SI21402A - Obloženi delci in farmacevtske oblike - Google Patents

Obloženi delci in farmacevtske oblike Download PDF

Info

Publication number
SI21402A
SI21402A SI200300041A SI200300041A SI21402A SI 21402 A SI21402 A SI 21402A SI 200300041 A SI200300041 A SI 200300041A SI 200300041 A SI200300041 A SI 200300041A SI 21402 A SI21402 A SI 21402A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
group
oxidation
pharmaceutical
coated
coating
Prior art date
Application number
SI200300041A
Other languages
English (en)
Inventor
Vlasta Humar
Mateja Burjak
Rok Grahek
Mateja Salobir
Janez Ker
Original Assignee
LEK farmacevtska dru�ba d.d.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by LEK farmacevtska dru�ba d.d. filed Critical LEK farmacevtska dru�ba d.d.
Priority to SI200300041A priority Critical patent/SI21402A/sl
Priority to ES04710142.3T priority patent/ES2636537T3/es
Priority to AU2004211887A priority patent/AU2004211887A1/en
Priority to CA2514720A priority patent/CA2514720C/en
Priority to BR0407474-2A priority patent/BRPI0407474A/pt
Priority to US10/544,920 priority patent/US20060093680A1/en
Priority to EP04710142.3A priority patent/EP1594474B1/en
Priority to PCT/SI2004/000009 priority patent/WO2004071403A2/en
Priority to HUE04710142A priority patent/HUE032956T2/hu
Publication of SI21402A publication Critical patent/SI21402A/sl
Priority to ZA200506240A priority patent/ZA200506240B/xx
Priority to US11/862,470 priority patent/US9149460B2/en
Priority to AU2011201400A priority patent/AU2011201400B2/en
Priority to US14/849,702 priority patent/US9907757B2/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Pričujoči izum se nanaša na obložene delce in farmacevtske oblike, ki obsegajo učinkovine, ki so občutljive na vplive okolja, pri katerih so delci učinkovine in/ali jedra farmacevtske oblike obloženi z oblogo, ki omogoča zaščito učinkovine pred vplivi okolja, predvsem pred oksidacijo in pred vlago v okolju in prednostno pred oksidacijo. Nadalje se izum nanaša tudi na postopke priprave takšnih obloženih delcev in farmacevtskih oblik ter na uporabo takšnih obloženih delcev in učinkovin za pripravo farmacevtskih oblik za zdravljenje dislipidemij, kardiovaskularnih bolezni in drugih bolezni.ŕ

Description

Obloženi delci in farmacevtske oblike
Področje tehnike, na katerega se izum nanaša
Pričujoči izum se nanaša na področje farmacevtske industrije in podrobneje na obložene delce in farmacevtske oblike, ki obsegajo učinkovine, ki so občutljive na vplive okolja.
Obloženi delci po tem izumu so delci učinkovine, ki so obloženi z oblogo, ki omogoča zaščito učinkovine pred vplivi okolja in predvsem pred oksidacijo in pred vlago v okolju. Takšni obloženi delci so bodisi v neobloženi farmacevtski obliki bodisi v obloženi farmacevtski obliki, pri čemer obloga takšne oblike omogoča zaščito učinkovine in pomožnih farmacevtskih snovi pred vplivi okolja in predvsem pred oksidacijo in pred vlago v okolju. Farmacevtske oblike po tem izumu obsegajo obloženo učinkovino in pomožne farmacevtske snovi in so neobložene ali pa obložene z oblogo, ki omogoča zaščito učinkovine in pomožnih farmacevtskih snovi pred vplivi okolja in predvsem pred oksidacijo in pred vlago v okolju. Druge farmacevtske oblike po tem izumu obsegajo neobložene delce učinkovine, pomožne farmacevtske snovi in oblogo, ki omogoča zaščito učinkovine in pomožnih farmacevtskih snovi pred vplivi okolja in predvsem pred oksidacijo in pred vlago v okolju.
Obloženi delci in farmacevtske oblike po tem izumu so stabilne glede na vplive okolja oziroma omogočajo stabilnost učinkovine in tudi farmacevtskih pomožnih snovi glede na vplive okolja s tem, da zaščitijo učinkovino in farmacevtske pomožne snovi pred vplivi okolja.
Nadalje se pričujoči izum nanaša na obložene delce in farmacevtske oblike, ki obsegajo učinkovino, občutljivo na vplive atmosfere, in ki so stabilne glede na vplive atmosfere oziroma omogočajo stabilnost učinkovine glede na vplive atmosfere s tem, da zaščitijo učinkovino pred vplivi atmosfere.
Pričujoči izum se tako nanaša tudi na obložene delce in farmacevtske oblike, ki obsegajo učinkovino, ki je inhibitor HMG-CoA reduktaze in ki omogočajo stabilnost te učinkovine glede na vplive okolja in/ ali zaščito te učinkovine pred vplivi okolja.
V nadaljevanju se pričujoči izum nanaša tudi na stabilne obložene delce takšne učinkovine in na stabilne farmacevtske oblike, ki obsegajo učinkovino inhibitor HMG-CoA reduktaze in ki omogočajo stabilnost tako obložene učinkovine in farmacevtske oblike glede na vplive atmosfere in zaščito pred atmosferskimi vplivi.
Ta izum se nanaša tudi na metode in postopke izdelave obloženih delcev in farmacevtskih oblik po tem izumu. Hkrati se pričujoči izum nanaša na uporabo učinkovine za pripravo obloženih delcev in/ ali farmacevtskih oblik po tem izumu za zdravljenje in na postopke zdravljenja različnih obolenj z aplikacijo obloženih delcev in/ ali farmacevtskih oblik po tem izumu, pri čemer so obolenja izbrana iz skupine, ki jo sestavljajo dislipidemija, hiperlipidemija, hiperholesterolemija, ateroskleroza, arterioskleroza, kardiovaskularne bolezni, koronarne arterijske bolezni, koronarne srčne bolezni, motnje krvnega obtoka, vnetne bolezni, alergijske bolezni, neurodegenerativne bolezni, rakava obolenja, virusne bolezni (WO 0158443), bolezni kosti (WO 0137876), motnje procesiranja proteina amiloidnega beta prekurzorja kot Alzheimerjeva bolezen ali Downov sindrom (WO0132161).
Prikaz problema, ki ga izum rešuje
Mnoge zdravilne učinkovine so občutljive na vplive okolja in se zaradi teh vplivov njihove aktivne oblike pretvorijo v razpadne produkte, ki imajo pogosto manjšo učinkovitost kot aktivne oblike. Poleg manjše učinkovitosti pa razpadni produkti lahko povzročajo tudi neželene učinke in s tem vplivajo na varnost uporabe zdravila. Že zelo majhen delež nečistoč ali razpadnih produktov aktivne učinkovine lahko bistveno poslabša varnost zdravila. Zato je pomembno, da je pri aplikaciji zdravilna učinkovina čimbolj čista, kar pomeni, daje delež razpadnih produktov učinkovine kot tudi nečistoč čim manjši. Na delež razpadnih produktov in nečistoč v učinkovini in v farmacevtski obliki vplivajo postopki proizvodnje same učinkovine (npr. postopki izolacije in čiščenja) kot tudi vmesne faze shranjevanja učinkovine in/ ali njenih intermediatov v postopku njene proizvodnje ter faze shranjevanja učinkovine do postopka proizvodnje farmacevtske oblike in v postopku njene proizvodnje. Hkrati na delež razpadnih produktov učinkovine in nečistoč v učinkovini v farmacevtski obliki vplivajo tudi pomožne farmacevtske snovi, kijih farmacevtska oblika obsega. Navedene pomožne farmacevtske snovi so izbrane iz skupine, ki jo sestavljajo polnila oziroma razredčevala, veziva, maziva, drsila, razgrajevala, barvila, arome, adsorbenti, mehčala in druge podobne pomožne farmacevtske snovi.
Pod vplivi okolja se ne razgrajuje le učinkovina, lahko se razgrajujejo tudi pomožne farmacevtske snovi v farmacevtski obliki. Razpadni produkti le-teh iahko delujejo kot reaktivna mesta, ki sprožijo razpadne reakcije učinkovine v farmacevtski obliki.
Med vplivi okolja, ki vplivajo na učinkovino, so npr. temperatura, vlaga, svetloba (npr. UV žarki) ter plini, prisotni v okolju, kot npr. kisik ali ogljikov dioksid. Pomemben dejavnik je tudi pH okolja oziroma prisotnost snovi, ki vplivajo na kislost ali bazičnost okolja (npr. kisline, baze, soli, kovinski oksidi) ter na reaktivnost medija okolja oziroma učinkovine (prosti radikali, težke kovine) itd.
Večina zdravilnih učinkovin je občutljivih na temperaturo, predvsem na visoko. Z višanjem temperature kemijske reakcije potekajo hitreje in tako nastane v krajšem času več razpadnih produktov. V določenih primerih pri povišani temperaturi potečejo reakcije, ki sicer pri normalni temperaturi ne bi potekle. Tako temperatura vpliva na kinetske in termodinamske parametre kemijskih reakcij nastanka razpadnih produktov.
Mnogo učinkovin je občutljivih na vlago. Pri povišani vlagi se na učinkovino samo in/ ali na pomožne farmacevtske snovi v okolici učinkovine veže voda, ki lahko v povezavi z enim ali več drugimi vplivi okolja sproži razpadne reakcije učinkovine. Iz stanja tehnike je poznano, da so na vlago občutljivi npr.:
- inhibitor β laktamaz kalijev klavulanat (Finn, M. J. in ostali, J. Chem. soc. Perkin. Trans 1,1984, 1345- 1349; Haginaka J. in ostali, Chem. Pharm. Buli. 29, 1981, 3334-3341; Haginaka J. in ostali, Chem. Pharm. Buli. 33, 1985, 218-224);
- inhibitorji protonske črpalke kot so npr. omeprazol, lansoprazol in pantoprazol (Kristl, A. tn ostali, Drug. Dev. Ind. Pharm. 26 (7), 2000, 781 - 783; Ekpe, A. in ostali, Drug. Dev. Ind. Pharm. 25 (9), 1999, 1057- 1065);
- inhibitorji HGM-CoA reduktaze npr. pravastatin in atorvastatin.
Na kislo okolje so na splošno občutljive spojine, ki vsebujejo strukturne elemente, ki pri nizkem pH prehajajo v laktonsko obliko. Med njimi so najbolj poznani HGM-CoA reduktazni inhibitorji (statini) in podobne spojine, ki obsegajo 7-substituirane-3,5dihidroksiheptanojske in/ali 7-substituirane-3,5-dihidroksiheptenojske kisle skupine. Poleg prehajanja v laktonsko obliko lahko v kislem potekajo še drugi mehanizmi razgradnje teh učinkovin, npr. izomerizacija pri pravastatinu (Serrajuddin, A. T. M. in ostali, Biopharm.
Sci. 80, 830-834, 1991; Kearney, A. S. in ostali, Pharm. Res. 10, 1993, 1461-1465).
Statini in podobne spojine, ki se nahajajo v obliki cikličnega estra - laktona, pa so med drugim občutljivi na bazični medij, oziroma okolje, kjer prehajajo v kislinsko obliko.
Spojine v okolju, ki povišajo kislost ali bazičnost okolja, sprožijo razpadne reakcije učinkovine, občutljive na kislo oziroma bazično okolje. Ogljikov dioksid ob prisotnosti vlage oziroma vode, v kateri je dobro topen, tvori ogljikovo kislino, ki zviša kislost okolja.
Svetloba, predvsem pa UV žarki povzročajo razpadne reakcije učinkovin, predvsem organskih učinkovin. Znano je, da sta na svetlobo občutljiva med drugimi tudi levofloksacin (Sato, Υ. Y. E. in Moroi, R., Arzneim. Forsch. / Drug Res. 43, 1993, 601 606) in atorvastatin (Hurley, T. R. in ostali, Tetrahedron 49, 1993, 1979-1984).
Kisik povzroča oksidacijo oziroma oksidativne razpadne reakcije učinkovine in/ ali pa pomožnih farmacevtskih snovi, pri čemer nastanejo reaktivna mesta in/ ali razpadni produkti, ki vodijo do nadaljnje oksidacije oziroma do nadaljnjih oksidativnih razpadnih reakcij učinkovine in/ ali pomožnih farmacevtskih snovi. Iz stanja tehnike je znano, da so na oksidacijo občutljive učinkovine, ki so na primer:
kaptopril, klorpromazin, morfin, L-askorbinska kislina, vitamin E, fenilbutazon in tetraciklini (VVaterman, K.C., in ostali, v Stabilization of Pharmaceuticats to Oxidative Degradation”, Pharmaceutical Development and Technology, 7(1), 2002, 1-32);
- omeprazol; in
HGM-CoA reduktazni inhibitorji, npr. pravastatin, atorvastatin, simvastatin in lovastatin (Javernik, S., in ostali, Pharmazie 56, 2001, 738 - 740; Smith, G. B., in ostali, Tetrahedron 49, 1993, 4447-4462; prijava P-200200244).
Med učinkovinami, ki so občutljive na pH okolja, vlago, svetlobo, temperaturo, ogljikov dioksid in kisik so inhibitorji HMG-CoA reduktaze (statini). Ti so poznani kot terapevtsko najbolj učinkovite učinkovine za zdravljenje dislipidemij in kardiovaskularnih obolenj, ki so izbrana iz skupine, ki jo sestavljajo dislipidemija, hiperlipidemija, hiperholesterolemija, ateroskleroza, arterioskleroza, kardiovaskularne bolezni, koronarne arterijske bolezni, koronarne srčne bolezni in podobne bolezni, povezane z metabolizmom lipidov in holesterola. Statini učinkujejo po mehanizmu inhibicije biosinteze holesterola in drugih sterolov v jetrih človeka ali živali. Delujejo na principu kompetitivne inhibicije encima HMG-CoA reduktaze oziroma 3-hidroksi-3-metil-glutaril-koencim A reduktaze, ki katalizira pretvorbo HMG-CoA v mevalonat v jetrih človeka ali živali, kar je pomembna stopnja v biosintezi holesterola v jetrih. Nedavne raziskave kažejo, da imajo statini poleg navedenih terapevtskih učinkov, tudi druge terapevtske učinke in so zato uporabni za zdravljenje bolezni, bolezenskih stanj in motenj, ki so izbrane iz skupine, ki jo sestavljajo motnje krvnega obtoka, vnetne bolezni, alergijske bolezni, neurodegenerativne bolezni, rakava obolenja, virusne bolezni (WO 0158443), bolezni kosti (WO 0137876), motnje procesiranja proteina amiloidnega beta prekurzorja kot Alzheimerjeva bolezen alt Downov sindrom (WO0132161).
Med statini so poznani npr, pravastatin, atorvastatin, simvastatin, lovastatin, mevastatin ali kompaktin, fluvastatin ali fluindostatin, cer(i)vastatinali rivastatin, rosuvastatin ali visastatin, in itavastatin oziroma pitavastatin ali nisvastatin.
Pravastatin je kemijsko (betaR*, deltaR,1S(2S,6S,8S,8aR)-1,2,6,8,8a-heksahidro-beta, delta, 6-trihidroksi-2-metil-8-((2S)-2-metil-1-oksobutoksi)-1-naftalenheptanojska kislina. Natrijeva sol te kisline je natrijev pravastatin. Prvič je bil opisan v patentu US 4346227.
Atorvastatin je kemijsko he mi kalcijeva sol (R-(R*,R*))-2-(4-fluorofenil-beta, deltadihidroksi-5-(1 -metiletil)-3-fenil-4-((fenilamino)karbonil))-1 H-pirol-1 -heptanojske kisline. Prvič je bil opisan v patentu US 5273995.
Rosuvastatin je kemijsko kalcijeva sol (2:1) (3R,5S,6E)-7-(4-(4-fluorofenil)-6-(1-metiletil)2-(metil(metil$ulfonil)amino)-5-pirirnidinil)-3,5-dihidroksi-6-heptenojske kisline. Prvič je bil opisan v patentu US 5260440.
Fluvastatin je kemijsko R*,S*-(E)-(+-)-7-(3-(4-fluorofenil)-1 -(1 -metiletil)-1 H-indol-2-il)-3,5dihidroksi-6-heptenojska kislina. Natrijev fluvastatin je natrijeva sol navedene kisline. Prvič je bil opisan v patentu EP 114027.
Simvastatin je kemijsko (1 S-(1 alfa, 3alfa, 7beta, 8beta (2S*. 4S*) 8a beta))-1,2,3,7,8,8aheksahidro-3,7-dimetil-8-(2-(tetrahidro-4-hidroksi-6-okso-2 H-piran-2-il)etil)-1 -naftalenil-2,2dimetilbutanoat. Prvič je bil opisan v patentu US 4444784.
Lovastatin je kemijsko ¢1 S-(1alfa, 3alfa, 7beta, Sbeta (2S\ 4S*) 8a beta))-1,2,3,7,8,8aheksahidro-3,7-dimetil-8-(2-(tetrahidro-4-hidroksi-6-okso-2H-piran-2-il)etil)-1-naftalenil-2metilbutanoat. Prvič je bil opisan v patentih US 4231938 in JP 8425599.
Itavastatin je kemijsko (S-(R*,S*-(E)))-7-(2-ciklopropil-4-(4-fluorofenil)-3-kinolinil)-3,5dihidroksi-6-heptenojska kislina. Pitavastatin je laktonska oblika itavastatina. Prvič sta bila opisana v patentu EP 304063 oz. US 5011930.
Mevastatin je kemijsko (3R, 5R)-3,5-dihydroxy-7-((1S, 2S, 6S, 8S, 8aR)-2-methyl-8-((2S)2-metilbutanoil)oksi)-1l2,6l7,8,8a-heksahidronaftalen-1-il)heptanojska kislina.Prvič je bil opisan v patentu US 3983140.
Cerivastatin je kemijsko (S-{R*,S*-(E)))-7-(4-(4-fluorofenil)-5-(metoksimetil)-2,6-bis (1metiletil)-3-piridinil)-3,5-dihidroksi-6-heptanojska kislina. Prvič je bil opisan v patentu EP 491226.
Mnogi izmed navedenih statinov so občutljivi predvsem na vplive okolja, na primer na atmosferske vplive in pH okolja. V stanju tehnike je poznano, da so nekateri statini občutljivi npr. na kislo okolje oziroma na okolje z nizkim pH, v katerem se razgrade v svoje laktonske oblike in različne izomere. Tako se npr. v kislem okolju pravastatin, atorvastatin, itavastatin, in fluvastatin pretvorijo v laktonske oblike.
V stanju tehnike je tudi poznano, da so statini, ki so v tektonski obliki, npr. lovastatin in simvastatin občutljivi na alkalno okolje, v katerem prehajajo v kislinsko obliko.
Občutljivost različnih farmacevtskih učinkovin na oksidativno razgradnjo opisujejo VVaterman, K.C., in ostali v '‘Stabilization of Pharmaceuticals to Oxidative Degradation”, Pharmaceutical Development and Technology, 7(1), 2002, 1-32, in nakazujejo tudi možne načine stabiliziranja farmacevtskih učinkovin pred oksidativno razgradnjo. V tem članku se navaja, daje študij oksidacijskih mehanizmov v trdnih farmacevtskih oblikah težak in zahteven, na kar kažejo tudi maloštevilni članki na tem področju. Oksidira lahko sama spojina, ki je učinkovina, pogosteje pa učinkovina v farmacevtski obliki. V pripravi trdne farmacevtske oblike lahko zaradi mehanske obdelave nastane tudi amorfna oblika, četudi je učinkovina sama kristalne oblike. Delež nastale amorfne oblike je ponavadi majhen in pod 1 %. Predeli amorfne oblike učinkovine imajo večjo mobilnost (primanjkljaj stabilizacijske energije kristalne rešetke) in so zato bolj prepustni za kisik in se v njih kisik bolj raztaplja, hkrati pa večja mobilnost in višje koncentracije kisika v amorfni učinkovini pospešijo prenos elektronov na kisik (VVaterman, K.C., in ostali, Stabilization of Pharmaceuticals to Oxidative Degradation, Pharmaceutical Development and Technology, 7(1), 2002, 1-32).
Byrn, S.R., in ostali (Solid-State Chemistry of Drugs, 2d Ed., SSCI, West Lafayette,
1999) opisujejo, da molekularni kisik iz atmosfere reagira z organskimi kristali in da je ta reaktivnost odvisna od kristalne oblike oziroma morfologije, ki določa permeabilnost za kisik in njegovo topnost v kristalni mreži. V nekaterih primerih reaktivnost pada z naraščajočim tališčem, kar kaže na to, da večja energija kristalne rešetke inhibira difuzijo kisika.
Na splošno velja, da je občutljivost učinkovine na oksidacijo večja pri višjem pH in nižja pri nižjem pH, vendar je to odvisno tudi od same farmacevtske oblike in pomožnih snovi v njej. Na oksidacijo učinkovine v farmacevtski obliki vplivajo tudi pomožne farmacevtske snovi (ekscipienti). Te lahko povzročijo oksidacijo direktno preko omočenja učinkovine ali pa posredno s prevajanjem vlage do učinkovine. Pomožne snovi so same lahko izvor oksidantov ali kovin (npr. prisotne nečistoče) in so lahko vključene v nastanek mobilnih oksidativnih spojin, kot peroksidni radikali, superoksidi in hidroksilni radikali. Peroksidne nečistoče so pogosto prisotne zaradi polimernih pomožnih snovi. To je odvisno od jakosti vodikovih vezi in prisotnosti elektrondonorskih skupin v pomožni snovi (npr. amino skupine) (VVaterman, K.C., in ostali, Stabilization of Pharmaceuticals to Oxidative Degradation, Pharmaceutical Development and Technology, 7(1), 2002, 1-32).
Pri raziskavah smo ugotovili, da so nekateri izmed navedenih statinov posebej občutljivi na oksidacijo. Med njimi so posebej občutljive nekatere polimorfne ali amorfne oblike atorvastatina, pravastatina, lovastatina, simvastatina in rosuvastatina.
Raziskali smo vpliv kisika na nastanek razpadnih produktov amorfnega in štirih polimorfnih oblik atorvastatina. Vzorce amorfnega in polimorfnih oblik od I do IV atorvastatina smo za 3 dni izpostavili 80 °C v zračni in kisikovi atmosferi. Z analitsko metodo tekočinske kromatografije smo določili vsebnost oksidacijskih produktov, Kot referenčne vzorce smo analizirali vse izmed izbranih oblik atorvastatina, ki so bile hranjene pri 4 °C.
Tabela 1. Prirast vsebnosti razpadnih produktov amorfnega atorvastatina in različnih kristalnih oblik atorvastatina, shranjenega 3 dni pri 80 °C v zračni in kisikovi atmosferi, glede na pripadajoče referenčne vzorce
Prirast razpadnih produktov % Amorfen ATV Kristalna oblika I Kristalna oblika II Kristalna oblika lil Kristalna oblika IV
ZRAK 1,04 0,04 0,25 0,11 1,14
KISIK 3,4 0,07 0,71 0,47 3,67
Ta raziskava je pokazala, da so različne oblike atorvastatina različno občutljive na vpliv kisika glede nastanka razpadnih produktov. Pri amorfnem atorvastatinu in pri kristalni obliki IV seje v kisikovi atomsferi in v zračni atmosferi bistveno povečal delež oksidacijskih razpadnih produktov. Pri kristalnih oblikah I, II in lil je v zračni atmosferi tekom te raziskave delež teh razpadnih produktov nizek, v kisikovi atmosferi pa je narastel pri kristalnih oblikah II in lil. To kaže, daje kristalna oblika I obstojna na kisik in oksidacijo, da sta kristalni obliki II in III malo občutljivi na oksidacijo in da sta na oksidacijo zelo občutljivi kristalna oblika IV in amorfna oblika atorvastatina.
Podatki o stanju tehnike
Patentni dokumenti, ki rešujejo problem zagotavljanja stabilnosti nekaterih izmed navedenih statinov pri nizkem pH okolja, so:
- za atorvastatin z bazičnimi spojinami US 5686104, US 6126971, WO 9416693 in EP 680320 ter z bazičnimi in/ ali pufernimi spojinami WO 02072073;
- za pravastatin z bazičnimi spojinami EP 336298, US 5030447 in US 5180589, z bazičnimi in/ ali pufernimi spojinam in drugimi pomožnimi farmacevtskimi snovmi WO 02076376, s pufernimi spojinami WO 03000239 in WO 03000177;
- za fluvastatin z alkalnim medijem EP 547000 in US 5356896;
- za itavastatin z bazično spojino WO 9723200 in EP 814782;
- za atorvastatin, pravastatin in druge statine s polimeri, ki vsebujejo amino skupine ali amido skupine, WO 0176566 in US 20020035142;
- za atorvastatin, pravastatin, fluvastatin, cerivastatin, mevastatin, pitavastatin, rosuvastatin, lovastatin in simvastatin z amino sladkorji WO 02089788;
- za atorvastatin, pravastatin, fluvastatin in cerivastatin s pufernimi spojinami WO 0035425;
- za atorvastatin, pravastatin, fluvastatin in cerivastatin z bazičnimi in/ ali pufernimi spojinami WO 0193860.
Med patentnimi dokumenti, ki rešujejo problem zagotavljanja stabilnosti nekaterih izmed navedenih statinov pri visoki vlažnosti in temperaturi, je WO 9949896, ki opisuje stabilizacijo pravastatina z beta-ciklodekstrinom.
Pregled poznanih metod (antioksidanti, pakiranje) za stabilizacijo učinkovin pred oksidacijo na splošno najdemo npr. v VVaterman, K. C., in ostali, Pharm. Dev. and Technol. 7,2002, 1-32.
Za preprečitev ali znižanje oksidacije učinkovin v farmacevtski obliki so v uporabi različni pristopi, kot npr.:
- zviševanje koncentracije učinkovine v farmacevtski obliki, kadar so vzrok oksidacije peroksidne in kovinske nečistoče v pomožnih snoveh;
- dodajanje kelatorjev (kot npr. citronska kislina, EDTA, fumarna in maleinska kislina) v pripravek za odstranitev kovinskih nečistoč;
uporaba pomožnih snovi visoke čistosti;
-1010 uporaba alternativnih pomožnih snovi ali pa znižanje njihove količine v farmacevtski obliki, predvsem kadar so vzrok oksidacije peroksidne nečistoče; uporaba antioksidantov, ki lahko preprečijo ali znižajo nastajanje peroksidov v farmacevtski obliki, vendar ne morejo znižati nivoja že prisotnih peroksidov.
Za posamezne učinkovine pa optimalnih načinov ni mogoče predvideti in o tem je le malo publikacij (VVaterman, K.C., in ostali, Stabilization of Pharmaceuticals to Oxidative Degradation, Pharmaceutical Development and Technology, 7(1), 2002,1-32).
Med primernimi antioksidanti so opisani:
- verižni terminatorji (npr. tioli in fenoli);
- reducenti, ki se bolj oksidirajo kot učinkovina in zato odstranjujejo prisotni kisik (npr. sulfiti in askorbinska kislina), pri čemer ima lahko njihovo kombiniranje sinergistični učinek (npr. kombinacija askorbinskega palmitata in tokoferola);
- “dušilci” peroksida, ki razgrajujejo perokside (npr. Fe2+) na principu Fentonovega postopka, vendar je njihova uporaba omejena, ker po tem postopku nastane prosti hidroksilni radikal, ki lahko nadalje povzroči reakcije prostih radikalov in s tem razgradnjo učinkovine; ciklodekstrini, ki prekrijejo mesto učinkovine, kije podvrženo oksidaciji (VVaterman, K.C., in ostali, Stabilization of Pharmaceuticals to Oxidative Degradation, Pharmaceutical Development and Technology, 7(1), 2002, 1-32).
Poleg navedenih načinov je opisano preprečevanje oksidacije z embalažo in embalažnimi elementi, kjer se regulirata količina kisika v prostoru embalaže okoli učinkovine in prepustnost kisika skozi stene in zamašek embalaže. Možno je pakiranje v dušiku, da se zniža količina kisika v prostoru embalaže, V primeru uporabe zdravila pa je najbolj primerna embalaža omot. Omoti, ki so za kisik manj prepustni ali neprepustni (npr. folijafolija), so ponavadi dražji. Kljub opisanim metodam stabilizacije na različne načine, na primer z dodajanjem antioksidantov v farmacevtsko obliko ali s pakiranjem farmacevtskih oblik v ustrezno embalažo, se te rešitve niso pokazale primerne za vse učinkovine oziroma za vse trge (VVaterman, K.C., in ostali, Stabilization of Pharmaceuticals to Oxidative Degradation, Pharmaceutical Development and Technology, 7(1), 2002, 1-32).
Različne vrste embalaže za zaščito farmacevtskih učinkovin in farmacevtskih oblik pred oksidacijo opisujejo številni patentni dokumenti.
-11Prijava W0 0076879 opisuje embalažo, ki je zračno-tesna in ki obsega prekrivni del, povezan na osnovni del, kjer ima prekrivni del vsaj eno vdolbino (predelek), v kateri je proizvod, in kjer ima prekrivni in/ali osnovni del absorbent (npr. desikant).
Patent EP 370755 opisuje embalažo za zdravilo, ki je posebej oblikovana s folijo, ki obsega notranjo polipropilensko plast, srednjo olefinsko plast in zunanjo polipropilensko plast. Nadalje lahko takšna embalaža obsega še alu folijo.
EP 595800 opisuje embalažo, ki vsebuje plast za odstranjevanje kisika iz embalaže z encimsko reakcijo, pri čemer ima embalaža zunanjo plast, kije neprepustna za plin in vodne hlape (npr. laminat kot poliamid in polietilen), notranjo plast, ki je prepustna za plin in neprepustna za tekočine (npr. poletilen in njegovi kopolimeri), ter srednjo plast, ki odstranjuje kisik in obsega tekočo fazo z encimom za odstranjevanje kisika (oksidaza kot glukozna oksidaza), pri čemer je netopno polnilo suspendirano v tekoči fazi.
V stanju tehnike so na področju prehrambene industrije poznane tudi metode oblaganja snovi ali proizvodov, občutljivih na oksidacijo, z oblogo, ki takšne snovi oziroma proizvode ščitijo pred oksidacijo. Opisane so obloge iz mlečnih proteinov, ki obsegajo tudi karboksimetilcellulozo, za zaščito jabolk in krompirja pred oksidacijo (Le Tien, C., in ostali, Milk Protein Coatings Prevent Oxidative Browning of Apples and Potatoes, Journal of Food Science Vol. 66, No. 4, 2001,512-516).
Na področju farmacije je poznana uporaba etilceluloze za oblaganje granul askorbinske kisline za zaščito pred oksidacijo (Wade, A., in ostali, Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd Ed, American Pharmaceutical Association, VVashington, and The Pharmaceutical Press, London, 1994, 186-190).
Občutljivost lovastatina na oksidacijo in njegovo stabilizacijo in zaščito pred oksidacijo z naravnimi antioksidanti opisujejo Javernik, S., in ostali, v Pharmazie 56(9), September 2001, 738-740.
Občutljivost lovastatina in simvastatina ter drugih učinkovin (npr. bazične učinkovine s pKa od 1 do 10 oziroma od 5 do 9, ki imajo nadalje redoks potencial okoli 1300 mV
-1212 oziroma okoli 1000 mV) na oksidacijo opisujeta prijavi US 20020132359 in EP 1241110, ki rešujeta problem oksidacije s posebno obliko embalaže, ki sestoji iz več enot na kisik občutljivega zdravila, zamaška in omota, pri čemer je vsaka enota zdravila posebej vstavljena med zamašek in omot s pomočjo tesnilne ploskve na navedenem zamašku in pri čemer je v to ploskev, v ta omot, v ta zamašek ali v plast med ploskvijo in zamaškom vgrajen absorbent kisika, tako da navedeni absorbent odstrani vsaj del kisika iz okolice zdravila. Absorbent kisika je izbran iz skupine, ki ga sestavljajo absorbenti, ki se bodisi aktivirajo sami ali pa z vlago (npr. bakrov prah, cinkov prah), UV žarki, elektronskim žarkom, obsevanjem, mikrovalovi ali kombinacijo teh.
Preprečevanje oksidacije atorvastatina s primernim pakiranjem (v dušikovo atmosfero) opisuje tudi patentna prijava P-200200244.
Med patentnimi dokumenti in drugimi dokumenti stanja tehnike niso bili najdeni dokumenti, ki bi se nanašali na drugačne načine reševanja problema zaščite farmacevtskih učinkovin in farmacevtskih oblik pred oksidacijo.
Zato si pričujoči izum zastavlja nalogo stabilizirati učinkovino, kije občutljiva na vplive okolja, in stabilizirati farmacevtsko obliko, ki obsega takšno učinkovino in pomožne farmacevtske snovi. Nadalje si pričujoči izum zastavlja nalogo stabilizirati učinkovino, ki je občutljiva na oksidacijo, in stabilizirati farmacevtsko obliko, ki obsega takšno učinkovino, in pomožne farmacevtske snovi. Prednostno je naloga tega izuma stabilizirati učinkovino, ki je statin, pred vplivi okolja in prednostno pred nekaterimi atmosferskimi dejavniki, in najbolj prednostno pred oksidacijo, s preprečevanjem stika med učinkovino in vplivi okolja in nadalje atmosferskimi vplivi ter prednostno s preprečevanjem stika med učinkovino in kisikom. S tem se prepreči nastanek razpadnih produktov učinkovine in prednostno oksidacijskih razpadnih produktov učinkovine in tudi razpadnih produktov pomožnih farmacevtskih snovi.
Opis novih rešitev
Predmet pričujočega izuma so delci učinkovine in farmacevtske oblike, ki obsegajo učinkovino, ki je občutljiva na vplive okolja in predvsem na atmosferske vplive ter prednostno na oksidacijo in vlago v okolju ter najbolj prednostno na oksidacijo, pri čemer
-1313 so delci učinkovine in/ ali farmacevtske oblike obloženi oziroma obložene z oblogo, ki omogoča obstojnost učinkovine glede na vplive okolja in predvsem na atmosferske vplive ter prednostno na oksidacijo in vlago v okolju ter najbolj prednostno na oksidacijo in zaščito učinkovine pred njimi.
Obloženi delci in / ali farmacevtske oblike v obsegu tega izuma so obloženi delci učinkovine v obloženi ali neobloženi farmacevtski obliki. Neobloženi delci v obsegu tega izuma so delci učinkovine, ki ne obsegajo obloge po tem izumu ali katerekoli druge obloge, poznane v stanju tehnike, in ki so vgrajeni v obloženo farmacevtsko obliko po tem izumu.
Učinkovina v obsegu tega izuma je prednostno učinkovina, ki je občutljiva na oksidacijo in vlago v okolju in ki je inhibitor HMG-CoA reduktaze. Takšna učinkovina je izbrana iz skupine, ki jo sestavljajo pravastatin, atorvastatin, rosuvastatin, itavastatin, simvastatin in lovastatin.
Najbolj prednostno je učinkovina v obsegu tega izuma učinkovina, ki je občutljiva na oksidacijo in ki je izbrana iz skupine, ki jo sestavljajo inhibitor HMG-CoA reduktaze, kaptopril, klorpromazin, morfin, L-askorbinska kislina, vitamin E, fenilbutazcn, tetraciklini in omeprazol.
V obsegu tega izuma izraz obloga pomeni oblogo oziroma plast, ki je nanesena neposredno na jedro, ki je bodisi sama učinkovina ati pa učinkovina z enim ali več ekscipienti v obliki delcev pravilnih ali nepravilnih oblik, ki so izbrane iz skupine, ki jo sestavljajo mikrokapsule, mikrosfere, granule, pelete in druge podobne oblike, poznane v stanju tehnike, bodisi farmacevtska oblika, ki je izbrana iz skupine, ki jo sestavljajo tablete, kapsule in druge podobne farmacevtske oblike, poznane v stanju tehnike. Takšna obloga je lahko obloga, ki omogoča zaščito učinkovine oziroma pomožnih farmacevtskih snovi in farmacevtske oblike pred oksidacijo. V obsegu tega izuma je takšna obloga lahko tudi katerakoli druga poznana filmska ali lakirna obloga, ki je nanesena neposredno na tableto, kapsulo ali drugo podobno obliko, ki obsega obloženo učinkovino v obsegu tega izuma.
Obloga v obsegu tega izuma je obloga ali plast okoli delca učinkovine ali okoli jedra farmacevtske oblike, ki obsega enega ali več tvorcev filma. Primerni tvorec filma je vsak tvorec filma, ki nanesen v obliki obloge na delec učinkovine ali na jedro farmacevtske
-1414 oblike, ki obsega učinkovino, ki je občutljiva na navedene vplive okolja, omogoča zaščito učinkovine pred navedenimi vplivi okolja in prednostno zaščito učinkovine pred oksidacijo in vlago v okolju. Najbolj prednostno je takšen tvorec filma vsak tvorec filma, ki omogoča zaščito učinkovine pred oksidacijo. Takšen tvorec filma je izbran iz skupine, ki jo sestavljajo polivinil alkohol (PVA) in derivati celuloze. Med derivati celuloze je tvorec filma prednostno natrijeva karboksimetil celuloza (Na CMC) ali hidroksietil celuloza (HEC) in najbolj prednostno natrijeva karboksimetil celuloza (Na CMC). Hkrati je tvorec filma lahko tudi kombinacija enega ali več takšnih tvorcev filma in to v vseh možnih razmerjih.
Obloga v obsegu tega izuma lahko nadalje obsega še eno ali več farmacevtsko sprejemljivih pomožnih farmacevtskih snovi (ekscipientov), ki so izbrane iz skupine, ki jo sestavljajo eno ali več mehča), ena ali več snovi za povečevanje viskoznosti disperzije za oblaganje, eno ali več polnil, eno ali več drsil, eno ali več barvil, eno ali več površinsko aktivnih snovi in druge pomožne farmacevtske snovi, ki se uporabljajo za filmske obloge, ki so izbrane iz skupine, ki jo sestavljajo eno ali več mehčal, ena ali več snovi za povečevanje viskoznosti in dodatne pomožne farmacevtske snovi, ki se na tem področju tehnike uporabljajo za filmske obloge.
Mehčalo obloge je lahko izbrano iz skupine, ki jo sestavljajo glicerol, diglicerol, etanolamini, etilen glikol, polietilen glikoli, glicerol alfa-monometil eter, glicerol monokloridin, 2,3-butilen glikol, 1,2,6-heksantriol, 2-nitro-2-metil-1l3~propandiol, propilen glikol, gliceril triacetat, polioksietilen/polioksipropilen kopolimeri, trietil citrat, oleinska kislina, frakcionirano kokosovo olje in njihove kombinacije. Mehčalo dodajamo v koncentracijah 1-50 %, prednostno v koncentracijah 5-40 %, glede na količino tvorca filma v oblogi, še bolj prednostno pa v koncentracijah 10-30 %.
Snov za povečevanje viskoznosti disperzije za oblaganje je lahko izbrana iz skupine, ki jo sestavljajo karboksimetil celuloza, hidroksipropilmetil celuloza, hidroksipropil celuloza, ksantan, alginati, hitosan in kombinacije le-teh. Snovi za povečevanje viskoznosti dodajamo v koncentracijah 0-50 %, prednostno v koncentracijah 0,1-20%.
Polnilo obloge je lahko izbrano iz skupine, ki jo sestavljajo laktoza, polidekstroza, maltodekstrin, manitol in njihove kombinacije.
-1515
Drsilo obloge je lahko izbrano iz skupine, ki jo sestavljajo smukec, magnezijev stearat, stearinska kislina, kalcijev stearat in njihove kombinacije.
Barvilo obloge je lahko izbrano iz skupine, ki jo sestavljajo aluminijevi laki, netopni pigmenti, vodo-topne barve, titanov dioksid, smukec in njihove kombinacije.
Površinsko aktivna snov obloge je lahko izbrana iz skupine, ki jo sestavljajo ionske površinsko aktivne snovi, kot natrijev lavril sulfat, neionske površinsko aktivne snovi, kot različni tipi poloksamerov (kopolimeri polioksietilena in poiioksipropilena), naravni ali sintetični lecitini ter estri sorbitana in maščobnih kislin (kot Špan® (Atlas Chemie)), estri polioksietilensorbitana in maščobnih kislin (npr. polioksietilen (20) sorbitan monooleat kot Polisorbat 80 oziroma Tween® (Atlas Chemie)), polioksietilirano hidrogenirano ricinusovo olje (kot Cremophor® (BASF)), polioksietilen stearati (kot Myrj® (Atlas Chemie)) ali kationske površinsko aktivne snovi, kot je cetiipiridinijev klorid ali katerekoli kombinacije navedenih površinsko aktivnih snovi.
Druge pomožne farmacevtske snovi obloge, so snovi, ki se na tem področju tehnike uporabljajo za filmske obloge in ki so poznane v stanju tehnike.
Kot topilo disperzije za oblaganje se lahko uporabljajo voda, različne kombinacije organskih topil ali kombinacije organskih topil in vode.
Količina nanesene filmske obloge na učinkovino, delce pravilnih ali nepravilnih oblik (mikrokapsule, mikrosfere, granule, pelete) ter večje oblikovane ali neoblikovane enote (tablete, kapsule) je v mejah od 2 - 20% glede na maso, prednostno 4 - 12%.
Predmet pričujočega izuma je obloženi delec učinkovine, ki obsega učinkovino, ki je občutljiva na vplive okolja in predvsem na atmosferske vplive, pri čemer je delec učinkovine obložen z oblogo, ki omogoča zaščito učinkovine pred vplivi okolja in predvsem pred atmosferskimi vplivi.
Predmet tega izuma je tudi obloženi delec učinkovine, ki obsega učinkovino, ki je občutljiva na oksidacijo in vlago v okolju, pri čemer je delec učinkovine obložen z oblogo, ki omogoča zaščito učinkovine pred oksidacijo in vlago v okolju.
-1616
Najbolj prednostno je predmet tega izuma obloženi delec učinkovine, ki obsega učinkovino, ki je občutljiva na oksidacijo, pri čemer je delec učinkovine obložen z oblogo, ki omogoča zaščito učinkovine pred oksidacijo.
Nadalje je predmet tega izuma farmacevtska oblika, ki obsega enega ali več obloženih delcev, ki obsegajo učinkovino, ki je občutljiva na vplive okolja in predvsem na atmosferske vplive, prednostno na oksidacijo in vlago v okolju in najbolj prednostno na oksidacijo, pri čemer je delec obložen z oblogo, ki omogoča zaščito učinkovine pred navedenimi vplivi okolja, ter pomožne farmacevtske snovi. Takšna farmacevtska oblika lahko nadalje obsega še oblogo okoli jedra farmacevtske oblike, ki omogoča zaščito učinkovine, pomožnih farmacevtskih snovi in farmacevtske oblike pred vplivi okolja in predvsem pred atmosferskimi vplivi. Farmacevtska oblika lahko obsega obložene delce ene izmed navedenih učinkovin ali delce različnih učinkovin, ki so občutljive na navedene vplive okolja.
Prednostno je predmet izuma farmacevtska oblika, ki obsega neobložene delce učinkovine, ki je občutljiva na vplive okolja in predvsem na atmosferske vplive, prednostno na oksidacijo in vlago v okolju in najbolj prednostno na oksidacijo, eno ali več pomožnih farmacevtskih snovi in oblogo okoli farmacevtske oblike, katera omogoča zaščito učinkovine, ene ali več pomožnih farmacevtskih snovi in farmacevtske oblike pred vplivi okolja, predvsem pred atmosferskimi vplivi, prednostno pred oksidacijo in vlago v okolju in najbolj prednostno pred oksidacijo.
Nadalje je predmet tega izuma tudi farmacevtska oblika, ki obsega:
a) zmes enega ali več obloženih delcev ene ali več učinkovin po tem izumu in enega ali več neobloženih delcev ene ali več učinkovin v obsegu tega izuma, ki so občutljive na navedene vplive okolja, predvsem na atmosferske vplive, prednostno na oksidacijo in vlago v okolju in najbolj prednostno na oksidacijo;
b) eno ali več pomožnih farmacevtskih snovi; in
c) oblogo okoli farmacevtske oblike, katera omogoča zaščito ene ali več učinkovin, ene ali več pomožnih farmacevtskih snovi in farmacevtske oblike pred vplivi okolja, predvsem pred atmosferskimi vplivi, prednostno pred oksidacijo in vlago v okolju in najbolj prednostno pred oksidacijo.
-1717
Predmet tega izuma je prednostno farmacevtska oblika, ki obsega učinkovino, ki je občutljiva na oksidacijo in vlago v okolju, pomožne farmacevtske snovi in oblogo okoli jedra farmacevtske oblike, ki omogoča zaščito učinkovine, pomožnih farmacevtskih snovi in farmacevtske oblike pred oksidacijo in vlago v okolju. V takšni farmacevtski obliki je učinkovina prednostno občutljiva na oksidacijo in vlago v okolju in je inhibitor HMG-CoA reduktaze. Takšna učinkovina je izbrana iz skupine, ki jo sestavljajo pravastatin, atorvastatin, rosuvastatin, itavastatin, simvastatin in lovastatin.
Prednostno je predmet tega izuma farmacevtska oblika, ki obsega učinkovino, ki je občutljiva na oksidacijo, pomožne farmacevtske snovi in oblogo okoli jedra farmacevtske oblike, ki omogoča zaščito učinkovine in tudi pomožnih farmacevtskih snovi pred oksidacijo. Najbolj prednostno je učinkovina v takšni farmacevtski obliki učinkovina, ki je občutljiva na oksidacijo in ki je izbrana iz skupine, ki jo sestavljajo inhibitorji HMG-CoA reduktaze, kaptopril, klorpromazin, morfin, L-askorbinska kislina, vitamin E, fenilbutazon, tetraciklini in omeprazol.
Farmacevtska oblika, ki je predmet tega izuma, obsega poleg ene ali več obloženih učinkovin in/ ali ene ali več neobloženih učinkovin še eno ali več pomožnih farmacevtskih snovi, ki so izbrane iz skupine, ki jo sestavljajo:
a) eno ali več polnil;
b) eno ali več veziv;
c) eno ali več razgrajeval;
d) eno ali več drsil;
e) eno ali več pufernih komponent;
f) eno ali več bazičnih komponet;
g) eno ali več površinsko aktivnih snovi;
h) in druge komponente za trdne farmacevtske oblike, ki so poznane na področju tehnike in ki so izbrane iz skupine, ki jo sestavljajo, barvila, arome in snovi za adsorbcijo.
Polnilo farmacevtske oblike po tem izumu je izbrano iz skupine, ki jo sestavljajo mikrokristalna celuloza (MCC), modificirane oblike mikrokristalne celuloze, laktoza, sladkorji, različne vrste škroba, modificirane oblike škroba, manitol, sorbitol in drugi polioli, dekstrin, dekstran in maltodekstrin, kalcijev karbonat, kalcijev fosfat in/ali hidrogenfosfat, sulfat in njihove kombinacije.
-1818
Vezivo farmacevtske oblike po tem izumu je izbrano iz skupine, ki jo sestavljajo laktoza, različne vrste škroba, modificirane oblike škroba, dekstrin, dekstran in maltodekstrin, mikrokristalna celuloza (MCC), sladkorji, polietilenglikoli, hidroksipropil celuloza, hidroksipropilmetil celuloza, etilceluloza, hidroksietil celuloza, metilceluloza, karboksimetilceluloza, natrijeva karboksimetilceluloza, želatina, gumi akacija, tragakant, polivinilpriolidon, magnezijev aluminijev silikat in njihove kombinacije.
Razgrajevalo farmacevtske oblike po tem izumu je izbrano iz skupine, ki jo sestavljajo premrežena natrijeva karboksimetilceluloza, premrežen polivinilpirolidon, premrežen karboksimetilni škrob, različne vrste škroba in mikrokristalne celuloze, magnezijev aluminijev silikat, kalijev poliakrilin in njihove kombinacije.
Drsilo farmacevtske oblike po tem izumu je izbrano iz skupine, ki jo sestavljajo magnezijev, kalcijev in cinkov stearat, kalcijev behenat, natrijev stearil fumarat, smukec, magnezijev trisilikat, stearinska kislina, palmitinska kislina, vosek karnauba, silicijev dioksid in njihove kombinacije.
Puferna komponenta farmacevtske oblike po tem izumu je sol šibke kisline in močne baze ali sol močne kisline in šibke baze oziroma druga podobna snov, ki vzdržuje pH v določenem območju. Prednostno je puferna komponenta izbrana iz skupine, ki jo sestavljajo:
a) alkalijske kovinske soli, zemljoalkalijske kovinske soli in amonijeve soli citronske kisline, askorbinske kisline, maleinske kisline, sorbinske kisline, sukcinske kisline, benzojeve kisline, fosforjeve kisline, ogljikove kisline, žveplove kisline, dušikove kisline, borove kisline in silicijeve kisline;
b) amini v kombinaciji z močno ali šibko kislino (npr. trometamin, EDTA);
c) ionski izmenjevalci; in
d) njihove kombinacije.
Bazična komponenta farmacevtske oblike po tem izumu je izbrana iz skupine, ki jo sestavljajo organske ali anorganske spojine, ki vsebujejo skupine, ki delujejo bazično, in so izbrane iz skupine, ki obsega:
a) okside in hidrokside alkalijskih in/ ali zemljoalkalijskih kovin, okside 4, 5 in/ ali 6 skupine periodnega sistema, kot npr. MgO, MgOH, NaOH, Ca(0H)2;
-1919
b) amine kot npr.TRIS (trometamin), etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, N-metilglukamin, glukozamin, etilendiamin, dietilamin, trietilamin, izopropilamin, diizopropilamin;
c) alkalne amino kisline kot npr. arginin, histidin in lizin.
Površinsko aktivna snov farmacevtske oblike po tem izumu je izbrana iz skupine, ki jo sestavljajo ionske površinsko aktivne snovi, kot natrijev lavrilsulfat, neionske površinsko aktivne snovi, kot različni tipi poloksamerov (kopolimeri polioksietilena in polioksipropilena), naravni ali sintezni lecitini ter estri sorbitana in maščobnih kislin (kot Špan® (Atlas Chemie)), estri polioksietilensorbitana in maščobnih kislin (npr. polioksietilen (20) sorbitan monooleat kot Polisorbat 80 oziroma Tween® (Atlas Chemie)), polioksietilirano hidrogenirano ricinusovo olje (kot Cremophor® (BASF)), polioksietilen stearati (kot Myrj® (Atlas Chemie)) ali kationske površinsko aktivne snovi, kot je cetilpiridinijev klorid ali katerekoli kombinacije navedenih površinsko aktivnih snovi.
Farmacevtska oblika po tem izumu je prednostno trdna farmacevtska oblika.
Druge komponente za trdne farmacevtske oblike so komponente, ki so poznane in običajne na tem področju tehnike in se na tem področju tehnike uporabljajo za trdne farmacevtske oblike. Izbrane so iz skupine, ki jo sestavljajo, barvila, arome in snovi za adsorbcijo.
Sama učinkovina v obloženem delcu ali pa v neobloženem delcu je lahko v obliki delcev, ki so lahko pravilnih ali nepravilnih oblik. Oblikovani delci so izbrani iz skupine, ki jo sestavljajo mikrokapsule, mikrosfere, granule, pelete in podobne oblike, poznane na področju tehnike. Navedeni delci so lahko neobloženi ali pa obloženi. Več navedenih delcev, ki so lahko ne obloženi ali obloženi, lahko sestavlja večje oblikovane ali neoblikovane enote (farmacevtske oblike), ki so lahko obloženi z oblogo v obsegu tega izuma.
Farmacevtska oblika po tem izumu, ki obsega enega ali več obloženih delcev ene ali več učinkovin po tem izumu ali pa enega ali več neobloženih delcev ene ali več učinkovin po tem izumu, eno ali več pomožnih farmacevtskih snovi, ki je nadalje obložena z oblogo po tem izumu ali pa neobložena. V primeru, ko farmacevtska oblika obsega obložene delce
-2020 po tem izumu, je lahko takšna oblika tudi neobložena. Takšna farmacevtska oblika je izbrana iz skupine farmacevtskih oblik, ki jo sestavljajo praški, praški za suspenzije, granule, tablete, kapsule in podobne oblike, poznane na področju tehnike.
Predmet tega izuma so tudi postopki za pripravo obloženih učinkovin in farmacevtskih oblik po tem izumu.
Trdne farmacevtske oblike, ki so predmet predloženega izuma, lahko pripravimo na sledeče načine:
• zmes ene ali več obloženih in/ ali ene ali več neobloženih zdravilnih učinkovin, polnila, veziva, pufrne komponente, razgrajevala in po potrebi še površinsko aktivne snovi ter druge običajne komponente za trdne farmacevtske oblike homogeno premešamo na ustreznih mešalcih, zmes kompaktiramo na ustreznih kompaktirkah ali briketiramo na strojih za briketiranje ali običajnih tabletirkah, kompakte ali brikete zdrobimo in/ali presejemo, dodamo polnila, razgrajevala, puferne komponente, drsila, lubrikatorje in druge običajne pomožne snovi za tablete ali kapsule in ponovno homogeno premešamo. Dobljeno zmes tabletiramo ali polnimo v kapsule;
• zmes ene ali več obloženih in/ ali ene ali več neobloženih zdravilnih učinkovin, polnila, veziva, pufrne komponente, razgrajevala in po potrebi še površinsko aktivne snovi ter druge običajne komponente za trdne farmacevtske oblike homogeno premešamo na ustreznih mešalcih, dodamo drsila in lubrikatorje in ponovno homogeno premešamo. Dobljeno zmes tabletiramo ali polnimo v kapsule;
• raztopino puferne komponente in po potrebi še veziva, površinsko aktivne snovi in razgrajevala razpršujemo v toku toplega zraka na polnilo, dodamo zmes ene ali več obloženih in/ ali ene ali več neobloženih zdravilnih učinkovin in po potrebi še veziva, pufrne komponente, razgrajevala, površinsko aktivne snovi ter druge običajne komponente za trdne farmacevtske oblike, homogeno premešamo na ustreznih mešalcih, dodamo drsila in lubrikatorje in ponovno homogeno premešamo. Dobljeno zmes tabletiramo ali polnimo v kapsule;
• zmes ene ali več obloženih in/ ali ene ali več neobloženih zdravilnih učinkovin, polnila, veziva, pufrne komponente, razgrajevala in po potrebi še površinsko aktivne snovi ter
-2121 druge običajne komponente za trdne farmacevtske oblike homogeno premešamo na ustreznih mešalcih, granuliramo z ustreznim topilom, kot so voda, etanol, metanol, izopropil alkohol, n-butil alkohol, aceton, dietileter, etilacetat, izopropilacetat, metilacetat, diklormetan, kloroform, zmesi teh topil kot etanol in aceton, metanol in aceton, diklormetan in metanol, in zmesi le-teh. Dobljeni granulat posušimo v primernih sušilnikih, kot so klasični sušilniki s pladnji, vrtinčnoslojni sušilniki, vakumski in mikrovalovni sušilniki, pri temperaturi do 60°C. K posušenemu granulatu dodamo polnila, razgrajevala, puferne komponente, drsila in lubrikatorje ter po potrebi še druge običajne komponente za trdne farmacevtske oblike. Dobljeno zmes ponovno homogeno premešamo in tabletiramo ali polnimo v kapsule.
Delce pravilnih ali nepravilnih oblik kot npr. mikrokapsule, mikrosfere, granule, pelete in druge podobne oblike lahko pripravimo po enem od tehnoloških postopkov, poznanih v stanju tehnike.
Učinkovino, delce pravilnih ali nepravilnih oblik kot npr. mikrokapsule, mikrosfere, granule, pelete in podobne oblike ter večje oblikovane ali neoblikovane enote kot npr. tablete, kapsule in druge podobne oblike lahko po potrebi oblagamo s filmsko oblogo, ki je predmet tega izuma in zagotavlja zaščito učinkovine pred dejavniki okolja, prednostno pred oksidacijo, lahko pa jih oblagamo tudi s katerokoli drugo filmsko oblogo, ki je poznana v stanju tehnike.
Predmet tega izuma je tudi uporaba učinkovine v obsegu tega izuma za pripravo obloženih delcev in/ali farmacevtskih oblik po tem izumu za zdravljenje in na postopke zdravljenja različnih obolenj z aplikacijo obloženih delcev in/ ali farmacevtskih oblik po tem izumu, pri čemer so obolenja izbrana iz skupine, ki jo sestavljajo dislipidemija, hiperlipidemija, hiperholesterolemija, ateroskleroza, arterioskleroza, kardiovaskularne bolezni, koronarne arterijske bolezni, koronarne srčne bolezni, motnje krvnega obtoka, vnetne bolezni, alergijske bolezni, neurodegenerativne bolezni, rakava obolenja, virusne bolezni (WO 0158443), bolezni kosti (WO 0137876), motnje procesiranja proteina amiloidnega beta prekurzorja kot Alzheimerjeva bolezen ali Downov sindrom (VVO0132161).
-2222
Izvedbeni primeri
Vsi spodaj navedeni izvedbeni primeri, ki se nanašajo na atorvastatin, vključujejo amorfni atorvastatin Ca.
Primer 1
Sestava ene filmsko obložene tablete
1.1. Jedro tablete
Tabela 2. Sestava jedra
Sestavina Masa (mg)
Atorvastatin (v obliki atorvastatin Ca) 20,00
mikrokristalna celuloza 143,20
laktoza monohidrat 34,80
premrežena karboksimetil celuloza 19,20
Hidroksipropil celuloza 2,00
polisorbat 80 2,60
magnezijev oksid 26,00
koloidni silicijev dioksid ' t20
magnezijev stearat 1,00
Izdelava jedra tablete
Atorvastatin, del mikrokristalne celuloze, laktozo monohidrat, del premrežene karboksimetil celuloze in del magnezijevega oksida smo homogeno zmešali in granulirali z raztopino hidroksipropil celuloze in polisorbata v vodi. Granulat smo posušili v vrtinčnoslojnem sušilniku in presejan granulat homogeno zmešali z delom mikrokristalne celuloze, delom premrežene karboksimetil celuloze, delom magnezijevega oksida, koloidnim silicijevim dioksidom in magnezijevim stearatom. Homogen granulat smo na običajni tabletirki stisnili v tablete z maso 250 mg.
1.2. Obloga tablete
-2323
Tabela 3. Sestava obloge
Sestavina obloge Utežni delež obloge glede na maso jedra (%) in masa sestavine v oblogi (mg)
6% 8%
Natrijeva karboksimetil celuloza 14,00 mg 18,64 mg
glicerol 1,40 mg 1,85 mg
Priprava disperzije za oblaganje in oblaganje jedra tablete
Natrijevo karboksimetil celulozo (Blanose CMC 7LF PH, Aqualon), (111,84 g) z viskoznostjo 25 - 50 mPas in glicerol (11,16 g) smo med mešanjem raztopili v vodi (2576,40 g). Pripravljeno disperzijo smo razprševali na jedra tako, da smo dobili različne nanose 6% in 8% v utežnem razmerju glede na maso jedra. Med procesom oblaganja smo kontrolirali maso tablet in ugotavljali nanos obloge. Filmsko obložene tablete s 6% nanosom smo tako med procesom oblaganja pri ustrezni masi vzeli iz bobna za oblaganje.
1.3. Analiza stabiinosti učinkovine v farmacevtski obliki po Primeru 1 v različnih atmosferah
Delovanje zaščitne obloge smo preverili s stresnim testom pri 60 °C 14 dni v dušikovi, zračni in kisikovi atmosferi. Z analitsko metodo tekočinske kromatografije smo določili vsebnost oksidacijskih produktov atorvastatina v tabletah. Kot referenčni vzorec smo analizirali tablete, ki so bile hranjene pri 4 °C. Filmsko obložene tablete smo primerjali z neobloženimi tabletnimi jedri.
Tabela 4, Prirast vsebnosti razpadnih produktov atorvastatina v tabletah, shranjenih 14 dni pri 60 °C v dušikovi, zračni in kisikovi atmosferi glede na tablete hranjene pri 4 °C
Farmacevtska oblika Utežni delež obloge glede na maso jedra tablete (%) Utežni delež glicerola glede na maso Na CMC (%) Prirast vsebnosti razpadnih produktov v % v različnih atmosferah
Dušik Zrak Kisik
Referenčni primer- neobložena tableta 0 0 0,24 1,01 3,45
-2424
Obložena tableta po Primeru 1 6 10 0,19 0,28 0,32
Obložena tableta po Primeru 1 8 .. 10 i 0,38 0,32 0,19
Prirast razpadnih produktov atorvastatina v neobloženi tableti glede na obloženo tableto po Primeru 1 je približno trikrat večji za vzorce v zračni atmosferi in več kot desetkrat večji za vzorce v kisikovi atmosferi. Obloga po Primeru 1 preprečuje dostop kisika do tabletnega jedra in do učinkovine ter s tem nastanek razpadnih produktov učinkovine.
Primer 2, najboljši izvedbeni primer
Sestava ene filmsko obložene tablete
2.1. Jedro tablete
Tabela 5. Sestava jedra
Sestavina l Masa (mg)
Atorvastatin (v obliki atorvastatin Ca) 10,00
mikrokristalna celuloza 153,20
Laktoza monohidrat 34,80
premrežena karboksimetil celuloza 19,20
Hidroksipropil celuloza 2,00
polisorbat 80 2,60
magnezijev oksid 26,00
koloidni silicijev dioksid 1,20
magnezijev stearat 1,00
Izdelava jedra tablete
Atorvastatin, del mikrokristalne celuloze, laktozo monohidrat, del premrežene karboksimetil celuloze in del magnezijevega oksida smo homogeno zmešali in granulirali z raztopino hidroksipropil celuloze in polisorbata v vodi. Granulat smo posušili v
-2525 vrtinčnoslojnem sušilniku in presejan granulat homogeno zmešali z delom mikrokristalne celuloze, delom premrežene karboksimetil celuloze, delom magnezijevega oksida, koloidnim silicijevim dioksidom in magnezijevim stearatom. Homogen granulat smo na običajni tabletirki stisnili v tablete z maso 250 mg.
2.2. Obloga tablete
Tabela 6. Sestava obloge
Sestavina obloge Utežni delež obloge glede na maso jedra (%) in masa sestavine v oblogi (mg)
6,6 % 8,8 %
Natrijeva karboksimetil celuloza 14,000 mg 18,640 mg
Glicerol 1,400 mg 1,860 mg
titanov dioksid 1,586 mg 2,082 mg
Pigment rumen 0,014 mg i I 0,018 mg
Priprava disperzije za oblaganje in oblaganje jedra tablete
Natrijevo karboksimetil celulozo (Blanose CMC 7LF PH, Aqualon), (111,84 g) z viskoznostjo 25 - 50 mPas in glicerol (11,16 g) smo med mešanjem raztopili v vodi (2576,40 g) ter nato dodali med mešanjem disperzijo barvnega koncentrata. Barvni koncentrat smo pripravili z mletjem vodne disperzije titanovega dioksida (12,492 g) in pigmenta rumenega (Sicopharm 10, BASF), (0,108 g). Pripravljeno disperzijo smo razprševali na jedra tako, da smo dobili dva različna nanosa 6,6 % in 8,8 % v utežnem razmerju glede na maso jedra. Med procesom oblaganja smo kontrolirali maso tablet in ugotavljali nanos obloge. Filmsko obložene tablete s 6,6 % nanosom smo tako med procesom oblaganja pri ustrezni masi vzeli iz bobna za oblaganje.
2.3. Analiza stabilnosti učinkovine v farmacevtski obliki po Primeru 2 v različnih atmosferah
Delovanje zaščitne obloge smo preverili tako kot je opisano v Primeru 1.
Tabela 7. Prirast vsebnosti razpadnih produktov atorvastatina v tabletah, shranjenih 14 dni pri 60 °C v dušikovi, zračni in kisikovi atmosferi glede na tablete hranjene pri 4 °C
-2626
Farmacevtska oblika Utežni delež obloge glede na maso jedra tablete (%) Utežni delež glicerola glede na maso Na CMC(%) Prirast vsebnosti razpadnih produktov v % v različnih atmosferah
Dušik Zrak Kisik
Referenčni primer- neobložena tableta 0 0 0,03 1,07 4,04
Obložena tableta po Primeru 2 6,6 10 0,08 0,08 0,06
Obložena tableta po Primeru 2 8,8 10 0,05 0,00 0,04 I i
Prirast razpadnih produktov atorvastatina v neobloženi tableti glede na obloženo tableto po Primeru 2 je približno več kot desetkrat večji za vzorce v zračni atmosferi in več kot šestdesetkrat večji za vzorce v kisikovi atmosferi. Obloga po Primeru 2 učinkovito preprečuje dostop kisika do tabletnega jedra in do učinkovine ter s tem nastanek razpadnih produktov učinkovine.
Primer 3
Sestava ene filmsko obtožene tablete
3.1. Jedro tablete
Tabela 8. Sestava jedra
Sestavina Masa (mg)
Atorvastatin (v obliki atorvastatin Ca) 10,00
mikrokristalna celuloza 153,20
Laktoza monohidrat 34,80
premrežena karboksimetil celuloza 19,20
-2727
Hidroksipropil celuloza 2,00
polisorbat 80 2,60
magnezijev oksid 26,00
koloidni silicijev dioksid 1,20
magnezijev stearat 1,00
Izdelava jedra tablete
Atorvastatin, del mikrokristalne celuloze, laktozo monohidrat, del premrežene karboksimetil celuloze in del magnezijevega oksida smo homogeno zmešali in granulirali z raztopino hidroksipropil celuloze in polisorbata v vodi. Granulat smo posušili v vrtinčnoslojnem sušilniku in presejan granulat homogeno zmešali z delom mikrokristalne celuloze, delom premrežene karboksimetil celuloze, delom magnezijevega oksida, koloidnim silicijevim dioksidom in magnezijevim stearatom. Homogen granulat smo na običajni tabletirki stisnili v tablete z maso 250 mg.
3.2. Obloga tablete
Tabela 9. Sestava obloge
Sestavina obloge
Utežni delež obloge glede na maso jedra (%) in masa sestavine v oblogi (mg)
6,6% ' 8,7 %
Natrijeva karboksimetil celuloza 14,00 mg 18,64 mg
Glicerol 2,80 mg 3,73 mg
Priprava disperzije za oblaganje in oblaganje jedra tablete
Natrijevo karboksimetil celulozo (Blanose CMC 7LF PH, Aqualon), (111,84 g) z viskoznostjo 25 - 50 mPas in glicerol (22,38 g) smo med mešanjem raztopili v vodi (2576,40 g). Pripravljeno disperzijo smo razprševali na jedra tako, da smo dobili dva različna nanosa 6,6 % in 8,7 % v utežnem razmerju glede na maso jedra. Med procesom oblaganja smo kontrolirali maso tablet in ugotavljali nanos obloge. Filmsko obložene tablete s 6,6 % nanosom smo tako med procesom oblaganja pri ustrezni masi vzeli iz bobna za oblaganje.
3.3. Analiza stabilnosti učinkovine v farmacevtski obliki po Primeru 3 v različnih atmosferah
-2828
Delovanje zaščitne obloge smo preverili tako kot je opisano v Primeru 1.
Tabela 10. Prirast vsebnosti razpadnih produktov atorvastatina v tabletah, shranjenih 14 dni pri 60 °C v dušikovi, zračni in kisikovi atmosferi glede na tablete hranjene pri 4 °C
Farmacevtska oblika Utežni delež obloge glede na maso jedra tablete {%) Utežni delež glicerola glede na maso Na CMC (%) Prirast vsebnosti razpadnih produktov v % v različnih atmosferah
Dušik Zrak Kisik
Referenčni primer - neobložena tableta 0 0 0,03 1,07 4,04
Obložena tableta po Primeru 3 6,6 20 0,05 0,06 0,03
Obložena tableta po Primeru 3 87 20 0,04 0,00 0,00
Podobno kot v Primeru 2 je prirast razpadnih produktov atorvastatina v neobloženi tableti glede na obtoženo tableto po Primeru 3 približno več kot desetkrat večji za vzorce v zračni atmosferi in več kot šestdesetkrat večji za vzorce v kisikovi atmosferi.
Primer 4
Sestava ene filmsko obložene tablete
4.1. Jedro tablete
Tabela 11. Sestava jedra
-2929
Sestavina Masa (mg)
Atorvastatin (v obliki atorvastatin Ca) 10,00
Mikrokristalna celuloza 153,20
Laktoza monohidrat 34,80
premrežena karboksimetil celuloza 19,20
Hidroksipropil celuloza 2,00
polisorbat 80 2,60
magnezijev oksid 26,00
koloidni silicijev dioksid 1,20
magnezijev stearat 1,00
Izdelava jedra tablete
Atorvastatin, del mikrokristalne celuloze, laktozo monohidrat, del premrežene karboksimetil celuloze in del magnezijevega oksida smo homogeno zmešali in granulirali z raztopino hidroksipropil celuloze in polisorbata v vodi. Granulat smo posušili v vrtinčnoslojnem sušilniku in presejan granulat homogeno zmešali z delom mikrokristalne celuloze, delom premrežene karboksimetil celuloze, delom magnezijevega oksida, koloidnim silicijevim dioksidom in magnezijevim stearatom. Homogen granulat smo na običajni tabletirki stisnili v tablete z maso 250 mg.
4.2. Obloga tablete
Tabela 12. Sestava obloge
Sestavina obloge Utežni delež obloge glede na maso jedra (%) in masa sestavine v oblogi (mg)
7,1 % 9,5 %
Natrijeva karboksimetil celuloza 14,00 mg 18,64 mg
Glicerol 4,20 mg 5,59 mg
Priprava disperzije za oblaganje in oblaganje jedra tablete
Natrijevo karboksimetil celulozo (Blanose CMC 7LF PH, Aqualon), (111,84 g) z viskoznostjo 25 - 50 mPas in glicerol (33,54 g) smo med mešanjem raztopili v vodi (2576,40 g). Pripravljeno disperzijo smo razprševali na jedra tako, da smo dobili dva različna nanosa 7,1 % in 9,5 % v utežnem razmerju glede na maso jedra . Med procesom oblaganja smo kontrolirali maso tablet in ugotavljali nanos obloge. Filmsko obložene
-3030 tablete s 7,1 % nanosom smo tako med procesom oblaganja pri ustrezni masi vzeli iz bobna za oblaganje.
4.3. Analiza stabilnosti učinkovine v farmacevtski obliki po Primeru 4 v različnih atmosferah
Delovanje zaščitne obloge smo preverili tako kot je opisano v Primeru 1.
Tabela 13. Prirast vsebnosti razpadnih produktov atorvastatina v tabletah, shranjenih 14 dni pri 60 °C v dušikovi, zračni in kisikovi atmosferi glede na tablete hranjene pri 4 °C
Farmacevtska oblika Utežni delež obloge glede na maso jedra tablete (%) I Utežni delež glicerola glede na maso Na CMC (%) I Prirast vsebnosti razpadnih produktov v % v različnih atmosferah
Dušik Zrak Kisik
Referenčni primer - neobložena tableta 0 0 0,03 1,07 4,04
Obložena tableta po Primeru 4 7,1 30 0,05 0,00 0,07
Obložena tableta po Primeru 4 9,5 30 0,01 0,02 i 0,03
Primer 5
Sestava ene filmsko obložene tablete
5.1. Jedro tablete
-3131
Tabela 14. Sestava jedra
Sestavina Masa (mg)
Atorvastatin (v obliki atorvastatin Ca) 40,00
Natrijev lavril sulfat 30,00
ProSolv HD 90 160,00
Preželatiniran koruzni škrob 3,75
Premrežena karboksimetil celuloza 12,50
Magnezijev stearat 1,25
Smukec 2,50
Izdelava jedra tablete
Atorvastatin Ca, ProSolv HD 90, natrijev lavril sulfat, preželatiniran koruzni škrob in premreženo karboksimetil celulozo homogeno zmešamo. Dodamo magnezijev stearat in smukec, homogeno zmešamo in tabletiramo v prostoru s kontrolirano nizko relativno zračno vlago tablete z maso 250 mg.
5.2. Obloga tablete
Tabela 15. Sestava obloge
Sestavina obloge Utežni delež obloge glede na maso jedra (%) in masa sestavine v oblogi (mg)
6 % 8%
Natrijeva karboksimetil celuloza 12,275 mg 16,363 mg
Glicerol 1,225 mg 1,637 mg
Titanov dioksid 1,406 mg 1,875 mg
Pigment rumen 0,094 mg 0,125 mg
Priprava disperzije za oblaganje in oblaganje jedra tablete
Natrijevo karboksimetil celulozo (Blanose CMC 7LF PH, Aqualon), (98,178 g) z viskoznostjo 25 - 50 mPas in glicerol (9,822 g) smo med mešanjem raztopili v vodi (2230 g) ter nato dodali med mešanjem disperzijo barvnega koncentrata. Barvni koncentrat smo pripravili z mletjem vodne disperzije titanovega dioksida (11,250 g) in pigmenta rumenega (Sicopharm 10, BASF), (0,750 g). Pripravljeno disperzijo smo razprševali na jedra tako, da smo dobili dva različna nanosa 6 % in 8 % v utežnem razmerju glede na maso jedra. Med procesom oblaganja smo kontrolirali maso tablet in ugotavljali nanos obloge. Filmsko
-3232 obložene tablete s 6 % nanosom smo tako med procesom oblaganja pri ustrezni masi vzeli iz bobna za oblaganje.
Primer 6
Sestava ene filmsko obložene tablete
6.1. Jedro tablete
Tabela 16. Sestava jedra
Sestavina Masa (mg)
Atorvastatin (v obliki atorvastatin Ca) 40,00
Natrijev lavril sulfat 30,00
ProSolv SMCC 90 149,00
Na3PO4-12H2O 11,00
Preželatiniran koruzni škrob 3,75
Premrežena karboksimetil celuloza 12,50
Magnezijev stearat 1,25
Smukec 2,50
Izdelava jedra tablete
Raztopino Na3PO4-12H2O razpršujemo v toku toplega zraka na ProSolv SMCC 90. Dobljeni granulat posušimo in presejemo. Dodamo atorvastatin Ca, natrijev lavril sulfat, preželatiniran koruzni škrob in premreženo karboksimetil celulozo in homogeno zmešamo. Dodamo magnezijev stearat in smukec, homogeno zmešamo in tabletiramo v prostoru s kontrolirano nizko relativno zračno vlago tablete z maso 250 mg.
6.2. Obloga tablete
Tabela 17. Sestava obloge
Sestavina obloge
Utežni delež obloge glede na maso jedra (%) in masa sestavine v oblogi (mg)
-3333
6 % 8 %
Natrijeva karboksimetil celuloza 12,275 mg 16,363 mg
Glicerol 1,225 mg 1,637 mg
Titanov dioksid 1,406 mg 1,875 mg
Pigment rumen 0,094 mg 0,125 mg
Priprava disperzije za oblaganje in oblaganje jedra tablete
Natrijevo karboksimetil celulozo (Blanose CMC 7LF PH, Aqualon), (98,178 g) z viskoznostjo 25 - 50 mPas in glicerol (9,822 g) smo med mešanjem raztopili v vodi (2230 g) ter nato dodali med mešanjem disperzijo barvnega koncentrata. Barvni koncentrat smo pripravili z mletjem vodne disperzije titanovega dioksida (11,250 g) in pigmenta rumenega (Sicopharm 10, BASF), (0,750 g). Pripravljeno disperzijo smo razprševali na jedra tako, da smo dobili dva različna nanosa 6 % in 8 % v utežnem razmerju glede na maso jedra. Med procesom oblaganja smo kontrolirali maso tablet in ugotavljali nanos obloge. Filmsko obložene tablete s 6 % nanosom smo tako med procesom oblaganja pri ustrezni masi vzeli iz bobna za oblaganje.
Primer 7
Sestava ene filmsko obložene tablete
7.1. Jedro tablete
Tabela 18. Sestava jedra
Sestavina ! Masa (mg)
Atorvastatin (v obliki atorvastatin Ca) 40,00
Natrijev lavril sulfat 30,00
ProSolv SMCC 90 110,00
Na citrat dihidrat 50,00
Preželatiniran koruzni škrob 3,75
Premrežena karboksimetil celuloza 12,50
Magnezijev stearat 1,25
Smukec 2,50
-3434
Izdelava jedra tablete
Raztopino Na citrata dihidrata razpršujemo v toku toplega zraka na ProSolv SMCC 90. Dobljeni granulat posušimo in presejemo. Dodamo atorvastatin Ca, natrijev lavril sulfat, preželatiniran koruzni škrob in premreženo karboksimetil celulozo in homogeno zmešamo. Dodamo magnezijev stearat in smukec, homogeno zmešamo in tabletiramo v prostoru s kontrolirano nizko relativno zračno vlago tablete z maso 250 mg.
7,2. Obloga tablete
Tabela 19. Sestava obloge
Sestavina obloge Utežni delež obloge glede na maso jedra (%) in masa sestavine v oblogi (mg)
6% 8 %
Natrijeva karboksimetil celuloza 12,275 mg 16,363 mg
Glicerol 1,225 mg 1,637 mg
Titanov dioksid 1,406 mg 1,875 mg
Pigment rumen 0,094 mg 0,125 mg
Priprava disperzije za oblaganje in oblaganje jedra tablete
Natrijevo karboksimetil celulozo (Blanose CMC 7LF PH, Aqualon), (98,178 g) z viskoznostjo 25 - 50 mPas in glicerol (9,822 g) smo med mešanjem raztopili v vodi (2230 g) ter nato dodali med mešanjem disperzijo barvnega koncentrata. Barvni koncentrat smo pripravili z mletjem vodne disperzije titanovega dioksida (11,250 g) in pigmenta rumenega (Sicopharm 10, BASF), (0,750 g). Pripravljeno disperzijo smo razprševali na jedra tako, da smo dobili dva različna nanosa 6 % in 8 % v utežnem razmerju glede na maso jedra. Med procesom oblaganja smo kontrolirali maso tablet in ugotavljali nanos obloge. Filmsko obložene tablete s 6 % nanosom smo tako med procesom oblaganja pri ustrezni masi vzeli iz bobna za oblaganje.
Primer 8
Sestava ene filmsko obložene tablete
-3535
8.1. Jedro tablete
Tabela 20. Sestava jedra
Sestavina Masa (mg)
Atorvastatin (v obliki atorvastatin Ca) 40,00
Natrijev lavril sulfat 5,00
ProSolv SMCC 90 139,00
Preželatiniran koruzni škrob 3,00
Premrežena karboksimetil celuloza 10,00
Magnezijev stearat 1,00
Smukec 2,00
Izdelava jedra tablete
Raztopino natrijevega lavril sulfata razpršujemo v toku toplega zraka na atorvastatin Ca. Dobljeni granulat posušimo in presejemo. Dodamo ProSolv SMCC 90, preželatiniran koruzni škrob in premreženo karboksimetil celulozo in homogeno zmešamo. Dodamo magnezijev stearat in smukec, homogeno zmešamo in tabletiramo tablete z maso 200 mg.
8.2. Obloga tablete
Tabela 21. Sestava obloge
Sestavina obloge Utežni delež obloge glede na maso jedra (%) in masa sestavine v oblogi (mg)
8 %
Natrijeva karboksimetil celuloza 14,90 mg
Glicerol 1,50 mg
Priprava disperzije za oblaganje in oblaganje jedra tablete
Natrijevo karboksimetil celulozo (Blanose CMC 7LF PH, Aqualon), (109,00 g) z viskoznostjo 25 - 50 mPas in glicerol (11,00 g) smo med mešanjem raztopili v vodi (2513,60 g). Pripravljeno disperzijo smo razprševali na jedra tako, da smo dobili 8%
-3636 nanos v utežnem razmerju glede na maso jedra. Med procesom oblaganja smo kontrolirali maso tablet in ugotavljali nanos obloge.
8.3. Določanje pH vrednosti tablete
Vrednost pH tablete po Primeru 8, ki smo jo določili potenciometrično, je 6.7. Po enakem postopku smo določili tudi vrednost pH zmesi atorvastatin Ca in ProSolv SMCC 90 (zmes v razmerju, ki je enako njunem utežnem razmerju v tableti), kije bila 7,93.
Vrednosti pH tabete in zmesi učinkovine in polnila ProSolv SMCC 90 smo določili v 20 ml vodne disperzije 1 tablete z vsebnostjo 40 mg atorvastain Ca oziroma disperzije zmesi učinkovine in polnila ProSolv SMCC 90 v količini, ki je prisotna v takšni tableti. Vrednost pH smo določali na analitski opremi 720 KFS Titrino Methrom z uporabo kombinirane mikro pH elektrode Methrom 6.0204.100 pH 14/0 70°C.
8.4. Analiza stabilnosti učinkovine v farmacevtski obliki po Primeru 8 v različnih atmosferah
Vpliv vode / vlage in pomožnih snovi na nastanek razpadnih produktov (laktona in oksidacijskih razpadnih produktov) smo ugotavljali s testiranjem filmsko obloženih tablet v embalažah (HDPE plastenke) z različnimi sušilnimi sredstvi (brez, silikagel, molekularna sita). Filmsko obložene tablete smo shranjevali 1 mesec, pri pogojih 40/75 (40 °C ± 2 °C, 75 % rel.vl. ± 5 %). Z analitsko metodo tekočinske kromatografije smo določili vsebnost razpadnih produktov atorvastatina (laktona in oksidacijskih razkrojev) v tabletah. Kot referenčni vzorec smo analizirali tablete, ki so bile hranjene v hladilniku (od 2 do 8 °C). Količino vlage v tabletah smo vrednotili z gravimetričnim določanjem izgube pri sušenju (IPS).
-3737
Tabela 22. Prirast vsebnosti razpadnih produktov atorvastatina (laktona) v filmsko obloženih tabletah po tem izumu, shranjenih 1 mesec pri pogojih 40/75 (40 °C ± 2 °C, 75 % rel.vl. ± 5 %)
Sušilno sredstvo IPS* (%) Pogoji shranjevanja Prirast |
Referenčni vzorec 5,08 Hladilnik, 1 mesec (referenca) vsebnosti laktona v % glede na referenčni vzorec
brez sušilnega sredstva 5,17 40/75, 1 mesec 0,21
2 g silikagela 3,49 40/75, 1 mesec 0,05
4 g silikagela 2,73 40/75, 1 mesec 0,04
2 g molekularnih sit 1,99 40/75, 1 mesec 0,03
4 g molekularnih sit 1,55 40/75, 1 mesec 0,03
2 g silikagela + 2 g molekularnih sit 1,73 40/75, 1 mesec 0,03
IPS* - izguba pri sušenju
Po enem mesecu testiranja na pogoju pospešene stabilnosti ugotavljamo, da zaradi manjšega deleža vlage v tabletah, kjer je bilo dodano sušilno sredstvo, lakton v teh tabletah nastaja v precej manjšem obsegu (nivo 0,05 %), kot v tabletah brez dodatka sušilnega sredstva (nivo 0,22 %). Pod določenim nivojem vlage v tabletah ni bistvenih razlik v odstotkih nastalega laktona, t.j. pod 3,50 % vlage, ovrednotene kot izguba pri sušenju.
Tabela 23. Prirast vsebnosti razpadnih produktov atorvastatina (oksidacijskih razpadnih produktov) v filmsko obloženih tabletah po tem izumu, shranjenih 1 mesec pri pogojih 40/75 (40 °C ± 2 °C, 75 % rel.vl. ± 5 %)
Sušilno sredstvo IPS* (%) Pogoji shranjevanja Prirast vsebnos razpadnih prodi Neobložene tablete ti oksidacijskih jktov v % Obložene tablete po primeru 8
Referenčni vzorec 5,08 Hladilnik, 1 mesec (referenca)
brez sušilnega sredstva 5,17 40/75, 1 mesec L 0,20 0,14
-3838
2 g silikagela 3,49 40/75, 1 mesec 0,42 0,12
4 g silikagela 2,73 40/75, 1 mesec 0,34 0,12
2 g molekularnih sit 1,99 40/75, 1 mesec 0,43 0,15
4 g molekularnih sit 1,55 40/75, 1 mesec 0,38 0,13
2 g silikagela + 2 g molekularnih sit i.. - 1,73 40/75, 1 mesec 0,36 0,11
IPS* - izguba pri sušenju
Po enem mesecu testiranja na pogoju pospešene stabilnosti ugotavljamo, da je prirast razpadnih produktov atorvastatina (oksidacijskih razpadnih produktov) v obloženi tableti po tem izumu bistveno manjši kot v neobloženi tableti.
Primer 9
Tableta z obloženo učinkovino
Tabela 24. Sestava tablete z obloženo učinkovino
| Sestavina Masa (mg)
Atorvastatin (v obliki atorvastatin Ca) 40,00
Natrijeva karboksimetil celuloza 3,20
Glicerol 0,32
Natrijev lavril sulfat 30,00
Cellactose 80 133,48
Granuliran manitol 30,00
Premrežena karboksimetil celuloza 10,00 i
Magnezijev stearat 1,00
Smukec I 2,00
Izdelava tablete z obloženo učinkovino
Koloidno raztopino natrijeve karboksimetil celuloze in glicerola razpršujemo v toku toplega zraka na atorvastatin Ca. Dobljeno obloženo učinkovino posušimo in presejemo. Dodamo Cellactose 80, natrijev lavril sulfat, granuliran manitol in premreženo karboksimetil
-3939 celulozo in homogeno zmešamo. Dodamo magnezijev stearat in smukec, homogeno zmešamo in tabletiramo tablete z maso 250 mg.
V tem opisu izuma se smatra, da se lahko izum izvede v okviru širokih in ekvivalentnih območij parametrov, tehničnih značilnosti in pogojev, kot jih razume strokovnjak s področja tehnike, pri čemer se tu opisani izvedbeni primeri in značilnosti, parametri in pogoji izuma ne smejo razlagati kot omejitev obsega izuma ali kateregakoli njegovega predmeta. Vse v tem opisu citirane reference so v ta opis vključene s celotnim obsegom in vsebino reference.

Claims (56)

  1. Zahtevki
    1. Obloženi delec, ki obsega učinkovino, občutljivo na oksidacijo in na vlago v okolju, pri čemer je delec učinkovine obložen z oblogo, ki omogoča obstojnost učinkovine na oksidacijo in vlago v okolju.
  2. 2. Obloženi delec, ki obsega učinkovino, občutljivo na oksidacijo in na vlago v okolju, pri čemer je delec učinkovine obložen z oblogo, ki omogoča obstojnost učinkovine na oksidacijo in vlago v okolju in kjer obloga obsega enega ali več tvorcev filma.
  3. 3. Obloženi delec, ki obsega učinkovino, občutljivo na oksidacijo in na vlago v okolju, pri čemer je delec učinkovine obložen z oblogo, ki omogoča obstojnost učinkovine na oksidacijo in vlago v okolju in kjer obloga obsega enega ali več tvorcev filma, ki je izbran iz skupine, ki jo sestavljajo natrijeva karboksimetil celuloza, hidroksdietilceluloza in polivinil alkohol.
  4. 4. Obloženi delec, ki obsega učinkovino, občutljivo na oksidacijo in na vlago v okolju in ki je inhibitor HMG-CoA reduktaze, pri čemer je delec učinkovine obložen z oblogo, ki omogoča obstojnost učinkovine na oksidacijo in vlago v okolju in kjer obloga obsega enega ali več tvorcev filma, ki je izbran iz skupine, ki jo sestavljajo natrijeva karboksimetil celuloza, hidroksietilceluloza in polivinil alkohol.
  5. 5. Obloženi delec učinkovine po predhodnem zahtevku 4, pri katerem je inhibitor HMG-CoA reduktaze izbran iz skupine, ki jo sestavljajo pravastatin, atorvastatin, rosuvastatin, itavastatin, simvastatin in lovastatin.
  6. 6. Obloženi delec, ki obsega učinkovino, občutljivo na oksidacijo, pri čemer je delec učinkovine obložen z oblogo, ki omogoča obstojnost učinkovine na oksidacijo.
  7. 7. Obloženi delec, ki obsega učinkovino, občutljivo na oksidacijo, pri čemer je delec učinkovine obložen z oblogo, ki omogoča obstojnost učinkovine na oksidacijo in kjer obloga obsega enega ali več tvorcev filma.
    -4141
  8. 8. Obloženi delec, ki obsega učinkovino, občutljivo na oksidacijo, pri čemer je delec učinkovine obložen z oblogo, ki omogoča obstojnost učinkovine na oksidacijo in kjer obloga obsega enega ali več tvorcev filma, ki je izbran iz skupine, ki jo sestavljajo natrijeva karboksimetil celuloza, hidroksi etilceluloza in polivinil alkohol.
  9. 9. Obloženi delec, ki obsega učinkovino, ki je občutljiva na oksidacijo in ki je izbrana iz skupine, ki jo sestavljajo inhibitorji HMG-CoA reduktaze, kaptopril, klorpromazin, morfin, L-askorbinska kislina, vitamin E, fenilbutazon in tetraciklini in omeprazol, pri čemer je delec učinkovine obložen z oblogo, ki omogoča obstojnost učinkovine na oksidacijo in kjer obloga obsega enega ali več tvorcev filma, ki je izbran iz skupine, ki jo sestavljajo natrijeva karboksimetil celuloza, hidroksdietilceluloza in polivinil alkohol.
  10. 10. Obloženi delec učinkovine po predhodnem zahtevku 9, pri katerem je inhibitor HMG-CoA reduktaze izbran iz skupine, ki jo sestavljajo pravastatin, atorvastatin, rosuvastatin, itavastatin, simvastatin in lovastatin.
  11. 11. Obloženi delec po kateremkoli predhodnem zahtevku 2, 3, 4, 5, 7, 8, 9 ali 10, pri katerem obloga nadalje obsega še eno ali več farmacevtsko sprejemljivih pomožnih snovi.
  12. 12. Obloženi delec po predhodnem zahtevku 11, pri katerem je farmacevtsko sprejemljiva pomožna snov izbrana iz skupine, ki jo sestavljajo eno ali več mehčal, ena ali več snovi za povečevanje viskoznosti disperzije za oblaganje, eno ali več polnil, eno ali več drsil, eno ali več barvil, eno ali več površinsko aktivnih snovi in druge pomožne farmacevtske snovi, ki se uporabljajo za filmske obloge.
  13. 13. Obloženi delec po predhodnem zahtevku 12, pri katerem je mehčalo izbrano iz skupine, ki jo sestavljajo glicerol, diglicerol, etanolamini, etilen glikol, polietilen glikoli, glicerol alfa-monometil eter, glicerol monokloridin, 2,3-butilen glikol, 1,2,6heksanetriol, 2-nitro-2-metil-1,3-propanediol, propilen glikol, gliceril triacetat, polioksietilen/polioksipropilen kopolimeri, trietil citrat, oleinska kislina, frakcionirano kokosovo olje in njihove kombinacije.
    -4242
  14. 14. Obloženi delec po kateremkoli predhodnem zahtevku 12 in/ ali 13, pri katerem je snov za povečevanje viskoznosti izbrana iz skupine, ki jo sestavljajo karboksimetil celuloza, hidroksipropilmetil celuloza, hidroksipropil celuloza, ksantan, alginati, hitozan in njihove kombinacije.
  15. 15. Obloženi delec po kateremkoli predhodnem zahtevku 12, 13 in/ali 14, pri katerem je polnilo izbrano iz skupine, ki jo sestavljajo laktoza, polidekstroza, maltodekstrin, manitol in njihove kombinacije.
  16. 16. Obloženi delec po kateremkoli predhodnem zahtevku od 12 do 15, pri katerem je drsilo izbrano iz skupine, ki jo sestavljajo smukec, magnezijev stearat, stearinska kislina, kalcijev stearat in njihove kombinacije.
  17. 17. Obloženi delec po kateremkoli predhodnem zahtevku od 12 do 16, pri katerem je barvilo izbrano iz skupine, ki jo sestavljajo aluminijevi laki, netopni pigmenti, vodotopne barve, titanov dioksid in smukec.
  18. 18. Obloženi delec po kateremkoli predhodnem zahtevku od 12 do 17, pri katerem je površinsko aktivna snov izbrana iz skupine, ki jo sestavljajo ionske površinsko aktivne snovi, neionske površinsko aktivne snovi ali kationske površinsko aktivne snovi ali katerekoli kombinacije navedenih površinsko aktivnih snovi.
  19. 19. Obloženi delec kateremkoli predhodnem zahtevku od 1 do 18, značilen po tem, da je izbran iz skupine, ki jo sestavljajo mikrokapsula, mikrosfera, granula, peleta in druge podobne oblike.
  20. 20. Farmacevtska oblika, ki obsega:
    a) enega ali več obloženih delcev ene ali več učinkovin po kateremkoli predhodnem zahtevku od 1 do 5 in od 11 do 19; in
    b) eno ali več pomožnih farmacevtskih snovi.
  21. 21. Farmacevtska oblika, ki obsega:
    a) enega ali več obloženih delcev ene ali več učinkovin po kateremkoli predhodnem zahtevku od 1 do 5 in od 11 do 19;
    -4343
    b) eno ali več pomožnih farmacevtskih snov; in
    c) oblogo okoli farmacevtske oblike, katera omogoča zaščito ene ali več učinkovin, ene ali več pomožnih farmacevtskih snovi in farmacevtske oblike pred oksidacijo in vlago v okolju.
  22. 22. Farmacevtska oblika, ki obsega;
    a) enega ali več obloženih delcev ene ali več učinkovin po kateremkoli predhodnem zahtevku od 6 do 19;
    b) eno ali več pomožnih farmacevtskih snovi; in
    c) oblogo okoli farmacevtske oblike, katera omogoča zaščito ene ali več učinkovin, ene ali več pomožnih farmacevtskih snovi in farmacevtske oblike pred oksidacijo.
  23. 23 Farmacevtska oblika, ki obsega:
    a) enega ali več neobloženih delcev ene ali več učinkovin, ki so občutljive na oksidacijo in na vlago v okolju;
    b) eno ali več pomožnih farmacevtskih snovi; in
    c) oblogo okoli farmacevtske oblike, katera omogoča obstojnost ene ali več učinkovin, ene ali več pomožnih farmacevtskih snovi in farmacevtske oblike glede na oksidacijo in vlago v okolju in ki obsega enega ali več tvorcev filma.
  24. 24. Farmacevtska oblika, ki obsega:
    a) enega ali več neobloženih delcev ene ali več učinkovin, ki so občutljive na oksidacijo in na vlago v okolju in ki so izbrane iz skupine inhibitorjev HMGCoA reduktaze;
    b) eno ali več pomožnih farmacevtskih snovi; in
    c) oblogo okoli farmacevtske oblike, katera omogoča obstojnost ene ali več učinkovin, ene ali več pomožnih farmacevtskih snovi in farmacevtske oblike glede na oksidacijo in vlago v okolju in ki obsega enega ali več tvorcev filma, kije izbran iz skupine, ki jo sestavljajo natrijeva karboksimetil celuloza, hidroksdietilceluloza in polivinil alkohol.
  25. 25. Farmacevtska oblika, ki obsega.
    -4444
    a) zmes enega ali več obloženih delcev ene ali več učinkovin po kateremkoli predhodnem zahtevku od 1 do 5 in od 11 do 19 in enega ali več neobloženih delcev ene ali več učinkovin, ki so občutljive na oksidacijo in vlago v okolju in ki so izbrane iz skupine inhibitorjev HMG-CoA reduktaze;
    b) eno ali več pomožnih farmacevtskih snovi; in
    c) oblogo okoli farmacevtske oblike, katera omogoča obstojnost ene ali več učinkovin, ene ali več pomožnih farmacevtskih snovi in farmacevtske oblike glede na oksidacijo in vlago v okolju in ki obsega enega ali več tvorcev filma, kije izbran iz skupine, ki jo sestavljajo natrijeva karboksimetil celuloza, hidroksdietilceluloza in polivinil alkohol.
  26. 26. Farmacevtska oblika po kateremkoli predhodnem zahtevku 24 ali 25, pri kateri je inhibitor HMG-CoA reduktaze izbran iz skupine, ki jo sestavljajo pravastatin, atorvastatin, rosuvastatin, itavastatin, simvastatin in lovastatin.
  27. 27. Farmacevtska oblika, ki obsega:
    a) zmes enega ali več obloženih delcev ene ali več učinkovin po kateremkoli predhodnem zahtevku od 6 do 19 in enega ali več delcev ene ali več učinkovin, ki so občutljive na oksidacijo;
    b) eno ali več pomožnih farmacevtskih snovi; in
    c) oblogo okoli farmacevtske oblike, katera omogoča obstojnost ene ali več učinkovin, ene ali več pomožnih farmacevtskih snovi in farmacevtske oblike glede na oksidacijo in ki obsega enega ali več tvorcev filma, ki je izbran iz skupine, ki jo sestavljajo natrijeva karboksimetil celuloza, hidroksdietilceluloza in polivinil alkohol.
  28. 28. Farmacevtska oblika, ki obsega:
    a) enega ali več neobloženih delcev ene ali več učinkovin, ki so občutljive na oksidacijo;
    b) eno ali več pomožnih farmacevtskih snovi; in
    c) oblogo okoli farmacevtske oblike, katera omogoča obstojnost ene ali več učinkovin, ene ali več pomožnih farmacevtskih snovi in farmacevtske oblike glede na oksidacijo in ki obsega enega ali več tvorcev fifma.
  29. 29. Farmacevtska oblika, ki obsega:
    -4545
    a) enega ali več neobloženih delcev ene ali več učinkovine, ki so občutljive na oksidacijo in ki so izbrane iz skupine, ki jo sestavljajo inhibitor HMG-CoA reduktaze, kaptopril, klorpromazin, morfin, L-askorbinska kislina, vitamin E, fenilbutazon in tetraciklini in omeprazol;
    b) eno ali več pomožnih farmacevtskih snovi; in oblogo okoli farmacevtske oblike, katera omogoča obstojnost ene ali več učinkovin, ene ali več pomožnih farmacevtskih snovi in farmacevtske oblike glede na oksidacijo in ki obsega enega ali več tvorcev filma, ki je izbran iz skupine, ki jo sestavljajo natrijeva karboksimetil celuloza, hidroksdietilceluloza in polivinil alkohol.
  30. 30. Farmacevtska oblika po predhodnem zahtevku 29, pri kateri je inhibitor HMG-CoA reduktaze izbran iz skupine, ki jo sestavljajo pravastatin, atorvastatin, rosuvastatin, itavastatin, simvastatin in lovastatin.
  31. 31. Farmacevtska oblika po kateremkoli predhodnem zahtevku od 23 do 30, pri kateri je neobloženi delec izbran iz skupine, ki jo sestavljajo mikrokapsula, mikrosfera, granula, peleta in druge podobne oblike.
  32. 32. Farmacevtska oblika po kateremkoli predhodnem zahtevku od 21 do 31, pri kateri obloga nadalje obsega še eno ali več farmacevtsko sprejemljivih pomožnih snovi.
  33. 33. Farmacevtska oblika po predhodnem zahtevku 32, pri kateri obloga nadalje obsega še eno ali več farmacevtsko sprejemljivih pomožnih snovi, ki je izbrana iz skupine, ki jo sestavljajo eno ali več mehčal, ena ali več snovi za povečevanje viskoznosti disperzije za oblaganje, eno ali več polnil, eno ali več drsil, eno ali več barvil, eno ali več površinsko aktivnih snovi in druge pomožne farmacevtske snovi, ki se uporabljajo za filmske obloge.
  34. 34. Farmacevtska oblika po predhodnem zahtevku 33, pri kateri je mehčalo obloge izbrano iz skupine, ki jo sestavljajo glicerol, diglicerol, etanolamini, etilen glikol, polietilen glikoli, glicerol alfa-monometil eter, glicerol monokloridin, 2,3-butilen glikol, 1,2,6-heksanetriol, 2-nitro-2-metil-1,3-propanediol, propilen glikol, gliceril triacetat, polioksietilen/polioksipropilen kopolimeri, trietil citrat, oleinska kislina, frakcionirano kokosovo olje in njihove kombinacije.
    -4646
  35. 35. Farmacevtska oblika po kateremkoli predhodnem zahtevku 33 in/ali 34, pri kateri je snov za povečevanje viskoznosti obloge izbrana iz skupine, ki jo sestavljajo karboksimetil celuloza, hidroksipropilmetil celuloza, hidroksipropil celuloza, ksantan, alginati, hitozan in njihove kombinacije.
  36. 36. Farmacevtska oblika po kateremkoli predhodnem zahtevku od 33 do 35, pri kateri je polnilo obloge izbrano iz skupine, ki jo sestavljajo laktoza, polidekstroza, maltodekstrin, manitol in njihove kombinacije.
  37. 37. Farmacevtska oblika po kateremkoli predhodnem zahtevku od 33 do 36, pri kateri je drsilo obloge izbrano iz skupine, ki jo sestavljajo smukec, magnezijev stearat, stearinska kislina, kalcijev stearat in njihove kombinacije.
  38. 38. Farmacevtska oblika po kateremkoli predhodnem zahtevku od 33 do 37, pri kateri je barvilo obloge izbrano iz skupine, ki jo sestavljajo aluminijevi laki, netopni pigmenti, vodo-topne barve, titanov dioksid in smukec.
  39. 39. Farmacevtska oblika po kateremkoli predhodnem zahtevku od 33 do 38, pri kateri je površinsko aktivna snov obloge izbrana iz skupine, ki jo sestavljajo ionske površinsko aktivne snovi, neionske površinsko aktivne snovi ali kationske površinsko aktivne snovi ali katerekoli kombinacije navedenih površinsko aktivnih snovi.
  40. 40. Farmacevtska oblika po kateremkoli predhodnem zahtevku od 20 do 39, pri kateri je pomožna farmacevtska snov farmacevtske oblike izbrana iz skupine, ki jo sestavljajo eno ali več polnil, eno ali več veziv, eno ali več razgrajeval, eno ali več različnih drsil, ena ali več pufernih komponent, ena ali več bazičnih komponent, ena ali več površinsko aktivnih snovi in druge podobne snovi.
  41. 41. Farmacevtska oblika po kateremkoli predhodnem zahtevku od 20 do 40, pri kateri je polnilo farmacevtske oblike izbrano iz skupine, ki jo sestavljajo mikrokristalna celuloza, modificirane oblike mikrokristalne celuloze, laktoza, sladkorji, različne vrste škroba, modificirane oblike škroba, manitol, sorbitol in drugi polioli, dekstrin,
    -4747 dekstran in maltodekstrin, kalcijev karbonat, kalcijev fosfat, kalcijev hidrogenfosfat, kalcijev sulfat in njihove mešanice.
  42. 42. Farmacevtska oblika po kateremkoli predhodnem zahtevku od 20 do 41, pri kateri je vezivo farmacevtske oblike izbran iz skupine, ki jo sestavljajo laktoza, različne vrste škroba, modificirane oblike škroba, dekstrin, dekstran in maltodekstrin, mikrokristalna celuloza, sladkorji, polietilenglikoli, hidroksipropilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, etilceluloza, hidroksietilceluloza, metilceluloza, karboksimetilceluloza, natrijeva karboksimetilceluloza, želatina, gumi akacija, tragakant, polivinilpriolidon, magnezijev aluminijev silikat in njihove kombinacije.
  43. 43. Farmacevtska oblika po kateremkoli predhodnem zahtevku od 20 do 42, pri kateri je razgrajevalo farmacevtske oblike izbrano iz skupine, ki jo sestavljajo premrežena natrijeva karboksimetilceluloza, premrežen polivinilpirolidon, premrežen karboksimetilni škrob, različne vrste škroba in mikrokristalne celuloze, magnezijev aluminijev silikat, kalijev poliakrilin in njihove mešanice.
  44. 44. Farmacevtska oblika po kateremkoli predhodnem zahtevku od 20 do 43, pri kateri je drsilo farmacevtske oblike izbrano iz skupine, ki jo sestavljajo magnezijev, kalcijev in cinkov stearat, kalcijev behenat, natrijev stearil fumarat, smukec, magnezijev trisilikat, stearinska kislina, palmitinska kislina, vosek karnauba, silicijev dioksid in njihove mešanice.
  45. 45. Farmacevtska oblika po kateremkoli predhodnem zahtevku od 20 do 44, pri kateri je puferna komponenta farmacevtske oblike izbrana iz skupine, ki jo sestavljajo;
    a) alkalijske kovinske soli, zemljoalkalijske kovinske soli in amonijeve soli citronske kisline, askorbinske kisline, maleinske kisline, sorbinske kisline, sukcinske kisline, benzojeve kisline, fosforjeve kisline, ogljikove kisline, žveplove kisline, dušikove kisline, borove kisline in silicijeve kisline;
    b) amini v kombinaciji z močno ali šibko kislino (npr. trometamin, EDTA);
    c) ionski izmenjevalci; in njihove kombinacije.
  46. 46. Farmacevtska oblika po kateremkoli predhodnem zahtevku od 20 do 45, pri kateri je bazična komponenta izbrana farmacevtske oblike izbrana iz skupine, ki jo
    -4848 sestavljajo organske ali anorganske spojine, ki vsebujejo skupine, ki delujejo bazično, in so izbrane iz skupine, ki obsega:
    a) okside in hidrokside alkalijskih in/ ali zemijoalkalijskih kovin, okside 4, 5 in/ ali 6 skupine periodnega sistema, kot npr. MgO, MgOH, NaOH, Ca(OH)2;
    b) amine kot npr.TRIS (trometamin), etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, N-metil-glukamin, glukozamin, etilendiamin, dietilamin, trietilamin, izopropifamin, diizopropilamin;
    c) alkalne amino kisline kot npr. arginin, histidin in lizin.
  47. 47. Farmacevtska oblika po kateremkoli predhodnem zahtevku od 20 do 46, pri kateri je površinsko aktivna snov farmacevtske oblike izbrana iz skupine, ki jo sestavljajo ionske površinsko aktivne snovi, neionske površinsko aktivne snovi ali kationske površinsko aktivne snovi ali katerekoli kombinacije navedenih površinsko aktivnih snovi.
  48. 48. Farmacevtska oblika po kateremkoli predhodnem zahtevku od 20 do 47, ki nadalje obsega še eno ali več drugih pomožnih farmacevtskih snovi, ki so običajne sestavine trdne farmacevtske oblike in ki so izbrane iz skupine, ki jo sestavljajo barvila, arome, snovi za adsorpcijo in druge podobne pomožne farmacevtske snovi.
  49. 49. Farmacevtska oblika po kateremkoli predhodnem zahtevku od 20 do 48, značilna po tem, da je trdna farmacevtska oblika.
  50. 50. Farmacevtska oblika po zahtevku 49, ki je izbrana iz skupine, ki jo sestavljajo praški, praški za suspenzije, granule, tablete, kapsule in druge podobne oblike.
  51. 51. Postopek priprave obloženega delca po kateremkoli predhodnem zahtevku od 1 do 19.
  52. 52. Postopek priprave farmacevtske oblike po kateremkoli predhodnem zahtevku od 20 do 50.
  53. 53. Uporaba učinkovine, občutljive na oksidacijo in vlago v okolju, za pripravo obložene učinkovine po kateremkoli predhodnem zahtevku od 1 do 5 in od 11 do
    -4949
    19 za zdravljenje bolezni, izbranih iz skupine, ki jo sestavljajo dislipidemija, hiperlipidemija, hiperholesterolemija, ateroskleroza, arterioskleroza, kardiovaskularne bolezni, koronarne arterijske bolezni, koronarne srčne bolezni, motnja krvnega obtoka, vnetne bolezni, alergijske bolezni, neurodegenerativne bolezni, rakava obolenja, virusne bolezni, bolezni kosti, motnje procesiranja proteina amiloidnega beta prekurzorja kot Alzheimerjeva bolezen ali Downov sindrom.
  54. 54. Uporaba učinkovine, občutljive na oksidacijo, za pripravo obložene učinkovine po kateremkoli predhodnem zahtevku od 6 do 19 za zdravljenje bolezni, izbranih iz skupine, ki jo sestavljajo dislipidemija, hiperlipidemija, hiperholesterolemija, ateroskleroza, arterioskleroza, kardiovaskularne bolezni, koronarne arterijske bolezni, koronarne srčne bolezni, motnja krvnega obtoka, vnetne bolezni, alergijske bolezni, neurodegenerativne bolezni, rakava obolenja, virusne bolezni, bolezni kosti, motnje procesiranja proteina amiloidnega beta prekurzorja kot Alzheimerjeva bolezen ali Downov sindrom.
  55. 55. Uporaba učinkovine, občutljive na oksidacijo in vlago v okolju, za pripravo farmacevtske oblike po kateremkoli predhodnem zahtevku od 20 do 21, od 23 do 26 in od 31 do 50 za zdravljenje bolezni, izbranih iz skupine, ki jo sestavljajo dislipidemija, hiperlipidemija, hiperholesterolemija, ateroskleroza, arterioskleroza, kardiovaskularne bolezni, koronarne arterijske bolezni, koronarne srčne bolezni, motnja krvnega obtoka, vnetne bolezni, alergijske bolezni, neurodegenerativne bolezni, rakava obolenja, virusne bolezni, bolezni kosti, motnje procesiranja proteina amiloidnega beta prekurzorja kot Alzheimerjeva bolezen ali Downov sindrom.
  56. 56. Uporaba učinkovine, občutljive na oksidacijo, za pripravo farmacevtske oblike po kateremkoli predhodnem zahtevku 22 in od 27 do 50 za zdravljenje bolezni, izbranih iz skupine, ki jo sestavljajo dislipidemija, hiperlipidemija, hiperholesterolemija, ateroskleroza, arterioskleroza, kardiovaskularne bolezni, koronarne arterijske bolezni, koronarne srčne bolezni, motnja krvnega obtoka, vnetne bolezni, alergijske bolezni, neurodegenerativne bolezni, rakava obolenja, virusne bolezni, bolezni kosti, motnje procesiranja proteina amiloidnega beta prekurzorja kot Alzheimerjeva bolezen ali Downov sindrom.
SI200300041A 2003-02-12 2003-02-12 Obloženi delci in farmacevtske oblike SI21402A (sl)

Priority Applications (13)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SI200300041A SI21402A (sl) 2003-02-12 2003-02-12 Obloženi delci in farmacevtske oblike
US10/544,920 US20060093680A1 (en) 2003-02-12 2004-02-11 Coated particles and pharmaceutical dosage forms
AU2004211887A AU2004211887A1 (en) 2003-02-12 2004-02-11 Coated particles and pharmaceutical dosage forms
CA2514720A CA2514720C (en) 2003-02-12 2004-02-11 Coated particles and pharmaceutical dosage forms
BR0407474-2A BRPI0407474A (pt) 2003-02-12 2004-02-11 Partìculas revestidas e formas de dosagem farmacêuticas
ES04710142.3T ES2636537T3 (es) 2003-02-12 2004-02-11 Partículas recubiertas y formas farmacéuticas.
EP04710142.3A EP1594474B1 (en) 2003-02-12 2004-02-11 Coated particles and pharmaceutical dosage forms
PCT/SI2004/000009 WO2004071403A2 (en) 2003-02-12 2004-02-11 Coated particles and pharmaceutical dosage forms
HUE04710142A HUE032956T2 (hu) 2003-02-12 2004-02-11 Bevonattal ellátott részecskék és gyógyászati dózisformák
ZA200506240A ZA200506240B (en) 2003-02-12 2005-08-04 Coated particles and pharmaceutical dosage forms
US11/862,470 US9149460B2 (en) 2003-02-12 2007-09-27 Coated particles and pharmaceutical dosage forms
AU2011201400A AU2011201400B2 (en) 2003-02-12 2011-03-25 Coated particles and pharmaceutical dosage forms
US14/849,702 US9907757B2 (en) 2003-02-12 2015-09-10 Coated particles and pharmaceutical dosage forms

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SI200300041A SI21402A (sl) 2003-02-12 2003-02-12 Obloženi delci in farmacevtske oblike

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI21402A true SI21402A (sl) 2004-08-31

Family

ID=32867327

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI200300041A SI21402A (sl) 2003-02-12 2003-02-12 Obloženi delci in farmacevtske oblike

Country Status (10)

Country Link
US (3) US20060093680A1 (sl)
EP (1) EP1594474B1 (sl)
AU (2) AU2004211887A1 (sl)
BR (1) BRPI0407474A (sl)
CA (1) CA2514720C (sl)
ES (1) ES2636537T3 (sl)
HU (1) HUE032956T2 (sl)
SI (1) SI21402A (sl)
WO (1) WO2004071403A2 (sl)
ZA (1) ZA200506240B (sl)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6426342B2 (en) * 1999-08-16 2002-07-30 Revaax Pharmaceuticals, Llc Use of β-lactamase inhibitors as neuroprotectants
MXPA02001667A (es) * 1999-08-16 2003-07-14 Revaax Pharmaceuticals Llc Composicion y metodo neuroterapeutico.
UA78326C2 (uk) * 2002-06-12 2007-03-15 Сінгента Партісіпейшнс Аг Гербіцидна синергетична композиція та спосіб боротьби з ростом небажаної рослинності
CA2530843A1 (en) * 2003-07-01 2005-01-20 Todd Maibach Film comprising therapeutic agents
MY147202A (en) * 2003-11-26 2012-11-14 Novartis Ag Compositions comprising organic compounds
CA2588216A1 (en) 2004-11-22 2006-05-26 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable atorvastatin formulations
US20060229277A1 (en) * 2005-04-08 2006-10-12 Orbus Pharma, Inc. Stabilized pharmaceutical compositions comprising an HMG-CoA reductase inhibitor
WO2007020079A2 (en) * 2005-08-17 2007-02-22 Synthon B.V. Orally disintegratable simvastatin tablets
ATE537827T1 (de) * 2005-10-31 2012-01-15 Kowa Co Pharmazeutische zubereitung mit hervorragender photostabilität
CN101330919B (zh) * 2005-12-20 2012-12-05 力奇制药公司 包含(e)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]-(3r,5s)-3,5-二羟基庚-6-烯酸的药物组合物
US7772273B2 (en) 2006-02-10 2010-08-10 Lifecycle Pharma A/S Stabilized atorvastatin
CN101091725A (zh) * 2006-06-23 2007-12-26 天津天士力制药股份有限公司 一种中药颗粒及其制备方法
EP2100606A4 (en) * 2006-12-07 2009-12-30 Daiichi Sankyo Co Ltd PREPARATION WITH FILM COVER AND IMPROVED STABILITY
US20100215774A1 (en) * 2007-02-09 2010-08-26 Todd Maibach Film comprising nitroglycerin
KR100805208B1 (ko) * 2007-03-27 2008-02-21 주식회사 펩트론 엑센딘 함유 서방성 제제 조성물, 엑센딘 함유 서방성미립구 및 이의 제조 방법
JP2011500811A (ja) * 2007-10-26 2011-01-06 レクサン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド クラブラン酸の医薬品製剤
EP2070520A1 (en) 2007-12-11 2009-06-17 LEK Pharmaceuticals D.D. Pharmaceutical composition comprising at least one active agent and a binder, which swells in an acidic media
US20110027356A1 (en) * 2008-01-25 2011-02-03 Duo-Ge Combination of Oral Medicaments Bonded by a Wrapping
US20110038933A1 (en) * 2008-05-06 2011-02-17 Dexcell Ltd. Stable benzimidazole formulation
US20110064816A1 (en) * 2008-05-13 2011-03-17 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Atorvastatin compositions
CA2637977A1 (en) * 2008-07-15 2010-01-15 Pharmascience Inc. Dosage form containing a statin
MX2011011459A (es) * 2009-04-29 2011-11-18 Rexahn Pharmaceuticals Inc Formulacion de clavulanato para neuroproteccion y tratamiento de trastornos neurodegenerativos.
US20110104277A1 (en) * 2009-10-30 2011-05-05 Ma Decheng Oxygen barrier film coatings for pharmaceutical dosage forms
EP2522348B1 (en) * 2009-12-25 2016-05-25 Sawai Pharmaceutical Co., Ltd. Atorvastatin-containing coated preparation
US9795576B2 (en) * 2010-09-27 2017-10-24 Basf Se Protective coatings for acidic active ingredients
EP2830782A4 (en) * 2012-03-26 2015-11-25 Univ California AEROSOL COATING PROCESSES BASED ON VOLATILE, NON FLAMMABLE SOLVENT
TWI636783B (zh) * 2012-04-18 2018-10-01 友霖生技醫藥股份有限公司 含匹伐他汀（ｐｉｔａｖａｓｔａｔｉｎ）穩定配方的醫藥組合物
JP6521874B2 (ja) * 2014-02-12 2019-05-29 沢井製薬株式会社 フィルムコーティングされた口腔内崩壊錠
JP6737793B2 (ja) * 2015-01-29 2020-08-12 ノヴォ ノルディスク アー／エス 錠剤コアとポリビニルアルコールコーティングとを含む経口インスリン投与のための医薬組成物
US10736855B2 (en) 2016-02-25 2020-08-11 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Compositions comprising proton pump inhibitors
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
CN107485605A (zh) * 2017-08-02 2017-12-19 南京泽恒医药技术开发有限公司 一种磺胺嘧啶银喷膜剂及其制备方法
US20210100275A1 (en) * 2018-02-19 2021-04-08 Sensient Colors Llc Compositions for coating edible substrates and methods of making and using the same
EP4321683A1 (en) 2022-08-09 2024-02-14 Ahlstrom Oyj Barrier paper with high oxygen barrier properties
US12303604B1 (en) 2024-10-16 2025-05-20 Currax Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical formulations comprising naltrexone and/or bupropion

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2816061A (en) * 1954-05-27 1957-12-10 Univ Illinois Sodium carboxymethyl cellulose tablet coating
US4330338A (en) * 1978-10-02 1982-05-18 Purdue Research Foundation Pharmaceutical coating composition, and preparation and dosages so coated
US4428926A (en) 1981-12-18 1984-01-31 Key Pharmaceuticals, Inc. Sustained release propranolol system
US5225202A (en) 1991-09-30 1993-07-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Enteric coated pharmaceutical compositions
ATE210723T1 (de) 1991-10-07 2001-12-15 Genencor Int Umhüllte enzym enthaltende körnchen
EP0771339B1 (en) * 1994-07-12 2003-10-15 BPSI Holdings, Inc. Dry moisture barrier film coating composition, method of coating substrates using the same and pharmaceutical tablets coated therewith
US5573783A (en) * 1995-02-13 1996-11-12 Nano Systems L.L.C. Redispersible nanoparticulate film matrices with protective overcoats
JP2000516222A (ja) * 1996-08-15 2000-12-05 ロザン ファルマ ゲゼルシャフトミットベシュレンクテル ハフツング 嚥下が容易な経口医薬組成物
WO1998013027A1 (en) 1996-09-24 1998-04-02 Eli Lilly And Company Coated particle formulation
EP1017390B1 (en) 1997-07-31 2007-04-18 Kos Life Sciences, Inc. Coated tablet comprising nicotinic acid or a compound metabolized to nicotinic acid in an extended release form, and a coating containing an hmg-coa reductase inhibitor in an immediate release form
ATE216220T1 (de) * 1997-12-05 2002-05-15 Alza Corp Osmotische darreichungsform mit zwei mantelschichten
UA73092C2 (uk) 1998-07-17 2005-06-15 Брістол-Майерс Сквібб Компані Таблетка з ентеросолюбільним покриттям і спосіб її приготування
JP2002535353A (ja) 1999-01-29 2002-10-22 ロザン ファルマ ゲゼルシャフトミットベシュレンクテルハフツンク 医薬品組成物
US6706283B1 (en) * 1999-02-10 2004-03-16 Pfizer Inc Controlled release by extrusion of solid amorphous dispersions of drugs
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
SE9902386D0 (sv) 1999-06-22 1999-06-22 Astra Ab New formulation
US6448323B1 (en) 1999-07-09 2002-09-10 Bpsi Holdings, Inc. Film coatings and film coating compositions based on polyvinyl alcohol
US20020086061A1 (en) * 1999-10-26 2002-07-04 Sharma Vinay K. Preparation of micron-size felodipine particles by microfluidization
NZ518822A (en) 1999-11-04 2004-12-24 Andrx Corp Treating a mammal with an APP processing disorder such as Alzheimer's Disease and Down's Syndrome by administering at least one HMG-CoA reductase inhibitor
WO2001037876A2 (en) 1999-11-24 2001-05-31 Bayer Aktiengesellschaft Methods of ameliorating abnormal bone states
GB0001621D0 (en) 2000-01-26 2000-03-15 Astrazeneca Ab Pharmaceutical compositions
AU2001232245A1 (en) 2000-02-10 2001-08-20 Takeda Chemical Industries Ltd. Tnf- alpha inhibitors
US7081240B1 (en) 2000-06-28 2006-07-25 Zimmer Orthobiologics, Inc. Protein mixtures for wound healing
IL154268A0 (en) * 2000-08-10 2003-09-17 Delsys Pharmaceutical Corp Improved solid pharmaceutical dosage formulation of hydrophobic drugs
US7037528B2 (en) * 2000-12-22 2006-05-02 Baxter International Inc. Microprecipitation method for preparing submicron suspensions
SI20848A (sl) * 2001-03-14 2002-10-31 Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemijskih Izdelkov, D.D. Farmacevtska formulacija, ki vsebuje atorvastatin kalcij
WO2003000177A2 (en) * 2001-06-21 2003-01-03 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Stable controlled release pharmaceutical compositions containing pravastatin
GB2401547B (en) * 2003-05-08 2005-07-20 Nektar Therapeutics Uk Ltd Particulate materials

Also Published As

Publication number Publication date
EP1594474A2 (en) 2005-11-16
US20160128946A1 (en) 2016-05-12
BRPI0407474A (pt) 2006-02-07
WO2004071403A3 (en) 2005-02-24
CA2514720A1 (en) 2004-08-26
WO2004071403A2 (en) 2004-08-26
AU2004211887A1 (en) 2004-08-26
AU2011201400A1 (en) 2011-04-14
HUE032956T2 (hu) 2017-11-28
ZA200506240B (en) 2007-02-28
US20080138429A1 (en) 2008-06-12
CA2514720C (en) 2013-05-14
AU2011201400B2 (en) 2011-06-23
US20060093680A1 (en) 2006-05-04
US9907757B2 (en) 2018-03-06
US9149460B2 (en) 2015-10-06
ES2636537T3 (es) 2017-10-06
EP1594474B1 (en) 2017-03-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SI21402A (sl) Obloženi delci in farmacevtske oblike
CA2085037C (en) Stabilized pharmaceutical compositions comprising an hmg-coa reductase inhibitor compound
US20070202159A1 (en) Pharmaceutical composition comprising stabilized statin particles
KR100638307B1 (ko) ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원효소 억제제를 포함하는 안정한 약학적조제물
CZ20023826A3 (cs) Stabilizovaná farmaceuticky účinná kompozice a léčivý přípravek tuto kompozici obsahující
EP2468262A1 (en) Pharmaceutical composition comprising dutasteride
CA2692862C (en) Stable compositions
SI21400A (sl) Stabilna farmacevtska oblika z inhibitorjem HMG-CoA reduktaze
CA2560812A1 (en) Coated tablet formulation and method
EP2368543A1 (en) Method of preparing a granulated pharmaceutical composition comprising simvastatin and/or ezetimibe
EP1296672B1 (en) Stable pharmaceutical product and formulation
AU2011226811B2 (en) Coated particles and pharmaceutical dosage forms
NZ270729A (en) Fluvastatin sodium in an alkaline carrier

Legal Events

Date Code Title Description
IF Valid on the event date
KO00 Lapse of patent

Effective date: 20130214