DE3503679A1 - Pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents

Pharmazeutische zusammensetzungen

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Description

PATENTANWÄLTE
dr. V. SCHMIED-KOWARZIK · dr. P. WEINHOLD · dr. P. BARZ · München DIPL.-JNG. G. DANNENBERG · dr. D. GUDEL· dipl-ing. S. SCHUBERT· Frankfurt
ZUGELASSENE VERTRETER BEIM EUROPÄISCHEN PATENTAMT
5 O 3 B / V SIEGFRIEDSTRASSE β
ΘΟΟΟ MÜNCHEN 4O
TELEFON« (069) 335024 + 335025 TELEGRAMME: WIRPATENTE TELEX: 5215679
Wd/Sh FC 166
FARMITALIA CARLO ERBA S.p.A.
Via C. Imbonati, 24
20159 Milano / Italien
Pharmazeutische Zusammensetzungen
Diese Erfindung bezieht sich auf Formulierungen von 6a-Methyl-17u-hydroxyprogesteron-acetat (Medroxyprogesteronacetat oder MAP) .
MAP wurde im Jahre 1958 unabhängig von zwei verschiedenen Forschergruppen synthetisiert. Es ist ein synthetisches Steroid, das von Progesteron stammt, und bei oraler und intramuskulärer Verabreichung progestinische Wirksamkeit ausübt.
MAP wird auch in höheren Dosen und auf die gleiche Verabreichungsweise bei der Krebsbehandlung eingesetzt. Bei dieser therapeutischen Anwendung erfordert aber die orale Behandlung auf Grund der schlechten Bioverfügbarkeit der aktiven Arzneimittelsubstanz sehr hohe Dosen. Dieses Charakteristikum steht mit der schlechten Netzbarkeit und Lösung (wässerige oder biologische Medien) von MAP im Zusammenhang, welche die Eigenschaften sind, die das gesamte Absorptionsverfahren regulieren und beschränken.
Die Netzbarkeits- und Lösungseigenschaften einer aktiven Arzneimittelsubstanz beeinflussen stark deren Bioverfügbarkeit; in vielen Fällen zeigen sehr aktive Arzneimittel ein schlechtes Absorptionsprofil zufolge ihrer ungünstigen Lösungscharakteristika. Gewöhnlich wurden Verminderung der Teilchengröße des Arzneimittels und die Zugabe von Netzmitteln angewandt, um diese Probleme zu überwinden, doch häufig erweisen sie sich als nicht wirksam genug. Daher wurden viele Anstrengungen unternommen, neue Formulierungen oder neue Technologien zu entwickeln, um bessere Ergebnisse zu erzielen. Erhebliche Aufmerksamkeit haben vor kurzem zwei neue Forschungsreihen basierend auf der Herstellung von "festen Dispersionen" und von "Inklusionsverbindungen" erlangt.
Beim ersteren Versuch wird das Arzneimittel im Träger, gewöhnlich einem wasserlöslichen Polymer molekular dispergiert
(S. Riegelman, W.L. Chiou 987, 588 "4/1976, Canada), während in letzterem das Arzneimittel molekulare Komplexe mit wasserlöslichen Cyclodextrinen bildet (J. Szejtli "Cyclodextrins and their inclusion compounds", Akademia Viado, Budapest 1982).
Diese Erfindung bezieht sich auf Systeme, in welchen in/auf irgendein quellbares, wasserunlösliches Polymer (oder eine Kombination hievon), z.B. vernetztes Polyvinylpyrrolidon, im folgenden als vernetztes PVP bezeichnet (National Formulary XV, Supplement 3, S. 368), vernetzte Natriumcarboxymethylzellulose (National Formulary XV, Supplement 3, S. 367), vernetztes Dextran usw., unter Anwendung von drei verschiedenen Herstellungsmethoden MAP beladen wird.
Die resultierenden Formen von MAP in/auf quellbaren wasserunlöslichen Polymeren erhöhen stark die Lösungs- und Netzbarkeitseigenschaften von MAP in wässerigen oder biologischen Medien zufolge eines oder beider der folgenden Faktoren:
1) Verminderung der Lösungsenergie von MAP, die durch seine vollständige oder teilweise Amorphisierung oder durch den übergang seines ursprünglichen kristallinen Zustandes in einen höheren Energiezustand (niedrigerer Schmelzpunkt) hervorgerufen wird,
2) Zunahme der Netzbarkeit von MAP durch Dispergieren seiner Moleküle in/auf das Gerüst eines stark hydrophilen und quellbaren Polymeren.
Demgemäß sieht die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Beladen eines in Wasser quellbaren, wasserunlöslichen Polymeren mit Methylhydroxyprogesteronacetat (MAP) vor, welches darin besteht, daß man
(a) eine Mischung des genannten Polymeren und von MAP herstellt und mischt und/oder
(b) (i) eine Mischung des genannten Polymeren, das beim Erhitzen, dem die Mischung in Schritt (ii) ausgesetzt wird, stabil ist, und von MAP herstellt und
(ii) die Mischung bis zur Schmelztemperatur von MAP erhitzt und/oder
(c) das genannte Polymer mit einer dazu fähigen MAP-Lösung quillt und das erhaltene gequollene Polymer/MAP-System trocknet.
Die grundsätzlichen Vorteile der aus Arzneimitteln bestehenden Systeme, die in/auf hydrophile, quellbare, wasserunlösliche Polymere geladen sind, gegenüber "festen Dispersionen" und ''Inklusionsverbindungen" sind:
1. Eine stärkere Zunahme der Arzneimittelnetzbarkeit zufolge der hohen Hydrophilität und Quellfähigkeit in Wasser der hydrophilen, quellbaren, wasserunlöslichen Polymeren.
2. Eine raschere Zersetzung des Systems in Wasser und eine raschere Dispersion der Arzneimittelteilchen. Einige der hydro-
15. philen, quellbaren, wasserunlöslichen Polymere, die im erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden können, werden tatsächlich als Desintegriermittel für orale feste Dosierungsformen bereits verwendet und auf den Markt gebracht.
3. Das Vermeiden der viskosen Schicht rund um das Arzneimittel, was mit der Verwendung von wasserlöslichen Polymeren in Verbindung gebracht werden kann und die Arzneimitteldiffundierung hindern und den Lösungsprozeß verlangsamen kann.
Nach der vorliegenden Erfindung hergestellte Systeme bestehen aus MAP und irgendeinem hydrophilen, quellbaren, wasserunlöslichen Polymer oder zwei oder mehreren hievon (nicht einschränkende Beispiele derartiger Polymerer sind: vernetztes PVP, vernetzte NatriumcarboxymethyIZellulose, vernetzte Stärke, vernetztes Dextran und dgl.) und besitzen die folgenden allgemeinen Eigenschaften:
1. Hohe Quellbarkeit in Wasser (von 0,1 bis 100 ml Wasservolumenaufnahme pro g trockenem Polymer). Diese Eigenschaft ruft ein starkes Quellen und eine effektive Desintegrierung (in Wasser oder in biologischen Flüssigkeiten) des Systems mit einer kräftigen Dispergierung seiner Bestandteile und einer raschen Freisetzung von MAP-Molekülen hervor.
2. Rasche Quellgeschwindigkeit in Wasser (z.B. erfährt vernetztes PVP maximale Quellung in weniger als 5 min). Diese Eigenschaft ermöglicht es, daß die obgenannten Effekte des Quellens, Desintegrierens, Dispergierens und Lösens der MAP-Moleküle innerhalb eines sehr kurzen Zeitraumes erzielt werden.
3. Wasserunlöslichkeit. Diese Eigenschaft läßt keine möglichen Nebenwirkungen zu, die den MAP-Lösungsprozeß verlangsamen können (z.B. Aufbauen einer viskosen Schicht rund um MAP), und bewirkt die Bildung einer fein dispergierten homogenen Suspension, welche eine rasche Magenentleerung an die Absorptionsstelle gewährleistet.
Zum Herstellen der Systeme, die MAP und eines der obenerwähnten unlöslichen quellbaren Polymeren umfassen, können drei Methoden angewandt werden:
15" 1) Mahlen einer Mischung von MAP und des Polymeren,
2) Erhitzen einer Mischung des Arzneimittels und des Polymeren auf die Schmelztemperatur von MAP,
3) Quellen des Polymeren mit einer Lösung von MAP und anschließendes Trocknen.
Die Einzelheiten der drei Methoden sind im nachstehenden angeführt:
1. Mahlen der Mischung von MAP und Polymer
Eine trockene Mischung von MAP und eines der oberwähnten quellbaren unlöslichen Polymeren wird in eine rotierende Kugelmühle, in eine Vibrationskugelmühle, in eine automatische Mörsermühle oder irgendeine andere geeignete Zerkleinerungsvorrichtung eingebracht und solange gemahlen, bis vollständige Amorphisierung des kristallinen MAP erzielt ist. Die Vollständigkeit des Amorphisierungsprozesses kann durch das Fehlen des Ubergangspeaks in bezug auf den Feststoff/Flüssigkeits-endothermen Übergang des kristallinen MAP im "Differential Scanning Calorimetry Thermogram" des resultierenden Systems Arzneimittel/Polymer überprüft werden (d.h. Schmelzenthalpie praktisch Null).
Das Mahlen der Mischung MAP/quellbares Polymer kann auch zu jedem Zeitpunkt abgebrochen werden, wo ein Grad an Amorphisierung (0 bis 100 %) von MAP (gemessen durch die Reduktion der Enthalpie des Schmelzens des kristallinen MAP) erzielt ist, der ausreicht, die MAP-Lösungsgeschwindigkeit empfindlich zu erhöhen. Andererseits kann das Mahlen der Mischung MAP-quellbares Polymer zu jedem Zeitpunkt abgebrochen werden, wo die ursprüngliche kristalline Form von MAP in eine andere energetischere Form überführt ist: diese überführung wird durch das Verschieben des ursprünglichen endothermen Peaks auf niedrigere Temperaturen angezeigt. Diese neue höhere Energieform von MAP bietet eine höhere Lösungsrate und Bioverfügbarkeit. Gewichtsverhältnisse zwischen MAP und dem quellbaren wasserunlöslichen Polymer in der zu mahlenden Mischung können von 1:0,1 bis 1:100 Gew./ Gew. MAP:Polymer, vorzugsweise 1:1 bis 1:100 Gew./Gew. MAP: Polymer,variieren. Für jeden Gesamtanteil Mischung muß die richtige Mahlzeit, die für den gewünschten Amorphisierungsgrad oder die Bildung einer höheren Energieform von MAP erforderlich ist, geprüft werden; daher kann für jedes System MAP-Polymer die zweckmäßigste Kombination von Gewichtsverhältnis und Mahlzeit identifiziert werden. Beispiele von Gewichtsverhältnissen Arzneimittel:quellbarem unlöslichen Polymer und von Mahlzeiten werden später noch angegeben.
Die resultierende gemahlene Mischung von MAP und dem quellbaren Polymer kann dann durch ein Sieb gepreßt werden, um mögliche Aggregate zu eliminieren, und anschließend in jeder beliebigen Mischvorrichtung gemischt werden, um weitere Homogenität zu garantieren.
Das resultierende pulverförmige gemahlene System von MAP und quellbarem Polymer kann anschließend dazu verwendet werden, jede gewünschte feste Dosierungsform (z.B. Kapseln, Tabletten etc.) mit oder ohne Zugabe eines der in pharmazeutischen Formulierungen verwendeten üblichen Exzipienten herzustellen.
2. Erhitzen einer Mischung des Arzneimittels und des Polymeren bis zur Schmelztemperatur von MAP
Eine trockene Mischung von kristallinem MAP und irgendeines der oberwähnten quellbaren unlöslichen Polymeren (ausgewählt unter jenen mit guter WärmeStabilität beim Schmelzpunkt von MAP) wird in einen Behälter im Inneren eines wärmeregulierten Hochvakuumheizschranks gegeben; nach Evakuieren wird eine Stickstoffströmung oberhalb der Mischung MAP-Polymer aufgebaut und die Temperatur auf einen ausreichenden Wert erhöht, um das Schmelzen von MAP zu bewirken. Andererseits wird die Mischung von MAP und des Polymers in den Glaskolben eines Rotationsverdampfers gegeben; nach Evakuieren wird eine Stickstoffströmung über der Mischung MAP/Polymer aufgebaut und der Glaskolben in ein Ölbad bei einer Temperatur gegeben, die ausreicht, das Schmelzen von MAP zu bewirken. Es kann jede andere Heizvorrichtung (heiße Platte, Muffel, Rohrofen etc.) zweckmäßig angewandt werden, so lange die Temperatur sorgfältig überprüft und konstant gehalten werden kann.
Die Mischung MAP/Polymer wird so lange erhitzt, bis der gewünschte Amorphisierungsgrad (0 bis 100 %) des kristallenen MAP erzielt ist, was durch "Differential Scanning Calorimetry"-geprüft werden kann.
Die Gewichtsverhältnisse von MAP und des Polymeren in der zu erhitzenden Mischung können von 1:0,1 bis 1:100 Gew./Gew.
MAP:Polymer, vorzugsweise von 1:1 bis 1:100 Gew./Gew. MAP: Polymer, variiert werden. Für jedes Gewichtsverhältnis MAP:Polymer der Zusammensetzung und für jeden Gesamtanteil der Mischung muß die Erhitzungszeit, die notwendig ist, den gewünschten Armorphisierungsgrad zu erzielen, überprüft werden. Beispiele von MAP:Polymer-Gewichtsverhältnissen der Zusammensetzung, der Erhitzungstemperatur und der Zeit werden später noch angegeben.
Die resultierende erhitzte Mischung von MAP und quellbarem Polymer kann durch ein Sieb gepreßt werden, um mögliche
Aggregate zu eliminieren, und anschließend in einer beliebigen Mischvorrichtung gemischt, um weitere Homogenität zu gewährleisten. Die resultierende pulverförmige Mischung MAP/Polymer kann zum Herstellen jeder gewünschten festen Dosierungsform (z.B. Tabletten, Kapseln und dgl.) verwendet werden mit oder ohne Zusatz irgendeines der üblichen in pharmazeutischen Formulierungen verwendeten Exzipienten.
3. Quellen des Polymeren mit einer MAP-Lösung und anschließendes Trocknen
Eine Lösung von MAP der gewünschten Konzentration (in einem der üblichen Lösungsmittel.für MAP, z.B. Methylenchlorid, Chloroform, Aceton und dgl.) wird hergestellt und anschließend über eine vorherbestimmte Menge eines der oberwähnten wasserunlöslichen quellbaren Polymeren oder eine Kombination hievon gegossen; das resultierende gequollene Pulver wird anschließend mit einer herkömmlichen Vorrichtung getrocknet. Das Volumen der MAP-Lösung, die auf das gewählte Gewicht des Polymeren geladen werden kann, sollte irgendeinen Wert bis zum maximalen Quellvolumen des Polymeren in diesem besonderen Lösungsmittel haben. Der Quellprozeß kann mit jeder geeigneten Vorrichtung durchgeführt werden. Beispielsweise kann man das korrekte Volumen der MAP-Lösung zu der gewählten Quantität von quellbarem unlöslichen Polymer in einem Mörser zugeben, gründlich mischen und anschließend das resultierende gequollene Pulver in einem Vakuumschrank trocknen; oder man kann die gewünschte Quantität an quellbarem unlöslichen Polymer in den Glaskolben eines Rotationsverdampfers geben, das korrekte Volumen an MAP-Lösung zusetzen und das resultierende gequollene Polymer erhitzen, bis es trocken wird.
Gewichtsverhältnisse zwischen MAP und dem Polymer, die durch die Quellmethode erhalten werden, können von 1:0,1 bis 1:100 Gew./Gew. MAP:Polymer, vorzugsweise von 1:1 bis 1:100 Gew./ Gew. MAP:Polymer, variieren. Für jedes bestimmte Lösungsmittel-Polymersystem ist der maximale Anteil an MAP, der in das
-IA-
Polymer geladen werden kann, durch die Löslichkeit des MAP in diesem Lösungsmittel und durch das Quellvolumen des Polymeren in diesem Lösungsmittel beschränkt. Auf jeden Fall kann man für jedes Lösungsmittel-Polymersystem durch Variieren des Anteils an aufgeladenem MAP einen Amorphisierungsgrad (0 bis 100 %) von MAP erzielen, der ausreicht, die Lösungsrate oder die überführung in eine höhere Energieform empfindlich zu erhöhen. Beispiele von MAP:Polymer-Gewichtsverhältnissen in der Zusammensetzung, von MAP-Lösungsvolumina und des Polymer gewich ts werden später noch angegeben.
Die vom Quell- und Trocknungsprozeß resultierende MAP-Polymermischung kann dann durch ein Sieb gepreßt werden, um mögliche Aggregate zu eliminieren, und anschließend in einer beliebigen Mischvorrichtung gemischt werden, um weitere Homogenität zu gewährleisten. Die resultierende pulverförmige MAP-Polymermischung kann zum Herstellen jeder gewünschten festen Dosierungsform (z.B. Tabletten, Kapseln und dgl.) verwendet werden mit oder ohne Zugabe irgendeines der in pharmazeutischen Formulierungen angewandten üblichen Exzipienten.
Der Anteil des MAP/Polymersystems der Erfindung, der einem Individuum verabreicht wird, hängt von einer Reihe von Faktoren einschließlich dem zu behandelnden Zustand und dem Alter und Zustand des Patienten ab.
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern, ohne sie hierauf zu beschränken.
Beispiel 1:
2 g kristallines MAP und 6 g vernetztes PVP wurden mit einem geeigneten Mischer gemischt, anschließend in eine automatische Mörsermühle gegeben und 3 h lang gemahlen. Das resultierende System MAP/vernetztes PVP wurde dann auf einen Bereich von 260 μΐη gesiebt und anschließend mit einem geeigneten Mischer gemischt. Dieses pulverförmige System MAP/vernetztes PVP konnte dann jeder gewünschten festen Dosierungsform einverleibt werden.
Beispiel 2:
Das in Beispiel 1 beschriebene System MAP/vernetztes PVP wurde zum Herstellen von Tabletten folgender Einheitszusammensetzung verwendet:
gemahlenes System MAP/vernetztes PVP 200 mg
vernetztes PVP 40 mg
wobei reines vernetztes PVP nur als Desintegriermittel zugegeben wird.
Die obigen Bestandteile wurden gründlich in einem geeigneten Mischer gemischt und anschließend mit einer 13 mm-Flachstempel-Tablettenpresse zu Tabletten verpreßt.
Beispiel 3:
Das in Beispiel 1 beschriebene pulverförmige System MAP/vernetztes PVP wurde zum Herstellen von Kapseln folgender Zusammensetzung verwendet:
gemahlenes System MAP/vernetztes PVP 200,0 mg
vernetztes PVP 40,0 mg
Magnesiumstearat ■ 2,5 mg
Beispiel 4:
0,7 g kristallines MAP und 3,5 g vernetzte Natriumcarboxymethylzellulose wurden mit einem geeigneten Mischer gemischt, anschließend in eine automatische Mörsermühle gegeben und 3 h gemahlen. Das resultierende pulverförmige System MAP/vernetzte Na tr iumcarboxymethyl Zellulose wurde dann auf 260 μΐη gesiebt und anschließend mit einem geeigneten Mischer gemischt. Dieses pulverförmige System MAP/vernetzte Natriumcarboxymethylzellulose konnte dann jeder gewünschten festen Dosierungsform einverleibt werden.
Beispiel 5:
0,2 g kristallines MAP und 1,0 g vernetztes PVP wurden mit einem geeigneten Mischer gemischt, anschließend in den Glaskolben eines RotationsVerdampfers gegeben und 45 min in einem Ölbad unter einem Stickstoffstrom auf 2150C erhitzt. Das
resultierende System MAP/vernetztes PVP wurde dann auf 260 μπι gesiebt und mit einem geeigneten Mischer gemischt. Dieses pulverförmige System konnte dann jeder gewünschten festen Dosierungsform einverleibt werden.
Beispiel 6:
Das in Beispiel 5 beschriebene System MAP/vernetztes PVP wurde zum Herstellen von Tabletten folgender Einheitszusammensetzung verwendet:
erhitztes System MAP/vernetztes PVP 300 mg
vernetztes PVP 60 mg,
wobei reines vernetztes PVP nur als ein Desintegriermittel zugegeben wird. Die oberwähnten Bestandteile wurden gründlich mit einem geeigneten Mischer gemischt und anschließend mit einer 13 mm-Flachstempel-Tablettenpresse zu Tabletten verpreßt.
Beispiel 7:
5 g kristallines MAP wurden in 100 ml Methylenchlorid gelöst; 20 ml dieser Lösung wurden unter leichtem Mischen in einem Mörser über 5 g vernetztes PVP gegossen. Das resultierende System MAP/vernetztes PVP wurde dann 2 h in einem Vakuumschrank bei 600C getrocknet. Das resultierende getrocknete Pulver wurde dann auf 260 μπι gesiebt und anschließend mit einem geeigneten Mischer gemischt. Dieses pulverförmige System konnte dann jeder gewünschten festen Dosierungsform einverleibt werden.
Beispiel 8:
Das in Beispiel 7 beschriebene System MAP/vernetztes PVP wurde mittels einer .13 mm-Flachstempel-Tablettenpresse zum Herstellen von Tabletten mit folgender Einheitszusammensetzung verwendet:
MAP/vernetztes PVP (quellendes System) 300 mg
Beispiel 9:
Das in Beispiel 7 beschriebene pulverförmige System MAP/ vernetztes PVP wurde zum Herstellen von Tabletten folgender
Zusammensetzung verwendet:
MAP/vernetztes PVP (quellendes System) 600 mg
mikrokristalline Zellulose PH-101 150 mg
Magnesiumstearat 6 mg.
"In vitro"-Charakteristika von Systemen MAP/quellbares Polymer
1. Differential Scanning Calorimetry-Daten
Die D.S.C. (T.A. 3000, Mettler)-Daten betreffend die Herstellungen durch Mahlen, beschrieben in den Beispielen 1 und 4, sind in Tabelle I gezeigt.
Beim Vergleich dieser Daten mit der D.S.C.-Analyse von reinem MAP und von mikronisiertem reinen MAP kann festgestellt werden, daß im Falle der gemahlenen Mischung (1:3 Gew./Gew.) von MAP und vernetztem PVP bei 3 h Mahlen eine 60 %iger Verminderung der ursprünglichen Schmelzwärme und eine Verschiebung des ursprünglichen Schmelzpunktes (205,60C) auf einen niedrigeren Wert (1960C) stattfinden. Im Falle der gemahlenen Mischung (1:5 Gew./Gew.) von MAP und vernetzter Natriumcarboxymethylzellulose gibt es nach 3 h Mahlen 50 %igen Amorphisierungsgrad.
D.S.C.-Daten des Systems MAP/quellbares Polymer (Beispiel 5) , durch Erhitzen hergestellt, sind ebenfalls in Tabelle I gezeigt: es gibt praktisch vollständige Amorphisierung von MAP.
Im Falle des MAP-Systems, hergestellt durch Quellen des vernetzten PVP mit einer Lösung von MAP in Methylenchlorid (Beispiel 8) gibt es keine Verminderung der Schmelzwärme, sondern eine Senkung des ursprünglichen Schmelzpunktes.
2. Löslichkeitsdateri
Die Löslichkeit (Sättigungskonzentration) der Systeme MAP/ quellbares Polymer wurde gemessen, indem ein Überschuß des pulverförmigen Systems,entsprechend 50 mg MAP,in Kolben mit
50 ml pH 5,5-Pufferlösung bei 370C gegeben wurde; die Kolben wurden in eine thermostatgeregelte Schüttelvorrichtung gegeben und aliquote Teile von Probenlösungen wurden durch Filtrieren durch eine Millipore-Membran genommen; die Konzentration von MAP im filtrierten aliquoten Anteil wurde sowohl durch Spektrophotometrie (SP8-100, Pye Unicam) nach Verdünnen mit Methanol als auch durch HPLC (Säule: Spherisorb S30DS2, Phasentrennung, mobile Phase: Acetonitril/Wasser 70/30 V/V; Strömungsrage: 1 ml/min; UV-Bestimmung, A = 242 nm) nach Verdünnen mit Acetonitril bestimmt.
Wie in Tabelle II gezeigt, wird eine relevante Erhöhung der MAP-Löslichkeitswerte auch bei sehr geringen Zeiträumen erzielt, wenn MAP in ein quellbares unlösliches Polymer nach einer der drei vorgeschlagenen Methoden geladen wird. Es ist besonders interessant festzustellen, daß bei 5 min von den Polymersystemen gelöste MAP-Konzentrationen sogar 10- bis 100-mal höher sind als von kristallinem MAP.
3. Lösungsdaten bei "kontinuierlicher Strömung"
Die Lösung von Tabletten der Systeme MAP/quellbares Polymer bei "kontinuierlicher Strömung" wurde gemessen, indem die Tabletten in ein thermostatgeregeltes Becherglas enthaltend 150 ml pH 5,5-Phosphatpufferlösung bei 370C, die mechanisch gerührt wurde, gegeben wurden. Die Probenlösung wurde kontinuierlich (über eine peristaltische Pumpe, Watson-Marlow, England) durch eine Sartorius-Membran zu einer Spektrophotometerzelle (SP-8-100, Pye Unicam) gepumpt und dann in das Lösungsbecherglas zurückgepumpt; Konzentrationen von MAP wurden ebenfalls durch HPLC geprüft. Die bei "nachlassenden" Bedingungen registrierten Lösungsraten, d.h. bis zu MAP-Konzentrationen von nicht mehr als 20 % MAP-Löslichkeit, sind in Tabelle III angegeben.
Die Lösungsraten der Systeme MAP/quellbares Polymer sind wesentlich höher als jene von im Handel erhältlichen Tabletten und der Mischung von gemahlenem kristallinen MAP und ge-
mahlenem vernetzten PVP. Diese Ergebnisse betonen die Relevanz der MAP-Beladung auf/in quellbaren Polymeren, induziert durch eine der drei Herstellungsmethoden (Mahlen, Erhitzen, Lösungsmittelquellen) gemäß der vorliegenden Erfindung.
Bioverfügbarkeit von Systemen MAP/quellbare Polymere
Die Bioverfügbarkeit von MAP aus den Systemen MAP/quellbare Polymere gemäß vorliegender Erfindung, hergestellt nach den in den vorhergehenden Absätzen beschriebenen Methoden, wurde geprüft und mit jener von MAP aus einer im Handel erhältlichen Formulierung und aus einer aus MAP und vernetztem PVP bestehenden physikalischen Mischung verglichen.
Zu diesem Zweck wurden die oberwähnten Formulierungen an 6 Beagle-Hunde (männlich und weiblich, 9 bis 13 kg Gewicht) die 17h vor und 4 h nach Behandlung nicht gefüttert wurden, 5 verabreicht (oral, Austauschanordnung). Zu vorherbestimmten Zeiten nach Verabreichung wurden 4 ml-Blutproben genommen, in heparinisierte Röhrchen überführt und zentrifugiert (3000 UpM, 10 min). Das abgetrennte Plasma wurde bis zur Analyse gefroren gelagert (-200C).
Die MAP-Plasmaspiegel wurden durch eine spezifische, genaue und präzise Methode bestimmt, welche Extrahieren von MAP mit η-Hexan, Reinigen des Extraktes (Teilen mit Acetonitril), HPLC-Trennung (Säule: Lichrosorb
RP 18 Merck, mobile Phase = Methanol:Wasser (75:25 V/V), Strömungsrate 1 ml/min) und UV (242 nm)-Bestimmung umfaßt.
Bei einer ersten Untersuchung wurden Hunde mit 250 mg MAP in einer im Handel erhältlichen Formulierung und mit vernetztem PVP, mit MAP beladen (50 mg) durch die Methoden des gemeinsamen Mahlens, des Lösungsmittelquellens und des Erhitzens, behandelt.
Die erhaltenen und in Tabelle IV angegebenen Daten zeigen, daß die MAP-Plasmaspiegel nach Verabreichung von MAP/ver-
netztem PVP rait jenen, die von im Handel erhältlichen Tabletten in einer fünfmal höheren Dosis erzielt werden, vergleichbar oder sogar höher sind. Auch die AUC-Werte (7 h) bestätigen die stark erhöhte Bioverfügbarkeit von MAP aus den Systemen MAP/ vernetztes PVP, hergestellt nach anderen Verfahren, im Vergleich mit jenen von MAP aus einer kommerziellen Formulierung.
Bei einer zweiten Untersuchung wurden Hunde mit Tabletten behandelt (oral, Austauschanordnung), hergestellt unter Verwendung einer physikalischen Mischung (1:3 Gew./Gew.) von MAP (50 mg) und vernetztem PVP, die getrennt gemahlen wurden (3h), und weiterhin mit Tabletten, hergestellt unter Verwendung eines Systems bestehend aus MAP geladen (durch gemeinsames Mahlen während 3 h in einer 1:3 Gew./Gew. Mischung) in/auf vernetztes PVP. Die erhaltenen Daten, die in Tabelle V angegeben sind, zeigen, daß die orale Behandlung mit dem System MAP/vernetztes PVP eine bemerkenswerte Erhöhung der Plasmaspiegel und AUC (7h) im Vergleich mit jenen nach oraler Verabreichung der physikalischen Mischung von MAP und vernetztem PVP bewirkt.
Aus diesen Entdeckungen und den oben angeführten in vitro-Untersuchungen ist es möglich zu folgern, daß die Systeme MAP/quellbares Polymer gemäß vorliegender Erfindung die Eigenschaft besitzen, die Lösungscharakteristika von MAP zu steigern und dessen Bioverfügbarkeit zu erhöhen.
Tabelle I
Differential Scanning Calorimetry-Daten verschiedener Systeme
MAP/quellbares Polymer
MAP-Präparat Fp. 0C Schmelz
wärme
J/g		 % Rest der
ursprüngl.
Schmelzwärme
reines kristallines MAP
mikrozerkleinertes reines MAP
(3 h Mahlen)		 205-206
205,3		 88,003
82,798		 100 %
94,1%
3503671
Fortsetzung der Tabelle I
System MAP/vernetztes PVP 1:3 (Mahlmethode) Beispiel 1
System MAP/Natriumcarboxymethyl· Zellulose vernetzt 1:5 (Mahlmethode) Beispiel 4
System MAP/vernetztes PVP 1:5 (Erhitzungsmethode) Beispiel 5
System MAP/vernetztes PVP 1:5 (Lösungsmittelquellmethode) Beispiel 7
195 ,9 33, 1 37, 3%
204 ,4 44, 6 50, 6%
- /vO %
195 ,2 85, 4 97, 1%
Tabelle
II
Löslichkeitsdaten (mcg/ml) verschiedener Systeme MAP/quellbares Polymer (pH 5,5-Phosphatpufferlösung bei 37°C)
MAP-Präparat Zeit 5 min 15 min 1h 6h
reines kristallines MAP -CO, 04 0,32 0,68 1,00
System MAP/vernetztes PVP
1:3 (Mahlmethode) Beispiel 1		 2,26 3,08 2,90 5,28
System MAP/vernetztes PVP
1:5 (Erhitzungsmethode)
Beispiel 5		 3,83 6,10 4,76 3,28
System MAP/vernetztes PVP
1:5 (Lösungsmittelquell
methode) Beispiel 7		 1,00 1,61 1,69 2,04
Tabelle
III
Lösungsrate bei "nachlassenden" Bedingungen verschiedener Systeme MAP/quellbares Polymer (kontinuierliche Strömungsmethode, pH 5,5-Phosphatpuffer bei 370C)
MAP-Präparat Lösungsrate
mg/min
Im Handel erhältliche Tablettea
(enthaltend 250 mg kristallines MAP)		 0,144
Fortsetzung der Tabelle III
1:3 Gew./Gew. physikalische Mischung von gemahlenem kristallinen MAP und gemahlenem vernetzten PVP (3 h Mahlen)
1:3 Gew./Gew. System MAP/vernetztes PVP , hergestellt durch Mahlen während 3 h (Präparat von Beispiel 2)
1:5 Gew./Gew. System MAP/vernetztes PVP , hergestellt durch Erhitzen (Präparat von Beispiel 6)
1:5 Gew./Gew. System MAP/vernetztes PVP , hergestellt durch Lösungsmittelquellen (Präparat von Beispiel 8)
0,041 0,428 0,500 0,530
Die kommerzielle Tabletteneinheitszusammensetzung war: 250 mg kristallines MAP; 121,25 mg Lactose; 60,00 mg Maisstärke; 22,50 mg lineares Polyvinylpyrrolidon; 31,25 mg Natriumcarboxymethylstärke; 5 mg Magnesiumstearat.
System mit einem Gehalt von 50 mg MAP.
Tabelle IV
Plasma MAP-Konzentrationen (ng/ml), bestimmt durch HPLC-Methode aus Bioverfügbarkeitsuntersuchungen bei hungernden Beagle-Hunden (Mittelwerte und Standardfehler in bezug auf 6 Hunde)
Zeit
(h)		 Präparat konmerzielle
Tablette a
1 χ 250 mg		 System MAP/vern.
PVP° 1:5 Gew./Gew.
(Erhitzungs
methode)
1 χ 50 mg		 System MAP/vern.
PVPC 1:5 Gew./Gew.
(Lösungsmittel-
quellmethode)
1 χ 50 mg		 System MAP/vern.
PVpä 1:3Gew/Gew
(gerne insane
Mahlmethode)
1 χ 50 mg
1
2
4
7
AUCe
(0-7h)
weg χ
h/ml		 12,94 (2,80)
20,33 (7,49)
26,73 (18,48)
9,51 (2,94)
124,5 (48,1)		 19,16 (6,35)
14,00 (2,52)
10,72 (1,95)
8,74 (3,74)
80,07 (9,42)		 23,48 (5,50)
41,38 (13,62)
16,06 (4,87)
8,52 (2,51)
138,50 (32,30)		 94,65 (39,56)
69,21 (19,93)
34,96 (15,45)
11,63 (2,73)
303,31 (83,52)
10
15
25
Fortsetzung der Tabelle IV
Die im Handel erhältliche Tabletteneinheitszusammensetzung war wie folgt: 250 mg kristallines MAP; 121,25 mg Lactose; 60,00 mg Maisstärke; 22,50 mg lineares Polyvinylpyrrolidon; 31,25 mg Natriumcarboxymethy1stärke; 5 mg Magnesiumstearat.
Die Tabletten wurden hergestellt, wie in Beispiel 6 gezeigt.
Die Tabletten wurden hergestellt wie in Beispiel 8 gezeigt.
α Die Tabletten wurden hergestellt, wie in Beispiel 2 gezeigt.
Die Fläche unter der Plasma MAP-Konzentrations-Zeitkurve.
Tabelle V
Plasma MAP-Konzentrationen (ng/ml), bestimmt durch die HPLC-Methode aus Bioverfügbarkeitsuntersuchungen bei hungerndem Beagle-Hunden (Mittelwerte und Standardfehler)
Zeit
(h)		 Präparat Kontrolltablette a
(physikalische Mischung
1:3 Gew./Gew. gemahlenes
MAP-gemahlenes vernetztes
PVP)
Durchschnitt von 5 Hunden
2 χ 50 mg		 MAP-vernetztes PVP
1:3 Gew./Gew. (durch
gemeinsames Mahlen)
Durchschnitt von 6 Hunden
2 χ 50 mg
1
2
4
7
AUCC
(0-7h)
meg χ
h/ml		 9,71 (3,91)
13,24 (6,62)
31,19 (14,30)
11,01 (2,80)
123,57 (35,45)		 86,67 (41,81)
95,99 (29,41)
79,58 (44,58)
25,41 (9,10)
467,7 (150,11)
30
Die Kontrolltabletteneinheitszusammensetzung war wie folgt: 200 mg physikalische Mischung 1:3 Gew./Gew. MAP und vernetztes PVP, getrennt 3 h gemahlen; 40 mg vernetztes PVP allein als Desintegriermittel. Jedem Hund wurden 2 Tabletten enthaltend jeweils 50 mg MAP gegeben.
Fortsetzung der Tabelle V
Tabletten aus dem System MAP/vernetztes PVP wurden hergestellt, wie in Beispiel 2 gezeigt. Jedem Hund wurden 2 Tabletten enthaltend jeweils 50 mg MAP gegeben.
Fläche unter der Plasma MAP-Konzentrations-Zeitkurve.

Claims (7)

Patentansprüche :
1. Verfahren zum Beladen eines in Wasser quellbaren, wasserunlöslichen Polymeren mit Methylhydroxyprogesteronacetat (MAP), dadurch gekennzeichnet, daß man
(a) "eine Mischung des genannten Polymeren und von MAP herstellt und mahlt und/oder
(b) (i) eine Mischung des genannten Polymeren, das beim Erhitzen, dem die Mischung in Schritt (ii) ausgesetzt wird, stabil ist, und von MAP herstellt und (ii) die Mischung bis zur Schmelztemperatur von MAP erhitzt und/oder
(c) das genannte Polymer mit einer dazu fähigen MAP-Lösung quillt und das erhaltene gequollene Polymer/MAP-System trocknet.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Gewichtsverhältnis von MAP:quellbarem Polymer 1:0,1 bis 1:100 Gew./Gew. beträgt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man zwei oder mehrere in Wasser quellbare, wasserunlösliche Polymere einsetzt.
ORIGINAL INSPECTED
4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man als quellbares wasserunlösliches Polymer vernetztes Polyvinylpyrrolidon einsetzt.
5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man als quellbares wasserunlösliches Polymer vernetzte NatriumcarboxymethylZellulose einsetzt.
6. In Wasser quellbares, wasserunlösliches Polymer, das durch ein Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5 mit MAP beladen ist.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein in Wasser quellbares, wasserunlösliches Polymer, das mit MAP beladen ist, wie in Anspruch 6 beansprucht, auf-
- weist.
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