FI84230B - Foerfarande foer laddning av vattensvaellbara, vattenoloesliga polymerer med medroxiprogesteronacetat. - Google Patents

Description

84230

MENETELMÄ VEDESTÄ TURPOAVIEN, VETEENLIUKENEMATTOMIEN POLYMEERIEN LATAAMISEKSI MEDROKSIPROGESTERONIASETAA-TILLA - FÖRFARANDE FÖR LADDNING AV VATTENSVÄLLBARA, VATTENOLÖSLIGA POLYMERER MED MEDROXIPROGESTERONACETAT

Keksintö koskee menetelmää vedestä turpoavien, ve-teenliukenemattomien polymeeriformulaatioiden lataamiseksi 6a-metyyli-17a-hydroksi-progesteroniasetaatilla (medroksiprogesteroniasetaatti tai MAP).

Kaksi tutkimusryhmää syntetisoi MAP:n toinen toisestaan riippumatta vuonna 1958. Se on progesteronista johdettu synteettinen steroidi ja sillä on suun kautta ja intramuskulaarisesti annettuna progestatiivinen vaikutus .

MAP:tä käytetään myös syövän hoidossa suurempina annoksina samalla tavoin annettuna. Tässä hoitotarkoi-tuksessa pitää suun kautta annettujen annosten olla hyvin suuria, koska vaikuttavan lääkeaineen biologinen hyötyteho on tällöin huono. Tämä ominaisuus liittyy MPA:n huonoon kostuvuuteen ja liukoisuuteen (vesipitoisissa ja biologisissa väliaineissa) ja nämä vaiheet ovat kokohaisabsorptioprosessin sääteleviä ja rajoittavia vaiheita.

Vaikuttavan lääkeaineen kostuvuus ja liukoisuus vaikuttavat sen biologiseen hyötytehoon suuresti; usein hyvin aktiivisilla lääkkeillä on huono imeytymisprofiili, joka johtuu niiden epäedullisista liukenemisominaisuuk-sista. Tavallisesti nämä ongelmat on voitettu pienentämällä lääkkeen hiukkaskokoa ja lisäämällä kostutus-aineita, mutta usein käy niin, etteivät nämäkään keinot osoittaudu riittävän tehokkaiksi. Näin ollen on parempien tulosten saavuttamiseksi kehitetty uusia formu-laatioita ja uusia menetelmiä. Kaksi uutta tutkimuslin-jaa, jotka perustuvat "kiinteisiin dispersioihin” ja 2 84230 "sulkeumayhdisteisiin", ovat viime aikoina saaneet huomiota osakseen.

Ensinmainitussa tapauksessa lääke dispergoidaan molekyylitasolla kantaja-aineeseen, joka tavallisesti on vesiliukoinen polymeeri (S. Riegelman, W.L. Chiou 987, 588 4/1976 Canada) ja viimeksimainitussa tapauksessa lääke muodostaa molekyylikomplekseja vesiliukoisten syklodekstriinien kanssa (J. Szejtli, "Cyclodextrins and their inclusion compounds", Akademia Viado, Budapest 1982) .

Nyt esillä oleva keksintö liittyy keinoihin, joissa kolmea eri valmistusmenetelmää käyttämällä MAP ladataan minkä tahansa turpoavan, veteenliukenemattoman polymeerin (tai polymeeriyhdistelmän) sisään/päälle, joita ovat esim. silloitettu polyvinyylipyrrolidoni, käytetään tästä lähtien nimitystä silloitettu PVP (National Formulary XV, Supplement 3, s. 368), silloitettu karboksimetyyliselluloosa (National Formulary XV, Supplement 3, s. 367), silloitettu dekstraani jne.

Näin saadut muodot, joissa MAP on turpoavien, veteenliukenemattomien polymeerien sisällä/päällä, edesauttavat suuresti MAP:n liukenemis- ja kostumis-ominaisuuksia vesipitoisissa ja biologisissa väliaineissa johtuen yhdestä tai molemmista seuraavista seikoista : 1) MAP:n liukenemisenergian pieneneminen, joka johtuu MAP:n täydellisestä tai osittaisesta amorfiseksi muuttu-neisuudesta tai siitä, että se on siirtynyt alkuperäisestä kiteisestä tilasta suurienergiaisempaan tilaan (matalampi sulamispiste); 2) MAP:n kostuvuuden kasvu, koska MAP-molekyylit ovat dispergoituneina erittäin hydrofiilisen ja turpoavan polymeerin verkoston sisään/päälle.

Näin ollen esillä oleva keksintö tarjoaa menetelmän vedestä turpoavan, veteenliukenemattoman polymeerin lataamiseksi metyylihydroksiprogesteroniasetaatilla (MAP), 3 84230 jossa menetelmässä (a) valmistetaan ja jauhetaan mainitun polymeerin ja MAP:n seos; ja/tai (b) (i) valmistetaan mainitun polymeerin, joka on stabiili kohdassa (ii) tapahtuvassa seoksen kuumennuksessa, ja MAP:n seos ja (ii) kuumennetaan seos MAP:n sulamispisteeseen; ja/tai (c) turvotetaan mainittu polymeeri tähän kykenevällä MAP-liuoksella ja kuivataan näin saatu turvonnut poly-meeri/MAP-systeemi.

Hydrofiilisten, turpoavien, veteenliukenemattomien polymeerien sisälle/päälle ladattujen lääkesysteemien perusedut "kiinteisiin dispersioihin" ja "sulkeumayh-disteisiin" verrattuina ovat seuraavat: 1. Lääkkeen kostuvuus kasvaa, koska hydrofiiliset, turpoavat, veteenliukenemattomat polymeerit ovat hyvin hydrofiilisiä ja turpoavat voimakkaasti veden vaikutuksesta.

2. Systeemi hajoaa nopeammin vedessä ja lääkehiukka-set dispergoituvat nopeammin. Joitakin esillä olevassa menetelmässä käytettyjä hydrofiilisiä, turpoavia, veteen-liukenemattomia polymeerejä käytetään itse asiassa jo ennestään hajotusaineina suun kautta annettavissa lääke-muodoissa .

3. Vältetään lääkkeen ympärille muodostuva viskoosinen kerros, joka saattaa liittyä vesiliukoisten polymeerien käyttöön ja estää lääkkeen diffuusiota ja hidastaa liukenemista.

Keksinnön mukaisesti valmistetut systeemit sisältävät MAP:tä ja mitä tahansa yhtä tai kahta tai useampaa hydrofiilistä, turpoavaa, veteenliukenematonta polymeeriä (joista rajoittamattomina esimerkkeinä voidaan mainita silloitettu PVP, silloitettu natriumkarboksimetyyliselluloo-sa, silloitettu tärkkelys, silloitettu dekstraani jne.), joilla on seuraavat yhteiset ominaisuudet: 1. Suuri turpoamiskyky vedessä (1 g kuivaa polymeeriä 4 84230 imee 0,1 - 100 ml vettä). Tämä ominaisuus saa aikaan systeemin suuren turpoamisen ja tehokaan hajomisen (vedessä tai biologisissa nesteissä), jolloin tapahtuu systeemin aineosien voimakas dispergoituminen ja MAP-molekyylien välitön vapautuminen.

2. Veden aikaansaaman turpoamisen suuri nopeus (esim. silloittunut PVP saavuttaa maksimaalisen turpoamisasteen-sa alle 5 minuutissa). Tämä ominaisuus saa aikaan sen, että edellä mainittu turpoaminen, hajoaminen, dispergoituminen ja MAP-molekyylien liukeneminen tapahtuvat hyvin lyhyessä ajassa.

3. Veteeniiukenemattomuus. Tämä ominaisuus sulkee pois mahdolliset negatiiviset vaikutukset, jotka voisivat hidastaa MAP:n liukenemista (kuten viskoosisen kerroksen muodostumisen MAP:n ympärille), ja saa aikaan hienoja-köisesti dispergoituneen, homogeenisen suspension syntymisen, mikä varmistaa nopean tyhjenemisen mahassa ab-sorptiokohdassa.

Voidaan käyttää kolmea menetelmää MAP:tä ja mitä tahansa edellämainittua turpoavaa polymeeriä sisältävän systeemin valmistamiseksi: 1) jauhetaan MAP:n ja poly meerin seos; 2) kuumennetaan lääkkeen ja polymeerin seos MAP:n sulamispisteeseen; 3) turvotetaan polymeeri MAP-liuoksella ja sen jälkeen kuivataan. Näiden kolmen menetelmän yksityiskohdat selostetaan seuraavassa: 1. MAP:n ja polymeerin seoksen jauhaminen MAP:tä ja mitä tahansa edellämainittua turpoavaa, liukenematonta polymeeriä sisältävä kuiva seos sijoitetaan pyörivään kuulamyllyyn, tärinäkuulamyllyyn, automaattiseen survinkoneeseen tai mihin tahansa muuhun sopivaan murskauslaitteeseen ja jauhetaan niin kauan, että kiteinen MAP muuttuu täysin amorfiseksi. Amorfi-seksitekemisen täydellisyys voidaan tarkistaa mittaamalla näin saadun lääke-polymeerisysteemin differentiaalinen skannaava kalorimetrinen termogrammi (Differential Scanning Calorimetric thermogram), ja toteamalla, että siitä puuttuu piikki, joka vastaa kiteisen MAP:n 5 84230 endotermistä siirtymistä nestemuotoon (so. sulamislämpö on käytännöllisesti katsoen nolla). MAP:n ja turpoavan polymeerin jauhaminen voidaan myös pysäyttää missä tahansa vaiheessa, jossa MAP:n amorfisuus (0 - 100 %; mitattuna kiteisen MAP:n sulamislämmön pienenemisenä) riittää järkevässä määrin kohottmaan MAP:n liukenemisnopeutta. Vaihtoehtoisesti voidaan MAP:n ja turpoavan polymeerin seoksen jauhaminen lopettaa missä -tahansa sellaisessa vaiheessa, jossa MAP on muuttunut toiseen, energiarikkaanpaan muotoon, joka muutos ilmenee alkuperäisen endotermisen piikin siirtymisestä alempiin lämpötiloihin. Tämä uusi MAP:n suurienergiaisempi muoto edustaa suurempaa liukenemisnopeutta ja biologista hyötytehoa.

Jauhettavan seoksen sisältämän MAP:n ja turpoavan, veteenliukenemattoman polymeerin painosuhde voi vahdella välillä 1 : 0,1 - 1 : 100 paino-osina MAP : polymeeri; mielellään välillä 1 : 1 - 1 : 100 paino-osina MAP: polymeeri. Jokaisen seoksen kokonaismäärän kohdalla pitää tarkistaa tarvittava jauhamisaika, jotta saavutetaan haluttu amorfisuuden aste tai suurempienergiainen MAP-muoto, josta syystä jokaiselle MAP-polymeerisysteemille pitää määrittää käytännöllisin painosuhde ja jauhatus-aika. Myöhemmin annetaan esimerkkejä lääkkeen ja turpoavan, liukenemattoman polymeerin painosuhteista ja jau-hatusajoista.

Näin saatu MAP:n ja turpoavan polymeerin jauhettu seos voidaan sitten puristaa seulan läpi mahdollisten aggregaattien poistamiseksi ja seuraavaksi voidaan suorittaa sekoittaminen missä tahansa sekoituslaitteessa homogeenisuuden takaamiseksi.

Näin saadusta jauhemaisesta, jauhetusta MAP:n ja turpoavan polymeerin systeemistä voidaan sen jälkeen valmistaa mikä tahansa haluttu kiinteä antomuoto (esim. kapseleita, tabletteja jne.) haluttaessa lisäämällä mitä tahansa farmaseuttisissa formulaatioissa tavallisesti käytettyjä laimennusaineita.

6 84230 2. Lääkkeen ja polymeerin seoksen kuumentaminen MAP:n sulamispisteeseen

Kuiva seos, jossa on kiteistä MAP:tä ja mitä tahansa edellämainittua turpoavaa, liukenematonta polymeeriä (valittu sellaisten joukosta, joilla on hyvä lämpösta-biilisuus MAP:n sulamispisteessä), sijoitetaan säiliössä suurtyhjöuuniin, jonka lämpötilaa voidaan säätää, tehdään tyhjö ja johdetaan typpivirta MAP-poly-meeriseoksen ylle ja lämpötila nostetaan tasolle, joka riittää sulattamaan MAP:n. Vaihtoehtoisesti voidaan MAP:n ja polymeerin seos sijoittaa kiertohaihduttimen lasipulloon, jonka jälkeen tehdään tyhjö, johdetaan typpivirta MAP-polymeeriseoksen ylle ja lasipullo sijoitetaan öljyhauteelle, jonka lämpötila riittää saamaan aikaan MAP:n sulamisen. yhtä hyvin voidaan käyttää mitä tahansa muuta lämmityskeinoa (kuumaa levyä, muhveli-uunia, putkiuunia jne.), kunhan vaan lämpötila voidaan säätää tarkkaan ja pitää vakiona.

MAP-polymeeriseosta kuumennetaan niin pitkään, että saavutetaan kiteisen MAPtn haluttu amorfisuusaste (0 -100 %), joka voidaan tarkistaa differentiaalisella skan-nauskalorimetrialla.

Kuumennettavan seoksen MAP:n ja polymeerin paino-suhde voi vaihdella välillä 1 :0,1-1 : 100 paino-osina MAP:polymeeri, mielellään välillä 1:1-1: 100 paino-osina MAP:polymeeri. Jokaisen seoksen MAP:polymeeripaino-suhteelle ja seoksen kokonaismäärälle pitää tarkistaa tarvittava kuumennusaika, jotta saavutetaan haluttu amorfisuus. Myöhemmin esitetään esimerkkejä seosten MAP:polymeeripainosuhteista ja lämpötiloista sekä läm-mitysajoista.

Näin saatu MAP:n ja turpoavan polymeerin seos voidaan puristaa seulan läpi, jotta mahdolliset aggregaatit saadaan eliminoiduiksi, ja sen jälkeen voidaan suorittaa sekoittaminen missä tahansa sekoittimessa, jotta 7 84230 voidaan taata homogeenisuus. Näin saadusta jauhemaisesta MAP-polymeeriseoksesta voidaan sen jälkeen valmistaa mikä tahansa haluttu kiinteä antomuoto (esim. tabletteja, kapseleita jne.) haluttaessa lisäämällä farmaseuttisissa formulaatioissa tavallisesti käytettyjä laimennusaineita.

3. Polymeerin turvottaminen MAP-liuoksella ja kuivaaminen sen jälkeen

Valmistetaan väkevyydeltään haluttu MAP-liuos (mihin tahansa tavalliseen MAP:n liuottimeen, kuten metyleenikloridiin, kloroformiin, asetoniin jne.) ja sen jälkeen liuos kaadetaan haluttuun määrään jotakin edellämainittua veteenliukenematonta, turpoavaa polymeeriä tai mitä tahansa niiden seosta, ja sen jälkeen näin saatu turvonnut jauhe kuivataan millä tahansa tarkoitukseen sopivalla laitteella. MAP-liuoksen tilavuus, jolla haluttu määrä polymeeriä aiotaan ladata, voi olla mikä tahansa aina polymeerin maksimaaliseen turpoamistilavuuteen asti kyseisessä liuottimessa. Turvottaminen voidaan suorittaa missä tahansa sopivassa laitteessa. Voidaan esimerkiksi lisätä oikea määrä MAP-liuosta haluttuun määrään turpoavaa, liukenematonta polymeeriä murskaimessa, sekoittaa perusteellisesti ja kuivata näin saatu turvonnut jauhe vakuumiuunissa, tai voidaan sijoittaa haluttu määrä turpoavaa, liukenematonta polymeeriä kier-tohaihduttimen lasikolviin, lisätä oikea määrä MAP-liuosta ja kuumentaa näin saatua turvonnutta polymeeriä, kunnes siitä tulee kuiva.

MAP:n ja polymeerin painosuhteet turvotusmenetel-män tuloksena voivat olla välillä 1 : 0,1 - 1 : 100 paino-osaa MAP:polymeeri, mielellään välillä 1:1— 1 : 100 paino-osaa MAP:polymeeri. Kussakin liuotin-polymeerisysteemissä polymeeriin ladattavan MAP:n maksimaalinen määrä riippuu MAP:n liukoisuudesta kysei- β 84230 seen liuottimeen ja polymeerin turpoamistilavuudesta kyseisessä liuottimessa. Joka tapauksessa, kun kussakin liuotin-polymeerisysteemissä vaihdellaan ladattavan MAP:n määrää, voidaan saavuttaa sellainen MAP:n amorfisuustaso (0 - 100%), joka riittää järkevässä määrin kohottamaan liukenemisnopeutta tai saamaan aikaan siirtymisen suurempienergiaiseen muotoon. Myöhemmin esitetään esimerkkejä seosten MAP-polymeeripaino-suhteista, MAP-liuoksen tilavuuksista ja polymeeri-määristä.

Turvotuksessa ja kuivatuksessa saatu MAP-polymeeri-seos voidaan sen jälkeen puristaa seulan läpi, jotta saadaan eliminoiduiksi mahdolliset aggregaatit, ja sitten voidaan suorittaa sekoittaminen missä tahansa sopivassa sekoittimessa, jotta voidaan taata homogeenisuus. Näin saadusta jauhemaisesta MAP-polymeeriseok-sesta voidaan valmistaa mikä tahansa haluttu kiinteä antomuoto (esim. tabletteja, kapseleita jne.) haluttaessa lisäämällä mitä tahansa farmasuettisissa formulaa-tioissa tavallisesti käytettyjä laimennusaineita.

Määrä, joka keksinnön mukaista MAP/polymeeri-systeemiä annetaan potilaalle, riippuu lukuisista eri tekijöistä, kuten potilaan tilasta ja iästä.

Keksinnön mukaisten valmisteiden valimistusme-netelmiä selostetaan, mutta ei rajoiteta seuraavissa esimerkeissä.

Esimerkki 1 2 g kiteistä MAP:tä ja 6 g silloitettua PVPrtä sekoitettiin., keskenään sopivassa sekoittimessa ja sen jälkeen ne sijoitettiin automaattiseen survinkoneeseen ja jauhettiin 3 tuntia. Näin saatu MAP:n ja silloitetun PVP:n muodostama systeemi seulottiin kokoon 260 im ja sekoitettiin sen jälkeen sopivassa sekoittimessa. Sen jälkeen näin saatu MAP:n ja silloitetun PVP:n muodostama systeemi voitiin sisällyttää mihin tahansa haluttuun kiinteään annosmuotoon.

9 84230

Esimerkki 2

Esimerkin 1 mukaista MAP:n ja silloitetun PVP:n muodostamaa systeemiä käytettiin tablettien valmistukseen, joilla oli seuraava koostumus: MAP/silloitettu PVP-systeemi 200 mg silloitettu PVP 40 mg jossa puhdasta silloitettua PVP:tä on lisätty vain hajotusaineeksi.

Edellämainitut aineosat sekoitettiin perusteellisesti keskenään sopivassa sekoittimessa ja sen jälkeen niistä puristettiin tabeltteja käyttämällä 13 mm:n laakeata paininkonetta.

Esimerkki 3

Esimerkin 1 mukaista MAP:n ja silloitetun PVP:n muodostamaa systeemiä käytettiin kapselien valmistukseen, joilla oli seuraava koostumus: MAP/silloitettu PVP-systeemi 200,0 mg silloitettu PVP 40,0 mg magnesiumstearaatti 2,5 mg

Esimerkki 4 0,7 g kiteistä MAP:tä ja 3,6 g silloitettua natrium-karboksimetyyliselluloosaa sekoitettiin keskenään sopivassa sekoittimessa ja sen jälkeen seos sijoitettiin automaattiseen survinkoneeseen ja jauhettiin 3 tuntia. Sitten näin saatu jauhemainen MAP:n ja silloitetun natriumkarboksimetyyliselluloosan muodostama systeemi seulottiin kokoon 260 um ja sen jälkeen suoritettiin sekoitus sopivassa sekoittimessa. Sitten tämä jauhemainen MAP:n ja silloitetun natriumkarboksimetyyli-selluloosan muodostama systeemi voitiin sisällyttää mihin tahansa sopivaan kiinteään annosmuotoon.

10 84230

Esimerkki 5 0,2 g kiteistä MAP:tä ja 1,0 g silloitettua PVP:tä sekoitettiin sopivassa sekoittiraessa ja sijoitettiin sen jälkeen kiertohaihduttimen lasikol-viin, kuumennettiin Ö1jyhauteella 215°C:ssa 45 minuuttia typpivirran alla. Sen jälkeen näin saatu MAP/silloitettu PVP-systeemi seulottiin kokoon 260 Pm ja sekoitettiin sopivassa sekoittimessa. Sen jälkeen tämä jauhemainen systeemi voitiin sisällyttää mihin tahansa haluttuun kiinteään annosmuotoon.

Esimerkki 6

Esimerkin 5 mukaista MAP/silloitettua PVP-systee-miä käytettiin tablettien valmistukseen, joilla oli seuraava koostumus: MAP/silloitettu PVP-systeemi (saatu aikaan kuumennuksella) 300 mg silloitettu PVP 60 mg jossa puhdasta silloitettua PVP:tä on lisätty vain hajo-tusaineeksi. Edellämainitut aineosat sekoitettiin perusteellisesti keskenään sopivassa sekoittimessa ja sen jälkeen puristettiin tabeltteja 13 mm:n laakeata painin-konetta käyttämällä.

Esimerkki 7 5 g kiteistä MAP:tä liuotettiin 100 ml:aan mety-leenikloridia ja 20 ml tätä liuosta kaadettiin 5 g:lie silloitettua PVP:tä sekoittamalla varovaisesti sur-vimessa. Sitten näin saatuaMAPrn ja silloitetun PVP:n muodostamaa systeemiä kuivattiin vakuumiuunissa 2 tuntia 60°C:ssa. Sitten näin saatu kuivattu jauhe seulottiin kokoon 260 ym ja sen jälkeen sekoitettiin sopivassa sekoittimessa. Tämä jauhemainen systeemi voitiin si- säilyttää mihin tahansa haluttuun kiinteään annosmuo- toon.

11 84230

Esimerkki 8

Esimerkin 7 mukaisesta MAP/silloitettu PVP-systee-mistä valmistettiin 13 mm:n laakeata paininkonetta käyttämällä tabletteja, joiden koostumus oli seuraava: - MAP/silloitettu PVP (turvotuksella valmistettu) 300 mg Esimerkki 9

Esimerkin 7 mukaisesta MAP/silloitettu PVP-sys-teemistä valmistettiin tabletteja, joiden koostumus oli seuraava: MAP/silloitettu PVP (turvotusmenetelmä) 600 mg - mikrokiteinen selluloosa PH-101 150 mg magnesiumstearaatti 6 mg MAP:tä ja turpoavaa polymeeriä sisältävien systeemien "in vitro"-ominaisuudet 1. Differentiaalisella skannauskalorimetrialla saadut tulokset (DSC)

Taulukossa I on esitetty tulokset, jotka on saatu esimerkkien 1 ja 4 mukaisesti jauhetuille seoksille DSC-menetelmällä (TA 3000, Mettler).

Kun näitä tuloksia verrataan puhtaalle MAP:lie ja mikronisoidulle puhtaalle MAP:lie saatuihin DSC-tuloksiin, voidaan havaita, että jauhettaessa MAP:n ja silloitetun PVP:n seosta (1:3 paino-osina) 3 tuntia, saadaan aikaan 60 % pieneneminen sulamislämmössä ja alkuperäinen sulamispiste laskee 205,6°C:eesta 196°C:een. Kun jauhetaan MAP:n ja silloitetun natriumkarboksimetyyliselluloosan seosta (1:5 paino-osina), saadaan amorfisuusasteeksi 50 % 3 tunnin jauhatuksessa.

Taulukossa I on myös esitetty DSC-tulokset systee- i2 84230 mille, jossa on MAP:tä ja turpoavaa polymeeriä esi merkin 5 mukaisesti kuumentamalla valmistettuna; tällöin MAP on muuttunut lähes täysin amorfiseksi.

Esimerkin 8 mukaisesti valmistetussa MAP-systee-missä, jossa silloitettu PVP on turvotettu MAP:n mety-leenikloridiliuoksella, ei ilmene sulamislämmön alenemista, mutta alkuperäinen sulamispiste laskee.

2. Liukenevuustulokset MAP/turpoava polymeeri-systeemien liukoisuus (kyllästymispiste) mitattiin sijoittamalla ylimäärät jauhemaisia systeemejä, joissa oli 50 mg:n ekvivalentti MAPrtä, pulloihin, joissa oli 50 ml puskuriliuosta, pH 5,5, 37°C:ssa; pullot sijoitettiin termostoituun ra-vistelulaitteeseen ja liuoksista otettiin näytteet suodattamalla Millipore-kalvon läpi ja suodatetun erän sisältämä MAP-pitoisuus määritettiin sekä spektroskooppisesta (SP8-100, Pye Unicam), kun oli laimennettu meta-nolilla, että HPLC-menetelmällä, kun oli laimennettu asetonitriilillä (pylväs: Spherisorb S30DS2, Phase Sep.; liikkuva faasi: asetonitriili/vesi 70/30 tila-vuusosina; virtausnopeus: 1 ml/min; UV-ilmaisu, λ = 242 nm).

Taulukosta II voidaan havaita, että saavutetaan merkitsevä MAP:n liukoisuuden kasvu myös lyhyinä aikoina, kun ladataan MAP turpoavaan, liukenemattomaan polymeeriin millä tahansa näistä kolmesta menetelmästä. On erityisen mielenkiintoista havaita, että 5 minuutin kuluessa polymeerisysteemeistä liuenneet MAP-pitoisuudet ovat jopa 10 - 100 kertaa suurempia kuin kiteisestä MAP:stä liuenneet pitoisuudet.

3. Liukeneminen jatkuvassa virtauksessa MAP/turpoava polymeeri-systeemiä sisältävien tablettien liukeneminen jatkuvassa virtauksessa mitattiin siten, että tabletit sijoitettiin termostoituun dekant- 13 84230 terilasiin, jossa oli 150 ml fosfaattipuskuria, pH 5,5, 37°C:ssa, ja sekoitettiin magneetilla. Näyteliuosta pumpattiin jatkuvasti (peristalttisella pumpulla, Watson-Marlow, Englanti) Sartorius-kalvon läpi spektro-fotometrin kennoon (SP-8-100, Pye Unicam) ja takaisin liuotusdekantteriin; MAP-pitoisuudet tarkistettiin myös HPLCillä. Taulukossa III on esitetty liukenemisnopeudet "vajoamisolosuhteissa" eli tilanteessa, jossa MAP-pitoi-suus on korkeintaan 20 % MAP:n liukoisuudesta.

MAP/turpoava polymeeri-systeemien liukenemisnopeudet ovat hyvin paljon suurempia kuin kauppatavarana olevan tabletin tai jauhetun kiteisen MAP:n ja jauhetun silloitetun PVP:n seoksen liukenemisnopeus. Näistä tuloksista ilmenee selvästi se merkitys, joka on MAP:n lataamisella turpoavaan polymeeriin käyttämällä mitä tahansa tämän keksinnön mukaisista kolmesta menetelmästä (jauhaminen, kuumennus, turvottaminen liuotuksessa) .

MAP:tä ja turpoavaa polymeeriä sisältävien systeemien biologinen hyötyteho Tämän patenttijulkaisun kattamien ja edellä selostetuilla menetelmillä valmistettujen MAP/turpoava po-pymeeri-syteemien sisältämän MAP:n biologinen hyöty-teho on tutkittu ja sitä on verrattu kauppavalmisteiden ja MAP:n ja silloitetun PVP:n fysikaalisen seoksen sisältämän MAP:n biologiseen hyötytehoon.

Tätä tarkoitusta varten edellämainittuja formulaa-tioita annettiin (suun kautta, cross over-malli) 6 beagle-koiralle (koiraita ja naaraita, paino 9-14 kg), joita pidettiin paastolla 17 tuntia ennen ja 4 tuntia käsittelyn jälkeen. Lääkkeen antamisen jälkeen otettiin tiettyinä aikoina 4 ml:n verinäytteet, jotka siirrettiin heparinisoituihin putkiin ja sentrifugoitiin (3000 1/min, 10 minuuttia). Erotettua plasmaa säilytettiin -20°C:ssa analysointiin asti.

14 84230

Plasman MAP-tasot määritettiin spesifisellä ja tarkalla menetelmällä siten, että uutettiin MAP n-hek-saanilla, puhdistettiin uute (erottamalla asetonit-riilillä), suoritettiin HPLC-erotus (pylväs: Lichrosorb RP 18 Merck, liikkuva faasi = metanoli:vesi (75:25 ti-lavuusosina), virtausnopeus 1 ml/min) ja UV-ilmaisu (242 nm).

Ensimmäisessä tutkimuksessa koirille annettiin (suun kautta, cross over-malli) 250 mg MAP:tä kauppa-valmisteessa ja silloitetussa PVP:ssä, joka oli ladattu MAP:llä (50 mg) käyttämällä jauhamista, turvottamista liuottimena ja kuumennusta vastaavasti.

Saaduista ja taulukossa IV esitetyistä tuloksista ilmenee, että plaman MAP-tasot ovat MAP/silloitettu PVP-systeemiä annettaessa samaa suuruusluokkaa tai jopa suurempia kuin saavutetaan kauppatableteilla viisi kertaa suurempina annoksina. Myös AUC (area under the plasma MAP curve) arvot (7 tuntia) vahvistavat, että MPA:n hyötyteho eri tavoilla valmistettuja MAP/ silloitettu PVP-systeemejä käytettäessä on paljon parempi kuin kauppavalmisteen sisältämän MPA:n biologinen hyötyteho.

Toisessa tutkimuksessa koirille annettiin (suun kautta, cross over-malli) tabletteja, joissa oli erikseen jauhettujen (3 tuntia) MAP:n (50 mg) ja silloitetun / PVP:N fysikaalista seosta (1:3 paino-osina), ja tabletteja, jotka oli valmistettu käyttämällä systeemiä, jossa MAP ladataan (jauhamalla 3 tuntia seosta, jonka aineosien painoruhde on 1 : 3) silloitettuun PVP:hen.

Saaduista tuloksista, jotka on esitetty taulukossa V, ilmenee, että MAP/silloitettu PVP-systeemillä saadaan aikaan huomattava kohoaminen plasmatasoissa ja AUC: ssä verrattuna vastaaviin tuloksiin, jotka saadaan antamalla suun kautta MAP:n ja silloitetun PVP:n fysikaalista seosta.

Näiden havaintojen ja edellä suoritettujen in vitro- is 84230 kokeiden perusteella voidaan vetää se johtopäätös, että tämän patenttijulkaisun kattamilla MAP/turpoava polymeeri-systeemeillä on kyky lisätä MAP:n liukenemista ja parantaa sen biologista hyötytehoa.

16 84230

TAULUKKO I

Differentiaalisella skannauskalorimetrialla eri MAP/turpoava polymeeri-systeemeille saadut tulokset.

-1--- MAP-valmiste jSulamis- Sulamis- Jäljellä al- i . , on ... ·· T/ kuperäisestä !v F 6 sulamislam- _|___mosta %_

Puhdas kiteinen MAP j 205-206 88.003 100 % _!___

Mikronisoitu puhdas MAP 205.3 82.798 94.1 % (3 tunnin jauhatus) MAP/silloitettu PVP 1:3-systeemi j (jauhatusmenetelmä) ; 195.9 33.1 37.7 %

Esim. 1 j MAP/silloitettu nat-riumkarboksimetyy1i- selluloosa 1:5-sys- 204.4 i 44.6 50.6 % teemi j (jauhatusmenetelmä) | ί ;

Esim. 4 | ; l , \

MAP/silloitettu PVP I

f 1 :5-systeemi _ j ^o ~ .0 % (kuumennusmenetelmä) )

Esim. 5 _i___ f 1 \ MAP/silloitettu PVP j 1:5-Eysteemi | 195>2 85.4 j 97.! % (turvotus 1iuottimella)1 j

Esim. 7 ! j ί _l_i_<_

II

17 84230

TAULUKKO II

Erilaisten MAP/turpoava polymeeri-systeemien liukenevuus-tiedot (mcg/ml) ( pH 5,5, fosfaattipuskuri, 37°C.ssa)

Aika MAP-valmiste 5 min 15 min 1 h 6 h

Puhdas kiteinen MAP <0.04 0.32 0.68 1.00 i

MAP/silloitettu PVP

1:3-systeemi 2.26 3>08 2.90 5.28 (jauhatusmenetelmä) !

Esim. 1 ! — 1 1 1 -— —« 1 ' - 1 ’ 1 ---— 1 MAP/silloitettu PVP i 1:5-systeemi 3.83 6 10 4.76 3.28 j (kuumennusmenetelmä) ! 1 l ;Esim. 5 -MAP/silloitettu PVP \ I 1:5-systeemi j.oo 1.61 1.69 2.04 j (turvotus liuottimessa) !Esim. 7 i i---- 18 84230

Taulukko III

Erilaisten MAP/turpoava polymeeri-systeemien liukenemis-nopeudet "vajoamisolosuhteissa" (jatkuvan virtauksen menetelmä, pH 5,5 fosfaattipuskuri, 37°C:ssa) „„Ar, Ί . . Liukenemisnopeus MAP-valmiste mg/mln £

Kauppatavaratabletti (sisältää 250 mg kiteistä 0.144 MAP:tä) 1:3 paino-osan fysikaalinen seos0, jossa on jauhettua kiteistä MAP:tä ja jauhettua sil- 0.041 loitettua PVP:tä (3 tunnin jauhatus)_ _ 1:3 paino-osan MAP/silloitettu PVP-systeemi13, valmistettu 0 jauhamalla 3 tuntia (Esimerkin 2 valmiste) >1 -.........—....... — 1 .......------------—-- I 1:5 paino-osan MAP/silloitettu I PVP-systeemi°, valmistettu kuu- 0 &qq mentamalla (Esimerkin 5 val- miste)__ 1:5 paino-osan MAP/silloitettu PVP-systeemib, valmistettu 1iuotinturvotuksella (Esimer- 0.530 kin 8 valmiste)

Kauppatavarana oleva tabeltti, joka sisältää: 250 mg kiteistä MAP:tä, 121,25 mg laktoosia, 60,00 mg maissitärk-kelystä, 22,50 mg lineaarista polyvinyylipyrrolidonia, 31,25 mg natriumkarboksimetyylitärkkelystä, 5 mg magne-siumstearaattia.

^Systeemi sisältää 50 mg MAP:tä 19 84230 • RTi " ® £ > m g , o. a * £ , m co -j 10 Λ ^ _ -p <o 5¾ -uc-H tD Γ0 LO — CM ^ c ° "3 +J cd E tn en ^ ro tn JB n, Λ1 ·* <D w co · · · C'- .-'g' ® -p O X bO 0) en lo . ro ^ e □ S ·η I 3 — E ro rH r-ι cm ®Pin

^ ^ O O rt :d — v— — — — E S

'-i Coe O * ® T? ^-h^i-hlO tn c-ι tn ro h ί 'j tJ -h cc o tn cm en tn ro Z ~ 'HjO W O. -H -P κ · · . . ·_ ° y, ^ e a» ^ en ^ rH ro k _ 5 a. co a) e rH en tn ro ^ o _ - rtfl < ·· a» <n co .2 2 w E .e o------w o

-P nj -PO

« -1-1 o ·· p <0 CU , 5 J Ρ

^ p > w i P

cii o a. * r

> w H

ϋβ M DW x1 P "J -P C 3 — CM — — O +} 3*

'H-p -p co -p r-^ O tn f'· <-i ro o JJ

*5 >* ai to o rt LO . ® LD · ' Tj T.

Εω -ρο>γηοο · ro · · cm ΓιίΤ,τΐ H ® -H | {_, rH E tn rH ^ CM CO ϊ i 3 jU* 0030) — — - — P ^ rHC-PEO ·* Γ Ρ.

¢) rH-H — -iHin oo oo tn cm o r_ r m G <0 -h cc -p ό ro o tn m 5 p (IJ+j a> ra α·π v x · · · · · ·® gw -p ^ £ o ro rH tn oo co _ £ " 1 l-H il D.U) m 3 h cm *ϊ <-h ro — ^ 2 ®

U <D -rl < · <D -H rH £ _ « P

P) >: e s: ^ -p γη 04 w p e

(k O rH P ω · · · ,H

x ' ______________________ (A E -Ή -rH -H pLi

ζ n .. -h 3 -P 4J -P

> >1 G OhI

i—i 4j η t> m > n m a) o ai > *< ä a! >, i 2 2 p 2 2 -ί2 ω

00)0) CO m 2 Ϊ S, ‘2 « P

v ij jj ^ C tP fu 10 ID n

-H >i -P G C 2 Zh C ’p "p P

3mp 4> rt e — — — — — ^ p E 2 2 2 t i—ia0:O tntoti) in cm tn i cm w ^ K <": 3 »0 5h +-> o E oo co tn en t*- Ό - e e ,λ *-: (0 E X h 13— E · · · ·! · G E E to oo cn rc E-· 003 :co tn cm rH cojcn ° _ „ _ _ -

e —t e λ: e o — — - w ~ M S10 5 5 5 C

• O) M-Hv^rHLn I P Ti Tl Τί »C

—* W *h £ö 0) «£> O C\J ^ 2Ä?J . i 7 ^ iH-H (Oa-HD X rH o O I O 5 *2 !i! m >* e tn ' E<n · · · · · ® « g ® \ 0 Ocinoc rH en ^ o oo o p “ e B E χ

Cn rH <·· d)(D rH rH rH 00 CO - >1 -rH -H -rl | co s h 4) e ΟΛΗ en m m ia

~ -H O4JQ)Q>Q)0)S

X________en Λί p 4i cc rH G G G n) Q) (0 -H — rt rH L( -H -rl -rt j Ό 4J 4-> — — 00 — ,K Q) ((O -H Ή -H o) 3« 4J O en ^ ^ S ^ ^ f. ti f.

3 -h o) oo co m- · en rH O λ: -h -p -P -P

CO 3 __ rH E · · CD · . -n M H JJ ¢) o e, -rH +) (tl £i CM rH CM 00 att >i -P -P -P o;

Od)rH (rt o — — ^-r 3- " 4J >H en m ω -P -P rH H-> m ^ '1 t tl r r r Λ

•h -h (rt cö cm ro ro r-π 4J to qj E E E

OtPM a en ro tn m P ® E t t t i ΙΟ ·Η Q. X · · · · . HiHH rt O ί ¢( Λ30 3 cm o tn en 'tr (ΐ)(θΐο>>>^< <tOAi CO rH rH CM CM CM Λ K -X , Σ

2 ^ rH<OOPPP

e rH rH------(ö E p p p P Jo « h h a (o ai ai a) g

E-rHtl) ftOJi H rl H |J

CO M Ό x: S ° § -2 "2 "2 40 rt h 3 — ri rt^srtrtrtri rH O 3 G! (hEIhhO-HEhEhEH-pl, (¾ ^ C· |-\ « (£1 L ΰ u rt « o x:

CC

X X

•rt 0)

< rH CM tj n- O ÖO

3) O < E

20 84230

Taulukko V

Plasman MAP-pitoisuudet (ng/ml) määritettynä HPLC-menetelmällä paastolla olleille beagle-koirille suoritetuilla biologisen hyötytehon kokeilla (keskiarvot ja standardi-poikkeamat) 1-- | Valmiste

Vertailutablettia MAP/silloitettu PVPb (fysikaalinen seos 1:3 paino-osina

Aika (h) i:^pai"S_0Slna^ J?U' hettu MAP + jauhettu, silloitettu PVP) 5 koiran keskiarvo 6 koiran keskiarvo 2 x 50 mg 2 x 50 mg 1 9.71 (3.91) 86.67 (41.81) 2 13.24 (6.62) 95.99 (29.41) 4 31.19 (14.30) 79.58 (44.58) 7 11.01 (2.80) 25.41 (9.10) AUC° (0-7 h) meg X h/ml 123.57(35.45) 467.7(150.11) aVertailutablettien koostumus oli seuraava: 200 mg fysikaalista seosta, jossa oli MAP:tä ja silloitettua PVP:tä 1:3 paino-osina 3 tuntia erikseen jauhettuinako mg pelkkää silloitettua PVPrtä hajotusaineena. Kullekin koiralle annettiin kaksi tablettia, joissa kussakin oli 50 mg MAP:tä.

^Tabletit, joissa oli MAP/silloitettu PVP-systeemiä, valmistettiin esimerkin 2 mukaisesti. Kullekin koiralle annettiin 2 tablettia, joissa kussakin oli 50 mg MAP:tä.

Q

Plasman MAP-väkevyys-alka-käyrän alla oleva pinta-ala.

Claims (4)

2i 8 4250

1. Menetelmä vedestä turpoavan, veteenliukenemattoman polymeerin tai kahdesta tai useammasta veteenliukenemattomasta polymeeristä muodostuvan seoksen lataamiseksi metyylihydrok-siprogesteroniasetaati11a (MAP), tunnettu siitä, että (a) valmistetaan ja jauhetaan mainitun polymeerin ja MAP: n seos; ja/tai (b) (i) valmistetaan mainitun polymeerin, joka on stabiili kohdassa (ii) tapahtuvassa seoksen kuumennuksessa, ja MAP:n seos ja (ii) kuumennetaan seos MAP:n sulamispisteseen; ja/tai (c) turvotetaan mainittu polymeeri tähän kykenevällä MAP-liu-oksella ja kuivataan näin saatu turvonnut polymeeri/MAP-sys-teemi .

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että MAP:n ja turpoavan polymeerin painosuhde on välillä 1 : 0,1 - 1 : 100 paino-osina.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että turpoava, veteen1iukenemäton polymeeri on silloitettu po1yvinyy1ipyrro 1idoni .

4. Minkä tahansa edelläolevan patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että turpoava, veteenliuke-nematon polymeeri on silloitettu n a triumkarboksimetyy1ise 11 u-1oos a. 22 84230