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Hintergrund der Erfindung
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1. Bereich der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung betrifft eine feste Zubereitung, die in der
Mundhöhle
mit dem Speichel oder einer kleinen Wassermenge rasch zerfällt.
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2. Beschreibung des Standes
der Technik
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In
den letzten Jahren gab es ein Bedarf nach der Entwicklung einer
leicht eingenommenen und leicht verabreichbaren, festen Zubereitung
für ältere oder
pädiatrische
Patienten, die Schwierigkeiten beim Schlucken haben. Konkrete Beispiele
einer derartigen festen Zubereitung schließen oral zerfallende Zubereitungen, gelierende
Zubereitungen und Pastenzubereitungen ein. Unter diesen können oral
zerfallende Zubereitungen konventionell und vergleichsweise einfach
ohne Wasser oder mit einer kleinen Wassermenge genommen werden,
so dass es eine Dosierform sein kann, die für die Älteren oder Kinder geeignet
ist.
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Eine
Vielzahl oral zerfallender Zubereitungen wurde bisher vorgeschlagen.
Beispielsweise werden eine oral zerfallende Tablette, die hergestellt
wird, indem man PTP (Durchdrückverpackung)
mit einer wässrigen
Lösung
eines aktiven Bestandteils und eines Polymers, wie z. B. Gelatine,
füllt und
es dann lyophilisiert, und ein Verfahren zu ihrer Herstellung in
der Japanischen Patentveröffentlichung
(JP-B) Nr. 62-50445/1987 vorgeschlagen. Dieses Verfahren erfordert
jedoch einen speziellen Herstellungsschritt und weiterhin führt die so
hergestellte Tablette wegen ihrer unzureichenden Festigkeit zu einem
Problem bei der Handhabung.
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In
der Japanischen Offenlegungsschrift (JP-A) Nr. 5-271054/1993 wird
eine oral zerfallende Tablette, die erhalten wird, indem man geknetetes
Material, das einen aktiven Bestandteil, einen Zucker und eine geeignete
Wassermenge enthält,
unter einem niedrigen Druck zu einer Tablette formt und sie dann
trocknet, und ein Verfahren zu ihrer Herstellung vorgeschlagen.
Dieses Verfahren ist für
eine Massenproduktion nicht geeignet, weil das geknetete Material
dazu neigt, beim Formen der Tablette an einem Mörser oder Pistill zu kleben und
man bei der Wasserkontrolle im Herstellungsschritt auf Schwierigkeiten
stößt.
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In
der Japanischen Offenlegungsschrift (JP-A) Nr. 8-291051/1996 oder
9-48726/1997 wird eine oral zerfallende Tablette, die erhalten wird,
indem man eine Mischung eines Zuckers und/oder Zuckeralkohols, eines
Wasser löslichen
Bindemittels, eines aktiven Bestandteils und ähnlichem unter einem niedrigen
Druck zu einer Tablette formt, die resultierende Tablette unter
befeuchtenden Bedingungen anfeuchtet, um ihre Festigkeit zu erhöhen und
dann trocknet, und ein Verfahren zu ihrer Herstellung vorgeschlagen.
Dieses Verfahren weist jedoch die Probleme auf, dass es viele Schritte
erfordert, dass eine Veränderung
des Erscheinungsbilds der Tablette während dem Befeuchtungsschritt
ihren wahren Wert beeinträchtigt
und weiterhin dass dieses Verfahren nicht für einen aktiven Bestandteil,
der unter feuchten Bedingungen nicht stabil ist, oder einen aktiven
Bestandteil geeignet ist, der hygroskop ist.
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Manche
Verfahren, die nicht ein derartig spezielles Produktionsverfahren
erfordern, sondern gewöhnlich
verwendete Ausrüstung
verwenden, wurden vorgeschlagen. In der Japanischen Offenlegungsschrift (JP-A)
Nr. 9-71523/1997 wird eine oral zerfallende Tablette vorgeschlagen,
die erhalten wird, indem man unter einem niedrigen Druck eine Mischung,
die einen aktiven Bestandteil, eine niedersubstituierte Hydroxypropylcellulose
als einen Desintegrator, kristalline Cellulose als einen Arzneiträger und
ein Schmiermittel umfasst, zu einer Tablette formt. Diese Tablette
ist in der Praxis jedoch wegen einer großen Menge einer Cellulose oder eines
Polyvinylpyrrolidonadditivs, die in ihr enthalten sind, z. B. beim
Zerfall, der Löslichkeit,
der Textur (einem Gefühl
auf der Zunge) und dem Geschmack nachteilig.
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In
der Japanischen Offenlegungsschrift (JP-A) Nr. 11-43429/1999 wird
eine oral zerfallende Tablette vorgeschlagen, die einen aktiven
Bestandteil, einen Zucker und eine niedersubstituierte Hydroxypropylcellulose
mit einem begrenzten Substitutionsgrad umfasst, jedoch hat sie keine
hinreichend verbesserte Textur oder einen hinreichend verbesserten
Geschmack.
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WO
00 06126 A offenbart eine schnell zerfallende, feste Zubereitung,
die einen pharmakologisch aktiven Bestandteil, einen Zucker und
eine L-HPC mit 5 Gew.-%
oder mehr bis weniger als 7 Gew.-% Hydroxypropylgruppen umfasst.
Die L-HPC schließt LH-33
(Hydroxypropoxylgruppenanteil: 5,8 Gew.-%, mittlerer Teilchendurchmesser:
17,8 μm)
und LH-23 (Hydroxypropoxylgruppenanteil: 5,7 Gew.-%, mittlerer Teilchendurchmesser:
30,8 μm)
ein.
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Andere
Druckschriften beschäftigen
sich mit Hydroxypropylcellulose (HPC), die sich hinsichtlich dem Substitutionsgrad
und den physikalischen Eigenschaften, z. B. der Löslichkeit,
von niedersubstituierter Hydroxypropylcellulose (L-HPC) unterscheidet.
HPC wird gewöhnlich
als ein wasserlösliches
Bindemittel verwendet. EP-A-0 487 774 offenbart einen direkt tablettenbildenden
Zusatz, der 60 bis 98 Gew.-% Mannitol oder Sorbit und 2 bis 40 Gew.-%
Hydroxypropylcellulose (HPC) als ein Bindemittel enthält. WO 98
11 878 A offenbart ein direkt komprimierbares Lactitgranulat, das
Lactit (Zuckeralkohol) und ein physiologisch annehmbares, nicht kariogenes
Bindemittel umfasst, das ein nicht kariogener Zuckeralkohol oder
ein HPC sein kann.
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Zusammenfassung
der Erfindung
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Ein
Ziel der vorliegenden Erfindung besteht darin, eine feste Zubereitung,
die in der Mundhöhle
schnell zerfällt,
wenn sie zusammen mit dem Speichel in der Mundhöhle oder einer kleinen Wassermenge
genommen wird, die leicht hergestellt werden kann und die eine hinreichende
Festigkeit hat, um ihrer Form oder Pressbarkeit bei der Herstellung
und während
der Verteilung beizubehalten, und ein Verfahren zur Herstellung
der festen Zubereitung zur Verfügung
zu stellen.
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Die
vorliegenden Erfinder haben herausgefunden, dass eine feste Zubereitung,
die eine niedersubstituierte Hydroxypropylcellulose mit einer losen
Raumdichte von 0,40 g/ml oder höher
und mit einer geklopften Raumdichte von 0,60 g/ml oder größer sowie
einen Zucker und/oder Zuckeralkohol umfasst, eine hinreichende Festigkeit
besitzt, in der Mundhöhle
keinen unangenehmen Geschmack hat und einen schnellen Zerfall des aktiven
Bestandteils erlaubt, und haben die vorliegende Erfindung fertiggestellt.
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Gemäß einem
Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung wird daher eine feste Zubereitung
bereitgestellt, die eine niedersubstituierte Hydroxypropylcellulose
mit einer losen Raumdichte von 0,40 g/ml oder größer und mit einer geklopften
Raumdichte von 0,60 g/ml oder größer sowie
einen Zucker und/oder Zuckeralkohol umfasst, und ein Verfahren zur
Herstellung der festen Zubereitung bereitgestellt.
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Gemäß einem
anderen Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung wird auch eine
feste Zubereitung, die eine niedersubstituierte Hydroxypropylcellulose
mit einem Volumenmittel der Teilchengröße, gemessen anhand des trockenen
Laserbeugungsverfahrens, von 25 μm
oder größer, die
durch Pulverisieren einer niedersubstituierten Hydroxypropylcellulose
mit einer losen Raumdichte von 0,40 g/ml oder höher, einer geklopften Raumdichte
von 0,60 g/ml oder größer und
einem Volumenmittel der Teilchengröße von 30 μm oder größer, gemessen durch das trockene
Laserbeugungsverfahren, erhalten wird, und einen Zucker und/oder Zuckeralkohol
umfasst, und ein Verfahren zur Herstellung der festen Zubereitung
zur Verfügung
gestellt.
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Die
feste Zubereitung gemäß der vorliegenden
Erfindung kann von den Älteren
oder von Kindern mit schlechtem Schluckvermögen leicht eingenommen werden,
weil sie hinsichtlich der Formbarkeit oder der Pressbarkeit und
dem Zerfall exzellent ist.
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Detaillierte
Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
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Der
Ausdruck „lose
Raumdichte", so
wie er hierin verwendet wird, bedeutet die Raumdichte in einem annähernd gefüllten Zustand
und wird ermittelt, indem man eine Probe aus 23 cm Höhe gleichmäßig in einen zylindrischen
Behälter
(Material: rostfrei, Kapazität
100 ml) mit 5,03 cm Durchmesser und 5,03 cm Höhe durch ein Sieb mit einer
Maschenzahl von 24, das im japanischen Industriestandard (JES) spezifiziert
wird, zuführt, seine
obere Oberfläche
einebnet und einen eingeebneten Behälter der Probe wiegt.
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Andererseits
steht der Ausdruck „geklopfte
Raumdichte", so
wie er hierin verwendet wird, für
die Raumdichte in einem mit der Hilfe von Klopfen dicht gefüllten Zustand.
Der Ausdruck „Klopfen", so wie er hierin verwendet
wird, bedeutet einen Arbeitsablauf bei dem man einen mit einer Probe
gefüllten
Behälter
aus einer vorbestimmten Höhe
wiederholt fallen lässt,
um einen schwachen Aufprall am Boden des Behälters zu ergeben, und dadurch
den Behälter
mit der Probe dicht befüllt.
In der Praxis wird, nachdem die lose Raumdichte durch Wiegen eines
eingeebneten Behälters
der Probe ermittelt wird, ein Deckel (eine Befestigung des unten beschriebenen „Pulvertesters", Produkt von Hosokawa
Micron Corporation) auf dem Behälter
befestigt, die Probenpulver werden bis zur oberen Kante der Kappe
zugegeben und dann wird das Klopfen aus einer Höhe von 1,8 cm 180 mal durchgeführt. Nach
dem Klopfen wird die Kappe entfernt, die obere Oberfläche des
Behälters
wird eingeebnet und ein eingeebneter Behälter der Pulver wird als „geklopfte
Raumdichte" gewogen. Die
zuvor beschriebenen Arbeitsschritte können unter Verwendung eines
Pulvertesters PT-D („Powder-Tester PT-D", Handelsname, Produkt
von Hosokawa Micron Corporation) durchgeführt werden.
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Die
bei der vorliegenden Erfindung zu verwendende niedersubstituierte
Hydroxypropylcellulose hat eine lose Raumdichte von 0,40 g/ml oder
größer und
eine geklopfte Raumdichte von 0,60 g/ml oder größer, ist vorzugsweise dadurch
erhältlich,
dass man eine niedersubstituierte Hydroxypropylcellulose mit den
zuvor beschriebenen Raumdichten und weiterhin mit einem Volumenmittel
der Teilchengröße, gemessen
durch trockenes Laserbeugungsverfahren, von 30 μm oder größer, pulverisiert. Die Pulverisierung
kann auf eine konventionelle Art und Weise durchgeführt werden,
z. B. indem man einen Pulverisierer, wie z. B. eine Kugelmühle, eine
Hammermühle,
eine Messermühle
oder eine Strahlmühle,
verwendet.
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Der
Ausdruck „trockenes
Laserbeugungsverfahren",
so wie er hierin verwendet wird, steht für ein Verfahren, wie das, das
eine HELOS-Vorrichtung von Sympatec AG/Deutschland verwendet, bei
dem man eine Pulverprobe, die durch Druckluft injiziert wurde, einem
Laserstrahl aussetzt und das Volumenmittel der Teilchengröße aus seiner
Beugungsstärke
ermittelt. Gemäß z. B.
Seite 88 von „Kaitei
Zoho Funtai Busse Zusetsu (überarbeiteter
und erweiterte Ausgabe von Illustration of Powder Properties", bearbeitet von
Funtai Kogakukai und Nippon Funtai Kogyogijutsu Kyokai, veröffentlicht
von Nikkei Gijutsu Tosho Co., Ltd., 1985 wird das Volumenmittel
der Teilchengröße durch
{Σ(nD3)/Σn}1/3 berechnet, wobei D ein Teilchendurchmesser
ist, wobei n die Teilchenanzahl ist, die die Teilchengröße haben,
und wobei Σ n
die Gesamtanzahl der Teilchen ist.
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Die
bei der vorliegenden Erfindung zu verwendende niedersubstituierte
Hydroxypropylcellulose ist eine Art Celluloseether. Obwohl sie der
Hydroxypropylcellulose sinngemäß entspricht,
die allgemein als ein Bindemittel verwendet wird, sind ihre Eigenschaften
nicht dieselben. Sie unterscheiden sich im wesentlichen beim Anteil
der Hydroxypropoxylgruppen. Der Anteil der ersteren ist 5 bis 16
Gew.-%, während
der der letzteren 53,4 bis 77,5 Gew.-% ist. Der Anteil der Hydroxypropopylxgruppen
wird durch das Verfahren gemessen, wie es in Japanese Pharmacopoeia
angegeben wird, und ihr Bereich wird durch den Begriff niedersubstituierte Hydroxpropylcellulose
(„low-substituted
hydroxypropyl cellulose")
von Japanese Pharmacopoeia klar angegeben.
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Die
niedersubstituierte Hydroxypropylcellulose enthält eine Hydroxypropoxylgruppe
in einer Menge von 5 bis 16 Gew.-%.
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Die
niedersubstituierte Hydroxypropylcellulose mit einer losen Raumdichte
von 0,40 g/ml oder größer und
einer geklopften Raumdichte von 0,60 g/ml oder größer kann,
wie unten beschrieben, hergestellt werden. Zunächst wird Pulpe in eine alkalische
Lösung
eingetaucht, um eine alkalische Cellulose zu liefern und dann wird
diese alkalische Cellulose mit Propylenoxid umgesetzt. Das Reaktionsprodukt
wird in Wasser oder in alkalisch eingestelltes Wasser gegeben, um
das erstere im letzteren vollständig
aufzulösen.
Der im wesentlichen einheitliche, klare Schlamm, der so erhalten
wird, wird dann mit Chlorwasserstoffsäure neutralisiert. Nach dem Abtrennen
der niedersubstituierten Hydroxypropylcellulose, die so ausgefällt wird,
wird sie mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann pulverisiert.
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Der
Ausdruck „vollständiges Auflösen", so wie er hierin
verwendet wird, bedeutet, dass das Produkt in der Lösung nahezu
vollständig
seine Gestalt verliert. Daher umfasst er nicht nur eine vollständig klare
Lösung, sondern
auch einen unklaren Schlamm oder einen Schlamm, in welchem das Verbleiben
von ungefähr
5 bis 10 Klumpen pro 3 Liter beobachtet werden kann. Nach dem Auflösen ist
das Produkt in der Form eines hochviskosen Schlamms, welches eine
Knetvorrichtung mit einer starken Rührkraft, wie z. B. einen Kneter,
erfordert. Durch die Neutralisation mit einer Säure, wie z. B. Chlorwasserstoffsäure, wird
niedersubstituierte Hydroxypropylcellulose ausgefällt, gefolgt
vom Abtrennen, Waschen, Trocknen und Pulverisieren, wobei die niedersubstituierte
Hydroxypropylcellulose der vorliegenden Erfindung erhalten werden
kann.
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Bei
der bevorzugten Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung wird eine niedersubstituierte Hydroxypropylcellulose
mit einem Volumenmittel der Teilchengröße, gemessen durch trockenes
Laserbeugungsverfahren, von 25 μm
oder weniger verwendet, die erhalten wird, indem man eine niedersubstituierte
Hydroxypropylcellulose mit einer losen Raumdichte von 0,40 g/ml
oder größer (besonders
bevorzugt 0,40 g/ml oder größer, aber
weniger als 0,60 g/ml), einer geklopften Raumdichte von 0,60 g/ml
oder größer (besonders
bevorzugt 0,60 g/ml oder größer, aber
weniger als 0,85 g/ml) und einem Volumenmittel der Teilchengröße, gemessen durch
das oben beschriebene Beugungsverfahren, von 30 μm oder größer (besonders bevorzugt 30
bis 200 μm)
pulverisiert. Die niedersubstituierte Hydroxypropylcellulose, die
so erhalten wird, besitzt vorzugsweise eine lose Raumdichte von
0,29 g/ml oder größer (besonders
bevorzugt 0,29 g/ml oder größer, jedoch
weniger als 0,55 g/ml) und eine geklopfte Raumdichte von 0,55 g/ml
oder größer (besonders
bevorzugt 0,55 g/ml oder größer, jedoch
weniger als 0,85 g/ml).
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Bei
der vorliegenden Erfindung wird die niedersubstituierte Hydroxypropylcellulose
in einer Menge von 1 bis 99 Gewichtsteilen, vorzugsweise 5 bis 50
Gewichtsteilen, zu 100 Gewichtsteilen der festen Zubereitung zugegeben.
Mengen der niedersubstituierten Hydroxypropylcellulose von weniger
als einem Gewichtsteil machen es wegen der unzureichenden Festigkeit
schwierig, die Tablette zu handhaben, während solche, die 99 Gewichtsteile übersteigen,
trotz der Ausstattung der Tablette mit einer hinreichenden Festigkeit
eine Verzögerung
beim Zerfall der Tablette in der Mundhöhle bewirken können.
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Bei
der vorliegenden Erfindung bedeutet der Ausdruck „Zucker
und/oder Zuckeralkohol",
so wie er hierin verwendet wird, einen Zucker in einem weiten Sinne,
der einem Zuckeralkohol einschließt. Zucker ist ein generischer
Name von Kohlenhydraten, die in Wasser löslich sind und einen süßen Geschmack
haben, und schließt
Monosaccharide und eine große
Anzahl von Oligosacchariden ein. Polysaccharide werden in dem Ausdruck „Zucker" auch eingeschlossen,
weil sie zu Zucker hydrolysiert werden. Der Ausdruck „Zuckeralkohol" bedeutet einen Alkohol
mit mehreren Hydroxylgruppen, der durch Reduktion der Carbonylgruppe
eines Zuckers gebildet wird, und schließt auch cyclische Zuckeralkohole
(Cyclite) mit entsprechenden Eigenschaften ein.
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Bei
der vorliegenden Erfindung umfassen bevorzugte Beispiele des Zuckers
oder Zuckeralkohols Erythritol, Sorbit, Trehalose, Xylit, Mannitol,
Glukose und Saccharose, wobei Erythritol, Sorbit, Trehalose und
Xylit besonders bevorzugt werden. Sie können entweder einzeln oder
in Kombination verwendet werden.
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Diese
Zucker oder Zuckeralkohole werden in kristalliner Form oder in Pulverform
verwendet. Die Verwendung von solchen mit einer mittleren Teilchengröße von 500 μm oder weniger
verleiht der resultierenden festen Zubereitung exzellente Eigenschaften
bei der Formbarkeit oder Pressbarkeit, dem Zerfall und der Textur.
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Der
Zucker und/oder Zuckeralkohol wird in einer Menge von 1 bis 99 Gewichtsteilen,
vorzugsweise 10 bis 90 Gewichtsteilen, zu 100 Gewichtsteilen der
festen Zubereitung zugegeben. Bei einer Menge des Zucker und/oder
Zuckeralkohols von weniger als einem Gewichtsteil kann es eine längere Zeit
dauern, bis die resultierende Tablette in der Mundhöhle zerfällt, während bei
einer Menge, die 99 Gewichtsteile übersteigt, die Festigkeit der
resultierenden Zubereitung unzureichend werden kann.
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Es
gibt keine besonderen Beschränkungen,
die bezüglich
der Art der Hauptkomponente, die in die feste Zubereitung der vorliegenden
Erfindung eingearbeitet werden soll, auferlegt werden, insoweit
sie ein Arzneimittel ist. Beispielsweise kann ein analgetisches
Fiebermittel, ein Antibiotikum, ein Entzündungshemmer, ein Vitamin oder
ein Nährstoff
eingearbeitet werden.
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Ein
weiterer Bestandteil, wie z. B. ein Schmiermittel, ein Bindemittel,
ein Stabilisator, ein Farbstoff oder ein Korrigens kann auch zugegeben
werden.
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Die
feste Zubereitung der vorliegenden Erfindung kann hergestellt werden,
indem man die zuvor beschriebenen Bestandteile mischt und dann die
resultierende Mischung bearbeitet, indem man direkt eine Tablette
formt oder trocken eine Tablette formt. Oder ein Verfahren, wie
z. B. trockene Granulierung, Wirbelschichtgranulierung oder nasse
Granulierung, kann verwendet werden.
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Das
Formen von Tabletten kann unter Verwendung einer Vorrichtung durchgeführt werden,
die gewöhnlich
für die
Bildung oder die Granulierung von Tabletten verwendet wird. Beispiele
können
eine Exzentertablettenpresse (single-punch tableting machine), eine
Rundläufertablettenpressen
(rotary tableting machine) und einen tablettenbildenden Tester umfassen.
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Das
Formen von Tabletten wird üblicherweise
unter einem Druck von 50 bis 300 MPa, vorzugsweise 80 bis 200 MPa
durchgeführt.
Bei einem Druck von weniger als 50 MPa kann die resultierende Tablette
eine unzureichende Härte
besitzen, die die leichte Handhabung stört, während Drücke, die 300 MPa übersteigen, zu
einer Verzögerung
beim Zerfall führen
können.
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Die
feste Zubereitung, insbesondere die oral zerfallende Tablette, die
so hergestellt wird, ist beim Zerfall in der Mundhöhle exzellent
und behält
eine angemessene Formbarkeit oder Pressbarkeit (Festigkeit) bei. Genauer
gesagt ist die Zerfallzeit in der Mundhöhle (Zeit, bis die Tablette
sich mit dem Speichel eines normalen Erwachsenen in der Mundhöhle vollständig auflöst) der
festen Zubereitung der vorliegenden Erfindung üblicherweise 1 bis 60 Sekunden,
vorzugsweise 1 bis 40 Sekunden, besonders bevorzugt 1 bis 30 Sekunden.
Die Härte
der Tablette (gemessen durch den Tablettenhärtetester) ist üblicherweise
2–15 kgf
vorzugsweise 3–10 kgf.
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Die
feste Zubereitung der vorliegenden Erfindung umfasst Tabletten,
Körnchen,
feine Subtilaes und Kapseln.
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Im
folgenden werden Beispiele und Vergleichsbeispiele der vorliegenden
Erfindung beschrieben. Diese Beispiele sollen jedoch den Bereich
der Erfindung nicht einschränken.
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< Beispiel 1 >
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Nachdem
70 Gewichtsteile eines Pulvers, das durch Pulverisieren von Erythritol
(Produkt von Nikken Chemicals Co., Ltd.) in einem Mörser und
durch Sieben durch ein Sieb mit einer Öffnung von 355 μm erhalten wurde,
und 30 Gewichtsteile einer niedersubstituierten Hydroxypropylcellulose
(mit einem Volumenmittel der Teilchengröße, gemessen durch das trockene
Laserbeugungsverfahren, von 47 μm,
einer losen Raumdichte von 0,47 g/ml, einer geklopften Raumdichte
von 0,69 g/ml und einem Hydroxypropoxylanteil von 11 Gew.-%) gemischt
wurden, wurden 0,5 Gew.-% Magnesiumstearat, bezogen auf das Gewicht
der resultierenden Mischung, dazu zugegeben. Dann wurde die Mischung
unter Verwendung einer Exzentertablettenpresse („Tableting tester", hergestellt von
Sankyo Biotech Co., Ltd.) bei 100 MPa verdichtet, wobei eine feste
Zubereitung von 11 mm ⌀ und
480 mg/Tablette erhalten wurde.
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< Beispiel 2 >
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Nachdem
70 Gewichtsteile eines Pulvers, das durch Pulverisieren von Erythritol
in einem Mörser
und durch Sieben durch ein Sieb mit einer Öffnung von 355 μm erhalten
wurde, und 30 Gewichtsteile einer niedersubstituierten Hydroxypropylcellulose
(erhalten, indem man die niedersubstituierte Hydroxypropylcellulose,
die in Beispiel 1 erhalten wurde, fein pulverisierte, wobei die
niedersubstituierte Hydroxypropylcellulose ein Volumenmittel der
Teilchengröße, gemessen
durch das trockene Laserbeugungsverfahren, von 16 μm besaß) gemischt
wurden, wurden 0,5 Gew.-% Magnesiumstearat, bezogen auf das Gewicht
der resultierenden Mischung, dazu zugegeben. Dann wurde die Mischung
unter Verwendung einer Exzentertablettenpresse bei 100 MPa verdichtet,
wobei eine feste Zubereitung von 11 mm ⌀ und 480 mg/Tablette erhalten
wurde.
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< Beispiel 3 >
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Nachdem
70 Gewichtsteile eines Pulvers, das durch Pulverisieren von Erythritol
in einem Mörser
und durch Sieben durch ein Sieb mit einer Öffnung von 355 μm erhalten
wurde, und 30 Gewichtsteile der niedersubstituierten Hydroxypropylcellulose
von Beispiel 1 gemischt wurden, wurde aufgereinigtes Wasser auf
die resultierende Mischung gesprüht,
indem man einen Wirbelbettgranulator („Multiplex MP-01", hergestellt von Pawrex
Corporation) verwendete, wobei eine Wirbelbettgranulierung durchgeführt wurde.
Dann wurden 0,5 Gew.-% Magnesiumstearat, bezogen auf das Gewicht
der resultierenden granulierten Pulver, zugegeben. Dann wurde die
Mischung unter Verwendung einer Exzentertablettenpresse bei 100
MPa verdichtet, wobei eine feste Zubereitung von 11 mm ⌀ und 480
mg/Tablette erhalten wurde.
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< Beispiel 4 >
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Nachdem
70 Gewichtsteile eines Pulvers, das durch Pulverisieren von Erythritol
in einem Mörser
und durch Sieben durch ein Sieb mit einer Öffnung von 355 μm erhalten
wurde, und 30 Gewichtsteile der niedersubstituierten Hydroxypropylcellulose
von Beispiel 2 gemischt wurden, wurde aufgereinigtes Wasser auf
die resultierende Mischung gesprüht,
indem man einen Wirbelbettgranulator („Multiplex MP-01 ", hergestellt von Pawrex
Corporation) verwendete, wobei eine Wirbelbettgranulierung durchgeführt wurde.
Dann wurden 0,5 Gew.-% Magnesiumstearat, bezogen auf das Gewicht
der resultierenden granulierten Pulver, zugegeben. Dann wurde die
Mischung unter Verwendung einer Exzentertablettenpresse bei 100
MPa verdichtet, wobei eine feste Zubereitung von 11 mm ⌀ und 480
mg/Tablette erhalten wurde.
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< Beispiele 5 >
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Eine
oral zerfallende Tablette wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel
4 erhalten, außer
dass die Verdichtungskraft auf 200 MPa geändert wurde.
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< Vergleichsbeispiel 1 >
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Zum
Pulver, das durch Pulverisieren von Erythritol in einem Mörser und
durch Sieben durch ein Sieb mit einer Öffnung von 355 μm erhalten
wurde, wurden 0,5 Gew.-% Magnesiumstearat, bezogen auf das Pulver, zugegeben,
gefolgt von einer Verdichtung bei 100 MPa unter Verwendung einer
Exzentertablettenpresse, wobei eine feste Zubereitung von 11 mm ⌀ und 480
mg/Tablette erhalten wurde.
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< Vergleichsbeispiel 2 >
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Nachdem
70 Gewichtsteile eines Pulvers, das durch Pulverisieren von Erythritol
in einem Mörser
und durch Sieben durch ein Sieb mit einer Öffnung von 355 μm erhalten
wurde, und 30 Gewichtsteile einer niedersubstituierten Hydroxypropylcellulose
(„LH-21", hergestellt von
Shin-Etsu Chemicals Co., Ltd, wobei die niedersubstituierte Hydroxypropylcellulose
ein Volumenmittel der Teilchengröße, gemessen
durch das trockene Laserbeugungsverfahren, von 37 μm, eine lose
Raumdichte von 0,335 g/ml, eine geklopfte Raumdichte von 0,597 g/ml
und einen Hydroxypropoxylanteil von 10,9 Gew.-% hatte) gemischt
wurden, wurden 0,5 Gew.-% Magnesiumstearat, bezogen auf das Gewicht
der resultierenden Mischung, dazu zugegeben. Dann wurde die Mischung
unter Verwendung einer Exzentertablettenpresse („Tableting tester", hergestellt von
Sankyo Biotech Co., Ltd.) bei 100 MPa verdichtet, wobei oral zerfallende
Tabletten von jeweils 11 mm ⌀ und
480 mg/Tablette erhalten wurden.
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< Vergleichsbeispiel 3 >
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Nachdem
70 Gewichtsteile eines Pulvers, das durch Pulverisieren von Erythritol
in einem Mörser
und durch Sieben durch ein Sieb mit einer Öffnung von 355 μm erhalten
wurde, und 30 Gewichtsteile der niedersubstituierten Hydroxypropylcellulose
von Vergleichsbeispiel 2 gemischt wurden, wurde aufgereinigtes Wasser auf
die resultierende Mischung gesprüht,
wobei eine Wirbelbettgranulierung durchgeführt wurde. Dann wurden 0,5
Gew.-% Magnesiumstearat, bezogen auf das Gewicht der resultierenden
granulierten Pulver, zugegeben. Dann wurde die Mischung unter Verwendung
einer Exzentertablettenpresse bei 100 MPa verdichtet, wobei oral
zerfallende Tabletten von jeweils 11 mm ⌀ und 480 mg/Tablette erhalten
wurden.
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< Vergleichsbeispiel 4 >
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Eine
oral zerfallende Tablette wurde in ähnlicher Weise wie in Vergleichsbeispiel
3 erhalten, außer dass
eine niedersubstituierte Hydroxypropylcellulose („LH-31", hergestellt von
Shin-Etsu Chemicals Co., Ltd, wobei die niedersubstituierte Hydroxypropylcellulose
ein Volumenmittel der Teilchengröße, gemessen
durch das trockene Laserbeugungsverfahren, von 17 μm, eine lose
Raumdichte von 0,323 g/ml, eine geklopfte Raumdichte von 0,623 g/ml
und einen Hydroxypropoxylanteil von 10,9 Gew.-% hatte) verwendet
wurde.
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< Vergleichsbeispiel 5 >
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Eine
oral zerfallende Tablette wurde in ähnlicher Weise wie in Vergleichsbeispiel
3 erhalten, außer dass
eine niedersubstituierte Hydroxypropylcellulose („LH-32", hergestellt von
Shin-Etsu Chemicals Co., Ltd, wobei die niedersubstituierte Hydroxypropylcellulose
ein Volumenmittel der Teilchengröße, gemessen
durch das trockene Laserbeugungsverfahren, von 18 μm, eine lose
Raumdichte von 0,306 g/ml, eine geklopfte Raumdichte von 0,582 g/ml
und einen Hydroxypropoxylanteil von 8,3 Gew.-% hatte) verwendet
wurde.
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Die
Härte und
die Zerfallzeit der erhaltenen Tabletten der Beispiele 1 bis 5 und
der Vergleichsbeispiele 1 bis 5 wurden gemessen. Die Ergebnisse
werden in Tabelle 1 gezeigt. Die Härte der oral zerfallenden Tabletten
wurde unter Verwendung eines Tablettenhärtetesters (Elveca hardness
tester) gemessen, während
die Zerfallzeit unter Verwendung eines Zerfalltesters bestimmt wurde,
der in Japanese Pharmacopoeia angegeben wird (Testflüssigkeit:
Wasser, 37°C)
bei n = 6 (n steht für
die Anzahl der Proben). Die Zerfallzeit in der Mundhöhle wurde
durch 5 normale männliche
und weibliche Erwachsene ausgewertet. Sie wurde durch die Zeit ermittelt,
bis die Tablette sich auflöste
oder in ihrer Mundhöhle
vollständig
zerfiel, wenn sie sie ohne Kauen leicht in ihrem Mund hielten. Die
Mittelwerte wurden berechnet. Gleichzeitig wurde auch das Gefühl bei der Verwendung
bestimmt. Die Bestimmung erfolgte auf der Basis von vier Noten,
d.h. exzellent (A), gut (B), befriedigend (C) und schlecht (D).
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Als
Ergebnis von Tabelle 1 wurde gefunden, dass bei der Beziehung zwischen
der Härte
und der Zerfallzeit jede feste Zubereitung der vorliegenden Erfindung
einen schnellen Zerfall und eine gute Textur in der Mundhöhle zeigt.
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