NL8500323A

NL8500323A - Farmaceutisch preparaat.

Info

Publication number: NL8500323A
Application number: NL8500323A
Authority: NL
Original assignee: Erba Farmitalia
Priority date: 1984-02-08
Filing date: 1985-02-06
Publication date: 1985-09-02
Also published as: HUT37890A; IE850261L; ZA85943B; DE3503679A1; DE3503679C2; GB8503033D0; KR930009897B1; KR850005858A; ES539874A0; GB2153677B; DK164149C; ES8607984A1; IE58230B1; GB8403360D0; ES8703278A1; FI84230C; ES550614A0; JPS60181017A; UA6028A1; AU3848885A

Description

·· *¥

VO 7015 I

Farmaceutisch preparaat.

De uitvinding heeft betrekking op preparaten van 6a-methyl-17a-hydroxyprogesteronacetaat (medroxyprogesteronacetaat of MAP).

MAP werd in 1958 gesynthetiseerd door twee verschillende groepen van onderzoekers, onafhankelijk van elkaar. MAP is een synthetisch ste-5 rolde afgeleid van progesteron en heeft, bij orale en intramusculaire toediening, een progestatieve activiteit.

MAP wordt, in hogere doses en door toediening op dezelfde wijze, eveneens gebruikt bij de behandeling van kanker. Bij deze therapeutische toepassing vereist de orale toediening evenwel zeer hoge doses vanwege 10 de slechte biobeschikbaarheid van de actieve geneeskrachtige stof.

Deze eigenschap houdt verband met de slechte bevochtigbaarheid en oplosbaarheid (in waterig of biologisch milieu) van MAP, terwijl het juist op deze eigenschappen aankomt bij het totale absorptie- of opname-proces.

15 De bevochtigbaarheid en de oplosbaarheid van een actieve genees krachtige stof zijn in sterke mate van invloed op de biobeschikbaarheid daarvan; in talrijke gevallen vertonen zeer actieve geneesmiddelen een slecht absorptieprofiel vanwege hun ongunstige oplosbaarheidseigenschap-pen. Gewoonlijk zijn de vermindering van de deeltjesgrootte van het ge-20 neesmiddel en de toevoeging van bevochtigingsmiddelen toegepast om deze problemen op te lossen, .maar zeer dikwijls zijn deze technieken niet toereikend genoeg gebleken. Bijgevolg is veel inspanning geleverd om nieuwe preparaten of nieuwe technieken te ontwikkelen, teneinde betere resultaten te verkrijgen. De laatste tijd is een toenemende belangstel-25 ling.getoond voor twee nieuwe richtingen van onderzoek, die berusten op de bereiding van "vaste dispersies” en van "inclusieverbindingen”.

Volgens de eerstgenoemde richting wordt het geneesmiddel moleculair gedispergeerd in de drager, gewoonlijk een in water oplosbaar polymeer (S. Riegelman, W.L. Chiou 987.588 4/1976 Canada), terwijl vol-30 gens de laatstgenoemde richting het geneesmiddel moleculaire complexen vormt met in water oplosbare cyclodextrinen (J. Szejtli, "Cyclodextrins and their inclusion compounds", Akademia Viado, Budapest 1982).

Deze uitvinding heeft betrekking op systemen, waarbij MAP wordt opgenomen in /op een of ander zwelbaar, in water onoplosbaar polymeer B$D ORöSIMALcombinatie daarvan) , bijvoorbeeld verknoopt polyvinylpyrrolidon, O S .! Π ^ i -2- hiema aangeduid als verknoopt PVP (National Formulary XV, Supplement 3, blz. 368), verknoopte natriumcarboxymethylcellulose (National Formulary XV, Supplement 3, blz. 367), verknoopt dextran enz., door gebruik te maken van drie verschillende bereidingstechnieken.

5 Dé resulterende vormen van MAP in/op zwelbare, in water onoplos bare polymeren leiden .tot een aanzienlijke verbetering van de oplosen bevochtigingseigenschappen van MAP in waterige of biologische milieus, vanwege een of beide van de navolgende factoren: 1) vermindering van de oplossingsenergie van MAP, veroorzaakt door het 10 volledig of partieel amorf worden daarvan of door de overgang van zijn oorspronkelijke kristallijne toestand in een hogere energie-toestand (lager smeltpunt)? 2) een toename van de bevochtigbaarheid van MAP door het dispergeren van zijn moleculen in/op het netwerk van een zeer hydrofiel en zwel- 15 baar polymeer. !

De onderhavige uitvinding verschaft derhalve een werkwijze om een in water zwelbaar, in water onoplosbaar polymeer te voorzien van methylhydroxyprogesteronacetaat (MAP), welke werkwijze de volgende >' trappen omvat: *· 20 (a) het bereiden en malen van een mengsel van dat polymeer ,en MAP; en/of (b) (1) het bereiden van een mengsel van dat polymeer dat stabiel is ónder de verwarmingsomstandigheden waaraan het mengsel wordt onder- in worpen in trap (2), en MAP, en (2) het verwarmen van het mengsel 25 tot de smelttemperatuur van MAP; TJ.

en/of (c) het doen zwellen van dat polymeer met een MAP-oplossing, die daar-toe in staat is, en het drogen van het resulterende gezwollen polymeer/MAP-systeem.

30 De belangrijkste voordelen van de systemen, waarbij geneesmid delen in/op hydrofiele, zwelbare, in water onoplosbare polymeren zijn aangebracht, ten opzichte van "vaste dispersies" en "inclusieverbin-dingen" zijn de volgende: ·/ ijl. .

1. Een grotere toename van de bevochtigbaarheid van het geneesmiddel, é*' ·*.

35 vanwege het sterk hydrofiele karakter en het grote zwelvermogen in water van de hydrofiele, zwelbare, in water onoplosbare poly-

BADWmsmAL

Ê5'0 0 3 ? 3 -3- 2. Een snellere desintegratie in water van het systeem en een snellere dispersie van de geneesmiddeldeeltjes (sommige van de hydrofiele, zwelbare, in water ohoplosbare polymeren, die bij de onderhavige werkwijze kunnen worden gebruikt, worden in feite 5 reeds commercieel toegepast als desintegrerende middelen voor vaste orale toedieningsvormen.

3. Het vermijden van de viskeuze laag rond het geneesmiddel, zoals kan optreden bij toepassing van in water oplosbare polymeren en de diffusie van het geneesmiddel kan verhinderen en het oplos- 10 singsproces kan vertragen.

Systemen bereid volgens de uitvinding bestaan uit MAP en een willekeurig hydrofiel, zwelbaar, in water onoplosbaar polymeer of twee of meer daarvan (voorbeelden van dergelijke polymeren, zonder dat daar enige beperkende betekenis aan wordt gegeven, zijn: verknoopt 15 PVP, verknooptenatriumcarboxymethylcellulose, verknoopt zetmeel, verknoopt dextran, enz.) met de volgende gemeenschappelijke karak-' teristieken: 3 3 1. Een sterk zwelvermogen in water (van 0,1 cm tot 100 cm water-opname per gram droog polymeer). Deze eigenschap brengt een sterke 20 zwelling met zich mee en een effectieve desintegratie (in water of in biologische vloeistoffen) van het systeem, tezamen met een krachtige dispersie van zijn bestanddelen en een onmiddellijke afgifte van MAP-moleculen.

2. Een snel plaatsvindende zwelling ten gevolg van de inwerking van 25 water (b.v. wordt bij verknoopt PVP een maximale zwelling bereikt in minder dan vijf minuten). Deze eigenschap maakt het mogelijk dat de eerdergenoemde effecten van zwelling, desintegreren, dispergeren en oplossen van de MAP-moleculen in een zeer korte tijdsduur optreden.

30 3. Onoplosbaarheid in water. Deze eigenschap sluit de mogelijke negatieve effecten uit, die het oplossingsproces van MAP zouden kunnen vertragen (b.v. het opbouwen van een viskeuze laag rond MAP), en veroorzaakt de vorming van een fijn gedispergeerde homogene suspensie, waardoor een snelle maaglediging naar de 35 absorptieplaats wordt verzekerd.

BAD 0®§H&lO 3 2 3 -4-

Drie methodes kunnen worden toegepast voor het bereiden van de systemen bestaande uit MAP en een van de eerdergenoemde onoplosbare , zwelbare polymeren: 1) het malen van een mengsel van MPA en het polymeer; 2) het verwarmen tot de smelttemperatuur van MAP van 5 een mengsel van het geneesmiddel en het polymeer; en 3) het doen zwellen van het polymeer met een oplossing van MAP en het daarna drogen. Meer gegevens over deze drie methodes volgen hieronder.

1. Het samen malen vein een mengsel van MAP en het polymeer.

Een droog mengsel van MAP en een van de zwelbare, onoplosbare 10 polymeren als eerder genoemd, wordt gebracht in een roterende kogel-molen, in een vibrerende kogelmolen, in een automatische mortiermolen of in ieder ander geschikt maalapparaat, en wordt zo Icing gemalen tot het kristallijne MAP volledig amorf is geworden. De volledigheid van het amorf makende proces kam worden gecontroleerd aan de hand van 15 het ontbreken, in het Differential Scanning Calorimetry ("DSC") thermogram van het resulterende systeem bestaande uit geneesmiddel en polymeer, van de overgangspiek ten opzichte van de vaste/vloeibare endotherme overgang van het kristallijne MAP (nl. de enthalpie van het smelten is praktisch nul). Het malen van het mengsel, bestaande 20 uit MAP en zwelbaar polymeer, kan ook worden gestopt op elk moment dat een mate van amorf worden (0-100%) van MAP is bereikt (gemeten door de afname van de enthalpie van smelten van het kristallijne MAP) , welke voldoende is om de oplossnelheid van MAP gevoelig te vergroten. Anderzijds kan het malen van het mengsel bestaande uit MAP en zwel-25 baar polymeer worden gestopt op ieder moment dat de oorspronkelijke kristallijne vorm van MAP is omgezet in een andere, meer energierijke vorm: deze omzetting wordt aangegeven door de verschuiving van de oorspronkelijke endotherme piek naar lagere temperaturen. Deze nieuwe, meer energierijke vorm van MAP vertoont een grotere oplos-30 singssnelheid en een betere biobeschikbaarheid. Gewichtsverhoudingen tussen MAP en het zwelbare, in water onoplosbare polymeer in het te malen mengsel kunnen variëren van 1 : 0,1 tot 1 : 100 (gewichtsverhouding) MAP:polymeer, bij voorkeur vein 1 : 1 tot. 1 : 100 (gewichtsverhouding) MAP:polymeer. Voor iedere totale hoeveelheid mengsel 35 dient de juiste maaltijd te worden gecontroleerd, die nodig is voor degraad van amorf worden of de vorming van een meer energie- 8500323 -5- rijke vorm van MAP. Bijgevolg kan voor elk MAP-polymeersysteem de meest praktische combinatie van gewichtsverhouding en maaltijd worden gevonden. Voorbeelden van gewichtsverhoudingen geneesmiddel; zwelbaar 's onoplosbaar polymeer en van maaltijden worden hierna vermeld. f; 5 Het verkregen gemalen mengsel van MAP en het zwelbare polymeer kan vervolgens door een zeef worden geperst, teneinde mogelijke aggre-gaten te verwijderen, en kaai vervolgens in een menginrichting worden i;·: gemengd, teneinde verdere homogeniteit te verzekeren.

Het verkregen verpoederde gemalen systeem van MAP en zwelbaar 10 polymeer kan daarna worden gebruikt voor het bereiden van een wille- * kfi keurige gewenste vaste toedieningsvorm (b.v. capsules, tabletten enz.) met of zonder de toevoeging van een van de gebruikelijke excipiëntia voor farmaceutische preparaten. i; 2. Het verwarmen tot de smelttemperatuur van MAP van een mengsel - .

15 van het geneesmiddel en het polymeer. .v:

Een droog mengsel van kristallijn MAP en een van de eerder genoemde zwelbare onoplosbare polymeren (gekozen uit die welke een goede thermische stabiliteit bezitten bij het smeltpunt van MAP) wordt in een reservoir geplaatst, binnenin een thermisch geregelde 20 oven waarin een sterk vacuüm kan worden bereikt; nadat het vacuüm is bereikt, wordt een stikstofstroom aangelegd boven het MAP-polymeer * :* ·>· · v mengsel en wordt de temperatuur opgevoerd tot een waarde, welke vol- :‘:--

s'iV

doende is om het MAP te doen smelten. Volgens een andere uitvoerings-vorm wordt het mengsel van MAP en het polymeer in een glazen kolf van .5 een roterende verdampingsinrichting gebracht; nadat het vacuüm is £>' bereikt wordt een stikstof stroom gevormd boven het MAP-polymeer meng-sel en wordt de glazen kolf in een oliebad geplaatst bij een tempera- \ϊψ\· tuur welke 'voldoende is om het MAP te doen smelten. Ieder ander ver- .' ··? fe-V: warmingsapparaat (hete plaat, moffel, buisoven enz.) kan met succes 0 worden gebruikt, wanneer de temperatuur maar zorgvuldig kan worden gecontroleerd en constant kan worden gehouden.

Het MAP-polymeermèngsel wordt zolang verwarmd tot de gewenste graad van amorf worden (0-100%) van het kristallijn MAP is bereikt, hetgeen kan worden gecontroleerd aan de hand van DSC? ' De gewichtsverhoudingen van MAP en het polymeer in het te ver- v’:.;; warmen mengsel kunnen variëren van 1 ; 0,1 tot 1 ï 100 (gewichtsver- 8i5uSicÉiëu2»g

' I

-e- I

·: . '· Γ ·“> houding) MAP:polymeer, bij voorkeur Van 1: 1 tot 1 : 100 (gewichtsver- i-i;· houding) MAP:polymeer. Voor elke gewichtsverhouding MAP:polymeer en !j;; voor elke totale hoeveelheid mengsel dient de verwarmingstijd te worden gecontroleerd, die nodig is om de gewenste graad van amorf -v • · · 5 worden te bereiken. Voorbeelden van gewichtsverhouding MAP:polymeer p·:; •alsmede van verwarmingstemperaturen en -tijden worden hierna vermeld.

. ' '*>·': ‘

Het verkregen verwarmde mengsel van MAP en zwelbaar polymeer %~.

Γ-Λ: .·: kan vervolgens door een zeef worden geperst, teneinde mogelijke aggregaten te verwijderenden kan daarna in een willekeurige meng-0 inrichting wórden gèmengd, teneinde verdere homogeniteit te verzeke- ren. Het verkregen poedervormige mengsel van MAP en polymeer kan wor- k*£v2iV.?· '· den gebruikt voor het bereiden van iedere gewenste vaste toedienings-vorm (b.v. tablet, capsule enz.), met of zonder de toevoeging van voor het maken van farmaceutische preparaten gebruikelijke excipiën-5 tia.

3. Het zwellen van het polymeer met een oplossing van MAP en het daarna drogen.

Een oplossing van MAP met de gewenste concentratie (in een willekeurig gebruikelijk oplosmiddel voor MAP, bijvoorbeeld methyleen- ..

!0 chloride, chloroform, aceton enz.) wordt bereid en wordt daarpa toe- · * gevoegd aan een voorafbepaalde hoeveelheid van één of meer van de K?:'· in water onoplosbare zwelbare polymeren als eerder genoemd; het ver- :>i.· kregen gezwollen poeder wordt vervolgens gedroogd in een willekeurig gebruikelijk apparaat. Het volume van de MAP-op los sing, dat aan een !5 gekozen hoeveelheid polymeer kan worden toegevoegd, kan een wille- :>#'-· ê·#·.

keurige waarde hebben gaande tot het maximale zwelvolume van het • ' * ** polymeer in dat specifieke oplosmiddel. Het zwelproces kan worden ' \ > ’V ; uitgevoerd in ieder geschikt apparaat. Bijvoorbeeld kan men het juiste volume van de MAP-oplossing toevoegen aan de gekozen hoeveel- ^ ·, 'V.

30 heid van het zwelbare onoplosbare polymeer in een mortier, kan men grondig mengen en vervolgens het verkregen gezwollen poeder drogen in een vacuümoven; of men kan de gewenste hoeveelheid zwelbaar onop- '·%>' losbaar polymeer aanbrengen in de glazen kolf van een roterende ver-dampingsinrichting, het juiste volume MAP-oplossing toevoegen en het 35 verkregen gezwollen polymeer verwarmen totdat het droog wordt. '>r ; 8Wff5*5 V' ·.; -7-

De gewichtsverhouding tussen MAP en het polymeer, die kunnen worden toegepast volgens de zwellingsmethode, kunnen variëren van 1:0,1 tot 1 : 100 (gewichtsverhouding) MAP:polymeer, bij voorkeur van 1 : 1 tot 1 : 100 (gewichtsverhouding) MAP:polymeer. Voor elk gegeven 5 systeem, bestaande uit oplosmiddel en polymeer, is de maximale hoeveelheid MAP, die in het polymeer kan worden opgenomen, beperkt door de oplosbaarheid van MAP in dat oplosmiddel en door het zwelvolume van het polymeer in dat oplosmiddel. In ieder geval kan, voor elk systeem oplosmiddel-polymeer, door de toegevoegde hoeveelheid MAP te 10 variëren, een voldoende mate van amorf worden (0-100%) van MAP worden bereikt om de oplossingssnelheid öf de omzetting in een hogere energievorm aanzienlijk te doen toenemen. Voorbeelden van gewichtsverhouding MAP:polymeer, van volumehoeveelheden MAP-oplossing en van gewicht aan polymeer worden hierna vermeld.

15 Het mengsel MAP-polymeer, verkregen door het zwel- en droog- proces, kan vervolgens door een zeef worden geperst, teneinde mogelijke aggregaten te verwijderen en kan vervolgens in een willekeurige menginrichting worden gemengd, teneinde verdere homogeniteit te verzekeren. Het verkregen poedervormige mengsel van MAP-polymeer kan 20 worden gebruikt voor het bereiden van elke gewenste vaste toedieningsvorm (b.v. tablet, capsule enz.), met of zonder de toevoeging van voor de bereiding van farmaceutische preparaten gebruikelijke excipiën-tia.

De hoeveelheid van het MAP/polymeer-systeem volgens de uitvin-25 ding, die kan worden toegediend, hangt af van een verscheidenheid aan factoren, waaronder de aard van de behandeling en de leeftijd en de toestand van de patiënt.

Enkele methodes voor het bereiden van de preparaten volgens onderhavige uitvinding worden toegelicht in de onderstaande voorbeel-30 den, die geen beperkende betekenis hebben.

VOORBEELD I

2 gram kristallijn MAP en 6 g verknoopt PVP werden gemengd in een geschikte menginrichting, vervolgens in een automatische mortier-molen gebracht en gedurende 3 uren gemalen. Het verkregen systeem 35 bestaande uit MAP/verknoopt PVP werd vervolgens gezeefd tot een grootte van 260 ym en werd dan gemengd in een geschikte menginrichting.

bad ogigi^g 323 4 -8- \

Dit poedervormige systeem bestaande uit MAP/verknoopt PVP kan ver- • volgens in een willekeurige gewenste vaste toedieningsvorm worden gebracht.

VOORBEELDII

5 Het systeem MAP/verknoopt PVP beschreven in voorbeeld I werd • gebruikt voor het vervaardigen van tabletten met de volgende totale samenstelling: - MAP/ver knoopt PVP gemalen systeem 200 mg - verknoopt PVP 40 mg 10 waarin zuiver verknoopt PVP slechts als desintegrerend middel werd toegevoegd.

De hierboven genoemde ingrediënten werden grondig gemengd met behulp van een geschikte menginrichting en vervolgens verwerkt tot tabletten in een tabletteermachine met een vlak stempel van 13 mm.

15 VOORBEELD III

Het poedervormige systeem bestaande uit MAP/verknoopt PVP als beschreven in voorbeeld I, werd gebruikt voor het vervaardigen van capsules met de volgende totale samenstelling: - MAP/verknoopt PVP gemalen systeem 200,0 mg 20 - verknoopt PVP 40,0 mg

- magnesiumstearaat 2,5'mg VOORBEELD IV

0,7 g kristallijn MAP en 3,5 g verknoopte natriumcarboxymethyl-cellulose werden gemengd met behulp van een geschikte menger, vervol-25 gens in een automatische mortiermolen gebracht en gedurende 3 uren gemalen. Het aldus verkregen poedervormige systeem, bestaande uit MAP/verknoopte natriumcarboxymethylcellulose, werd vervolgens gezeefd tot 260 urn en daarna gemengd met een geschikte menger. Dit poedervormige systeem, bestaande uit MAP/verknoopte natriumcarbbxymethylcellu-30 lose, kon vervolgens in iedere gewenste vaste toedieningsvorm worden gebracht.

VOORBEELD V

0,2 g kristallijn MAP en 1,0 g verknoopt PVP werden gemengd met een geschikte menger, vervolgens in de glazen kolf van een rote-35 rende verdampingsinrichting gebracht en in een oliebad bij 215°C ge-BAD minuten verwarmd onder een stikstof stroom. Het aldus ver- 8500323 •· .··—· — -9- kregen systeem, bestaande uit MAP/verknoopt PVP, werd daarna gezeefd tot 260 urn en gemengd met een geschikte menger. Dit poedervormige systeem kon dan in iedere gewenste vaste toedieningsvorm worden gebracht.

5 VOORBEELD VI

Het systeem MAP/verknoopt PVP beschreven in voorbeeld V werd gebruikt voor het vervaardigen van tabletten met de volgende totale samenstelling: - MAP/verknoopt PVP verwarmd systeem 300 mg 10 - verknoopt PVP 60 mg waarin zuiver verknoopt PVP slechts als desintegrerend middel werd toegevoegd. De hierboven genoemde ingrediënten werden grondig gemengd met een geschikte menger en vervolgens in een tabletteermachine met een vlak stempel van 13 nm verwerkt tot tabletten.

15 VOORBEELD VII

5 g kristallijn MAP werd opgelost in 100 cm^ methyleenchloride; 3 20 cm van deze oplossing werd gegoten op 5 g verknoopt PVP, terwijl voorzichtig werd gemengd in een mortier. Het verkregen gezwollen systeem, bestaande uit MAP/verknoopt PVP, werd vervolgens bij 60°C 20 gedurende 2 uren gedroogd in een vacuümoven. Het verkregen gedroogde-· poeder werd dan gezeefd tot 260 ym en vervolgens gemengd met een ge- · schikte menger. Dit poedervormige systeem kon dan in iedere gewenste vaste toedieningsvorm worden gebracht.

VOORBEELD VIII

25 Het systeem MAP/verknoopt PVP, beschreven in voorbeeld VII, werd gebruikt om behulp' van een tabletteermachine met een vlak stempel van 13 mm tabletten te vervaardigen met de volgende totale samenstelling: - MAP/verknoopt PVP (zwelsysteem) 300 mg

30 VOORBEELD IX

Het poedervormige systeem bestaande uit MAP/verknoopt PVP, beschreven in voorbeeld VII, werd gebruikt voor het vervaardigen van tabletten met de volgende samenstelling: - MAP/verknoopt PVP (zwelsysteem) _ 600 mg 35 - microkristallijne cellulose PH-101 150 mg - magnesiumstearaat 6 mg BAD CfKIQAG 3 2 3

"IN VITRO" KARAKTERISTIEKEN VAN SYSTEMEN OP BASIS

VAN MAP-ZWELBAAR POLYMEER I

1. DSC-gegevens I

De DSC-gegevens (T.A. 3000, Mettler) met betrekking tot de I

5 ..· preparaten verkregen door malen als beschreven in de voorbeelden I I

en IV, zijn weergegeven in tabel A. I

Door deze gegevens te vergelijken met de DSC-analyse van het I

zuiver MAP en van het gemicroniseerde zuiver MAP, is het mogelijk om I

waar te nemen, dat in het geval het gemalen mengsel (1:3 gewichts-10 verhouding) van MAP en verknoopt PVP bij drie uren malen er een vermindering van 60% plaatsvindt van de oorspronkelijke smeltwarmte en een verschuiving van het oorspronkelijke smeltpunt (205,6°C) naar een lagere waarde (196°C). In het geval van het gemalen mengsel (1:5 gewichtsverhouding) van MAP en verknoopte natriumcarboxymethylcellulose 15 heeft na 3 uren malen een amorfisering van 50% plaatsgevonden.

DSC-gegevens van het MAP/zwelbaar-polymeersysteem (voorbeeld V) bereid door verwarming, zijn eveneens getoond in tabel A: er heeft een praktisch volledige amorfisering van MAP plaatsgevonden.

In het geval van het MAP-systeem dat is bereid door het ver-20 knoopt PVP te doen zwellen met een oplossing van MAP in methyleen- chloride (voorbeeld VIII), is er geen vermindering van de smeltwarmte, maar verlaging van het oorspronkelijke smeltpunt.

2. Oplosbaarheidgegevens

De oplosbaarheid (verzadigingsconcentratie) van de MAP/zwel-25 baar-polymeersystemen werd bepaald door een overmaat van de poeder vormige systemen, equivalent aan 50 mg MAP, in kolven te brengen, die 50 cm^ van een bufferoplossing met pH 5,5 bevatten bij 37°C; dé"kolven werden in'een gethermostatiseerd schudapparaat geplaatst en er werden hoeveelheden van monsteroplossingen genomen door te filtreren door 30 een Millipore-membraan; de concentratie van MAP in de gefiltreerde hoeveelheid werd' zowel bepaald door spectrofotometrie (SP 8-100,

Pye Unicam), na verdunning met methanol, als door HPLC (kolom:

Spherisorb S30DS2, Phase Sep.; mobiele fase: acetonitrile/water 70/30 Volumeverhouding); stroomsnelheid: 1 cm^/min; U.V. detectie, 35 λ = 242 nm), na verdunning met acetonitrile.

BAD ORIGINAL

— » λ ·, n *r V N.

-11-

Zoals getoond in tabel B wordt een aanzienlijke toename van de oplosbaarheidswaarden van MAP bereikt, ook bij zeer korte tijden, door MAP in een zwelbaar onoplosbaar polymeer op te nemen door middel van elk van de drie voorgestelde technieken. Het is vooral opmerkelijk 5 te constateren, dat bij vijf minuten, MAP-concentraties opgelost uit de polymeersystemen zelfs 10-100 maal hoger zijn dan uit kristallijn MAP.

3. "Continue .stroom"-oplossingsgegevens "Continue stroom"-oplossing van tabletten van de systemen 10 MAP/zwelbaar polymeer werd bepaald door de tabletten in een gethermo- statiseerde beker te plaatsen, die 150 cm^ vein een fosfaatbufferoplos-sing met pH 5,5 bij 37°C bevatte en magnetisch werd geroerd. De monster-oplossing werd continu verpompt (via een peristaltische pomp,

Watson-Marlow, Engeland), door een Sartorius-membraan, naar een spectro-15 fotometrische cel (SP-8-100, Pye Unicam), en vervolgens weer teruggepompt naar de oplossingsbeker; concentraties aan MAP werden eveneens gecontroleerd door middel van HPLC. De oplossingssnelheden, geregistreerd in "zink''-omstandigheden, nl. tot MAP-concentraties niet hoger dein 20% MAP-oplosbaarheid, zijn weergegeven in tabel C.

20 De oplossingssnelheden van de polymeersystemen MAP/zwelbaar polymeer zijn zeer veel groter dan die van het commerciële tablet en van het mengsel van gemalen kristallijn MAP en gemalen verknoopt PVP.

. Deze resultaten onderstrepen het grote belang van het opnemen van MAP op/in zwelbare polymeren, als tot stand gebracht door elk van de 25 drie bereidingsmethodes (malen, verwarmen, zwellen door de inwerking van oplosmiddel) als beschreven in deze uitvinding.

BIOBESCHIKBAARHEID VAN SYSTEMEN OP BASIS VAN MAP/ZWELBARE POLYMEREN

De biobeschikbaarheid van MAP uit de systemen MAP/zwelbare polymeren, waar het in deze uitvinding om gaat en die zijn bereid vol- ' 30 gens de procédé's beschreven in de voorafgaande alinea's, werd onderzocht en vergeleken met die van MAP afkomstig uit een commercieel preparaat en uit een fysisch mengsel bestaande uit MAP en verknoopt PVP. '

Om dit te onderzoeken werden de hierboven vermelde preparaten 35 toegediend (oraal, kruiselingse proef) aan 6 beagle-honden (mannetjes b<©§p®g0*®-2 3 -12- en wijfjes, 9-13 kg gewicht), die niet waren gevoed gedurende 17 turen voor en gedurende 4 uren na de behandeling. Op bepaalde tijden na de toediening, werden bloedmonsters van 4 cm^ genomen, overgebracht in -buisjes met heparine op de wand en gecentrifugeerd (3000 tpm, 10 min).

5 Het gewonnen plasma werd ingevroren (-20°C) tot de analyse werd uitgevoerd.

De MAP-plasmaspiegels werden bepaald door middel van een specifieke, nauwkeurige en preciese methode bestaande uit: extractie vein MAP met n-hexaan, klaren van het extract (verdeling met acetonitrile), 10 HPLC-scheiding '(kolom: Lichrosorb RP 18 Merck, mobiele fase = methanol: 3 water (75:25 volumeverhouding), stroomsnelheid 1 cm /min) en UV (242 nm) detectie.

Bij een eerste studie werden honden behandeld (oraal, kruiselingse proef) met 250 mg MAP in een commercieel preparaat en met ver-15 knoopt PVP dat was voorzien van MAP (50 mg) door de respectievelijke methodes van het samenmalen, zwellen met behulp van een oplosmiddel en verwarmen.

De verkregen gegevens, die zijn weergegeven in tabel D, tonen dat MAP-plasmaspiegels na toediening van het MAP/verknoopt PVP ver- 20 gelijkbaar zijn met of zelfs hoger zijn dan die verkregen door middel / van in de handel verkrijgbare tabletten bij een vijf maal hogere dosis. Ook de AUC-waarden (7 uren) bevestigen de sterk verbeterde biobeschik-baarheid van MAP uit de MAP/verknoopt PVP-systemen bereid volgens de verschillende procédé's, in vergelijking met de biobeschikbaarheid 25 van MAP afkomstig uit een commercieel preparaat.

In een tweede studie werden honden behandeld (oraal, kruiselingse proef) met tabletten, die waren bereid door gebruik te maken van een fysisch mengsel (1:3 gewichtsverhouding) van MAP (50 mg) en verknoopt PVP apart gemalen (3 uren) en met tabletten, die waren 30 bereid door gebruik te maken van een systeem bestaande uit MAP dat was opgenomen (door samenmalen gedurende 3 uren van een l:3-mengsel, gewichtsverhouding) in/op verknoopt PVP. De verkregen gegevens, die zijn weergegeven in tabel E, tonen dat orale behandeling met MAP/ver- . knoopt PVP-systeem een aanzienlijke toename veroorzaakt van plasma-35 spiegels en AUC (7 uren), vergeleken met die verkregen -na orale toe-BAD het fysische mengsel van MAP en verknoopt PVP.

— Λ Λ -7 O T

-13-

Uit deze bevindingen en uit de eerder besproken onderzoekingen in vitro kan worden geconcludeerd dat de systemen MAP/zwelbaar poly-meer waar het in deze uitvinding om gaat, de eigenschap hebben om de oplossingskarakteristieken van MAP te vergroten en de biobeschikbaar-5 heid daarvan te verbeteren.

/ eJMM23

TABEL A I

DSC-gegevens van verschillende systemen MAP/zwelbaar polymeer. I

MAP-bereiding Smeltpunt Smelt- rest- I

°C warmte percentage I

j/g van de I

oorspron- . I

kelijke I

smeltwarmte I

Zuiver kristallijn 205-206 88,003 100 %

MAP

Gemicroniseerd zuiver MAP 205,3 82,798 94,1% (3 uren malen)

MAP/verknoopt PVP

V3 % i95,9 33,1 37,7% (maalmethode)

voorbeeld I

MAP/natriumcarboxy-methylcellulose- 204,4 44,6 50,6% 1:5 systeem (maalmethode) *· voorbeeld IV · ' MAP/verknoopt PVP 1:5 systeem (verwarmings- - ~ 0 ~ 0%

methode) voorbeeld V

MAP/verknoopt PVP 1:5 systeem (zwelmethode met 195,2 85,4 97,1%

oplosmiddel) voorbeeld VII

__;___L__

BAD ORIGINAL

R-5 0 0 3 2 3

-15-TABEL B

Oplosbaarheidsgegevens (mcg/cm^) van diverse systemen MAP/zwelbaar polymeer (pH 5,5 fosfaatbufferoplossing bij 37°C).

tijd MAP-bereiding ---—--- 5 min 15 min 1 uur 6 uren

Zuiver kristallijn MAP <0,04 0,32 0,68 1,00

MAP/verknóopt PVP

(mLSeÏhSe) 2'26 3'08 2-90 5'28

voorbeeld I

MAP/verknoopt PVP 1:5 systeem (verwarmings- 3,83 6,10 4,76 3,28

methode) voorbeeld V

MAP/verknoopt PVP 1:5 systeem (zwelmethode met 1,00 1,61 1,69 2,04 oplosmiddel)

voorbeeld VII

8500323 bad original

TABEL C I

Oplossingssnelheid in "Zink" omstandigheden van verschillende systemen MAP/zwelbaar polymeer (continue-stroommethode, pH 5f5 fosfaatbuffer, bij 37eC) MAP-bereiding Oplossingssnelheid mg/min

Commercieel tablet3, . . .

<· (bevat 250 mg .kristallijn MAP) ' 1:3 (gewichtsverhouding) fysisch mengsel13 van gemalen 0,041 kristallijn MAP en gemalen, verknoopt PVP (3 uren malen) 1:3 (gewichtsverhouding) ^ MAP/verknoopt PVP-systeem , bereid door te malen ge- 0,428 durende 3 uren (bereiding van voorbeeld II) 1:5 (gewichtsverhouding) ^ .

MAP/verlcnoopt PVP-systeem , Q

bereid door verwarming ' / (bereiding van voorbeeld VT) 1:5 gewichtsverhouding) MAP/verknoopt PVP-systeem , bereid door zwellen met ' behulp vein een oplosmiddel (bereiding van voorbeeld VIII)

'V

3 Het commerciële tablet had de volgende totale samenstelling: 250 mg kristallijn MAP; 121,25 mg lactose, 60,00 mg maïszetmeel, 22,50 mg lineair polyvinylpyrrolidon, 31,25 mg natrium-carboxymethylzetmeel, 5 mg magnesiumstearaat.

b

Systeem dat 50 mg MAP bevat.

BAD ORIGINAL

& K fl A 7 O *z -17- ^ V.

··> · cn "θ'

©CC I

•η -h a) — © Ό · os © e 3 r- 3 © «5» X C Ό 0 « 0 © m © ΑΧ ιο m in —» cm +j g tn ό > i4 -η O' m σι . τρ co in o Ό C ft Φ -Η ^ Θ *· *· '.. - Γ» » <001

•η o >jqc oi <n m - eo >hS

i-i m 0 A <0 © S

<0© ο υ 3 S X m —I ίο co τη »·.

3 N C -H © i0 cm σι ίο co m i—t S-si 5 © O’ —I - - » - - cm © 4-) Μ © Ό -¾1 O' -¾1 —I co - © -HO © O’ Ο X O' Ό co —I O t—i g

3 -U > ^ X Ό co n +J

Ο N +i H -η © co O' A co © 0 n

Λ-hS’-*'-' ft

• Ο M < A

MM - 2 X

A © :--------©

U C S

4-1 4-) — -CO >,

•H © O’ -Η X

3 Λ C H fl

•H 44 iH A

6 -H >43 - co - CM X

> C ·· H ft 0 co Η Μ H

JO X O 1—1 1—1 fH

O' ω x χ X X

_ © A X O _ r- — — — — X, rH C C C 4-) Ό 3 > X X O' in cm in -¾1 cm A' >i -h-h-h\ pH A © X g co m σ' η- TP ©C © ©© >© - - - -- - 4-) -η e c e -η © Ό X CO E O 10 CM x co O' > ©©©4-· &x A 4-) m m - — — — © >1 > > > © ©© Q X O’ rH I—) © © © 44

Ό C-H-H Η Ο Γ" Γ- O X A X X X C

4-) © 4J S

©O ©r-CO©©©©©© Η X xco ΕΛΧΧ ΧΌ xi 3s©xxxxc: c©e -0rHO'©©©©0 © rH © Γ''Μ.©Ε©Ή'-ΗρΗ üO*£h I Jh X X X X X Ό C© 3. 03 oom©^©©.

O ffl ' H 3 A

< X -X Ο M

TABEL E I

Plasma MAP-concentraties (ng/αχΛ·).. bepaald met de HPLC-methode I

uit biobeschikbaarheidsstudies bij Beagle-honden die hadden I

gevast (gemiddelde waarden en standaardderviaties). I

__ Preparaat_ ^_ I

Tijd (uren) Controle-tablet MAP/verknoopt PVP ' I

(fysisch mengsel 1:3 1:3 (gewichtsverhouding). I

-gewichtsverhouding- (door samen te malen) I

gemalen MAP , gemiddelde van zes honden I

gemalen verknoopt PVP) gemiddelde van vijf honden 2 x 50 mg 2 x 50 mg 1 9,71 (3,91) 86,67 (41,81) 2 13,24 (6,62) 95,99 (29,41) 4 31,19 (14,30) 79,58 (44,58) 7 11,01 (2,80) 25,41 (9,10) AUC° (0-7 uren) 123,57 (35,45) 467,7 (150,11) mcg x uur/cm / a De totale samenstelling van de controle-tabletten was als volgt: 200 mg fysisch mengsel 1:3 (gewichtsverhouding) van MAP en verknoopt PVP, apart gemalen gedurende 3 uren; 40 mg verknoopt PVP alleen als desintegrerend middel. Aan elke hond werden twee tabletten toegediend, die elk 50 mg MAP bevatten.

Ij

Tabletten van MAP/verknoopt PVP-systeem werden bereid als getoond in voorbeeld II. Aan elke hond werden twee tabletten toegediend, die elk 50 mg MAP bevatten.

C Gebied onder de kromme plasma MAP-concentratie-tijd.

BAD ORIGINAL

' «*5 0 fl 3 2 K

Claims

1. Werkwijze om een in water zwelbaar, in water onoplosbaar polymeer te voorzien van methylhydroxyprogesteronacetaat (MAP), met het kenmerk, dat de werkwijze omvat: (a) het bereiden en malen van een mengsel van dat polymeer en MAP; 5 en/of (b) (1) het bereiden van een mengsel van dat polymeer dat stabiel is bij de verwarming, waaraan het mengsel wordt onderworpen in trap (2), en MAP, en (2) het verwarmen van het mengsel tot de smelttemperatuur van MAP; 10 en/of (c) het doen zwellen van dat polymeer met een MAP-oplossing die daartoe in staat is, en het drogen van het verkregen gezwollen polymeer /MAP-systeem.

2. Werkwijze volgens conclusie'1, met het kenmerk, dat de gewichts-15 verhouding MAP:zwelbaar polymeer van 1:0,1 tot 1 : 100 (gewichtsverhouding) bedraagt.

3. Werkwijze volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat twee of meer in water onoplosbare polymeren die in staat zijn in water te zwellen worden toegepast. <

4. Werkwijze volgens conclusies 1-3, met het kenmerk, dat het zwelbare in water onoplosbare polymeer verknoopt polyvinylpyrrolidon is.

5. Werkwijze volgens conclusies 1-4, met het kenmerk, dat het zwelbare in water onoplosbare polymeer verknoopte natriumcarboxymethyl-· 25 cellulose is.

6. In water zwelbaar, in water onoplosbaar polymeer, dat is voorzien van MAP door toepassing van de werkwijze volgens een van de voorafgaande conclusies.

7. Farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat het preparaat 30 een in water zwelbaar, in water onoplosbaar polymeer voorzien van MAP volgens conclusie 6 bevat.

8. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 7, met het kenmerk, dat het preparaat bovendien een farmaceutisch aanvaardbaar excipiëns bevat. bad orig$&lG 9 3 2 3 -20-

9. Werkwijze om een in water zwelbaar, in water onoplosbaar.polymeer te voorzien van MAP, met het’'kenmerk, dat die werkwijze in hoofdzaak wordt uitgevoerd als beschreven in één van de voorbeelden I, IV, V of VII.

10. In water onoplosbaar, in water zwelbaar polymeer voorzien van MAP, in hoofdzaak als beschreven in een van de voorbeelden I, IV, V of VII.

11. Farmaceutisch preparaat in hoofdzaak als beschreven in een van de voorbeelden II, III, VI, VIII of IX. ! «· badoq<9i$i0 3 2 3