CN105056246A

CN105056246A - 一种卡谷氨酸固体组合物及其制备方法

Info

Publication number: CN105056246A
Application number: CN201510506978.XA
Authority: CN
Inventors: 柯兴发; 冯小路; 杨波; 王彩霞; 向莹
Original assignee: WUHAN WUYAO TECHNOLOGY Co Ltd
Current assignee: WUHAN WUYAO TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date: 2015-08-18
Filing date: 2015-08-18
Publication date: 2015-11-18

Abstract

本发明涉及一种用于治疗高氨血症的卡谷氨酸固体组合物及其制备方法。该组合物包括卡谷氨酸、填充剂、粘合剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂或助流剂等，其特征在于该片剂处方中加入了微晶纤维素和十二烷基硫酸钠，有效解决了片剂崩解和主药溶出较慢的问题；该片剂可以通过粉末直接压片法进一步制成，其制备方法操作步骤简单，工艺参数稳定、重现性良好；同时，能够避免湿热对卡谷氨酸原料药稳定性的影响，制得的片剂与原研片剂相比较，产品质量更稳定、可靠，且适合工业化生产。

Description

一种卡谷氨酸固体组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种卡谷氨酸固体组合物及其制备方法。

背景技术

卡谷氨酸适用于治疗由N-乙酰谷氨酸合成酶(NAGS)缺乏引起的高氨血症。NAGS缺乏是一种十分罕见的遗传性疾病，可发生于出生后不久的婴儿。它作为一种先天性的尿素循环障碍性疾病，在大多数情况下易引起急性氨解毒功能丧失并最终导致死亡产生。在欧盟，预计NAGS缺乏症的发病率为0.00125/10000。因此，卡谷氨酸作为一种孤儿药适用于治疗该类疾病。

尿素循环是氨唯一的消除途径。在正常线粒体中，N-乙酰谷氨酸(NAG)是氨甲酰磷酸合成酶(CPS)必须的构象激活剂,这种酶能够产生尿素循环的第一步底物，即氨甲酰磷酸。NAG是由NAGS从乙酰-CoA和谷氨酸在线粒体中产生。在NAGS缺乏时,NAG的产生受到破坏。NAGS缺乏能够引起各种神经和胃肠道(包括肝)的症状，它的严重性主要依赖酶缺乏的程度。该病如未被发现或未能得到及时治疗可引起死亡。目前，DNA检测可诊断该病是否存在。

卡谷氨酸的化学名为N-氨基甲酰基-L-谷氨酸，是一种中性二羧酸。本品为白色结晶性粉末，在热水中溶解，冷水中微溶，在有机溶剂中几乎不溶；其化学结构式如下：

卡谷氨酸较不稳定，在湿热的影响下易缓慢降解，主要的降解产物是水合-5-丙酸(hydantoin-5-proprionicacid,5-HPA)和二氮杂-1,3-二酮-2,4-羧基-7-环庚烷(diaza-1,3-dione-2,4-carboxy-7-cycloheptane，Diaza)。所以，本原料药对制剂的成型工艺要求较高。

本领域人员熟知，片剂是药用活性成分口服给药的典型制剂和临床应用最广泛的剂型之一，其制备方法主要包括湿法制粒、干法制粒后压片或直接压片。其中所选择的辅料种类和制备方法应要求其能够保持药用成分的稳定性，并且能够保证所述制剂具有良好的崩解能力和溶出度。

上述制备方法中，湿法制粒的颗粒具有外形美观、流动性和压缩成型性好等优点，然而，湿热对卡谷氨酸原料药质量影响较大，极易使其降解并产生杂质，对制剂工艺生产要求较高；干法制粒的最大优点在于物料不需经过湿热的过程，对受湿热易变质的药物来说，可提高产品的质量；直接压片法不需制粒、干燥等过程，能够减少有关物质的产生并降低生产成本，提高片剂质量。

目前，已上市产品卡谷氨酸片采用的是湿法制粒压片法，该方法对制剂生产工艺要求较高，具体是将原料药和辅料混合均匀后加入粘合剂制粒，过筛并干燥整粒压片，其涉及到制粒及干燥工序，由于原料药的湿热稳定性差，极易引起主药的降解和有关物质的产生。

本发明制剂中卡谷氨酸药物的规格较大，且在冷水中仅微溶，提高药物的溶解度及溶出效率是需要解决的技术难题。

发明内容

本发明目的在于克服原有制剂工艺中卡谷氨酸对湿热不稳定，容易降解并有关物质升高的技术问题，提供一种操作步骤简单，工艺参数稳定、重现性良好的制备工艺，且适合工业化生产。

针对卡谷氨酸受湿热易降解，尤其是接触有机溶剂或水后在受热条件下有关物质升高的技术难题，制剂成型工艺采用粉末直接压片的方法能够规避此类问题。

针对本品规格较大(200mg)及原料药在冷水中微溶的性质，要求解决药物快速溶出的难题，发现在处方中使用微晶纤维素单独或和其他辅料合用作为填充剂，能够加速片剂的崩解，从而有利于药物的溶出；此外，在处方中同时加入少量辅料十二烷基硫酸钠，可以达到促进药物快速溶出的目的。同时，还发现十二烷基硫酸钠单独或和助流剂一起加入混合辅料中，能够很好的改善混合辅料的流动性和片剂可压性，片剂制备工艺参数稳定、重现性良好。本发明限定了微晶纤维素和十二烷基硫酸钠的在处方中的用量比例，起到了良好的效果。

本发明提供了一种溶出快速、质量稳定的卡谷氨酸固体组合物，其包括卡谷氨酸及药剂学上可接受的辅料。该组合物的辅料包括微晶纤维素和十二烷基硫酸钠，还包括其他填充剂、粘合剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂中的一种或几种。

合适的填充剂包括微晶纤维素，还可以包括预胶化淀粉、甘露醇、木糖醇、山梨醇中的一种或几种，该类辅料流动性、压缩成型性好。粘合剂选自羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮中的一种或几种，优选羟丙甲纤维素。崩解剂选自淀粉、羧甲淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种，优选交联羧甲基纤维素钠。表面活性剂包括十二烷基硫酸钠，还可以包括泊洛沙姆等。润滑剂选自硬脂酸、硬脂富马酸钠、二氧化硅、硬脂酸钙、滑石粉、十二烷基硫酸钠等中一种或几种，优选二氧化硅和硬脂富马酸钠。

本发明提供的药物组合物，以组合物重量计，卡谷氨酸的重量百分比为15-60％，优选20-50％；微晶纤维素重量百分比为10-75％，优选为20-60％，其他填充剂的重量百分比为0-50％，优选为10-40％；崩解剂的重量百分比为0.5-7％，优选2-6％；粘合剂的重量百分比为0.2-3％，优选为0.4-1.5％；十二烷基硫酸钠重量百分比为0.1-1.5％，优选为0.1-1％，其他表面活性剂的重量百分比为0-0.6％，优选0.1-0.3％；润滑剂的重量百分比为0.2-3％，优选0.4-2％。

本发明提供的卡谷氨酸组合物制剂的制备方法，其具体步骤如下：(1)将卡谷氨酸过筛备用；(2)将填充剂、崩解剂和粘合剂干燥过筛并混合均匀，得混合物a；(3)将原料药与混合物a进行混合均匀，得混合物b；(4)向混合物b中加入过筛的表面活性剂和助流剂一起混合均匀，得混合物c；(5)向混合物c中加入润滑剂混合均匀，得混合物d；(6)将混合物d直接压制成片剂，双铝包装即得成品。

本发明提供的一种卡谷氨酸的固体组合物制剂，其优势在于：

制剂制备工艺中未使用任何有机溶剂或水，避免了卡谷氨酸遇有机溶剂或水及加热干燥工序造成原料药降解和有关物质增加的问题，产品放置6个月实验结果显示有关物质未明显增加。

处方中加入一定比例的填充剂微晶纤维素和表面活性剂十二烷基硫酸钠，克服了片剂规格较大、水中药物溶解度差及溶出较慢的难题，能够显著缩短片剂的崩解时间和提高药物的溶出速率，为保持与原研制剂的生物等效提供了有力保证。

辅料廉价易得，制备工艺简单、对设备、环境的要求不高，制得的片剂质量稳定可靠，适合工业化生产。

具体实施方式

通过下面给出的具体实施例，可以进一步清楚的了解本发明，但不是对本发明的限定。

实施例1

卡谷氨酸片处方组成及直压法制备工艺：

制备方法：

1.将卡谷氨酸过40目筛，备用；

2.将上述微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素置于60℃干燥约2h,过60目筛；

3.将卡谷氨酸和已干燥的微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素置于混合机中混合数分钟至均匀；

4.将十二烷基硫酸钠和二氧化硅过60目筛，加入步骤3的混合物料中，继续混合均匀；

5.硬脂富马酸钠过80目筛，加入步骤4中混合物料中，在混合均匀后，测定水分含量；水分含量小于2％时为合格；

6.水分检测合格后压片，控制片重在平均片重的±5％以内；

7.以聚酰胺/铝/聚氯乙烯冷冲压成型药用复合硬片以及聚氯乙烯复合硬片(即双铝包装)对步骤6所得片剂进行包装，得成品。

实施例2

卡谷氨酸片处方组成及直压法制备工艺：

制备方法：

1.将卡谷氨酸过40目筛，备用；

2.将上述微晶纤维素、甘露醇、羧甲基淀粉钠、羟丙纤维素置于60℃干燥约2h，过60目筛；

3.将卡谷氨酸和上述已干燥的微晶纤维素、甘露醇、羧甲基淀粉钠、羟丙纤维素置于混合机中混合数分钟至均匀；

4.将十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆过60目筛，加入步骤3的混合物料中，继续混合均匀；

5.硬脂酸过80目筛，加入步骤4中混合物料中，在混合均匀后，测定水分含量；水分含量小于2％时为合格；

6.水分检测合格后压片，控制片重在平均片重的±5％以内；

实施例3

卡谷氨酸片处方组成及直压法制备工艺：

制备方法：

1.将卡谷氨酸过40目筛，备用；

2.将上述微晶纤维素、甘露醇、交联聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素置于60℃干燥约2h，过60目筛；

3.将卡谷氨酸和上述已干燥的微晶纤维素、甘露醇、交联聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素置于混合机中混合数分钟至均匀；

5.将滑石粉过80目筛，加入步骤4中混合物料中，在混合均匀后，测定水分含量；水分含量小于2％时为合格；

6.水分检测合格后压片，控制片重在平均片重的±5％以内；

实施例4

卡谷氨酸片处方组成及直压法制备工艺：

制备方法：

1.将卡谷氨酸过40目筛，备用；

2.将上述微晶纤维素、预胶化淀粉、羧甲淀粉钠、羧甲基纤维素钠置于60℃干燥约2h，过60目筛；

3.将卡谷氨酸和上述已干燥的微晶纤维素、预胶化淀粉、羧甲淀粉钠、羧甲基纤维素钠置于混合机中混合数分钟至均匀；

5将硬脂富马酸钠过80目筛，加入步骤4中混合物料中，在混合均匀后，测定水分含量；水分含量小于2％时为合格；

6.水分检测合格后压片，控制片重在平均片重的±5％以内；

实施例5

卡谷氨酸片处方组成及直压法制备工艺：

制备方法：

1.将卡谷氨酸过40目筛，备用；

2.将上述微晶纤维素、甘露醇、聚维酮、交联聚维酮置于60℃干燥约2h，过60目筛；

3.将卡谷氨酸和上述已干燥的微晶纤维素、甘露醇、聚维酮、交联聚维酮置于混合机中混合数分钟至均匀；

4.将十二烷基硫酸钠过60目筛，加入步骤3的混合物料中，继续混合均匀；

5.将硬脂酸过80目筛，加入步骤4中混合物料中，在混合均匀后，测定水分含量；水分含量小于2％时为合格；

6.水分检测合格后压片，控制片重在平均片重的±5％以内；

实施例6

卡谷氨酸片处方组成及直压法制备工艺：

制备方法：

1.将卡谷氨酸过40目筛，备用；

2.将上述预胶化淀粉、甘露醇、羟丙甲纤维素、交联羧甲基纤维素钠置于60℃干燥约2h，过60目筛；

3.将卡谷氨酸和上述已干燥的预胶化淀粉、甘露醇、羟丙甲纤维素、交联羧甲基纤维素钠置于混合机中混合数分钟至均匀；

4.将二氧化硅过60目筛，加入步骤3的混合物料中，继续混合均匀；

5.将硬脂富马酸钠过80目筛，加入步骤4中混合物料中，在混合均匀后，测定水分含量；水分含量小于2％时为合格；

6.水分检测合格后压片，控制片重在平均片重的±5％以内；

实施例7

溶出度对比研究

在pH1.0的盐酸溶液、pH4.5的醋酸盐缓冲液、pH6.8的磷酸盐缓冲液和水等四种溶出介质中，对各实施例及原研制剂(规格200mg，批号CBC1506)(湿法压片)进行溶出度比较研究，高效液相色谱法测定溶出度，各制剂15min的溶出度结果如下表7所示：

从上表可以明显看出，在实施例中同时加入微晶纤维素和十二烷基硫酸钠后，实施例1-5的制剂在各溶出介质条件下15min溶出度与原研制剂相当，无显著差异；然而，实施例6处方中未添加微晶纤维素和十二烷基硫酸钠，致使崩解及溶出速率较慢，15min溶出度与原研制剂相比显著降低。可见，处方中通过加入一定比例的填充剂微晶纤维素和表面活性剂十二烷基硫酸钠，可以克服片剂规格较大、水中药物溶解度差及溶出较慢的难题，能够显著缩短片剂的崩解时间和提高药物的溶出速率。

实施例8

稳定性研究

将上述实施例1-5的粉末直压工艺制备的卡谷氨酸片分别在25℃和5℃的温度条件下密封放置6个月，并与原研制剂(规格200mg，批号CBC1506)(湿法压片)进行对比研究，考察制剂的稳定性。结果表明，在25℃条件储存时，各制备工艺的片剂在6个月后有关物质明显增加，且原研湿法制粒工艺片剂明显大于粉末直压工艺片剂；在5℃条件储存时，各制备工艺样品有关物质增长相对较慢，与原研制备工艺的卡谷氨酸制剂相比，粉末直压工艺制备的制剂稳定性良好，且5-HPA的限度严格控制在了0.1％以内。现将实施例1-5及原研湿法制粒片剂的有关物质检测结果列于表8中，杂质检测使用HPLC方法，主要条件列于表9中，如下：

Claims

1.一种含有卡谷氨酸的固体组合物，其包括有效治疗剂量的卡谷氨酸以及药剂学上可接受的辅料，其特征在于：辅料包括微晶纤维素和十二烷基硫酸钠。

2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于：所述辅料包括填充剂、粘合剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂中的一种或几种。

3.根据权利要求2所述的组合物，其特征在于：所述填充剂包括微晶纤维素，预胶化淀粉、甘露醇、木糖醇、山梨醇中的一种或几种。

4.根据权利要求2所述的组合物，其特征在于：所述粘合剂包括羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮中的一种或几种。

5.根据权利要求2所述的组合物，其特征在于：所述崩解剂包括淀粉、羧甲淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种。

6.根据权利要求2所述的组合物，其特征在于：所述表面活性剂包括十二烷基硫酸钠，泊洛沙姆、聚山梨酯80等的一种或几种。

7.根据权利要求2所述的组合物，其特征在于：所述润滑剂或助流剂包括硬脂酸、硬脂富马酸钠、二氧化硅、滑石粉中的一种或几种。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的组合物，其特征在于：以组合物重量计，其中，卡谷氨酸的重量百分比为15-60％，微晶纤维素重量百分比为10-75％，其他填充剂的重量百分比为0-50％，崩解剂的重量百分比为0.5-7％，粘合剂的重量百分比为0.2-3％，十二烷基硫酸钠重量百分比为0.1-1.5％，其他表面活性剂的重量百分比为0-0.6％，润滑剂的重量百分比为0.2-3％。

9.一种卡谷氨酸组合物的制备方法，其特征在于：将填充剂、粘合剂、崩解剂、表面活性剂和润滑剂等混合均匀后采用直接压片法进行制备；

具体包括如下步骤：(1)将卡谷氨酸过筛备用；(2)将填充剂、崩解剂和粘合剂干燥过筛并混合均匀，得混合物a；(3)将原料药与混合物a进行混合均匀，得混合物b；(4)向混合物b中加入过筛的表面活性剂和助流剂一起混合均匀，得混合物c；(5)向混合物c中加入润滑剂混合均匀，得混合物d；(6)将混合物d直接压制成片剂，双铝包装即得成品。