-
Beschreibung Tablett enbindemittel Die Erfindung betrifft pharmazeutische
Tabletten und ein Verfahren zu deren Herstellung0 Insbesondere betrifft die Erfindung
eine Tablettenzubereitung, die Sorbit oder eine Mischung aus Sorbit und anderen
mehrwertigen Zuckern oder Zuckeralkoholen als Bindemittel enthält, die unmittelbar
verpreßt werden können zur Erzeugung einer stabilen, nicht grießartigen kaubaren
Tablette.
-
Die erfindungsgemäß bevorzugte Tablettenzubereitung gemäß der erfindung
ist ein kaubares VitaminprEparat, schließt jedoch auch verschiedene andere medizinische
Tabletten ein, die durch unmittelbares Verpressen hergestellt werden können. Solche
Präparate schließen kaubare Tabletten
gegen flbersäurung> kaubare
analgetische Tabletten u. dgl. ein.
-
Zur Herstellung guter Tabletten wird ein Material gefordert, das
die richtige physikalische Form hat, trocken und freifließend ist und hinreichende
Bindeeigenschaften hat, damit es nach der Verpressung zusammenhält und nicht an
den Stempeln und Formwerkzeugen von Tablettenverpressungsmaschinen anklebt. Einige
Materialien besitzen diese Eigenschaften und können unmittelbar zu Tabletten ohne
weitere Vorbereitung verpreßt werden Die große Mehrzahl von Substanzen lassen jedoch
eine oder alle diese EigenschaTten vermissen und erfordern eine besondere Präparierung
vor dem Verpressen.
-
Eine derartige besondere Präparierung besteht gewöhnlich aus den folgenden
Verfahren oder einer Kombination dieser Verfahrens 1) das Naßgranulieren oder 2)
das Granulieren durch Vorverpressung, auch"Klumpverfahren"genannto Bei beiden Verfahren
besteht die erste Stufe der Tablettenherstellung im Mischen der Bestandteile durch
versohiedene bekannte Mischverfahren.
-
Bei der Naßgranulierung werden die vermischten Pulver mit einem flüssigen
Löser vermischt, der ein Bindemittel enthält, damit die Klebfähigkeit der Pulver
verbessert und dadurch die Bildung von Tabletten erleichtert wird. Die
erhaltene
Naßgranulierungsmasse wird getrocknet und die getrocknete Mischung-durch ein Sieb
geeigneter Reinheit gegeben, damit der klumpige i'eil der Granulierungsmasse entfernt
oder aufgebrochen wird. Die Granulierungsmasse wird dann mit geeigneten pharmazeutischen
Zusätzen, wie Gleitmitteln und Auflockerungsmitteln und, weniger häufig, mit zusätzlichen
aktiven Bestandteilen vermischt0 Nach der letzten Mischstufe ist die Granulierungsmasse
fertig zur Verpressung in die schlie#liche Tablettenform.
-
Das Granulieren durch das Vorverpressungs- oder Klumpverfahren ist
besonders für Tabletten geeignet, die feuchtigkeitsempfindliche Bestandteile enthalten
oder höhere Trocknungstemperaturen nicht aushalten, wobei die Bestandteile als trockene
Mischung ausreichende Binde- oder Klebeigenschaften besitzen, damit -sie Granulate
bei der Verpressung bilden. Bei der Vorverpres sungsmet ho de wird die anfängliche
trockene Mischung der Bestandteile in große Waffeln oder Tabletten verpresst, die
als "Klumpen" bezeichnet werden. Die "Klumpen" werden dann zermahlen zu kleineren
Granulaten einer gewunschten Form. Gleitmittel und Auflockerungsmittel und häufig
auch aktive Bestandteile werden darauf mit den kleineren granulaten in einem geeigneten
M'ischgerät gemischt und die erhaltende Granulierungsmasse ist fertig zur Verpressung
in die endliche ablettenform.
-
Die Vorverpressungsmethode zur Vorbereitung pharmazeutischer Bestandteile
für die Tablettierung hat den Vorzug gegenüber dem Naßgranulierungsverfahren, daß
sie etwas weniger zeitraubend ist und keine flüssigen Granulierlöser oder Trockenöfen
benötigt. Jedoch ist dem Fachmann bekannt, daß beide Verfahren zeitraubender, schwieriger
durchzuführen und folglich teurer sind als das unmittelbare Verpressungsverfahren.
Beim unmittelbaren Verpressungsverfahren werden beispielsweise die trockenen Tablettenbestandteile
einfach mit den geeigneten Hilfsstofen, wie Gleitmitteln, Auflockerungsmitteln,
Bindemitteln u. dgl. vermischt und die erhaltene Mischung dann unmittelbar in die
schließliche Tablettenform verpreßt. Zusätzlich wird die Möglichkeit von Herstellungsfehlern
bei dem unmittelbaren Verpressungsverfahren vermindert, da das Verfahren weniger
Stufen als die Naßgranulierung oder die Vorverpressung umfaßt. Außerdem wird bei
dem unmittelbaren Verpressungsverfahren keine Trocken apparatur. benötigt und als
zusätzlicher Vorzug wird die Möglichknit der Zersetzung von aktiven Bestandteilen
durch eine wiederholte Aussetzung gegenüber der Atmosphäre erheblioh vermindert.
-
Die ideale kaubare Tablette muß nicht hygroskopisch und chemisch
stabil sein, sie muß glatt mit einer richtigen Geschwindigkeit zerfallen, einen
angenehmen Geschmack und ein "Mundefühl" vermitteln und sie muß keinen unangenehmen
Nachgeschmack
hinterlassen. Offenbar müssen viele dieser Eigenschaften durch das Bindemittel der
Tablettenzubereitung vermittelt werden. Da Ilannit eine unübertroffene Kombination
dieser Eigenschaften besitzt, ist es fast ausschließlich in den letzten Jahren als
hauptsächliches Bindemittel in kaubaren Tablettenzubereitungen verwendet worden0
Die Verwendung von Mannit als Bindemittel in einer kaubaren Tablettenzubereitung
hat jedoch den Nachteil, daß die hohen Kosten dieses Produktes seine Verwendung
als 'Uablettenbindemittel wirtschaftlich unattraktiv machen. Ein noch wichtiger
Nachteil ist aber, daß wegen der schlechten Bindemittel- und Flie#eigenschaften
des Mannit die Naßgranulierung oder das 1,Klumpverfahren" zur Formulierung einer
befriedigend kaubaren Tablettenzubereitung mit Mannit als Trägerstoff verwendet
werden muß.
-
Es ist in erster Linie Zweck der Erfindung, einen neuen, wirlschaftlichen,
chemisch stabilen Trägerst off zu schaffen, der bei der unmittelbaren Verpressungstablettierung
verwendet werden kann Ein weiterer Zweck der Erfindung ist die Schaffung eines geeigneten
Hilfsmittels bei der Herstellung von chemisch stabilen, kaubaren Tablettenzubereitungen,
die als Bindemittel Sorbit oder eine Mischung von Sorbit und anderen mehrwertigen
Zuckeralkoholen enthalten.
-
Ein weiterer Zweck der Erfindung ist die Schaffung von Kautablettenzubereitungen,
die als nicht grießartig geketmzeichnet werden können, also Eigenschaften eines
guten "Mundgefühls" haben.
-
Wegen der genannten Nachteile der Verwendung von mannit wurden in
der Pharmazie ausgedehnte Studien mnt verschiedenen Materialien durchgeführt, wobei
versucht wurde, bessere und wirtschaftlichere Bindemittel für Kautabletten zu entwickeln.
-
Eines der liaterialien, die logischerweise für die Verwendung als
Tablettenbindemittel ausgewählt wurden, ist Sorbit, ein sterisches Isomeres von
Mannit, Wegen der strukturellen Ähnlichkeit von Sorbit und Mannit besitzen beide
Verbindungen ähnliche Sigensehaften, die für ihre Eignung als pharmazeutische Bindemittel
sprechen. Beispielsweise haben beide Verbindungen einen angenehm süßkühlen Gaschmack,
sind beide gegenüber großer Wärme stabil und in Gegenwart der meisten Medikamente
zur Verwendung in Nahrungsmitteln geeignet, Jedoch unterscheiden sich die beiden
Verbindungen trotz ihrer strukturellen Ähnlichkeit erheblich bezüglich ihrer Aufnahmefähigkeft
für Feuchtigkeit0 Sorbit ist stark hygroskopisch und extrem leicht in Wasser löslich,
während Mannit ein nicht hygroskopisches Pulver begrenzter Löslichkeit ist0 Wegen
seiner großen Hygroskopizität haben die Sorbithersteller der pharmazeutischen Industrie
im allgemeinen von der Verwendung von Sorbit als Tablettenbindemittel abgeraten,
vorwiegend deshalb, weil die meisten pharmazeutischen
Tabletten
gegen eine Feuchtigkeitsaufnahme geschützt werden mußten, um ein unliebsames Erweichen
oder Härten der Tabletten-oder einen Abbau der aktiven Bestandteile der Tablettenzubereitung
zu vermeiden. Dies trifft insbesondere für Vitamintabletten zu, da die meisten Vitamine
sehr leicht durch Feuchtigkeit abgebaut werden0 In einer Studie eines der großen
Sorbithersteller gemäß "Hygroscopicity Comparison Study of Mannitol and Sorbitol
as Chewable Tablet Excipients", Pharmaceutical Bulletin LM-20 (19. August 1963)
der Atlas Ohemical Industries, Inc., wurden durch die Forscher Grahulierungsmassen
und Tabletten, deren Bindemnittel ganz aus Mannit und ganz Sorbit bestand sowie
Binderpräparate aus einer Mischung von Sorbit und ICannit hergestelltX Jedes der
Binderpräparate wurde nach längerem Aussetzen unter gewöhnlichen Bedingungen hoher
Feuchtigkeit auf die Feuchtigkeitsaufnahme untersucht.
-
Derartige Feuchtigkeitsbedingungen finden sich normalerweise in Lagern
oder Regalen der einschlägigen Geschäfte. In jedem Fall wurde vom Mannitbindemittel
nur eine vernachlässigbar kleine Menge Feuchtigkeit aufgenommen, während die Präparate,
deren Bindemittel ganz aus Sorbit oder aus einer Sorbit-ltannit-SIischung bestanden,
einen unerwünscht hohen Feuchtigkeitsgehalt aufnahmen. eitere Untersuchungen wurden
durchgeführt, um die Verpackungsart zu bestimmen, die Tablettenzubereitungen mit
einem Sorbit- oder Sorbit-Mannit-Bindemittel vor -unerwünschter Feuchtigkeitsaufnahme
zu
schützen. Es wurde gefunden, daß nur eine besondere Sorte eines
teuren Verpackungsmaterials, wie einem Folienstreifen, die Tabletten gegen den Abbau
durch Feuchtigkeit angemessen schützen würden. Aus diesen Untersuchungen schlossen
die Forscher, daß Sorbit als Tablettenbindemittel wirtschaftlich unerwünscht ist,
trotz irgendwelcher besonderer Vorkehrungen, die bei der Herstellung und Verpackung
von Tabletten auf Sorbit-Basis getroffen werden.
-
Im Gegensatz zum Stand der Technik gründet sich die Erfindung auf
dem unerwarteten und überraschenden Befund, daß eine einzigartige Form von im Handel
erhältlichen granuliertem kristallinen Sorbit niedriger Dichte entweder als einziges
Tablettenbindemittel oder im Gemisch mit anderen mehrwertigen Zuckern oder Zuckeralkoholen,
wie Mannit, Dextrose, Lactose u.dgl. verwendet werden kann, wobei ein Bindemittel
erhalten wird, das trocken mit einem aktiven Bestandteil und den üblichen Gleitmitteln,
Auflockerungsmitteln, Geschmackstoffen, Füllmitteln u.dgl. vermischt werden kann,
wobei Zubereitungen geschaffen werden, die unmittelbar zu chemisch stabilen, nicht
grießartigen,kaubaren Tabletten mit guten wMundgefühl"-Eigensohaften verpreßt werden
können0 Im Gegensatz zu der erfindungsgemäß verwendeten bestimmten Form von Sorbit
wurden die gemäß dem Stand der Technik verwendeten kristallinen Sorbitzubereitungen
als
Bindemittel für kaubare Tabletten7 die zur unmittelbaren Verpressung
fähig sind, als ungeeignet befunden. Selbst durch eine ausgedehnte Verarbeitung
vor dem Mischen der Bestandteile der Tabletten ergeben die Sorbitzubereitungen gemäß
dem Stand der Technik, wenn sie als Bindemittel in einer unmittelbar gepreßten Kautablette
verwendet werden, unerwünschte Eigenschaften, wie eine Körnigkeit der Tablette.
-
Obwohl nicht vollständig zu verstehen ist, warum das So rbit produkt
gemäß der Erfindung den Zubereitungen des Standes der Technik als Bindemittel überlegen
ist, nimmt man an, daß dies mit einem wesentlichen Unterschied der physikalischen
Eigenschaften der diesbezüglichen Zubereitungen zusammenhängt0 Eine derartige Eigenschaft
der Sorbitzubereitung gemäß der Erfindung, von der man annimmt, daß sie diese für
das unmittelbare Tablettenpressen geeigneter macht, ist die extrem niedrige Dichte
des Produktes. Insbesondere besitzt das bevorzugte Sorbitbindemittel gemäß der Erfindung
ein Schüttgewicht von etwa 0,530 bis 0,545 g/cm3, vorzugsweise von etwa 0,537 g/cm3,
une eine Partikelgrö#e im Bereich von etwa 5 bis 15 Siebmaschen pro cm (Maschensieb
von 1,41 bis 0,42 mm Maschengröße, 16 bis 40 U.S.mesh). Im Gegensatz dazu haben
die bisher verwendeten handelsüblichen kristallinen Sorbitpräparate eine Dichte
von 1,49.
-
Bei der praktischen Durchführung der Erfindung wurde gefunden, daß
der Flotationsversuch, der nachfolgend
beschrieben wird, bei der
Bestimmung der Dichte des Sorbitbinders nützlich ist, wobei sich versteht, daß jedes
übliche Verfahren zu dieser Bestimmung verwendet werden kann Jedes handelsübliche
Sorbit, das die beschriebenen Anforderungen erfüllt, würde erfindungsgemäß anwendbar
sein.
-
Ao Flotationslösung Eine Flotationslösung einer Dichte im Bereich
von etwa 1,450 bis 1,460 bei 250C wird wie folgt hergestellt: 1) Es werden 18 +
0,010 g Maisöl (U.S.P., gewintert, Dichte 0,914 - 0,921 bei 250C/250C) worden genau
in einen tarierten 100 ml Messkolben eingewogen. Es werden 50 ml Tetrachlorkohlenstoff
(p.a., Dichte 1,583 - 1,585 bei 25°C/25°C) zugegeben, gemischt und der Kolben in
ein Wasserbad konstanter Temperatur (250C + 0,1°C) eingetaucht und mit Tetrachlorkohlenstoff
bei 250C aufgefüllt. Der Kolben wird aus dem Wasserbad genommen, die Außenseite
gut getrocknet und wieder gewogen.
-
2) Die Dichte der Flotationslösung wird gemäß folgender Gleichung
bestimmt: Dichte bei 25°C = W + 0,0010 V wobei W = Gewicht (in g) der Flüssigkeit
im Kolben bei 250C ist V = Volumen (in cm3) des Kolbens bei 250C 0,0010 = Korrekturfaktor
für den Ausgleich von Imf-beinschlüssen.
-
B0 Versucheverfahren In einen 50 cm3-Becher auf einer schwingungsfreien
Oberfläche werden 25 cm3 der Flotationslösung bei 250C gegeben0 Es werden vorsichtig
0,5 g einer Sorbitprobe, die untersucht werden soll, von einem Wägepapier auf die
Oberfläche der Flüssigkeit geschüttet ohne den Becher zu berühren. Eine Mindestzahl
von 95% der Teilchen sollte auf der Oberfläche der Lösung wenigstens 3 Minuten lang
schwimmen.
-
Bei den Tablettenzubereitungen gemäß der Erfindung kann das Sorbit
25% bis 100% des Gewichts des
ausmachen. Das bevorzugte Bindemittel ist ein Gemisch aus Sorbit und Mannit, wobei
das Sorbit 55 gew.-% des Binders ausmacht.
-
Um die gewünschten Tablettenzubereitungen gemäß der Erfindung zu
erhalten, ist es erwünscht, daß die Tablette unter Bedingungen geregelter Feuchte
und Temperatur zusammengemischt werden. Zum Beispiel sollte die relative Luftfeuchte
im Bereich von etwa 20 bis 25% liegen, bei einer Trockenvon kolbentemperatur/etwa
23,3 bis 24,40C. Obwohl die genannten Bedingungen nicht als kritisoh angesehen werden,
kann ein Zusammenmischen der Tablettenzubereitungen gemäß der Erfindung au#erhalb
der genannten Feucht- und Temperaturbereiche unerwünschte Folgen haben, wie das
Hartwerden der Tabletten und der teilweise Abbau des aktiven Bestandteile (was insbesondere
bei Vitaminpräparaten der Fall ist) aufgrund einer Aufnahme überschüssiger Feuchtigkeit
während des Zusammenmischens
Eine andere erwünschte aber nicht
kritische Bedingung beim Zusammenmischen der Tablettenzubereitungen gemäß der Erfindung
ist das Mischverfahren für die trockenen Bestandteile. Bei der praktischen Durchführung
der Erfindung werden die trockenen Bestandteile in der Reihenfolge ihres Gehalts
an freier Feuchtigkeit zusammengemischt. Insbesondere werden diejenigen Bestandteile
mit dem niedrigsten Feuchtigkeitsgehalt zuerst zusammengemischt und diejenigen BestaXdteile,
die einen höheren Feuchtigkeitsgehalt besitzen, nach und nach in ansteigender Reihenfolge
ihres freien Feuchtigkeitsgehalts zugesetzt.
-
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert,
wobei das Mischen der Bestandteile in der Aufeinanderfolge gemäß dem ansteigenden
Gehalt der jeweiligen Bestandteile an freier Feuchtigkeit erfolgt, Beispiel 1 In
der folgenden Tabelle ist eine Formulierung für eine kaubare Nehrvitamintablette
angegeben, wobei der Tablettenbinder eine Mischung von Sorbit und Mannit ist und
das Sorbit etwa 55 Gew.-0jo' des Tablettenbindemittels ausmacht.
-
Menge Bestandteil: (mg pro Tablette) Zitronensäure, U.S.P. (wasserfrei)
17,50 Nat riumasco rbat 64,70 Mannit, N.F. 118, Thiaminmononitrat, U.S.P. (33-1/3%)
6,60 Riboflavin, U.S.P. (25%) 10,50 Niacinamid, U.S.P. (33-1/3%) 60,00 Pyridoxinhydrochlorid,
U.S.P. 1,05 Natriumcyclamat, N.F. 7,50 Sorbit, Schüttgewicht 0,530 - 0,545 g/cm3
1,41-0,42 mm Siebmaschengrö#e (kristalline Körner) 144,00 Magnesiumstearat, U.S.P.
6,00 Ananas (künstl. Aroma) 0,75 Vitamin A & D 9,25 Vitamin A 2,25 Orangensaft
(künstl. Aroma) 0,50 Vanille (künstl. Aroma) 2,00 Vitamin B12 0,115 Reisstärke 25,00
Saccharin-Natrium, U.S.P. (lösl. Pulver) 0,75 Gelb-Farbstoff, F.D.&C NoO 6 (tier.
Pigment) 3,00 Gesamtgewicht der Tablette 479,465 mg Das Misch- und Tablettierverfahren
der Bestandteile wurde wie folgt vorgenommen: 1) In einem üblichen Bandmischer wurden
die Zitronensäure,
das Natriumascorbat, Mannit und Niacinamid etwa
7 Minuten gemischt. (Vor dem Mischen der Bestandteile können diese durch einen Oszillationsgranulierer
mit einem rOstfreien Stahlsieb DIN Nr. 6 (Nro 16 Tyler) gegeben werden, wenn dies
für notwendig gehalten wird)0 2) Das Thiamin-mononit rat, Ribo flavin, Pyrodoxin-hydrochlorid,
Natriumcyclamat und etwa die Hälfte des Farbstoffs werden in einem geeigneten Mischer
aus rostfreiem Stahl zusammengegeben und durch einen Oszillationsgranulierer mit
einem Sieb aus rostfreiem Stahl der NrO 6 gegeben. Diese Mischung wird dann in den
Bandmischer übergeführt.
-
3) Die Sorbitkörnchen und die verbleibende Hälfte des Farbstoffs werden
etwa 7 Minuten in einem kleinen Mischer gemischt und die gefärbten Körner dann in
den Bandmischer gebracht, 4) Das Magnesiumstearat wird durch einen Oszillationsgranulator
mit einem Sieb DIN Nr. 10 (Nr. 24 Tyler) gegeben.
-
Das gesiebte Material wird dann in einen geeigneten Mischer aus rostfreiem
Stahl gegeben, wo es mit dem Vitamin A, Vitamin A und D und dem Vitamin B12 kombiniert
wird0 Die vereinigten Bestandteile werden etwa 1C Minuten gemischt und in dem Mischer
belassen.
-
5) Die Ananas-, Organgensaft- und Vanillearomen werden auf einem Papierblatt
roh mit der Reisstärke und dem Saccharin-Natrium gemischt und die Mischung durch
ein Handsieb nr. 6 - 8 (Nr. 20 Tyler) gegeben. Die Mischung wird dann zur Mischung
der Stufe4) in den Mischer gegeben und etwa 5 Minuten gemischt0 6) Die kombinierten
Mischungen der Stufen 4) und 5) werden dann zu der Mischung der Stufen 1), 2) und
3) in dem Bandmischer gegeben und die Gesamtmischung etwa 10 Minuten gemischt 7)
Die trocken gemischten Bestandteile werden dann unmittelbar auf einer üblichen Rotations-Tablettenpresse
zu Tabletten gepreßt.
-
Beispiel 2 Die nachfolgende Formulierung ist für kaubare Mehrvitamintabletten
bestimmt, wobei das Tablettenbindemittel eine Mischung von Sorbit und Mannit ist,
wovon Sorbit etwa 25 Gew.-% des Tablettenbindemittels ausmacht.
-
Menge Bestandteil: (mg. pro Tablette) Zitronensäure, U.S.P. (wasserfrei)
17,50 Natriumascorbat 64,70 Mannit, N.F. 196,50 Thiaminmononitrat, U.S.P. (33-1/3%)
6,60 Riboflavin, U.S.P. (25%) 10,50 Niacinamid, U.S.P. (33 1/3%) 60,00 Pyridoxinhydrochlorid,
U. S. P. 1,05 Natriumcyclamat, N.F. 7,50 Sorbit, Schüttgewicht 0,530 - 0,545 g/cm3
65,50 1,41-0,42 mm Siebmaschengröße (kristalline Körner) Magnesiumstearat, U.S.P.
6,00 Ananas (Künstl. Aroma) 0,75 Vitamin A & D 9,25 Vitamin A 2,25 Orangensaft
(künstl. Aroma) 0,50 Vanille (künstl. Aroma) 2,00 Vitamin B12 0,115 Reisstärke 25,00
Saccharin-Natrium, U.S.P. (lösl. Pulver) 0,75 Gelb-Farbstoff, F.D.&C. No. 6
(tier. Pigment) 3,00 Gesamtgewicht der Tablette 479,465 mg Das Mischverfahren für
die Bestandteile der Formulierung und das unmittelbare Verpressen der trocken gemischten
Bestandteile zur fertigen Tablette war mit dem des Beispiels 1 identisch.
-
Beispiel 3 Die folgende Formulierung ist für eine kaubare Mehrvitamintablette
bestimmt, wobei das ganze Tablettenbindemittel Sorbit ist, also Sorbit 100 Gew.-%
des Bindemittels ausmacht.
-
Menge Bestandteil: (mg pro Tablette) Zitronensäure, U.S.P. (wasserfrei)
17,50 Natriumascorbat 64,70 Thiaminmononitrat, U.S.P. (33 1/3%) 6 6,60 Riboflavin,
U.S.P. (25%) 10,50 Niacinamid, U.S.P. (33 1/3%) 60,00 Pyridoxihnydrochlorid, U.S.P.
1,05 Natriumcyclamat, N.V. 7,50 Sorbit, Schüttgewicht 0,530 - 0,545 g/cm3 1,41-0,42
mm Siebmaschengröße (kristalline Körner) 262,Q0 Magnesiumstearat, U.S.P. 6,00 Ananas
(känstl. Aroma) 0,75 Vitamin A & D 9,25 Vitamin A 2,25 Orangensaft (künstl.
Aroma) 0,50 Vanille (künstl. Aroma) 2,00 Vitamin B12 0,t15 Reisstärke 25,00 Saccharin-Natrium,
U.S.P. $(lösl. Pulver) 0,75 Gedlb-Farbstoff, F.D. & a. No. 6 (tier. Pigment)3,OO
Gesamtgewicht der Tablette 479,465 mg
Das Mischverfahren für die
Bestandteile der Formulierung und das unmittelbare Verpressen der trocken vermischten
Bestandteile zur fertigen Tablette war mit dem Beispiel 1 identisch.
-
Beispiel 4 Die folgende Formulierung ist für eine kaubare Mehrvitamintablette
bestimmt, wobei das Tablettenbindemittel eine Mischung von Sorbit und Dextrose ist,
worin das Sorbit etwa % Gew.-% des Tablettenbindemittels ausmacht.
-
Menge Bestandteil: (mg pro Tablette) Zitronensäure, U.S.P. (wasserfrei)
- 17,50 Natriumascorbat 64,70 Dextrose, U.S.P. (Cerelose) 118,00 Thiaminmononitrat,
U.S.P. (33 1/3%) 6,18 Riboflavin, U.S.P. (25%) 10,00 Nioinamid, U.S.P. (33 1/3%)
60,00 Pyridoxinhydrochlorid, U.S.P. 1,05 Natriumoyclamat, N.F. 7,50 Sorbit, Schüttgewicht
0,530 - 0,545 g/om3 1,41 - 0,42 mm Siebmaschengrö#e (kristalline Körner) 144,00
Magnesiumstearat, U.S.P. 6,00 Ananas (künstl. Aroma) 0,75 Vitamin: A & D 5,10
Vitamin
A 5,92 Orangensaft (künstl. Aroma 0,50 Vanille (künstl. Aroma) 2,00 Vitamin B12
0,115 Reisstärke 25,00 Saccharin-Natrium, U.S.O. (lösl. Pulver) 0,75 Gelb-Farbstoff,
F.D. & C. No. 6 (tier. Pigment) 3,00 Gesamtgewicht der Tablette 478,064 mg Das
Mischverfahren für die Bestandteile der Formulierung und das unmittelbare Verpressen
der trocken gemischten Bestandteile zur fertigen Tablette war'mit dem des Beispiels
1 identisch.
-
Beispiel 5 Die nachfolgende Formulierung ist für eine kaubare Tablette
mit hochptentziertem Vitamin-C-Gehalt bestimmt, wobei das Tablettenbindemittel eine
Mischung aus- Sorbit-und Mannit ist, woven das Sorbit etwa 55 Gew.-% des Tablettenbindemittels
ausmacht
Menge Bestandteil: (mg pro Tablette) Natriumascorbat 442,80
Ascorbinsäure 11Q,10 Mannit, N.F. 236,25 Sorbit, Schüttgewicht 0,530 - 0,545 g/cm3
288,75 1,41-0,42 mm Siebmaschengrö#e (-kristalline Körner) Magnesiumstearat, US.
P. 10,00 Ananas (künstl. Aroma) 2,00 Vanille (künstl. Aroma) 5,00 Orangensaft (künstl.
Aroma) 1,50 Kolloidales Siliciumdioxyd 3, 00 Gesamtgewicht der Tablette 1116,40
mg Das Mischen und Tablettierverfahren für die Bestandteile der Formulierung wurde
wie folgt durchgeführt: 1) Das Natriumascorbat, Asoorbinsäure und Mannit wurden
in einen geeigneten Bandmischer aus rostfreiem Stahl gegeben.
-
(Bevor diese Materialien in den Mischer gegeben werden, können diese
durch einen Oszillationsgranulierer mit einem Sieb Nr. 6-8 (Nr. 20 Tyler) gegeben
werden, falls dies notwendig erscheint.) 2) In einen anderen geeigneten Mischer
wurde das kolloidale Siliciumdioxyd, Magnesiumstearat und die Ananas, Vanille-und
-Orangensaftaromen etwa 7 Minuten gemischt und darauf durch einen Oszillationsgranulierer
mit einem Sieb Nr. 8 (Nr. 24 Tyler) gegeben.
-
3) Die Mischung aus Stufe 2-) wurde zusammen mit dem Sorbit zur Mischung
aus Stufe 1) gegeben und die im Bandmischer vereinigte Mischung etwa 7 Minuten vermischt.
-
4) Die trocken gemischten--Bestandteile werden darauf unmittelbar
gemäß dem Verfahren des Beispiels 1 zu Tabletten verpreßt.
-
Beispiel 6 Die folgende Formulierung ist für eine kaubare Tablette
gegen Übersäuerung bestimmt, wobei das Tablettenbindemittel eine Mischung von Sorbit
und Mannit ist, wovon das Sorbit etwa 55 Gew.-% des Tablettenbindemitteis ausmacht.
-
Menge Bestandteil: (mg pro Tablette) Calciumoarbonat, U.S.P. (gefällt)
375,00 Magnesiumtrisilicat, U.S.P. 150,00 Mannit, N.F. 236,00 Sorbit, Schüttgewicht
0,530 - 0,545 g/cm3 1,41-0,42 mm Siebmaschengrö#e (kristalline Körner) 288,00 Saccharin-Natrium,
U.S.P. (lösl. Pulver) 2,00 Pfefferminzkreme (künstl. Aroma) 6,00 Magnesiumstearat,
U. S. P. 20,00 Gesamtgewicht der Tablette 1077,00mg
Das Misoh-
und Tablettierverfahren für die Bestandteile der Formulierung wurde wie folgt durohgefuhrt:
1) In einem geeigneten Mischer aus rostfreiem Stahl wurden das Calciumcarbonat und
Mannit etwa 5 Minuten gemischt.
-
(Vor dem Mischen der Bestandteile können diese durch einen Oszillationsgranulierer
mit einem Sieb Nr. 6-8 (Nr. 20 Tyler) gegeben werden, wenn dies für notwendig gehalten
wird.) 2) Das Sacoharin-Natrium, Pfefferminzcreme-Aroma und Magnesiumstearat wurden
auf einem Papierblatt roh vermischt und durch ein Handsieb der Nr. 8 gegeben.
-
3) Die Mischung aus Stufe 2) wurde mit den Sorbitkörnern und dem Magnesiumtrisilikat
kombiniert und die erhaltene Mischung zur Mischung aus Stufe 1) in den Mischer gegeben.
Die Gesamtmischung wird darauf etwa 7 Minuten gemischt.
-
4) Die trooken vermischten Bestandteile werden darauf unmittelbar
zu Tabletten verpreßt gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 1.
-
Beispiel 7 Die folgende Formulierung ist für eine kaubare Tablette
gegen Übersäuerung bestimmt, wobei das Tablettenbindemittel eine Mischung aus Sorbit
und Laptose ist, wovon Sorbit etwa
25 Gew.-% des Tablettenbindemittels
ausmacht.
-
Menge Bestandteil : (mg pro Tablette) Aluminiumhydroxyd - Hagnesiumearbonat
324,00 (zusammen getrocknetes Gel) Sorbit, 1,41-0,42 mm siebmaschengrö#e (kristalline
Körner) 162,00 Schüttgewicht 0,530 - 0,545 g/cm3 Lactose (sprühgetrocknet) 488,
0O Saccharin-Natrium, U.S.P. (lösl. Pulver) 2,00 Pfeffermizkreme (künstl. Aroma)
t00 Magnesiumstearat U.S.P. 15,00 Gesamtgewicht der Tablette 995,00 mg Das misch-
und Tablettierverfahren der Bestandteile der Formulierung wurde wie folgt - durchgeführt:
1) Das Aluminiumhydroxyd-Magnesiumearbonat und Sorbit werden in einen geeigneten
Bandmischer aus rostfreiem Stahl gegeben und etwa 5 Minuten gemischt.
-
2) Die Lactose, Saccharin-Natrium und Pfefferminzkreme-Aroma wurden
roh gemischt auf einem Blatt Papier und durch ein dandsieb der Nr. 8 gegeben.
-
3) Die Mischungen der Stufen 1) und 2) wurden dann im Mischer vereinigt
und etwa 7 Minuten gemischt. -
4) Die trocken gemischten Bestandteile
wurden darauf unmittelbar zu Tabletten verpreßt gemäß dem Verfahren des Beispiels
1.
-
Beispiel -8 Die folgende Formulierung ist für eine kaubare Tablette
gegen Ubersäuerung bestimmt, wobei das gesamte Tabletten bindemittel aus Sorbit
besteht, also Sorbit 100 Gew.-yo des Tablettenbindemittele ausmacht.
-
Menge Bestandteil: (mg pro Tablette) Aluminiumhydroxyd - Magnesiumcarbonat
324,00 (zusammen getrocknetes Gel) Sorbit, 1,41-0,42 mm Siebmaschengröße (kristalline
Körner) 3 500, 00 Schüttgewicht 0,530 - 0,545 g/cm3 500,00 Saccharin-Natrium, U.S.P.
(lösl. Pulver) 2,00 Pfeffermtzkreme (künstl. Aroma) 6,00 Magnesiumstearat, U.S.P.
15,00 Gesamtgewicht der Tablette 847,00 mg Das Mischverfahren für die Bestandteile
der Formulierung ist identisch mit dem in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren.
-
Die unmittelbare Verpressung der trocken gemischten Bestandteile zur
fertigen Tablette entspricht dem Verfahren des Beispiels 1.
-
Beispiel 9 Die folgende Formulierung ist für eine kaubare analgetische
Tablette bestimmt, wobei das Tablettenbindemittel eine Mischung aus Sorbit und Mannit
ist, wovon Sorbit etwa 55 Gew.-%-des Tablettenbindemittels ausmacht.
-
Menge Bestandteil: (mg pro Tablette) Sorbit, Schüttgewicht 0,530
- 0,545 g/om3 275,00 1,41 - 0,42 mm Siebmaschengröße (kristalline Körner) Mannit,
N.F. 225,00 Acetylsalicylsäure 360,00 Hatriumoyolamat, N. lw. 15,00 Saccharin-Natrium,
U.S.P. (getrocknet bei 160°C) 1,50 Talkum, U.S.P. 18,00 Pfefferminzkreme (Künstl.
Aroma) 3,00 Gesamtgewicht der Tablette 897,50 mg Das Misch- und Tablettierverfahren
der Bestandteile der Formulierung wurde wie folgt durchgeführt: 1) Das Mannit wurde
durch ein Sieb der Nr. 6-8 (Nr. 20 Tyler) gegeben und das gesiebte Material in einen
geeigneten Mischer gegeben.
-
2) Das Natriumcyclamat Saccharin-Natrium, Talkum und Pfefferminzkreme-Aroma
wurden auf einem Blatt Papier roh gemischt, durch ein Handsieb Nr. 8 gegeben und
in den Mischer gefüllt.
-
3) Das Sorbit und Acetylsalicylsäure wurdendarauf zu dem Gemisch der
Stufen 1) und 2) in den Mischer gegeben und die gesamte Mischung etwa 7 Minuten
gemischt.
-
4) Die trocken vermischten Bestandteile werden dann unmittelbar zu
Tabletten verpreßt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1.
-
Beispiel 10 Die folgende Formulierung ist für eine kaubare analgetische
Tablette bestimmt, wobei das Tablettenbindemittel eine Mischung aus Sorbit und Lactose
ist, wovon Sorbit etwa 25 Gew.-% des Tablettenbindemittels ausmacht.
-
Menge Bestandteil: (mg pro Tablette) Sorbit, Schüttgewicht 0,530
- 0,545 g/cm3 125,00 1,41 - 0,42 mm Siebmaschengrö#e (kristalline Körner) Lactose
(sprühgetrocknet) 375,00 Acetylsalicylsäure 360,00 Natriumcycleamat, N.F. 15,00
Sacharin-Natrium, U.S.P. (getrocknet bei 1600C) 1,50 Talkum, U.S.P. 8,00 Pfefferminzkreme
(künstl. Aroma) '3,00 Gesamtgewicht der Tablette 897,50 mg
Das
Mischen und Tablettierverfahren der' Bestandteile der Formulierung wurde wie folgt
durchgeführt: 1) Auf einem Blatt Papier wurden Lactose, Natriumcyclamat, Saccharin-Natrium,
Talkum und Pfefferminzkreme-Aroma gemischt und die Mischung durch ein Handsieb Nr.
8 gegeben.
-
2) as Sorbit und Acetylsalicylsäure werden in einen geeigneten Mischer
gegeben und etwa 5 Minuten gemischt. Die Mischung von Stufe 1) wird zu dem Mischer
gegeben und die ganze Mischung etwa 5 Minuten gemischt.
-
3) Die trocken gemischten Bestandteile werden dann unmittelbar zu
Tabletten verpreßt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1.
-
Beispiel 11 Die folgende Formulierung ist für eine kaubare, analgetische
Tablette bestimmt, wobei das ganze~Tablettenbindemittel Sorbit ist, also Sorbit
100 Gew.-% des Tablettenbindemittels ausmacht.
-
Menge Bestandteil: (mg pro Tablette) Sorbit, Schüttgewicht 0,530
- 0,545 g/cm3 500,00 1,41 - 0,42 mm Siebmaschengröße (kristalline Körner) Acetylsalicylsäure
360,00 Natriumcyclamat, N.F. 15,00 Sacoharin-Natrium, U.S.P. (getrocknet bei 16000)
1,50 Talkum, U.S.P. 18,00 Pfefferminzkreme (ktinstl. Aroma) 3,00 Gesamtgewicht der
Tablette 897,50 mg Das Verfahren zum Mischen und Tablettieren der Bestandteile der
Formulierung wurde wie folgt durchgeführt: 1) Auf einem Blatt Papier werden Natriumcyclamat,
Saccharin-Natrium, Talkum und Pfefferminzkreme-Aroma gemischt und durch ein Handsieb
Nr. 8 gegeben.
-
2) Das Sorbit und Acetylsalicylsäure werden in einen geeigneten Mischer
aus rostfreiem Stahl gegeben und 5 Minuten gemischt. Die Mischung der Stufe 1) wird
in den Mischer gegeben und die Gesamtmischung etwa 7 Minuten gemischt.
-
3) Die trocken gemischten Bestandteile werden dann unmittelbar zu
Tabletten verpreßt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1.
-
Wie bereits erwähnt, ist eine der notwendigen Kennzeichen einer idealen
kaubaren Tablette, daß sie gute "Mundgefühl"-
Eigenschaften haben
muß, d.h. sie muß eine nicht grießartige Tablette sein, die leicht im Mund zerfällt.
Dieses Kennzeichen bei einer kaubaren Tablette wird manchmal die Konsistenz der
Tablette genannt. Da Mannit dafür bekannt ist, daß es der kaubaren Tablette eine
gute Konsistenz verleiht, haben die Tablettenzubereitungen des Standes der Technik
Mannit als vorrangigen-Uräger verwendet, trotz der damit zusammenhängenden.Nachteile.
-
Es wurde daher die Konsistenz der kaubaren Tablettenzubereitungen
gemäß der Erfindung in einer Reihe von Geschmaoksversuchen mit einer kaubaren Tablette
des Standes der Technik verglichen, welche einen Träger ganz aus Mannit enthielt.
Bei den Vergleichsversuchen ist die Tablettenzubereitung gemäß dem Stand der Technik,
hier als Kontrolle bezeichnet, eine kaubare Vitamintablette der gleichen Formulierung
wie in-Beispiel 1, mit der Ausnahme, daß das Tablettenbindemittel zu 100% aus Mannit
besteht.
-
Die Zubereitung, die als "Probe" bezeichnet wird, ist die kaubare-Vitamintablettenzubereitung
des Beispiels 1, die als repräsentativ für -dieTablettenzubereitung gemäß der Erfindung
anzusehen ist. Es wurde folgendes Versuchsverfahren angewendet: 1. In der ersten
Versuchsreihe wurden 18 Personen eine Gruppe von 3 Tabletten zu kauen gegeben, wobei
jede Reihenfolge der Tablettengruppe abgewechselt wurde, damit einige Personen 2
Kontrolltabletten und eine Probetablette kauten
und einige. Personen
2 Probetabletten und 1 Kontrolltablette.
-
Nachdem jede Person 3 Tabletten gekaut hatte, wurde sie gefragt, die
Tabletten zu identifizieren, die die gleiche Konsistenz hatten. Nur 3 der 18 Personen
konnten entweder die Kontrolltabletten oder die Probetabletten nach der Konsistenz
zusammenpaaren. Mit anderen Worten, es konnten nur 3 Personen zwischen der Konsistenz
der Kontrolltabletten und der der Probetabletten unterscheiden.
-
2. Bei der zweiten Versuchsreihe wurde den gleichen 18 Personen der
gleiche Versuch auferlegt, der in der ersten Versuchsreihe beschrieben ist, und
hierbei konnten nur 5 Personen von den 18 Versuchspersonen zwischen der Konsistenz
der Kontrolltabletten und der Probetabletten unterscheiden.
-
Aus diesen Versuchen kann geschlossen werden, daß der Unterschied
in der Konsistenz als unbedeutend empfunden wurde und das "Mundgefühl" der kaubaren
Tabletten gemäß der Erfindung daher dem gewünschten Standardpräparat gleichwertig
war, weil nur wenige Personen zwischen der Konsistenz der Tabletten nach dem Stand
der Technik und den nachder Erfindung unterscheiden konnten.
-
Trotz der hygroskopischen Eigenschaften des Sorbits die es angeblich
als Tablettenbindemittel ungeeignet erscheinen läßt, sind die Tablettenzubereitun&en
gemäß der Erfindung als chemisch stabil gegen einen Abbau durch
Seuchtigkeit
unter den normalerweise beim Versenden, Lagern in Handelsgeschäftencder beim täglichen
Gebrauch- herrschenden Temperatur- und Feuchtigkeitsbedingungen gekennzeichnet.
Bei der Durchführung von Stabilitätsuntersuchungen an den erfindungsgemä#en Tablettenzubereitungen
wurden diese Untersuchungen zu Hause durchgeführt, da ein solcher Versuch als repräsentativ
für die extremsten Feuchtigkeitsbedingungen angesehen werden kann, denen eine kaubare
Tablette -wahrscheinlich ausgesetzt werden wird. Bei diesem Versuch wurde die Stabilität
der erfindungsgemäßen Tablettenzubereitung, wie sie von der kaubaren Vitamintablettenzubereitung
gemäß Beispiel 1 dargestellt wird, mit einer kaubaren Tablettenzubereitung nach
dem Stand der Technik verglichen. Die bekannte Tabletenzubereitung besa# die gleiche
Zusammensetzung wie die Zubereitung gemäß Beispiel 1, mit der Ausnahme, daß als
Bindemittel 100% Mannit verwendet worden war. Die Tabletten nach Beispiel 1 werden
in diesem Versuch als Probetabletten und die Tabletten nach dem Stand der Technik
als Kontrolltabletten bezeichnet. Es wurde wie folgt verfahren: SechsPersonen erhielten
jede 100 Probetabletten, die in einem üblichen Glasbehälter mit einem Stöpsel enthalten
waren, sowie- 100 Kontrolltabletten, die gleichartig verpackt waren.
-
Unte-r Verwendung üblicher Untersuchunsmethoden -wurden aus jeder
100-Tablettenpackung verschiedene Tabletten -auf Vitamin A geprüft und die Härte
bestimmt, um in jedem Fall einen Durchschnittswert zu erhalten. Diese Werte erscheinen
in
der Reihe "Originalzustand" in Tabelle 1. Jede Person behielt die Tabletten 30 Tage
Zu Hause. Während der ganzen Zeit von 30 Tagen öffneten drei der Teilnehmer am Versuch
die Behälter täglich, nahmen 1 bis 3 Tabletten beraus, warfen sie fort und ließen
die Behälter 10 - 11 Minuten offen und steckten den Stopfen dann wieder auf. Die
anderen drei Teilnehmer nahmen die gleiche Versuchsfolge vor, mit der Ausnahme,
daß die Behälter jeden Tag 20 - 21 Minuten offen gelassen wurden.
-
Am Ende der 30-tägigen Zeitspanne wurden die in jedem Behälter verbliebenen
Tablettenin das Laboratorium zurückgegeben und untersucht 1) auf den Verlust an
Vitaminaktivität und 2) auf die Härte, wobei beide Versuche ein direktes Maß für
die Stabilität der Tablette hinsichtlich der Zersetzung durch Feuchtigkeit angeben.
Die Resultate sind in Tabelle I angegeben: Tabelle I
Vitamin A-Bestim- Härte |
nung (Einheiten (kg) |
Versuch No. pro Tablette) |
Kontrolle Probe Kontrolle Probe |
Originalzustand |
(vor dem Versuch) 0 5760 5930 10,9 8,3 |
Nach 10-11 Minuten 1 5960 5870 16,5 9,9 |
offen stehen lassen 2 5940 5970 13,7 12,3 |
3 5930 5920 19,2 12,9 |
Nach 20-21 Minuten 4 5920 5820 20,1 14,4 |
offen stehen lassen 5 5990 5940 20,1 14,4 |
6 5960 5790 13,0 12,5 |
Die Untersuchungsdaten der Tabelle I zeigen deutlich einen beinahe
zu vernachlässigenden Verlust an Vitamin A-Aktivität der Probetabletten gemäß der-Erfindung,
selbst nach wiederholter und längerer Aussetzung der atmosphärischen Feuchtigkeit,
wie durch die Tatsache bewiesen wird, daß die Vitamin A-Werte der Tabletten- nach-dem
offen stehen lassen sich nur wenig -von den Werten der gleichen Tabletten im Originalzustand,
d.h. vor dem offen stehen lassen, untersohieden.
-
Obwohl einige der Untersuchungswerte sowohl für die Probetabletten
als auch für die Kontrolltabletten für die offen stehen gelassenen -Tabletten höher
als für die Tabletten vor dem stehen lassen sind, kann man den sehr kleinen Unterschied
dem zu erwartenden Spielraum der Fehlbestimmung bei diesen Werten zuschreiben und-
nicht einem tatsächlichen Gewinn der Vitaminpotenz, wie es aus den Daten erscheinen
könnte.
-
Der Härtezuwachs der offen stehen gelassenen Tabletten gegenüber
den Tabletten vor dem öffnen und stehen lassen sowohl bei den Probetabletten als-auoh
bei den Kontrolltabletten zeigt deutlich, daß beide Tablettenzubereitungen eine
gewisse Feuchtigkeitsmenge aufnehmen, wenn sie länger der Atmoshäre ausgesetzt werden.
Die höchste Härte bei jeder der Tablettenzubereitungen kann j jedoch als gut innerhalb
der
für Kautabletten pharmazeutisch annehmbaren Standardgrenzen liegend angesehen werden.
Darüberhinaus kann die Tatsache, daß der Härtezuwachs der Probetabletten etwas niedriger
als derjenige der Kontrolltabletten ausfiel, als besonders wichtig für den Beweis
angesehen werden, daß die kaubaren Tablettenzubereitungen gemäß der Erfindung eine
hervorragende Stabilität gegen Feuchtigkeit besitzen.
-
Zusammenfassend betrifft die Erfindung die verwendung von Sorbit
oder einer Mischung von Sorbit und anderen mehrwertigen Zuckern oder Zuckeralkoholen,
wie Mannit, Dextrose und Lactose als Tablettenbindemittel bei kaubaren Tablettenzubereitungen.
Das bevorzugte Sorbitbindemittel erlaubt die unmittelbare Verpressung der Zubereitung
der Tablette zu stabilen, nicht grießartigen, kaubaren Tabletten. Das gemäß der
Erfindung verwendete Sorbitbindemittel besitzt ein Sohüttgewicht von 0,530 bis 0a545-.
-
Pat entanspräche