DE69928110T2

DE69928110T2 - Trägerhilfstoff

Info

Publication number: DE69928110T2
Application number: DE69928110T
Authority: DE
Inventors: Kazuhiro Oobae; Etsuo Kamada; Shun'ichi Gomi
Original assignee: Asahi Kasei Chemicals Corp
Current assignee: Asahi Kasei Chemicals Corp
Priority date: 1998-07-15
Filing date: 1999-07-13
Publication date: 2006-07-27
Anticipated expiration: 2019-07-14
Also published as: AU743109B2; JP4748627B2; CN1309570A; US6699845B2; EP1097722A1; AU4651699A; WO2000003735A1; ATE308343T1; CN1185013C; CA2337015A1; US20020042393A1; KR20010071883A; KR100421264B1; CA2337015C; EP1097722B1; EP1097722A4; DE69928110D1

Description

TECHNISCHES GEBIET
Die vorliegende Erfindung betrifft einen Träger, der für Tabletten, Kapseln, Pulver, feine Granulate, Granulate und dergleichen nützlich ist, die als medizinische Zusammensetzungen, Nahrungsmittelzusammensetzungen und dergleichen sowie Arzneimittelzusammensetzungen, die diesen Träger enthalten, eingesetzt werden. Genauer gesagt betrifft die vorliegende Erfindung einen Träger, der eine spezifische Trehalose enthält, und eine diesen Träger enthaltende Arzneimittelzusammensetzung.
STAND DER TECHNIK
Ein Träger, der für die Formulierung eines Arzneimittels in eine Arzneimittelzusammensetzung eingesetzt wird, sollte eine geringe Reaktivität mit dem Arzneimittel haben und Fluidität, Kompaktheit und Zerfallseigenschaften von Pulver sowie eine gute Ausgewogenheit zwischen diesen Eigenschaften für die Herstellung von Tabletten durch direktes Pressen aufweisen. Um beispielsweise eine Arzneimittelzusammensetzung, wie ein Pulver, feine Granulate oder Granulate durch Mischen der Komponenten der Arzneimittelzusammensetzung und anschließendes Verarbeiten des erhaltenen Gemisches beispielsweise durch Granulation unter Einsatz eines geeigneten Benetzungsmittels und, falls erforderlich, feuchte Tabletten durch Pressen der Granulate herzustellen, sollte der Träger beispielsweise gleichzeitig die folgenden Eigenschaften aufweisen: der Träger hat im Hinblick auf die Gleichförmigkeit des Inhalts eines Arzneimittels zum Zeitpunkt des Mischens der Pulver eine gute Mischbarkeit, der Träger hat eine geeignete Affinität für das Benetzungsmittel und hat so gute Granuliereigenschaften, dass seine Teilchen durch die Bindungskraft der Teilchen aggregiert werden können, und der Träger verbessert die Kompaktheit der Gra nulate und kann ausreichende Zerfallseigenschaften übertragen. Da der Träger im Allgemeinen den Hauptteil der Arzneimittelzusammensetzung ausmacht, ist es zudem wünschenswert, dass er im Hinblick auf die Kosten der Präparation der Arzneimittelzusammensetzung kostengünstig ist.
Um somit die gewünschten physikalischen Eigenschaften auf eine Arzneimittelzusammensetzung zu übertragen muss der Träger gleichzeitig verschiedene Funktionen haben. In einem solchen Träger wird im Allgemeinen Lactose unter Zuckern eingesetzt, Mannitol wird unter Zuckeralkoholen ausgewählt und Stärke wird unter natürlichen Polysacchariden ausgewählt. Lactose ist jedoch dahingehend nachteilig, dass wenn ein Arzneimittel mit einer Aminogruppe in eine Arzneimittelzusammensetzung formuliert wird, Lactose mit dem Arzneimittel reagiert und es somit schwierig wird, ein solches Arzneimittel in eine Arzneimittelzusammensetzung zu formulieren. Da Lactose eine geringe Löslichkeit in einem Benetzungsmittel hat, hat sie zudem eine sehr geringe Fähigkeit, die Partikel zu aggregieren, und hat somit schwache Granuliereigenschaften. Wenn eine Arzneimittelzusammensetzung unter Einsatz von Lactose eine praktische Tablettenhärte hat, hat die Arzneimittelzusammensetzung überdies schwache Zerfallseigenschaften, sodass die Zugabe eines Zerfallshilfsmittels erforderlich ist. Mannitol hat keine reduzierenden Eigenschaften und hat eine geringe Reaktivität mit Arzneimitteln, es ist jedoch dahingehend nachteilig, dass es während der Kompression zu Tabletten stark an das Stanzwerkzeug anhaftet, und da Mannitol eine schwache Zusammendrückbarkeit aufweist, ist für das Erzielen einer ausreichenden Tablettenhärte ein hoher Kompressionsdruck erforderlich, um Stöße während des Transports auszuhalten, und dies führt zu einem beschleunigten Verschleiß des Stanzwerkzeuges. Außerdem ist Mannitol dahingehend nachteilig, dass es aufgrund seiner unzureichenden Löslichkeit in einem Benetzungsmaterial eine geringe Fähigkeit hat, die Partikel zu aggregieren, und es hat so mit schwache Granuliereigenschaften. Stärke verleiht Zerfallseigenschaften, sie ist jedoch aufgrund ihrer geringen Fluidität nachteilig. Außerdem ist, obwohl Stärke Zerfallsfunktionen aufweist, sie dahingehend nachteilig, dass sie nicht in eine Arzneimittelzusammensetzung ohne die Zugabe eines Bindemittels formuliert werden kann, weil Stärke fast keine Zusammendrückbarkeit aufweist, außerdem ist sie dahingehend nachteilig, dass sie nicht in eine Arzneimittelzusammensetzung ohne Zugabe eines Granulationshilfsmittels formuliert werden kann, weil Stärke unzureichende Granuliereigenschaften hat.
Wie vorstehend gezeigt wurde, haben die Träger, die unter Zuckern und Zuckeralkoholen ausgewählt sind und für die Formulierung eines Arzneimittels in eine Arzneimittelzusammensetzung eingesetzt werden, Nachteile, sodass ein Mittel zum Erreichen der gewünschten Eigenschaften der Arzneimittelzusammensetzung, wie eine Kombination von Trägern, erforderlich ist. Deshalb sind viel Zeit und Arbeit für die Formulierung erforderlich, sodass der Bedarf an einem Träger mit einer guten Ausgewogenheit einer geringen Reaktivität, Fluidität, Mischbarkeit, Zusammendrückbarkeit, Granuliereigenschaften und dergleichen besteht.
Trehalose ist ein nicht-reduzierendes Disaccharid, und es gibt viele Berichte darüber, dass Trehalose mit Arzneimitteln nicht reagiert. Bekannte Trehalosepräparationen sind jedoch deshalb teuer, da die Materialkosten hoch sind, die Reinheit gering ist und bei ihrer Produktion eine geringe Ausbeute erzielt wird, so dass bislang keine Art und Weise, Trehalose als Träger einzusetzen, wobei beispielsweise eine große Menge bei der Formulierung eines Arzneimittels in eine Arzneimittelzusammensetzung eingesetzt wird, in die Praxis umgesetzt worden ist. Außerdem gibt es keine Information über die geeigneten physikalischen Eigenschaften zum Übertragen geringer Reaktivität, Fluidität, Mischbarkeit, Zusammendrückbarkeit, Granuliereigen schaften und dergleichen auf Trehalose mit einer guten Ausgewogenheit zwischen diesen Eigenschaften, wenn Trehalose als Träger eingesetzt wird.
Was den Einsatz von Trehalose als Träger betrifft, offenbart die Internationale Veröffentlichung Nr. WO 98/5305 Tabletten von Clavulansäure und Amoxycillin, die Trehalose und andere Träger enthalten. Die Beschreibung dieses Dokuments offenbart die Trehalose als kristallines Hydrat, als glasartige amorphe Substanz oder als Anhydrid (eine anhydridartige amorphe Trehalose oder eine anhydridartige kristalline Trehalose) und bezeichnet die anhydridartige amorphe Trehalose als bevorzugt im Hinblick auf die Arzneimittelstabilisierung und die Feuchtigkeitsbarrierewirkung. Die Beschreibung offenbart im Hinblick auf die Fluidität eine Teilchengröße der wasserfreien amorphen Trehalose oder des kristallinen Hydrats mit 50 bis 500 μm, vorzugsweise 100 bis 250 μm. Die Internationale Veröffentlichung Nr. WO 97/9037 offenbart Brausetabletten, die durch Niederdruckkompression erhalten werden und einen Träger enthalten, der unter Trehalose, Maltitol, Sorbitol und dergleichen ausgewählt ist. Als Eigenschaften dieses Trägers offenbart dieses Dokument eine mittlere Teilchengröße des Trägers von vorzugsweise etwa 100 bis etwa 125 μm. Dieses Dokument beschreibt jedoch nicht den Anteil der Teilchen von 75 μm oder mehr und das apparente spezifische Volumen des Trägers, und selbst Träger mit einer mittleren Teilchengröße innerhalb des in diesem Dokument beschriebenen Bereiches sind in manchen Fällen hinsichtlich ihrer Fluidität und Mischbarkeit nicht zufriedenstellend. Beispielsweise sind selbst Pulver der Träger mit einer mittleren Teilchengröße in den in diesen Dokumenten offenbarten Bereichen hinsichtlich ihrer Fluidität schwach und verdichten sich beispielsweise in einen nachteiligen Konservierungszustand, wenn der Anteil der feinen Teilchen in dem Pulver hoch ist. Zusätzlich ist, wenn der Anteil der groben Teilchen in dem Pulver hoch ist, das Pulver hinsichtlich sei ner Mischbarkeit mit anderen Komponenten einer Arzneimittelzusammensetzung schwach. Wenn die Mischbarkeit schwach ist, ist die Gleichförmigkeit des Inhalts eines Arzneimittels in der Arzneimittelzusammensetzung nicht gegeben. Das vorstehend genannte Dokument beschreibt keine Granuliereigenschaften, Zusammendrückbarkeit und Zerfallseigenschaften und berücksichtigt nicht die Stabilität eines Arzneimittels sowie die physikalischen Eigenschaften von Trehalose mit einer guten Ausgewogenheit zwischen Fluidität, Mischbarkeit, Granuliereigenschaften, Zusammendrückbarkeit, Zerfallseigenschaften und dergleichen. JP-A-6-217716 offenbart ein Additiv für die Präparation einer Arzneimittelzusammensetzung, die Trehalose enthält. Die darin beschriebene Trehalose hat jedoch einen Schmelzpunkt von 203°C und ist ein Anhydrid (gemäß dem Abschnitt "Trehalose" in "Rikagaku-Jiten, 4. Ausgabe" IWANAMI-SHOTEN Ltd. (1987), ist der Schmelzpunkt von Trehaloseanhydrid 203°C und der Schmelzpunkt von Trehalosedihydrat 97°C). Das Anhydrid ist nicht wünschenswert, da es mit der Zeit Feuchtigkeit absorbiert, welche die physikalischen Eigenschaften einer Arzneimittelzusammensetzung verändert. Dieses Dokument des Standes der Technik beschreibt Trehalose, die vorzugsweise ein Sieb mit 200 mesh vollständig passieren kann, eine solche Trehalose ist jedoch hinsichtlich der Fluidität nachteilig. Dieses Dokument des Standes der Technik beschreibt nicht den Anteil der Teilchen von 75 μm oder mehr, die mittlere Teilchengröße und das apparente spezifische Volumen von Trehalose, und es berücksichtigt nicht die Stabilisierung eines Arzneimittels sowie die physikalischen Eigenschaften von Trehalose mit einer guten Ausgewogenheit zwischen der Fluidität, Mischbarkeit, Granuliereigenschaften, Zusammendrückbarkeit, Zerfallseigenschaften und dergleichen.
JP-A-7-143876 und JP-A-9-9986 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von Trehalose, welches das Behandeln eines oder mehrerer Stärkeabbauprodukte mit Enzymen umfasst, und Zusammen setzungen als Nahrungsmittel, Kosmetika oder Arzneimittel, welche diese Trehalose enthalten. Das Produktionsverfahren, das in diesen Dokumenten offenbart ist, erlaubt die kostengünstige Produktion von Trehalose, weil in diesem Herstellungsverfahren die Materialkosten gering sind. Die Trehalose, die in einem der in diesen Dokumenten offenbarten Verfahren hergestellt wird, hat jedoch eine Reinheit von nur etwa 95% und enthält in einigen Fällen eine große Menge Glucose als Verunreinigung. Es ist bislang überhaupt nicht bekannt, dass eine solche Verunreinigung die Stabilität eines Arzneimittels in manchen Fällen beeinträchtigt. Die Trehalose, die durch ein in diesen Dokumenten offenbartes Verfahren hergestellt wird, ist überdies in der Form von groben Kristallen und kann Fluidität, Mischbarkeit, Granuliereigenschaften, Zusammendrückbarkeit, Zerfallseigenschaften und dergleichen mit guter Ausgewogenheit zwischen diesen Eigenschaften nicht übertragen, wenn es als solches eingesetzt wird, wobei diese Tatsache jedoch bislang überhaupt nicht berücksichtigt worden ist.
Die Beschreibungen der US-Patente 4678812 und 4762857 offenbaren Pulver, die durch ein S-1-Sprühverfahren hergestellt werden und Trehalose enthalten. In dem S-1-Sprühverfahren werden alle in eine Tablette zu formulierenden Komponenten gemischt, suspendiert und in einem Lösungsmittel aufgelöst und anschließend sprühgetrocknet, um die Gleichförmigkeit des Inhalts zu verbessern. JP-A-9-154493 offenbart einen Trehaloseenthaltenden Sirup. Wenn Trehalose auf die Weise eingesetzt wird, die in einem dieser Dokumente offenbart ist, muss sie nicht immer Eigenschaften haben, die von einem Träger bei der Kompression in Tabletten, Granulaten oder dergleichen erforderlich sind, wie beispielsweise Fluidität, Zusammendrückbarkeit, Zerfallseigenschaften, Granuliereigenschaften und dergleichen eines Pulvers. Die Bedeutung und die Notwendigkeit der physikalischen Eigenschaften, die für eine spezifische Trehalose bei der Kompression in Tabletten, Granulaten oder dergleichen erforderlich sind, sind in den vorstehend genannten Dokumenten nicht berücksichtigt worden. Wenn ein Arzneimittel, ein Träger und dergleichen jeweils in der Form eines Pulvers gemischt werden und das gemischte Pulver aufgeteilt wird und dann in einem Lösungsmittel oder dergleichen suspendiert oder aufgelöst wird, sind die Eigenschaften des Pulvers der Trehalose gemäß der vorliegenden Erfindung wünschenswert, weil sie eine hervorragende Gleichförmigkeit der Inhaltsstoffe verleihen. Die vorstehend genannten Dokumente offenbaren diese Tatsache nicht.
In Patenten sind viele Vorschläge gemacht worden, um Zucker als Träger für die Präparation von Arzneimittelzusammensetzungen einzusetzen, sie insbesondere in Formprodukten einzusetzen, die sich im Mund rasch zersetzen.
JP-A-5-271054 offenbart die intraorale Auflösung von Tabletten, erhalten durch Komprimieren eines Gemisches eines aktiven Trägers, eines Zuckers und Wasser, enthalten in einem solchen Volumen, daß die Oberflächen der Teilchen des Zuckers benetzt werden, und ein Verfahren zur Herstellung dieser Tabletten. In diesem Dokument werden Zucker (beispielsweise weißer Zucker und gekoppelter Zucker), Stärkezucker (wie Glucose, Maltose und Maltosesiruppulver), Lactose, Honig, Zuckeralkohole (wie Sorbitol und Mannitol) und dergleichen als Zucker genannt.
Die Internationale Veröffentlichung Nr. WO 93/15724 offenbart rasch lösliche Tabletten, die einen Zucker oder Zuckeralkohol als Hauptbestandteile enthalten und durch Komprimieren eines gekneteten Produkts vor dem Trocknen bei der Produktion der Tabletten durch ein Feuchtgranulierverfahren erhalten wird. In diesem Dokument werden weißer Zucker, Lactose, Glucose, Fructose, Xylitol, Sorbitol und Mannitol als der Zucker oder Zuckeralkohol genannt.
JP-A-9-48726 offenbart eine intraoral rasch zerfallende Arzneimittelzusammensetzung, die durch Mischen eines Zuckers, eines Zuckeralkohols, einer wasserlöslichen hochmolekularen Substanz und eines Arzneimittels erhalten wird, die Befeuchtung und Benetzung des Gemisches bei einer geringen Dichte und das anschließende Trocknen des Gemisches. In diesem Dokument werden Glucose, Fructose, weißer Zucker, Mannitol und Sorbitol als die Zucker und der Zuckeralkohol genannt.
Die Internationale Veröffentlichung Nr. WO 97/47287 offenbart Tabletten, die einen Zuckeralkohol oder einen Zucker mit einer mittleren Teilchengröße von 30 μm oder weniger, einen aktiven Bestandteil und ein Zerfallshilfsmittel enthalten. In diesem Dokument werden D-Mannitol, Sorbitol, Lactose und Glucose als der Zuckeralkohol oder Zucker genannt.
Die Internationale Veröffentlichung Nr. WO 95/20380 offenbart ein Druckformprodukt vom intraoralen Auflösungstyp, welches einen Zucker mit einer geringen Zusammendrückbarkeit und einen Zucker mit einer hohen Zusammendrückbarkeit aufweist und im Mund rasch zersetzt und aufgelöst wird, und ein Verfahren zur Herstellung des Formprodukts. In diesem Dokument werden Lactose, Mannitol, Glucose, weißer Zucker und Xylitol als der erstgenannte Zucker genannt, und Maltose, Maltitol, Sorbitol und Oligosaccharide werden als der letztgenannte Zucker erwähnt.
Andere Veröffentlichungen, die Formprodukte betreffen, die im Mund rasch zersetzt und aufgelöst werden, sind JP-A-8-333243, JP-A-9-316006, das Japanische Patent Nr. 2540131, JP-A-8-291051 und dergleichen. Diese Veröffentlichungen beschreiben jedoch den Einsatz von Trehalose überhaupt nicht. Überdies ist die Ausgewogenheit zwischen der Härte und der intraoralen Zerfallseigenschaften des Formprodukts in einigen Fällen nicht ausreichend. Das heißt, wenn das Formprodukt rasch zersetzt wird, ist in manchen Fällen seine Härte nicht ausreichend. An dererseits ist, wenn der Kompressionsdruck erhöht wird, um ausreichende Härte auf das Formprodukt zu übertragen, der Zerfall des Formprodukts manchmal verzögert. Außerdem sind im Allgemeinen eingesetzte Lactose und Zuckeralkohole dahingehend nachteilig, dass sie in einigen Fällen abführende Wirkung zeigen.
Seite 166 der "Collection of the summaries of lectures in the 15th symposium on particulate preparations and designs (1998)" beschreibt einen Fall, bei dem Trehalose als Zucker eingesetzt wird, es werden jedoch die physikalischen Eigenschaften von Trehalose überhaupt nicht beschrieben. In diesem Dokument wurde der Einsatz von Trehalose in intraoral zerfallenden Tabletten in der Praxis untersucht, der Zerfall eines Formprodukts, erhalten unter Einsatz von Trehalose, war jedoch nicht ausreichend, obwohl seine Härte ziemlich hoch war. Somit erzielte das Formprodukt als rasch zerfallendes Formprodukt nicht zufriedenstellende Ergebnisse.
JP-A-11-116464 beschreibt den Einsatz von Trehalose in einer rasch löslichen festen Arzneimittelzusammensetzung, die im Mund rasch zersetzt und aufgelöst wird, es werden jedoch keine physikalischen Eigenschaften von Trehalose beschrieben, die für das Verleihen von Zusammendrückbarkeit, Zerfallseigenschaften und dergleichen bei gleichzeitiger guter Ausgewogenheit dieser Eigenschaften erforderlich sind.
OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung hat das Ziel, einen Träger bereitzustellen, der Trehalose enthält und mit Arzneimitteln eine gute Reaktivität zeigt und verschiedene physikalische Eigenschaften, die für die Präparation einer Arzneimittelzusammensetzung erforderlich sind, wie Fluidität, Mischbarkeit (die Gleichförmigkeit der Inhaltsstoffe eines Arzneimittels), Zusammendrückbarkeit, Zerfallseigenschaften, Granuliereigenschaften und dergleichen bei gleichzeitiger guter Ausgewogenheit zwischen diesen Eigenschaften verleihen kann. Die vorliegende Erfindung hat auch das Ziel, eine Arzneimittelzusammensetzung bereitzustellen, die geringe Reaktivität hat und im Hinblick auf verschiedene Eigenschaften, wie Fluidität, Zusammendrückbarkeit, Zerfallseigenschaften, Granuliereigenschaften und dergleichen, gut ist. Die vorliegende Erfindung hat außerdem das Ziel, ein rasch zerfallendes Formprodukt, wie Tabletten, die als Arzneimittel, Nahrungsmittel oder dergleichen verwendet werden, wobei das Formprodukt unmittelbar, nachdem es in den Mund oder in Wasser gegeben werden, rasch zerfällt und sich auflöst und eine ausreichende Härte hat, sodass bei seiner Herstellung, beim Transport oder bei der Lagerung keine Beschädigungen auftreten, und ein Verfahren zur Herstellung des Formprodukts bereitzustellen.
Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben ernsthafte Untersuchungen durchgeführt und haben gefunden, dass die Verwendung von Trehalose mit spezifischen physikalischen Eigenschaften als Träger die vorstehend genannten Probleme löst, wodurch die vorliegende Erfindung vervollständigt wurde.
Das heißt, die vorliegende Erfindung betrifft

(1) einen Träger, der Trehalose enthält, die durch Behandeln eines oder mehrerer Stärkeabbauprodukte mit einem Glucosepolymerisationsgrad von 3 oder höher mit Enzymen und durch Kristallisation erhalten worden ist, wobei die Reinheit der Trehalose 99,0% oder höher ist, der Gehalt an Glucose als Verunreinigung in der Trehalose 0,5% oder weniger ist, der Anteil der Teilchen mit 75 μm oder mehr, bestimmt durch Sieben, 2 bis 90 Gew.-% ist, die durch Sieben bestimmte mittlere Teilchengröße 10 bis 250 μm ist, das scheinbare spezifische Volumen 1,5 bis 3,5 ml/g ist und der mit einem Farbanalysiergerät bestimmte Weißgrad 90% oder höher ist;
(2) einen Träger gemäß dem vorstehenden Punkt (1), wobei die Reinheit der Trehalose 99,3 oder höher ist, der Anteil an Glucose als Verunreinigung in der Trehalose 0,5% oder weniger ist und die mittlere Teilchengröße der Trehalose 10 bis 150 μm ist;
(3) einen Träger gemäß dem vorstehenden Punkt (2), der eine mittlere Teilchengröße von 30 bis 150 μm hat;
(4) einen Träger gemäß dem vorstehenden Punkt (1), wobei die Trehalose ein Dihydrat ist;
(5) Trehalose gemäß dem vorstehenden Punkt (1), die zum Verarbeiten und Formulieren eines Feststoffs zu einer Arzneimittelzusammensetzung bestimmt ist;
(6) Arzneimittelzusammensetzung, die einen Träger gemäß einem der vorstehenden Punkte (1) bis (5) enthält;
(7) Arzneimittelzusammensetzung gemäß dem vorstehenden Punkt
(6), die ein rasch zerfallendes Formprodukt ist;
(8) Arzneimittelzusammensetzung gemäß dem vorstehenden Punkt
(7), die außerdem Cellulose enthält;
(9) Verfahren zum Herstellen eines Trägers gemäß dem vorstehenden Punkt (1), welches die Kristallisation von Trehalosekristallen, das Mahlen dieser mittels einer Trockenmahlmühle und das anschließende Sieben der gemahlenen Kristalle umfasst.

BESTE AUSFÜHRUNGSFORM DER ERFINDUNG
Als Trehalose, die in der vorliegenden Erfindung eingesetzt wird, kann α,α-Trehalose, a,β-Trehalose oder β,β-Trehalose eingesetzt werden, obwohl α,α-Trehalose, die in der Natur vorkommt, bevorzugt ist. Im festen Zustand kommt Trehalose in zwei Formen vor, nämlich in der Form eines Anhydrids oder eines Dihydrats. Das Dihydrat ist bevorzugt, da es mit der Zeit keine Feuchtigkeit absorbiert. Das Dihydrat im kristallinen Zustand ist insbesondere bevorzugt. Das Dihydrat kann durch das Auftreten eines Peaks bei der Hitzefusion bei etwa 100°C in der DSC-Messung unterschieden werden.
Die hier genannte Trehalose wird durch Behandeln eines oder mehrerer Stärkeabbauprodukte mit einem Glucosepolymerisationsgrad von 3 oder mehr mit Enzymen erhalten. Im Hinblick auf die Kosten ist es für die industrielle Verwendung bevorzugt, Trehalose, die durch Reinigen, Mahlen, Teilchengrößenanpassung und dergleichen des folgenden Ausgangsmaterials erhalten wird: beispielsweise wird kommerziell erwerbbare Trehalose ("Trehaose" von Hayashibara Biochemical Laboratories, Inc.), oder die Trehalose einzusetzen, die in JP-A-7-143876 offenbart ist und aus einem oder mehreren Stärkeabbauprodukten hergestellt wird, beispielsweise durch ein Verfahren unter Einsatz von Enzymen (eine Trehalosepräparation mit einem erhöhten Trehaloseanteil, der durch Behandeln einer Lösung, die ein oder mehrere reduzierende Stärketeilabbauprodukte enthält, die unter solchen ausgewählt sind, die einen Glucosepolymerisationsgrad von 3 oder mehr aufweisen, mit einem Enzym, das nicht-reduzierende Zucker mit einer Trehalosestruktur am Ende aus einem oder mehreren Stärketeilabbauprodukten, die unter solchen ausgewählt sind, die einen Glucosepolymerisationsgrad von 3 oder mehr aufweisen, und anschließender Behandlung mit Glucoamylase oder α-Glucosidase erhalten wird, wobei eine Lösung erhalten wird, die Trehalose und Zucker als Kontaminanten enthält, und dann wird diese Lösung einer Säulenchromatographie unter Einsatz eines stark sauren Kationenaustauschharzes unterworfen).
Die Reinheit der Trehalose ist 99,0 oder mehr. Wenn die Reinheit der Trehalose 99,0 oder weniger ist oder der Glucoseanteil 1,0% oder mehr ist, tendiert die Trehalose dazu, dass ihre Reaktivität mit einem aktiven Bestandteil erhöht wird. Man erwartet, dass hochreine Trehalose als Stabilisator für ein Nahrungsmittel funktioniert, es ist jedoch bislang nicht bekannt, dass die Anwesenheit einer kleinen Menge Glucose als Verunreinigung die Stabilität eines Arzneimittels deutlich beeinträchtigt. Die Reinheit von Trehalose ist vorzugsweise 99,3 oder höher. Der Glucoseanteil ist 0,5% oder weniger, vorzugsweise 0,3% oder weniger. Obwohl die Reinheit der Trehalose und der Glucoseanteil vorzugsweise auf annähernd 100% beziehungsweise 0% soweit wie möglich gebracht werden, kann die Trehalose im Hinblick auf den für die Reinigung erforderlichen Arbeitsaufwand und die Wirkung der Reinigung gereinigt werden, weil die Reinigung die Ausbeute verringert und die Kosten erhöht.
Die mittlere Teilchengröße der Trehalose ist 10 bis 250 μm. Wenn die mittlere Teilchengröße weniger als 10 μm ist, werden die Fluidität und die Handhabbarkeit beeinträchtigt, weil die aggregierenden Eigenschaften des Pulvers der Trehalose verstärkt werden. Außerdem werden die Zerfallseigenschaften eines Formprodukts wahrscheinlich deshalb beeinträchtigt, weil der hohe Raumanteil des Formprodukts verringert wird. Wenn die mittlere Teilchengröße höher als 250 μm ist, wird die Mischbarkeit mit einem aktiven Bestandteil und anderen Additiven beeinträchtigt, sodass der Gehalt jedes der aktiven Bestandteile und dergleichen in einer Arzneimittelzusammensetzung, die durch die Verwendung der Trehalose erhalten wird, nicht gleichförmig ist.
Außerdem sind die Trehaloseteilchen grob und fühlen sich im Mund zunächst rau an. Die mittlere Teilchengröße der Trehalose ist vorzugsweise 20 bis 150 μm, am stärksten bevorzugt 30 bis 100 μm.
Was die Teilchengröße des Trehalosepulvers betrifft, ist der Anteil der Teilchen mit einer Teilchengröße von 75 μm oder mehr 2 bis 90 Gew.-%. Wenn der Anteil weniger als 2 Gew.-% ist, wird die Fluidität des Pulvers deutlich beeinträchtigt. Wenn der Anteil größer als 90 Gew.-% ist, wird die Mischbarkeit mit einem aktiven Bestandteil und dergleichen beeinträchtigt, sodass der Gehalt jedes der aktiven Bestandteile und dergleichen in einer Arzneimittelzusammensetzung, die durch die Verwendung der Trehalose erhalten wird, nicht gleichförmig ist. Der Anteil der Teilchen mit einer Teilchengröße von 75 μm oder mehr ist vorzugsweise 5 bis 80 Gew.-%, stärker bevorzugt 10 bis 60 Gew.-%.
Das apparente spezifische Volumen der Trehalose ist 1,5 bis 3,5 ml/g. Wenn das apparente spezifische Volumen weniger als 1,5 ml/g ist, wird die Mischbarkeit mit einem aktiven Bestandteil und anderen Additiven beeinträchtigt, sodass der Gehalt jedes der aktiven Bestandteile und dergleichen in einer Arzneimittelzusammensetzung, die durch die Verwendung der Trehalose erhalten wird, nicht gleichförmig ist. Wenn das apparente spezifische Volumen größer als 3,5 ml/g ist, wird die Fluidität des Pulvers der Trehalose deutlich beeinträchtigt, was zu einer geringeren Handhabbarkeit führt. Deshalb ist ein solches apparentes spezifisches Volumen nicht praktisch. Das apparente spezifische Volumen der Trehalose ist vorzugsweise 1,5 bis 3,0 ml/g, insbesondere 1,6 bis 2,5 ml/g.
Durch diese Kontrolle der physikalischen Eigenschaften der Trehalose, sodass diese innerhalb der in der vorliegenden Erfindung spezifizierten Bereiche liegen, können verschiedene physikalische Eigenschaften, die zum Herstellen einer pharmazeutischen Zusammensetzung erforderlich sind, mit guter Ausgewogenheit zwischen ihnen übertragen werden, und die Arzneimittelzusammensetzung kann ohne den Einsatz anderer Träger zusammen mit der Trehalose präpariert werden.
Zusätzlich ist der Weißgrad der Trehalose 90% oder mehr, vorzugsweise 93% oder mehr. Die Beurteilung der Qualität der Arz neimittelzusammensetzung steigt oft zusammen mit einer Erhöhung des äußeren Weißgrades der Arzneimittelzusammensetzung. Wenn sich eine Arzneimittelzusammensetzung verfärbt, wird die Verfärbung mit Erhöhung des Weißgrades eines Additivs wünschenswerterweise klarer. Deshalb kann, wenn der Weißgrad der Trehalose weniger als 90% ist, die Trehalose in der Praxis nicht eingesetzt werden.
Die in der vorliegenden Erfindung eingesetzte Trehalose kann beispielsweise dadurch erhalten werden, dass käuflich erwerbbare Trehalosekristalle oder Trehalosekristalle, die durch Behandeln eines oder mehrerer Stärkeabbauprodukte mit einem Glucosepolymerisationsgrad von 3 oder mehr mit Enzymen erhalten werden, einer geeigneten Kombination von Verarbeitungsschritten unterworfen werden, die unter Reinigung, Mahlen, Sieben, Kristallisation und dergleichen ausgewählt sind. Ein Verfahren zur Trehalosereinigung ist nicht besonders eingeschränkt, solange es ein Verfahren zur Entfernung von Glucose, wie der Durchlauf durch ein Ionenaustauschharz, die Anpassung der Anzahl der Säulenfraktionierungsvorgänge für Zucker, der in einer Stammlösung enthalten ist, Umkristallisation, Umwandlung von Glucose in ein Zuckeralkohol durch Hydrierung oder dergleichen ist. Das Mahlen wird mit einer Trockenmühle, wie einer Walzenmühle, Hammermühle, Stiftmühle, Kugelmühle, Vibrationsmühle, Strahlmühle, Vibrationskugelmühle oder dergleichen durchgeführt. Das Sieben kann unter Verwendung eines kontinuierlichen Vibrationssiebes, eines pneumatischen Fördersiebes oder dergleichen durchgeführt werden. Obwohl die Typen der Mühlen und der Siebe nicht besonders eingeschränkt sind, solange der Anteil der Teilchen von 75 μm oder mehr, die mittlere Teilchengröße und das apparente spezifische Volumen der behandelten Trehalose innerhalb des in der vorliegenden Erfindung spezifizierten Bereiches liegen, wird das Mahlen vorzugsweise durch Ausüben einer Aufprallenergie während des Mahlens bei einem geringen Wert durchgeführt, weil die Werte der phy sikalischen Eigenschaften, die in der vorliegenden Erfindung genannt sind, der Trehalose ermöglichen, Funktionen (wie Fluidität, Mischbarkeit, Granuliereigenschaften, Hygroskopizität, Zusammendrückbarkeit und Zerfallseigenschaften) als Träger mit guter Ausgewogenheit zwischen diesen Eigenschaften zu zeigen und ein Produkt zu erhalten, das gut aufbewahrt werden kann (das heißt, sie verhindern ein Verdichten). Trehalose wird leicht gemahlen, weil es ein kristallines Pulver ist. Wenn Trehalose übermäßig gemahlen wird, binden seine feinen Teilchen stark aneinander, sodass die Gefahr der Verdichtung besteht. Es wird vermutet, dass dieses Phänomen durch die starke Bindungskraft der Trehaloseteilchen aneinander bewirkt wird. Wenn Verdichtung auftritt, gehen vorteilhafte Pulvereigenschaften unerwünscht verloren. Die Teilchengröße der durch das Mahlen erhaltenen Teilchen wird als Funktion der auf die Teilchen ausgeübte Stoßenergie ausgedrückt. Die gesamte Energie, die durch die Mühle produziert wird, wird nicht auf die Teilchen aufgetragen, sondern geht teilweise als Wärme verloren. Der Grad dieses Verlusts variiert in Abhängigkeit vom Typ und der Art der Mühle, und die Energie, die durch die Mühle produziert wird, sollte kontrolliert werden, sodass Teilchen, die durch das Mahlen erhalten werden, die vorstehend genannten gewünschten physikalischen Eigenschaften haben. Die Einspeisungsrate, welche die Pulvermenge in der Mahlkammer der Mühle bestimmen kann, ist ebenfalls ein Faktor, der die Höhe der Stoßenergie verändert. Beispielsweise ist, wenn die Einspeisungsrate hoch ist, die Anzahl der Kollisionen mit einer Mahlschaufel gering, sodass die Höhe der ausgeübten Stoßenergie auf die Teilchen gering ist. Wenn Teilchen aus der Mahlkammer der Mühle entnommen werden, beeinflusst die Öffnung eines Siebes die Verweilzeit des Pulvers in der Mahlkammer zusätzlich. Wenn die Zugöffnung groß ist, ist die Verweilzeit der Teilchen in der Mahlkammer gering. Wenn die Sieböffnung gering ist, ist die Verweilzeit lang. Deshalb ist die Sieböffnung auch ein Faktor, der die Stoßenergie beeinflusst. Aus diesen Tatsachen geht hervor, dass die Stoßenergie die Energie ist, die auf die Teilchen ausgeübt wird. Beispielsweise wird im Fall einer Hammermühle die produzierte Energie, die Einspeisungsrate, die Sieböffnung und dergleichen in der Mühle die Menge der Stoßenergie bestimmen. Beispielsweise wird, wenn eine Hammermühle eingesetzt wird, der erzeugten Energie auf 20 bis 90% eingestellt, und die Einspeisungsgeschwindigkeit und die Sieböffnung werden in geeigneter Weise bestimmt. Wenn beispielsweise eine Bantam-Mühle eingesetzt wird, wird die Anzahl der Umdrehungen in einem Bereich von 3.000 bis 15.000 UpM kontrolliert, und die Einspeisungsrate wird in einem Bereich von 3 bis 6 kg/Std. kontrolliert, obwohl sie von der Teilchengröße des Ausgangsmaterials abhängt. Wenn die Anzahl der Umdrehungen über dem vorstehend genannten Bereich liegt, kommt es tendenziell zu einem Verkleben und Aggregieren während der Lagerung. Wenn die Anzahl der Umdrehungen unter dem vorstehend genannten Bereich liegt, wird der Anteil der groben Teilchen erhöht. Die Sieböffnung wird in Abhängigkeit vom Grad des Mahlens in geeigneter Weise variiert und wird innerhalb eines Bereiches von 0,3 mm∅ bis maximal (ohne Sieb) festgelegt. Wenn das Verweilen der Teilchen in der Mühle berücksichtigt wird, ist die Sieböffnung vorzugsweise 0,5 bis 3,0 mm∅. Im Fall einer Strahlmühle ist, da übermäßiges Mahlen tendenziell stattfindet, weil eine hohe Stoßenergie während des Mahlens ausgeübt wird, der Luftdruck vorzugsweise 3,5 kg/cm² oder weniger.
Die in der vorliegenden Erfindung eingesetzte Trehalose, welche die vorstehend beschriebenen Eigenschaften hat, zeigt verschiedene Funktionen als Träger mit guter Ausgewogenheit zwischen diesen Funktionen und ist als Träger zum Verarbeiten und Formulieren eines Pulvers in eine Arzneimittelzusammensetzung besonders nützlich.
Obwohl der hier genannte Träger in einer Arzneimittelzusammensetzung in einer beliebigen Endform eingesetzt werden kann, wie als Flüssigkeit, Suspension, Feststoff, Paste, oder dergleichen, wird er vorzugsweise in einer Arzneimittelzusammensetzung eingesetzt, die in fester Form vorliegt, d. h. als Tabletten, Granulate, Pulver oder dergleichen.
Die hier genannte Arzneimittelzusammensetzung kann pharmazeutisch aktive Bestandteilpulver, agrochemisch aktive Bestandteilpulver, aktive Bestandteilpulver für Düngemittel, aktive Bestandteilpulver für Futtermittel, aktive Bestandteilpulver für Nahrungsmittel, aktive Bestandteilpulver für Kosmetika, Farbstoffpulver, Aromamittelpulver, Metallpulver, keramische Pulver, Katalysatorpulver, Pulver von oberflächenaktiven Mitteln und dergleichen neben dem erfindungsgemäßen Träger enthalten. Zusätzlich kann die Arzneimittelzusammensetzung gegebenenfalls andere Träger, Zerfallshilfsmittel, Bindemittel, Gleitmittel, Süßstoffe, und dergleichen als Additive bei Bedarf enthalten.
Der Träger zum Verarbeiten und Formulieren eines Feststoffs in eine Arzneimittelzusammensetzung ist ein Träger, der zum Mischen eines aktiven Bestandteils und des Trägers jeweils in der Form eines Pulvers und zum Formulieren des Gemisches in eine Arzneimittelzusammensetzung durch eine Verarbeitungsstufe, wie Granulation, Kompression in Tabletten oder dergleichen ohne Suspendieren oder Auflösen des Gemisches eingesetzt wird. Als Zusammensetzungen, welche das pharmazeutisch aktive Bestandteilspulver enthält, können Extrakte, Tabletten, Pulver, feine Granulate, Granulate, Pillen, Kapseln, Pastillen, Kräuterpflaster und dergleichen sowie Zusammensetzungen erwähnt werden, die zum Zeitpunkt der Verwendung präpariert werden, beispielsweise Suspensionen, Lösungen, Sirupe, Salben, Lotionen und dergleichen.
Obwohl der Gehalt des erfindungsgemäßen Trägers, der Trehalose enthält, in Abhängigkeit von dem Anteil eines aktiven Bestandteils, der physikalischen Eigenschaften einer gewünschten Arzneimittelzusammensetzung und dergleichen variiert, ist er vorzugsweise etwa 1 bis etwa 99,9 Gew.-% in einer festen Arzneimittelzusammensetzung, wie Tabletten. Wenn der Gehalt des Trägers unter 1 Gew.-% liegt, können gewünschte physikalische Eigenschaften auf die Arzneimittelzusammensetzung nicht übertragen werden. Wenn der Gehalt des Trägers über 99,9 Gew.-% liegt, kann der Gehalt des aktiven Bestandteils nicht gewährleistet werden. Der Gehalt des Trägers ist vorzugsweise etwa 5 bis etwa 80 Gew.-%, stärker bevorzugt etwa 10 bis etwa 70 Gew.-%. Beispielsweise ist in einer Suspensionsform oder flüssigen Arzneimittelzusammensetzung, wie Suspension, Lösung, Sirup oder dergleichen, der erfindungsgemäße Träger, der Trehalose enthält, vorzugsweise in einem Anteil von etwa 1 bis 50 Gew.-% enthalten. Wenn der Anteil weniger als 1 Gew.-% ist, können gewünschte physikalische Eigenschaften auf die Arzneimittelzusammensetzung nicht übertragen werden. Wenn der Anteil mehr als 50 Gew.-% ist, werden Trehalosekristalle ausgefällt, sodass die für die Arzneimittelzusammensetzung erforderlichen Eigenschaften nicht erzielt werden können. Der Anteil ist vorzugsweise etwa 5 bis etwa 40 Gew.-%, stärker bevorzugt etwa 10 bis etwa 30 Gew.-%.
Das hier erwähnte rasch zerfallende Formprodukt enthält einen oder mehrere aktive Bestandteile und gegebenenfalls andere Additive zusätzlich zu dem erfindungsgemäßen Träger, der Trehalose enthält. Obwohl der Gehalt des erfindungsgemäßen Trägers, der Trehalose enthält, in Abhängigkeit von dem Gehalt des aktiven Bestandteils oder der aktiven Bestandteile, der physikalischen Eigenschaften des gewünschten Formprodukts und dergleichen variiert, ist er vorzugsweise etwa 5 bis etwa 99,9 Gew.-% in dem Formprodukt. Wenn der Gehalt des Trägers weniger als 5 Gew.-% ist, hat das erhaltene Formprodukt keine Härte und Zerfallseigenschaften, die für ein rasch zerfallendes Formprodukt erforderlich sind. Wenn der Gehalt des Trägers über 99,9 Gew.-% liegt, kann der Gehalt der aktiven Bestandteile nicht gewährleistet werden. Der Gehalt der Träger ist vorzugsweise etwa 10 bis etwa 80 Gew.-%, stärker bevorzugt etwa 20 bis etwa 70 Gew.-%.
Der in der vorliegenden Erfindung eingesetzte aktive Bestandteil kann in einer beliebigen Form sein, wie ein Pulver, Kristalle, Öl, Lösung und dergleichen, und wird in Formprodukten für die orale Verabreichung eingesetzt, wie als Arzneimittel für Rhythmusstörungen, Blutdruckmittel, Gefäßerweiterungsmittel, harntreibende Mittel, fieberhemmende schmerzlindernde Antiphlogistika, Antigeschwürmittel, Arzneimittel für den Magen und den Darm, Arzneimittel zum Kontrollieren der Darmfunktion, therapeutische Arzneimittel für Osteoporose, Hustenreiz mindernde Tropfen, antiasthmatische Mittel, antibakterielle Mittel, Arzneimittel gegen häufiges Harnlassen, Stärkungsmittel, Vitaminpräparationen, und dergleichen. Als der oder die aktiven Bestandteile wird ein aktiver Bestandteil oder eine Kombination von zwei oder mehr aktiven Bestandteilen eingesetzt. Die vorliegende Erfindung umfasst nicht nur Arzneimittelzusammensetzungen, sondern auch Zusammensetzungen, die in der Form eines Formprodukts eingesetzt werden, wie als Gesundheitsnahrungsmittel, Bademittel, Arzneimittel für Tiere, diagnostische Arzneimittel, landwirtschaftliche Chemikalien, Düngemittel und dergleichen. Der erfindungsgemäße Träger ist insbesondere für Arzneimittel mit einer oder mehr Aminogruppen wirksam, weil er mit diesen Arzneimitteln nicht reagiert.
Obwohl der Gehalt des oder der aktiven Bestandteile in Abhängigkeit von der Art und den Eigenschaften des oder der aktiven Bestandteile variiert, ist er etwa 0,01 bis 90 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des Formprodukts. Wenn der Gehalt weniger als 0,01 Gew.-% ist, ist der aktive Bestandteil oder sind die ak tiven Bestandteile oft ineffektiv. Wenn der Gehalt über 90 Gew.-% ist, wird die Übertragung der gewünschten Eigenschaften des raschen Zerfalls schwierig. Der Gehalt ist vorzugsweise 0,01 bis 80 Gew.-%, insbesondere 0,01 bis 50 Gew.-%.
Andere Additive, wie Träger, Zerfallshilfsmittel, Bindemittel, Gleitmittel, Aromamittel, Färbemittel, Süßstoffe, oberflächenaktive Mittel und dergleichen können frei zugegeben werden.
Die Träger umfassen beispielsweise Cellulosen, wie mikrokristalline Cellulose, gepulverte Cellulose, und dergleichen; Zucker, wie weißer Zucker, Glucose, Lactose, Fructose, Maltose und dergleichen; Zuckeralkohole, wie Mannitol, Xylitol, Maltitol, Erythritol, Sorbitol, und dergleichen; Stärken, wie Maisstärke, Kartoffelstärke, und dergleichen; und anorganische Salze, wie Calciumhydrogenphosphat, Calciumcarbonat, Kieselsäureanhydrid, hydrierte Kieselsäure, Aluminiumsilikat, Calciumsilikat, Magnesiumaluminiumsilikat, und dergleichen.
Das Zerfallshilfsmittel umfasst beispielsweise Cellulosen, wie Natriumcroscarmellose, Calciumcarmelose, Carmelose, niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose, und dergleichen; Stärken, wie Natriumcarboxymethylstärke, Hydroxypropylstärke, teilweise vorgelatinierte Stärke, und dergleichen; und Crospovidone.
Die Binder umfassen beispielsweise Cellulosen, wie Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Methylcellulose, und dergleichen; Stärken, wie vorgelatinierte Stärke, Stärkepaste, und dergleichen; synthetische Polymere, wie Poly(vinylpyrrolidon), Carboxyvinylpolymere, und dergleichen; und natürliche Polymere, wie Natriumalginat, Xanthangummi, Gummiarabikum, und dergleichen.
Die Gleitmittel umfassen Magnesiumstearat, Calciumstearat, Stearinsäure, Saccharosefettsäureester, Talk, und dergleichen.
Das rasch zerfallende Formprodukt gemäß der vorliegenden Erfindung kann eine verbesserte Qualität haben, wenn es durch geeignete Kombination nicht nur eines oder mehrerer aktiver Bestandteile und des erfindungsgemäßen Trägers, sondern auch durch Kombination mit anderen Trägern, Zerfallshilfsmittel, Bindemittel, Gleitmittel, und dergleichen hergestellt wird. Es werden vorzugsweise insbesondere Cellulosen, Zucker, Zuckeralkohole und Stärken als Träger eingesetzt; die Cellulosen werden als Zerfallshilfsmittel und Bindemittel eingesetzt; die Cellulosen werden als Bindemittel eingesetzt; und die Stearate werden als Gleitmittel eingesetzt.
Das unter Einsatz des erfindungsgemäßen Trägers, der Trehalose enthält, erhaltene Formprodukt ist als rasch lösliches Formprodukt nützlich, weil es unmittelbar, nachdem es in den Mund oder in Wasser gegeben wird, rasch zerfällt und aufgelöst wird und es eine geeignete Härte hat.
Üblicherweise sind die Zerfallszeit des erfindungsgemäßen, rasch zerfallenden Formprodukts im Mund und die Zerfallszeit in dem Zerfallstest, der in Japanese Pharmacopoeia beschrieben wird, vorzugsweise etwa 2 Sekunden bis etwa 2,0 Minuten. Sie sind vorzugsweise etwa 2 Sekunden bis etwa 1,0 Minute, stärker bevorzugt etwa 3 Sekunden bis etwa 30 Sekunden. Üblicherweise ist die Härte des Formprodukts vorzugsweise etwa 1 bis etwa 20 kg. Die Härte des Formprodukts ist vorzugsweise etwa 2 bis etwa 12 kg, stärker bevorzugt etwa 3 bis etwa 8 kg.
Das erfindungsgemäße, rasch zerfallende Formprodukt kann durch herkömmliche Verfahren zur Herstellung eines Formprodukts produziert werden. Mehrere spezifische Beispiele für Produktionsverfahren sind nachstehend beschrieben, wobei jedoch ein Verfahren zur Produktion des rasch zerfallenden Formprodukts nicht auf die spezifischen Beispiele beschränkt ist.

1. Ein oder mehrere aktive Bestandteile, der erfindungsgemäße Träger und gegebenenfalls andere Additive werden gemischt und dann zusammen mit Wasser verknetet, danach wird das geknetete Gemisch in Tabletten gepresst, nachdem das Gemisch in Abhängigkeit von der Durchführung eines Trocknungsschrittes etwas benetzt wird, und die Tabletten werden getrocknet. In diesem Fall ist der Kompressionsdruck üblicherweise etwa 3 bis etwa 200 kg/cm², vorzugsweise etwa 5 bis etwa 100 kg/cm², am stärksten bevorzugt etwa 5 bis etwa 50 kg/cm², obwohl das Verfahren in Abhängigkeit von der Zusammensetzung der Tabletten durchgeführt wird.
2. Ein Verfahren nach Punkt 1, wobei ein konventionelles Feuchttablettierungsverfahren durchgeführt wird, bei dem das geknetete Gemisch, nachdem es im Wesentlichen getrocknet worden ist, in Tabletten gepresst wird.
3. Ein oder mehrere aktive Bestandteile, der erfindungsgemäße Träger und gegebenenfalls andere Additive werden gemischt, in eine Form gegeben und dann unter einer Belastung von etwa 100 g pro cm² unter Erwärmen und Befeuchten stehen gelassen.
4. Ein direktes Tablettierungsverfahren wird durchgeführt, bei dem ein oder mehrere aktive Bestandteile, der erfindungsgemäße Träger und gegebenenfalls andere Additive gemischt werden und dann als solche in Tabletten gepresst werden. Das gemischte Pulver kann nach dem Stehenlassen unter Befeuchten in Tabletten gepresst werden.
5. Ein oder mehrere aktive Bestandteile, der erfindungsgemäße Träger und gegebenenfalls andere Additive werden gemischt und dann mit Wasser unter Bildung einer Paste geknetet, welche dann in eine Form gegeben wird und als solche langsam getrocknet wird.

Formprodukte, die entweder durch das Verfahren 1 oder das Verfahren 2 der vorstehend genannten Verfahren erhalten werden, sind bevorzugt, da sie zwischen den Zerfallseigenschaften und der Härte des Formprodukts die beste Ausgewogenheit aufweisen. Wenn das erfindungsgemäße, rasch zerfallende Formprodukt nicht nur den Träger, der Trehalose enthält, sondern auch andere Träger aufweist, beispielsweise Cellulosen, wie natürliche Cellulosen (beispielsweise mikrokristalline Cellulose und pulvrige Cellulose) und Cellulosederivate (wie niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose, Methylcellulose und Natriumcarboxymethylcellulose), wird die Zusammendrückbarkeit deutlich verbessert, sodass der Kompressionsdruck beim Formen in Tabletten deutlich verringert werden kann. Deshalb ist die Einverleibung für das Erreichen der Fähigkeit zum raschen Zerfall vorteilhaft. Die Trehalose hat gute Bindungseigenschaften unter hohem Kompressionsdruck, sodass ihre Zerfallseigenschaften tendenziell verzögert sind. Wenn eine der Cellulosen in das Formprodukt einverleibt wird, wirkt sie als Zerfallshilfsmittel mit einer inhibitorischen Wirkung auf die Verzögerung des Zerfalls der Trehalose. Wenn keine Cellulose einverleibt wird, kann ein rasch zerfallendes Formprodukt mit einer praktischen Härte (4 bis 8 kg) und einer Zerfallszeit von 1 Minute oder weniger dadurch erhalten werden, dass Tabletten bei einem Kompressionsdruck von üblicherweise etwa 200 bis etwa 1.000 kg/cm² präpariert werden, obwohl der Kompressionsdruck in Abhängigkeit von der Zusammensetzung des Formprodukts variiert. Wenn eine beliebige Cellulose einverleibt wird, kann ein rasch zerfallendes Kompressionsformprodukt mit einer praktischen Härte bei einem Kompressionsdruck von etwa 100 bis 500 kg/cm² ohne Beeinträchtigung der Zerfallseigenschaften erhalten werden. Die Verringerung des Kompressionsdrucks ist zur Vermeidung der Anhaftung an das Stanzwerkzeug und zum Verbessern der Haltbarkeit des Stanzwerkzeuges wünschenswert. Der Gehalt der einverleibten Cellulose ist etwa 1 bis etwa 30 Gew.-%, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 20 Gew.-%. Wenn der Gehalt weniger als 1 Gew.-% ist, wird keine Zusammendrückbarkeit übertragen, selbst wenn der Kompressionsdruck verringert wird. Wenn der Gehalt über 30 Gew.-% ist, kommt es zu einem unangenehmen Geschmack, einem rauen Gefühl und dergleichen, sodass das Formprodukt beim Verzehr unangenehm wahrgenommen wird.
Die vorliegende Erfindung wird mit den folgenden Beispielen eingehender beschrieben.
In den Beispielen werden die Messungen wie folgt durchgeführt.
Reinheit der Trehalose und Gehalt an Glucose
Diese Parameter wurden gemessen durch das folgende Verfahren durch Umwandeln der Mengen an Zucker, ausgenommen ihr Kristallisationswasser, in die Mengen ihrer Anhydride.

(1) 1,0 g einer Probe wird genau abgemessen und dann in Wasser gelöst, wobei eine Lösung mit einem Gesamtvolumen von genau 100 ml erhalten wird.
(2) 20 Mikroliter dieser Lösung werden durch Flüssigchromatographie unter den nachstehend beschriebenen Durchführungsbedingungen analysiert.
(3) Peaks, die auf Oligosaccharide, Trehalose beziehungsweise Glucose zurückzuführen sind, erscheinen in dieser Reihenfolge.
(4) Die Messung wird mit einem automatischen Integrationsverfahren durchgeführt, und das Verhältnis der Peakfläche der Trehalose oder Glucose zu der Gesamtpeakfläche wird berechnet. Trehalosereinheit (%) = (A2/(A1 + A2 + A3)) × 100 Glucosegehalt (%) = (A3/(A1 + A2 + A3)) × 100 worin A1 die Peakfläche von Oligosacchariden ist, A2 die Peakfläche von Trehalose ist und A3 die Peakfläche von Glucose ist.

Durchführungsbedingungen

Detektor: ein Differentialrefraktometer (ERC-7515B)
Säule: MCI-GEL CK04SS (Mitsubishi Chemical Industries Ltd.)
Säulentemperatur: 85°C
Mobil Phase: Wasser
Fließgeschwindigkeit: 0,4 ml/min.

Wassergehalt
Der Wassergehalt wurde als Wert bestimmt, der durch Messen von etwa 0,1 g Trehalose und Bestimmen deren Wassergehalts durch die Methode nach Karl Fisher erhalten wird.
Anteil der Teilchen von 75 μm oder mehr
5 g Trehalose wurden auf ein Sieb mit einer Sieböffnung von 75 μm abgewogen und mit einem Air Jet Sieve (Model 200LS, hergestellt von ALPINE) 5 Minuten gesiebt, und der Gewichtsanteil des Gewichts der Teilchen, die auf dem Sieb verbleiben, bezogen auf das Gesamtgewicht der Teilchen, wurde als der Anteil der Teilchen von 75 μm oder mehr berechnet.
Mittlere Teilchengröße
5 g Trehalose wurden durch Siebe mit Sieböffnungen von 500 μm, 300 μm beziehungsweise 250 μm gesiebt und dann mit einem Air Jet Sieve unter Verwendung von Sieben mit Öffnungen von 150 μm, 75 μm, 45 μm, 38 μm beziehungsweise 32 μm gesiebt. Das Gewicht der übergroßen Teilchen wurde für jedes Sieb berechnet, und die mittlere Teilchengröße wird als Teilchengröße ausgedrückt, die einem kumulativen Gewichtsprozentsatz von 50% entspricht.
Apparentes spezifisches Volumen
10 g Trehalosepulver wurden vorsichtig in einen 100 ml-Messzylinder geschüttet (in diesem Fall wurde ein Zylinder mit einem Außendurchmesser, der kleiner als der Innendurchmesser des Messzylinders war, in den Messzylinder gegeben und nach dem Schütten der Trehalose langsam angehoben), und das apparente spezifische Volumen wurde als der Wert ausgedrückt, der durch Teilen des abgelesenen Volumens durch das Gewicht der Trehalose erhalten wird.
Gleitwinkel
Der Gleitwinkel wurde mit einem Sugiwara-Instrument zum Messen des Gleitwinkels gemessen (Yakuzaigaku 27, S. 260, 1965).
Tablettenhärte
Etwa 0,5 g Pulver oder Granulate wurden in eine Düse mit einer Grundfläche von 1 cm² eingewogen und unter einer definierten Belastung 10 Sekunden unter Bildung von Tabletten gehalten. Die für das Brechen der Tablette erforderliche Belastung wurde mit einem Schleuniger-Härtemessgerät gemessen, und die Mittelwerte für 5 Tabletten wurden berechnet.
Intraorale Zerfallszeit
Für 3 gesunde männliche erwachsene Probanden wurde die Zeit, die für das vollständige Auflösen des geformten Produkts durch den Speichel im Mund erforderlich ist, gemessen. Die Messung wurde für jeden Erwachsenen zweimal durchgeführt, und die für 3 Erwachsene erhaltenen Mittelwerte wurden verwendet.
Zerfallszeit gemäß Japanischer Pharmacopoeia
Die Zerfallszeit jedes der 6 Formprodukte wurde unter Verwendung eines entionisierten Wassers gemäß dem Zerfallszeitmessverfahren, das in der 13. überarbeiteten Japanischen Pharmaco poeia beschrieben ist, gemessen, und es wurden die Mittelwerte berechnet.
Weißgrad
Für Pulver von Trehalose oder eine Arzneimittelzusammensetzung, die Trehalose enthält, wurden die Werte von L, a und b mit einem Farbanalysiergerät (TC-1800MKII, hergestellt von Tokyo Denshoku Co., Ltd.) gemessen, und der Weißgrad der Trehalose oder der pharmazeutischen Zusammensetzung wurde durch die folgende Gleichung berechnet: Weißgrad = 100 = [(100 – L)2 + (a2 + b2)0,5.
Quantifizierung des Phenylpropanolaminhydrochlorids
Ein Phenylpropanolaminhydrochlorid-Referenzstandard wurde 4 Stunden bei 105°C getrocknet, und es wurden etwa 20 mg dieses getrockneten Produkts genau abgemessen. Andererseits wurde etwa 1 g eines Pulvers genau abgemessen. Jede der getrockneten Verbindungen und jede der Pulverproben wurden in einer mobilen Phase gelöst, und dann wurden genau 5 ml einer inneren Standardlösung zugegeben. Das Gesamtvolumen der erhaltenen Lösung wurde durch Zugabe der mobilen Phase auf 50 ml gebracht. Somit wurde eine Standardlösung und eine Probenlösung erhalten.
Unter den nachstehend beschriebenen Bedingungen wurden 10 μl jeder der Probenlösung und der Standardlösung durch Flüssigchromatographie getestet, und das Verhältnis der Peakfläche von Phenylpropanolamin zu der Peakfläche der inneren Standardsubstanz, Q_T/Q_S, wurde berechnet.
Die Menge (mg) von Phenylpropanolaminhydrochlorid (C₉H₁₃NO·HCL) = Menge (mg) des Phenylpropanolaminhydrochlorid-Referenzstandards × Q_T/Q_S.
Durchführungsbedingungen

Detektor: ein Ultraviolettspektrofotometer (Messwellenlänge: 254 nm).
Säule: Octadecylkieselgel wurde in ein Röhrchen aus rostfreiem Stahl mit einem Innendurchmesser von 4,6 mm und einer Länge von etwa 15 bis 30 cm gepackt.
Säulentemperatur: 40°C
Mobile Phase: 5 mM Natriumhexansulfonat (mit Phosphorsäure auf pH 2,6 eingestellt)/Acetonitril-Lösungsmittelgemisch (85/15).
Fließgeschwindigkeit: so eingestellt, dass die Verweilzeit von Phenylpropanolamin 5 bis 7 Minuten war.
Innere Standardlösung: eine Lösung von Methyl-p-hydroxybenzoat in der mobilen Phase (0,02 → 500).

Ausbeute an feinen Teilchen
Ausgedrückt als der Gewichtsprozentsatz von Teilchen, die ein 355 μm-Sieb passierten und von einem 75 μm-Sieb zurückgehalten wurden, bezogen auf das Gesamtgewicht der Teilchen.
Beispiel 1
100 g käuflich erwerbbare "Trehaose" (erhältlich von Hayashibara Biochemical Laboratories, Inc.) wurde in Wasser auf eine Konzentration von etwa 35 Gew.-% gelöst, und die erhaltene Lösung wurde unter vermindertem Druck unter Erhitzen auf 60°C auf eine Konzentration von etwa 75 Gew.-% auf konzentriert, und dann bei Raumtemperatur stehen gelassen, um die Kristalle auszufällen, die mit 50 ml Wasser gewaschen wurden. Glucose wurde dadurch entfernt, dass der vorstehend beschriebene Reinigungsvorgang einmal oder zweimal wiederholt wurde, um die Reinheit der Trehalose zu erhöhen. Trehalose A wurde dadurch erhalten, dass das Reinigungsverfahren zweimal durchgeführt wurde, wobei Kristalle erhalten wurden, die Kristalle dann getrocknet wurden und die getrockneten Kristalle mit einer Bantam-Mühle (Anzahl der Umdrehungen: 15.000 UpM, Einspeisungsrate: 5 kg/Std., und Maschenöffnung: 2,0 mm ∅), und dann wurden die gemahlenen Kristalle durch ein 350 μm-Sieb gesiebt. Trehalose B wurde dadurch erhalten, dass das Reinigungsverfahren unter Bildung von Kristallen einmal durchgeführt wurde, die Kristalle getrocknet wurden, die getrockneten Kristalle mit einer Bantam-Mühle (Anzahl der Umdrehungen: 10.000 UpM, Einspeisungsgeschwindigkeit: 5 kg/Std., und Maschenöffnung: 2,00 mm ∅) gemahlen, und dann wurden die gemahlenen Kristalle durch ein 350 μm-Sieb gesiebt. Trehalose C wurde dadurch erhalten, dass das Reinigungsverfahren unter Bildung von Kristallen einmal durchgeführt wurde, die Kristalle getrocknet wurden, die getrockneten Kristalle mit einer Bantam-Mühle (Anzahl der Umdrehungen: 8.000 UpM, Einspeisungsgeschwindigkeit: 5 kg/Std., und Maschenöffnung: 2,0 mm ∅) gemahlen wurden, und dann die gemahlenen Kristalle durch ein 350 μm-Sieb gesiebt wurden. Die Trehalosen A bis C hatten die physikalischen Eigenschaften, die in Tabelle 1 gezeigt sind. Trehalose A wurde im Vergleich zu Trehalose B und Trehalose C durch Lagerung verfestigt. Jede der Trehalosen A bis C wurde bei einem Kompressionsdruck von 500 kg/cm² in Tabletten gepresst, und die Tablettenhärte wurde unmittelbar nach der Kompression und nach Stehenlassen während 3 Tagen in einer Atmosphäre von 40°C und 75% Luftfeuchtigkeit nach der Kompression verglichen. Tabelle 2 zeigt die Ergebnisse.
Tabelle 1 zeigt, dass die Trehalosen A bis C eine gute Fluidität hatten, was durch ihren Gleitwinkel angezeigt wird. Tabelle 2 zeigt, dass die Trehalosen A bis C hinsichtlich ihres Wassergehalts während der Lagerung sich nicht veränderten und sich somit die Tablettenhärte kaum veränderte, weil die Trehalosen Dihydrate waren.
Beispiel 2
1 g jeder der in Beispiel 1 erhaltenen Trehalosen und 1 g Isoniazid wurden gemischt und dann in einer Atmosphäre von 40°C und 75% Luftfeuchtigkeit stehen gelassen, und die Änderung des Weißgrades der Trehalose wurde beobachtet. Andererseits wurde 1 g jeder der in Beispiel 1 erhaltenen Trehalosen und 1 g Aminophyline gemischt und in einer Atmosphäre von 40°C und 75% Luftfeuchtigkeit stehen gelassen, und die Änderung des Weißgrades der Trehalose wurde beobachtet. Tabelle 3 zeigt die Ergebnisse.
Da die Trehalosen A bis C eine Trehalosereinheit von 99% oder mehr und einem Glucosegehalt von weniger als 1,0% hatten, wie in Tabelle 1 gezeigt, hatten sie eine sehr geringe Reaktivität mit Isoniazid als primärem Amin, sodass ihr Weißgrad bei 90% oder mehr gehalten wurde, wobei kaum eine Verringerung auftrat. Im Fall von Aminophyline hatten sie, da die Trehalosen A bis C eine Trehalosereinheit von 99% oder mehr hatten und einen Glucosegehalt von weniger als 1,05 hatten, auf ähnliche Weise eine sehr geringe Reaktivität mit Aminophyline, sodass ihr Weißgrad bei 90% oder mehr gehalten wurde, wobei kaum eine Verringerung auftrat. Unter den Trehalosen A bis C wurde Trehalose C hinsichtlich des Weißgrades im Vergleich zu den Trehalosen A und B etwas stärker verringert, weil sie eine Trehalosereinheit von weniger als 99,3 und einen Glucosegehalt von mehr als 0,5% hatte.
Vergleichsbeispiel 1
1 g von 100 mesh-Lactose (erhältlich von De Melkindustrie Veghel bv) oder 1 g Mannit S (erhältlich von Tohwa Kasei Co., Ltd.) und 1 g Aminophyline wurden gemischt und dann in einer Atmosphäre von 40°C und 75% Luftfeuchtigkeit stehen gelassen, und die Änderung des Weißgrades der Lactose oder von Mannit S wurde beobachtet. Tabelle 4 zeigt die physikalischen Eigenschaften der 100 mesh-Lactose und von Mannit S, und Tabelle 5 zeigt die Ergebnisse der Veränderung des Weißgrades.
Die 100 mesh-Lactose wurde hinsichtlich ihres Weißgrades durch die Reaktion mit Aminophyline deutlich verringert. Es ist be kannt, dass Mannit S mit Arzneimitteln nicht reagiert. Die Änderung des Weißgrades der in Beispiel 1 erhaltenen Trehalose war die gleiche wie die für Mannit S, was zeigt, dass die Trehalosen eine geringe Reaktivität mit Arzneimitteln haben.
Beispiel 3
490 g jeder der in Beispiel 1 erhaltenen Trehalosen und 10 g Phenylpropanolaminhydrochlorid wurden in einer Polyethylentasche gemischt und in einer Multiplex (Model MP-01, hergestellt von Powrex) einer Fließbettgranulation unterworfen (Einlasstemperatur: 75°C, Auslasstemperatur: 29°C, Luftstrom: 20 bis 65 m³/Std. und Sprührate: 21 ml/min), wobei feine Teilchen hergestellt wurden. Tabelle 6 zeigt die Ausbeute der feinen Teilchen. Die feinen Teilchen wurden mittels einer Maschine zum Aufteilen von Pulvern in Papierverpackungen in einer Menge von 1 g pro Papierverpackung gegeben, und Phenylpropanolamin wurde in jede Papierverpackung gegeben. Für 10 Papierverpackungen, welche die feinen Teilchen enthielten, wurde der mittlere Gehalt an Phenylpropanolaminhydrochlorid pro Packung und die Standardabweichung berechnet, wobei ein Wert (= |100 – mittlerer Gehalt| + 2,2 × Standardabweichung) gemäß der Methode für die Untersuchung der Gleichförmigkeit eines Inhalts berechnet wurde, wobei dieser Test in der 13. überarbeiteten Ausgabe von Japanese Pharmacopoeia beschrieben ist. Tabelle 6 zeigt die Ergebnisse.
Da die Trehalosen A bis C einen Anteil an Teilchen von 75 μm oder mehr, eine mittlere Teilchengröße und ein apparentes spezifisches Volumen in den in Anspruch 1 definierten Bereichen hat, zeigten sie gute Mischbarkeit als Pulver, sodass die Gleichförmigkeit des Arzneimittelinhalts der Arzneimittelzusammensetzung sehr gut war, was in Tabelle 6 gezeigt wird. Die Trehalosen A bis C die für die Granulation geeignete physikalische Teilcheneigenschaften haben, schreitet außerdem die Granulation jeder Trehalose und des Arzneimittels allein problemlos voran, was zu einer sehr hohen Ausbeute an feinen Teilchen führt.
Vergleichsbeispiel 2
Die Trehalosen D und E wurden unter Einsatz des Ausgangsmaterials, das durch das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren durch Reinigen von kommerzieller "Trehaose" (erhältlich von Hayashibara Bioscience Laboratories Co., Ltd.) erhalten wird, präpariert. Trehalose D wurde durch einmaliges Durchführen der in Beispiel 1 beschriebenen Reinigung unter Bildung von Kristallen, Trocknen der Kristalle, Mahlen der getrockneten Kristalle mit einer Strahlmühle (Druck 7,0 kg/cm² und Einspeisungsrate 130 kg/Std. (maximale Schneckengeschwindigkeit)) und anschließendes Sieben der gemahlenen Kristalle durch ein 250 μm-Sieb erhalten. Trehalose E wurde durch zweimaliges Durchführen der Reinigung unter Bildung von Kristallen, Trocknen der Kristalle, Mahlen der getrockneten Kristalle mit einer Strahlmühle (Druck 6,0 kg/cm² und Einspeisungsrate 130 kg/Std. (maximale Schneckengeschwindigkeit)) und anschließendes Sieben der gemahlenen Kristalle durch ein 500 μm-Sieb erhalten. Tabelle 7 zeigt die physikalischen Eigenschaften der Trehalosen D und E.
Da die Trehalose D einen Anteil an Teilchen von 75 μm oder mehr von weniger als 2% und ein apparentes spezifisches Volumen von mehr als 3,5 ml/g hat, ist ihr Gleitwinkel 65°, was zu einer sehr geringen Fluidität führt.
Da Trehalose E ein apparentes spezifisches Volumen von mehr als 3,5 ml/g hat, ist ihr Gleitwinkel mehr als 50°C, was zu einer niedrigen Fluidität führt.
Beispiel 4
"Trehaose" (erhältlich von Hayashibara Bioscience Laboratories Co., Ltd.) wurde durch das in Beispiel 1 beschriebene Verfah ren unter Bildung von Kristallen gereinigt, die dann getrocknet, mit einer Bantam-Mühle (Anzahl der Umdrehungen: 12.000 UpM, Einspeisungsgeschwindigkeit: 5 kg/Std., und Sieböffnung: 2,0 mm ∅) gemahlen und dann 4 Stunden bei 105°C getrocknet wurden, wobei wasserfreie Trehalosekristalle erhalten wurden. Diese Kristalle wurden bei einem Kompressionsdruck von 500 kg/cm² in Tabletten gepresst, und die Tablettenhärte der Tablette wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 verglichen. Die Tabellen 8 und 9 zeigen physikalische Eigenschaften der Trehalose und die Ergebnisse des Vergleichs.
Da diese Trehalose F in der Form von wasserfreien Kristallen vorliegt, was durch den in Tabelle 8 gezeigten Schmelzpunkt angedeutet wird, adsorbiert sie während der Lagerung der Tabletten Feuchtigkeit, was zu einer deutlichen Verringerung der Tablettenhärte führt, was in Tabelle 9 gezeigt ist.
Beispiel 5
Als Ausgangsmaterial wurde "Trehaose" (erhältlich von Hayashibara Bioscience Laboratories Co., Ltd.) mit einer Bantam-Mühle (Anzahl der Umdrehungen: 15.000 UpM, Einspeisungsgeschwindigkeit: 5 kg/Std., und Sieböffnung: 2,0 mm ∅) ohne Reinigung gemahlen, und durch ein 350 μm-Sieb gesiebt, wobei Trehalose G erhalten wurde. Die Änderung des Weißgrades der Trehalose G wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 2 beobachtet. Die Tabellen 10 und 11 zeigen die physikalischen Eigenschaften dieser Trehalose und die Beobachtungsergebnisse.
Da Trehalose G ungereinigt war, hatte sie einen Glucosegehalt von 0,9%, und ihr Weißgrad wurde auf weniger als 90% verringert.
Vergleichsbeispiel 3
Die Trehalosen H und I wurden unter Verwendung von "Trehaose" (erhältlich von Hayashibara Biochemical Laboratories, Inc.) als Ausgangsmaterial hergestellt. Jede der Trehalosen H und I wurde dadurch erhalten, dass das Ausgangsmaterial zweimal gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Reinigungsverfahren unterworfen wurde, wobei Kristalle erhalten wurden, danach wurden die Kristalle getrocknet, und die Teilchengröße der getrockneten Kristalle wurde unter Verwendung eines Siebs ohne Mahlen eingestellt. 490 g jeder der hergestellten Trehalosen (deren physikalische Eigenschaften in Tabelle 12 gezeigt sind) und 10 g Phenylpropanolaminhydrochlorid wurden in einer Polyethylentasche gemischt und einer Fließbettgranulation (Einlasstemperatur: 75°C, Auslasstemperatur: 29°C, Luftstrom: 20 bis 65 m³/Std., Sprührate: 21 ml/min) mit einem Multiplex (Model MP-01), hergestellt von Powrex) unter Bildung feiner Teilchen unterworfen. Getrennt davon wurden 490 g von 200 mesh-Lactose (erhältlich von DMV) und 490 g Mannit P (erhältlich von Tohwa Kasei Co., Ltd.) und 10 g Phenylpropanolaminhydrochlorid in einer Polyethylentasche gemischt und einer Fließbettgranulation (Einlasstemperatur: 75°C, Auslasstemperatur: 29°C, Luftstrom: 20 bis 65 m³/Std., Sprührate: 21 ml/min) mit einem Multiplex (Model MP-01), hergestellt von Powrex) unter Bildung feiner Teilchen unterworfen. Tabelle 13 zeigt die Ausbeuten der feinen Teilchen der vorstehenden 4 Versuche. Die feinen Teilchen jedes Versuchs wurden in Pulverpapier in einer Menge von 1 g pro Papier mittels einer Maschine zur Teilung von Pulvern gepackt, und Phenylpropanolamin wurde in jedes dieser Papiere mit feinen Teilchen abgemessen. Bei 30 dieser Papierpackungen von feinen Teilchen wurde der mittlere Gehalt an Phenylpropanolaminhydrochlorid pro Papier und die Standardabweichung berechnet, wobei der Beurteilungswert (= |100 – mittlerer Gehalt| + 1,9 × Standardabweichung) gemäß dem Verfahren für die Untersuchung der Gleichförmigkeit des Inhalts, das in der 13. überarbeiteten Japanischen Pharmacopoeia beschrieben ist, berechnet wurde. Tabelle 13 zeigt die Ergebnisse.
Trehalose H hatte eine sehr gute Fluidität, angegeben als Rückhaltewinkel, weil der Anteil seiner Teilchen mit 75 μm oder mehr höher als 90 Gew.-% war. Tabelle 13 zeigt jedoch, dass die Gleichförmigkeit des Inhalts im Fall von Trehalose H sehr gering war, weil während des Mischens sich die Trehalose H von dem Arzneimittel, das eine geringe mittlere Teilchengröße hatte, abtrennte und abschied. Überdies hatte Trehalose H einen zu hohen Anteil an groben Teilchen, sodass die durch Granulation gebildeten Teilchen zu groß waren, was zu einer geringen Ausbeute an feinen Teilchen führte.
Trehalose I hatte einen Anteil an Teilchen mit 75 μm oder mehr von 90 Gew.-% oder höher, eine mittlere Teilchengröße von mehr als 250 μm und ein apparentes spezifisches Volumen von weniger als 1,5 ml/g, und hatte somit eine sehr hohe Fluidität, angegeben als Rückhaltewinkel. Tabelle 13 zeigt jedoch, dass die Gleichförmigkeit des Inhalts im Fall von Trehalose I sehr gering war, weil während des Mischens die Trehalose I sich von dem Arzneimittel mit einer geringen mittleren Teilchengröße abtrennte und abschied. Überdies hatte Trehalose I einen zu hohen Anteil an groben Teilchen, sodass die durch Granulation gebildeten Teilchen zu groß waren, was zu einer geringen Ausbeute an feinen Teilchen führte.
Beispiel 6
Die Trehalosen J und K wurden unter Verwendung käuflicher "Trehaose" (erhältlich von Hayashibara Biochemical Laboratories, Inc.) als Ausgangsmaterial hergestellt. Trehalose J wurde dadurch erhalten, dass das Ausgangsmaterial dem in Beispiel 1 beschriebenen Reinigungsverfahren einmal unterworfen wurde, wobei Kristalle erhalten wurden, danach wurden die Kristalle getrocknet, mit einer Bantam-Mühle gemahlen (Anzahl der Umdre hungen: 11.000 UpM, Einspeisungsrate: 5 kg/Std., und Maschenöffnung: 2,0 mm ∅), und die gemahlenen Kristalle wurden durch ein 350 μm-Sieb gesiebt. Trehalose K wurde dadurch erhalten, dass das Ausgangsmaterial dem in Beispiel 1 beschriebenen Reinigungsverfahren zweimal unterworfen wurde, wobei Kristalle erhalten wurden, danach wurden die Kristalle getrocknet, die getrockneten Kristalle wurden mit einer Bantam-Mühle gemahlen (Anzahl der Umdrehungen: 12.000 UpM, Einspeisungsrate: 5 kg/Std., und Maschenöffnung: 2,0 mm ∅), und die gemahlenen Kristalle wurden durch ein 350 μm-Sieb gesiebt. Tabelle 14 zeigt die physikalischen Eigenschaften der Trehalosen J und K. 50 Gew.-Teile des wenig löslichen Arzneimittels Phenacetin (erhältlich von Yamamoto Kagaku Kogyo K. K.), 30 Gew.-Teile jeder der Trehalosen, 10 Gew.-Teile Maisstärke und 10 Gew.-Teile mikrokristalline Cellulose (erhältlich von Asahi Kasei Kogyo K. K.) wurden in einer Polyethylentasche 3 Minuten gemischt, und das erhaltene gemischte Pulver wurde mit 100 g bis 260 g einer 3%igen wässrigen Lösung von Hydroxypropylcellulose (HPC-SL, erhältlich von Nippon Soda Co., Ltd.) als Binderlösung unter Bildung von Granulaten besprüht. Tabelle 15 zeigt die Menge der gesprühten Binderlösung, die mittlere Teilchengröße der Granulate, die Ausbeuten an feinen Teilchen und die Härte der Tabletten, die durch Komprimieren der Granulate in Tabletten bei einem Kompressionsdruck von 1.000 kg/cm² erhalten wurden. Die Trehalosen J und K hatten einen Anteil an Teilchen mit 75 μm oder mehr, eine mittlere Teilchengröße und ein apparentes spezifisches Volumen in den erfindungsgemäß angegebenen Bereichen, und waren somit für die Granulation hervorragend geeignet. Wenn jede der Trehalosen J und K als Träger eingesetzt wurde, schritt die Granulation ausreichend voran, selbst wenn die Menge der Binderlösung gering war. Außerdem war die Ausbeute an feinen Granulaten hoch, und es wurden Granulate mit einheitlicher Größe erhalten. Zusätzlich wurde, wenn die Menge der Binderlösung kontrolliert wurde, die Granulathärte 4,5 kg oder mehr, was darauf hinweist, dass die Trehalosen J und K auch in ihrer Zusammendrückbarkeit hervorragend waren.
Vergleichsbeispiel 4
Granulate wurden unter Verwendung von Trehalose D, die in Vergleichsbeispiel 2 hergestellt wurde, 2.200 mesh-Lactose und Mannit P anstelle der in Beispiel 6 erhaltenen Trehalose hergestellt. Genauer gesagt wurden 50 Gew.-Teile des wenig löslichen Arzneimittels Phenacetin (erhältlich von Yamamoto Kagaku Kogyo K. K.), 30 Gew.-Teile von Trehalose D, 200 mesh-Lactose und Mannit P, 10 Gew.-Teile Maisstärke und 10 Gew.-Teile mikrokristalline Cellulose (erhältlich von Asahi Kasei Kogyo K. K.) in einer Polyethylentasche 3 Minuten gemischt, und das erhaltene gemischte Pulver wurde mit 100 g bis 260 g einer 3%igen wässrigen Lösung von Hydroxypropylcellulose (HPC-SL, erhältlich von Nippon Soda Co., Ltd.) als Binderlösung unter Bildung von Granulaten besprüht. Tabelle 15 zeigt die Menge der aufgesprühten Bindermenge, die mittlere Teilchengröße der Granulate, die Ausbeute an feinen Teilchen und die Härte der Tabletten, die durch Komprimieren der Granulate in Tabletten bei einem Kompressionsdruck von 1.000 kg/cm² hergestellt wurden.
Trehalose D enthielt eine so große Menge an feinen Teilchen, dass der Anteil der Teilchen mit 75 μm oder mehr weniger als 2 Gew.-% war, und somit war ihr apparentes spezifisches Volumen mehr als 3,5 cm³/g. Deshalb war, wenn Trehalose D eingesetzt wurde, eine große Menge an Binderlösung erforderlich, um dieselbe Teilchengröße wie in dem Fall zu erhalten, wenn die in Beispiel 6 erhaltene Trehalose eingesetzt wurde, wodurch die Granulationsdauer und die Trocknungszeit verlängert wurden. Dementsprechend wurde Trehalose D als unvorteilhaft beurteilt. Bei Trehalose D war die Tablettenhärte gut, die Ausbeute an feinen Teilchen war jedoch gering und die Granulate hat ten eine breite Teilchengrößenverteilung, sodass die Granuliereigenschaften beeinträchtigt wurden.
Im Vergleich zu Trehalose D hatten 200 mesh-Lactose und Mannit P schwächere Granuliereigenschaften und erforderten ein größeres Volumen an Binderlösung und eine verlängerte Granulierzeit und Trocknungszeit. Deshalb wurde daraus geschlossen, dass sie die Kosten der Herstellung von feuchten Kristallen erhöhen. Überdies verleihen sie nur eine geringe Tablettenhärte, weil sie nur geringe Zusammendrückbarkeit zeigten. Sie waren der erfindungsgemäßen Trehalose auch in ihrer Ausbeute an feinen Teilchen unterlegen.
Beispiel 7
Die in Beispiel 6 erhaltenen feuchten Granulate wurden einem Auflösungstest, der in der 13. überarbeiteten Japanischen Pharmacopoeia beschrieben ist, unterworfen. Die erste Flüssigkeit, die in der Japanischen Pharmacopoeia beschrieben ist, wurde als Testflüssigkeit eingesetzt, und die Arzneimittelauflösungsrate wurde nach 5 Minuten gemessen. Die Auflösungsrate wurde dadurch berechnet, dass die Gesamtmenge des in den Granulaten enthaltenen Arzneimittels als 100% angenommen wurde. Tabelle 17 zeigt die Ergebnisse. Im Fall von Trehalose J und Trehalose K war die Auflösungsrate nach 5 Minuten sehr hoch, nämlich 80%.
Vergleichsbeispiel 5
Die Granulate, die aus Lactose und Mannit P in Vergleichsbeispiel 4 hergestellt wurden, wurden dem Auflösungstest gemäß der 13. überarbeiteten Japanischen Pharmacopoeia unterworfen. Die erste Flüssigkeit, die in der Japanischen Pharmacopoeia aufgelistet ist, wurde als Testflüssigkeit verwendet, und die Arzneimittelauflösungsrate wurde nach 5 Minuten gemessen. Die Arzneimittelauflösungsrate wurde dadurch berechnet, dass die Gesamtmenge des in den Granulaten enthaltenen Arzneimittels als 100% angenommen wurde. Tabelle 17 zeigt die Ergebnisse. Im Fall von Lactose und Mannit P war die Auflösungsrate nach 5 Minuten geringer als im Fall von Trehalose J und Trehalose K.
Beispiel 8
1 kg jeder der in Beispiel 1 erhaltenen Trehalosen wurde in einen Planetenmischer (hergestellt von Shinagawa Seisakusho Co., Ltd.) gegeben, mit 80 g Wasser unter Rühren besprüht und dann granuliert. 0,5 g der erhaltenen Granulate wurden in einem Stab mit einem Durchmesser von 11 mm bei einem Druck von 30 kg/cm² geformt. Der Stab wurde über Nacht bei 40°C getrocknet, wobei ein rasch zerfallendes Formprodukt erhalten wurde. Tabelle 19 zeigt die Härte und die Auflösungszeit des Formprodukts.
Beispiel 9
950 g jeder der in Beispiel 1 erhaltenen Trehalosen A, B und C und 50 g Phenylpropanolaminhydrochlorid wurden in einen Planetenmischer gegeben, mit 80 g Wasser unter Rühren besprüht und dann granuliert. Die erhaltenen Granulate (0,5 g) wurden in einem Stab mit einem Durchmesser von 11 mm bei einem Druck von 30 kg/cm² geformt. Der Stab wurde über Nacht bei 40°C getrocknet, wobei ein rasch zerfallendes Formprodukt erhalten wurde. Tabelle 19 zeigt die Härte und die Auflösungszeit des so erhaltenen Formprodukts.
Beispiel 10
Rasch zerfallende Formprodukte wurden durch Wiederholen des in Beispiel 9 beschriebenen Verfahrens erhalten, außer dass das Formen bei einem Druck von 60 kg/cm² durchgeführt wurde. Tabelle 19 zeigt die Härte und die Auflösungszeit der Formprodukte.
Beispiel 11
750 g der in Beispiel 1 erhaltenen Trehalose B, 200 g Maisstärke und 50 g Phenylpropanolaminhydrochlorid wurden in einen Planetenmischer gegeben, mit 150 g Wasser unter Rühren besprüht und dann granuliert. Die erhaltenen Granulate (0,5 g) wurden in einem Stab mit einem Durchmesser von 11 mm bei einem Druck von 60 kg/cm² geformt. Der Stab wurde über Nacht bei 40°C getrocknet, wobei ein rasch zerfallendes Formprodukt erhalten wurde. Tabelle 19 zeigt die Härte und die Auflösungszeit des Formprodukts.
Vergleichsbeispiel 6
Ein Formprodukt wurde durch Wiederholen des in Beispiel 9 beschriebenen Verfahrens erhalten, außer dass käufliches "Mannitol P" (erhältlich von Towa Kasei Co., Ltd.) erhalten wurde. Tabelle 19 zeigt die Ergebnisse.
Vergleichsbeispiel 7
Ein Formprodukt wurde durch Wiederholen des in Beispiel 9 beschriebenen Verfahrens erhalten, außer dass die in Vergleichsbeispiel 3 erhaltene Trehalose I eingesetzt wurde. Tabelle 19 zeigt die Härte und die Auflösungszeit des Formprodukts. Das Formprodukt fühlte sich im Mund rau an, sodass bei Einnahme ein unangenehmes Gefühl auftrat.
Vergleichsbeispiel 8
Als Ausgangsmaterial wurde "Trehaose" mit einer Bantam-Mühle (Anzahl der Umdrehungen: 12.000 UpM, Einspeisungsrate: 5 kg/Std., und Sieböffnung: 2,0 mm ∅) gemahlen und durch ein 350 μm-Sieb gesiebt, wobei Trehalose L erhalten wurde. Tabelle 18 zeigt die physikalischen Eigenschaften der Trehalose L.
Ein Formprodukt wurde durch Wiederholen des in Beispiel 9 beschriebenen Verfahrens erhalten, außer dass Trehalose L einge setzt wurde. Tabelle 19 zeigt die Härte und die Auflösungszeit des Formprodukts.
Dieses Formprodukt und das rasch zerfallende Formprodukt, das in Beispiel 9 unter Verwendung von Trehalose B erhalten wurde, wurden in getrennte Glasflaschen gegeben und bei 40°C 3 Monate gelagert. Es zeigte sich, dass sich das Letztgenannte nicht verfärbte, wobei das Erstgenannte etwas gelb wurde.
Vergleichsbeispiel 9
Trehalose M wurde dadurch erhalten, dass das in Beispiel 1 beschriebene Reinigungsverfahren einmal durchgeführt wurde, wobei Kristalle erhalten wurden, danach wurden die Kristalle getrocknet und dann mit einer Bantam-Mühle (Anzahl der Umdrehungen: 18.000 UpM, Einspeisungsrate: 1 kg/Std., und Sieböffnung: 0,5 mm ∅) heftig gemahlen. Tabelle 18 zeigt die physikalischen Eigenschaften von Trehalose M.
Obwohl Trehalose M deutliche Aggregationseigenschaften hatte und es somit schwierig war, die Komponenten eines Formprodukts zu dispergieren, wurde das Formprodukt durch Wiederholen des Verfahrens des Beispiels 9 hergestellt, außer dass Trehalose M eingesetzt wurde und 150 g Wasser zugegeben wurden. Tabelle 19 zeigt die Härte und die Auflösungszeit des Formprodukts.
Beispiel 12
950 g der in Beispiel 1 erhaltenen Trehalose A und 50 g Ascorbinsäure wurden in einen Planetenmischer gegeben, mit 100 g Wasser unter Rühren besprüht und dann gut geknetet. Das geknetete Produkt wurde durch ein Sieb mit einer Öffnung von 840 μm gesiebt, und die das Sieb passierten Teilchen wurden über Nacht bei 40°C getrocknet. Tabelle 20 zeigt die physikalischen Eigenschaften von Tabletten, die durch Komprimieren der getrockneten Teilchen bei einem Kompressionsdruck von 500 oder 800 kg/cm² erhalten wurden. Getrennt davon wurden Tabletten mit demselben Verfahren wie vorstehend beschrieben hergestellt, außer dass als Ausgangsmaterial ein Gemisch eingesetzt wurde, das durch Mischen von 750 g der in Beispiel 1 erhaltenen Trehalose A, 1.200 g mikrokristalliner Cellulose ("Avicel" PH-101, hergestellt von Asahi Kasei Kogyo K. K.) und 50 g Ascorbinsäure in einer Polyethylentasche während 3 Minuten erhalten wurde. Tabelle 20 zeigt die physikalischen Eigenschaften dieser Tabletten.
Vergleichsbeispiel 10
Ein Teilabbauprodukt von Stärke (Pinedex #4, erhältlich von Matsutani Chemical Industry Co., Ltd.) wurde mit einem Enzym, das nicht reduzierende Zucker produziert, behandelt, und dann wurde das Enzym inaktiviert. Die Reaktionslösung wurde unter Verwendung eines Ionenaustauschharzes ohne Entfärben mit Aktivkohle entsalzt, und dann konzentriert, sodass die Konzentration 60% war. Das Konzentrat wurde einer Säulenchromatographie unter Verwendung eines stark sauren Kationenaustauschharzes vom Salztyp unterworfen, wobei eine Fraktion mit einem hohen Trehalosegehalt erhalten wurde, die dann konzentriert wurde, und dann wurde die Umkristallisation zweimal wiederholt, wobei Trehalosekristalle erhalten wurden. Die Trehalosekristalle wurden mit einer Bantam-Mühle (Anzahl der Umdrehungen: 10.000 UpM, Einspeisungsrate: 5 kg/Std., und Maschenöffnung: 2,0 mm ∅) gemahlen, wobei Trehalose N erhalten wurde. Tabelle 21 zeigt, dass Trehalose N einen geringen Weißgrad hatte und somit kein ansprechendes Aussehen hatte.
INDUSTRIELLE ANWENDBARKEIT
Erfindungsgemäß kann ein Träger, der Trehalose enthält, bereitgestellt werden, der eine geringe Reaktivität aufweist und verschiedene physikalische Eigenschaften verleiht, die für die Präparation einer Arzneimittelzusammensetzung erforderlich sind, wie Fluidität, Mischbarkeit (Gleichförmigkeit des In halts), Granuliereigenschaften, Hygroskopizität, Zusammendrückbarkeit, Zerfallseigenschaften (Löslichkeit) und dergleichen, sowie gute Ausgewogenheit zwischen diesen Eigenschaften. Der erfindungsgemäße Träger hat die vorstehend genannten verschiedenen physikalischen Eigenschaften gleichzeitig und kann somit eine Arzneimittelzusammensetzung mit gewünschten physikalischen Eigenschaften ergeben, selbst wenn er allein ohne Kombination mit anderen Trägern eingesetzt wird. Da das erfindungsgemäße rasch zerfallende Formprodukt hervorragende Zerfallseigenschaften hat, ist es zudem einfach einzunehmen und es vermittelt bei der Einnahme ein gutes Gefühl. Gleichzeitig hat das Formprodukt eine gute Härte und ist somit während des Transports und der Lagerung stabil. Außerdem ist die Trehalose dahingehend vorteilhaft, dass sie eine geringe laxative Wirkung hat und geeignete Süße aufweist.

Claims

Träger, der Trehalose enthält, die durch Behandeln eines oder mehrerer Stärkeabbauprodukte mit einem Glucosepolymerisationsgrad von 3 oder höher mit Enzymen und durch Kristallisation erhalten worden ist, wobei die Reinheit der Trehalose 99,0% oder höher ist, der Gehalt an Glucose als Verunreinigung in der Trehalose 0,5% oder weniger ist, der Anteil der Teilchen mit 75 μm oder mehr, bestimmt durch Sieben, 2 bis 90 Gew.-% ist, die durch Sieben bestimmte mittlere Teilchengröße 10 bis 250 μm ist, das scheinbare spezifische Volumen 1,5 bis 3,5 ml/g ist und der mit einem Farbanalysiergerät bestimmte Weißgrad 90% oder höher ist.
Träger nach Anspruch 1, wobei die Reinheit der Trehalose 99,3% oder höher ist, der Anteil an Glucose als Verunreinigung in der Trehalose 0,5% oder weniger ist und die mittlere Teilchengröße der Trehalose 10 bis 150 μm ist.
Träger nach Anspruch 2, der eine mittlere Teilchengröße von 30 bis 150 μm hat.
Träger nach Anspruch 1, wobei die Trehalose ein Dihydrat ist.
Trehalose nach Anspruch 1, die zum Verarbeiten und Formulieren eines Feststoffs zu einer Arzneimittelzusammensetzung bestimmt ist.
Arzneimittelzusammensetzung, die einen Träger nach einem der Ansprüche 1 bis 5 enthält.
Arzneimittelzusammensetzung nach Anspruch 6, die ein rasch zerfallendes Formprodukt ist.
Arzneimittelzusammensetzung nach Anspruch 7, die außerdem Cellulose enthält.
Verfahren zum Herstellen eines Trägers nach Anspruch 1, welches die Kristallisation von Trehalosekristallen, das Mahlen dieser mittels einer Trockenmahlmühle und das anschließende Sieben der gemahlenen Kristalle umfasst.