WO2008069262A1 - 安定性が改善されたフィルムコーティング製剤 - Google Patents

安定性が改善されたフィルムコーティング製剤 Download PDF

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film
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general formula
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Tomoyuki Watanabe
Kazuko Maeda
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Daiichi Sankyo Company, Limited
Ube Industries, Ltd.
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    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Definitions

  • the film layer contains one or more film coating bases selected from polybutanolol, sodium carboxymethylcellulose and pullulan in the film layer Excellent film coating on the formulation.
  • Patent Document 1 The compound having the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof is known as a compound having an inhibitory action on platelet aggregation (Patent Document 1 or 2).
  • Patent Documents 2, 3, 4 and 5 disclose compounds having the above general formula (I) or their pharmacologically acceptable properties.
  • the roulose sodium itself is not specifically described.
  • Patent Documents 2, 4 and 5 only describe that a coating can be applied as necessary. Specifically, polybutyl alcohol, carboxymethyl cellulose sodium or pullulan is specifically described. Not used in formulation examples. Further, the above patent document contains a poly (alcohol), carboxymethyl cellulose sodium or pullulan as a film coating base in a preparation containing the compound having the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof. Improving the stability of the formulation Neither listed nor suggested.
  • Patent Document 1 JP-A-6-41139
  • Patent Document 2 Japanese Patent Laid-Open No. 2002-145883
  • Patent Document 3 JP-A-10-310586
  • Patent Document 4 Japanese Patent Laid-Open No. 2003-246735
  • Patent Document 5 Japanese Unexamined Patent Application Publication No. 2004-51639
  • An object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition excellent in storage stability, containing a compound having the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the present invention contains a compound having the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof in a formulation, and one kind selected from polybutal alcohol, carboxymethylcellulose sodium and pullulan in a film layer. Or a film coating preparation (especially a film coating preparation for the prevention or treatment of thrombosis or embolism) containing two or more film coating bases, and a film coating preparation (especially for thrombosis or embolism).
  • the present invention provides:
  • a compound having the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof is contained in the formulation, and polybulal alcohol, sodium carboxymethyl cellulose and Film coating formulation containing one or more film coating bases selected from pullulan
  • the compound having the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof is contained in the formulation, and the film layer is selected from polybutanol, sodium carboxymethylcellulose and pullulan 1 It is possible to provide a film coating preparation having excellent storage stability, which contains two or more kinds of film coating bases.
  • the film coating preparation of the present invention is, for example, a therapeutic and / or prophylactic agent for thrombosis or embolism (preferably, embolism). Is effective).
  • a compound having the above general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, that is, an active ingredient of the film coating preparation of the present invention, that is, 2-acetoxy-5 ( ⁇ -cyclopropenocarbonylcarbonyl 2 fluorobenzyl) 4, 5, 6, 7 Tetrahydroceno [3,2-c] pyridine or a pharmacologically acceptable salt thereof is a known compound, and is a method described in JP-A-6-41139 or JP-A-2002-145883. Can be manufactured.
  • the "pharmacologically acceptable salt” of the present invention includes, for example, a hydrohalide salt such as hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide, or hydroiodide; nitrate Inorganic acid salts such as perchlorate, sulfate or phosphate; lower alkyl sulfonates such as methane sulfonate, trifluoromethane sulfonate or ethane sulfonate; benzene sulfonate or ⁇ toluene Aryl sulfonates such as sulfonates; organics such as acetate, malate, fumarate, succinate, succinate, ascorbate, tartrate, oxalate or maleate Acid salts; or amino acid salts such as glycine salt, lysine salt, arginine salt, ornithine salt, glutamate salt or aspartate.
  • a Gen hydrobromide or an organic acid salt more
  • the film coating base in the present invention is one or two or more selected from polybulal alcohol, sodium carboxymethylcellulose or pullulan, and preferably polybulal alcohol or sodium carboxymethylcellulose.
  • the lower limit of the content of the coating base in the film layer is usually 20% (w / w), preferably 30% (w / w), and more preferably 40% (w
  • the upper limit is usually 100% (w / w), preferably 90% (w / w), and more preferably 70% (w / w)
  • coating bases can be blended in the film layer as necessary.
  • the kind of such coating base is not particularly limited, and can be appropriately selected by those skilled in the art.
  • Such coating bases include, for example, polybulurpyrrolidone (PVP), methylcellulose, ethinoresenorelose, hydroxypropenoresenorelose (HPC), hydroxypropinolemethylcellulose (HPMC), dextrin, manoletodextrin, lactose
  • PVP polybulurpyrrolidone
  • HPC hydroxypropenoresenorelose
  • HPMC hydroxypropinolemethylcellulose
  • dextrin manoletodextrin
  • lactose lactose
  • the D Mannitho Nonolere Populi riburua arru coco rupo polima rimmer, methacryloyl acrylate cocopo poly limmer, amimino noaralkyl methole octyl rilre This includes the
  • the pharmaceutical preparations of the film mucocoatings according to the present invention are prepared according to the appropriate pharmacological physics according to the necessity.
  • Tolerable excipients that are tolerated from a scientific viewpoint Lubricants, Binders, Emulsifiers, Stable stabilizers, It can be made with a flavoring and flavoring agent and / or an additive additive such as a dilute diluent and the like. .
  • Examples of the “shaped excipient” that can be used include, for example, lactose, sugar, white sugar, bududo sugar, Sugarcane-induced conductors such as mammoninitool, sosorubibitol;; corn worms; , ⁇ --Dedenpunun, or Dedenpsun-induced conductors such as Dedexquist Trilin ;; Secerro Loro such as crystallized cerel loose Soot-inducing conductor ; Araarabibia agoumum ; Or, organic organic-based excipients such as Dedexkistratran, etc .: or some !!
  • the dosage form is one or more selected from a selcerolose-inducing conductor and a sugar-inducing conductor.
  • lactose sugar More preferably and suitably, lactose sugar, mamanninitotol and ligation
  • One or more of the excipients selected from the crystalline cerel lorose, and most preferably, most preferably, lactose It is sugar and / or crystallized cerel lorose. .
  • the "sliding agent" to be used for example, for example, for example, stetea allyl phosphate ;; Rustiumumum or a metal metal salt of steteaarylphosphate, such as magnegnenesium stetearate, phosphate; Wabiekuxus, such as the Vibe's Waxkussu or young Gegeyi ;; boroboric acid ;; aazidipypic acid ;; sulfur such as natotrilium sulfate Sulfate salt ;; Gumlicorcolic acid ;; Fumaric acid; Fustemalic acid stetearialyryl lunatotriliumum ;; Sucrose sugar fat fatty acid estesterol; DD ,, LL—loroicincin ;; lauraurilyl sulfate, sodium natotrilium sulfate Anhydrous silicic acid or a silicic acid such as hydrated silicic acid hydrate; or or the above-
  • binding agent for example, hydridoxoxy propyl pisel lucerulose, hydrido Loxixip Mouth Pipirul Memethicyl Luce Cellulolose, Popoliribubirupiropiroleridone, Poplarie Ethylenic Linglicorikol, or or Examples of compounds such as compound compounds similar to that of the dosage form can be listed here, and preferably, hydroxypropyl propyl.
  • the "milk emulsifying agent" used for use is, for example, bevennt tonaitite or bibigagamum.
  • Una Cocororoid Clay such as magnesium hydroxide or aluminum hydroxide; anionic surfactants such as sodium lauryl sulfate or calcium stearate; cationic surfactants such as benzalkonium chloride; or polyoxyethylene
  • Nonionic surfactants such as alkyl ethers, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters or sucrose fatty acid esters can be mentioned.
  • Examples of the "stabilizer” used include para-benzoic acid esters such as methylparaben or propylparaben; alcohols such as chlorobutanol, benzyl alcohol or phenylethyl alcohol; benzalkonium chloride; And phenols such as thiol or talesol; thimerosal; dehydroacetic acid; or sorbic acid.
  • sweeteners such as sodium saccharin or aspartame
  • acidulants such as citrate, malic acid or tartaric acid
  • menthol lemon or orange. And the like.
  • the amount of the compound having the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof in the total amount of the film coating preparation is not particularly limited, but for example, 1. It is preferable to add 0 to 30.0% by weight (preferably 1.3 to 20.0% by weight).
  • the amount of the additive in the total amount of the film coating preparation is not particularly limited.
  • the excipient may be 10.0 to 93.5 wt% (preferably based on the total weight of the film coating preparation). 40.0 to 90.0% by weight), lubricant 0.5 to 5.0% by weight (preferably 0.5 to 3.0% by weight), and binder 0.0 to 15.0% by weight (preferably 2.5 to 10.0% by weight) is preferably blended.
  • Examples of the film coating preparation in the present invention include solid preparations such as tablets, capsules, powders, fine granules, granules or lozenges, and tablets are preferred.
  • the "direct tableting method” is a method of preparing a raw material powder by direct compression molding.
  • the "dry granulation method” is a method in which a raw material powder is compression-molded into slugs or sheets and crushed and divided by an appropriate method to prepare a formulation. These methods are the Theory and Practice of Industrial Pharmacy (Third Edition) (Leon Lachman et al .: LEA & FEBIGER 1986) or Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets volume 1 (Second Edition) (Herbert A. Lieberman et al .: MARCEL DEKKER INC. 1989 ).
  • the granulation refers to an operation of producing granules having a substantially uniform shape and size from raw materials such as powder, lump, solution or molten liquid. The final granule, powder, fine granule, etc. There are granulations that produce products and granulations that produce intermediate products such as tablets or capsules.
  • the compression molding process is a process of applying pressure to the raw material powder with a mechanical force to turn the raw material powder into a lump.
  • apparatuses used include a rotary tablet machine (Kikusui Seisakusho Co., Ltd.). Dry granulators (manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd., Turbo Kogyo Co., Ltd., Kurimoto Kyosho Co., Ltd.) Matsubo, Nippon Dananulator, Fuji Powdere, etc.).
  • the crushing / splitting process is a process of crushing the lump formed in the compression molding process to an appropriate size with a knife / cutter, etc.
  • equipment used include a power mill, a fit mill, and a fiore.
  • crushing machines such as Comil or granulators (Fuji Baudal, Deoksugaku Kogyo, Baurek, etc.) can be cited.
  • the granulated product thus obtained is sized to a desired particle size, and can be made into a preparation in the form of a powder, fine granule or granule. These preparations can be filled into capsules to form capsules, or further, disintegrating agents and / or lubricants can be added as necessary, and compressed into tablets using a tableting machine. It can also be. Operations such as mixing or granulation are all widely used in the field of pharmaceutical technology, and those skilled in the art can appropriately perform them. And force S.
  • the film coating preparation of the present invention may further include one of plasticizers, excipients, lubricants, masking agents, coloring agents, preservatives and the like in an amount usually used in the formulation, if necessary. Or more additives can be included.
  • plasticizer that can be used in the present invention is not particularly limited, and can be appropriately selected by those skilled in the art.
  • plasticizers include propylene glycol, polyethylene glycol, polypropylene glycol, glycerin and sorbitol, glycerin triacetate, jetyl phthalate and triethyl taenoate, lauric acid, sucrose, dextrose, sorbitol, triacetin, and acetyl.
  • examples thereof include triethyl citrate, triethyl citrate, tributyl citrate, and acetyl tilpyl citrate.
  • Examples of the concealing agent that can be used in the present invention include titanium oxide.
  • Examples of the colorant that can be used in the present invention include titanium oxide, iron oxide, ferric oxide, yellow ferric oxide, and yellow No. 5 aluminum lake talc.
  • Examples of the preservative that can be used in the present invention include nitrogen and the like.
  • the film coating preparation prepared by this method is prepared by using a film coating solution containing one or more film coating bases selected from polybulal alcohol, sodium carboxymethyl cellulose and pullulan as a tablet or raw material. It is possible to obtain power S by spraying on the object to be coated such as medicine.
  • the object to be coated may be sub-coated if desired.
  • the film coating solution is obtained by suspending or dissolving in water one or more film coating bases selected from polybutanolol, sodium carboxymethylcellulose, and pullulan, and the above-mentioned additives that are optionally blended.
  • the spraying of the film coating solution may be performed by a known method such as using a commercially available film coating machine.
  • Film coating has a lower limit on the uncoated tablet weight, preferably 3% (w / w), more preferably 4.5% (w / w), especially The upper limit is preferably 6% (w / w), preferably 50% (w / w), more preferably 20% (w / w).
  • the film coating preparation of the present invention obtained by force can be administered in the same manner as a normal preparation.
  • the dose of the compound having the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof, which is an active ingredient of the film coating preparation of the present invention is such as drug activity, patient symptom, age or body weight. It can vary depending on various conditions. In the case of oral administration, the dose is usually 1 day for adults, 0. Olmg (preferably lmg) as the lower limit and 200 mg (preferably lOOmg) as the upper limit. Can be administered.
  • Compound A used in the examples is a compound having the above formula (la).
  • the obtained mixed powder was tableted with a rotary tableting machine at a tableting pressure of 6.9 kN so that the tablet mass was about 10 mg.
  • the obtained uncoated tablets were spray-coated with a coating solution composed of sodium carboxymethylcellulose 5% (w / w) and water in a pan coating machine to obtain tablets containing the test compound.
  • Table 1 shows the results of a stability test performed on the obtained tablets.
  • the obtained mixed powder was tableted with a rotary tableting machine at a tableting pressure of 6.9 kN so that the tablet mass was about 10 mg.
  • the obtained uncoated tablets are coated with OPA DRY AMB 31W48994 (manufactured by Nippon Colorcon Co., Ltd.) and water coating solution, which is mainly composed of polybulu alcohol. Tablets containing the compound were obtained.
  • Table 1 shows the results of a stability test conducted on the obtained tablets.
  • the obtained mixed powder was tableted with a rotary tableting machine at a tableting pressure of 6.9 kN so that the tablet mass was about 10 mg.
  • the obtained uncoated tablets were spray-coated with a coating solution consisting of hydroxypropylmethylcellulose, lactose, titanium oxide, triacetin and water in a pan coating machine to obtain tablets containing test compounds.
  • Table 1 shows the results of a stability test conducted on the obtained tablets.
  • the tablets obtained in Examples 1 and 2 and the tablet obtained in Comparative Example 1 were placed in a brown glass bottle and allowed to stand in a sealed state at 60 ° C. After 3 weeks, the active ingredients in the test tablets (general formula ( The content of the compound having I) was determined by high performance liquid chromatography.
  • the measurement conditions for high-speed liquid chromatography are as follows.
  • the compound having the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof is contained, and the film layer contains one or more kinds selected from polybutyl alcohol, sodium carboxymethylcellulose and pullulan.
  • a film coating preparation containing a film coating base and excellent in storage stability can be obtained.

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Abstract

　本発明は、下記一般式（Ｉ）を有する化合物を含有する、貯蔵安定性の改善された医薬組成物を提供することにある。 　処方中に下記一般式（Ｉ） を有する化合物又はその薬理上許容される塩を含有し、フィルム層中にポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びプルランから選ばれる１種又は２種以上のフィルムコーティング基剤を含有する貯蔵安定性に優れたフィルムコーティング製剤。

Description

技術分野
[0001] 本発明は、処方中に下記一般式 (I)
[0002] [化 1]
Figure imgf000002_0001
[0003] を有する化合物又はその薬理上許容される塩を含有し、フィルム層中にポリビュルァ ノレコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びプルランから選ばれる 1種又は 2種以上のフィルムコーティング基剤を含有する貯蔵安定性に優れたフィルムコーテ '製剤に関する。
背景技術
[0004] 上記一般式 (I)を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、血小板凝集抑制 作用を有する化合物として知られている（特許文献 1又は 2)。
[0005] 特許文献 2、 3、 4及び 5に、上記一般式 (I)を有する化合物又はその薬理上許容さ
Figure imgf000002_0002
ルロースナトリウム自体は具体的に記載されていない。
[0006] また、特許文献 2、 4及び 5には、必要に応じてコーティングを施すことができると記 載されているにすぎず、ポリビュルアルコール、カルボキシメチルセルロースナトリウ ム又はプルランは、具体的に製剤例において使用されていない。さらに上記特許文 献には、上記一般式 (I)を有する化合物又はその薬理上許容される塩を含有する製 剤に、フィルムコーティング基剤としてポリビュルアルコール、カルボキシメチルセル口 ースナトリウム又はプルランを含有することにより製剤の安定性が改善されることは、 記載も示唆もされていない。
特許文献 1 :特開平 6— 41139号公報
特許文献 2：特開 2002— 145883号公報
特許文献 3 :特開平 10— 310586号公報
特許文献 4：特開 2003— 246735号公報
特許文献 5 :特開 2004— 51639号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0007] 本発明の課題は、上記一般式 (I)を有する化合物又はその薬理上許容される塩を 含有する、貯蔵安定性に優れた医薬組成物を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0008] 本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、フィルム層中に特 定のフィルムコーティング基剤を含有することにより、上記一般式 (I)を有する化合物 又はその薬理上許容される塩を含有するフィルムコーティング製剤が優れた貯蔵安 定性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
[0009] 本発明は、処方中に上記一般式 (I)を有する化合物又はその薬理上許容される塩 を含有し、フィルム層中にポリビュルアルコール、カルボキシメチルセルロースナトリウ ム及びプルランから選ばれる 1種又は 2種以上のフィルムコーティング基剤を含有す るフィルムコーティング製剤（特に、血栓症又は塞栓症の予防又は治療のためのフィ ルムコーティング製剤）、前記フィルムコーティング製剤（特に、血栓症又は塞栓症の 予防又は治療のためのフィルムコーティング製剤）を製造するための上記一般式 (I) を有する化合物又はその薬理上許容される塩の使用、上記一般式 (I)を有する化合 物又はその薬理上許容される塩の薬理学的に有効な量を含有する前記フィルムコー ティング製剤を温血動物（特に、ヒト）に投与する疾病（特に、血栓症又は塞栓症）の 予防又は治療方法を提供する。
[0010] すなわち、本発明は、
(1) 処方中に上記一般式 (I)を有する化合物又はその薬理上許容される塩を含有 し、フィルム層中にポリビュルアルコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び プルランから選ばれる 1種又は 2種以上のフィルムコーティング基剤を含有するフィル ムコーティング製剤
であり、好適には、
(2) 一般式 (I)を有する化合物又はその薬理上許容される塩が、下記式 (la) [化 2]
Figure imgf000004_0001
[0012] を有する化合物である（1)に記載のフィルムコーティング製剤、
(3) フィルムコーティング基剤がポリビュルアルコールである（1)又は（2)に記載の フィルムコーティング製剤、
(4) フィルムコーティング基剤がカルボキシメチルセルロースナトリウムである（1)又 は（2)に記載のフィルムコーティング製剤、
(5) フィルムコーティング基剤がプルランである（1)又は（2)に記載のフィルムコー ティング製剤、或は、
(6) 製剤が錠剤である（1)乃至（5)の!/、ずれ力、 1項に記載のフィルムコーティング製 剤である。
発明の効果
[0013] 本発明によれば、処方中に上記一般式 (I)を有する化合物又はその薬理上許容さ れる塩を含有し、フィルム層中にポリビュルアルコール、カルボキシメチルセルロース ナトリウム及びプルランから選ばれる 1種又は 2種以上のフィルムコーティング基剤を 含有する貯蔵安定性に優れたフィルムコーティング製剤を提供することが可能となる
〇
[0014] 本発明のフィルムコーティング製剤は、例えば、血栓症又は塞栓症（好適には、血 栓症）等の治療及び/又は予防 (好適には、血栓症の治療薬及び/又は予防薬で ある）に有効である。 発明を実施するための最良の形態
[0015] 本発明のフィルムコーティング製剤の有効成分である、上記一般式 (I)又はその薬 理上許容される塩を有する化合物、すなわち 2 ァセトキシー 5 （α—シクロプロピ ノレカルボ二ルー 2 フルォロベンジル） 4, 5, 6, 7 テトラヒドロチェノ [3, 2— c]ピ リジン又はその薬理上許容される塩は公知化合物であり、特開平 6— 41139号公報 又は特開 2002— 145883号公報に記載の方法で製造することができる。
[0016] 本発明の「その薬理上許容される塩」としては、例えば、弗化水素酸塩、塩酸塩、臭 化水素酸塩若しくは沃化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩;硝酸塩、過塩素酸 塩、硫酸塩若しくは燐酸塩のような無機酸塩;メタンスルホン酸塩、トリフルォロメタン スルホン酸塩若しくはエタンスルホン酸塩のような低級アルキルスルホン酸塩；ベンゼ ンスルホン酸塩若しくは ρ トルエンスルホン酸塩のようなァリールスルホン酸塩；酢 酸塩、リンゴ酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩、クェン酸塩、ァスコルビン酸塩、酒石 酸塩、蓚酸塩若しくはマレイン酸塩のような有機酸塩；又は、グリシン塩、リジン塩、ァ ルギニン塩、オル二チン塩、グルタミン酸塩若しくはァスパラギン酸塩のようなアミノ酸 塩等を挙げることができ、好適には、ハロゲン化水素酸塩又は有機酸塩であり、更に 好適には、塩酸塩又はマレイン酸塩であり、最も好適には、塩酸塩である。
[0017] 本発明におけるフィルムコーティング基剤は、ポリビュルアルコール、カルボキシメ チルセルロースナトリウム又はプルランから選ばれる 1種又は 2種以上であり、好適に は、ポリビュルアルコール又はカルボキシメチルセルロースナトリウムである。フィルム 層中のコーティング基剤の含有量は、下限は、通常、 20% (w/w)であり、好適には 、 30% (w/w)であり、更に好適には、 40% (w/w)であり、上限は、通常、 100% ( w/w)であり、好適には、 90% (w/w)であり、更に好適には、 70% (w/w)である
〇
[0018] フィルム層中には、必要に応じて他のコーティング基剤を配合することができる。そ のようなコーティング基剤の種類は特に限定されず、当業者が適宜選択可能である。 そのようなコーティング基剤として、例えば、ポリビュルピロリドン（PVP)、メチルセル ロース、ェチノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレセノレロース（HPC)、ヒドロキシプロピノレ メチルセルロース（HPMC)、デキストリン、マノレトデキストリン、乳糖、 D マンニトー ノノレレ、、ポポリリビビュュルルアアルルココーールルポポリリママーー、、メメタタククリリルル酸酸ココポポリリママーー、、アアミミノノアアルルキキルルメメタタククリリレレ 一一トトココポポリリママーー及及びびアアククリリルル酸酸ェェチチルル ''メメタタククリリルル酸酸メメチチルルココポポリリママーー等等をを挙挙げげるるここととがが ででききるる。。
[0019] 本本発発明明ののフフィィルルムムココーーテティィンンググ製製剤剤はは、、ささららにに必必要要にに応応じじてて、、適適宜宜のの薬薬理理学学的的にに許許 容容さされれるる賦賦形形剤剤、、滑滑沢沢剤剤、、結結合合剤剤、、乳乳化化剤剤、、安安定定剤剤、、矯矯味味矯矯臭臭剤剤及及びび//又又はは希希釈釈剤剤 等等のの添添加加剤剤をを含含むむここととががででききるる。。
[0020] 使使用用さされれるる「「賦賦形形剤剤」」ととししててはは、、例例ええばば、、乳乳糖糖、、白白糖糖、、ブブドドウウ糖糖、、ママンンニニトトーールル若若ししくくはは ソソルルビビトトーールルののよよううなな糖糖誘誘導導体体；；トトウウモモロロココシシデデンンププンン、、ババレレイイシショョデデンンププンン、、 αα——デデンン ププンン若若ししくくははデデキキスストトリリンンののよよううななデデンンププンン誘誘導導体体；；結結晶晶セセルルロローーススののよよううななセセルルロローースス 誘誘導導体体；；アアララビビアアゴゴムム；；又又はは、、デデキキスストトラランン等等のの有有機機系系賦賦形形剤剤：：或或!!//、、はは、、軽軽質質無無水水珪珪酸酸 、、合合成成珪珪酸酸アアルルミミニニウウムム、、珪珪酸酸カカルルシシウウムム若若ししくくははメメタタ珪珪酸酸アアルルミミンン酸酸ママググネネシシウウムムのの よよううなな珪珪酸酸塩塩誘誘導導体体;;燐燐酸酸水水素素カカルルシシウウムムののよよううなな燐燐酸酸塩塩;;炭炭酸酸カカルルシシウウムムののよよううなな炭炭 酸酸塩塩;;又又はは、、硫硫酸酸カカルルシシウウムムののよよううなな硫硫酸酸塩塩等等のの無無機機系系賦賦形形剤剤をを挙挙げげるるここととががでできき、、 好好適適ににはは、、セセルルロローースス誘誘導導体体及及びび糖糖誘誘導導体体かからら選選択択さされれるる一一つつ以以上上のの賦賦形形剤剤でであありり 、、更更にに好好適適ににはは、、乳乳糖糖、、ママンンニニトトーールル及及びび結結晶晶セセルルロローーススかからら選選択択さされれるる一一つつ以以上上のの 賦賦形形剤剤でであありり、、最最もも好好適適ににはは、、乳乳糖糖及及びび//又又はは結結晶晶セセルルロローーススででああるる。。
[0021] 使使用用さされれるる「「滑滑沢沢剤剤」」ととししててはは、、例例ええばば、、スステテアアリリンン酸酸;;スステテアアリリンン酸酸カカルルシシウウムム若若ししくく ははスステテアアリリンン酸酸ママググネネシシウウムムののよよううななスステテアアリリンン酸酸金金属属塩塩；；タタルルクク；；ココロロイイドドシシリリカカ；；ビビーーズズ ワワッッククスス若若ししくくははゲゲイイ蠟蠟ののよよううななワワッッククスス類類；；硼硼酸酸；；アアジジピピンン酸酸；；硫硫酸酸ナナトトリリウウムムののよよううなな硫硫 酸酸塩塩；；ググリリココーールル；；フフママルル酸酸；；フフママルル酸酸スステテアアリリルルナナトトリリウウムム；；シショョ糖糖脂脂肪肪酸酸エエスステテルル；；安安 息息香香酸酸ナナトトリリウウムム；； DD,, LL——ロロイイシシンン；；ララウウリリルル硫硫酸酸ナナトトリリウウムム若若ししくくははララウウリリルル硫硫酸酸ママググネネ シシゥゥムムののよよううななララウウリリルル硫硫酸酸塩塩；；無無水水珪珪酸酸若若ししくくはは珪珪酸酸水水和和物物ののよよううなな珪珪酸酸類類；；又又はは、、 上上記記デデンンププンン誘誘導導体体等等をを挙挙げげるるここととががでできき、、好好適適ににはは、、スステテアアリリンン酸酸金金属属塩塩ででああるる。。
[0022] 使使用用さされれるる「「結結合合剤剤」」ととししててはは、、例例ええばば、、ヒヒドドロロキキシシププロロピピルルセセルルロローースス、、ヒヒドドロロキキシシププ 口口ピピルルメメチチルルセセルルロローースス、、ポポリリビビュュルルピピロロリリドドンン、、ポポリリエエチチレレンンググリリココーールル、、又又はは、、前前記記賦賦 形形剤剤とと同同様様のの化化合合物物等等をを挙挙げげるるここととががでできき、、好好適適ににはは、、ヒヒドドロロキキシシププロロピピルルセセルルロローースス
Figure imgf000006_0001
[0023] 使使用用さされれるる「「乳乳化化剤剤」」ととししててはは、、例例ええばば、、ベベンントトナナイイトト若若ししくくははビビーーガガムムののよよううななココロロイイドド 性粘土；水酸化マグネシウム若しくは水酸化アルミニウムのような金属水酸化物；ラウ リル硫酸ナトリウム若しくはステアリン酸カルシウムのような陰イオン界面活性剤;塩化 ベンザルコニゥムのような陽イオン界面活性剤；又は、ポリオキシエチレンアルキルェ 一テル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル若しくはショ糖脂肪酸エステル のような非イオン界面活性剤を挙げることができる。
[0024] 使用される「安定剤」としては、例えば、メチルパラベン若しくはプロピルパラベンの ようなパラォキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール若しく はフエニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニゥム；フエノー ル若しくはタレゾールのようなフエノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；又は、ソルビ ン酸等を挙げることカできる。
[0025] 使用される「矯味矯臭剤」としては、例えば、サッカリンナトリウム若しくはァスバルテ ームのような甘味料；クェン酸、リンゴ酸若しくは酒石酸のような酸味料；又は、メント ール、レモン若しくはオレンジのような香料等を挙げることができる。
[0026] フィルムコーティング製剤全量中の、上記一般式 (I)を有する化合物又はその薬理 上許容される塩の配合量には特に制限はないが、例えば、フィルムコーティング製剤 全重量に対して 1. 0〜30. 0重量％ (好適には、 1. 3〜20. 0重量％)配合すること が好ましい。
[0027] また、フィルムコーティング製剤全量中の添加剤の配合量には特に制限はないが、 例えば、フィルムコーティング製剤全重量に対して、賦形剤を 10. 0-93. 5重量％( 好適には、 44. 0—90. 0重量％)、滑沢剤を 0. 5〜5. 0重量％ (好適には、 0. 5〜 3. 0重量％)、結合剤を 0. 0〜； 15. 0重量％ (好適には、 2. 5〜； 10. 0重量％)配合 することが好ましい。
[0028] 本発明におけるフィルムコーティング製剤としては、例えば、錠剤、カプセル剤、散 剤、細粒剤、顆粒剤又はトローチ剤等の固形製剤を挙げることができ、好適には、錠 剤である。
[0029] 本発明における製剤の製造方法としては、 Power Technology and Pharmac eutical Process (D. Cmilia他, Elservier Science Pub Co (December 1 , 1993) )のような刊行物に記載されている一般的な方法を用いて製造すればよ ぐ特に、乾式製法 (例えば、乾式造粒法又は直接打錠法であり、好適には、直接打 錠法）が好ましい。
[0030] 「直接打錠法」とは、原料粉末を直接圧縮成形することにより製剤化する方法である
〇
[0031] 「乾式造粒法」とは、原料粉体をスラッグ又はシート状に圧縮成形し、適当な方法で 破砕 '分割して製造した顆粒を用いて製剤化する方法である。これらの製法は The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (Third Edition) (Leon Lachman 他： LEA & FEBIGER 1986)又は、 Pharmaceutical Dosage Forms： Tablets volume 1 (Second Edition) (Herbert A. Lieberman他： MARCEL DEKKER INC. 1989)のような刊行物に記載されている。
[0032] ここで造粒とは、粉状、塊状、溶液或いは溶融液状などの原料からほぼ均一な形状 と大きさを持つ粒を造る操作をいい、顆粒剤、散剤又は細粒剤等の最終製品を作る 造粒や、錠剤又はカプセル剤等の製造用中間製品を作る造粒がある。
[0033] 圧縮成形過程とは、原料粉体に機械的な力で圧力を加え原料粉体を塊状物とする 過程であり、使用される装置としては、例えば、回転式錠剤機 (菊水製作所社製、畑 鉄工所社製、菅原精機社製等）、ローラーコンパクタ一、ロールダラ二ユレ一ター又は チルソネーター等の乾式造粒機 (フロイント産業社製、ターボ工業社製、栗本鐵ェ所 社製、マツボー社製、 日本ダラニュレーター社製、不二パウダノレ社製等）を挙げること ができる。
[0034] 破砕 ·分割過程とは、圧縮成形過程で成形した塊状物をナイフ ·カッター等で適当 な大きさに破砕する過程であり、使用される装置としては、例えば、パワーミル、フイツ ッミル、フィオーレ若しくはコーミル等の解砕機又は製粒機（不二バウダル社製、徳寿 工作所社製、バウレック社製等）を挙げること力 Sできる。
[0035] このように得られた造粒物は所望の粒子径に整粒し、散剤、細粒剤又は顆粒剤の 形態の製剤とすることができる。これら製剤はカプセルに充填してカプセル剤とするこ ともでき、或いは、さらに崩壊剤及び/又は滑沢剤等を必要に応じて添加し、打錠機 等により圧縮成形することで錠剤形態の製剤にすることもできる。混合又は造粒等の 操作は、いずれも製剤技術分野において汎用されており、当業者は適宜実施するこ と力 Sできる。
[0036] 本発明のフィルムコーティング製剤は、さらに必要に応じて、処方中に、通常用いら れる量の可塑剤、賦形剤、滑沢剤、隠蔽剤、着色剤及び防腐剤等の 1つ又はそれ以 上の添加剤を含むことができる。
[0037] 本発明に使用できる可塑剤の種類は特に限定されず、当業者が適宜選択可能で ある。そのような可塑剤としては、例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコー ル、ポリプロピレングリコール、グリセリン及びソルビトール、グリセリントリアセテート、 フタル酸ジェチル及びタエン酸トリエチル、ラウリル酸、ショ糖、デキストロース、ソルビ トール、トリァセチン、ァセチルトリェチルチトレート、トリェチルチトレート、トリブチル チトレート又はァセチルトリプチルチトレート等を挙げることができる。
[0038] 本発明に使用できる隠蔽剤としては、例えば、酸化チタン等を挙げることができる。
[0039] 本発明に使用できる着色剤としては、例えば、酸化チタン、酸化鉄、三二酸化鉄、 黄色三二酸化鉄又は黄色 5号アルミニウムレーキタルク等を挙げることができる。
[0040] 本発明に使用できる防腐剤としては、例えば、ノ^ベン等を挙げることができる。
[0041] 本発明におけるフィルムコーティング製剤の製造方法としては、 Powder Technol ogy and Pharmaceutical Processes (D. Chulia他, Elsevier science Pub Co (December 1 , 1993) )のような刊行物に記載されている一般的な 方法を用いて製造すればよぐ特別な制限は設けない。
[0042] 本法にて調製されるフィルムコーティング製剤は、ポリビュルアルコール、カルボキ シメチルセルロースナトリウム及びプルランから選ばれる 1種又は 2種以上のフィルム コーティング基剤を含有するフィルムコーティング液を、錠剤又は原薬等の被覆され るべき対象物に噴霧することにより得ること力 Sできる。該被覆されるべき対象物は所望 によりサブコーティングされていてもよい。該フィルムコーティング液は、ポリビュルァ ノレコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びプルランから選ばれる 1種又は 2種以上のフィルムコーティング基剤及び所望により配合される上記添加剤を水中に 懸濁又は溶解して得られる。フィルムコーティング液の噴霧は市販のフィルムコーティ ング機を用いる等の公知の方法により行えばよい。フィルムコーティングは、素錠重 量に対して、下限が、好適には、 3% (w/w)、更に好適には、 4. 5% (w/w)、特に 好適には、 6% (w/w)、上限が、好適には、 50% (w/w)、更に好適には、 20% ( w/w)となるように行う。これらの製造条件は通常のフィルムコーティング製剤の製造 における条件を採用すればよい。力、くして得られる本発明のフィルムコーティング製 剤は、通常の製剤と同様に投与すればよい。
[0043] 本発明のフィルムコーティング製剤の有効成分である上記一般式 (I)を有する化合 物又はその薬理上許容される塩の投与量は、薬剤の活性、患者の症状、年齢又は 体重等の種々の条件により変化し得る。その投与量は、経口投与の場合には、各々 、通常は成人に対して 1日、下限として 0. Olmg (好適には、 lmg)であり、上限とし て 200mg (好適には、 lOOmg)を投与することができる。
実施例
[0044] 以下、実施例及び試験例により本発明を更に詳細に説明する力 本発明はこれに 限定されるものではない。
[0045] なお、実施例において使用されている「化合物 A」は、上記式 (la)を有する化合物 である。
[0046] 実施例 1
化合物 Α(54· 9g)、ヒドロキシプロピノレセノレロース（150. Og)、低置換度ヒドロキシ プロピノレセノレロース（400. Og)、孚し糖（1175. Og)及び結晶セノレロース（200. 0g)を 高速攪拌混合機で 3分間混合した後、ステアリン酸マグネシウム（20. 0g)を添加し、 再度高速攪拌混合機で混合することにより、混合末を得た。
[0047] 得られた混合末をロータリー式打錠機にて、錠剤質量が約 lOOmgになるよう、打錠 圧 6. 9kNで打錠した。得られた素錠に、カルボキシメチルセルロースナトリウム 5% ( w/w)及び水からなるコーティング液を、パンコーティング機中で噴霧することにより 、フィルムコーティングを施し、試験化合物を含有する錠剤を得た。得られた錠剤に っレ、て安定性試験を行った結果を表 1に示す。
[0048] 実施例 2
化合物 Α(54· 9g)、ヒドロキシプロピノレセノレロース（150. Og)、低置換度ヒドロキシ プロピノレセノレロース（400. 0g)、孚し糖（1175. 0g)及び結晶セノレロース（200. 0g)を 高速攪拌混合機で 3分間混合した後、ステアリン酸マグネシウム（20. 0g)を添加し、 再度高速攪拌混合機で混合することにより、混合末を得た。
[0049] 得られた混合末をロータリー式打錠機にて、錠剤質量が約 lOOmgになるよう、打錠 圧 6. 9kNで打錠した。得られた素錠に、ポリビュルアルコールを主成分とする OPA DRY AMB 31W48994 (日本カラコン株式会社製）及び水からなるコーティング 液を、パンコーティング機中で噴霧することにより、フィルムコーティングを施し、試験 化合物を含有する錠剤を得た。得られた錠剤につ!/、て安定性試験を行った結果を 表 1に示す。
[0050] 比較例 1
化合物 A(24. 7g)、ヒドロキシプロピルセルロース（67. 5g)、低置換度ヒドロキシプ 口ピノレセノレロース（180. Og)、乳糖（528. 8g)及び結晶セルロース（90· Og)を高速 攪拌混合機で 3分間混合した後、ステアリン酸マグネシウム（9. Og)を添加し、再度 混合機で混合することにより、混合末を得た。
[0051] 得られた混合末をロータリー式打錠機にて、錠剤質量が約 lOOmgになるよう、打錠 圧 6. 9kNで打錠した。得られた素錠に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、乳糖、 酸化チタン、トリァセチン及び水からなるコーティング液を、パンコーティング機中で 噴霧することにより、フィルムコーティングを施し、試験化合物を含有する錠剤を得た 。得られた錠剤につ!/、て安定性試験を行った結果を表 1に示す。
[0052] 試験例 1 安定性試験
実施例 1及び 2で得られた錠剤並びに比較例 1で得られた錠剤を褐色ガラス瓶に 入れ、密閉状態 60°Cで静置し、 3週間経過後に、試験錠剤中の有効成分 (一般式 (I )を有する化合物）の含量を高速液体クロマトグラフィーにより測定した。高速液体クロ マトグラフィ一の測定条件は、次の通りである。
カラム： L— column ODS (4. 6mmID X 150mm,化学物質評価研究機構製） 移動相： 0. Olmol/Lリン酸塩緩衝液（pH2. 8) /ァセトニトリル混液 = 65/35 (V /V)
カラム温度： 40°C付近の一定温度
検出波長： 260nm。
[0053] 表 1 実施例 1 実施例 2 比較例 1
60°C3週間後の有効成分残存量（％) 94 91 78 産業上の利用可能性
本発明によれば、上記一般式 (I)を有する化合物又はその薬理上許容される塩を 含有し、フィルム層中にポリビュルアルコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム 及びプルランから選ばれる 1種又は 2種以上のフィルムコーティング基剤を含有する 貯蔵安定性に優れたフィルムコーティング製剤が得られる。

Claims

Figure imgf000013_0001
を有する化合物又はその薬理上許容される塩を含有し、フィルム層中にポリビュル ノレコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びプルランから選ばれる 1種又 2種以上のフィルムコーティング基剤を含有するフィルムコーティング製剤。
一般式 (I)を有する化合物又はその薬理上許容される塩が、下記式 (la)
[化 2]
Figure imgf000013_0002
を有する化合物である請求項 1に記載のフィルムコーティング製剤。
[3] フィルムコーティング基剤がポリビュルアルコールである請求項 1又は 2に記載のフ イルムコーティング製剤。
[4] フィルムコーティング基剤がカルボキシメチルセルロースナトリウムである請求項 1又 は 2に記載のフィルムコーティング製剤。
[5] フィルムコーティング基剤がプルランである請求項 1又は 2に記載のフィルムコーテ イング製剤。
[6] 製剤が錠剤である請求項 1乃至 5のいずれ力、 1項に記載のフィルムコーティング製 剤。
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