DE69028107T2 - Granuliertes fruktoseprodukt und verfahren zu dessen herstellung - Google Patents

Granuliertes fruktoseprodukt und verfahren zu dessen herstellung

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Description

  • Die Erfindung betrifft ein granuliertes Produkt, das sich zur Verwendung bei der Herstellung von Tabletten durch Pressen eignet, und das Fruktose sowie eine geringe Menge eines physiologisch verträglichen Polyols enthält, und ein Verfahren zu dessen Herstellung.
  • Direkte Kompressionstechniken erfreuen sich immer stärkerer Popularität bei der Herstellung von Tabletten in der pharmazeutischen Industrie und der Nahrungsmittelindustrie. Ein gutes Material zur Verwendung bei direkten Kompressionstechniken sollte freifließend sein, es sollte nicht Krümel oder Klumpen bilden, und es sollte feste und harte Tabletten bei einer sinnvollen Kompressionskraft ergeben.
  • Viele in Tabletten verwendete Zutaten sind als solche nicht zur direkten Kompression aufgrund unzureichender Fließfähigkeit und/oder Kompressionsfähigkeit geeignet. Daher wurden Bindemittel und Streckmittel, die zur direkten Kompression geeignet sind, entwickelt, die auch z.B. als geschmacksverbessernde Mittel wirken.
  • Süße Kohlenhydrate, wie Zucker oder Zuckeralkohole eignen sich zur Verwendung als Ausgangsmaterialien für Tabletten aufgrund ihres angenehmen Geschmacks, als Bindemittel und Streckmittel für andere aktive Zutaten (Z.B. Wirkstoffe) oder als Hauptkomponenten von Tabletten (z.B Süßwaren oder Energietabletten). Die meisten kristallinen Zucker oder Zuckeralkohole sind jedoch an sich wenig geeignet für direkte Kompressionstechniken, da sie als Kristalle keine Tabletten bilden, und daraus hergestellte Pulver nur sehr schlecht fließfähig sind. Daher wurden verschiedene granulierte Produkte aus Zuckern und Zuckeralkoholen zur Verwendung bei direkter Kompression entwickelt. In der pharmazeutischen Industrie und der Nahrungsmittelindustrie können diese Produkte als halbfertige Produkte angesehen werden, die als Ausgangsmaterialien für effektive Tablettierungstechniken verwendet werden.
  • Beispiele für kommerzielle Bindemittel und Streckmittel sind EMDEX, eine agglomerierte Dextrose; DIPAC, eine agglomerierte Sukrose, enthaltend Dextrine; und STARCH 1500, eine vorgelatinisierte, direkt kompressierbare Stärke und Mannitol. US-Patent Nr. 4,352,821 offenbart ein Produkt, bestehend aus Fructose und einem Salz. US-Patent Nr. 4,159,345 offenbart ein Streckmittel, hergestellt aus mikrokristalliner Cellulose.
  • Fructose hat als Ausgangsmaterial für Tabletten verschiedene Vorteile. Sie schmeckt süß, ist für Diabetiker geeignet und zeigt gute Wasserlöslichkeit Die Agglomeration von Fructose zu einem direkt kompressierbaren Produkt ist jedoch problematisch.
  • Aus wäßriger Lösung agglomerierte Fructosegranulate sind hart und zeigen eine unbefriedigende Kompressibilität. Ein Fructose-Granulatprodukt wurde auch aus einer Fructose-Alkoholmischung hergestellt, siehe z.B. US- Patent Nr. 3,684,573. Die Verwendung von alkoholischen Lösungen in industriellem Maßstab erfordert jedoch spezielle Vorkehrungen. Es ist daher von großem Vorteil, wenn ein kompressierbares Produkt nur mit Wasser als Lösungsmittel hergestellt werden kann. Nach der europäischen Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnummer 0 036 738 kann ein solches Produkt durch Zugabe von vergleichsweise großen Mengen an Dextrin zu einer Fructoselösung und Sprühtrocknen der Mischung hergestellt werden. Dieses Verfahren führt nicht zu einem Produkt, das vorwiegend aus Fructose besteht, sondern zu einer Zuckermischung, die Fructose als eines von einer Vielzahl von Kohlenhydraten enthält. Desweiteren offenbart das US-Patent Nr. 4,698,101 ein auf Fructose basierendes Binde- und Streckmittel, d.h. ein Fructose-Agglomerat, das sich zur Verwendung in Direkt-Kompressions- Tablettierungstechniken eignet. Dieses Agglomerat enthält in Kombination mit Fructose etwa 2 Gew.% bis etwa 20 Gew.% eines Disaccharids, vorzugsweise Maltose, weshalb es für Diabetiker ungeeignet ist, Die US-Patentanmeldung US-A-3627583 offenbart ein granuliertes Produkt auf Zuckerbasis, das zur Verwendung bei der Herstellung von Tabletten durch direkte Kompressionsverfahren geeignet ist. Das Dokument deutet an, daß ein fester Zucker, wie Fructcse, von 0,1 bis 30 Teile einer Polyhydroxyverbindung und weniger als 1,5 % Wasser in der Zusammensetzung verwendet werden können. Die europäische Patentanmeldung EP-A-0193651 offenbart ein ähnliches Produkt auf Fructosebasis, bestehend aus freifließendem Granulat, umfassend 88 bis 97 % Fructose, 3 bis 6 % eines Disaccharids und weniger als 1 % Wasser.
  • Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung eines granulierten Produkts im wesentlichen auf Fructosebasis, das fließfähig ist und Kompressionseigenschaften hat, die für die Herstellung von Tabletten durch direkte Kompressionstechniken geeignet sind, und das auch für Diabetiker geeignet ist.
  • Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch ein granuliertes Produkt, bestehend aus einem freifließenden Granulat, umfassend 92 bis 98 Gew.% Fructose, 1 bis 7 Gew.%, eines physiologisch verträglichen Polyols, ausgewählt aus Sorbitol, Maltitol, Lactitol, Xylit, Mannitol, Isomalt und deren Mischungen, wahlweise anderen Hydrierungsprodukten von Zuckern und weniger als 1 Gew.% Wasser. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform umfaßt das erfindungsgemäße Produkt 95 bis 97 Gew.% Fructose, 3 bis 5 Gew.% Polyol und weniger als 0,5 Gew.% Wasser.
  • Die Dichte (lose Dichte, LD) des erfindungsgemäßen Produkts beträgt vorzugsweise zwischen 0,45 g/cm³ und 0,80 g/cm³, und die durchschnittliche Partikelgröße liegt zwischen 0,25 mm und 0,55 mm.
  • Das erfindungsgemäße Granulat hat gute Fließeigenschaften und kann mit sinnvollen Kompressionskräften direkt zu Tabletten kompressiert werden, die große Bruchfestigkeit und vorteilhafte Lösungseigenschaften zeigen. Dieses Granulat kann in der Nahrungsmittelindustrie z.B. als Hauptkomponente in sogenannten Energietabletten oder Süßwarentabletten, sowie in der pharmazeutischen Industrie z.B. als Bindemittel, Streckmittel und/oder geschmacksverbesserndes Mittel in Vitamintabletten, Mineraltabletten und mit anderen pharmakologisch aktiven Substanzen sowohl medizinisch als auch nichtmedizinisch verwendet werden. Es ist auch möglich, daß das erfindungsgemäße granul ierte Fructoseprodukt als Bindemittel/Streckmitte 1 in Tabletten verwendet wird, die aus intensiven Süßungsmitteln gepreßt werden (z.B. Saccharin, Aspartam, Acesulfam K, Cyclamat, Alimtam, Sucralose).
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Herstellung eines im wesentlichen auf Fructose basierenden, granulierten Produkts bereit, das sich zur Herstellung von Tabletten durch direkte Kompression eignet, wobei das Verfahren die Schritte des Agglomerierens feingemahlener kristalliner Fructose mit einer wäßrigen Lösung eines physiologisch verträglichen Polyols, ausgewählt aus Sorbitol, Maltitol, Lactitol, Xylit, Mannitol, Isomalt und deren Mischungen, wahlweise mit anderen Hydrierungsprodukten von Zuckern, wobei die Fructose in rasche Bewegung versetzt wird, um ein Granulatprodukt zu erhalten, und das Trocknen des Granulats mittels trockener Luft auf einen Wassergehalt von weniger als 1 Gew.% umfaßt, und wobei die Menge an wäßriger Lösung des Polyols so ausgewählt wird, daß das granulare Produkt die Fructose und den Polyol in den oben definierten Mengen enthält.
  • Die Fließfähigkeit des granularen Produkts kann bestimmt werden, indem eine Probe (200 g) durch einen Trichter (Trichterspitze: Durchmesser 7 mm; Länge 25 mm) auf eine Waage, die mit einer Aufzeichnungsvorrichtung verbunden ist, fließt. Die Fließfähigkeit (sec/100 g) der Substanz kann aus der so erhaltenen Kurve berechnet werden. Ein anderes Verfahren zur Beurteilung der Fließfähigkeit ist die Bestimmung des Schüttwinkels: Eine Probe (50 g) wird langsam durch einen Trichter auf ein Papier gegeben, und der Schüttwinkel zwischen dem Häufchen und dem Papier wird bestimmt.
  • Die Dichte der Substanz kann durch Abmessen eines genauen Volumens von 300 ml in einem Meßzylinder bestimmt werden. Die Probe wird akkurat gewogen. Die lose Dichte (LD) kann aus diesen Werten berechnet werden. Danach wird die Probe bei einer Amplitude von 1,5 mm geschüttelt, bis das kleinstmögliche Volumen erreicht wird. Das Volumen wird notiert und die Dichte (gerüttelte (tapped) Dichte, TD) berechnet.
  • Die als Ausgangsmaterial für die Herstellung des erfindungsgemäßen granulierten Produkts verwendete Fructose hat vorzugsweise eine Reinheit von mehr als 98 Gew.% und wird auf eine durchschnittliche Partikelgröße von weniger als 200 µm mittels einer geeigneten Mühle, wie einer Hammermühle, die in der Zuckerindustrie zur Herstellung von Pulverzucker gängig ist, gemahlen.
  • Das physiologisch verträgliche Polyol wird dem Fructosepulver bei der Granulierung in Form einer wäßrigen Lösung zugesetzt. Diese kann ein einziges reines Polyol oder eine Mischung aus Polyolen enthalten. Zum Beispiel können kommerzielle Produkte, die durch Hydrierung von Zuckern hergestellt werden, verwendet werden, wie etwa Isomalt, das unter dem Handelsnamen Platinit (eine 1:1 Mischung von α-D-Glucopyranosyl(1T6)mannitol und α-D-Glucopyranosyl- (1T6)sorbitol) oder Maltitol-Sirupe, erhältlich unter dem Handelsnamen Finmalt L (hergestellt von Suomen Xyrofin Qy, Kotka, Finnland), enthaltend 75 Gew.% Trockenmasse, wovon 62 bis 70 % Maltitol ist, maximal 8,0 % Sorbitol und 22 bis 37 % andere hydrierte Saccharide sind, verwendet werden. Das Polyol wird dem Fructosepulver durch Aufsprühen in Form einer wäßrigen Lösung mit einem Trockensubstanz-Gehalt, der sich für die verwendete Granuliervorrichtung eignet. Die Düsenstruktur von z.B. der Schugi-Vorrichtung (High-Shear-Mixer/Fließbett- Trocknerkombination) benötigt einen Trockensubstanz-Gehalt unterhalb von 35 %, während z.B. in einem Fließbettgranulator höher konzentrierte Lösungen verwendet werden können, wie Lösungen mit einem Polyolgehalt von etwa 70 Gew.%.
  • Das erfindungsgemäße Produkt auf Fructosebasis wird durch Granulieren der gemahlenen Fructose mit einer geringen Menge an Polyollösung mittels eines geeigneten Granulierungsgeräts hergestellt. In Abhängigkeit des verwendeten Geräts kann der Trockner getrennt sein, oder die Trocknung im Granulator erfolgen. In der Granuliervorrichtung wird die gemeine Fructose und die Polyollösung gleichmäßig zugeführt und in rasche Bewegung versetzt, wodurch die Agglomeration der gemahlenen Fructose mit der geringen Menge an Polyollösung erfolgt. Die Korngröße kann durch Einstellen des Mischungsverhältnisses der Mischung oder der Konzentration der Agglomerierungs lösung eingestellt werden.
  • Das granulierte Produkt wird rasch, z.B. in einem Fließbett, mittels trockener Luft getrocknet, so daß der Feuchtigkeitsgehalt unter etwa 1 Gew.%, bevorzugt unter 0,5 Gew.%, liegt. Die durchschnittliche Partikelgröße liegt zwischen 0,25 mm und 0,55 mm.
  • Die unter Verwendung der oben definierten Polyole hergestellten Granulate haben sehr ähnliche Eigenschaften. Die Arten und Größen der bei der Herstellung verwendeten Apparate haben jedoch einen Einfluß auf die Produkteigenschaften, so daß z.B. ein in industriellem Maßstab hergestelltes Granulat von einem in Labormaßstab hergestellten Granulat etwas verschieden ist.
  • Das erfindungsgemäß erhaltene Produkt ist ein freifließendes Granulat mit hervorragender Kompressibilität, das ohne Klumpenbildung gelagert werden kann. Vorzugsweise hat es die folgenden Eigenschaften:
  • Feuchtigkeitsgehalt (nach Trocknung) weniger als 0,5 Gew.%
  • Durschnittliche Partikelgröße 0,25 mm bis 0,50 mm
  • Fructose 95 bis 97 Gew.%
  • Polyol 3 bis 5 Gew.%
  • Dichte (LD) 0,45 g/ml bis 0,55 g/ml
  • Fließfähigkeit max. 15 sec./100 g
  • Einige Details der vorliegenden Erfindung werden in den folgenden Beispielen ausgeführt, die die Erfindung nur verdeutlichen sollen.
    • Beispiel 1
  • Die in den Versuchen verwendete pulverisierte Fructose war Fructofin CM, hergestellt von Suomen Xyrofin Gy, Kotka, Finnland. Die Reinheit beträgt mindestens 99,5 % und durchschnittliche Partikelgröße 170 µm (microns). Für die Granulierungsversuche betrug die Chargengröße 500 g Fructose, die in einen Fließbettgranulator in Laborgröße (Aeromatic von Aeromatic Ltd., Budendorf, Schweiz) gegeben wurden. Es wurde eine 70 %ige wäßrige Sorbitollösung als Agglomerationslösung verwendet. Der Flüssigkeitszufluß in den Granulator betrug 2,4 bis 3,6 ml/Minute. Die Trocknungsluft-Temperatur betrug 50ºC und der Druck der Zerstäubungsluft betrug 1,5 bis 2 bar. Die Sprühdüse war in ihrer obersten Position. Die Menge an organischer Sorbitollösung betrug 20 ml/500 g. Die Endkonzentration an Sorbitol im Produkt, berechnet als Trockensubstanz, betrug 3,2 %. Das Granulat wurde im Fließbett getrocknet, bis es freifließend erschien. Die Trocknung wurde in einem Ofen bei 50ºC über Nacht bis auf einen endgültigen Feuchtigkeitsgehalt von 0,3 % fortgesetzt.
  • Die Zusammensetzung des Produkts war:
  • Fructose 96,5 %
  • Sorbitol 3,2 %
  • Wasser 0,3 %
  • Die Dichte- und die Fließfähigkeitsangaben sind in der folgenden Tabelle 1 angegeben; die Siebanalyse als Kurve in Figur 1.
    • Beispiel 2
  • Die Granulatorbedingungen waren wie in Beispiel 1 beschrieben. Die Agglomerierungslösung war eine 70 %ige Lactitollösung und wurde in einer Menge von 20 ml für eine Charge von 500 g verwendet. Die Lactitolkonzentration im Endprodukt betrug 3,2 %, bezogen auf die Trockenmasse. Die Abschlußtrocknung erfolgte in einem Ofen bis auf einen Feuchtigkeitsgehalt von 0,3 %.
  • Die Dichte- und die Fließfähigkeitsangaben sind in der folgenden Tabelle 1 angegeben.
    • Beispiel 3
  • Die Granulatorbedingungen waren wie in Bespiel 1 beschrieben. Die Agglomerierungslösung war eine 70 %ge Isomaltlösung und wurde in einer Menge von 40 ml/500 g verwendet. Die Isomaltkonzentration im Produkt betrug 6,3 %, bezogen auf die Trockenmasse. Das Produkt wurde wie oben beschrieben getrocknet.
  • Die Dichte- und die Fließfähigkeitsangaben sind in Tabelle 1 angegeben. Die Siebanalyse als Kurve in Fig. 1.
    • Beispiel 4
  • Die Granulatorbedingungen waren wie in Beispiel 1 beschrieben. Die Aggiomerierungslösung war eine 70 %ige Maltitollösung und wurde in einer Menge von 20 ml/500 g verwendet. Die Maltitolkonzentration im Produkt betrug 3,2 %, bezogen auf die Trockenmasse. Das Produkt wurde wie oben beschrieben getrocknet.
  • Die Dichte- und die Fließfähigkeitsangaben sind in Tabelle 1 angegeben. Die Siebanalyse als Kurve in Fig. 1.
    • Beispiel 5
  • Die Granulierungsbedingungen waren wie in Beispiel 1 beschrieben. Die Agglomerierungslösung war eine 70 %ige Xylitlösung und wurde in einer Menge von 30 ml/500 g verwendet. Die Xylitkonzentration im Produkt betrug 4,8 %, bezogen auf die Trockenmasse. Das Produkt wurde wie oben beschrieben getrocknet.
  • Die Dichte- und die Fließfähigkeitsangaben sind in Tabelle 1 angegeben.
    • Beispiel 6
  • Die Granulierungsbedingungen waren wie in Beispiel 1 beschrieben. Die Agglomerierungslösung war eine 30 %ige Mannitollösung und wurde in einer Menge von 50 ml/600 g verwendet. Die Mannitolkonzentration im Produkt betrug 2,4 %, bezogen auf die Trockenmasse. Das Produkt wurde wie oben beschrieben getrocknet.
  • Die Dichte- und die Fließfähigkeitsangaben sind in Tabelle 1 angegeben.
    • Beispiel 7
  • Die gemäß den Beispielen 1 bis 6 hergestellten Granulate wurden zu Tabletten mittels einer Exzenterpresse (Korsch EK-O/DMS, Korsch OHC Maschinenfabrik, Berlin, Deutschland) kompressiert. Als Additiv wurde Magnesiumstearat (1 %) verwendet. Der Durchmesser der Tabletten betrug 11 mm und das Gewicht 500 mg. Die Bruchfestigkeit der mit verschiedenen Kompressionskräften hergestellten Tabletten wurde nach Standardmethoden der pharmazeutischen Industrie unter Verwendung eines Schleuniger 2E- Bruchfestigkeitstesters bestimmt. Die Ergebnisse sind grafisch in Figur 2 gezeigt (Bruchfestigkeit gegen Kompressionskraft). Die Bruchfestigkeiten von Tabletten, die aus kristalliner Fructose und pulverisierter Fructose gepreßt wurden, sind in Figur 2 zum Vergleich gezeigt. Die Zerreibbarkeit der Tabletten wurde mit einem Roche-Friabilator gemessen, und die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1 Eigenschaften von Fructose/Polyolgranulaten und Zerreibbarkeit von daraus gepreßten Tabletten Granulat hergestellt in Beispiel
  • *) Bereich der Kompressionskraft 17,5 - 19,5 kN, Tabletten 500 g, Durchmesser 11 mm, flache Seiten, abgeschrägte Kanten
  • Die gemäß den Beispielen 1 bis 6 hergestellten Granulate können zu Tabletten mit Zusammensetzungen gemäß den Beispielen 8 bis 11 gepreßt werden. Beispiel 8 Süßwarentablette Beispiel 9 Vitamin C-Tablette Beispiel 10 Multivitamin-Tablette Beispiel 11 Energie-Tablette

Claims (12)

1. Granuliertes Produkt, im wesentlichen auf Fructosebasis, geeignet zur Verwendung bei der Herstellung von Tabletten durch direkte Kompression, dadurch gekennzeichnet, daß es aus freifließendem Granulat, umfassend 92 bis 98 Gew.% Fructose, 1 bis 7 Gew.% eines physiologisch verträglichen Polyols, ausgewählt aus Sorbitol, Maltitol, Lactitol, Xylit, Mannitol, Isomalt und Mischungen daraus, wahlweise mit anderen Hydrierungsprodukten von Zuckern und weniger als 1 Gew.% Wasser besteht.
2. Granuliertes Produkt gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es 3 bis 5 Gew.% des Polyols umfaßt.
3. Granuliertes Produkt gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Polyol Sorbitol ist.
4. Granuliertes Produkt gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Polyol Lactitol ist.
5. Granuliertes Produkt gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Polyol Isomalt ist.
6. Granuliertes Produkt gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Polyol Mannitol ist.
7. Granuliertes Produkt gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die durchschnittliche Partikelgröße zwischen 0,25 und 0,55 mm ist.
8. Verfahren zur Herstellung des granulierten Produkts gemäß Anspruch 1, das sich zur Verwendung bei direkter Kompressionstablettierung eignet, dadurch gekennzeichne t, daß kristalline Fructose zu einer mittleren Partikelgröße von weniger als 200 pm gemahlen wird, mit einer wäßrigen Lösung eines physiologisch verträglichen Polyols, ausgewählt aus Sorbitol, Maltitol, Lactitol, Xylit, Mannitol, Isomalt und Mischungen daraus, aggiomeriert wird, und wahlweise mit anderen Hydrierungsprodukten von Zuckern vermischt wird, während die Fructose in rasche Bewegung versetzt wird, die ausreicht, um die Agglomeration der gemahlenen Fructose zu bewirken, um ein gramilares Produkt zu bilden, und das Trocknen des Granulats mittels trockner Luft auf einen Wassergehalt von weniger als 1 %, wobei die Menge an Polyollösung so gewählt wird, daß das getrocknete Produkt 92 bis 98 Gew.% Fructose und 1 bis 7 Gew.%: Polyol enthält.
9. Verwendung des granulierten Produkts gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 in der Herstellung von Süßwaren-Tabletten oder Energie- Tabletten.
10. Verwendung des granulierten Produkts gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 in der Herstellung von Vitamin-Tabletten, Mineral- Tabletten oder anderen pharmakologisch aktiven Substanzen, sowohl medizinisch als auch nichtmedizinisch.
11. Verwendung eines granulierten Produkts gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 bei der Herstellung von Intensivsüße-Tabletten.
12. Tablette, hergestellt unter Verwendung des granulierten Produkts gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7.
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