DE69508263T2

DE69508263T2 - Therapeutische mischung aus vitamin und calcium in form einer galenischen einzeldosistablette, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

Info

Publication number: DE69508263T2
Application number: DE69508263T
Authority: DE
Inventors: Catherine Meignant; Eric Stenger
Original assignee: Laboratoires Innothera SAS
Current assignee: Laboratoires Innothera SAS
Priority date: 1994-09-23
Filing date: 1995-08-04
Publication date: 1999-11-04
Anticipated expiration: 2015-08-05
Also published as: HU219597B; FR2724844A1; RU2154466C2; EP0785769A1; NO323814B1; NO971356D0; WO1996009036A1; KR100373393B1; HUT77702A; PL319585A1; DE69508263D1; FI971188A0; AU3168395A; CA2200568C; ATE177319T1; KR970705975A; PL181340B1; GR3030266T3; OA10336A; DK0785769T3

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue therapeutische Assoziation von Vitamin und Calcium, ihr Herstellungsverfahren und ihre Verwendung.
Zahlreiche Assoziationen von Vitamin und Calcium sind bekannt, um unterschiedliche Krankheiten zu bekämpfen.
Die therapeutischen Wirkungen, die mit einer gemeinsamen Verabreichung von Calcium und Vitamin D verbunden sind, sind wohlbekannt, wie dies beispielsweise in den Artikeln von Marie C. Chapuy et coll. - "Effect of Calcium and Cholecalciferol Treatment for Three Years on Hip Fractures in Elderly Women", British Medical Journal, 308, 1081-1082 (23. April 1994), von Marie C. Chapuy et coll. - "Vitamin D3 and Calcium to Prevent Hip Fractures in Elderly Women", New England Journal of Medicine, 327, 1637-1642 (3. Dezember 1992) und in dem Artikel, der mit "Supplementation with Vitamin D3 and Calcium Prevents Hip Fractures in Eldery Women", Nutrition Reviews, Band 51, 6, Seiten 183-185 beschrieben ist.
Diese Artikel zeigen auch die Veränderlichkeit der therapeutischen Wirkungen der Assoziation in Abhängigkeit von der Dosierung des Calciums und des Vitamin D, wobei eine optimale tägliche Dosis bei einer Indikation zur Prevention und zur Behandlung von Osteoporose ungefähr bei 1000 bis 2000 mg von elementarem Calcium und 800 IE von Vitamin D3 liegt.
Calcium und Vitamin D werden einem Patienten im allgemeinen gleichzeitig verabreicht, aber in unterschiedlichen Formen, beispielsweise von Calciumsalz- Tabletten und Tropfen von Vitamin D.
Die Salze von Calcium, die vom pharmazeutischen Gesichtspunkt her akzeptierbar sind, und Vitamin D weisen nämlich jeweils, was sie betrifft, sehr spezifische Eigenschaften unter dem Gesichtspunkt der Galenik auf (siehe insbesondere EP-A-0 413 828, das eine stabilisierte Präparation von Vitamin D3 betrifft, das dazu bestimmt ist, die Stabilität des aktiven Prinzips zu potentialisieren), was zu einer Konditionierung in getrennten Formen führt.
Aber dies macht die Respektierung von absoluten und relativen Dosierungen von Calcium und Vitamin D schwierig und daher die korrekte Befolgung der Behandlung, insbesondere über eine lange Periode.
Es sind schon Assoziationen von Calcium und Vitamin D in derselben Form vorgeschlagen worden, beispielsweise durch WO-A-94 06435 (Verfahren zur gynäkologischen Behandlung, das insbesondere eine Kombination von Vitamin D und Calcium verwendet), WO-A-92 19251 (Assoziation von Vitamin D mit Calcium, um die Osteoporose zu bekämpfen, insbesondere in trinkbarer Form), EP-A-0 197 514 (pharmazeutische Zusammensetzung, die ein parathyroides Hormon oder ein physiologisch aktives Fragment desselben in Kombination mit hydroxyliertem Vitamin D oder einem nicht-toxischen Calciumsalz aufweist, um die Knochenmasse zu erhöhen) oder auch DE-A-42 12 122 (Element mit niedriger Kalorie auf der Basis von Proteinen, einem Calciumsalz und Vitamin D).
Aber bei diesen bekannten Formen sind die Proportionen zwischen Calcium und Vitamin D im allgemeinen ziemlich entfernt von den optimalen erwünschten Proportionen, die insbesondere in der zuvor zitierten Literatur angegeben sind.
Diese bekannten Formen entsprechen außerdem oft mehr Vitamin-/Calcium- Zusätzen (Lebensmittelzusätzen oder "OTC"-Spezialitäten, die ohne medizinische Verschreibung verkauft werden) als veritablen pharmazeutischen Spezialitäten zum therapeutischen Gebrauch, die dazu bestimmt sind, Krankheiten wie z. B. Osteoporose mit einer präzisen Posologie zu behandeln.
Es existiert daher derzeit ein Bedarf, über eine Assoziation von Vitamin und Calcium verfügen zu können, die in einer einzigen und selben Form von Kautabletten eine relative optimale Dosierung zwischen Calcium und Vitamin D aufweist, insbesondere für die Prävention und die Behandlung von Osteoporose.
Aber aufgrund der Art der verfügbaren Calciumsalze, die unter dem pharmazeutischen Gesichtspunkt akzeptierbar sind, ist es relativ schwierig, Calcium mit Vitamin D in bestimmten spezifischen Dosierungen zu assoziieren. Dies ist insbesondere wahr, wenn man wünscht, Tabletten durch ein Herstellungsverfahren durch direkte Kompression zu erhalten. Die Beschränkungen der aktiven Prinzipien, d. h. Calcium und die Form von Vitamin D, erlauben daher keine direkte Umsetzung.
Die vorliegende Erfindung löst die obengenannten Probleme, indem sie eine therapeutische Assoziation von Vitamin und Calcium gemäß Anspruch 1 und ein Verfahren zur Herstellung gemäß Anspruch 13 vorschlägt. Die Unteransprüche betreffen untergeordnete vorteilhafte Merkmale.
Verschiedene Vorteile und Merkmale der vorliegenden Erfindung werden sich aus einem nachfolgenden Ausführungsbeispiel ergeben.
In diesem Beispiel weist die Assoziation der Erfindung die Form einer zu kauenden Tablette mit der folgenden Formel auf (für eine fertige Tablette zu 2500 mg):
Calcium (-carbonat) 1 250 mg
(entsprechende Menge an elementarem Calcium 500 mg)
Cholecalciferol 4 mg*
Xylit 661 mg
Sorbit 500 mg
Polyvinylpyrrolidon 45 mg
Aroma (Zitrone, Orange, usw.) 20 mg
Magnesiumstearat 20 mg
(* Vitamin D3 dosiert in 100 000 internationalen Einheiten/g)
Das Calciumcarbonat ist vom Typ SCORALITE 1B®, SCORA; es handelt sich um ein weißes Puder mit einer sehr feinen Korngröße mit einem mittleren Durchmesser von ungefähr 12 um und einer erhöhten Dichte (d = ungefähr 1,3 g/cm³), das ein schlechtes Fließen und ein schlechtes Druckverhalten aufweist.
Das Vitamin D ist Cholecalciferol (Typ 100 CWS®, ROCHE); es handelt sich um ein körniges Puder mit einem mittleren Durchmesser von ungefähr 200 um und einer gelblichen Farbe, das zu 100 00 internationalen Einheiten/g dosiert ist.
Das Vorhandensein von DL-α-Tocopherol (ungefähr 0,2% m/m von Vitamin E) verleiht ihm eine große Stabilität und verhindert seine Oxydation.
Das Süßstoff-Lösungsmittel, das in der Erfindung verwendet wird, ist vorzugsweise Xylit von Typ XYLITAB 300®, FINNSUGAR. Dieses Xylit ist ein Polyol mit zuckrigem Geschmack (äquivalent zu demjenigen von Saccharose), das eine angenehme frische Empfindung im Mund verursacht, es ist acariogen und sehr wenig kalorisch (2,4 KKal/g gegenüber 4 KKal/g bei Saccharose). Diese angenehme Empfindung erlaubt eine bessere Beachtung der Behandlung durch den Patienten. Dieses verwendete Xylit weist Eigenschaften der Komprimierbarkeit auf, die besser als diejenigen des standardmäßigen Xylits sind.
Diese Zusammensetzung weist die Form eines weißen kristallinen und körnigen Puders mit einem Durchmesser von 250 um auf.
Das Süßstoff-Bindemittel, das in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, ist insbesondere Sorbit (vom Typ NEOSORB P 60 W®, ROQUETTE). Dieses Polyol weist die Form eines weißen Körnigen Puders mit einem mittleren Durchmesser von 200 um auf und besitzt exzellente Verbindungseigenschaften unter Druck. Das Sorbit hat einen zuckrigen Geschmack (70% von Saccharose), ist acariogen und wenig kalorisch (2,4 KKal/g).
Das Bindemittel der vorliegenden Erfindung ist vorzugsweise Polyvinylpyrrolidon (vom Typ KOLLIDON K 30®, BASF); es weist die Form eines weißlichen körnigen Puders auf und besitzt sehr große verbindende Eigenschaften bei feuchter Granulation. Der Wert der Konstante K kennzeichnet die löslichen Polyvinylpyrrolidone und hängt von ihrer relativen Löslichkeit ab.
Das aromatisierende Mittel ist insbesondere ein Zitronenaroma (SBI); es weist die Form eines feinen gelblichen Puders auf, das aus essentiellen atomisierten Ölen auf Maltodextrin zusammengesetzt ist. Zahlreiche Versuche, die während der Ausführung der vorliegenden Erfindung durchgeführt worden sind und die unterschiedlichen Aromen verglichen haben, haben gezeigt, daß das Zitronenaroma perfekt zur Maskierung des kreidigen Geschmackes von Calciumcarbonat geeignet ist und daß es sich angenehm mit der Empfindung der Frische assoziiert, die von Zylit beigebracht wird.
Das Gleitmittel ist im allgemeinen Magnesiumstearat in Form eines feinen weißlichen Puders, das das Phänomen des Festfressens auf der Ebene der Matrizen der zu komprimierenden Pressen zu vermeiden erlaubt, wenn die Assoziation von Vitamin und Calcium der vorliegenden Erfindung in Form von Tabletten ist.
Die Menge von elementarem Calcium pro Einnahme wird vorzugsweise 500 mg sein, was 1250 mg Calciumcarbonat entspricht.
Die Menge von Cholecalciferol ist 4 mg pro Einnahme, was 400 internationalen Einheiten eines Vitamins D3 entspricht, das zu 100 000 IE/g dosiert ist. In der Praxis hängt die Menge von Cholecalciferol pro Tablette von der Dosierung des verwendeten Grundmaterials ab.
Diese Dosen entsprechen insbesondere der optimalen Posologie, die durch die weiter oben erwähnten Veröffentlichungen gegeben ist, sowohl in absolutem Wert (tägliche Dosen von Calcium bzw. Vitamin D3), als auch relativem (Verhältnis Calcium/Vitamin in der Größenordnung von 1,25 mg von elementarem Calcium pro IE von Vitamin D).
Die zahlreichen Versuche der Formeln dieses Beispiels haben erlaubt, die Mengen der unterschiedlichen Grundmassen zu optimieren.
Um eine Kautablette mit einem angenehmeren Geschmack zu erhalten, muß der Beitrag an trockenem Bindemittel in einem feuchten Milieu kombiniert in synergetischer Menge mit zumindest dem Süßstoff-Lösungsmittel, zumindest dem Süßstoff-Bindemittel und zumindest dem Gleitmittel groß sein. Im Falle einer Tablette hat diese im allgemeinen eine Masse von 2500 mg.
Bei bestimmten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung verwendet man eine Menge von Xylit von 661 mg, was der notwendigen einzubindenden Menge entspricht, um die beste Maskierung des Geschmackes des Calciumcarbonats zu erhalten, ohne jedoch die Komprimierbarkeit des Gemisches zu verringern, wobei die Eigenschaften von Xylit bei Kompression mittelmäßig sind.
Das Sorbit wird zu ungefähr 500 mg verwendet, da es sich um die notwendige einzubindende Menge handelt, um eine perfekte Wiedergebbarkeit des Bereiches der Widerstandskraft gegenüber Brechen zu erhalten, was ein kritischer Parameter im Falle von Kautabletten ist. Eine größere Menge zu Ungunsten von Xylit würde die Geschmackseigenschaften der Tablette verringern.
Das Polyvinylpyrrolidon wird zu ungefähr 45 mg verwendet. Bei der feuchten Granulation des Calciumcarbonats wird ein Teil (20 mg) trocken mit dem Calciumcarbonat gemischt und der verbleibende Teil (25 mg) wird in Lösung zu 10% in entmineralisiertem Wasser kalt verwendet. Ein Gehalt von Polyvinylpyrrolidon, der kleiner als 40 mg ist, bringt eine zu große Mürbheit der Calciumcarbonatkörner mit sich. Eine größere Menge bringt keine reellen Vorteile.
Die Menge von Zitronenaroma ist ungefähr 20 mg. Es handelt sich um die Menge, die notwendig ist, um auf befriedigende Weise die Tablette zu aromatisieren. Eine geringe Variation dieser Menge (± 3 mg) modifiziert praktisch nicht den endgültigen Geschmack.
Die Menge an Magnesiumstearat ist ungefähr 20 mg. Es handelt sich um die Menge, die notwendig ist, um eine zufriedenstellende Lubrifizierung bei der Kompression zu erhalten. Eine geringere Menge, ungefähr 15 mg, bringt ein Phänomen des Anhaftens mit sich, während eine größere Menge, 25 mg, dazu tendiert, die Härte der Tablette zu verringern und das Risiko, ihren Geschmack zu verändern.
Die physischen Eigenschaften der Elemente der Assoziation von Vitamin und Calcium der vorliegenden Erfindung werden hiernach angegeben werden.
Das Calciumcarbonat weist kein Fließen auf und eine offensichtliche Dichte (g/cm³) von ungefähr 1,28 bis 1,35 und eine Restfeuchtigkeit in Prozent von 0,1. Das Vitamin D3 Cholecalciferol in Form eines Konzentrates von pulvriger Form hat ein Fließen von 6 Sekunden für 100 g Puder, eine offensichtliche Dichte in g/cm³ von 0,73, eine Restfeuchtigkeit in Prozent von 6,4 und eine Dosierung in internationalen Einheiten/g von 100 000.
Das Xylit weist kein Fließen auf, eine offensichtliche Dichte in g/cm³ von ungefähr 0,68-0,69, eine Restfeuchtigkeit in Prozent von 0,2 bis 0,3.
Das Sorbit weist Fließen im Bereich von 4 bis 5 Sekunden für 100 g Puder, eine offensichtliche Dichte in g/cm³ von 0,71 bis 0,73 und eine Restfeuchtigkeit in Prozent von 0,5 bis 0,8 auf.
Die Schritte der bevorzugten Ausführung des Verfahrens zum Erhalten der Assoziation von Vitamin und Calcium der vorliegenden Erfindung werden jetzt dargestellt werden.
Eine feuchte Granulation des Calciumcarbonats wird zuerst ausgeführt.
Bei dieser Ausführungsform werden das Calciumcarbonat und das Polyvinylpyrrolidon auf einem vibrierenden Sieb durchgesiebt, das mit einem Gitter mit geeigneten Maschenöffnungen versehen ist. Diese Puder werden in einen Mischer eingeführt und geringe Zeit bei einer geeigneten Geschwindigkeit gemischt. Polyvinylpyrrolidon-Lösung wird in aufeinanderfolgenden Schritten hinzugefügt. Eine Granulation wird bis zum Erhalten einer feuchten Masse ausgeführt, was eine folgende Vorkalibrierungsetape erlaubt.
Eine Vorkalibrierung wird auf einem Granulierer ausgeführt, der mit einem Gitter mit geeigneten Maschenöffnungen versehen ist.
Das resultierende Produkt wird auf einem fluidisierten Luftbett getrocknet und abkühlen gelassen.
Der Massenverlust bei der Trocknung wird bestimmt und eine Kalibrierung auf einem Gitter mit geeigneter Maschenöffnung wird ausgeführt.
Parallel wird das Vitamin D3 vorgemischt und nach einem Sieben wird es mit Sorbit in einem Mischer während einer geeigneten Dauer und einer geeigneten Rotationsgeschwindigkeit gemischt.
Man realisiert dann das Gemisch mit den anderen Bestandteilen durch Sieben von Xylit, Sorbit und dem Aroma auf einem vibrierenden Sieb, das mit einem Gitter mit geeigneten Maschenöffnungen versehen ist. Man mischt diese drei Bestandteile mit der Vormischung von Vitamin D3-Sorbit in einem Mischer mit einer geeigneten Geschwindigkeit. Man führt dann das granulierte Calciumcarbonat ein und mischt es während der erforderlichen Dauer bei der geeigneten Geschwindigkeit.
Das Magnesiumstearat wird auf einem vibrierenden Sieb gesiebt, das mit einem Gitter mit geeigneten Maschenöffnungen versehen ist, dann wird die Gesamtheit in einem Mischer gemischt.
Die obige Gesamtheit kann dann auf einer Kompressionspresse komprimiert werden, wobei regelmäßig die Gleichförmigkeit der Masse und die Widerstandskraft gegenüber Brechen gesteuert werden. Die Dauer des Mischens, die Rotationsgeschwindigkeiten und die Ausmaße der Siebe sind klassisch und dem Fachmann wohl bekannt.
Daher erlaubt die vorliegende Erfindung eine Assoziation von Vitamin und Calcium zu erhalten, die 500 mg elementares Calcium und 5 mg Vitamin D3 pro Einnahme enthält, eine Assoziation, die in der Form einer Kautablette ist, die einen angenehmen Geschmack und eine geeignete Härte für die Patienten hat.
Insbesondere befinden sich beispielhaft und nicht beschränkend die Dosierungen, die im allgemeinen verwendet werden, in den folgenden Bereichen: Calcium in elementarer Form, ungefähr 500 mg bis ungefähr 1500 mg; Vitamin D oder eine Mischung von Vitaminen D, ungefähr 3,5 mg bis ungefähr 12 mg. Eine derartige Assoziation von Vitamin und Calcium in Form von Tabletten enthält weder Zucker noch Natrium.
Auf allgemeine Weise wird man für die Ausführung von Tabletten vom Typ zum Kauen oder Lutschen Calciumcarbonat verwendet. Andere Salze, wie z. B. Calciumtriphosphat, können verwendet werden, aber ihre Absorption durch den Organismus ist geringer, was dazu führt, die Mengen entsprechend anzupassen (für eine gleiche Menge von elementarem absorbierten Calcium braucht man ungefähr 1,2 g Calciumtriphosphat für 1 g Calcium Calciumcarbonat).

Claims

1. Therapeutische Assoziation von Vitamin und Calcium in galenischer Einheitsform von Tabletten, die als aktive assoziierte Stoffe Calcium und zumindest ein Vitamin D aufweisen,

dadurch gekennzeichnet, daß

die galenische Form diejenige einer Kautablette ist, wobei sie außerdem zumindest ein erstes Bindemittel in trockenem und in feuchtem Milieu in synergetischer Menge mit zumindest einem Verdünnungsmittel kombiniert, zumindest ein zweites Bindemittel und zumindest ein Gleitmittel enthält, wobei zumindest das Verdünnungsmittel oder das zweite Bindemittel ein Süßstoff vom Typ Polyol ist, und dadurch, daß das Verhältnis von Calcium zu Vitamin D ausgedrückt in mg von elementarem Calcium pro internationaler Einheit von Vitamin D zwischen 1 und 1,5 beträgt.

2. Assoziation gemäß Anspruch 1, bei der das Verhältnis von Calcium in elementarer Form zu Vitamin D, ausgedrückt in mg von elementarem Calcium pro internationaler Einheit von Vitamin D, zwischen 1,2 und 1,3 beträgt.

3. Assoziation gemäß Anspruch 1, bei der das Verdünnungsmittel und das zweite Bindemittel beide Süßstoffe vom Typ Polyol.

4. Assoziation gemäß Anspruch 1 oder 3, bei der das (die) Polyol(e) aus Mannit, Sorbit, Xylit und Maltit ausgewählt ist (sind).

5. Assoziation gemäß Anspruch 1, bei der das Calcium von einem Calciumsalz stammt, das aus Calciumkarbonat, Calciumpidolat, Calciumlaktat, Calciumzitrat, Calciumchlorid, Calciumglucoheptonat, Calciumglycerophosphat und Calciumphosphat ausgewählt ist.

6. Assoziation gemäß Anspruch 1, bei der das Vitamin D aus Vitamin D2 oder Ergocalziferol, Vitamin D3 oder Cholecalziferol oder einer Mischung derselben ausgewählt ist.

7. Assoziation gemäß Anspruch 1, bei der das erste Bindemittel im trockenen und im feuchten Milieu aus Cellulose, Maltodextrin und Polyvinylpyrrolidon ausgewählt ist.

8. Assoziation gemäß Anspruch 1, bei der das Gleitmittel aus Magnesiumstearat, Stearinsäure, wasserstoffhaltigem Rizinusöl, wasserstoffhaltigem Cotonöl und Glycerinbehenat ausgewählt sind.

9. Assoziation gemäß Anspruch 1, die außerdem ein aromatisierendes Mittel enthält.

10. Assoziation gemäß Anspruch 1, die außerdem ein säurebildendes Mittel enthält.

11. Assoziation gemäß Anspruch 1, die außerdem einen zusätzlichen Süßstoff enthält, der aus Natriumsaccharin, Natriumcyclamat und Aspartam ausgewählt ist.

12. Assoziation gemäß den Ansprüchen 2 und 3 in Kombination, mit der allgemeinen Formel:

Calcium (-carbonat) 1250 mg

(entsprechende Menge an elementarem Calcium 500 mg)

Cholecalciferol 4mg*

Xylit 661 mg

Sorbit 500 mg

Polyvinylpyrrolidon 45 mg

Aroma (Zitrone, Orange, usw.) 20 mg

Magnesiumstearat 20 mg

(* Vitamin D3 dosiert in 100 000 internationalen Einheiten/g, wobei die Formel einer fertigen Tablette mit 2500 mg entspricht).

13. Verfahren zum Erhalten einer therapeutischen Assoziation von Vitamin und Calcium gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß es darin besteht:

(a) ein Calciumsalz mit einem ersten Bindemittel im trockenen und im feuchten Milieu zu granulieren;

(b) das Vitamin D mit einem zweiten Süßstoff-Bindemittel in einem getrennten Schritt vorzumischen;

(c) in einem anderen getrennten Schritt ein Süßstoff-Verdünnungsmittel, den Rest des zweiten Süßstoff-Bindemittels und ein Aroma mit den Produkten der Schritte (a) und (b) zu mischen, wobei ein Gleitmittel hinzugefügt wird;

(d) eventuell das Gemisch in einer Rotationspresse zu komprimieren.