JP4370050B2 - クラリスロマイシン錠剤およびその製造法 - Google Patents

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、クラリスロマイシンを高含量で含みながら小型化されたクラリスロマイシン錠剤およびその製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
錠剤に用いられる原薬のほとんどは、錠剤化する際に、各々の原薬物性により、キャッピング、硬度不足等の問題が起こるため、それ自体のみで、あるいは７５質量％（以下、単に「％」で示す）を超えるような高含量で錠剤化することは困難であるとされている。実際、世界的に見ても単独の主薬含量が７５％を超えるような錠剤を工業化しているものはほとんど無い。
【０００３】
このため、１回投与量が多い薬物（例えば、投与量が２００ｍｇを超えるような薬物）を錠剤化する場合、１錠当たりの重量の増加により容積的にも大型の錠剤とならざるを得ず、老人や小児が服用する場合は、困難を感じることもしばしばである。
【０００４】
ところで、クラリスロマイシンはマクロライド系の抗生物質であるが、成人に対する１回の投与量は２００ｍｇであり、クラリスロマイシン２００ｍｇを含有した錠剤（以下、適宜「クラリス錠２００ｍｇ」という。）として処方されている。
【０００５】
このクラリスロマイシン錠剤は、その原薬を含む粉体を打錠（圧縮成型）することにより調製されているが、打錠の際に、錠剤の臼からの排出圧力が上昇し、打錠機に負荷がかかるという打錠障害の存在が知られていた。そして、この打錠障害を緩和するためには、必要充分量の賦形剤の配合が必要とされているため、現行クラリス錠２００ｍｇは、フィルムコーティングが施される前の状態で、１錠質量３２０ｍｇ、錠径１０ｍｍ、錠厚５ｍｍほどになっていた。
【０００６】
一般的に、服用性がよいと言われる錠剤の大きさの範囲は、円形の錠剤の場合、およそ錠径９ｍｍ以下で錠厚５ｍｍ以下とされているから、現行のクラリス２００ｍｇ錠は、服用性が良いと言われる大きさを外れた錠剤といえる。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
経口投与用の医薬品は、その薬効が高いことと共に患者にとって服用しやすいことも重要であり、本発明は、クラリスロマイシン錠剤について、その錠剤を小型化し、服用性を向上させることをその課題とするものである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、かかる課題を解決すべく鋭意検討した結果、特定の高分子化合物とクラリスロマイシンを組み合わせた組成を用いることにより、打錠時の錠剤排出圧力の上昇という打錠障害を緩和できることおよびこの組成により賦形剤の配合量自体をも減らすことができ、結果として、錠剤を小型化できることを見出し、本発明を完成した。
【０００９】
すなわち本発明は、クラリスロマイシンと構造上に糖を含む水膨潤性もしくは水粘稠性高分子化合物とを含有し、素錠剤中のクラリスロマイシンの含有量が７５％以上であることを特徴とするクラリスロマイシン錠剤を提供するものである。
【００１０】
また本発明は、クラリスロマイシンと、構造上に糖を含む水膨潤性もしくは水粘稠性高分子化合物とを含有する粉体組成物に、水を添加後混合造粒し、乾燥後得られた顆粒を圧縮成型する、素錠剤中のクラリスロマイシンの含有量が７５％以上であるクラリスロマイシン錠剤の製造法を提供するものである。
【００１１】
【発明の実施の形態】
本発明のクラリスロマイシン錠剤は、素錠剤の状態でクラリスロマイシンを７５％、表面をコーティングされたコーティング錠剤で７０％以上含有する、クラリスロマイシン高含有錠剤である。
【００１２】
本発明のクラリスロマイシンは、素錠剤としたときに７５％以上となる量のクラリスロマイシン原薬に、構造上に糖を含む水膨潤性もしくは水粘稠性高分子化合物を配合した粉体組成物を調製し、これに水を添加後混合造粒し、乾燥後得られた顆粒を圧縮成型し、必要によりコーティングすることにより調製される。
【００１３】
本発明で用いられる水膨潤性もしくは水粘稠性高分子化合物（以下、単に「高分子化合物」という）は、構造中にグルコース、マンノース、ガラクトース等の糖（糖には糖類が含まれる）を含み、水を加えると膨潤しまたは粘稠性の液体となる性質を有する高分子化合物をいい、換言すれば、局方、局外規等に記載の水を加えると湿潤または粘稠性の液体となる性質を有する高分子化合物である。ここで、糖類は塩やエステルであってもよい。例を挙げれば、カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ等のデンプン誘導体や、低置換期度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロース、クロスカルメロースナトリウム等のセルロース誘導体が挙げられる。このうち、カルボキシメチルスターチナトリウムは、例えばプリモジェル等の商品名で市販されているので、これを利用することができる。
【００１４】
これらの高分子化合物の配合量は、目的とする錠剤の大きさと打錠障害の関係から適宜定められるが、一般には製剤中、３〜１７％、特に５〜１５％が好ましい。
【００１５】
また、本発明の錠剤を調製するための粉体組成物においては、７５％以上のクラリスロマイシンと、上記高分子化合物の他、必要に応じ、本発明の目的とする打錠障害の防止、錠剤の小型化を損なわない範囲で他の公知の賦形剤や結合剤、崩壊剤等を配合することも可能である。
【００１６】
上記の粉体組成物を用いて錠剤を調製するには、まず、これに水を添加後、常法に従って混合造粒することが必要である。造粒方法としては水、有機溶媒又はそれらの混合溶媒を用いた湿式造粒が好ましく、流動層造粒、攪拌造粒、練合造粒など公知の造粒手段を用いることができる。
【００１７】
また、この粉体組成物に加える水の割合は、造粒方法によって異なるが、３５％以上とすることが好ましい。具体的には、撹拌造粒や練合造粒では、３５から８０％、流動層造粒では５０から２００％である。この水の量が少なすぎると粒子を形成しないおそれがあり、逆に多すぎると造粒機の内壁に湿粒が付着するという問題が生じるおそれがある。
【００１８】
次いで、得られた造粒物を乾燥し、顆粒を得る。顆粒の水分値（乾燥減量）は、電子式水分計（（株）島津製作所製）で７０℃、３０分乾燥したとき、２．０％程度であればよい。また、顆粒の平均粒子径は０．１〜０．３ｍｍ程度の大きさとすればよい。平均粒子径は、例えば（株）セイシン企業社製の「ロボットシフター」などで測ることができる。
【００１９】
最後に、得られた顆粒を圧縮成型（打錠）する。圧縮成型にあたっては、得られた顆粒に少量の滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム）を添加、混合することが好ましく、例えば、８.５ｍｍ径２段Ｒ面の杵を使用し、打錠機で、３００から７００ｋｇ／ｃｍ^２程度の圧力で圧縮成型することにより行えばよい。
【００２０】
かくすることにより、錠剤径が９ｍｍ以下で、クラリスロマイシンの含量が７５％以上の小型化されたクラリスロマイシン素錠が得られる。なお、この素錠からコーティングした錠剤を得るには、素錠に対し５％までのコーティング剤を用い、常法によりフィルムコーティング等によりコーティングすればよい。このコーティングにより、クラリスロマイシンの苦味をマスキングすることができ、より服用性が改善される。
【００２１】
【実施例】
以下に、実施例、比較例および試験例を挙げて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例等により限定されるものではない。
【００２２】
実 施 例 １
下記処方および製法によりクラリスロマイシン錠剤を得た。
（ 処 方 ）
クラリスロマイシン １０００ｇ
カルボキシメチルスターチナトリウム ７０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ３５ｇ
【００２３】
（ 製 法 ）
上記成分を秤量後、混合、粉砕し、得られた混合粉末を精製水４５０ｇを結合溶剤として湿式造粒した。８５℃で４５分間乾燥後、ステアリン酸マグネシウム３４ｇを添加して混合した。得られた顆粒を、８.５ｍｍ径２段Ｒ面の杵を用い、打錠機（ＶＩＲＧ ０５１９ＳＳＩＡＺ型：（株）菊水製作所製）の回転数を３０ｒｐｍに設定して５００ｋｇ／ｃｍ^２の打錠圧力で６０分間の連続打錠を行った。
【００２４】
実 施 例 ２
下記処方および実施例１と同様の製法によりクラリスロマイシン錠剤を得た。
（ 処 方 ）
クラリスロマイシン １０００ｇ
カルボキシメチルスターチナトリウム ７０ｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ３５ｇ
【００２５】
比 較 例 １
下記処方および製法によりクラリスロマイシン錠剤を得た。
（ 処 方 ）
クラリスロマイシン １０００ｇ
乳糖 ４９０ｇ
クロスポビドン ８０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ３０ｇ
【００２６】
（ 製 法 ）
上記成分を秤量後、混合、粉砕し、得られた混合粉末を精製水１０００ｇを結合溶剤として湿式造粒した。８５℃で６０分間乾燥後、ステアリン酸マグネシウム５０ｇを添加して混合した。８.５ｍｍ径の杵では、１錠中に２００ｍｇのクラリスロマイシンを含有する錠剤を調製することができないため、１０ｍｍ径２段Ｒ面の杵を使用し、打錠機の回転数を３０ｒｐｍに設定して７００ｋｇ／ｃｍ²の打錠圧力で６０分間の連続打錠を行った。
【００２７】
試 験 例 １
実施例１、２および比較例１の打錠時における錠剤排出圧力並びに得られた錠剤の重量、錠剤径、錠剤厚みおよび錠剤硬度を測定した。その結果を表１に示した。また、打錠時のキャッピング等の打錠障害はいずれのロットにも起こらなかった。なお、錠剤物性は、自動錠剤物性測定器（ＷＨＴ−１：ジャパンマシナリー（株）製）で測定した。
【００２８】
【表１】

【００２９】
【発明の効果】
本発明により、圧縮成型時の錠剤排出圧力の上昇という打錠障害が軽減され、かつ、小型化されたクラリスロマイシン高含量錠剤を提供することが可能となった。
以 上

Claims (8)

1. クラリスロマイシンとカルボキシメチルスターチナトリウムとを含有し、素錠剤中のクラリスロマイシンの含有量が７５質量％以上であることを特徴とするクラリスロマイシン錠剤。
2. 請求項１記載の素錠剤にコーティングを行った錠剤であって、錠剤中のクラリスロマイシンの含有量が７０質量％以上であるクラリスロマイシン錠剤。
3. 錠剤中のカルボキシメチルスターチナトリウムの含有量が５〜１５質量％以上である請求項１または２記載のクラリスロマイシン錠剤。
4. １錠中に２００ｍｇのクラリスロマイシンを含有するものである請求項１ないし３の何れかに記載のクラリスロマイシン錠剤。
5. クラリスロマイシンと、カルボキシメチルスターチナトリウムとを含有する粉体組成物に、水を添加後混合造粒し、乾燥後得られた顆粒を圧縮成型することを特徴とする、素錠剤中のクラリスロマイシンの含有量が７５質量％以上であるクラリスロマイシン錠剤の製造法。
6. クラリスロマイシンと、カルボキシメチルスターチナトリウムとを含有する粉体組成物に、水を添加後混合造粒し、乾燥後得られた顆粒を圧縮成型し、更にコーティングを行うことを特徴とする、錠剤中のクラリスロマイシンの含有量が７０質量％以上であるクラリスロマイシン錠剤の製造法。
7. 錠剤中のカルボキシメチルスターチナトリウムの含有量が５〜１５質量％以上である請求項５または６記載のクラリスロマイシン錠剤の製造法。
8. １錠中に２００ｍｇのクラリスロマイシンを含有するものである請求項５ないし７の何れかに記載のクラリスロマイシン錠剤の製造法。