DE1258549B - Herstellung von Tabletten - Google Patents
Herstellung von TablettenInfo
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Description
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int. Cl.:
A61k
Deutsche Kl.: 30 h-9/02
Nummer: 1 258 549
Aktenzeichen: N 25753IV a/30 h
Anmeldetag: 30. Oktober 1964
Auslegetag: 11. Januar 1968
Die vorliegende Erfindung betrifft allgemein die Herstellung von Tabletten und insbesondere die Herstellung
von Lactose enthaltenden Tabletten durch ein direktes Tablettierverfahren.
Es sind verschiedene Methoden zur Herstellung von Tabletten mit aktiven Bestandteilen mit oder ohne
Hilfsstoffe, wie beispielsweise Füllstoffe, Bindemittel und Gleitmittel, bekannt. Eine bevorzugte Arbeitsweise
der Tablettierung ist als »direkte Tablettierung« bekannt. Die direkte Tablettierung wird durch Korn- ίο
pression eines trockenen, frei fließenden Gemisches einer Wirksubstanz mit oder ohne Zusatz von Hilfsstoffen
in einer Tablettenpresse bei Abwesenheit von Feuchtigkeit durchgeführt.
Verschiedene Wirkstoffe, die man gern zu Tabletten formen möchte, bilden jedoch bei einer Arbeitsweise
der direkten Tablettierung nur schwer Tabletten. In solchen Fällen werden die Tabletten nach einer Arbeitsweise
gebildet, bei welcher das aktive Material und die Hilfsstoffe in feuchtem oder flüssigem Zustand
gemischt werden, um Granulate zu bilden, die getrocknet und anschließend zu Tabletten geformt und komprimiert
werden. Diese Arbeitsweise ist als Feuchtgranulierverfahren bekannt. Die nach dem Feuchtgranulierverfahren
gebildeten Tabletten lösen sich weniger rasch als Tabletten, die durch direkte Tablettierung
gebildet sind, und sind im allgemeinen weniger zweckmäßig, wenn sie zur Tablettierung von medizinischen Präparaten dienen. Außerdem erhöht die
Notwendigkeit des Befeuchtens mit der anschließenden
Trocknungsstufe die Produktionskosten von Tabletten, die nach dem Feuchtgranulierverfahren hergestellt
sind, erheblich.
Lactose wird als Hilfsstoff bei direkten Tablettierverfahren
verwendet, und für diesen Zweck steht vor allem sprühgetrocknete Lactose zur Verfügung. Lactose
wird zur Verwendung in Tabletten, insbesondere in medizinischen Tabletten, Nährtabletten und therapeutischen
Tabletten als Zucker der Wahl betrachtet, da sie sich rasch löst, wenig Geschmack oder Geruch
hat, nicht übermäßig süß ist und keine nachteiligen physiologischen Wirkungen zeigt.
Eine besondere sprühgetrocknete kristalline Lactose die bisher bei direkten Tablettierverfahren verwendet
wird, ist in der USA.-Patentschrift 2 728 678 beschrieben. Diese sprühgetrocknete Lactose wird zwar bei
der direkten Tablettierung einiger Wirksubstanzen verwendet, doch zeigt sie kein ausreichendes Verhalten
bei verschiedenen direkten Tablettierverfahren.
Die Kristallstruktur von nach der obengenannten Patentschrift hergestellter sprühgetrockneter Lactose,
ist so, daß die Kohäsion der Kristalle während eines Herstellung von Tabletten
Anmelder:
National Dairy Products Corporation,
New York, N. Y. (V. St. A.)
Vertreter:
Dipl.-Ing. F. Weickmann,
Dipl.-Ing. H. Weickmann
und Dipl.-Phys. Dr. K. Fincke, Patentanwälte,
8000 München 27, Möhlstr. 22
Als Erfinder benannt:
Robert Louis Nezbed,
Highland Park, JIl. (V. St. A.)
Robert Louis Nezbed,
Highland Park, JIl. (V. St. A.)
Beanspruchte Priorität:
V. St. v. Amerika vom 31. Oktober 1963 (320 505)
direkten Tablettierverfahrens nicht ausreicht, um Tabletten zu ergeben, die gegen »Deckeln« beständig
sind, beispielsweise dem Abbrechen der konvexen Endteile der Tablette von dem zylindrischen Körperteil
der Tablette. Außerdem ist eine solche Lactose gewöhnlich nicht vollständig frei fließend bei Zimmertemperaturen,
und in einigen Fällen, wenn diese sprühgetrocknete Lactose bei der Tablettierung von Mischungen
verwendet wird, erfolgt eine unzureichende Füllung der Tablettenformen, was zur Bildung von
Tabletten mit Untergewicht führt, die verworfen werden müssen. Außerdem lösen sich solche, durch
direkte Tablettierung aus Tablettenmischungen, die solche sprühgetrocknete Lactose enthalten, gebildete
Tabletten im allgemeinen nur langsam.
Die Kristalle von sprühgetrockneter Lactose sind nicht gleichförmig gefärbt, da beim Sprühtrocknen
die Farbe in den zu trocknenden Lactoselösungen sich nicht gleichförmig auf oder in den Kristallen verteilt.
Diese sprühgetrocknete Lactose bildet nicht den zweckmäßigsten Hilfsstoff.
Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, das Verfahren zur Herstellung von Tabletten durch
direkte Tablettierung einer lactosehaltigen Mischung zu verbessern unter Herstellung von Tabletten, die
leicht aufgelöst werden können, die jedoch gegen Deckeln und Zerstoßen beständig sind.
Erfindungsgemäß wird dieses Ziel erreicht durch Verwendung von mindestens 5O°/o /5-Lactose ent-
709 718/396
haltendem, gegebenenfalls gefärbtem Milchzucker zur weisen kristallisiert. Die kristallisierte Lactose wird
Herstellung von Pulvergemischen, die direkt zu Tablet- dann in Wasser gelöst und umkristallisiert. Die umten
verpreßt werden können. Die Lactose sollte prak- kristallisierte Lactose, die im wesentlichen frei von
tisch frei von Proteinen sein und ist zweckmäßig eine Molkeproteinen ist, wird in einer weiteren Menge
im allgemeinen reine Form, am zweckmäßigsten 5 Wasser gelöst, um einen Lactosesirup zu ergeben, der
U. S.P.- Lactose. einen Feststoffgehalt von etwa 50% hat. Bei einem
Lactose ist ein Milchzucker, der im allgemeinen Feststoffgehalt von etwa 50% wird der Lactosesirup
durch Kristallisation aus Molke erhalten wird, die von zweckmäßig bei einer Temperatur über etwa 650C
der Käseherstellung stammt. Bei Zimmertemperaturen gehalten, damit die Lösung fließfähig bleibt und um
enthält eine wäßrige Lactoselösung im Gleichgewicht io die Kristallbildung zu inhibieren. Alternativ kann die
etwa 40 % «- Lactose und etwa 60% /S-Lactose. Durch von einem herkömmlichen Herstellungsverfahren für
Auswahl geeigneter Trocknungs- und/oder Kristalli- kristalline Lactose stammende Flüssigkeit als Lactosesationsbedingungen
kann getrocknete Lactose herge- sirup verwendet werden.
stellt werden, die hauptsächlich in der kristallinen Der Lactosesirup wird dem Beschickungsteil eines
/3-Form vorliegt. 15 rotierenden Doppeltrommeltrockners zugeführt, dessen
Um Lactose mit zumindest etwa 50 % ^-Lactose zu Walzen mit einer Geschwindigkeit von etwa 8 bis
liefern, muß die Trocknung und/oder Kristallisation 12 UpM gedreht werden. Gesättigter Dampf bei einem
der Lactose bei Temperaturen von über 93° C durch- Druck von 5,25 bis etwa 7 atü wird in das Innere der
geführt werden. Die zur Zeit erhältliche sprühgetrock- rotierenden Trommeln eingeführt, was eine Tempenete
Lactose, wie beispielsweise die in der USA.- 20 ratur im Bereich von etwa 130 bis etwa 170°C liefert.
Patentschrift 2 728 678 beschriebene Lactose, wird bei Die trommelgetrocknete Lactose wird von der Obereiner
Temperatur unterhalb 93 0C, beispielsweise bei fläche der Trommel durch eine übliche Rakel entfernt,
etwa 82° C sprühgetrocknet, um eine Bräunung der die etwa drei Viertel einer Umdrehung von der Zuf uhr-Lactose
zu verhindern, und die erhaltene sprüh- stelle entfernt angeordnet ist. Die von der Oberfläche
getrocknete Lactose liegt im wesentlichen völlig in der 25 der Trommel erhaltene Lactose hat einen Feuchtiga-Lactose-monohydrat-Form
vor. Die durch solche keitsgehalt von etwa 0,3% und liegt in Form von Sprühtrocknung oder nach verschiedenen üblichen kleinen Flocken vor. Die Flocken werden vorzugsweise
Kristallisationsverfahren gebildete «-Lactose kann- gesiebt, um ein Lactoseprodukt mit einer durchschnittzwar
bei direkten Tablettierverfahren verwendet wer- liehen Teilchengröße von 0,25 mm oder kleiner zu erden,
doch sind die Tabletten, die mit aus solchen 30 geben. Jeder Rückstand vom 0,25-mm-Sieb kann verArbeitsweisen
stammender «-Lactose gebildet werden, mahlen und wieder gesiebt werden,
weniger zufriedenstellend als diejenigen, die aus einer Die ^-Lactose wird zwar im allgemeinen auf eine
Lactose enthaltenden Tablettiermischung der vor- Teilchengröße von 0,25 mm oder kleiner gesiebt, doch
liegenden Erfindung gebildet sind. können offensichtlich auch andere Teilchengrößen ver-/5-Lactose
hat solche Merkmale, daß sie sich beim 35 wendet werden. Es wurde gefunden, daß eine durch-Tablettieren
nach einem direkten Tablettierverfahren schnittliche Teilchengröße von 0,25 mm oder kleiner
ganz ungewöhnlich verhält, und wenn eine ausreichende ein Lactoseprodukt liefert, das besonders geeignet für
Menge an /S-Lactose in das Tablettiergemisch ein- direkte Tablettierverfahren ist. In einigen Fällen kann
gebracht wird, werden verbesserte Ergebnisse erhalten. es zweckmäßig sein, Lactoseteilchen mit größerer oder
Tabletten, die aus einer Lactose enthaltenden Tablet- 40 kleinerer durchschnittlicher Teilchengröße zu haben,
tiermischung gebildet werden, worin der Lactose- In einer besonderen Charge von trommelgetrockbestandteil
des Gemisches zumindest etwa 50 Gewichts- neter Lactose, die nach der oben beschriebenen Arprozent
^-Lactose enthält, haben verbesserte Bestän- beitsweise hergestellt war, enthielt die Lactose etwa
digkeit gegen Deckern und Gewichtsverlust beim 23,2% «-Lactose und etwa 76,8%/S-Lactose. Die er-Schütteln
und sind leichter löslich als Tabletten, die 45 haltene ^-Lactose war etwa 37 % kristalline /S-Lactose
eine Lactose mit weniger als 50 Gewichtsprozent und etwa 63 % amorphe ß-Lactose.
^-Lactose enthalten. Der Prozentgehalt an ^-Lactose in In einigen Fällen kann es zweckmäßig sein, einen
dem Lactosebestandteil der Tablettiermischung kann Farbstoff zu der Lactose zuzugeben, um eine gefärbte
von 50 bis 100 % variieren, und die /S-Lactose kann mit Tablette zu erhalten. Gefärbte Tabletten werden
bis zu 50 Gewichtsprozent «-Lactose gemischt sein. 5° normalerweise verwendet, um besonders aktive Wirk-Die
Gesamtmenge an Lactose in der Tablettier- stoffe anzuzeigen und/oder um ein attraktives Produkt
mischung kann je nach Wunsch nach der besonderen zu Hefern. Es wurde gefunden, daß, wenn der Farbstoff,
Art der herzustellenden Tablette variieren. Das im allgemeinen ein wasserlöslicher Farbstoff, zu dem
Tablettiergemisch sollte 25 % oder mehr Lactose ent- Lactosesirup vor der Trommeltrocknung der Lactose
halten. Die Lactose macht jedoch zweckmäßig 50% 55 zugegeben wird, ein gleichförmig gefärbtes .Lactose-
oder mehr des Tablettiergemisches aus und kann in . produkt erhalten wird, das bei der direkten Tablettieeinigen
Fällen 90 bis 95% des Tablettiergemisches rung mit einer Wirksubstanz eine gleichförmig geausmachen.
■ - * ~ färbte Tablette bildet, die für den Markt annehmbar ist.
Lactose einer solchen Zusammensetzung, daß sie Tabletten, die aus Lactose enthaltenden Tablettier-
vor allem aus/S-Lactose besteht, kann durch Kristalli- 60 mischungen gebildet sind, in welchen der Lactosesation
aus einer wäßrigen Lactoselösung bei einer bestandteil des Tablettiergemisches zumindest etwa
Temperatur über 93° C hergestellt werden. Eine 50% /S-Lactose enthält, finden Verwendung bei
Arbeitsweise zur Bildung von ß-Lactose umfaßt die direkten Retablettierverfahren. Die Retablettierung
Walzentrocknung eines wäßrigen Lactosesirups, der ist eine Arbeitsweise, bei weicher die Tablettiermischung
etwa 35 bis etwa 50 % Feststoffe enthält und der durch 65 tablettiert wird und zu einem späteren Zeitpunkt ver-Konzentrieren
einer wäßrigen Lösung gebildet sein mahlen und wieder tablettiert wird. Aus Tablettierkann.
In einem besonderen Beispiel wird Lactose aus mischungen gebildete Tabletten, deren Lactosebestandeinem
Molkekonzentrat nach bekannten Arbeits- teil zumindest etwa 50 % /S-Lactose enthält, können
bequem ein oder mehrmals durch direkte Tablettierverfahren
tablettiert und retablettiert werden, während Tabletten, deren Lactosegehalt überwiegend aus
α-Lactose besteht, durch Befeuchten retablettiert werden müssen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Sie
zeigen die erfindungsgemäß erhaltenen verbesserten Ergebnisse.
Verschiedene Tablettiergemische werden zur Bildung von Tabletten durch direkte Tablettierung hergestellt.
Die Rezeptur jeder der Tablettiermischungen ist in
Tabelle I angegeben, wobei die Tablettiermischungen in jeder der Gruppen A, B, C und D identisch sind.
Zwei Chargen von Tabletten werden aus jeder der in Tabelle I aufgeführten Tablettiermischungen durch
direkte Tablettierung hergestellt. Die für eine Charge verwendete Tablettiermischung hat einen Lactosebestandteil,
der überwiegend «-Lactose ist, während die für die andere Tablettencharge verwendete Tablettiermischung
einen Lactosebestandteil hat, der ίο eine trommelgetrocknete Lactose ist, die etwa 75%
ß-Lactose enthält.
Tabelle I Tablettenrezeptur
Gruppe | Bei spiel |
Lactose % |
Tragacanth U.S.P. °/o |
Konfektionier zucker % |
Talkum U.S.P. % |
Maisstärke % |
Gepulverte Stearinsäure U.S.P. % |
Magnesium- stearat |
-I
■1 ■1 |
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 |
92,1 92,1 92,1 92,1 94,5 94,5 94,5 89,5 89,5 89,5 94,5 94,5 94,5 |
2,08 2,08 2,08 2,08 2,0 2,0 2,0 |
2,08 2,08 2,08 2,08 |
3,12 3,12 3,12 3,12 3,0 3,0 3,0 |
4,5 4,5 4,5 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 |
1,0 1,0 1,0 |
0,52 0,52 0,52 0,52 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 |
Beispiel | Durchschnittlicher | »% Tabletten gedeckelt« aus Tablettiermaschine |
»°/o Tabletten gedeckelt« | . Zerfallzeit | 17" | |
Gruppe | 1 | Tablettenbruchdruck kg |
0,0 | während 1 Stunde Schütteln |
in Wasser Minuten+ Sekunden |
42" |
IS | 3,92 | 0,0 | 0,0 | T | 55" | |
2 | 5,92 | 0,0 | 0,0 | 9' | 49" | |
2S | 6,54 | 0,63 | 0,0 | 9' | 6" | |
3 | 7,87 | 0,0 | 0,0 | 12' | 54" | |
A " | 3S | 9,97 | 22,10 | 0,0 | 10' | 17" |
4 | 8,84 | 0,0 | 30,0 | 16' | 55" | |
4S | 6,9 | 1,16 | 0,0 | 9' | 45" | |
5 | 6,08 | 0,0 | 0,0 | 14' | 15" | |
5S | 5,64 | 78,0 | 0,0 | 6' | 45" · | |
6 | 4,29 | 0,0 | 35,0 | 19' | 45" | |
B ■ | 6S | 11,59 | 41,49 | 0,0 | 8' | 3" |
7 | 7,44 | 0,0 | 5,0 | 7' | 34" | |
7S | 7,18 | 3,45 | 0,0 | 9' | 9" | |
8 | 5,07 | 0,0 | 10,0 | 18' | 12" | |
8S | 4,93 | 0,61 | 0,0 | 8' | 17" | |
ρ | 9 | 4,45 | 0,0 | 0,0 | 7' | 29" |
9S | 8,39 | 12,16 | 0,0 | 10' | 28" | |
10 | 6,07 | 0,0 | 40,0 | 10' | 9" | |
10S | 4,81 | 0,11 | 0,0· | 8' | 43" | |
11 | 5,52 | 0,0 | 0,0 | 6' | 12" | |
US | 5,96 | 0,0 | 0,0 | 6' | 42" | |
12 | 4,12 | 0,0 | 0,0 | 13' | 47" | |
JLJ < | 12 S | 8,98 | 50,0 | 0,0 | 8' | 49" |
13 | 6,22 | 0,0 | 50,0 | 13' | 0" | |
13 S | 7,37 | 0,35 | 0,0 | 6' | ||
5,56 | 0,0 | 13' |
Die Tabletten, die aus Tablettiennischungen gebildet
sind, die zumindest 50% /3-Lactose enthalten, sind als Beispiele 1, 2, 3 usw. angegeben, während die
Tabletten mit identischer Rezeptur, die jedoch überwiegend «-Lactose enthalten, als Beispiele IS, 2 S, 3 S
usw. angegeben sind.
Aus Tabellen ist ersichtlich, daß aus einem Tablettiergemisch
gebildete Tabletten, dessen Lactosebestandteil vor allem ^-Lactose enthält, im allgemeinen
bessere Ergebnisse liefern, wenn sie mit gleichen Tabletten verglichen werden, die vor allem «-Lactose
enthalten. Dabei ist in fast allen Fällen der durchschnittliche Tablettenbruchdruck für die /3-Lactose
enthaltenden Tabletten größer als für die α-Lactose enthaltenden Tabletten. Die Prüfungen auf Deckeln
zeigen deutlich, daß sich ein überlegenes Tablettiergemisch mit verbesserten Tablettiereigenschaften ergibt,
wenn der Lactosebestandteil der Tablettiergemische zumindest 50% /5-Lactose enthält. Keine der
Tabletten, in welchen der Lactosebestandteil zumindest 50 % ^-Lactose enthält, deckelt, wenn sie aus der
Tablettiermaschine kommt oder während des lstündigen
Schütteins, während die «-Lactose enthaltenden Tabletten einen beträchtlichen Prozentsatz an Deckeln
zeigen. Die erfindungsgemäß unter Verwendung von mindestens 50 % /3-Lactose enthaltender Lactose hergestellten
Tabletten ergeben eine beträchtliche Ersparnis durch die Verminderung der Anzahl von
Tabletten, die wegen Deckeln verworfen werden müssen.
Die Naßzerfallprüfungen zeigen, daß die Tabletten mit einem Lactosebestandteil, der zumindest etwa
50% /S-Lactose enthält, im allgemeinen rascher in Wasser zerfallen als Tabletten, die «-Lactose enthalten.
In Tabelle III sind weitere Versuche wiedergegeben, welche die verbesserten Merkmale von Tabletten
zeigen, die eine Wirksubstanz und einen /5-Lactose enthaltenden
Füllstoff aufweisen.
Beispiel | % Abweichung vom. Durch schnittsgewicht |
% durchschnittlicher Gewichtsverlust bei 1 Stunde Schütteln |
Naßzerfallzeit in Minuten |
14 trommelgetrocknete Lactose (75 % /3-Lactose) .. 15 sprühgetrocknete Lactose (98 % Lactose) 16 50% trommelgetrocknete Lactose, 50% Aspirin 16S 50% «-Lactose, 50% Aspirin 17 25 % trommelgetrocknete Lactose, 75 % Aspirin 17S 25% «-Lactose, 75% Aspirin 18 80 % trommelgetrocknete Lactose, 20 % Sojamehl 18 S 80% «-Lactose, 20% Sojamehl |
6,20 8,06 7 δ 7,04 13,9 18,4 10,07 21,81 |
0,88 11,24 1,84 5,94 17,14 44,91 32,64 32,81 |
74 132 165 kein Zerfall nach 215 kein Zerfall nach 225 kein Zerfall nach 225 |
Die trommelgetrocknete Lactose und die sprühgetrocknete Lactose der Beispiele 14 und 15 werden in
den Beispielen 16, 17 und 18 bzw. 16 S, 17 S und 18 S verwendet. Die Prozent-Abweichung vom Durchschnittsgewicht
ist ein Maß für die Fließeigenschaften des Tablettiergemisches. Da das Ausmaß der Füllung
in der Form der Tablettiermaschine eine Konstante ist, ist die Gleichförmigkeit des Tablettengewichtes ein
Anzeichen des Fließens der Tablettiermischung in die Form. Ein gleichförmiges Gewicht zeigt gute Fließmerkmale,
und mit zunehmender Abweichung des Tablettengewichtes vom Durchschnittsgewicht nehmen
die Fließmerkmale des Tablettiergemisches ab. Der Prozent-Gewichtsverlust durch Schütteln ist ein Maß
für die Tablettiereigenschaften des Tablettiergemisches
und zeigt den erwarteten Verlust an Produkt auf Grund Her industriellen Handhabung der Tabletten. Die
Tabletten werden für eine Zeitspanne von einer Stunde mechanisch geschüttelt, und die Prozent-Gewichtsverluste
der Tabletten werden aufgezeichnet. Ein großer Prozentsatz an Gewichtsverlust ist ein Anzeichen
von schlechten Tablettiereigenschaften.
Die Naßzerfallzeit ist ähnlich der in Verbindung mit Tabellen beschriebenen. Hier werden die Tabletten
jedes Beispiels in 20ttml Wasser bei 2O0C gegeben
und alle 15 Minuten gerührt. Die Naßzerfallzeit ist die Zeit,, die für die vollständige Auflösung der
Tabletten erforderlich ist.
Aus Tabelle III ist ersichtlich, daß aus einem Tablettiergemisch gebildete Tabletten, das eine Wirksubstanz
und eine Lactose enthält, worin der Lactosebestandteil vor allem /3-Lactose ist, überlegene Merkmale
zeigen, wenn sie mit gleichen Tabletten verglichen . werden, die α-Lactose enthalten. Die /S-Lactose ent-
- -- haltenden Tabletten haben während des Schütteins
geringeren Gewichtsverlust, was überlegene Eigen-
, schäften bei der direkten Tablettierung anzeigt. Im
allgemeinen haben die /S-Lactose enthaltenden Tabletten
eine geringere Abweichung vom Tablettendurchschnittsgewicht, was verbesserte Fließmerkmale
der Tablettiermischung anzeigt. In allen Fällen zerfallen die /S-Lactose enthaltenden Tabletten in Wasser
schneller, entsprechend der bekannten besseren Wasserlöslichkeit der /5-Lactose.
Die vorliegende Erfindung bietet ein verbessertes Gemisch zur Herstellung von Tabletten durch direkte
Tablettierung. Das Verfahren liefert Tabletten, die beständiger gegen Deckeln sowohl während der
Tablettierung als auch während der mechanischen Handhabung sind. Weiter liefert das Verfahren Tabletten,
die durch direkte Tablettierung hergestellt werden können und die rascher in Wasser zerfallen.
Das bei der direkten Tablettierung verwendete Tablettiergemisch hat verbesserte Fließmerkmale.
60
Claims (1)
- Patentanspruch:Verwendung von mindestens 50% ^-Lactose enthaltendem, gegebenenfalls gefärbtem Milchzucker zur Herstellung von Pulvergemischen, die direkt zu Tabletten verpreßt werden.In Betracht gezogene Druckschriften:Pharmacent. Ind., 15, S. 110 (1953); A r e η d s, »Die Tablettenfabrikation«, Berlin, 1950, S. 224.709 718/396 12.67 © Bundesdruckerei Berlin
Applications Claiming Priority (1)
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