DE2437845A1 - Pharmazeutisches, dispergierbares, sitosterine enthaltendes pulver und verfahren zu seiner herstellung - Google Patents

Pharmazeutisches, dispergierbares, sitosterine enthaltendes pulver und verfahren zu seiner herstellung

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DE2437845A1
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starch
combination
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Erold Ray Diller
Arvind Lavji Thakkar
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Eli Lilly and Co
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Description

PATENTANWÄLTE
DR. I. MAAS
DR. Ω. SPOTT
TEL. 3 592201/205
Eli Lilly and Company Case X-3721
Indianapolis, Indiana,
USA
Pharmazeutisches, dispergierbares, Sitosterine
enthaltendes Pulver und Verfahren zu seiner Herstellung
Die Erfindung betrifft ein oral zu verabreichendes, Sitosterine enthaltendes, pharmazeutisches, dispergierbares Pulver und ein Verfahren zu seiner Herstellung.
Erfindungsgemäß wird ein zur oralen Verabreichung geeignetes, pharmazeutisches, dispergierbares Pulver bereitgestellt, das
in Form einer innigen Mischung Sitosterine, ein Trägermaterial oder eine Kombination von Trägermaterialien, ausgewählt
aus der Stärke, Stärkehydrolysate mit einem Dextroseäquxvalent von etwa 5 bis etwa 15, Zellulose, mikrokristalline Zellulose, Dextrose, Fructose, Lactose, Maltose, Saccharose, Maissirupfeststoffe, Kasein, Natriumkaseinat, nichtfette trockene Milchfeststoffe, Stearinsäure, Natriumstearat, Magnesiumstearat,
(abgerauchtes) Siliziumdioxyd und pflanzliche öle umfassenden
Gruppe, ein pharmazeutisch verträgliches, nichtionisches oder
anionisches oberflächenaktives Mittel und Wasser enthält.
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Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines oral zu verabreichenden, pharmazeutischen, dispergierbaren Pulvers, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
1) ein pharmazeutisch verträgliches, nichtionisches oder anionisches oberflächenaktives Mittel, ein Trägermaterial, ausgewählt aus der Stärke, Stärkehydrolysate mit einem Dextroseäquivalent von etwa 5 bis etwa 15, Zellulose, mikrokristalline Zellulose, Dextrose, Fructose, Lactose, Maltose, Saccharose, Maissiriipfeststoffe, Kasein, Natriumkaseinat, nichtfette trockene Milchfeststoffe, Stearinsäure, Natriumstearat, Magnesiumstearat, (abgerauchtes) Siliziumdioxyd und pflanzliche öle umfassenden Gruppe, und feinverteilte Sitosterine in überschüssigem Wasser unter Bildung einer Aufschlämmung der Feststoffe in dem Wasser vermischt, und
2) das Wasser unter Bildung eines frei fließenden, im wesentlichen trockenen, dispergierbaren Pulvers von der Aufschlämmung abtrennt.
Es ist bekannt, daß die oral an Menschen verabreichten Sitosterine eine Erniedrigung des Serumcholesterinspiegels bewirken. Seit fast zwei Dekaden haben Ärzte hypercholesterinämischen Patienten Sitosterine verschrieben. Die einzige pharmazeutische Form, in der die Sitosterine dem Patienten zur Verfügung steht ist eine Suspension dieser Materialien in Wasser. Wegen bestimmter physikalischer Eigenschaften der Sitosterine hat es sich als nicht praktisch erwiesen, Sitosterine in solchen Suspensionen in einer Konzentration einzuarbeiten, die wesentlich größer ist als 20 % (Gewicht/Volumen). Diese Tatsache zusammen mit den erforderlichen Dosierungen, die bis zu 24 bis 36 g der Sitosterine täglich erreichen, führt dazu, daß der Patient eine erhebliche und unbequem große Arzneimittelmenge zu sich nehmen muß.
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Weiterhin ist es, wenn die beste Wirkung erzielt werden soll, von Bedeutung, daß die Sitosterin-Suspension zusammen mit den Mahlzeiten oral genommen wird. Für Personen, die eine oder mehrere Dosierungen außer Haus zu sich nehmen müssen, ergibt sich das Problem, das Arzneimittel zur Arbeitsstätte oder in das Büro mit sich zu führen.
Weiterhin muß, damit die Sitosterine in wirksamer Weise den Serumcholesterinspxegel erniedrigen, das Medikament den Magen-Darm-Trakt in feinverteiltem, dispergiertem Zustand erreichen. Wegen des hydrophoben Charakters der Sitosterine hat es sich als unmöglich erwiesen, eine herkömmliche Tablettenoder Kapsel-Formulierung zu bereiten, die eine vollständige Dispersion des Medikaments in dem Magen-Darm-Trakt ermöglicht. Zusätzlich macht die wachsartige, hydrophobe Oberfläche der Sitosterine aie Dispersion des Wirkstoffs in Wasser äußerst schwer. Somit ist es bislang nicht möglich geworden, eine Packung feinvermahlener Sitosterine bereitzustellen, die unmittelbar vor der Verabreichung in Wasser dispergiert werden können.
Die Sitosterine sind in der National Formulary XIII (1970) als eine Mischung von ß-Sitosterinen und verwandten Sterinen pflanzlichen Ursprungs spezifiziert. Das Material enthält nicht weniger als 95 % Gesamtsterine und nicht weniger als 85 % ungesättigte Sterine, berechnet als ß-Sitosterin auf Grundlage des trockenen Materials. Der Hauptwirkstoff der Sitosterine ist ß-Sitosterin, ein ungesättigtes Sterin. Andere ungesättigte Sterine schließen Campesterin und Stigmasterin ein. Chemisch wird ß-Sitosterin als Stigmast-5-en-3ß-ol (C2qH,-q0) bezeichnet.
Das pharmazeutische Präparat kann etwa 25 bis etwa 95 Gew.-% Sitosterine enthalten. Damit die Sitosterine bei der oralen Verabreichung in möglichst hochkonzentrierter Form vorliegen ist es bevorzugt, daß der Sitosteringehalt eine Hauptmenge
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des Gesamtpulvers ausmachen sollte. Vorzugsweise sollte die Konzentration der Sitosterine etwa im Bereich von 70 bis 80 % liegen, wobei bei einer besonders bevorzugten Formulierung die tatsächliche Sitosterinkonzentration 75 Gew.-% der gesamten, dispergierbaren Pulverformulierung beträgt. Zusätzlich zu den Sitosterinen enthält das Pulver, um eine leichte Dispergierbarkeit im Wasser zu bewirken, ein pharmazeutisch verträgliches, nichtionisches oder anionisches oberflächenaktives Mittel, ein oder mehrere Trägermaterialien und üblicherweise eine geringe Menge Wasser.
Als pharmazeutisch verträgliche, nichtionische und anionische oberflächenaktive Mittel haben sich für das erfindungsgemäße dispergierbare Pulver als geeignet erwiesen: Polyoxyäthylen-(20)-sorbitanmonolaurat, Polyoxyäthylen-(20)-sorbitanmonopalmitat, Polyoxyäthylen-(20)-sorbitanmonooleat, Polyoxy*- äthylen-(20)-sorbitanmonostearat und Natriumlaurylsulfat. Das bevorzugte, pharmazeutisch verträgliche oberflächenaktive Mittel ist Polyoxyäthylen-(20)-sorbitanmonostearat. Das oberflächenaktive Mittel kann in Konzentrationen von 0,1 Gew.-% bis etwa 4 Gew.-%, bezogen auf die fertiggestellte Formulierung des dispergierbaren Pulvers, verwendet werden. Vorzugsweise beträgt die Konzentration des oberflächenaktiven Mittels etwa 2,0 Gew.-%, bezogen auf das dispergierbare Pulver.
Zusätzlich zu dem in dem dispergierbaren Pulver unerlässlichen oberflächenaktiven Mittel müssen, damit eine leichte Dispergierbarkeit des Pulvers in Wasser erreicht wird, ein oder mehrere Trägermaterialien, ausgewählt aus der die im folgenden aufgezählten Materialien umfassenden Gruppe, vorhanden sein. Im allgemeinen ist es bevorzugt, mehr als ein Trägermaterial zu verwenden, da die physikalischen Eigenschaften der verschiedenen Verdünnungsmaterialien einander ergänzen. Die Liste der geeigneten Trägermaterialien umfaßt Stärke, Stärkehydrolysate mit einem Dextroseäquivalent von etwa 5 bis etwa 15, Zellulose,-mikrokristalline Zellulose, Dextrose,
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Fructose, Lactose, Maltose, Saccharose, Maissirupfeststoffe, nichtfette trockene Milchfeststoffe, Kasein, Natriumkaseinat, Stearinsäure, Natriumstearat, Magnesiumstearat, abgerauchtes (fumed) Siliziumdioxyd und pflanzliche öle.
Eines der nützlichsten oben erwähnten Trägermaterialien ist ein Stärkehydrolysat mit einem Dextroseäquivalent von etwa 5 bis etwa 15. Stärkehydrolysate erhält man dadurch, daß man eine Stärkequelle mit einem Enzym oder mit einer Säure oder beidem behandelt. Es ist von Bedeutung, daß das Stärkehydrolysat ein relativ niedriges Dextroseaquivalent von weniger als etwa 25 aufweist und im bevorzugtesten Fall ein Dextroseäquivalent im Bereich von etwa 5 bis etwa 15' besitzt. Stärkehydrolysate mit einem derart niedrig liegenden Dextroseäquivalent haben sich als hervorragend dafür erwiesen, die Feuchtigkeitsaufnahme normalerweise hygroskopischer Materialien, mit denen sie kombiniert werden, zu vermindern, während die Anwendung anderer Hydrolysate mit einem wesentlich außerhalb dieses Bereiches liegenden Dextroseaquivalent zu Produkten führt, die unter Bedingungen hoher Feuchtigkeit dazu neigen, klebrig zu werden und Klumpen zu bilden.
Der Ausdruck "Dextroseaquivalent" wird dazu verwendet, die Verminderung des Zuckergehalts der gelösten Feststoffe in einem Stärkehydrolysat, ausgedrückt als Dextrose-Prozentsatz, anzugeben, den man mit Hilfe der Luff- Schoorl-Methode bestimmt (National Bureau of Standars Circular C-40, Seite 195, veröffentlicht von Frederic J. Bates et al. in "Polarimetry, Saccharimetry, and the Sugar").
VOn den oben angegebenen Trägermaterialien sind drei bevorzugt. Es handelt sich dabei um Stärke, die in einer Menge von etwa 0 bis etwa 50 %, bezogen auf die Gesamtmenge des dispergierbaren Pulvers, vorhanden sein kann, Stärkehydrolysate mit einem Dextroseäquivalent von etwa 5 bis etwa 15, die in einer Menge von 0 bis etwa 50 % vorhanden sein können, und (abgerauchtes) Siliziumdioxyd, das in einer Menge von etwa 0 bis etwa 2 %
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vorhanden sein kann. Obwohl es nicht notwendig ist, daß jedes der drei oben genannten Trägermaterialien in dem idspergierbaren Pulver vorhanden ist, ist es bevorzugt, eine solche Konzentration von Trägermaterialien anzuwenden, daß jedes der drei genannten Trägermaterialien in gewisser Menge in dem erfindungsgemäßen dispergierbaren Pulver vorhanden ist. Ein bevorzugtes Verhältnis einer Kombination von Trägermaterialien beträgt etwa 5 Teile Stärke, etwa 16 Teile eines Stärkehydrolysate mit einem Dextroseäquivalent von etwa 5 bis etwa 15 und etwa 1,5 Teile (abgerauchtes) Siliziumdioxyd. Wie aus den Konzentrationsangaben hinsichtlich der drei oben genannten bevorzugten Trägermanterialien hervorgeht, ist es nicht möglich, ein dispergierbares Pulver bereitzustellen, das ausschließlich aus Sitosterinen und (abgerauchtem) Siliziumdioxyd besteht, da die maximale Konzentration der Sitosterine etwa 95 %, und die maximale Konzentration des (abgerauchten) Siliziumdioxyds etwa 2 % betragen. Daher ist ein weiteres Trägermaterial neben dem (abgerauchten) Siliziumdioxyd unerläßlich.
Um eine maximale Dispergierbarkeit des erfindungsgemäßen dispergierbaren Pulvers zu erreichen, ist es von Vorteil, wenn eine geringe Menge Wasser, 3 % oder weniger, in Form von Feuchtigkeit in dem dispergierbaren Pulver enthalten ist. Vorzugsweise sollte diese Feuchtigkeitskonzentration etwa 0,5 Gew.-% betragen. Die Anwesenheit geringerer oder größerer Feuchtigkeitsmengen schließt eine Eignung des dispergierbaren Pulvers nicht aus, führt jedoch zu einem Produkt, das weniger elegant ist als ein Produkt, in dem eine relativ geringe Wassermenge vorhanden ist. Z. B. ist es möglich, ein vollständig wasserfreies Pulver zu bereiten. Selbst wenn das Pulver vollständig wasserfrei ist, kann es dennoch in Wasser dispergiert werden. Jedoch begünstigt die Herstellung eines vollständig wasserfreien Materials in keiner Weise die Dispergierbarkeit und erschwert die Herstellung des Produktes in der oben beschriebenen Weise. Andererseits nimmt das freie Fließverhalten des Pulvers in dem Maße ab, in dem der Feuchtigkeitsgehalt über 3,0 % zunimmt,
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so daß sich als Ergebnis Schwierigkeiten bei der Handhabung . ergeben und schließlich der Feuchtigkeitsgehalt ein Ausmaß erreicht, in dem das Zusammenbacken das Materials ein Problem darstellt.
Die bevorzugte Zusammensetzung des erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparats umfaßt etwa 75 % Sitosterine, etwa 2,0 % Polyoxyäthylen-(20)-sorbitanmonostearat, etwa 5 % Stärke, etwa 16 % eines Stärkehydrolysats mit einem Dextroseäquivaleht von 5 bis etwa 15, etwa 1,5 % (abgerauchtes) Siliziumdioxyd und etwa 0,5 % Wasser.
Ein wesentliches Element der Wirksamkeit der Sitosterine den Serumcholesterinspiegel zu erniedrigen, ist die Verabreichung des Wirkstoffs in sehr feinverteilter Form. Um dieses zu erreichen, werden die Sitosterine in einer Hochenergiemühle auf eine mittlere Teilchengröße von 25 μπι oder weniger vermählen, wobei mehr als 99 % der Teilchen durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 44 pm (325 mesh U.S. screen) hindurchdringen. Die Sitosterine können durch Vermählen in einer Strahlmühle (Luftmühle), einer Hochenergiehammermühler oder einer Strahlprallmühle (Luftzerreibungsmühle) auf diesen Teilchengrößenbereich zerkleinert werden. Im Fall der Hochenergiehammermühle und der Strahlprallmühle ist es erforderlich, während des Vermahlens zu kühlen, um die Teilchengröße mit Erfolg in den gewünschten Bereich zu bringen. Eine Methode, diese Kühlung zu erreichen, besteht darin, Trockeneis fein zu vermählen und es physikalisch mit den Sitosterinen zu vermischen,und die Mischung als Beschickungsmaterial in die Mühle einzuführen.
Das pharmazeutische Präparat wird dadurch hergestellt, daß man sämtliche Bestandteile, die das endgültige dispergierbare Pulver ausmachen, zu einem Überschuß von Wasser zusetzt und anschließend das Wasser aus der Mischung verdampft.
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Das Verfahren, nach dem man das oben beschriebene neue pharmazeutische Präparat bereitet, umfaßt folgende Schritte:
(a) das Vermischen eines der oben beschriebenen pharmazeutisch verträglichen, nichtionischen oder anionischen oberflächenaktiven Mittels mit einem Vielfachen seines Volumens Wasser,
(b) die Zugabe eines oder mehrerer aus der oben beschriebenen Gruppe ausgewählten Trägermaterialien zu der Kombination aus dem oberflächenaktiven Mittel und dem Wasser und das gute Vermischen dieser Bestandteile, (c) die Zugabe der angegebenen Menge der feinverteilten Sitosterine zu der in Stufe (b) erhaltenen Kombination und das Vermischen bis zum Erhalt einer einheitlichen Mischung, (d) das Homogenisieren, Entlüften und Pasteurisieren der in Stufe (c) erhaltenen Kombination und
(e) das Verdampfen des Wassers aus der in Stufe (d) erhaltenen ! Kombination bis der Restfeuchtigkeitsgehalt der sich ergebenden | Feststoffe 3,0 % oder weniger beträgt. i
Gemäß einer bevorzugten Verfahrensweise zum Vermischen des an- i gegebenen oberflächenaktiven Mittels mit einem großen Volumen Wasser wird das oberflächenaktive Mittel zunächst zu einem
geringen Wasservolumen zugesetzt, auf etwa 6O0C erhitzt und j
gerührt, bis eine vollständige Lösung eingetreten ist. Nach- j
dem das oberflächenaktive Mittel in Lösung gebracht ist, wird i
die relativ hoch konzentrierte Kombination aus oberflächen- j
aktivem Mittel und Wasser unter Rühren zu einem Wasservolumen ■
zugesetzt, das um ein Vielfaches größer ist, wonach das Gefäß, !
in dem die konzentrierte Lösung des oberflächenaktiven Mit- I
tels bereitet wurde, gespült wird und das Spülwasser zu dem i
großen Volumen der Lösung des oberflächenaktiven Mittels züge- j
setzt wird. '
Dann werden das oder die in das dispergierbare Pulver einzu- | arbeitenden Trägermaterialien gleichzeitig zu der Kombination aus dem oberflächenaktiven Mittel und dem Wasser zugesetzt. Es ergeben sich jedoch Vorteile, wenn man bei der Zugabe der Trägermaterialien eine bestimmte Reihenfolge einhält. Wenn ein Stärkehydrolysat mit einem Dextroseäquivalent von etwa 5 bis
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etwa 15 als eines der Trägermaterialien verwendet wird, setzt man es als erstes Trägermaterial zu der Kombination aus dem oberflächenaktiven Mittel und dem Wasser zu, und rührt gut durch, bis man eine Lösung erhalten hat. Nach der Zugabe des Stärkehydrolysats zu der Kombination aus dem oberflächenaktiven Mittel und dem Wasser setzt man die anderen Trägermaterialien zu, die unter den oben als geeignet aufgezählten Trägermaterialien ausgewählt werden.
Dann wird (abgerauchtes) Siliziumdioxyd zugesetzt, das als gutes Trockenschmiermittel zum Einarbeiten in Materialien, wie Mono-, Di- und Polysaccharide darstellt und derartigen festen Teilchen gute Fließeigenschaften verleiht. Es hat sich erwiesen, daß das (abgerauchte) Siliziumdioxyd dem dispergierbaren Pulver diese Eigenschaft verleiht, selbst nachdem die Bestandteile eines derartigen Pulvers zunächst in Form einer wäßrigen Suspension vorgelegen haben, von der dann das Wasser entfernt worden ist. Daher ist es von Vorteil, (abgerauchtes) Siliziumdioxyd in das Präparat einzuarbeiten, . um die Fließeigenschaften des letztendlich erhaltenen dispergierbaren Pulvers zu verbessern. Andere Innenschmiermittel oder trockene Schmiermittel, die anstelle des (abgerauchten) Siliziumdioxyds eingesetzt werden können, sind Stearinsäure, Natriumstearat, Magnesiumstearat, pflanzliche öle und dgl. Nachdem das (abgerauchte) Siliziumdioxyd zu der wäßrigen Mischung zugesetzt worden ist, ist es notwendig, daß die Mischung gut durchgerührt wird, bis eine gleichmäßige Durchmischung und eine vollständige Benetzung sämtlicher Materialien erreicht ist.
Das bevorzugte Sitosterine enthaltende, dispergierbare Pulver enthält eine geringe Menge Stärke, die unter Rühren zu der Kombination aus dem oberflächenaktiven Mittel, dem Wasser, dem Stärkehydrolysat und dem (abgerauchten) Siliziumdioxyd zugesetzt wird, wobei das Rühren so lange erfolgt, bis sich eine einheitliche Mischung ergibt. Anstelle der Stärke können, ohne daß die Eigenschaften des dispergierbaren Pulvers
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merklich beeinträchtigt werden, verschiedene Mono-, Di- und Poly-Saccharide aus der obigen Liste der Trägermaterialxen eingesetzt werden. Es hat sich jedoch gezeigt, daß die Stärke ein für das Produkt bevorzugtes Trägermaterial darstellt. Obwohl die oben angegebene Reihenfolge der Zugabe der Trägermaterialxen zu einem äußerst erwünschten Präparat führt, ergeben andere Reihenfolgen der Zugabe ebenfalls zufriedenstellende Produkte, so daß die Reihenfolge als nicht kritisch betrachtet wird. Nachdem das oberflächenaktive Mittel und sämtliche zu verwendende Trägermaterialxen zu dem wäßrigen Vehikel zugesetzt worden sind, werden die Sitosterine langsam unter heftigem Rühren zugegeben, bis die Gesamtmenge des Wirkstoffs vollständig dispergiert und gut benetzt ist und in der Kombination keine Agglomerate vorhanden sind.
Nach der Zugabe sämtlicher Bestandteile zu dem Wasser und dem guten Durchmischen und Benetzen der Materialien wird die wäßrige Dispersion bei einem Druck von etwa 352 atü (5000 psig) homogenisiert. Nach der Homogenisierung wird die homogenisierte Kombination entlüftet.Eines der ernsten Probleme, das man beim Dispergieren von Sitosterinen ^η Wasser unter Bildung einer Suspension der oben beschriebenen Art antrifft, ist das Einarbeiten wesentlicher Mengen Luft in die Dispersion. Obwohl die Sitosterin-Dispersion zu einem bestimmten Ausmaß durch einfaches Stehenlassen entlüftet wird, ist es im allgemeinen ratsam, ein mechanisches Verfahren anzuwenden, um eine bessere Entgasung der Dispersion zu erreichen. Ein Entlüftungsverfahren besteht darin, die Dispersion im Inneren eines Behälters, der auf ein einen Druck von 762 mm Hg (30 inches Hg) oder besser evakuiert worden ist, in Form eines dünnen Filmes langsam über eine Platte strömen zu lassen. Dies ist im allgemeinen leicht durchzuführen und führt zu einer Abtrennung von mehr als 99 % der in der Dispersion eingeschlossenen Luft.
Die entlüftete Dispersion wird dann während etwa 6 Stunden oder mehr bei einer Temperatur von etwa 63 bis 690C pasteurisiert. Durch die Pasteurisierung wird sichergestellt, daß die während der Verarbeitung gegebenenfalls erfolgte Verunreinigung
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durch Mikroben beseitigt wird. Da die in der Dispersion vorhandenen Trägermaterialien für das Mikrobenwachstum besonders geeignete Substrate darstellen, ist es von Bedeutung, daß ein derartiger Schritt durchgeführt wird, so daß keine momentane Notwendigkeit dafür besteht, das gesamte überschüssige Wasser aus der Dispersion zu verdampfen, bevor das Mikrobenwachstum beginnt.
Nach dem Pasteurisieren wird das Wasser durch Verdampfen aus der Dispersion entfernt. Das Verdampfen kann in zufriedenstellender Weise mit einem der beiden folgenden Verfahren erreicht werden.
Das erste und bevorzugte Verfahren zur Abtrennung des überschüssigen Wassers ist eine Zerstäubungs- oder Sprüh-Trocknung. Durch Zerstäubungstrocknen der wäßrigen Dispersion ist es möglich, die überschüssige Feuchtigkeit aus der Dispersion zu verdampfen, ohne daß sich aus den sich ergebenden Feststoffen ein Kuchen bildet, der später zu einem feinen Polver vermählen werden muß. Die Zerstäubungstrocknung erfolgt unter Anwendung von dem Fachmann bekannten üblichen Vorrichtungen. Es hat sich gezeigt, daß das Aufrechterhalten einer Luftauslaßtemperatur von etwa 50 bis etwa 1000C zu einem dispergierbaren Pulver führt, das solche physikalischen Eigenschaften aufweist, die keine weitere Behandlung erfordern, und das leicht und vollständig in Wasser dispergiert werden kann.
Das andere Verfahren zur Abtrennung des überschüssigen Wassers aus der Dispersion ist das Gefriertrocknen. Obwohl das Gefriertrocknen zur Herstellung eines dispergierbaren.Pulvers mit geeigneten physikalischen Eigenschaften zufriedenstellend ist, ist es wegen der relativen Langsamkeit, mit der der Verdampfungsvorgang abläuft, nicht so wirtschaftlich wie das Zerstäubungstrocknen. Jedoch wird das bei dem Gefriertrocknungsvorgang erhaltene Produkt leicht durch Wasser benetzt und leicht
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in Wasser dispergiert. Ein Gefriertrocknungsverfahren, das ein zufriedenstellendes, dispergierbares Pulver ergibt, ist das dem Fachmann bekannte, kontinuierlich betriebene Trommelgefriertrocknungsverfahren. Das bei dem Trommel-Gefriertrocknen erhaltene Produkt liegt in Form von kleinen Flocken oder Schuppen vor, die nicht weiterbearbeitet werden müssen, da sie leicht dispergiert werden, wenn man sie in Wasser einbringt.
Ein weiteres Gefriertrocknungsverfahren, mit dem man ein zufriedenstellendes, dispergierbares, Sitosterine enthaltendes Pulver erhält, ist das einfache Pfannen-Trocknungsverfahren, gemäß dem die Dispersion in eine herkömmliche Trockenpfanne eingebracht wird, wonach die gefüllte Pfanne sofort abgekühlt und schnell eingefroren wird, wonach man sie einem in μνα Hg gemessenen Vakuum aussetzt, um das Verdampfen des Wassers zu erreichen. Hier ist jedoch ein zusätzlicher Verfahrensschritt erforderlich, um das pfannengefriergetrocknete dispergierbare Pulver leicht benetzbar zu machen. Das Material muß aus den Pfannen, in denen es gefriergetrocknet worden ist, entnommen werden und in einer Niederenergiehammermühle vermählen werden, um die großen Teilchen in relativ kleine und leicht in Wasser dispergierbare Stücke zu zerkleinern.
Die Herstellung eines 75 % Sitosterine enthaltenden, dispergierbaren Pulvers ist in dem folgenden Beispiel beschrieben.
Beispiel
Man gibt 5 kg Polyoxyäthylen-(20)-sorbitanmonostearat zu 10 1 Wasser, das man auf 60 0C erhitzt hat. Man rührt die Mischung bis sich das gesamte Sorbitanmonostearat gelöst hat. Dann gibt man diese Lösung des oberflächenaktiven Mittels zu 452 1 Wasser, spült das Gefäß, in dem das oberflächenaktive Mittel in Lösung gebracht worden ist, mit 5 1 Wasser aus und gibt das
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Spülwasser zu dem großen Volumen der Kombination aus dem oberflächenaktiven Mittel und dem Wasser. Zu der obigen Kombination aus dem oberflächenaktiven Mittel und dem Wasser gibt man 32 kg eines Stärkehydrolysats mit einem Dextroseäquivalent von etwa 5 bis etwa 15. Die erhaltene Kombination wird heftig gerührt, bis eine vollständige Lösung erreicht ist. Dann gibt man 3 kg abgerauchtes Siliziumdioxyd zu der Lösung des oberflächenaktiven Mittels unddes Stärkehydrolysate.Die sich ergebende Dispersion wird heftig gerührt, bis das gesamte abgerauchte Siliziumdioxyd benetzt und in Suspension gebracht ist. Zu dieser Suspension gibt man unter heftigem Rühren 10 kg Stärke (U.S.P.). Das Durchmischen wird fortgesetzt, bis man eine gut und einheitlich durchmischte Kombination aus dem oberflächenaktiven"Mittel, dem Stärkehydrolysat, dem (abgerauchten) Siliziumdioxyd, der Stärke und Wasser erhalten hat.
Zu dieser Kombination gibt man unter äußerst heftigem Rühren 150 kg feinverteilte Sitosterine. Die sich ergebende Dispersion wird heftig während etwa 1 Stunde gerührt, was dazu führt, daß die gesamten Sitosterine vollständig dispergiert und gleichförmig in dem Vehikel suspendiert werden.
Die in der obigen Weise erhaltene wäßrige Sitosterin-Suspension wird unter einem Druck von etwa 352 atü (5000 psig) durch eine Manton-Gaullin-Homogenisiereinrichtung gepumpt.
Die homogenisierte Suspension wird dadurch entlüftet, daß man sie im Inneren einer Vakuumkammer in Form eines dünnen Films über eine flache Platte strömen läßt. Durch diese Maßnahme werden etwa 99 % der von der Suspension mitgerissenen Luft entfernt. Die entgaste Dispersion wird dann in einem geeigneten Gefäß gesammelt.
Die entlüftete Sitosterin-Suspension wird dann in dem Gefäß, in das sie nach der Entlüftung eingebracht worden ist, pasteurisiert.
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Die Pasteurisierung erfolgt dadurch, daß man die SitosterinSuspension während 6 Stunden auf eine Temperatur von 63 auf 690C erhitzt.
Nach Beendigung der Pasteurisierung wird die Sitosterin-Suspension mit einem Durchsatz von etwa 100 1 pro Stunde zerstäubungsgetrocknet. Die Temperatur der in den Zerstäubungstrockner eingeführten Luft wird bei etwa 1030C gehalten, während die entsprechende Temperatur der Auslaßluft etwa 800C beträgt. Eine mxkromerographische Analyse der Teilchengrößenverteilung des erhaltenen, zerstäubungsgetrockneten, Sitosterine enthaltenden, dispergierbaren Pulvers zeigt, daß die mittlere Teilchengröße etwa 20 μπι beträgt und mehr als 90 % der Teilchen eine Teilchengröße von 44 μΐη oder weniger aufweisen.
Das in dieser Weise bereitete Sitosterin-haltige dispergierbare Pulver kann leicht in Wasser, Kaffee, Tee, Orangensaft, Milch und anderen üblichen alkoholfreien Tafelgetränken dispergiert werden.
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Claims (1)

  1. - 15 Patentansprüche
    T) Oral zu verabreichendes, pharmazeutisches, dispergierbares Pulver, dadurch gekennzeichnet, daß es aus einer innigen Mischung aus Sitosterinen, einem Trägermaterial oder einer Kombination von Trägermaterialien, ausgewählt aus der Stärke, Stärkehydrolysate mit einem Dextroseäquivalent von etwa 5 bis etwa 1.5, Zellulose, mikrokristalline Zellulose, Dextrose, Fructose, Lactose, Maltose, Saccharose, Maissirupfeststoffe, Kasein, Natriumkaseinat, nichtfette trockene Milchfeststoffe, Stearinsäure, Natriumstearat, Magnesiumstearat, (abgerauchtes) Siliziumdioxyd und pflanzliche öle umfassenden Gruppe, ein pharmazeutisch verträgliches, nichtionisches oder anionisches oberflächenaktives Mittel und Wasser besteht.
    2. Pharmazeutisches, dispergierbares Pulver nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Mischung aus etwa 25 bis etwa 95 % Sitosterinen, etwa 0 bis etwa 50 % Stärkehydrolysaten mit einem Dextroseäquivalent von etwa 5 bis etwa 15, etwa 0 bis etwa 2 % (abgerauchtem) Siliziumdioxyd, etwa 0 bis etwa 50 % Stärke, etwa 0,1 bis etwa 4 % Polyoxyäthylen-(20)-sorbitanmonostearat und etwa 0 bis etwa 3 % Wasser besteht.
    3. Pharmazeutisches, dispergierbares Pulver nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Mischung aus etwa 75 % Sitosterinen, etwa 16 % Stärkehydrolysaten mit einem Dextroseäquivalent von etwa 5 bis etwa 15, etwa 1,5 % (abgerauchtem) Siliziumdioxyd, etwa 5 % Stärke, etwa 2 % Polyoxyäthylen-(20)-sorbitanmonostearat und etwa 0,5 % Wasser besteht.
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    4. Verfahren zur Herstellung eines oral zu verabreichenden, pharmazeutischen, dispergierbaren Pulvers, dadurch gekennzeichnet, daß man
    (1) ein pharmazeutisch verträgliches, nichtionisches oder anionisches oberflächenaktives Mittel, ein Trägermaterial, ausgewählt aus der Stärke, Stärkehydrolysate mit einem Dextroseäquivalent von etwa 5 bis etwa 15, Zellulose, mikrokristalline Zellulose, Dextrose, Fructose, Lactose, Maltose, Saccharose, Maissirupfeststoffe, Kasein, Natriumkaseinat, nichtfette trockene Milchfeststoffe, Stearinsäure, Natriumstearat, Magnesiumstearat, (abgerauchtes) Siliziumdioxyd und pflanzliche öle umfassenden Gruppe, und feinverteilte Sitosterine in überschüssigem Wasser unter Bildung einer Aufschlämmung der Feststoffe in dem Wasser vermischt und
    (2) das Wasser unter Bildung eines freifließenden, im wesentlichen trockenen, dispergierbaren Pulvers von der Aufschlämmung abtrennt.
    5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man das oberflächenaktive Mittel vor der Zugabe und dem Einmischen des Trägermaterials und den Sitosterinen zu dem Wasser zusetzt und mit diesem vermischt.
    6. Verfahren nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß man das Wasser durch Zerstäubungstrocknen entfernt.
    7. Verfahren nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß man das Wasser durch Gefriertrocknen entfernt.
    8. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man das Wasser auf eine Temperatur von etwa 600C erhitzt.
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    9. Verfahren zur Herstellung eines oral zu verabreichenden, pharmazeutischen, dispergierbaren Pulvers, dadurch gekennzeichnet, daß man
    (a) ein pharmazeutisch verträgliches, nichtionisches oder anionisches oberflächenaktives Mittel mit Wasser kombiniert,
    (b) zu der gemäß Stufe (a) erhaltenen Kombination aus dem oberflächenaktiven Mittel und dem Wasser unter Rühren ein oder mehrere Trägermaterialien, ausgewählt aus der Stärke, Stärkehydrolysate mit einem Dextroseäquivalent von etwa 5 bis etwa 15, Zellulose, mikrokristalline Zellulose, Dextrose, Fructose, Lactose, Maltose, Saccharose, Maissirupfeststoffe, Kasein, Natriumkaseinat, nichtfette trockene Milchfeststoffe, Stearinsäure, Natriumstearat, Magnesiumstearat, (abgerauchtes) Siliziumdioxyd und pflanzliche öle umfassenden Gruppe, zusetzt,
    (c) die in Stufe (b) erhaltene Kombination bis zur Bildung einer einheitlichen Mischung vermischt,
    (d) zu der in Stufe (c) erhaltenen Kombination unter Rühren feinvermahlene Sitosterine zusetzt,
    (e) die in Stufe (d) erhaltene Kombination bis zur Bildung einer einheitlichen Mischung vermischt,
    (f) die in der Stufe (e) erhaltene Kombination homogenisiert,
    (g) die in Stufe (f) erhaltene Kombination entlüftet,
    (h) die in der Stufe (g) erhaltene Kombination pasteurisiert und
    (i) das Wasser aus der in der Stufe (h) erhaltenen Kombination verdampft.
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    10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man in der Stufe (d) Sitosterine mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von weniger als 25 μΐη zusetzt, wobei mehr als 99 % des Materials durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 44 ^m hindurchdringen.
    11. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Pasteurisieren durch etwa 6-stündiges Erhitzen auf etwa 63 bis 690C erfolgt.
    12. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Verdampfen des Wassers aus der in der Stufe (h) erhaltenen Kombination dadurch erfolgt, daß man das Material bis zu einem Restwassergehalt der Peststoffe von 3 % oder weniger zerstäubungstrockner
    13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß das Zerstäubungstrocknen bei einer solchen Temperatur erfolgt, daß der Luftauslaß etwa 50 bis etwa 1000C aufweist.
    14. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Verdampfen des Wassers aus der in der Stufe (h) erhaltenen Kombination durch Gefriertrocknen des Materials auf einen Restwassergehalt der Feststoffe von 3 % oder weniger erfolgt.
    15. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Gefriertrocknen kontinuierlich mit Hilfe eines Trommeltrockners erfolgt.
    16. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Gefriertrocknen absatzweise in Pfannen durchgeführt wird.
    T7. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß die bei dem absatzweisen Verfahren anfallenden Feststoffe mit Hilfe einer Niederenergiehammermühle vermählen werden, um die großen Agglomerate aufzubrechen.
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    18. Verfahren zur Herstellung eines oral zu verabreichenden, pharmazeutischen, dispergierbaren Pulvers, dadurch gekennzeichnet, daß man
    (a) 4 Gewichtsteile Polyoxyäthylen-(20)-sorbitanmonostearat unter Rühren mit etwa 467 Volumenteilen Wasser vereinigt,
    (b) unter Rühren 32 Gewichtsteile eines Stärkehydrolysate mit einem Dextroseäquivalent von etwa 5 bis etwa 15 zu der in der Stufe (a) erhaltenen Kombination zusetzt,
    (c) unter Rühren 3 Gewichtsteile abgerauchten Siliziumdioxyds zu der in der Stufe (b) erhaltenen Kombination zugibt,
    (d) unter Rühren 10 Gewichtsteile Stärke (U.S.P.) zu der in der Stufe (c) erhaltenen Kombination zusetzt,
    (e) die in der Stufe (d) erhaltene Kombination bis zur Bildung einer einheitlichen Mischung durchmischt,
    (f) unter heftigem Rühren 150 Teile feinverteilter Sitosterine zu der in der Stufe (e) erhaltenen Kombination zugibt,
    (g) die in der Stufe (f) erhaltene Kombination homogenisiert, (h) die in der Stufe (g) erhaltene Kombination entlüftet,
    (i) die in der Stufe (h) erhaltene Kombination pasteurisiert und
    (j) das Wasser aus der in der Stufe (i) erhaltenen Kombination bis zu einer Restfeuchtigkeit der Feststoffe von 3 % oder weniger verdampft.
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