WO2008072532A1 - 貯蔵安定性が改善された医薬組成物 - Google Patents

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Tomoyuki Watanabe
Kazuko Maeda
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Daiichi Sankyo Company, Limited
Ube Industries, Ltd.
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    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Definitions

  • the present invention provides:
  • (B) It relates to a pharmaceutical composition containing a water-soluble polymer and excellent in storage stability.
  • Patent Document 1 The compound having the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof is known as a compound having an inhibitory action on platelet aggregation (Patent Document 1 or 2).
  • Patent Documents 2, 3, 4, 5, and 6 exemplify many additives that can be used in the preparation of the compound having the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • hydroxypropinoresenorelose, hydroxypropinoremethinorescenellose, polyvinylenopyrrolidone and / or polyethylene glycol are listed in one line S, as one of many usable additives It is only exemplified and not specifically used in formulation examples.
  • the above patent document discloses that the storage stability is improved by including a water-soluble polymer in a pharmaceutical composition containing the compound having the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof. Neither listed nor suggested.
  • Patent Document 1 JP-A-6-41139
  • Patent Document 2 Japanese Patent Laid-Open No. 2002-145883
  • Patent Document 3 JP-A-10-310586
  • Patent Document 4 Japanese Patent Laid-Open No. 2003-246735
  • Patent Document 5 Japanese Unexamined Patent Application Publication No. 2004-51639
  • Patent Document 6 International Publication No. 2004/098713 Pamphlet
  • An object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition excellent in storage stability, containing a compound having the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the present inventors have found that the compound having the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof contains a water-soluble polymer.
  • the present inventors have found that a pharmaceutical composition containing the compound has excellent storage stability, and have completed the present invention.
  • the present invention provides (A) a compound having the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof and
  • a pharmaceutical composition (especially a composition for the prevention or treatment of thrombosis or embolism) characterized by containing a water-soluble polymer;
  • a compound having the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof for the manufacture of a composition for prevention or treatment a compound having the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable
  • the present invention provides:
  • the pharmaceutical composition according to (1) which is loose or polybulurpyrrolidone,
  • composition according to any one of (1) to (4), wherein the blending amount of the water-soluble polymer is 1.0 to 40% by weight with respect to the total amount of the pharmaceutical composition.
  • composition according to any one of (1) to (4), in which the blending amount of the water-soluble polymer is 2.5 to 20.0% by weight relative to the total amount of the pharmaceutical composition.
  • composition according to any one of (1) to (6) which is a compound having:
  • composition according to any one of (1) to (7), wherein the pharmaceutical composition is a powder, fine granules, granules, capsules or tablets, or
  • a pharmaceutical composition excellent in storage stability comprising (A) a compound having the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof and (B) a water-soluble polymer. It can be provided.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is, for example, a therapeutic and / or prophylactic agent for thrombosis or embolism (preferably thrombosis) (preferably a thrombosis therapeutic agent and / or prophylactic agent). Effective).
  • the "pharmacologically acceptable salt” of the present invention includes, for example, a hydrohalide such as hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide or hydroiodide; nitrate , Perchloric acid Inorganic acid salts such as salts, sulfates or phosphates; lower alkyl sulfonates such as methane sulfonate, trifluoromethane sulfonate or ethane sulfonate; benzene sulfonate or p-toluene sulfonate Organic acid salts such as acetate, malate, fumarate, succinate, succinate, ascorbate, tartrate, succinate or maleate; Alternatively, glycine salt, lysine salt, arginine salt, ornithine salt, amino acid salt such as glutamate or aspartate, and the like can be mentioned. More preferred are hydrochlorides or maleates, and most preferred are hydrochlorides
  • the "water-soluble polymer" of the present invention includes, for example, cellulose derivatives such as hydroxypropylmethylcellulose, sodium and the like; polybulur pyrrolidone, aminoalkyl methacrylate copolymer, carboxybule polymer, polybulal alcohol or polyethylene.
  • Synthetic polymers such as Nglycol; HA “Sankyo” (manufactured by Sankyo Co., Ltd.); gum arabic; agar; gelatin; or sodium alginate, and preferably hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropyl Cellulose or polybulur pyrrolidone is loose, and most preferably hydroxypropylcellulose.
  • the above water-soluble polymer can be used alone or in combination of two or more.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may further comprise an appropriate pharmacologically acceptable excipient, lubricant, binder, emulsifier, stabilizer, flavoring agent and / or diluent as necessary. It is possible to include additives such as S.
  • excipient examples include sugar derivatives such as lactose, sucrose, glucose, mannitol or sorbitol; starch derivatives such as corn starch, potato starch, ⁇ -denpone or dextrin; Cellulose derivatives such as cellulose; gum arabic; dextran; or organic excipients such as pullulan: or silicate derivatives such as light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, calcium silicate or magnesium metasilicate aluminate; phosphoric acid Phosphates like calcium hydrogen; of calcium carbonate
  • An inorganic excipient such as a sulfate such as calcium sulfate, and preferably one or more excipients selected from cellulose derivatives and sugar derivatives, More preferred is one or more excipients selected from lactose, mannitol and crystalline cellulose, most preferred is lactose and / or crystalline cellulose.
  • Examples of the “lubricant” used include stearic acid; stearic acid metal salts such as calcium stearate or magnesium stearate; talc; colloidal silica; waxes such as bead wax or gale.
  • sulfate such as sodium sulfate, glycol, fumaric acid, sodium stearyl fumarate, sucrose fatty acid ester, sodium benzoate, D, L-leucine, sodium lauryl sulfate or magnesium lauryl sulfate
  • Lauryl sulfates such as: silicic acids such as silicic anhydride or silicic acid hydrates; or the starch derivatives mentioned above, preferably metal stearates.
  • binder examples include the same compounds as the excipients.
  • Emulsifiers used include, for example, colloidal clays such as bentonite or bee gum; metal hydroxides such as magnesium hydroxide or aluminum hydroxide; shades such as sodium lauryl sulfate or calcium stearate. Ionic surfactants; cationic surfactants such as benzalkonium chloride; or nonionic surfactants such as polyoxyethylene alkyl ethers, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters or sucrose fatty acid esters .
  • Examples of the "stabilizer” used include para-benzoic acid esters such as methylparaben or propylparaben; alcohols such as chlorobutanol, benzyl alcohol or phenylethyl alcohol; benzalkonium chloride; And phenols such as thiol or talesol; thimerosal; dehydroacetic acid; or sorbic acid.
  • sweeteners such as sodium saccharin or aspartame
  • acidulants such as citrate, malic acid or tartaric acid
  • menthol lemon or orange. And the like.
  • the compound having the above general formula (I) or the pharmacologically acceptable amount thereof in the total amount of the pharmaceutical composition is not particularly limited, but for example, it may be 1.0 to 30.0% by weight (preferably 1.3 to 20.0% by weight) based on the total weight of the pharmaceutical composition. preferable.
  • the amount of the additive in the total amount of the pharmaceutical composition is not particularly limited.
  • the water-soluble polymer is added in an amount of 1.0 to 40% by weight (based on the total weight of the pharmaceutical composition). (Preferably 2.5 to 20.0% by weight), excipient 10.0-93.5% by weight (preferably 44.0-90.0% by weight), and lubricant 0. 5 to 5.0% by weight (preferably 0.5 to 3.0% by weight), 0.0-15.0% by weight of binder (preferably 2.5 to; 10.0% by weight) ) Is preferably blended.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is preferably a solid preparation, for example, a tablet (including a sublingual tablet and an orally disintegrating agent), a capsule (including a soft capsule and a microcapsule), a granule, Fine granules, powders, pills, chews or lozenges can be mentioned, and preferred are powders, fine granules, granules, capsules or tablets, and most preferred are tablets.
  • a method for producing the preparation in the present invention a general method described in a publication such as Power Technology and Pharmaceutical Process (D. Cmilia et al., Elservier Science Pub Co (December 1, 1993)).
  • a dry production method for example, a dry granulation method or a direct tableting method, preferably a direct tableting method is preferable.
  • the "direct tableting method” is a method of preparing a raw material powder by direct compression molding.
  • the "dry granulation method” is a method in which a raw material powder is compression-molded into a slug or a sheet and crushed and divided by an appropriate method to prepare a formulation. These methods are the Theory and Practice of Industrial Pharmacy (Third Edition) (Leon Lachman et al .: LEA & FEBIGER 1986) or Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets volume 1 (Second Edition) (Herbert A. Lieberman et al .: MARCEL DEKKER INC. 1989 ).
  • the granulation refers to an operation for producing granules having a substantially uniform shape and size from raw materials such as powder, lump, solution or molten liquid. The final granule, powder, fine granule, etc. There are granulations that produce products and granulations that produce intermediate products such as tablets or capsules.
  • the compression molding process is a process of applying pressure to the raw material powder with a mechanical force to turn the raw material powder into a lump.
  • the apparatus used in the process include dry tablets such as a rotary tablet machine (manufactured by Kikusui Seisakusho Co., Ltd., Hata Iron Works Co., Ltd., Sakakibara Seiki Co., Ltd., etc.)
  • dry tablets such as a rotary tablet machine
  • examples thereof include granulators (manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd., Turbo Kogyo Co., Ltd., Kurimoto Kyosho Co., Ltd., Matsubo Co., Ltd., Nippon Danurator Co., Ltd., Fuji Powdere Co., Ltd.).
  • the crushing / splitting process is a process of crushing the lump formed in the compression molding process to an appropriate size with a knife / cutter, etc.
  • equipment used include a power mill, a fit mill, and a fiore.
  • crushing machines such as Comil or granulators (Fuji Baudal, Deoksugaku Kogyo, Baurek, etc.) can be cited.
  • the granulated product thus obtained is sized to a desired particle size, and can be made into a preparation in the form of a powder, fine granule or granule. These preparations can be filled into capsules to form capsules, or further, disintegrating agents and / or lubricants can be added as necessary, and compressed into tablets using a tableting machine. It can also be. Operations such as mixing or granulation are all widely used in the field of pharmaceutical technology, and those skilled in the art can appropriately perform them.
  • the tablet may be provided with at least one film coating.
  • Coating is performed using, for example, a film coating apparatus.
  • the film coating base include sugar coating base, water-soluble film coating base, enteric film coating base, and sustained-release film. Coating bases can be mentioned
  • sucrose is used, and one or more selected from talc, precipitated calcium carbonate, phosphate, calcium sulfate, gelatin, gum arabic, polybulurpyrrolidone, pullulan and the like. Can also be used in combination.
  • Examples of the water-soluble film coating base include hydroxypropyl cellulose, hydroxypropinoremethinoresenorelose, hydroxyethinoresenorelose, methinorehydroxyconductor; polybulacetal jetylaminoacetate, amino Mention may be made of synthetic polymers such as alkyl methacrylate copolymers or polybulurpyrrolidone; or polysaccharides such as pullulan.
  • Examples of enteric film coating bases include cellulose derivatives such as hydroxypropinoremethinorescenole mouth phthalate, hydroxypropinoremethinoresenorelose acetate succinate, canoleboxymethylethyl cellulose or cellulose acetate phthalate. Body; acrylic acid derivatives such as (meth) acrylic acid copolymer L, (meth) acrylic acid copolymer LD or (meth) acrylic acid copolymer S; or natural products such as shellac.
  • the sustained-release film coating base includes, for example, cellulose derivatives such as ethyl cellulose; or aminoalkyl methacrylate copolymer RS or ethyl acrylate 'methyl methacrylate copolymer emulsion. And acrylic acid derivatives.
  • Two or more of the above coating bases may be mixed and used at an appropriate ratio. Further, if necessary, additives such as appropriate pharmacologically acceptable plasticizers, excipients, lubricants, masking agents, coloring agents and / or preservatives can be contained.
  • plasticizer that can be used in the present invention is not particularly limited and can be appropriately selected by those skilled in the art.
  • plasticizers include propylene glycol, polyethylene glycol, polypropylene glycol, glycerin and sorbitol, glycerin triacetate, jetyl phthalate and triethyl taenoate, lauric acid, sucrose, dextrose, sorbitol, triacetin, and acetyl.
  • examples thereof include triethyl citrate, triethyl citrate, tributyl citrate, and acetyl tilpyl citrate.
  • Examples of the concealing agent that can be used in the present invention include titanium oxide.
  • Examples of the colorant that can be used in the present invention include titanium oxide, iron oxide, ferric oxide, yellow ferric oxide, and yellow No. 5 aluminum lake talc.
  • preservatives examples include noraben and the like.
  • the dose of the compound having the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof, which is an active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention is a species such as drug activity, patient symptom, age or weight. It can change according to various conditions. In the case of oral administration, each dose is usually 1 day for adults, with a lower limit of 0. Olmg (preferably lmg) and an upper limit of 200 mg (preferably lOOmg). Can be administered.
  • the obtained mixed powder was tableted with a rotary tableting machine at a tableting pressure of 5.9 kN so that the tablet mass was about 80 mg.
  • the obtained uncoated tablets were spray-coated with a coating solution consisting of hydroxypropylmethylcellulose, lactose, titanium oxide, triacetin and water in a pan coating machine to obtain tablets containing test compounds.
  • the stability test was done about the obtained tablet. Table 1 shows the test results.
  • the obtained mixed powder was tableted with a rotary tableting machine so that the tablet mass was about 80 mg. Tableting was performed at a pressure of 5.9 kN.
  • the obtained uncoated tablets were spray-coated with a coating solution consisting of hydroxypropylmethylcellulose, lactose, titanium oxide, triacetin and water in a pan coating machine to obtain tablets containing the test compound. The stability test was done about the obtained tablet. Table 1 shows the test results.
  • Compound A (3.4 g), polybulurpyrrolidone (17.5 g), cross-linked sodium carboxymethyl cellulose (12.5 g) and lactose (215.3 g) were mixed for 3 minutes with a high-speed stirring mixer, and then magnesium stearate. (1.3 g) was added and mixed again with a high-speed stirring mixer to obtain a mixed powder.
  • the obtained mixed powder was tableted with a rotary tableting machine at a tableting pressure of 5.9 kN so that the tablet mass was about 80 mg.
  • the obtained uncoated tablets were spray-coated with a coating solution consisting of hydroxypropylmethylcellulose, lactose, titanium oxide, triacetin and water in a pan coating machine to obtain tablets containing test compounds.
  • the stability test was done about the obtained tablet. Table 1 shows the test results.
  • the obtained mixed powder was tableted with a rotary tableting machine at a tableting pressure of 5.9 kN so that the tablet mass was about 80 mg.
  • the obtained uncoated tablets were spray-coated with a coating solution consisting of hydroxypropylmethylcellulose, lactose, titanium oxide, triacetin and water in a pan coating machine to obtain tablets containing test compounds.
  • the stability test was done about the obtained tablet. Table 1 shows the test results.
  • the tablets obtained in Examples 1 to 3 and the tablet obtained in Comparative Example 1 are placed in a brown glass bottle and left to stand in a sealed state at 60 ° C. After 3 weeks, the active ingredients in the test tablets (general formula The content of (compound having (I)) was measured by high performance liquid chromatography.
  • a pharmaceutical composition excellent in storage stability containing the compound having the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof and a water-soluble polymer can be obtained.

Abstract

　本発明は、下記一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩を含有する、貯蔵安定性の改善された医薬組成物を提供することにある。 　（Ａ）下記一般式（Ｉ） 【化１】 を有する化合物又はその薬理上許容される塩及び 　（Ｂ）水溶性高分子を含有する医薬組成物。

Description

明 細 書
貯蔵安定性が改善された医薬組成物
技術分野
[0001] 本発明は、
(A)下記一般式 (I)
[0002] [化 1]
Figure imgf000002_0001
[0003] を有する化合物又はその薬理上許容される塩及び
(B)水溶性高分子を含有する貯蔵安定性に優れた医薬組成物に関する。
背景技術
[0004] 上記一般式 (I)を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、血小板凝集抑制 作用を有する化合物として知られている（特許文献 1又は 2)。
[0005] 特許文献 2、 3、 4、 5及び 6に、上記一般式 (I)を有する化合物又はその薬理上許 容される塩の製剤に使用しうる添加剤が多数例示されており、その一つとしてヒドロキ シプロピノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロース、ポリビニノレピロリドン及 び/又はポリエチレングリコールが一行記載されている力 S、多数の使用し得る添加剤 の中の一つとして例示されているにすぎず、具体的に製剤例において使用されてい ない。さらに上記特許文献には、上記一般式 (I)を有する化合物又はその薬理上許 容される塩を含有する医薬組成物に水溶性高分子を含有することにより貯蔵安定性 が改善されることは、記載も示唆もされていない。
特許文献 1 :特開平 6— 41139号公報
特許文献 2：特開 2002— 145883号公報 特許文献 3 :特開平 10— 310586号公報
特許文献 4：特開 2003— 246735号公報
特許文献 5 :特開 2004— 51639号公報
特許文献 6 :国際公開 2004/098713号パンフレット
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0006] 本発明の課題は、上記一般式 (I)を有する化合物又はその薬理上許容される塩を 含有する、貯蔵安定性に優れた医薬組成物を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0007] 本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、水溶性高分子を 含有することにより、上記一般式 (I)を有する化合物又はその薬理上許容される塩を 含有する医薬組成物は優れた貯蔵安定性を有することを見出し、本発明を完成する に至った。
[0008] 本発明は、（A)上記一般式 (I)を有する化合物又はその薬理上許容される塩及び
(B)水溶性高分子を含有することを特徴とする医薬組成物（特に、血栓症又は塞栓 症の予防又は治療のため組成物）、前記医薬組成物（特に、血栓症又は塞栓症の予 防又は治療のため組成物）を製造するための上記一般式 (I)を有する化合物又はそ の薬理上許容される塩の使用、上記一般式 (I)を有する化合物又はその薬理上許容 される塩の薬理学的に有効な量を含有する前記医薬組成物を温血動物（特に、ヒト） に投与する疾病（特に、血栓症又は塞栓症）の予防又は治療方法を提供する。
[0009] すなわち、本発明は、
(1) (八)下記ー般式(1)
[0010] [化 2]
Figure imgf000004_0001
[0011] を有する化合物又はその薬理上許容される塩及び
(B)水溶性高分子を含有する医薬組成物
であり、好適には、 ロース又はポリビュルピロリドンである（1)に記載の医薬組成物、
(3) 水溶性高分子が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はヒドロキシプロピルセ ノレロースである（1)に記載の医薬組成物、
(4) 水溶性高分子が、ヒドロキシプロピルセルロースである（1)に記載の医薬組成 物、
(5) 水溶性高分子の配合量が、医薬組成物全量に対して 1. 0-40. 0重量％であ る（1)乃至（4)の!/、ずれか一項に記載の医薬組成物、
(6) 水溶性高分子の配合量が、医薬組成物全量に対して 2. 5〜20. 0重量％であ る（1)乃至（4)の!/、ずれか一項に記載の医薬組成物、
(7) 一般式 (I)を有する化合物又はその薬理上許容される塩が、下記式 (la)
[0012] [化 3]
Figure imgf000004_0002
[0013] を有する化合物である（1)乃至（6)の 、ずれか一項に記載の医薬組成物、
(8) 医薬組成物が、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤又は錠剤である（1)乃至（7 )のいずれか一項に記載の医薬組成物、或は
(9) 医薬組成物が、錠剤である（1)乃至（7)のいずれか一項に記載の医薬組成物 である。
発明の効果
[0014] 本発明によれば、（A)上記一般式 (I)を有する化合物又はその薬理上許容される 塩及び (B)水溶性高分子を含有する貯蔵安定性に優れた医薬組成物を提供するこ とが可能となる。
[0015] 本発明の医薬組成物は、例えば、血栓症又は塞栓症（好適には、血栓症）等の治 療及び/又は予防 (好適には、血栓症の治療薬及び/又は予防薬である）に有効 である。
発明を実施するための最良の形態
[0016] 本発明の医薬組成物の有効成分である、下記一般式 (I)
[0017] [化 4]
Figure imgf000005_0001
[0018] を有する化合物、すなわち 2 ァセトキシー 5—（α—シクロプロピルカルボ二ルー 2
フルォロベンジル） 4, 5, 6, 7 テトラヒドロチェノ [3, 2— c]ピリジン、又はその 薬理上許容される塩は、特開平 6— 41139号公報又は特開 2002— 145883号公 報に記載されており、製造すること力 Sできる。
[0019] 本発明の「その薬理上許容される塩」としては、例えば、弗化水素酸塩、塩酸塩、臭 化水素酸塩若しくは沃化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩;硝酸塩、過塩素酸 塩、硫酸塩若しくは燐酸塩のような無機酸塩;メタンスルホン酸塩、トリフルォロメタン スルホン酸塩若しくはエタンスルホン酸塩のような低級アルキルスルホン酸塩；ベンゼ ンスルホン酸塩若しくは p—トルエンスルホン酸塩のようなァリールスルホン酸塩；酢 酸塩、リンゴ酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩、クェン酸塩、ァスコルビン酸塩、酒石 酸塩、蓚酸塩若しくはマレイン酸塩のような有機酸塩；又は、グリシン塩、リジン塩、ァ ルギニン塩、オル二チン塩、グルタミン酸塩若しくはァスパラギン酸塩のようなアミノ酸 塩等を挙げることができ、好適には、ハロゲン化水素酸塩又は有機酸塩であり、更に 好適には、塩酸塩又はマレイン酸塩であり、最も好適には、塩酸塩である。
[0020] 本発明の「水溶性高分子」としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 ナトリウム等のようなセルロース誘導体；ポリビュルピロリドン、アミノアルキルメタクリレ 一トコポリマー、カルボキシビュルポリマー、ポリビュルアルコール若しくはポリエチレ ングリコール等のような合成高分子; HA「三共」（三共株式会社製）；アラビアゴム；寒 天；ゼラチン；又は、アルギン酸ナトリウム等を挙げることができ、好適には、ヒドロキシ プロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース又はポリビュルピロリドンで ロースであり、最も好適には、ヒドロキシプロピルセルロースである。本発明において は、上記水溶性高分子を単独で用いることもできるし、又は 2種以上を組み合わせて 用いることあでさる。
[0021] 本発明の医薬組成物は、さらに必要に応じて、適宜の薬理学的に許容される賦形 剤、滑沢剤、結合剤、乳化剤、安定剤、矯味矯臭剤及び/又は希釈剤等の添加剤 を含むこと力 Sできる。
[0022] 使用される「賦形剤」としては、例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、マンニトール若しくは ソルビトールのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、 α—デン プン若しくはデキストリンのようなデンプン誘導体；結晶セルロースのようなセルロース 誘導体；アラビアゴム；デキストラン;又は、プルラン等の有機系賦形剤：或いは、軽質 無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム若しくはメタ珪酸アルミン酸マグネ シゥムのような珪酸塩誘導体；燐酸水素カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムの ような炭酸塩;又は、硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤を挙げること ができ、好適には、セルロース誘導体及び糖誘導体から選択される一つ以上の賦形 剤であり、更に好適には、乳糖、マンニトール及び結晶セルロースから選択される一 つ以上の賦形剤であり、最も好適には、乳糖及び/又は結晶セルロースである。
[0023] 使用される「滑沢剤」としては、例えば、ステアリン酸;ステアリン酸カルシウム若しく はステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーズ ワックス若しくはゲイ蠟のようなワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫 酸塩；グリコール；フマル酸；フマル酸ステアリルナトリウム；ショ糖脂肪酸エステル；安 息香酸ナトリウム； D, L—ロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム若しくはラウリル硫酸マグネ シゥムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸若しくは珪酸水和物のような珪酸類；又は、 上記デンプン誘導体等を挙げることができ、好適にはステアリン酸金属塩である。
[0024] 使用される「結合剤」としては、例えば、前記賦形剤と同様の化合物等を挙げること ができる。
[0025] 使用される「乳化剤」としては、例えば、ベントナイト若しくはビーガムのようなコロイド 性粘土；水酸化マグネシウム若しくは水酸化アルミニウムのような金属水酸化物；ラウ リル硫酸ナトリウム若しくはステアリン酸カルシウムのような陰イオン界面活性剤;塩化 ベンザルコニゥムのような陽イオン界面活性剤；又は、ポリオキシエチレンアルキルェ 一テル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル若しくはショ糖脂肪酸エステル のような非イオン界面活性剤を挙げることができる。
[0026] 使用される「安定剤」としては、例えば、メチルパラベン若しくはプロピルパラベンの ようなパラォキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール若しく はフエニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニゥム；フエノー ル若しくはタレゾールのようなフエノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；又は、ソルビ ン酸等を挙げることカできる。
[0027] 使用される「矯味矯臭剤」としては、例えば、サッカリンナトリウム若しくはァスバルテ ームのような甘味料；クェン酸、リンゴ酸若しくは酒石酸のような酸味料；又は、メント ール、レモン若しくはオレンジのような香料等を挙げることができる。
[0028] 医薬組成物全量中の、上記一般式 (I)を有する化合物又はその薬理上許容される 塩の配合量には特に制限はないが、例えば、医薬組成物全重量に対して 1. 0〜30 . 0重量％ (好適には、 1. 3〜20. 0重量％)配合することが好ましい。
[0029] また、医薬組成物全量中の添加剤の配合量には特に制限はないが、例えば、医薬 組成物全重量に対して、水溶性高分子を 1. 0-40. 0重量％ (好適には、 2. 5〜20 . 0重量％)、賦形剤を 10. 0-93. 5重量％ (好適には、 44. 0-90. 0重量％)、滑 沢剤を 0. 5〜5. 0重量％ (好適には、 0. 5〜3. 0重量％)、結合剤を 0. 0- 15. 0 重量％ (好適には、 2. 5〜； 10. 0重量％)配合することが好ましい。
[0030] 本発明の医薬組成物は固形製剤であることが好ましぐ例えば、錠剤（舌下錠、口 腔内崩壊剤を含む）、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、顆粒剤 、細粒剤、散剤、丸剤、チュヮブル剤又はトローチ剤等を挙げることができ、好適には 、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤又は錠剤であり、最も好適には、錠剤である。
[0031] 本発明における製剤の製造方法としては、 Power Technology and Pharmac eutical Process (D. Cmilia他, Elservier Science Pub Co (December 1 , 1993) )のような刊行物に記載されている一般的な方法を用いて製造すればよ ぐ特に、乾式製法 (例えば、乾式造粒法又は直接打錠法であり、好適には直接打 錠法）が好ましい。
[0032] 「直接打錠法」とは、原料粉末を直接圧縮成形することにより製剤化する方法である
〇
[0033] 「乾式造粒法」とは、原料粉体をスラッグ又はシート状に圧縮成形し、適当な方法で 破砕 '分割して製造した顆粒を用いて製剤化する方法である。これらの製法は The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (Third Edition) (Leon Lachman 他： LEA & FEBIGER 1986)又は、 Pharmaceutical Dosage Forms： Tablets volume 1 (Second Edition) (Herbert A. Lieberman他： MARCEL DEKKER INC. 1989)のような刊行物に記載されている。
[0034] ここで造粒とは、粉状、塊状、溶液或いは溶融液状などの原料からほぼ均一な形状 と大きさを持つ粒を造る操作をいい、顆粒剤、散剤又は細粒剤等の最終製品を作る 造粒や、錠剤又はカプセル剤等の製造用中間製品を作る造粒がある。
[0035] 圧縮成形過程とは、原料粉体に機械的な力で圧力を加え原料粉体を塊状物とする 過程であり、使用される装置としては、例えば、回転式錠剤機 (菊水製作所社製、畑 鉄工所社製、菅原精機社製等）、ローラーコンパクタ一、ロールダラ二ユレ一ター又は チルソネーター等の乾式造粒機 (フロイント産業社製、ターボ工業社製、栗本鐵ェ所 社製、マツボー社製、 日本ダラニュレーター社製、不二パウダノレ社製等）を挙げること ができる。
[0036] 破砕 ·分割過程とは、圧縮成形過程で成形した塊状物をナイフ ·カッター等で適当 な大きさに破砕する過程であり、使用される装置としては、例えば、パワーミル、フイツ ッミル、フィオーレ若しくはコーミル等の解砕機又は製粒機（不二バウダル社製、徳寿 工作所社製、バウレック社製等）を挙げること力 Sできる。
[0037] このように得られた造粒物は所望の粒子径に整粒し、散剤、細粒剤又は顆粒剤の 形態の製剤とすることができる。これら製剤はカプセルに充填してカプセル剤とするこ ともでき、或いは、さらに崩壊剤及び/又は滑沢剤等を必要に応じて添加し、打錠機 等により圧縮成形することで錠剤形態の製剤にすることもできる。混合又は造粒等の 操作は、いずれも製剤技術分野において汎用されており、当業者は適宜実施するこ と力 Sできる。また、錠剤には少なくとも 1層のフィルムコーティングを設けてもよい。
[0038] コーティングは、例えば、フィルムコーティング装置を用いて行われ、フィルムコーテ イング基剤としては、例えば、糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フ イルムコーティング基剤又は徐放性フィルムコーティング基剤等を挙げることができる
〇
[0039] 糖衣基剤としては、白糖が用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、リン酸力 ルシゥム、硫酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、ポリビュルピロリドン及びプルラン 等より選ばれる 1種または 2種以上を組み合わせて用いることもできる。
[0040] 水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロース、ヒドロキシェチノレセノレロース、メチノレヒドロキシェ 導体；ポリビュルァセタールジェチルァミノアセテート、アミノアルキルメタクリレートコ ポリマー若しくはポリビュルピロリドンのような合成高分子；又は、プルランのような多 糖類等を挙げること力できる。 [0041] 腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピノレメチノレセノレ口 ースフタレート、ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロースアセテートサクシネート、カノレボキ シメチルェチルセルロース若しくは酢酸フタル酸セルロースのようなセルロース誘導 体；（メタ）アクリル酸コポリマー L、（メタ）アクリル酸コポリマー LD若しくは（メタ）アタリ ル酸コポリマー Sのようなアクリル酸誘導体；又は、セラックのような天然物等を挙げる こと力 Sでさる。
[0042] 徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ェチルセルロースのようなセル ロース誘導体；又は、アミノアルキルメタクリレートコポリマー RS若しくはアクリル酸ェ チル 'メタクリル酸メチル ·共重合体乳濁液のようなアクリル酸誘導体等を挙げることが できる。
[0043] 上記コーティング基剤は、その 2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。ま た、さらに必要に応じて、適宜の薬理学的に許容される可塑剤、賦形剤、滑沢剤、隠 蔽剤、着色剤及び/又は防腐剤等の添加剤を含むことができる。
[0044] 本発明に使用できる可塑剤の種類は特に限定されず、当業者が適宜選択可能で ある。そのような可塑剤としては、例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコー ル、ポリプロピレングリコール、グリセリン及びソルビトール、グリセリントリアセテート、 フタル酸ジェチル及びタエン酸トリエチル、ラウリル酸、ショ糖、デキストロース、ソルビ トール、トリァセチン、ァセチルトリェチルチトレート、トリェチルチトレート、トリブチル チトレート又はァセチルトリプチルチトレート等を挙げることができる。
[0045] 本発明に使用できる隠蔽剤としては、例えば、酸化チタン等を挙げることができる。
[0046] 本発明に使用できる着色剤としては、例えば、酸化チタン、酸化鉄、三二酸化鉄、 黄色三二酸化鉄又は黄色 5号アルミニウムレーキタルク等を挙げることができる。
[0047] 本発明に使用できる防腐剤としては、例えば、ノ ラベン等を挙げることができる。
[0048] 本発明の医薬組成物の有効成分である上記一般式 (I)を有する化合物又はその 薬理上許容される塩の投与量は、薬剤の活性、患者の症状、年齢又は体重等の種 々の条件により変化し得る。その投与量は、経口投与の場合には、各々、通常は成 人に対して 1日、下限として 0. Olmg (好適には、 lmg)であり、上限として 200mg ( 好適には、 lOOmg)を投与することができる。 実施例
[0049] 以下、実施例及び試験例により本発明を更に詳細に説明する力 本発明はこれに 限定されるものではない。
[0050] なお、実施例において使用されている「化合物 A」は、下記構造式 (la)
[0051] [化 5]
Figure imgf000011_0001
[0052] を有し、特開 2002— 145883号公報に記載の方法に準じて製造することができる。
[0053] (実施例 1)
化合物 A(3. 4g)、ヒドロキシプロピルセルロース（17. 5g)、架橋カルボキシメチル セルロースナトリウム（12. 5g)及び乳糖（215. 3g)を高速攪拌混合機で 3分間混合 した後、ステアリン酸マグネシウム（1. 3g)を添加し、再度高速攪拌混合機で混合す ることにより、混合末を得た。
[0054] 得られた混合末をロータリー式打錠機にて、錠剤質量が約 80mgになるよう、打錠 圧 5. 9kNで打錠した。得られた素錠に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、乳糖、 酸化チタン、トリァセチン及び水からなるコーティング液を、パンコーティング機中で 噴霧することにより、フィルムコーティングを施し、試験化合物を含有する錠剤を得た 。得られた錠剤について安定性試験を行った。試験結果を表 1に示す。
[0055] (実施例 2)
化合物 A(3. 4g)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（17. 5g)、架橋カルボキシ メチルセルロースナトリウム（12. 5g)及び乳糖（215. 3g)を高速攪拌混合機で 3分 間混合した後、ステアリン酸マグネシウム（1. 3g)を添加し、再度高速攪拌混合機で 混合することにより、混合末を得た。
[0056] 得られた混合末をロータリー式打錠機にて、錠剤質量が約 80mgになるよう、打錠 圧 5. 9kNで打錠した。得られた素錠に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、乳糖、 酸化チタン、トリァセチン及び水からなるコーティング液を、パンコーティング機中で 噴霧することにより、フィルムコーティングを施し、試験化合物を含有する錠剤を得た 。得られた錠剤について安定性試験を行った。試験結果を表 1に示す。
[0057] (実施例 3)
化合物 A(3. 4g)、ポリビュルピロリドン（17. 5g)、架橋カルボキシメチルセルロー スナトリウム（12. 5g)及び乳糖 (215. 3g)を高速攪拌混合機で 3分間混合した後、 ステアリン酸マグネシウム（1. 3g)を添加し、再度高速攪拌混合機で混合することに より、混合末を得た。
[0058] 得られた混合末をロータリー式打錠機にて、錠剤質量が約 80mgになるよう、打錠 圧 5. 9kNで打錠した。得られた素錠に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、乳糖、 酸化チタン、トリァセチン及び水からなるコーティング液を、パンコーティング機中で 噴霧することにより、フィルムコーティングを施し、試験化合物を含有する錠剤を得た 。得られた錠剤について安定性試験を行った。試験結果を表 1に示す。
[0059] (比較例 1)
化合物 A(3. 4g)、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（12. 5g)及び乳糖（ 232. 8g)を高速攪拌混合機で 3分間混合した後、ステアリン酸マグネシウム（1. 3g) を添加し、再度高速攪拌混合機で混合することにより、混合末を得た。
[0060] 得られた混合末をロータリー式打錠機にて、錠剤質量が約 80mgになるよう、打錠 圧 5. 9kNで打錠した。得られた素錠に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、乳糖、 酸化チタン、トリァセチン及び水からなるコーティング液を、パンコーティング機中で 噴霧することにより、フィルムコーティングを施し、試験化合物を含有する錠剤を得た 。得られた錠剤について安定性試験を行った。試験結果を表 1に示す。
[0061] (試験例 1) 安定性試験
実施例 1乃至 3で得られた錠剤および比較例 1で得られた錠剤を褐色ガラス瓶に入 れ、密閉状態 60°Cで静置し、 3週間経過後に、試験錠剤中の有効成分 (一般式 (I) を有する化合物）の含量を高速液体クロマトグラフィーにより測定した。高速液体クロ マトグラフィ一の測定条件は、次の通りである。 カラム： L— column ODS (4. 6mmID X 150mm,化学物質評価研究機構製） 移動相： 0. 01mol/Lリン酸塩緩衝液（pH2. 8) /ァセトニトリル混液 = 65/35 (V /V)
カラム温度： 40°C付近の一定温度
検出波長： 260nm。
(表 1) 実施例 1 実施例 2 実施例 3 比較例 1
73 77 62 表 1より、水溶性高分子を含有する製剤（実施例 1乃至 3)は、水溶性高分子を含有 しない製剤（比較例）に比べて、優れた貯蔵安定性を有することが明らかである。 産業上の利用可能性
本発明によれば、上記一般式 (I)を有する化合物又はその薬理上許容される塩、 及び水溶性高分子を含有する貯蔵安定性に優れた医薬組成物が得られる。

Claims

請求の範囲
(A)下記一般式 (I)
Figure imgf000014_0001
を有する化合物又はその薬理上許容される塩及び
(B)水溶性高分子を含有する医薬組成物。 ス又はポリビュルピロリドンである請求項 1に記載の医薬組成物。 ロースである請求項 1に記載の医薬組成物。
[4] 水溶性高分子が、ヒドロキシプロピルセルロースである請求項 1に記載の医薬組成 物。
[5] 水溶性高分子の配合量が、医薬組成物全量に対して 1. 0-40. 0重量％である請 求項 1乃至 4のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[6] 水溶性高分子の配合量が、医薬組成物全量に対して 2. 5〜20. 0重量％である請 求項 1乃至 4のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[7] 一般式 (I)を有する化合物又はその薬理上許容される塩が、下記式 (la)
[化 2]
Figure imgf000015_0001
を有する化合物である請求項 1乃至 6のいずれか一項に記載の医薬組成物。
医薬組成物が、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤又は錠剤である請求項 1乃至 7 のいずれか一項に記載の医薬組成物。
医薬組成物が、錠剤である請求項 1乃至 7のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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