NL192780C

NL192780C - Werkwijze om een in water zwelbaar, in water onoplosbaar, sterk hydrofiel polymeer te voorzien van een farmaceutisch actieve stof.

Info

Publication number: NL192780C
Application number: NL8500323A
Authority: NL
Original assignee: Erba Carlo Spa
Priority date: 1984-02-08
Filing date: 1985-02-06
Publication date: 1998-02-03
Also published as: SE8500553L; GB8503033D0; NL192780B; KR930009897B1; HK94290A; DE3503679C2; ES8703278A1; IE58230B1; BE901664A; DK164149C; ATA31685A; CH664693A5; SK278084B6; GR850312B; KR850005858A; GB2153677A; DK164149B; JPH0415769B2; BG60524B2; FR2559065B1

Description

1 192780

Werkwijze om een in water zwelbaar, in water onoplosbaar, sterk hydrofiel polymeer te voorzien van een farmaceutisch actieve stof

De uitvinding heeft betrekking op een werkwijze om een in water zwelbaar, in water onoplosbaar, sterk 5 hydrofiel polymeer te voorzien van een farmaceutisch actieve stof.

Een dergelijke werkwijze is bekend uit het Duitse ’’Offenlegungsschrift" 26.34.004. De werkwijze die is beschreven in dit document heeft als doel een preparaat te verschaffen van een geneesmiddel en een polymere drager voor het verbeteren van de oplosbaarheid van het geneesmiddel. Hiertoe wordt een polymeer samen met een oplossing van een geneesmiddel opgezwollen, waarna het verkregen preparaat 10 wordt gedroogd. Door het zwellen van het geneesmiddel en het polymeer, gaat het geneesmiddel geheel of gedeeltelijk van een kristallijne toestand over in een amorfe toestand, wat de oplosbaarheid verbetert.

De uitvinding beoogt een werkwijze te verschaffen voor het verbeteren van de bevochtigbaarheid, de oplosbaarheid en de biobeschikbaarheid van een specifieke farmaceutisch actieve stof, methylhydroxipro-gesteronacetaat (MAP), te vergroten, waarbij een in water zwelbaar, in water onoplosbaar, sterk hydrofiel 15 polymeer wordt voorzien van die farmaceutisch actieve stof.

Gevonden is, dat het gestelde doel wordt bereikt, doordat de farmaceutisch actieve stof met methylhydr-oxiprogesteronacetaat (MAP) is en doordat men uit het polymeer en uit droog MAP een droog mengsel bereidt en het droge mengsel maalt tot het oorspronkelijk kristallijne MAP volledig of partieel amorf is geworden of tot het MAP van zijn oorspronkelijk kristallijne toestand in een hogere energietoestand is 20 overgegaan en/of tot de bevochtigbaarheid van het MAP is toegenomen door het dispergeren van zijn moleculen in/op het netwerk van het sterk hydrofiele en in water zwelbare polymeer.

Verrassenderwijs levert de werkwijze volgens de uitvinding een preparaat op met een grotere biobeschikbaarheid van de farmaceutisch actieve stof in vergelijking met een preparaat bereid volgens de zwel-methode uit het genoemde Duitse Offenlegungsschrift.

25 6a-Methyl-17a-hydroxiprogesteronacetaat, ofwel medroxiprogesteronacetaat of MAP, werd in 1958 gesynthetiseerd door twee verschillende groepen van onderzoekers, onafhankelijk van elkaar. MAP is een synthetisch steroïde afgeleid van progesteron en heeft, bij orale en intramusculaire toediening, een progestatieve activiteit.

MAP wordt, in hogere doses en door toediening op dezelfde wijze eveneens gebruikt bij de behandeling 30 van kanker. Bij deze therapeutische toepassing vereist de orale toediening evenwel zeer hoge doses vanwege de slechte biobeschikbaarheid van de actieve geneeskrachtige stof. Deze eigenschap houdt verband met de slechte bevochtigbaarheid en oplosbaarheid (in waterig of biologisch milieu) van MAP, terwijl het juist op deze eigenschappen aankomt bij het totale absorptie- of opnameproces.

De bevochtigbaarheid en de oplosbaarheid van een actieve geneeskrachtige stof zijn in sterke mate van 35 invloed op de biobeschikbaarheid daarvan: in talrijke gevallen vertonen zeer actieve geneesmiddelen een slecht absorptieprofiel vanwege hun ongunstige oplosbaarheidseigenschappen. Gewoonlijk worden vermindering van de deeltjesgrootte van het geneesmiddel en toevoeging van bevochtigingsmiddelen toegepast om deze problemen op te lossen, maar zeer dikwijls zijn deze technieken niet toereikend genoeg gebleken. Bijgevolg is veel inspanning geleverd om nieuwe preparaten of nieuwe technieken te ontwikkelen, 40 teneinde betere resultaten te verkrijgen. De laatste tijd is een toenemende belangstelling getoond voor twee nieuwe richtlijnen van onderzoek, die berusten op de bereiding van "vaste dispersies" en van "inclusie-verbindingen”.

Volgens de eerstgenoemde richting wordt het geneesmiddel moleculair gedispergeerd in de drager, gewoonlijk een in water oplosbaar polymeer (S. Riegelman, W.L. Chiou 987.588 4/1976 Canada), terwijl 45 volgens de laatstgenoemde richting het geneesmiddel moleculaire complexen vormt met in water oplosbare cyclodextrinen (J. Szejtli, "Cyclodextrins and their inclusion compounds”, Akademia Viado, Budapest 1982).

Deze uitvinding heeft betrekking op systemen, waarbij MAP wordt opgenomen in/op een of ander zwelbaar, in water onoplosbaar polymeer (of een combinatie daarvan), bijvoorbeeld verknoopt polyvinylpyr-rolidon, hierna aangeduid als verknoopt PVP (National Formulary XV, Supplement 3, blz. 368), verknoopte 50 natriumcarboximethylcellulose (National Formulary XV, Supplement 3, blz. 367), verknoopt dextran enz., door gebruik te maken van een specifieke bereidingstechniek.

De resulterende vormen van MAP in/op zwelbare, in water onoplosbare polymeren leiden tot een aanzienlijke verbetering van de oplos- en bevochtigingseigenschappen van MAP in waterige of biologische milieus, vanwege een of beide van de navolgende factoren: 55 1) vermindering van de oplossingsenergie van MAP, veroorzaakt door het volledig of partieel amorf worden daarvan of door de overgang van zijn oorspronkelijke kristallijne toestand in een hogere energietoestand (lager smeltpunt); 192780 2 2) een toename van de bevochtigbaarheid van MAP door het dispergeren van zijn moleculen in/op het netwerk van een zeer hydrofiel en zwelbaar polymeer.

De belangrijkste voordelen van de systemen, waarbij geneesmiddelen in/op hydrofiele, zwelbare, in water onoplosbare polymeren zijn aangebracht, ten opzichte van "vaste dispersies" en "inclusieverbindingen” zijn 5 de volgende: 1. Een grotere toename van de bevochtigbaarheid van het geneesmiddel, vanwege het sterk hydrofiele karakter en het grote zwelvermogen in water van de hydrofiele, zwelbare, in water onoplosbare polymeren.

2. Een snellere desintegratie in water van het systeem en een snellere dispersie van de geneesmiddel-deeltjes (sommige van de hydrofiele, zwelbare, in water onoplosbare polymeren, die bij de onderhavige 10 werkwijze kunnen worden gebruikt, worden in feite reeds commercieel toegepast als desintegrerende middelen voor vaste orale toedieningsvormen.

3. Het vermijden van de viskeuze laag rond het geneesmiddel, zoals kan optreden bij toepassing van in water oplosbare polymeren en de diffusie van het geneesmiddel kan verhinderen en het oplossingsproces kan vertragen.

15 Systemen bereid volgens de uitvinding bestaan uit MAP en een willekeurig hydrofiel, zwelbaar, in water onoplosbaar polymeer of twee of meer daarvan (voorbeelden van dergelijke polymeren zijn: verknoopt PVP, verknoopte natriumcarboximethylcellulose, verknoopt zetmeel, verknoopt dextran, enz.) met de volgende gemeenschappelijke karakteristieken: 1. Een sterk zwelvermogen in water (van 0,1 cm3 tot 100 cm3 wateropname per gram droog polymeer).

20 Deze eigenschap brengt een sterke zwelling met zich mee en een effectieve desintegratie (in water of in biologische vloeistoffen) van het systeem, tezamen met een krachtige dispersie van zijn bestanddelen en een onmiddellijke afgifte van MAP-moleculen.

2. Een snel plaatsvindende zwelling ten gevolge van de inwerking van water (b.v. bij verknoopt PVP wordt een maximale zwelling bereikt in minder dan vijf minuten). Deze eigenschap maakt het mogelijk dat de 25 eerdergenoemde effecten van zwelling, desintegreren, dispergeren en oplossen van de MAP-moleculen in een zeer korte tijdsduur optreden.

3. Onoplosbaarheid in water. Deze eigenschap sluit de mogelijke negatieve effecten uit, die het oplossingsproces van MAP zouden kunnen vertragen (b.v. het opbouwen van een viskeuze laag rond MAP), en veroorzaakt de vorming van een fijn gedispergeerde homogene suspensie, waardoor een snelle maag- 30 lediging naar de absorptieplaats wordt verzekerd.

Drie methoden kunnen worden toegepast voor het bereiden van de systemen bestaande uit MAP en een van de eerdergenoemde onoplosbare, zwelbare polymeren: 1) het malen van een mengsel van MAP en het polymeer; 2) het verwarmen tot de smelttemperatuur van MAP van een mengsel van het geneesmiddel en het polymeer; en 3) het doen zwellen van het polymeer met een oplossing van MAP en het daarna drogen, 35 waarbij methode 1) volgens de uitvinding is. Meer gegevens over deze drie methoden volgen hieronder.

1. Het samen malen van een mengsel van MAP en het polymeer (uitvinding).

Een droog mengsel van MAP en een van de zwelbare, onoplosbare polymeren als eerder genoemd, wordt gebracht in een roterende kogelmolen, in een vibrerende kogelmolen, in een automatische mortier-moien of in ieder ander geschikt meetapparaat, en wordt zolang gemalen tot het kristallijne MAP volledig 40 amorf is geworden. De volledigheid van het amorf makende proces kan worden gecontroleerd aan de hand van het ontbreken, in het Differential Scanning Calorimetry ("DSC”) thermogram van het resulterende systeem bestaande uit geneesmiddel en polymeer, van de overgangspiek ten opzichte van de vaste/ vloeibare endotherme overgang van het kristallijne MAP (nl. de enthalpie van het smelten is praktisch nul). Het malen van het mengsel, bestaande uit MAP en zwelbaar polymeer, kan ook worden gestopt op elk 45 moment dat een mate van amorf worden (0-100%) van MAP is bereikt (gemeten door de afname van de enthalpie van smelten van het kristallijne MAP), welke voldoende is om de oplossnelheid van MAP gevoelig te vergroten. Anderzijds kan het malen van het mengsel bestaande uit MAP en zwelbaar polymeer worden gestopt op ieder moment dat de oorspronkelijke kristallijne vorm van MAP is omgezet in een andere, meer energierijke vorm: deze omzetting wordt aangegeven door de verschuiving van de oorspronkelijke 50 endotherme piek naar lagere temperaturen. Deze nieuwe, meer energierijke vorm van MAP vertoont een grotere oplossingssnelheid en een betere biobeschikbaarheid. Gewichtsverhoudingen tussen MAP en het zwelbare, in water onoplosbare polymeer in het te malen mengsel kunnen variëren van 1 : 0,1 tot 1 : 100 MAP:polymeer, bij voorkeur 1 : 1 tot 1 : 100 MAP:polymeer. Voor iedere totale hoeveelheid mengsel dient de juiste maaltijd te worden gecontroleerd, die nodig is voor de gewenste graad van amorf worden of de 55 vorming van een meer energierijke vorm van MAP. Bijgevolg kan voor elk MAP-polymeersysteem de meest praktische combinatie van gewichtsverhouding en maaltijd worden gevonden. Voorbeelden van gewichtsverhoudingen geneesmiddel: zwelbaar onoplosbaar polymeer en van maaltijden worden hierna vermeld.

3 192780

Het verkregen gemalen mengsel van MAP en het zwelbare polymeer kan vervolgens door een zeef worden geperst, teneinde mogelijke aggregaten te verwijderen, en kan vervolgens in een menginrichting worden gemengd, teneinde verdere homogeniteit te verzekeren.

Het verkregen verpoederde gemalen systeem van MAP en zwelbaar polymeer kan daarna worden 5 gebruikt voor het bereiden van een willekeurige gewenste vaste toedieningsvorm (b.v. capsules, tabletten enz.) met of zonder de toevoeging van een van de gebruikelijke excipiëntia voor farmaceutische preparaten.

2. Het verwarmen tot de smelttemperatuur van MAP van een mengsel van het geneesmiddel en het polymeer (niet volgens de uitvinding).

Een droog mengsel van kristallijn MAP en een van de eerder genoemde zwelbare onoplosbare 10 polymeren (gekozen uit die welke een goede thermische stabiliteit bezitten bij het smeltpunt van MAP) wordt in een reservoir geplaatst, binnenin een thermisch geregelde oven waarin een sterk vacuüm kan worden bereikt; nadat het vacuüm is bereikt, wordt een stikstofstroom aangelegd boven het MAP-polymeer mengsel en wordt de temperatuur opgevoerd tot een waarde, welke voldoende is om het MAP te doen smelten. Volgens een andere uitvoeringsvorm wordt het mengsel van MAP en het polymeer in een glazen kolf van 15 een roterende verdampingsinrichting gebracht; nadat het vacuüm is bereikt wordt een stikstofstroom gevormd boven het MAP-polymeer mengsel en wordt de glazen kolf in een oliebad geplaatst bij een temperatuur welke voldoende is om het MAP te doen smelten, leder ander verwarmingsapparaat (hete plaat, moffel, buisoven enz.) kan met succes worden gebruikt, wanneer de temperatuur maar zorgvuldig kan worden gecontroleerd en constant kan worden gehouden.

20 Het MAP-polymeermengsel wordt zolang verwarmd tot de gewenste graad van amorf worden (0-100%) van het kristallijn MAP is bereikt, hetgeen kan worden gecontroleerd aan de hand van DSC.

De gewichtsverhoudingen van MAP en het polymeer in het te verwarmen mengsel kunnen variëren van 1 : 0,1 tot 1 : 100 MAP:polymeer, bij voorkeur 1 : 1 tot 1 : 100 MAP:polymeer. Voor elke gewichtsverhouding MAP:polymeer en voor elke totale hoeveelheid mengsel dient de verwarmingstijd te worden gecontroleerd, 25 die nodig is om de gewenste graad van amorf worden te bereiken. Voorbeelden van gewichtsverhouding MAP:polymeer alsmede van verwarmingstemperaturen en -tijden worden hierna vermeld.

Het verkregen mengsel van MAP en zwelbaar polymeer kan vervolgens door een zeef worden geperst, teneinde mogelijke aggregaten te verwijderen, en kan daarna in een willekeurige menginrichting worden gemengd, teneinde verdere homogeniteit te verzekeren. Het verkregen poedervormige mengsel van MAP 30 en polymeer kan worden gebruikt voor het bereiden van iedere gewenste vaste toedieningsvorm (b.v. tablet, capsule enz.) met of zonder de toevoeging van voor het maken van farmaceutische preparaten gebruikelijke excipiëntia.

3. Het zwellen van het polymeer met een oplossing van MAP en het daarna drogen (niet volgens de uitvinding).

35 Een oplossing van MAP met de gewenste concentratie (in een willekeurig gebruikelijk oplosmiddel voor MAP, bijvoorbeeld methyleenchloride, chloroform, aceton enz.) wordt bereid en wordt daarna toegevoegd aan een voorafbepaalde hoeveelheid van één of meer van de in water onoplosbare zwelbare polymeren als eerder genoemd; het verkregen gezwollen poeder wordt vervolgens gedroogd in een willekeurig gebruikelijk apparaat. Het volume van de MAP-oplossing, dat aan een gekozen hoeveelheid polymeer kan worden 40 toegevoegd, kan een willekeurige waarde hebben gaande tot het maximale zwelvolume van het polymeer in dat specifieke oplosmiddel. Het zwelproces kan worden uitgevoerd in ieder geschikt apparaat. Bijvoorbeeld kan men het juiste volume van de MAP-oplossing toevoegen aan de gekozen hoeveelheid van het zwelbare onoplosbare polymeer in een mortier, kan men grondig mengen en vervolgens het verkregen gezwollen poeder drogen in een vacuümoven; of men kan de gewenste hoeveelheid zwelbaar onoplosbaar polymeer 45 aanbrengen in de glazen kolf van een roterende verdampingsinrichting, het juiste volume MAP-oplossing toevoegen en het verkregen gezwollen polymeer verwarmen totdat het droog wordt.

De gewichtsverhouding tussen MAP en het polymeer, die kunnen worden toegepast volgens de zwellingsmethode, kunnen variëren van 1 : 0,1 tot 1 : 100 MAP:polymeer, bij voorkeur van 1 : 1 tot 1 : 100 MAP:polymeer. Voor elk gegeven systeem, bestaande uit oplosmiddel en polymeer, is de maximale 50 hoeveelheid MAP, die in het polymeer kan worden opgenomen, beperkt door de oplosbaarheid van MAP in dat oplosmiddel en door het zwelvolume van het polymeer in dat oplosmiddel. In ieder geval kan, voor elk systeem oplosmiddel-polymeer, door de toegevoegde hoeveelheid MAP te variëren, een voldoende mate van amorf worden (0-100%) van MAP worden bereikt om de oplossingssnelheid of de omzetting in een hogere energievorm aanzienlijk te doen toenemen. Voorbeelden van gewichtsverhouding MAP:polymeer, 55 van volumehoeveelheden MAP-oplossing en van gewicht aan polymeer worden hierna vermeld.

Het mengsel MAP-polymeer, verkregen door het zwel- en droogproces, kan vervolgens door een zeef worden geperst, teneinde mogelijke aggregaten te verwijderen en kan vervolgens in een willekeurige 192780 4 menginrichting worden gemengd, teneinde verdere homogeniteit te verzekeren. Het verkregen poedervormige mengsel van MAP-polymeer kan worden gebruikt voor het bereiden van elke gewenste vaste toedieningsvorm (b.v. tablet, capsule enz.), met of zonder de toevoeging van voor de bereiding van farmaceutische preparaten gebruikelijke excipiëntia.

5 De hoeveelheid van het MAP/polymeer-systeem volgens de uitvinding, die kan worden toegediend, hangt af van een verscheidenheid aan factoren, waaronder de aard van de behandeling en de leeftijd en de toestand van de patiënt.

Enkele methoden voor het bereiden van de preparaten volgens onderhavige uitvinding worden toegelicht in de onderstaande voorbeelden.

10

Voorbeeld I

2 gram kristallijn MAP en 6 g verknoopt PVP werden gemengd in een geschikte menginrichting, vervolgens in een automatische mortiermolen gebracht en gedurende 3 uren gemalen. Het verkregen systeem bestaande uit MAP/verknoopt PVP werd vervolgens gezeefd tot een grootte van 260 μνη en werd dan 15 gemengd in een geschikte menginrichting.

Dit poedervormige systeem bestaande uit MAP/verknoopt PVP kan vervolgens in een willekeurige gewenste vaste toedieningsvorm worden gebracht.

Voorbeeld II

20 Het systeem MAP/verknoopt PVP beschreven in voorbeeld l werd gebruikt voor het vervaardigen van tabletten met de volgende totale samenstelling: - MAP/verknoopt PVP gemalen systeem 200 mg - verknoopt PVP 40 mg waarin zuiver verknoopt PVP slechts als desintegrerend middel werd toegevoegd.

25 De hierboven genoemde ingrediënten werden grondig gemengd met behulp van een geschikte menginrichting en vervolgens verwerkt tot tabletten in een tabletteermachine met een vlak stempel van 13 mm.

Voorbeeld III

Het poedervormige systeem bestaande uit MAP/verknoopt PVP als beschreven in voorbeeld I, werd gebruikt 30 voor het vervaardigen van capsules met de volgende totale samenstelling - MAP/ verknoopt PVP gemalen systeem 200,0 mg - verknoopt PVP 40,0 mg - magnesiumstearaat 2,5 mg

35 Voorbeeld IV

0,7 g kristallijn MAP en 3,5 g verknoopte natriumcarboximethylcellulose werden gemengd met behulp van een geschikte menger, vervolgens in een automatische mortiermolen gebracht en gedurende 3 uren gemalen. Het aldus verkregen poedervormige systeem, bestaande uit MAP/verknoopte natriumcarboximethylcellulose, werd vervolgens gezeefd tot 260 μητι en daarna gemengd met een geschikte menger. Dit 40 poedervormige systeem, bestaande uit MAP/verknoopte natriumcarboximethylcellulose, kon vervolgens in iedere gewenste vaste toedieningsvorm worden gebracht.

Vergelijkingsvoorbeeld I

0,2 g kristallijn MAP en 1,0 g verknoopt PVP werden gemengd met een geschikte menger, vervolgens in de 45 glazen kolf van een roterende verdampingsinrichting gebracht en in een oliebad bij 215°C gedurende 45 minuten verwarmd onder een stikstofstroom. Het aldus verkregen systeem, bestaande uit MAP/verknoopt PVP, werd daarna gezeefd tot 260 μπι en gemengd met een geschikte menger. Dit poedervormige systeem kon dan in iedere gewenste vaste toedieningsvorm worden gebracht.

50 Vergelijkingsvoorbeeld 2

Het systeem MAP/verknoopt PVP beschreven in voorbeeld V werd gebruikt voor het vervaardigen van tabletten met de volgende totale samenstelling: - MAP/verknoopt PVP verwarmd systeem 300 mg - verknoopt PVP 60 mg 55 waarin zuiver verknoopt PVP slechts als desintegrerend middel werd toegevoegd. De hierboven genoemde ingrediënten werden grondig gemengd met een geschikte menger en vervolgens in een tabletteermachine met een vlak stempel van 13 mm verwerkt tot tabletten.

5 192780

Vergelijkingsvoorbeeld 3 5 g kristallijn MAP werd opgelost in 100 cm3 methyleenchloride; 20 cm3 van deze oplossing werd gegoten op 5 g verknoopt PVP, terwijl voorzichtig werd gemengd in een mortier. Het verkregen gezwollen systeem, bestaande uit MAP/verknoopt PVP, werd vervolgens bij 60°C gedurende 2 uren gedroogd in een vacuüm-5 oven. Het verkregen gedroogde poeder werd dan gezeefd tot 260 pm en vervolgens gemengd met een geschikte menger. Dit poedervormige systeem kon dan in iedere gewenste vaste toedieningsvorm worden gebracht.

Vergelijkingsvoorbeeld 4 10 Het systeem MAP/verknoopt PVP, beschreven in voorbeeld VII, werd gebruikt om behulp van een tabletteermachine met een vlak stempel van 13 mm tabletten te vervaardigen met de volgende totale samenstelling: - MAP/verknoopt PVP (zwelsysteem) 300 mg 15 Vergelijkingsvoorbeeld 5

Het poedervormige systeem bestaande uit MAP/verknoopt PVP, beschreven in voorbeeld VII, werd gebruikt voor het vervaardigen van tabletten met de volgende samenstelling: - MAP/verknoopt PVP (zwelsysteem) 600 mg - microkristallijne cellulose PH-101 150 mg 20 - magnesiumstearaat 6 mg

”IN VITRO” KARAKTERISTIEKEN VAN SYSTEMEN OP BASIS VAN MAP-ZWELBAAR POLYMEER

1. DSC-gegevens

De DSC-gegevens (T.A. 3000, Mettler) met betrekking tot de preparaten verkregen door malen ais 25 beschreven in de voorbeelden I en IV, zijn weergegeven in tabel A.

Door deze gegevens te vergelijken met de DSC-analyse van het zuiver MAP en van het gemicroniseerde zuiver MAP, is het mogelijk om waar te nemen, dat in het geval het gemalen mengsel (1:3 gewichtsverhouding) van MAP en verknoopt PVP bij drie uren malen er een vermindering van 60% plaatsvindt van de oorspronkelijke smeltwarmte en een verschuiving van het oorspronkelijke smeltpunt (205,6°C) naar een 30 lagere waarde (196°C). In het geval van het gemalen mengsel (1:5 gewichtsverhouding) van MAP en verknoopte natriumcarboximethylcellulose heeft na 3 uren malen een amorfisering van 50% plaatsgevonden.

DSC-gegeven van het MAP/zwelbaar-polymeersysteem (vergelijkingsvoorbeeld I) bereid door verwarming, zijn eveneens getoond in tabel A: er heeft een praktisch volledige amorfisering van MAP plaatsgevonden.

35 In het geval van het MAP-systeem dat is bereid door het verknoopt PVP te doen zwellen met een oplossing van MAP in methyleenchloride (vergelijkingsvoorbeeld IV), is er geen vermindering van de smeltwarmte, maar verlaging van het oorspronkelijke smeltpunt.

2. Oplosbaarheidgegevens

De oplosbaarheid (verzadigingsconcentratie) van de MAP/zwelbaar-polymeersystemen werd bepaald 40 door een overmaat van de poedervormige systemen, equivalent aan 50 mg MAP, in kolven te brengen, die 50 cm3 van een bufferoplossing met pH 5,5 bevatten bij 37°C; de kolven werden in een gethermostatiseerd schudapparaat geplaatst en er werden hoeveelheden van monsteroplossingen genomen door te filtreren door een Millipore-membraan; de concentratie van MAP in de gefiltreerde hoeveelheid werd zowel bepaald door spectrofotometrie (SP 8-100, Pye Unicam), na verdunning met methanol, als door HPLC (kolom: 45 Spherisorb S30DS2, Phase Sep.; mobiele fase: acetonitril/water 70/30 (volumeverhouding); stroomsnelheid: 1 cm3/min; U.V. detectie, λ = 242 nm), na verdunning met acetonitril.

Zoals getoond in tabel B wordt een aanzienlijke toename van de oplosbaarheidswaarden van MAP bereikt, ook bij zeer korte tijden, door MAP in een zwelbaar onoplosbaar polymeer op te nemen door middel van elk van de drie voorgestelde technieken. Het is vooral opmerkelijk te constateren, dat bij vijf minuten, 50 MAP-concentraties opgelost uit de polymeersystemen zelfs 10-100 maal hoger zijn dan uit kristallijn MAP.

3. "Continue stroom”-oplossingsgegevens "Continue stroom”-oplossing van tabletten van de systemen MAP/zwelbaar polymeer werd bepaald door de tabletten in een gethermostatiseerde beker te plaatsen, die 150 cm3 van een fosfaatbufferoplossing met pH 5,5 bij 37°C bevatte en magnetisch werd geroerd. De monsteroplossing werd continu verpompt (via een 55 peristaltische pomp, Watson-Marlow, Engeland), door een Sartorius-membraan, naar een spectrofotometri-sche cel (SP-8-100, Pye Unicam), en vervolgens weer teruggepompt naar de oplossingsbeker; concentraties aan MAP werden eveneens gecontroleerd door middel van HPLC. De oplossingssnelheden, geregi- 192780 6 streerd in ”zink”-omstandigheden, nl. tot MAP-concentraties niet hoger dan 20% MAP*oplosbaarheid, zijn weergegeven in tabel C.

De oplossingssnelheen van de polymeersystemen MAP/zwelbaar polymeer zijn zeer veel groter dan die van het commerciële tablet en van het mengsel van gemalen kristallijn MAP en gemalen verknoopt PVP.

5 Deze resultaten onderstrepen het grote belang van het opnemen van MAP op/in zwelbare polymeren, als tot stand gebracht door bereidingsmethode (malen) als beschreven in deze uitvinding.

BIOBESCHIKBAARHEID VAN SYSTEMEN OP BASIS VAN MAP/ZWELBARE POLYMEREN

De biobeschikbaarheid van MAP uit de systemen MAP/zwelbare polymeren, waar het in deze uitvinding 10 om gaat en die zijn bereid volgens de procédé's beschreven in de voorafgaande alinea's, werd onderzocht en vergeleken met die van MAP afkomstig uit een commercieel preparaat en uit een fysisch mengsel bestaande uit MAP en verknoopt PVP.

Om dit te onderzoeken werden de hierboven vermelde preparaten toegediend (oraal, kruiselingse proef) aan 6 beagle-honden (mannetjes en wijfjes, 9-13 kg gewicht), die niet waren gevoed gedurende 17 uren 15 voor en gedurende 4 uren na de behandeling. Op bepaalde tijden na de toediening, werden bloedmonsters van 4 cm3 genomen, overgebracht in buisjes met heparine op de wand en gecentrifugeerd (3000 opm, 10 min). Het gewonnen plasma werd ingevroren (-20°C) tot de analyse werd uitgevoerd.

De MAP-plasmaspiegels werden bepaald door middel van een specifieke, nauwkeurige en precieze methode bestaande uit: extractie van MAP met n-hexaan, klaren van het extract (verdeling met acetonitrile), 20 HPLC-scheiding (kolom: Lichrosorb RP 18 Merck, mobiele fase = methanol): water (75:25 volume-verhouding), stroomsnelheid 1 cm3/min) en UV (242 nm) detectie.

Bij een eerste studie werden honden behandeld (oraal, kruiselingse proef) met 250 mg MAP in een commercieel preparaat en met verknoopt PVP dat was voorzien van MAP (50 mg) door de respectieve methodes van het samenstellen, zwellen met behulp van een oplosmiddel en verwarmen.

25 De verkregen gegevens, die zijn weergegeven in tabel D, tonen dat MAP-plasmaspiegels na toediening van het MAP/verknoopt PVP vergelijkbaar zijn met of zelfs hoger zijn dan die verkregen door middel van in de handel verkrijgbare tabletten bij een vijf maal hogere dosis. Ook de AUC-waarden (7 uren) bevestigen de sterk verbeterde biobeschikbaarheid van MAP uit de MAP/verknoopt PVP-systemen bereid volgens de verschillende procédé's, in vergelijking met de biobeschikbaarheid van MAP afkomstig uit een commercieel 30 preparaat.

In een tweede studie werden honden behandeld (oraal, kruiselingse proef) met tabletten, die waren bereid door gebruik te maken van een fysisch mengsel (1:3 gewichtsverhouding) van MAP (50 mg) en verknoopt PVP apart gemalen (3 uren) en met tabletten, die waren bereid door gebruik te maken van een systeem bestaande uit MAP dat was opgenomen (door samenmalen gedurende 3 uren van een 1:3-35 mengsel, gewichtsverhouding) in/op verknoopt PVP. De verkregen gegevens, die zijn weergegeven in tabel E, tonen dat orale behandeling met MAP/verknoopt PVP-systeem een aanzienlijke toename veroorzaakt van plasmaspiegels en AUC (7 uren), vergeleken met die verkregen na orale toediening van het fysische mengsel van MAP en verknoopt PVP.

Uit deze bevindingen en uit de eerder besproken onderzoekingen in vitro kan worden geconcludeerd dat 40 de systemen MAP/zwelbaar polymeer waar het in deze uitvinding om gaat, de eigenschap hebben om de opjossingskarakteristieken van MAP te vergroten en de biobeschikbaarheid daarvan te verbeteren.

TABEL A

DSC-gegevens van verschillende systemen MAP/zwelbaar polymeer.

45 - MAP-bereiding Smeltpunt °C Smeltwarmte J/g rest-percentage van de oorspronkelijke smeltwarmte 50 Zuiver kristallijn MAP 205-206 88,003 100 %

Gemicroniseerd zuiver MAP (3 uren 205,3 82,798 94,1 % malen) MAP/verknoopt PVP 1:3 systeem 195,9 33,1 37,7 %

(maalmethode) voorbeeld I

55 - 7 192780 TABEL A (vervolg) DSC-gegevens van verschillende systemen MAP/zwelbaar polymeer.

MAP-bereiding Smeltpunt °C Smeltwarmte J/g rest-percentage 5 van de oorspronke lijke smeltwarmte MAP/ 204,4 44,6 50,6 %

natriumcarboximethylcelluloseverknoopt 10 1:5 systeem (maalmethode) voorbeeld IV

MAP/verknoopt PVP1:5 systeem - ~ 0 - 0 % (verwarmingsmethode) vergelijkings-voorbeeld 1 MAP/verknoopt PVP 1:5 systeem 195,2 85,4 97,1 % 15 (zwelmethode met oplosmiddel) vergelijkingsvoorbeeld 3

TABEL B

Oplosbaarheidsgegevens (mcg/cm3) van diverse systemen MAP/zwelbaar polymeer (pH 5,5 fosfaatbuffer-20 oplossing bij 37°C).

MAP-berekening tijd 5 min 15 min 1 uur 6 uren 25 _

Zuiver kristallijn MAP <0,04 0,32 0,68 1,00 MAP/verknoopt PVP 1:3 systeem 2,26 3,08 2,90 5,28

(maalmethode) voorbeeld I

MAP/verknoopt PVP 1:5 systeem 3,83 6,10 4,76 3,28 30 (verwarmingsmethode) vergelijkingsvoorbeeld 1 MAP/verknoopt PVP 1:5 systeem 1,00 1,61 1,69 2,04 (zwelmethode met oplosmiddel) vergelijkingsvoorbeeld 3 35 ___

TABEL C

Oplossingssnelheid in ’’Zink” omstandigheden van verschillende systemen MAP/zwelbaar polymeer (continue-stroommethode, pH 5,5 fosfaatbuffer, bij 37°C) 40 MAP-bereiding Oplossingssnelheid mg/min

Commercieel tablet3 (bevat 250 mg kristallijn MAP) 0,1444 1:3 (gewichtsverhouding) fysisch mengselb van gemalen kristallijn 0,041 45 MAP en gemalen verknoopt PVP (3 uren malen) 1:3 (gewichtsverhouding) MAP/verknoopt PVP-systeemb, bereid door 0,428 te malen gedurende 3 uren (bereiding van voorbeeld II) 1:5 (gewichtsverhouding) MAP/verknoopt PVP-systeemb, bereid door 0,500 verwarming (bereiding van vergelijkingsvoorbeeld 2) 50 1:5 (gewichtsverhouding) MAP/verknoopt PVP-systeemb, bereid door 0,530 zwellen met behulp van een oplosmiddel (bereiding van vergelijkingsvoorbeeld 4) “ Het commerciële tablet had de volgende totale samenstelling: 250 mg kristallijn MAP; 121,25 mg lactose, 60,00 mg maïszetmeel, 22,50 mg lineair polyvinylpyrrolidon, 31.25 mg natrium-carboximethylzetmeel, 5 mg magnesiumstearaat. b Systeem dat 50 mg MAP bevat.

192780 8

TABEL D

MAP-concentraties (ng/cm3) in het plasma, bepaald door middel van de HPLC-methode uit biobeschikbaar-heidsstudies bij Beagle-honden die hadden gevast (gemiddelde waarden en standaarddeviaties met betrekking tot zes honden).

5 ---

Tijd (uren) Commercieel3 MAP/verknoopt MAP/verknoopt MAP/verknoopt PVPd tablet PVPb 1:5 PVP° 1:5 1:3 (gewichts- (gewichts- (gewichts- verhouding) verhouding) verhouding) (methode waarbij 10 (verwarmings- (zwellingsmethode samen wordt methode) met oplosmiddel) gemalen volgens de uitvinding 1 x 250 mg 1 x 50 mg 1 x 50 mg 1 x 50 mg 15 1 12,94 (2,80) 19,16(6,35) 23,48(5,50) 94,65 (39,56) 2 20,33 (7,49) 14,00 (2,52) 41,38 (13,62) 69,21 (19,93) 4 26,73 (18,48) 10,72 (1,95) 16,06 (4,87) 34,96(15,45) 7 9,51(2,94) 8,74(3,74) 8,52 (2,51) 11,63 (2,73) AUCe (0-7 124,5 (48,1 80,07 (9,42) 138,50 (32,30) 303,31 (83,52) 20 uren) mcgx uur/cm3) “ De totale samenstelling van het commerciële tablet was als volgt: 250 mg kristallijn MAP; 121,25 mg lactose; 60,00 mg maïszetmeel: 25 22,50 mg lineair polyvinylpyrrolidon; 31,25 mg natriumcarboximethylzetmeel; 5 mg magnesiumstearaat.

b De tabletten waren vervaardigd als beschreven in vergelijkingsvoorbeeld 2, c De tabletten waren vervaardigd als beschreven in vergelijkingsvoorbeeld 4. a De tabletten waren vervaardigd als beschreven in voorbeeld II.

• Gebied onder de kromme plasma-MAP-concentratie/tijd.

30

TABEL E

Plasma MAP-concentraties (ng/cm3) bepaald met de HPLC-methode uit biobeschikbaarheidsstudies bij Beagle-honden die hadden gevast (gemiddelde waarden en standaarddeviaties).

35 Tijd (uren) Preparaat

Controle-tablet3 (fysisch mengsel MAP/verknoopt PVPb 1:3 (gewichts- l:3-gewichtsverhouding-gemalen MAP verhouding) (door samen te malen) gemalen verknoopt PVP) gemiddelde van gemiddelde van zes honden 40 vijf honden 2 x 50 mg 2 x 50 mg 1 9,71 (3,91) 86,67(41,81) 2 13,24 (6,62) 95;99 (29,41) 45 4 31,19 (14,30) 79,58(44,58) 7 11,01 (2,80) 25,41 (9,10) AUCC (0-7 123,57(35,45) 467,7 (150,11) uren) mcg x uur/cm3 50 ° De totale samenstelling van de controle-tabletten was als volgt: 200 mg fysisch mengsel 1:3 (gewichtsverhouding) van MAP en verknoopt PVP, apart gemalen gedurende 3 uren; 40 mg verknoopt PVP alleen als desintegrerend middel. Aan elke hond werden twee tabletten toegediend, die elk 50 mg MAP bevatten.

b Tabletten van MAP/verknoopt PVP-systeem werden bereid als getoond in voorbeeld II. Aan elke hond werden twee tabletten toegediend, die elk 50 mg MAP bevatten.

c Gebied onder de kromme plasma MAP-concentratie-tijd.

Claims

9 192780

1. Werkwijze om een in water zwelbaar, in water onoplosbaar, sterk hydrofiel polymeer te voorzien van een farmaceutisch actieve stof, met het kenmerk, dat de farmaceutisch actieve stof methylhydroxiprogesterona-5 cetaat (MAP) is en dat men uit het polymeer en uit droog MAP een droog mengsel bereidt en het droge mengsel maalt tot het oorspronkelijk kristallijne MAP volledig of partieel amorf is geworden of tot het MAP van zijn oorspronkelijk kristallijne toestand in een hogere energietoestand is overgegaan en/of tot de bevochtigbaarheid van het MAP is toegenomen door het dispergeren van zijn moleculen in/op het netwerk van het sterk hydrofiele en in water zwelbare polymeer.

2. Farmaceutisch preparaat omvattende een in water zwelbaar, in water onoplosbaar, sterk hydrofiel polymeer, dat is voorzien van MAP toepassing van de werkwijze volgens conclusie 1.