JP4367723B2 - 水難溶性成分を配合した固形剤 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は水難溶性薬物を製剤中に均一に添加した固形剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、水難溶性薬物を固形製剤に均一に添加する方法としては、造粒過程において、水難溶性薬物を界面活性剤、溶解補助剤、イオン化試薬などで可溶化し溶液にしたものを結合剤として、湿式造粒法により添加する溶解法や、水難溶性薬物を他の賦形剤や主薬に希釈して添加する方法などが知られている。
【０００３】
しかしながら、溶解法の場合、薬物を均一に添加することはできるものの、賦形剤、主薬などに水難溶性薬物と相互作用するものが含まれていると、製造工程において相互作用し、成分が劣化することがあった。そのような相互作用の予測は非常に困難であり、実際に添加してみてはじめて相互作用を発見することもある。そのため、成分の安定性の確保の点から、さらに好ましい方法が望まれていた。
【０００４】
一方、粉体による希釈法の場合、添加する薬物が微量であると作業効率が悪く、また、得られた製剤の薬物含量が不均一になるなどの問題があり実用的でなかった。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、水難溶性薬物を固形製剤中に均一、かつ、安定に配合することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、種々検討した結果、水難溶性成分を水溶性高分子などの水溶液中に均一に懸濁させた結合剤を用い、湿式造粒法により製剤に配合すると、均一、かつ、安定に水難溶性成分を配合することができることを見出し本発明を完成した。
【０００７】
すなわち本発明は、水に対する溶解度が１mg／ml以下の水難溶性成分を、水溶性賦形剤および水の混合物に懸濁した懸濁液を結合剤とし、湿式造粒法により製剤中に均一に配合した固形剤である。
【０００８】
【発明の実施の形態】
本発明において水難溶性成分は、水に対する溶解度が１mg／ml以下のものである。本発明では１mg／mlを超える溶解度を持つものであると、他の成分との相互作用を起こす場合があるからである。
【０００９】
ここで、配合する水難溶性成分の配合量が、製剤全体の１重量％以下の場合に本発明の効力が最も発揮される。１重量％を越えて配合する成分であれば粉体による希釈法によっても、ある程度均一性を保つことができるからである。
【００１０】
そのような点から、本発明を適用するのに最も好ましい成分としてビオチンをあげることができる。ビオチンは極めて少量で薬効を示すので製剤への配合量は極めて少量であるのにも関わらず、水に対する溶解度が低いため製剤中への均一な配合が困難であり、さらに、ピリドキシン類、リボフラビン類などの成分との相互作用を起こしやすいため、一般的な方法では固形剤に均一に配合するのが困難だったからである。
【００１１】
本発明により水難溶性成分を添加する場合、水難溶性成分の数平均粒子径が２０μｍ以下になるよう粉砕して用いた方が、均一性や噴霧性の点から好ましい。そのときの粉砕法としては湿式粉砕・乾式粉砕のいずれを用いることができる。水難溶性成分の数平均粒子径は小さいほど好ましい。
【００１２】
本発明に用いられる水溶性賦形剤としては水溶性高分子または水溶性糖類があげられ、特に好ましいものとして半合成高分子をあげることができる。具体的な水溶性高分子としてはデンプン誘導体（デキストラン、プルランなど）、タンパク質（ゼラチン、アルブミンなど）、アルギン酸ナトリウム、海草類（寒天など）、セルロース誘導体（ＨＰＣ（ヒドロキシプロピルセルロース）、ＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）など）などがあげられ、特に好ましいものとしてＨＰＣおよびＨＰＭＣをあげることができる。また、水溶性糖類としてはしょ糖、フラクトオリゴ糖、パラチノース、ブドウ糖、マルトース、還元麦芽糖、粉飴、水飴、果糖、乳糖、異性化乳糖、還元乳糖、蜂蜜糖、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトール、マルチトール、キシリトールなどがあげられるが、製剤の変色防止の点からＤ−ソルビトール、Ｄ−マンニトール、マルチトール、キシリトールなどの糖アルコ−ル類を使用することが好ましい。
【００１３】
水溶性賦形剤の添加量は、配合成分の沈降を抑えるのに必要な量であり、具体的には、結合液の粘度が１０〜１０００mPa・s、好ましくは１００〜５００mPa・sの範囲となる量である。１０mPa・s未満であると配合成分の沈降が生じるため、水難溶性成分を製剤中に均一に配合するのが困難になり、１０００mPa・sを超える粘度であると造粒時の噴霧が困難になるため、均一な配合ができないからである。
【００１４】
本発明の固形剤は、以下に示す方法などにより製造される。すなわち、水難溶性成分を必要があれば粉砕し、水に撹拌機を用いて懸濁させ、その懸濁液に水溶性の賦形剤を適当な粘度になるように添加したものを結合液として、通常の湿式造粒法（撹拌造粒法、流動層造粒法、真空造粒法など）に従い造粒することにより本発明の固形剤を得ることができる。
【００１５】
本発明の組成物は、必要に応じてさらに適当な添加物（例えば、賦形剤、抗酸化剤、着色剤、矯味剤、結合剤、崩壊剤など）を添加しても良い。
【００１６】
本発明の組成物は通常の方法に従い、散剤、顆粒剤などに適用できるほか、圧縮成型して錠剤、チュアブル錠などにも適用できる。
【００１７】
【実施例】
実施例１
リボフラビン ０．２６重量％
塩酸ピリドキシン ０．６５
ビタミンＥサクシネートカルシウム １．６１
dl-塩化カルニチン ２．５８
沈降炭酸カルシウム １３．３０
炭酸マグネシウム １２．７６
マンニット ５１．６６
Ｌ−ＨＰＣ−ＬＨ２１ ３．８７
エロジール２００ ０．４０
ＨＰＣ−Ｌ １２．９１
撹拌機を用いて、水９００ｇにビオチン１．５ｇを懸濁させ、ＨＰＣ−Ｌ ９８．５ｇを撹拌しながら添加し、ビオチンの懸濁液を調製した。得られたビオチンの懸濁液の８０ｇを結合液として、上記処方の粉体６１５ｇを流動層造粒機（フロイント産業製：ＦＬＯ−１）を用いて造粒し、２２メッシュの篩で篩過してビオチン０．１２ｇを含有する散剤を得た。
【００１８】
実施例２
ビオチンをピンミル（ホソカワミクロン製：100UPZ-II）で粉砕し平均粒子径３．５μｍのビオチン粉砕物を得た。粉砕したビオチン１．５ｇを撹拌機を用いて水９２０ｇに懸濁させ、ＨＰＭＣ ＴＣ−５Ｒ（信越化学）７８．５ｇを撹拌しながら添加しビオチンの懸濁液を調製した。得られたビオチン懸濁液の８０ｇを結合液として実施例１に示した処方の粉体６１５ｇを流動層造粒機を用いて造粒し、２２メッシュの篩で篩過してビオチンを含有する組成物を得た。この組成物にステアリン酸マグネシウムを添加し、ロ−タリ−打錠機（菊水製作所製：コレクト１２ＨＵ）で打錠し、錠径１２mm、１錠重量７００mgの錠剤を得た。
【００１９】
比較例１
水９８５ｇに炭酸水素ナトリウム１５ｇを加え溶解しさらにビオチン１．５ｇを溶解させた。この液を結合液として実施例１に示した処方の粉体６１５ｇを流動層造粒機を用いて造粒し、２２メッシュの篩で篩過してビオチンを含有する組成物を得た。
【００２０】
比較例２
水８６４ｇにアスコルビン酸ナトリウム１３５ｇを加え溶解させた後さらにビオチン１．５ｇを加え溶解させた。この液を結合液として実施例１に示した処方の粉体６１５ｇを流動層造粒機を用いて造粒し、２２メッシュの篩で篩過してビオチンを含有する組成物を得た。
【００２１】
比較例３
エタノール１０００ｇにＰＶＰ（ポリビニルピロリドン）Ｋ２９／３２ ２００ｇを加え溶解させた後、さらにビオチン１．５ｇを加え溶解させた。この液を結合液として実施例１に示した処方の粉体６１５ｇを攪拌造粒機（パウレック製：ＶＧ−５）を用いて造粒し、２２メッシュの篩で篩過してビオチンを含有する組成物を得た。
【００２２】
試験例１
実施例および比較例の各組成物から一定量をサンプリングして、組成物中のビオチン含量をＨＰＬＣ法により定量し、製造直後のばらつきの程度（ＣＶ値）を比較した。結果を表１に示した。
【００２３】
【表１】
また、各組成物をガラスビンに入れ、６５℃の恒温室に２週間保存し、組成物中に含まれるビオチンおよび塩酸ピリドキシンの含量をＨＰＬＣ法で定量し、残存率を調べた。結果を表２に示した。
【００２４】
【表２】
【００２５】
【発明の効果】
本発明により、ビオチンなどの水に難溶性の薬物を均一、かつ、安定に配合した固形製剤の製造が可能となった。
【発明の属する技術分野】
本発明は水難溶性薬物を製剤中に均一に添加した固形剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、水難溶性薬物を固形製剤に均一に添加する方法としては、造粒過程において、水難溶性薬物を界面活性剤、溶解補助剤、イオン化試薬などで可溶化し溶液にしたものを結合剤として、湿式造粒法により添加する溶解法や、水難溶性薬物を他の賦形剤や主薬に希釈して添加する方法などが知られている。
【０００３】
しかしながら、溶解法の場合、薬物を均一に添加することはできるものの、賦形剤、主薬などに水難溶性薬物と相互作用するものが含まれていると、製造工程において相互作用し、成分が劣化することがあった。そのような相互作用の予測は非常に困難であり、実際に添加してみてはじめて相互作用を発見することもある。そのため、成分の安定性の確保の点から、さらに好ましい方法が望まれていた。
【０００４】
一方、粉体による希釈法の場合、添加する薬物が微量であると作業効率が悪く、また、得られた製剤の薬物含量が不均一になるなどの問題があり実用的でなかった。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、水難溶性薬物を固形製剤中に均一、かつ、安定に配合することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、種々検討した結果、水難溶性成分を水溶性高分子などの水溶液中に均一に懸濁させた結合剤を用い、湿式造粒法により製剤に配合すると、均一、かつ、安定に水難溶性成分を配合することができることを見出し本発明を完成した。
【０００７】
すなわち本発明は、水に対する溶解度が１mg／ml以下の水難溶性成分を、水溶性賦形剤および水の混合物に懸濁した懸濁液を結合剤とし、湿式造粒法により製剤中に均一に配合した固形剤である。
【０００８】
【発明の実施の形態】
本発明において水難溶性成分は、水に対する溶解度が１mg／ml以下のものである。本発明では１mg／mlを超える溶解度を持つものであると、他の成分との相互作用を起こす場合があるからである。
【０００９】
ここで、配合する水難溶性成分の配合量が、製剤全体の１重量％以下の場合に本発明の効力が最も発揮される。１重量％を越えて配合する成分であれば粉体による希釈法によっても、ある程度均一性を保つことができるからである。
【００１０】
そのような点から、本発明を適用するのに最も好ましい成分としてビオチンをあげることができる。ビオチンは極めて少量で薬効を示すので製剤への配合量は極めて少量であるのにも関わらず、水に対する溶解度が低いため製剤中への均一な配合が困難であり、さらに、ピリドキシン類、リボフラビン類などの成分との相互作用を起こしやすいため、一般的な方法では固形剤に均一に配合するのが困難だったからである。
【００１１】
本発明により水難溶性成分を添加する場合、水難溶性成分の数平均粒子径が２０μｍ以下になるよう粉砕して用いた方が、均一性や噴霧性の点から好ましい。そのときの粉砕法としては湿式粉砕・乾式粉砕のいずれを用いることができる。水難溶性成分の数平均粒子径は小さいほど好ましい。
【００１２】
本発明に用いられる水溶性賦形剤としては水溶性高分子または水溶性糖類があげられ、特に好ましいものとして半合成高分子をあげることができる。具体的な水溶性高分子としてはデンプン誘導体（デキストラン、プルランなど）、タンパク質（ゼラチン、アルブミンなど）、アルギン酸ナトリウム、海草類（寒天など）、セルロース誘導体（ＨＰＣ（ヒドロキシプロピルセルロース）、ＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）など）などがあげられ、特に好ましいものとしてＨＰＣおよびＨＰＭＣをあげることができる。また、水溶性糖類としてはしょ糖、フラクトオリゴ糖、パラチノース、ブドウ糖、マルトース、還元麦芽糖、粉飴、水飴、果糖、乳糖、異性化乳糖、還元乳糖、蜂蜜糖、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトール、マルチトール、キシリトールなどがあげられるが、製剤の変色防止の点からＤ−ソルビトール、Ｄ−マンニトール、マルチトール、キシリトールなどの糖アルコ−ル類を使用することが好ましい。
【００１３】
水溶性賦形剤の添加量は、配合成分の沈降を抑えるのに必要な量であり、具体的には、結合液の粘度が１０〜１０００mPa・s、好ましくは１００〜５００mPa・sの範囲となる量である。１０mPa・s未満であると配合成分の沈降が生じるため、水難溶性成分を製剤中に均一に配合するのが困難になり、１０００mPa・sを超える粘度であると造粒時の噴霧が困難になるため、均一な配合ができないからである。
【００１４】
本発明の固形剤は、以下に示す方法などにより製造される。すなわち、水難溶性成分を必要があれば粉砕し、水に撹拌機を用いて懸濁させ、その懸濁液に水溶性の賦形剤を適当な粘度になるように添加したものを結合液として、通常の湿式造粒法（撹拌造粒法、流動層造粒法、真空造粒法など）に従い造粒することにより本発明の固形剤を得ることができる。
【００１５】
本発明の組成物は、必要に応じてさらに適当な添加物（例えば、賦形剤、抗酸化剤、着色剤、矯味剤、結合剤、崩壊剤など）を添加しても良い。
【００１６】
本発明の組成物は通常の方法に従い、散剤、顆粒剤などに適用できるほか、圧縮成型して錠剤、チュアブル錠などにも適用できる。
【００１７】
【実施例】
実施例１
リボフラビン ０．２６重量％
塩酸ピリドキシン ０．６５
ビタミンＥサクシネートカルシウム １．６１
dl-塩化カルニチン ２．５８
沈降炭酸カルシウム １３．３０
炭酸マグネシウム １２．７６
マンニット ５１．６６
Ｌ−ＨＰＣ−ＬＨ２１ ３．８７
エロジール２００ ０．４０
ＨＰＣ−Ｌ １２．９１
撹拌機を用いて、水９００ｇにビオチン１．５ｇを懸濁させ、ＨＰＣ−Ｌ ９８．５ｇを撹拌しながら添加し、ビオチンの懸濁液を調製した。得られたビオチンの懸濁液の８０ｇを結合液として、上記処方の粉体６１５ｇを流動層造粒機（フロイント産業製：ＦＬＯ−１）を用いて造粒し、２２メッシュの篩で篩過してビオチン０．１２ｇを含有する散剤を得た。
【００１８】
実施例２
ビオチンをピンミル（ホソカワミクロン製：100UPZ-II）で粉砕し平均粒子径３．５μｍのビオチン粉砕物を得た。粉砕したビオチン１．５ｇを撹拌機を用いて水９２０ｇに懸濁させ、ＨＰＭＣ ＴＣ−５Ｒ（信越化学）７８．５ｇを撹拌しながら添加しビオチンの懸濁液を調製した。得られたビオチン懸濁液の８０ｇを結合液として実施例１に示した処方の粉体６１５ｇを流動層造粒機を用いて造粒し、２２メッシュの篩で篩過してビオチンを含有する組成物を得た。この組成物にステアリン酸マグネシウムを添加し、ロ−タリ−打錠機（菊水製作所製：コレクト１２ＨＵ）で打錠し、錠径１２mm、１錠重量７００mgの錠剤を得た。
【００１９】
比較例１
水９８５ｇに炭酸水素ナトリウム１５ｇを加え溶解しさらにビオチン１．５ｇを溶解させた。この液を結合液として実施例１に示した処方の粉体６１５ｇを流動層造粒機を用いて造粒し、２２メッシュの篩で篩過してビオチンを含有する組成物を得た。
【００２０】
比較例２
水８６４ｇにアスコルビン酸ナトリウム１３５ｇを加え溶解させた後さらにビオチン１．５ｇを加え溶解させた。この液を結合液として実施例１に示した処方の粉体６１５ｇを流動層造粒機を用いて造粒し、２２メッシュの篩で篩過してビオチンを含有する組成物を得た。
【００２１】
比較例３
エタノール１０００ｇにＰＶＰ（ポリビニルピロリドン）Ｋ２９／３２ ２００ｇを加え溶解させた後、さらにビオチン１．５ｇを加え溶解させた。この液を結合液として実施例１に示した処方の粉体６１５ｇを攪拌造粒機（パウレック製：ＶＧ−５）を用いて造粒し、２２メッシュの篩で篩過してビオチンを含有する組成物を得た。
【００２２】
試験例１
実施例および比較例の各組成物から一定量をサンプリングして、組成物中のビオチン含量をＨＰＬＣ法により定量し、製造直後のばらつきの程度（ＣＶ値）を比較した。結果を表１に示した。
【００２３】
【表１】
【００２４】
【表２】
【発明の効果】
本発明により、ビオチンなどの水に難溶性の薬物を均一、かつ、安定に配合した固形製剤の製造が可能となった。
Claims (6)
- ビオチンを、水溶性賦形剤および水の混合物に懸濁した懸濁液を結合剤とし、湿式造粒法により製剤中に均一に配合したピリドキシン類含有固形剤。
- 水溶性賦形剤が、水溶性高分子および水溶性糖類から選ばれる少なくとも１種である請求項１記載の固形剤。
- ビオチンの数平均粒子径が２０μｍ以下である請求項１または２に記載の固形剤。
- ビオチンを水溶性賦形剤および水の混合物に懸濁した懸濁液の粘度が10〜1000mPa・sの範囲である請求項１〜３のいずれかに記載の固形剤。
- 湿式造粒法により造粒されたピリドキシン類含有固形剤において、造粒時の結合剤として、水溶性賦形剤および水の混合物中にビオチンを懸濁させた懸濁液を用いることを特徴とするピリドキシン類含有固形剤。
- 湿式造粒時の結合剤として、水溶性賦形剤および水の混合物中にビオチンを懸濁させた懸濁液を用いることを特徴とするピリドキシン類含有固形剤の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP23712598A JP4367723B2 (ja) | 1997-08-25 | 1998-08-24 | 水難溶性成分を配合した固形剤 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP22786297 | 1997-08-25 | ||
| JP9-227862 | 1997-08-25 | ||
| JP23712598A JP4367723B2 (ja) | 1997-08-25 | 1998-08-24 | 水難溶性成分を配合した固形剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11130663A JPH11130663A (ja) | 1999-05-18 |
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Family
ID=26527919
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP23712598A Expired - Fee Related JP4367723B2 (ja) | 1997-08-25 | 1998-08-24 | 水難溶性成分を配合した固形剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP4367723B2 (ja) |
Families Citing this family (4)
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|---|---|---|---|---|
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| CA2598762A1 (en) * | 2005-02-25 | 2006-08-31 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Tablets with improved drug substance dispersibility |
| CN101277721B (zh) * | 2005-08-10 | 2011-10-05 | 盐野义制药株式会社 | 口腔崩解片 |
| CA2642952C (en) | 2006-02-20 | 2014-09-02 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Pharmaceutical composition comprising oseltamivir phosphate |
-
1998
- 1998-08-24 JP JP23712598A patent/JP4367723B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH11130663A (ja) | 1999-05-18 |
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Legal Events
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