JP5583659B2 - 6−フルオロ−3−ヒドロキシ−2−ピラジンカルボキサミド含有錠剤および造粒末 - Google Patents
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Description
化合物Aまたはその塩を含有する錠剤は、1錠から数錠を経口投与される。服薬コンプライアンスの向上のため、服用する個数が低減され、服用が容易な錠剤が望まれている。すなわち、化合物Aまたはその塩の含有量が多く、大きさが服用し易い大きさである錠剤の開発が望まれている。
さらにそれらの錠剤を製造するための打錠用混合末が望まれている。
一方、打錠用混合末の凝集力が強い場合、流動性が劣り、打錠時に一定量の打錠用混合末を臼に供給することが困難となる。そのため、錠剤質量のばらつきが大きくなり、品質が低下する。
しかしながら、必要な硬度を有する化合物Aまたはその塩を含有する錠剤を製造するためには、添加剤の含有率が、錠剤質量の50%以上、好ましくは、60%以上必要である。そのため、錠剤のサイズが大きくなる。
しかしながら、流動促進剤を配合するだけでは、化合物Aまたはその塩の凝集力を改善することができない。流動性に劣る打錠用混合末は、打錠時、臼への充填性が悪い。そのため、錠剤質量のばらつきが大きく、品質が低下する。
さらにそれらの錠剤を製造するための中間製品として優れた打錠用混合末および打錠用混合末を製造するための優れた造粒末を見出し、本発明を完成した。
本発明の錠剤は、化合物Aまたはその塩の含有量が多く、大きさが服用し易い大きさであり、溶出性が優れ、硬度がフィルムコーティング、包装および輸送などに耐える。
本発明の錠剤は、化合物Aまたはその塩の高含有錠剤として有用である。
本発明の造粒末は、(1)化合物Aまたはその塩、(2)低置換度ヒドロキシプロピルセルロースまたはクロスカルメロースナトリウムおよび(3)結合剤を含有し、化合物Aまたはその塩の含有率が、造粒末質量の50〜95%である造粒末である。
本発明の造粒末は、化合物Aまたはその塩の含有量が多く、化合物Aまたはその塩の高含有錠剤を製造するための造粒末として有用である。
本明細書中に使用される%は、特に断らない限り、質量百分率を意味する。
化合物Aまたはその塩の含有率は、錠剤または造粒末質量の50〜95%、好ましくは、60〜90%、さらに好ましくは、70〜85%であればよい。
低置換度ヒドロキシプロピルセルースまたはクロスカルメロースナトリウムの含有率は、錠剤質量の2〜20%、好ましくは、2.5〜15%、さらに好ましくは、5〜10%であればよい。
低置換度ヒドロキシプロピルセルースが好ましい。
好ましい結合剤としては、ポビドンが挙げられる。
ポビドンとしては、たとえば、ポビドンK17、ポビドンK25、ポビドンK30およびポビドンK90などが挙げられる。
ポビドンの含有率は、錠剤または造粒末質量の1〜20%、好ましくは、2.5〜10%であればよい。
本発明に所望に応じて使用される滑沢剤としては、たとえば、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルクおよびショ糖脂肪酸エステルなどが挙げられる。
好ましい滑沢剤としては、フマル酸ステアリルナトリウムおよびタルクが挙げられ、フマル酸ステアリルナトリウムがより好ましい。
滑沢剤の含有率は、錠剤または造粒末質量の0.1〜5%、好ましくは、0.2〜2%、さらに好ましくは、0.2〜1%である。
本発明に所望に応じて使用される二酸化ケイ素としては、たとえば、含水二酸化ケイ素および軽質無水ケイ酸などが挙げられる。
二酸化ケイ素の含有率は、錠剤または造粒末質量の0.5〜15%、好ましくは、2〜10%、さらに好ましくは、3〜5%であればよい。
本発明に所望に応じて使用される崩壊剤としては、特に限定されないが、たとえば、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドンおよび部分アルファー化デンプンなどが挙げられる。これらの崩壊剤は、いずれか一種または二種以上を組み合わせて使用してもよく、クロスポビドンが好ましい。
崩壊剤は、造粒末内および/または造粒末外に配合することができる。
クロスポビドンの粒子径は、100μm以下が好ましい。粒子径が100μmを超えるクロスポビドンを使用すると、経時的に錠剤表面に凸状の小突起がみられる場合がある。さらに、粒子径の小さいクロスポビドンを使用すると、溶出性がさらに改善する。
クロスポビドンの含有率は、錠剤および造粒末質量の1〜10%であればよく、好ましくは、2〜5%である。
本発明に所望に応じて使用される賦形剤としては、たとえば、エリスリトール、マンニトール、キシリトールおよびソルビトールなどの糖アルコール類;白糖、粉糖、乳糖およびブドウ糖などの糖類;α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンおよびスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンナトリウムなどのシクロデキストリン類;結晶セルロースおよび微結晶セルロースなどのセルロース類;ならびにトウモロコシデンプン、バレイショデンプンおよび部分アルファー化デンプンなどのでんぷん類などが挙げられる。これらの賦形剤は、いずれか一種または二種以上を組み合わせて添加してもよい。
賦形剤の添加量は、特に限定されず、目的に応じて必要な量を適宜配合すればよい。
添加物としては、矯味剤、着色剤、着香剤、界面活性剤、コーティング剤および可塑剤などが挙げられる。
矯味剤としては、たとえば、アスパルテーム、サッカリン、ステビア、ソーマチンおよびアセスルファムカリウムなどが挙げられる。
着色剤としては、たとえば、二酸化チタン、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黒酸化鉄、食用赤色102号、食用黄色4号および食用黄色5号などが挙げられる。
着香剤としては、たとえば、オレンジ油、レモン油、ハッカ油およびパインオイルなどの精油;オレンジエッセンスおよびペパーミントエッセンスなどのエッセンス;チェリーフレーバー、バニラフレーバーおよびフルーツフレーバーなどのフレーバー;ヨーグルトミクロン、アップルミクロン、バナナミクロン、ピーチミクロン、ストロベリーミクロンおよびオレンジミクロンなどの粉末香料;バニリン;ならびにエチルバニリンなどが挙げられる。
界面活性剤としては、たとえば、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ポリソルベート類およびポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などが挙げられる。
コーティング剤としては、たとえば、ヒプロメロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE、アミノアルキルメタクリレートコポリマーRS、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸コポリマーL、メタクリル酸コポリマーLDおよびメタクリル酸コポリマーS、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートなどが挙げられる。
可塑剤としては、たとえば、クエン酸トリエチル、マクロゴール、トリアセチンおよびプロピレングリコールなどが挙げられる。
これらの添加物は、いずれか一種または二種以上を組み合わせて使用してもよく、配合量は、特に限定されず、それぞれの目的に応じ、その効果が充分に発現されるよう適宜配合すればよい。
本発明の造粒末の製造方法において、好ましい造粒方法としては、湿式造粒法が挙げられる。
湿式造粒法としては、たとえば、流動層造粒法、遠心転動造粒法、混合撹拌造粒法、高速混合撹拌造粒法、転動造粒法、湿式破砕造粒法および押出造粒法などが挙げられる。
好ましい湿式造粒法としては、流動層造粒法、遠心転動造粒法、混合撹拌造粒法、高速混合撹拌造粒法、転動造粒法および湿式破砕造粒法が挙げられ、流動層造粒法がより好ましい。流動層造粒法を使用することにより、嵩高い造粒末が得られ、他の造粒法に比較して、圧縮成形性の高い造粒末が得られやすい。
試料として、実施例1、実施例19、比較例1、比較例2および比較例3の素錠ならびに実施例2、実施例3、比較例4および比較例5の素錠およびそれらのフィルムコーティング錠を使用した。
硬度の測定は、ポータブルチェッカーPC30(岡田精工)または錠剤特性自動測定装置TM3-3(菊水製作所)を使用した。
溶出試験は、日本薬局方溶出試験パドル法によって行った。パドルの回転数は、50rpmとした。酢酸緩衝液(pH4.5)900mLに試料を投入し、15分間撹拌した。試験溶液を採取し、化合物Aの溶出率(%)を吸光度法により求めた。
硬度の測定には、全て素錠を使用した。溶出試験には、実施例1、実施例19、比較例1、比較例2および比較例3の素錠ならびに実施例2、実施例3、比較例4および比較例5のフィルムコーティング錠を使用した。結果を表1に示す。
崩壊剤を使用しない製剤(比較例2および3)は、極めて低い溶出性を示した。
崩壊剤として、クロスポビドンおよびカルボキシメチルスターチナトリウムを使用した製剤(比較例4および5)は、15分後の溶出率が85%以下の低い溶出性を示した。
一方、崩壊剤として、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを使用した製剤(実施例1、2および19)、クロスカルメロースナトリウムを使用した製剤(実施例3)は、15分後の溶出率が85%以上の優れた溶出性を示した。
化合物A、ポビドンK30、および低置換度ヒドロキシプロピルセルロースまたはクロスカルメロースナトリウムを配合した錠剤は、化合物Aの含有量が多く、優れた溶出性を有し、必要な硬度を有する錠剤として優れていた。
試料として、実施例4〜10の素錠およびそれらのフィルムコーティング錠ならびに実施例11の素錠を使用した。
試験例1と同様にして、硬度の測定および溶出試験を行った。
硬度の測定には、全て素錠を使用した。溶出試験には、実施例11の素錠および実施例4〜10のフィルムコーティング錠を使用した。結果を表2に示す。
化合物A、結合剤および低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを配合した錠剤は、化合物Aの含有量が多く、優れた溶出性を有し、必要な硬度を有する錠剤として優れていた。
試料として、実施例11〜16の素錠を使用した。
試験例1と同様にして、素錠の硬度およびそれらの溶出試験を行った。結果を表3に示す。
化合物A、ポビドンK30、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよび二酸化ケイ素を配合した錠剤は、化合物Aの含有量が多く、優れた溶出性を有し、必要な硬度を有する錠剤として優れていた。
試料として、実施例17および18の素錠およびそれらのフィルムコーティング錠を使用した。
試験例1と同様にして、素錠の硬度の測定およびそれらのフィルムコーティング錠の溶出試験を行った。結果を表4に示す。
化合物Aは、粉砕して使用した。
コーティング剤は、オパドライ03A42214(ヒプロメロース2910 79.25%、酸化チタン10%、タルク10%、黄色三二酸化鉄0.75%、日本カラコン製)を使用した。
各実施例および比較例の打錠条件は、別に記載のない限り、杵8.5mmDR、打錠圧10kNとした。
化合物A6gおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(L-HPC LH-11、信越化学製)0.75gを乳鉢で混合した。この混合末に20%ポビドンK30(プラスドンK29/32、INTERNATIONAL SPECIALTY PRODUCTS製)水溶液1.75gを添加し、造粒した。得られた造粒末を40℃で一夜乾燥した。得られた造粒末を目開き500μmの篩を通し、得られた末に0.5%相当量のフマル酸ステアリルナトリウム(PRUV、JRS PHARMA製)を添加、混合、打錠し、1錠250mgの素錠を得た。
化合物A5g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(L-HPC LH-B1、信越化学製)0.63gおよび二酸化ケイ素(エロジール200、日本アエロジル製)0.13gを乳鉢で混合した。この混合末に20%ポビドンK30(プラスドンK29/32、INTERNATIONAL SPECIALTY PRODUCTS製)水溶液1.55gを添加し、造粒した。得られた造粒末を40℃で一夜乾燥した。得られた造粒末を目開き500μmの篩を通し、得られた末に0.5%相当量のフマル酸ステアリルナトリウム(PRUV、JRS PHARMA製)を添加、混合、打錠し、1錠250mgの素錠を得た。素錠にコーティング剤10mgをコーティングし、フィルムコーティング錠を得た。
化合物A5g、クロスカルメロースナトリウム(アクジゾル、FMC BioPolymer製)0.13gおよび二酸化ケイ素(エロジール200、日本アエロジル製)0.13gを乳鉢で混合した。この混合末に20%ポビドンK30(プラスドンK29/32、INTERNATIONAL SPECIALTY PRODUCTS製)水溶液1.55gを添加し、造粒した。得られた造粒末を40℃で一夜乾燥した。得られた造粒末を目開き500μmの篩を通し、得られた末に0.5%相当量のフマル酸ステアリルナトリウム(PRUV、JRS PHARMA製)を添加、混合、打錠し、1錠250mgの素錠を得た。素錠にコーティング剤10mgをコーティングし、フィルムコーティング錠を得た。
化合物A6g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(L-HPC LH-11、信越化学製)0.75g、二酸化ケイ素(エロジール200、日本アエロジル製)0.375gおよびポビドンK30(プラスドンK29/32、INTERNATIONAL SPECIALTY PRODUCTS製)0.375gを乳鉢で混合した。この混合末に精製水1.67gを添加し、造粒した。得られた造粒末を40℃で一夜乾燥した。得られた造粒末を目開き500μmの篩を通し、得られた末に0.2%相当量のフマル酸ステアリルナトリウム(PRUV、JRS PHARMA製)を添加、混合、打錠し、1錠250.5mgの素錠を得た。素錠にコーティング剤7.5mgをコーティングし、フィルムコーティング錠を得た。
化合物A6g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(L-HPC LH-11、信越化学製)0.75gおよび二酸化ケイ素(エロジール200、日本アエロジル製)0.375gを乳鉢で混合した。この混合末に20%ポリビニルアルコール(ゴーセーノールEG-05、日本合成化学製)水溶液1.86g添加し、造粒した。得られた造粒末を40℃で一夜乾燥した。得られた造粒末を目開き500μmの篩を通し、得られた末に0.2%相当量のフマル酸ステアリルナトリウム(PRUV、JRS PHARMA製)を添加、混合、打錠し、1錠250.5mgの素錠を得た。素錠にコーティング剤7.5mgをコーティングし、フィルムコーティング錠を得た。
化合物A6g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(L-HPC LH-11、信越化学製)0.75g、二酸化ケイ素(エロジール200、日本アエロジル製)0.375gおよびヒプロメロース2910(TC-5RW、信越化学製)0.375gを乳鉢で混合した。この混合末に精製水1.85gを添加し、造粒した。得られた造粒末を40℃で一夜乾燥した。得られた造粒末を目開き500μmの篩を通し、得られた末に0.2%相当量のフマル酸ステアリルナトリウム(PRUV、JRS PHARMA製)を添加、混合、打錠し、1錠250.5mgの素錠を得た。素錠にコーティング剤7.5mgをコーティングし、フィルムコーティング錠を得た。
化合物A6g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(L-HPC LH-11、信越化学製)0.75g、二酸化ケイ素(エロジール200、日本アエロジル製)0.375gおよびヒドロキシプロピルセルロース(HPC-L、日本曹達製)0.375gを乳鉢で混合した。この混合末に精製水1.92gを添加し、造粒した。得られた造粒末を40℃で一夜乾燥した。得られた造粒末を目開き500μmの篩を通し、得られた末に0.2%相当量のフマル酸ステアリルナトリウム(PRUV、JRS PHARMA製)を添加、混合、打錠し、1錠250.5mgの素錠を得た。素錠にコーティング剤7.5mgをコーティングし、フィルムコーティング錠を得た。
化合物A6g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(L-HPC LH-11、信越化学製)0.75g、二酸化ケイ素(エロジール200、日本アエロジル製)0.375gおよびヒドロキシプロピルセルロース(HPC-SSL、日本曹達製)0.375gを乳鉢で混合した。この混合末に精製水2.0gを添加し、造粒した。得られた造粒末を、40℃で一夜乾燥した。得られた造粒末を目開き500μmの篩を通し、得られた末に0.2%相当量のフマル酸ステアリルナトリウム(PRUV、JRS PHARMA製)を添加、混合、打錠し、1錠250.5mgの素錠を得た。素錠にコーティング剤7.5mgをコーティングし、フィルムコーティング錠を得た。
化合物A6g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(L-HPC LH-11、信越化学製)0.75g、二酸化ケイ素(エロジール200、日本アエロジル製)0.375gおよびメチルセルロース(メトローズSM-4、信越化学製)0.375gを乳鉢で混合した。この混合末に精製水2.08gを添加し、造粒した。得られた造粒末を40℃で一夜乾燥した。得られた造粒末を目開き500μmの篩を通し、得られた末に0.2%相当量のフマル酸ステアリルナトリウム(PRUV、JRS PHARMA製)を添加、混合、打錠し、1錠250.5mgの素錠を得た。素錠にコーティング剤7.5mgをコーティングし、フィルムコーティング錠を得た。
化合物A6g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(L-HPC LH-11、信越化学製)0.75g、二酸化ケイ素(エロジール200、日本アエロジル製)0.375gおよびアラビアゴム末(和光純薬製)0.375gを乳鉢で混合した。この混合末に精製水2.07gを添加し、造粒した。得られた造粒末を40℃で一夜乾燥した。得られた造粒末を目開き500μmの篩を通し、得られた末に0.2%相当量のフマル酸ステアリルナトリウム(PRUV、JRS PHARMA製)を添加、混合、打錠し、1錠250.5mgの素錠を得た。素錠にコーティング剤7.5mgをコーティングし、フィルムコーティング錠を得た。
化合物A30gおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(L-HPC LH-B1、信越化学製)3.75gを乳鉢で混合した。この混合末に20%ポビドンK30(プラスドンK29/32、INTERNATIONAL SPECIALTY PRODUCTS製)水溶液9.49gを添加し、造粒した。得られた造粒末を40℃で一夜乾燥した。得られた造粒末を目開き500μmの篩を通し、得られた末に0.5%相当量のフマル酸ステアリルナトリウム(PRUV、JRS PHARMA製)を添加、混合、打錠し、1錠250mgの素錠を得た。
化合物A5g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(L-HPC LH-B1、信越化学製)0.63gおよび二酸化ケイ素(エロジール200、日本アエロジル製)0.06gを乳鉢で混合した。この混合末に20%ポビドンK30(プラスドンK29/32、INTERNATIONAL SPECIALTY PRODUCTS製)水溶液1.55gを添加し、造粒した。得られた造粒末を40℃で一夜乾燥した。得られた造粒末を目開き500μmの篩を通し、得られた末に0.5%相当量のフマル酸ステアリルナトリウム(PRUV、JRS PHARMA製)を添加、混合、打錠し、1錠250mgの素錠を得た。
化合物A5g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(L-HPC LH-B1、信越化学製)0.63gおよび二酸化ケイ素(エロジール200、日本アエロジル製)0.13gを乳鉢で混合した。この混合末に20%ポビドンK30(プラスドンK29/32、INTERNATIONAL SPECIALTY PRODUCTS製)水溶液1.56gを添加し、造粒した。得られた造粒末を40℃で一夜乾燥した。得られた造粒末を目開き500μmの篩を通し、得られた末に0.5%相当量のフマル酸ステアリルナトリウム(PRUV、JRS PHARMA製)を添加、混合、打錠し、1錠250mgの素錠を得た。
化合物A5g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(L-HPC LH-B1、信越化学製)0.63gおよび二酸化ケイ素(エロジール200、日本アエロジル製)0.19gを乳鉢で混合した。この混合末に20%ポビドンK30(プラスドンK29/32、INTERNATIONAL SPECIALTY PRODUCTS製)水溶液1.55gを添加し、造粒した。得られた造粒末を40℃で一夜乾燥した。得られた造粒末を目開き500μmの篩を通し、得られた末に0.5%相当量のフマル酸ステアリルナトリウム(PRUV、JRS PHARMA製)を添加、混合、打錠し、1錠250mgの素錠を得た。
化合物A5g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(L-HPC LH-B1、信越化学製)0.63gおよび二酸化ケイ素(エロジール200、日本アエロジル製)0.31gを乳鉢で混合した。この混合末に20%ポビドンK30(プラスドンK29/32、INTERNATIONAL SPECIALTY PRODUCTS製)水溶液1.55gを添加し、造粒した。得られた造粒末を40℃で一夜乾燥した。得られた造粒末を目開き500μmの篩を通し、得られた末に0.5%相当量のフマル酸ステアリルナトリウム(PRUV、JRS PHARMA製)を添加、混合、打錠し、1錠250mgの素錠を得た。
化合物A6g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(L-HPC LH-B1、信越化学製)0.75g、二酸化ケイ素(エロジール200、日本アエロジル製)0.75gを乳鉢で混合した。この混合末に20%ポビドンK30(プラスドンK29/32、INTERNATIONAL SPECIALTY PRODUCTS製)水溶液2.01gを添加し、造粒した。得られた造粒末を40℃で一夜乾燥した。乾燥した造粒末を目開き500μmの篩を通し、得られた末に0.5%相当量のフマル酸ステアリルナトリウム(PRUV、JRS PHARMA製)を添加、混合、打錠し、1錠250mgの素錠を得た。
精製水8170gにポビドンK30(プラスドンK29/32、INTERNATIONAL SPECIALTY PRODUCTS製)430gを添加し、溶解した。さらに二酸化ケイ素(エロジール200、日本アエロジル製)430gを添加して分散させ、結合液を得た。一方、化合物A7400gおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(L-HPC LH-11、信越化学製)970gを流動層造粒乾燥機で混合した。この混合末に結合液を噴霧し、造粒した後、乾燥した。得られた造粒末を1.9mmのスクリーンで篩過し、得られた末249.25mgに対してクロスポビドン(ポリプラスドンXL-10、INTERNATIONAL SPECIALTY PRODUCTS製)5.25mg相当量およびフマル酸ステアリルナトリウム(PRUV、JRS PHARMA製)0.5mg相当量を添加、混合、打錠し、1錠255mgの素錠を得た。素錠にコーティング剤8mgをコーティングし、フィルムコーティング錠を得た。
化合物A160g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(L-HPC LH-B1、信越化学製)20g、二酸化ケイ素(エロジール200、日本アエロジル製)10gおよびポビドンK30(プラスドンK29/32、INTERNATIONAL SPECIALTY PRODUCTS製)10gを高速撹拌造粒機(VG-01、パウレック製)で混合した後、精製水を滴下し、造粒した。得られた造粒末を3.9mmのスクリーンで篩過後、40℃で一夜乾燥した。得られた造粒末を目開き500μmの篩を通し、得られた末に0.2%相当量のフマル酸ステアリルナトリウム(PRUV、JRS PHARMA製)を添加、混合、打錠し、1錠250.5mgの素錠を得た。素錠にコーティング剤10mgをコーティングし、フィルムコーティング錠を得た。
化合物A5.74g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(L-HPC LH-11、信越化学製)0.13gおよび二酸化ケイ素(エロジール200、日本アエロジル製)0.03gを乳鉢で混合した。この混合末に20%ポビドンK30(プラスドンK29/32、INTERNATIONAL SPECIALTY PRODUCTS製)水溶液0.5gを添加し、造粒した。得られた造粒末を40℃で一夜乾燥した。得られた造粒末を目開き500μmの篩を通し、得られた末に0.5%相当量の二酸化ケイ素(エロジール200、日本アエロジル製)および0.2%相当量のフマル酸ステアリルナトリウム(PRUV、JRS PHARMA製)を添加、混合、打錠し、1錠255mgの素錠を得た。
化合物A250mgを打錠した。
化合物A12gを乳鉢に入れ、20%ポビドンK30(プラスドンK29/32、INTERNATIONAL SPECIALTY PRODUCTS製)水溶液3.2gを添加し、造粒した。得られた造粒末を40℃で一夜乾燥した。得られた造粒末を目開き500μmの篩を通し、得られた末に0.5%相当量のフマル酸ステアリルナトリウム(PRUV、JRS PHARMA製)を添加、混合、打錠し、1錠250mgの素錠を得た。
化合物A6gおよび二酸化ケイ素(エロジール200、日本アエロジル製)0.34gを乳鉢で混合した。この混合末に20%ポビドンK30(プラスドンK29/32、INTERNATIONAL SPECIALTY PRODUCTS製)水溶液1.65gを添加し、造粒した。得られた造粒末を40℃で一夜乾燥した。得られた造粒末を目開き500μmの篩を通し、得られた末に0.5%相当量のフマル酸ステアリルナトリウム(PRUV、JRS PHARMA製)を添加、混合、打錠し、1錠250mgの素錠を得た。
化合物A4g、クロスポビドン(コリドンCL-SF、BASF製)0.25gおよび二酸化ケイ素(エロジール200、日本アエロジル製)0.1gを乳鉢で混合した。この混合末に20%ポビドンK30(プラスドンK29/32、INTERNATIONAL SPECIALTY PRODUCTS製)水溶液1.25gを添加し、造粒した。得られた造粒末を40℃で一夜乾燥した。得られた造粒末を目開き500μmの篩を通し、得られた末に0.5%相当量のフマル酸ステアリルナトリウム(PRUV、JRS PHARMA製)を添加、混合、打錠し、1錠250mgの素錠を得た。素錠にコーティング剤10mgをコーティングし、フィルムコーティング錠を得た。
化合物A5g、カルボキシメチルスターチナトリウム(プリモジェル、松谷化学製)0.13gおよび二酸化ケイ素(エロジール200、日本アエロジル製)0.13gを乳鉢で混合した。この混合末に20%ポビドンK30(プラスドンK29/32、INTERNATIONAL SPECIALTY PRODUCTS製)水溶液1.56gを添加し、造粒した。得られた造粒末を40℃で一夜乾燥した。得られた造粒末を目開き500μmの篩を通し、得られた末に0.5%相当量のフマル酸ステアリルナトリウム(PRUV、JRS PHARMA製)を添加、混合、打錠し、1錠250mgの素錠を得た。素錠にコーティング剤10mgをコーティングし、フィルムコーティング錠を得た。
本発明の錠剤は、化合物Aまたはその塩の含有量が多く、大きさが服用し易い大きさであり、溶出性が優れ、硬度がフィルムコーティング、包装および輸送などに耐える。
本発明の錠剤は、化合物Aまたはその塩の高含有錠剤として有用である。
本発明の造粒末は、(1)化合物Aまたはその塩、(2)低置換度ヒドロキシプロピルセルロースまたはクロスカルメロースナトリウムおよび(3)結合剤を含有し、化合物Aまたはその塩の含有率が、造粒末質量の50〜95%である造粒末である。
本発明の造粒末は、化合物Aまたはその塩の含有量が多く、化合物Aまたはその塩の高含有錠剤を製造するための造粒末として有用である。
Claims (16)
- (1)6−フルオロ−3−ヒドロキシ−2−ピラジンカルボキサミドまたはその塩、(2)低置換度ヒドロキシプロピルセルロースまたはクロスカルメロースナトリウムおよび(3)結合剤を含有する錠剤であって、6−フルオロ−3−ヒドロキシ−2−ピラジンカルボキサミドまたはその塩の含有率が、錠剤質量の50〜95%である錠剤。
- 低置換度ヒドロキシプロピルセルロースまたはクロスカルメロースナトリウムが、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである請求項1に記載の錠剤。
- さらに二酸化ケイ素を含有する請求項1または2に記載の錠剤。
- 二酸化ケイ素の含有率が、錠剤質量の2〜10%である請求項3に記載の錠剤。
- さらに滑沢剤を含有する請求項1〜4のいずれか一項に記載の錠剤。
- 滑沢剤が、フマル酸ステアリルナトリウムである請求項5に記載の錠剤。
- 湿式造粒法により製造した造粒末を使用して錠剤化される請求項1〜6のいずれか一項に記載の錠剤。
- 流動層造粒法により製造した造粒末を使用して錠剤化される請求項1〜6のいずれか一項に記載の錠剤。
- (1)6−フルオロ−3−ヒドロキシ−2−ピラジンカルボキサミドまたはその塩、(2)低置換度ヒドロキシプロピルセルロースまたはクロスカルメロースナトリウムおよび(3)結合剤を含有する造粒末であって、6−フルオロ−3−ヒドロキシ−2−ピラジンカルボキサミドまたはその塩の含有率が、造粒末質量の50〜95%である造粒末。
- 低置換度ヒドロキシプロピルセルロースまたはクロスカルメロースナトリウムが、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである請求項9に記載の造粒末。
- さらに二酸化ケイ素を含有する請求項9または10に記載の造粒末。
- 二酸化ケイ素の含有率が、造粒末質量の2〜10%である請求項11に記載の造粒末。
- さらに滑沢剤を含有する請求項9〜12のいずれか一項に記載の造粒末。
- 滑沢剤が、フマル酸ステアリルナトリウムである請求項13に記載の造粒末。
- 湿式造粒法により製造される請求項9〜14のいずれか一項に記載の造粒末。
- 流動層造粒法により製造される請求項9〜14のいずれか一項に記載の造粒末。
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