WO2010104170A1 - ６－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－ピラジンカルボキサミド含有錠剤および造粒末 - Google Patents

６－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－ピラジンカルボキサミド含有錠剤および造粒末 Download PDF

Info

Publication number
WO2010104170A1
WO2010104170A1 PCT/JP2010/054191 JP2010054191W WO2010104170A1 WO 2010104170 A1 WO2010104170 A1 WO 2010104170A1 JP 2010054191 W JP2010054191 W JP 2010054191W WO 2010104170 A1 WO2010104170 A1 WO 2010104170A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
tablet
granulated powder
powder
manufactured
mixed
Prior art date
Application number
PCT/JP2010/054191
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
佐保枝 角田
節子 西村
貴文 廣田
Original Assignee
富山化学工業株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to PL10750921T priority Critical patent/PL2407166T3/pl
Priority to JP2011503874A priority patent/JP5583659B2/ja
Application filed by 富山化学工業株式会社 filed Critical 富山化学工業株式会社
Priority to CA2755274A priority patent/CA2755274C/en
Priority to SI201030422T priority patent/SI2407166T1/sl
Priority to NZ595071A priority patent/NZ595071A/xx
Priority to BRPI1013187A priority patent/BRPI1013187A2/pt
Priority to AU2010222029A priority patent/AU2010222029B2/en
Priority to KR1020117021364A priority patent/KR101665395B1/ko
Priority to EP10750921.8A priority patent/EP2407166B1/en
Priority to MX2011009440A priority patent/MX2011009440A/es
Priority to CN2010800118766A priority patent/CN102348458B/zh
Priority to RU2011141496/15A priority patent/RU2527766C2/ru
Priority to US13/256,075 priority patent/US8513261B2/en
Priority to SG2011064615A priority patent/SG174291A1/en
Priority to DK10750921.8T priority patent/DK2407166T3/da
Priority to ES10750921T priority patent/ES2429689T3/es
Publication of WO2010104170A1 publication Critical patent/WO2010104170A1/ja
Priority to IL215085A priority patent/IL215085A/en
Priority to ZA2011/06660A priority patent/ZA201106660B/en
Priority to HRP20130858AT priority patent/HRP20130858T1/hr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses

Definitions

  • the present invention relates to a tablet comprising (1) 6-fluoro-3-hydroxy-2-pyrazinecarboxamide or a salt thereof, (2) low-substituted hydroxypropylcellulose or croscarmellose sodium, and (3) a binder.
  • 6-fluoro-3-hydroxy-2-pyrazinecarboxamide or a salt thereof relates to a tablet and a granulation powder in which the content of the tablet or the granulation powder is 50 to 95%.
  • Compound A 6-Fluoro-3-hydroxy-2-pyrazinecarboxamide
  • a salt thereof is a compound useful for treatment such as prevention and treatment of viral infections, particularly influenza virus infections [Patents] Reference 1].
  • One to several tablets containing Compound A or a salt thereof are orally administered.
  • the mixed powder for tableting has compression moldability.
  • the compression moldability of the mixed powder for tableting is low, the hardness of the tablet is low. In that case, the tablet may be damaged during packaging or transportation, or the tablet may be worn or chipped in the coating machine when film-coating the tablet.
  • the cohesive force of the mixed powder for tableting is strong, the fluidity is inferior, and it becomes difficult to supply a fixed amount of the mixed powder for tableting to the mortar at the time of tableting. As a result, the variation in tablet mass increases and the quality decreases.
  • Non-patent Document 1 Large tablets are difficult to take for children and patients who have difficulty swallowing, as well as normal adult patients, because of resistance and pressure, and cause reduced compliance.
  • the size of the tablet is preferably 9 mm or less.
  • Compound A or a salt thereof has properties such as no compression moldability, large specific volume, strong cohesive force, and low fluidity. It is difficult to produce a tablet having a large content of Compound A or a salt thereof and having a size that can be easily taken by an ordinary method.
  • Non-patent Document 2 a method for producing a tablet having a required hardness by producing a mixed powder for tableting having a high compression moldability by blending an additive having high moldability such as crystalline cellulose.
  • the additive content needs to be 50% or more, preferably 60% or more of the tablet mass. Therefore, the tablet size increases.
  • Non-patent Document 3 As a method for reducing the cohesive force of the mixed powder for tableting and improving the fluidity, a method of blending a glidant has been reported [Non-patent Document 3]. However, simply adding a glidant cannot improve the cohesive strength of Compound A or a salt thereof. The mixed powder for tableting, which is inferior in fluidity, is poor in filling into the die during tableting. Therefore, the variation in tablet mass is large and the quality is lowered.
  • the present inventors have found that the content of compound A or a salt thereof is large, the size is easy to take, the dissolution property is excellent, and the hardness is a film.
  • the present inventors have found an excellent mixed powder for tableting as an intermediate product for producing these tablets and an excellent granulated powder for producing a mixed powder for tableting, thereby completing the present invention.
  • the tablet of the present invention contains (1) compound A or a salt thereof, (2) low-substituted hydroxypropylcellulose or croscarmellose sodium and (3) a binder, and the content of compound A or a salt thereof is A tablet that is 50-95% of the mass.
  • the tablet of the present invention has a large content of Compound A or a salt thereof, is a size that is easy to take, has excellent dissolution properties, and has a hardness that can withstand film coating, packaging and transportation.
  • the tablet of the present invention is useful as a high content tablet of Compound A or a salt thereof.
  • the granulated powder of the present invention comprises (1) compound A or a salt thereof, (2) low-substituted hydroxypropyl cellulose or croscarmellose sodium and (3) a binder, and the content of compound A or a salt thereof is The granulated powder is 50 to 95% of the mass of the granulated powder.
  • the granulated powder of the present invention has a high content of Compound A or a salt thereof, and is useful as a granulated powder for producing a high content tablet of Compound A or a salt thereof.
  • Compound A or a salt thereof used in the present invention can be produced, for example, by the method described in WO 00/10569.
  • Compound A has tautomer 6-fluoro-3-oxo-3,4-dihydro-2-pyrazinecarboxamide.
  • the content of compound A or a salt thereof may be 50 to 95%, preferably 60 to 90%, more preferably 70 to 85% of the mass of the tablet or granulated powder.
  • the low-substituted hydroxypropylcellulose or croscarmellose sodium used in the present invention can be blended in or / and outside the granulated powder.
  • the content of low-substituted hydroxypropylcellulose or croscarmellose sodium may be 2 to 20%, preferably 2.5 to 15%, more preferably 5 to 10% of the tablet mass. Low substituted hydroxypropylcellulose is preferred.
  • the binder used in the present invention is not particularly limited, and examples thereof include povidone, hydroxypropylcellulose, hypromellose, carmellose sodium, methylcellulose, polyvinyl alcohol, gum arabic and dextrin. These binders may be used either alone or in combination of two or more.
  • a preferred binder is povidone. Examples of povidone include povidone K17, povidone K25, povidone K30, and povidone K90.
  • the content of povidone may be 1 to 20%, preferably 2.5 to 10% of the mass of the tablet or granulated powder.
  • a lubricant to the tablet and granulated powder of the present invention.
  • the lubricant used as desired in the present invention include sodium stearyl fumarate, stearic acid, magnesium stearate, calcium stearate, talc and sucrose fatty acid ester.
  • Preferred lubricants include sodium stearyl fumarate and talc, with sodium stearyl fumarate being more preferred.
  • the content of the lubricant is from 0.1 to 5%, preferably from 0.2 to 2%, more preferably from 0.2 to 1% of the mass of the tablet or granulated powder.
  • Silicon dioxide is preferably added to the tablet and granulated powder of the present invention.
  • Examples of silicon dioxide used as desired in the present invention include hydrous silicon dioxide and light anhydrous silicic acid.
  • the content of silicon dioxide may be 0.5 to 15%, preferably 2 to 10%, more preferably 3 to 5% of the mass of the tablet or granulated powder.
  • a disintegrant can be further added to the tablet and granulated powder of the present invention.
  • the disintegrating agent used as desired in the present invention is not particularly limited, and examples thereof include carmellose, carmellose calcium, sodium carboxymethyl starch, crospovidone, and partially pregelatinized starch. These disintegrants may be used alone or in combination of two or more, and crospovidone is preferred.
  • a disintegrant can be mix
  • the particle size of crospovidone is preferably 100 ⁇ m or less. When crospovidone having a particle diameter exceeding 100 ⁇ m is used, convex small protrusions may be seen on the tablet surface over time. Furthermore, when crospovidone having a small particle diameter is used, the dissolution property is further improved.
  • the content of crospovidone may be 1 to 10%, preferably 2 to 5% of the mass of the tablet and granulated powder.
  • excipients used as desired in the present invention include, for example, sugar alcohols such as erythritol, mannitol, xylitol and sorbitol; sugars such as sucrose, powdered sugar, lactose and glucose; ⁇ -cyclodextrin, ⁇ - Cyclodextrins such as cyclodextrin, ⁇ -cyclodextrin, hydroxypropyl ⁇ -cyclodextrin and sulfobutyl ether ⁇ -cyclodextrin sodium; celluloses such as crystalline cellulose and microcrystalline cellulose; and corn starch, potato starch and partially pregelatinized starch And starches. These excipients may be added either alone or in combination of two or more. The addition amount of the excipient is not particularly limited, and a necessary amount may be appropriately blended depending on the purpose.
  • additives usually used for drugs can be used within a range not impairing the effects of the present invention.
  • the additive include a flavoring agent, a coloring agent, a flavoring agent, a surfactant, a coating agent, and a plasticizer.
  • the corrigent include aspartame, saccharin, stevia, thaumatin, and acesulfame potassium.
  • the colorant include titanium dioxide, iron sesquioxide, yellow iron sesquioxide, black iron oxide, edible red No. 102, edible yellow No. 4, and edible yellow No. 5.
  • flavoring agents include essential oils such as orange oil, lemon oil, peppermint oil and pine oil; essences such as orange essence and peppermint essence; flavors such as cherry flavor, vanilla flavor and fruit flavor; yogurt micron, apple micron, Examples include powdered fragrances such as banana micron, peach micron, strawberry micron and orange micron; vanillin; and ethyl vanillin.
  • surfactant include sodium lauryl sulfate, dioctyl sodium sulfosuccinate, polysorbates, and polyoxyethylene hydrogenated castor oil.
  • the coating agent examples include hypromellose, aminoalkyl methacrylate copolymer E, aminoalkyl methacrylate copolymer RS, ethyl cellulose, cellulose acetate phthalate, hydroxypropyl methylcellulose phthalate, methacrylic acid copolymer L, methacrylic acid copolymer LD and methacrylic acid copolymer S, polyvinyl alcohol And hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate.
  • the plasticizer examples include triethyl citrate, macrogol, triacetin, and propylene glycol. These additives may be used singly or in combination of two or more, and the blending amount is not particularly limited, depending on each purpose, so long as the effect is sufficiently expressed. Good.
  • the administration method, the dosage and the number of administration can be appropriately selected according to the age, weight and symptoms of the patient, but usually the amount capable of exerting the drug effect is several times a day.
  • the compound A may be usually administered in divided doses, and usually 10 to 5000 mg, preferably 200 to 2400 mg, as Compound A may be administered to adults daily in 1 to several divided doses.
  • a granulated powder is produced by a dry or wet granulation method, and if desired, an excipient, a disintegrant and / or a lubricant are further added to obtain a mixed powder for tableting. And a method of tableting.
  • a preferred granulation method includes a wet granulation method. Examples of the wet granulation method include fluidized bed granulation method, centrifugal tumbling granulation method, mixed stirring granulation method, high speed mixed stirring granulation method, rolling granulation method, wet crushing granulation method and extrusion granulation method. Law.
  • Preferred wet granulation methods include fluidized bed granulation method, centrifugal tumbling granulation method, mixed agitation granulation method, high speed mixed agitation granulation method, tumbling granulation method and wet crushing granulation method.
  • the layer granulation method is more preferable.
  • a method of adding the binder during granulation (1) a method of spraying a binder dissolved in water in a mixed powder of compound A or a salt thereof and a disintegrant, (2) compound A or a salt thereof, Examples thereof include a method of spraying water on a mixture of a disintegrant and a binder.
  • the method of adding silicon dioxide (1) a method of adding powdered silicon dioxide to the mixed powder of compound A or a salt thereof and a disintegrant, and (2) mixing after dispersing silicon dioxide and a binder in water.
  • the method of spraying at the end is mentioned.
  • the method (2) is a preferred addition method because the compression moldability and dissolution during tableting are improved compared to the method (1).
  • Test example 1 As samples, uncoated tablets of Example 1, Example 19, Comparative Example 1, Comparative Example 2 and Comparative Example 3, uncoated tablets of Example 2, Example 3, Comparative Example 4 and Comparative Example 5 and their film-coated tablets It was used.
  • portable checker PC30 Okada Seiko
  • tablet characteristic automatic measuring device TM3-3 Tablet characteristic automatic measuring device TM3-3
  • the dissolution test was conducted by the Japanese Pharmacopoeia dissolution test paddle method. The rotation speed of the paddle was 50 rpm. The sample was put into 900 mL of acetate buffer (pH 4.5) and stirred for 15 minutes. The test solution was collected and the elution rate (%) of Compound A was determined by the absorbance method.
  • Test example 2 As samples, the uncoated tablets of Examples 4 to 10 and their film-coated tablets and the uncoated tablets of Example 11 were used. In the same manner as in Test Example 1, hardness measurement and dissolution test were performed. Uncoated tablets were used for all hardness measurements. In the dissolution test, the uncoated tablet of Example 11 and the film-coated tablets of Examples 4 to 10 were used. The results are shown in Table 2.
  • the formulations using povidone K30, polyvinyl alcohol, hypromellose 2910, hydroxypropylcellulose, methylcellulose and gum arabic as binders have excellent dissolution properties with an elution rate of 90% or more after 15 minutes. Indicated. Tablets containing compound A, a binder and low-substituted hydroxypropylcellulose were excellent as tablets having a high content of compound A, excellent dissolution properties, and necessary hardness.
  • Test example 3 The uncoated tablets of Examples 11 to 16 were used as samples. In the same manner as in Test Example 1, the hardness of the uncoated tablets and their dissolution tests were performed. The results are shown in Table 3.
  • Tablets containing 2% or more of silicon dioxide show better dissolution properties, and tablets containing 3% or more of silicon dioxide (Examples 14 to 16) show even better dissolution properties. It was. Tablets containing compound A, povidone K30, low-substituted hydroxypropyl cellulose and silicon dioxide were excellent as tablets having a high content of compound A, excellent dissolution properties, and necessary hardness.
  • Test example 4 The uncoated tablets of Examples 17 and 18 and their film-coated tablets were used as samples. In the same manner as in Test Example 1, the hardness of the uncoated tablets and the dissolution test of those film-coated tablets were performed. The results are shown in Table 4.
  • Example and a comparative example are given and this invention is demonstrated, this invention is not limited to these.
  • Compound A was used after being pulverized.
  • Opadry 03A42214 hyperromellose 2910 79.25%, titanium oxide 10%, talc 10%, yellow ferric oxide 0.75%, manufactured by Nippon Colorcon
  • the tableting conditions in each Example and Comparative Example were 8.5 mm DR and a tableting pressure of 10 kN.
  • Example 1 Compound A (6 g) and low-substituted hydroxypropyl cellulose (L-HPC LH-11, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (0.75 g) were mixed in a mortar. To this mixed powder, 1.75 g of 20% povidone K30 (Prasdon K29 / 32, manufactured by INTERNATIONAL SPECIALTY PRODUCTS) aqueous solution was added and granulated. The obtained granulated powder was dried at 40 ° C. overnight.
  • L-HPC LH-11 low-substituted hydroxypropyl cellulose
  • the obtained granulated powder is passed through a sieve having an opening of 500 ⁇ m, and 0.5% equivalent amount of sodium stearyl fumarate (PRUV, manufactured by JRS PHARMA) is added to the obtained powder, mixed and compressed into tablets. I got a tablet.
  • PRUV sodium stearyl fumarate
  • Example 2 Compound A (5 g), low-substituted hydroxypropylcellulose (L-HPC LH-B1, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (0.63 g) and silicon dioxide (Erogyl 200, manufactured by Nippon Aerosil Co., Ltd.) (0.13 g) were mixed in a mortar. To this mixed powder, 1.55 g of 20% povidone K30 (Prasdon K29 / 32, manufactured by INTERNATIONAL SPECIALTY PRODUCTS) aqueous solution was added and granulated. The obtained granulated powder was dried at 40 ° C. overnight.
  • the obtained granulated powder is passed through a sieve having an opening of 500 ⁇ m, and 0.5% equivalent amount of sodium stearyl fumarate (PRUV, manufactured by JRS PHARMA) is added to the obtained powder, mixed and compressed into tablets. I got a tablet.
  • the uncoated tablet was coated with 10 mg of a coating agent to obtain a film-coated tablet.
  • Example 3 Compound A (5 g), croscarmellose sodium (Akizzol, manufactured by FMC BioPolymer) 0.13 g and silicon dioxide (Erogyl 200, manufactured by Nippon Aerosil Co., Ltd.) 0.13 g were mixed in a mortar. To this mixed powder, 1.55 g of 20% povidone K30 (Prasdon K29 / 32, manufactured by INTERNATIONAL SPECIALTY PRODUCTS) aqueous solution was added and granulated. The obtained granulated powder was dried at 40 ° C. overnight.
  • the obtained granulated powder is passed through a sieve having an opening of 500 ⁇ m, and 0.5% equivalent amount of sodium stearyl fumarate (PRUV, manufactured by JRS PHARMA) is added to the obtained powder, mixed and compressed into tablets. I got a tablet.
  • the uncoated tablet was coated with 10 mg of a coating agent to obtain a film-coated tablet.
  • Example 4 Compound A6g, Low-substituted hydroxypropylcellulose (L-HPC LH-11, Shin-Etsu Chemical) 0.75g, Silicon dioxide (Erogyl 200, Nippon Aerosil) 0.375g and Povidone K30 (Prasdon K29 / 32, INTERNATIONAL SPECIALTY PRODUCTS) 0.375 g was mixed in a mortar. To this mixed powder, 1.67 g of purified water was added and granulated. The obtained granulated powder was dried at 40 ° C. overnight.
  • the obtained granulated powder is passed through a sieve having an opening of 500 ⁇ m, and 0.2% equivalent amount of sodium stearyl fumarate (PRUV, manufactured by JRS PHARMA) is added to the obtained powder, mixed and compressed, and 1 tablet 250.5 mg An uncoated tablet was obtained.
  • the uncoated tablet was coated with 7.5 mg of a coating agent to obtain a film-coated tablet.
  • Example 5 Compound A (6 g), low-substituted hydroxypropylcellulose (L-HPC LH-11, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (0.75 g) and silicon dioxide (Erogyl 200, manufactured by Nippon Aerosil Co., Ltd.) (0.375 g) were mixed in a mortar. To this mixed powder, 1.86 g of a 20% aqueous solution of polyvinyl alcohol (Goseiol EG-05, manufactured by Nippon Synthetic Chemical) was added and granulated. The obtained granulated powder was dried at 40 ° C. overnight.
  • L-HPC LH-11 low-substituted hydroxypropylcellulose
  • silicon dioxide Erogyl 200, manufactured by Nippon Aerosil Co., Ltd.
  • the obtained granulated powder is passed through a sieve having an opening of 500 ⁇ m, and 0.2% equivalent amount of sodium stearyl fumarate (PRUV, manufactured by JRS PHARMA) is added to the obtained powder, mixed and compressed, and 1 tablet 250.5 mg An uncoated tablet was obtained.
  • the uncoated tablet was coated with 7.5 mg of a coating agent to obtain a film-coated tablet.
  • Example 6 Compound A6g, Low-substituted hydroxypropylcellulose (L-HPC LH-11, Shin-Etsu Chemical) 0.75g, Silicon dioxide (Erogille 200, Nippon Aerosil) 0.375g and Hypromellose 2910 (TC-5RW, Shin-Etsu Chemical) 0.375g Were mixed in a mortar. To this mixed powder, 1.85 g of purified water was added and granulated. The obtained granulated powder was dried at 40 ° C. overnight.
  • L-HPC LH-11 Low-substituted hydroxypropylcellulose
  • Silicon dioxide Erogille 200, Nippon Aerosil
  • Hypromellose 2910 T-5RW, Shin-Etsu Chemical
  • the obtained granulated powder is passed through a sieve having an opening of 500 ⁇ m, and 0.2% equivalent amount of sodium stearyl fumarate (PRUV, manufactured by JRS PHARMA) is added to the obtained powder, mixed and compressed, and 1 tablet 250.5 mg An uncoated tablet was obtained.
  • the uncoated tablet was coated with 7.5 mg of a coating agent to obtain a film-coated tablet.
  • Example 7 Compound A 6 g, low-substituted hydroxypropyl cellulose (L-HPC LH-11, manufactured by Shin-Etsu Chemical) 0.75 g, silicon dioxide (Erogil 200, manufactured by Nippon Aerosil) 0.375 g and hydroxypropyl cellulose (HPC-L, manufactured by Nippon Soda) 0.375 g was mixed in a mortar. To this mixed powder, 1.92 g of purified water was added and granulated. The obtained granulated powder was dried at 40 ° C. overnight.
  • the obtained granulated powder is passed through a sieve having an opening of 500 ⁇ m, and 0.2% equivalent amount of sodium stearyl fumarate (PRUV, manufactured by JRS PHARMA) is added to the obtained powder, mixed and compressed, and 1 tablet 250.5 mg An uncoated tablet was obtained.
  • the uncoated tablet was coated with 7.5 mg of a coating agent to obtain a film-coated tablet.
  • Example 8 Compound A 6 g, low-substituted hydroxypropyl cellulose (L-HPC LH-11, manufactured by Shin-Etsu Chemical) 0.75 g, silicon dioxide (Erogil 200, manufactured by Nippon Aerosil) 0.375 g and hydroxypropyl cellulose (HPC-SSL, manufactured by Nippon Soda) 0.375 g was mixed in a mortar. To this mixed powder, 2.0 g of purified water was added and granulated. The obtained granulated powder was dried at 40 ° C. overnight.
  • the obtained granulated powder is passed through a sieve having an opening of 500 ⁇ m, and 0.2% equivalent amount of sodium stearyl fumarate (PRUV, manufactured by JRS PHARMA) is added to the obtained powder, mixed and compressed, and 1 tablet 250.5 mg An uncoated tablet was obtained.
  • the uncoated tablet was coated with 7.5 mg of a coating agent to obtain a film-coated tablet.
  • Example 9 Compound A6g, Low-substituted hydroxypropylcellulose (L-HPC LH-11, manufactured by Shin-Etsu Chemical) 0.75g, Silicon dioxide (Erogil 200, manufactured by Nippon Aerosil) 0.375g and Methylcellulose (Metroses SM-4, manufactured by Shin-Etsu Chemical) 0.375g Were mixed in a mortar. To this mixed powder, 2.08 g of purified water was added and granulated. The obtained granulated powder was dried at 40 ° C. overnight.
  • the obtained granulated powder is passed through a sieve having an opening of 500 ⁇ m, and 0.2% equivalent amount of sodium stearyl fumarate (PRUV, manufactured by JRS PHARMA) is added to the obtained powder, mixed and compressed, and 1 tablet 250.5 mg An uncoated tablet was obtained.
  • the uncoated tablet was coated with 7.5 mg of a coating agent to obtain a film-coated tablet.
  • Example 10 Mortar with Compound A 6g, low substituted hydroxypropylcellulose (L-HPC LH-11, Shin-Etsu Chemical) 0.75g, silicon dioxide (Erogil 200, Nippon Aerosil) 0.375g and gum arabic powder (Wako Pure Chemicals) 0.375g Mixed with. To this mixed powder, 2.07 g of purified water was added and granulated. The obtained granulated powder was dried at 40 ° C. overnight. The obtained granulated powder is passed through a sieve having an opening of 500 ⁇ m, and 0.2% equivalent amount of sodium stearyl fumarate (PRUV, manufactured by JRS PHARMA) is added to the obtained powder, mixed and compressed, and 1 tablet 250.5 mg An uncoated tablet was obtained. The uncoated tablet was coated with 7.5 mg of a coating agent to obtain a film-coated tablet.
  • PRUV sodium stearyl fumarate
  • Example 11 30 g of compound A and 3.75 g of low-substituted hydroxypropylcellulose (L-HPC LH-B1, manufactured by Shin-Etsu Chemical) were mixed in a mortar. To this mixed powder, 9.49 g of a 20% povidone K30 (Prasdon K29 / 32, manufactured by INTERNATIONAL SPECIALTY PRODUCTS) aqueous solution was added and granulated. The obtained granulated powder was dried at 40 ° C. overnight. The obtained granulated powder is passed through a sieve having an opening of 500 ⁇ m, and 0.5% equivalent amount of sodium stearyl fumarate (PRUV, manufactured by JRS PHARMA) is added to the obtained powder, mixed and compressed into tablets. I got a tablet.
  • PRUV sodium stearyl fumarate
  • Example 12 Compound A (5 g), low-substituted hydroxypropyl cellulose (L-HPC LH-B1, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (0.63 g) and silicon dioxide (Erogyl 200, manufactured by Nippon Aerosil Co., Ltd.) 0.06 g were mixed in a mortar. To this mixed powder, 1.55 g of 20% povidone K30 (Prasdon K29 / 32, manufactured by INTERNATIONAL SPECIALTY PRODUCTS) aqueous solution was added and granulated. The obtained granulated powder was dried at 40 ° C. overnight.
  • L-HPC LH-B1 low-substituted hydroxypropyl cellulose
  • silicon dioxide Erogyl 200, manufactured by Nippon Aerosil Co., Ltd.
  • the obtained granulated powder is passed through a sieve having an opening of 500 ⁇ m, and 0.5% equivalent amount of sodium stearyl fumarate (PRUV, manufactured by JRS PHARMA) is added to the obtained powder, mixed and compressed into tablets. I got a tablet.
  • PRUV sodium stearyl fumarate
  • Example 13 Compound A (5 g), low-substituted hydroxypropylcellulose (L-HPC LH-B1, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (0.63 g) and silicon dioxide (Erogyl 200, manufactured by Nippon Aerosil Co., Ltd.) (0.13 g) were mixed in a mortar. To this mixed powder, 1.56 g of 20% povidone K30 (Prasdon K29 / 32, manufactured by INTERNATIONAL SPECIALTY PRODUCTS) aqueous solution was added and granulated. The obtained granulated powder was dried at 40 ° C. overnight.
  • the obtained granulated powder is passed through a sieve having an opening of 500 ⁇ m, and 0.5% equivalent amount of sodium stearyl fumarate (PRUV, manufactured by JRS PHARMA) is added to the obtained powder, mixed and compressed into tablets. I got a tablet.
  • PRUV sodium stearyl fumarate
  • Example 14 Compound A (5 g), low-substituted hydroxypropylcellulose (L-HPC LH-B1, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (0.63 g) and silicon dioxide (Erogyl 200, manufactured by Nippon Aerosil Co., Ltd.) (0.19 g) were mixed in a mortar. To this mixed powder, 1.55 g of 20% povidone K30 (Prasdon K29 / 32, manufactured by INTERNATIONAL SPECIALTY PRODUCTS) aqueous solution was added and granulated. The obtained granulated powder was dried at 40 ° C. overnight.
  • the obtained granulated powder is passed through a sieve having an opening of 500 ⁇ m, and 0.5% equivalent amount of sodium stearyl fumarate (PRUV, manufactured by JRS PHARMA) is added to the obtained powder, mixed and compressed into tablets. I got a tablet.
  • PRUV sodium stearyl fumarate
  • Example 15 Compound A (5 g), low-substituted hydroxypropylcellulose (L-HPC LH-B1, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (0.63 g) and silicon dioxide (Erogyl 200, manufactured by Nippon Aerosil Co., Ltd.) (0.31 g) were mixed in a mortar. To this mixed powder, 1.55 g of 20% povidone K30 (Prasdon K29 / 32, manufactured by INTERNATIONAL SPECIALTY PRODUCTS) aqueous solution was added and granulated. The obtained granulated powder was dried at 40 ° C. overnight.
  • the obtained granulated powder is passed through a sieve having an opening of 500 ⁇ m, and 0.5% equivalent amount of sodium stearyl fumarate (PRUV, manufactured by JRS PHARMA) is added to the obtained powder, mixed and compressed into tablets. I got a tablet.
  • PRUV sodium stearyl fumarate
  • Example 16 Compound A 6 g, low-substituted hydroxypropylcellulose (L-HPC LH-B1, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) 0.75 g, and silicon dioxide (Erogyl 200, manufactured by Nippon Aerosil Co., Ltd.) 0.75 g were mixed in a mortar. To this mixed powder, 2.01 g of 20% povidone K30 (Prasdon K29 / 32, manufactured by INTERNATIONAL SPECIALTY PRODUCTS) aqueous solution was added and granulated. The obtained granulated powder was dried at 40 ° C. overnight.
  • L-HPC LH-B1 low-substituted hydroxypropylcellulose
  • silicon dioxide Erogyl 200, manufactured by Nippon Aerosil Co., Ltd.
  • the dried granulated powder is passed through a sieve with an opening of 500 ⁇ m, and 0.5% equivalent amount of sodium stearyl fumarate (PRUV, manufactured by JRS PHARMA) is added to the resulting powder, mixed, compressed, and 1 tablet 250 mg uncoated tablet Got.
  • PRUV sodium stearyl fumarate
  • Example 17 To 8170 g of purified water, 430 g of Povidone K30 (Prasdon K29 / 32, manufactured by INTERNATIONAL SPECIALTY PRODUCTS) was added and dissolved. Further, 430 g of silicon dioxide (Erogyl 200, manufactured by Nippon Aerosil Co., Ltd.) was added and dispersed to obtain a binding solution. On the other hand, 7400 g of compound A and 970 g of low-substituted hydroxypropylcellulose (L-HPC LH-11, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) were mixed in a fluidized bed granulator / dryer. The mixed solution was sprayed with a binding solution, granulated, and dried.
  • Povidone K30 Purified water
  • 430 g of silicon dioxide (Erogyl 200, manufactured by Nippon Aerosil Co., Ltd.) was added and dispersed to obtain a binding solution.
  • the obtained granulated powder is sieved with a 1.9 mm screen, and the obtained powder 249.25 mg is equivalent to 5.25 mg of crospovidone (Polyplastidone XL-10, manufactured by INTERNATIONAL SPECIALTY PRODUCTS) and sodium stearyl fumarate ( PRUV (manufactured by JRS PHARMA) was added in an amount equivalent to 0.5 mg, mixed and tableted to obtain an uncoated tablet of 255 mg per tablet. An uncoated tablet was coated with 8 mg of a coating agent to obtain a film-coated tablet.
  • crospovidone Polyplastidone XL-10, manufactured by INTERNATIONAL SPECIALTY PRODUCTS
  • PRUV sodium stearyl fumarate
  • Example 18 Compound A160g, Low-substituted hydroxypropylcellulose (L-HPC LH-B1, Shin-Etsu Chemical) 20g, Silicon dioxide (Erogyl 200, Nippon Aerosil) 10g and Povidone K30 (Prasdon K29 / 32, INTERNATIONAL SPECIALTY PRODUCTS) 10g After mixing with a high-speed agitation granulator (VG-01, manufactured by Paulek), purified water was dropped and granulated. The obtained granulated powder was sieved with a 3.9 mm screen and dried overnight at 40 ° C.
  • L-HPC LH-B1, Shin-Etsu Chemical Silicon dioxide
  • Povidone K30 Purified water was dropped and granulated.
  • the obtained granulated powder was sieved with a 3.9 mm screen and dried overnight at 40 ° C.
  • the obtained granulated powder is passed through a sieve having an opening of 500 ⁇ m, and 0.2% equivalent amount of sodium stearyl fumarate (PRUV, manufactured by JRS PHARMA) is added to the obtained powder, mixed and compressed, and 1 tablet 250.5 mg An uncoated tablet was obtained.
  • the uncoated tablet was coated with 10 mg of a coating agent to obtain a film-coated tablet.
  • Example 19 5.74 g of compound A, 0.13 g of low-substituted hydroxypropylcellulose (L-HPC LH-11, manufactured by Shin-Etsu Chemical) and 0.03 g of silicon dioxide (Erogyl 200, manufactured by Nippon Aerosil) were mixed in a mortar. To this mixed powder, 0.5 g of 20% povidone K30 (Prasudon K29 / 32, manufactured by INTERNATIONAL SPECIALTY PRODUCTS) aqueous solution was added and granulated. The obtained granulated powder was dried at 40 ° C. overnight.
  • L-HPC LH-11 low-substituted hydroxypropylcellulose
  • silicon dioxide Erogyl 200
  • the obtained granulated powder was passed through a sieve having an opening of 500 ⁇ m, and 0.5% equivalent amount of silicon dioxide (Erogyl 200, manufactured by Nippon Aerosil Co., Ltd.) and 0.2% equivalent amount of sodium stearyl fumarate (PRUV, JRS PHARMA) were obtained. Manufactured) was added, mixed and tableted to obtain 255 mg uncoated tablets.
  • silicon dioxide Erogyl 200, manufactured by Nippon Aerosil Co., Ltd.
  • PRUV, JRS PHARMA sodium stearyl fumarate
  • Comparative Example 2 Compound A (12 g) was put in a mortar, and 20% povidone K30 (Prasdon K29 / 32, manufactured by INTERNATIONAL SPECIALTY PRODUCTS) aqueous solution 3.2 g was added and granulated. The obtained granulated powder was dried at 40 ° C. overnight. The obtained granulated powder is passed through a sieve having an opening of 500 ⁇ m, and 0.5% equivalent amount of sodium stearyl fumarate (PRUV, manufactured by JRS PHARMA) is added to the obtained powder, mixed and compressed into tablets. I got a tablet.
  • PRUV sodium stearyl fumarate
  • Comparative Example 3 Compound A (6 g) and silicon dioxide (Erogil 200, manufactured by Nippon Aerosil Co., Ltd.) (0.34 g) were mixed in a mortar. To this mixed powder, 1.65 g of 20% povidone K30 (Prasdon K29 / 32, manufactured by INTERNATIONAL SPECIALTY PRODUCTS) aqueous solution was added and granulated. The obtained granulated powder was dried at 40 ° C. overnight. The obtained granulated powder is passed through a sieve having an opening of 500 ⁇ m, and 0.5% equivalent amount of sodium stearyl fumarate (PRUV, manufactured by JRS PHARMA) is added to the obtained powder, mixed and compressed into tablets. I got a tablet.
  • PRUV sodium stearyl fumarate
  • Comparative Example 4 Compound A (4 g), crospovidone (Collidon CL-SF, manufactured by BASF) (0.25 g) and silicon dioxide (Erogyl 200, manufactured by Nippon Aerosil) (0.1 g) were mixed in a mortar. To this mixed powder, 1.25 g of a 20% povidone K30 (Prasdon K29 / 32, manufactured by INTERNATIONAL SPECIALTY PRODUCTS) aqueous solution was added and granulated. The obtained granulated powder was dried at 40 ° C. overnight.
  • the obtained granulated powder is passed through a sieve having an opening of 500 ⁇ m, and 0.5% equivalent amount of sodium stearyl fumarate (PRUV, manufactured by JRS PHARMA) is added to the obtained powder, mixed and compressed into tablets. I got a tablet.
  • the uncoated tablet was coated with 10 mg of a coating agent to obtain a film-coated tablet.
  • Comparative Example 5 Compound A (5 g), sodium carboxymethyl starch (Primogel, manufactured by Matsutani Chemical Co.) 0.13 g and silicon dioxide (Erogyl 200, manufactured by Nippon Aerosil Co., Ltd.) 0.13 g were mixed in a mortar. To this mixed powder, 1.56 g of 20% povidone K30 (Prasdon K29 / 32, manufactured by INTERNATIONAL SPECIALTY PRODUCTS) aqueous solution was added and granulated. The obtained granulated powder was dried at 40 ° C. overnight.
  • the obtained granulated powder is passed through a sieve having an opening of 500 ⁇ m, and 0.5% equivalent amount of sodium stearyl fumarate (PRUV, manufactured by JRS PHARMA) is added to the obtained powder, mixed and compressed into tablets. I got a tablet.
  • the uncoated tablet was coated with 10 mg of a coating agent to obtain a film-coated tablet.
  • the tablet of the present invention contains (1) compound A or a salt thereof, (2) low-substituted hydroxypropylcellulose or croscarmellose sodium and (3) a binder, and the content of compound A or a salt thereof is A tablet that is 50-95% of the mass.
  • the tablet of the present invention has a large content of Compound A or a salt thereof, is a size that is easy to take, has excellent dissolution properties, and has a hardness that can withstand film coating, packaging and transportation.
  • the tablet of the present invention is useful as a high content tablet of Compound A or a salt thereof.
  • the granulated powder of the present invention comprises (1) compound A or a salt thereof, (2) low-substituted hydroxypropyl cellulose or croscarmellose sodium and (3) a binder, and the content of compound A or a salt thereof is The granulated powder is 50 to 95% of the mass of the granulated powder.
  • the granulated powder of the present invention has a high content of Compound A or a salt thereof, and is useful as a granulated powder for producing a high content tablet of Compound A or a salt thereof.

Abstract

　本発明の錠剤は、６－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－ピラジンカルボキサミドまたはその塩の含有量が多く、大きさが服用し易い大きさであり、溶出性が優れ、硬度がフィルムコーティング、包装および輸送などに耐え、６－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－ピラジンカルボキサミドまたはその塩の高含有錠剤として有用である。

Description

６－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－ピラジンカルボキサミド含有錠剤および造粒末
　本発明は、（１）６－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－ピラジンカルボキサミドまたはその塩、（２）低置換度ヒドロキシプロピルセルロースまたはクロスカルメロースナトリウムおよび（３）結合剤を含有する錠剤であって、６－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－ピラジンカルボキサミドまたはその塩の含有率が、錠剤または造粒末質量の50～95％である錠剤および造粒末に関する。
　６－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－ピラジンカルボキサミド（以下、化合物Ａとする）またはその塩は、ウイルス感染症、特に、インフルエンザウイルス感染症の予防および治療などの処置に有用な化合物である［特許文献１］。
　化合物Ａまたはその塩を含有する錠剤は、１錠から数錠を経口投与される。服薬コンプライアンスの向上のため、服用する個数が低減され、服用が容易な錠剤が望まれている。すなわち、化合物Ａまたはその塩の含有量が多く、大きさが服用し易い大きさである錠剤の開発が望まれている。
　さらにそれらの錠剤を製造するための打錠用混合末が望まれている。
　錠剤の製造においては、打錠用混合末が圧縮成形性を有することが必須である。打錠用混合末の圧縮成形性が低い場合、錠剤の硬度が低くなる。その場合、包装時や輸送中に錠剤が破損したり、錠剤をフィルムコーティングする際に錠剤がコーティング機の中で摩損したり、欠けたりするおそれがある。
　一方、打錠用混合末の凝集力が強い場合、流動性が劣り、打錠時に一定量の打錠用混合末を臼に供給することが困難となる。そのため、錠剤質量のばらつきが大きくなり、品質が低下する。
　飲みやすい円形錠剤の大きさは直径7～8mmであること、飲みやすい楕円形錠剤の大きさは長径9mmであることが報告されている［非特許文献１］。大きな錠剤は、小児、嚥下困難な患者はもちろん、通常の成人患者にとって、抵抗感や圧迫感のため服用しづらく、服薬コンプライアンスの低下を引き起こす。錠剤の大きさは、9mm以下が好ましい。
　化合物Ａまたはその塩は、圧縮成形性を有しない、比容積が大きい、凝集力が強い、流動性が低いなどの性質を有する。化合物Ａまたはその塩の含有量が多く、かつ、大きさが服用し易い大きさである錠剤を通常の方法で製造することは難しい。
　結晶セルロースなどの成形性の高い添加剤を配合することにより、圧縮成形性の高い打錠用混合末を製造し、必要な硬度を有する錠剤を製造する方法が報告されている［非特許文献２］。
　しかしながら、必要な硬度を有する化合物Ａまたはその塩を含有する錠剤を製造するためには、添加剤の含有率が、錠剤質量の50％以上、好ましくは、60％以上必要である。そのため、錠剤のサイズが大きくなる。
　打錠用混合末の凝集力を低下させ、流動性を向上させる方法として、流動促進剤を配合する方法が報告されている［非特許文献３］。
　しかしながら、流動促進剤を配合するだけでは、化合物Ａまたはその塩の凝集力を改善することができない。流動性に劣る打錠用混合末は、打錠時、臼への充填性が悪い。そのため、錠剤質量のばらつきが大きく、品質が低下する。
　一方、結合剤を使用し、乾式または湿式造粒法により造粒し、打錠時の粒子間の結合力を強める方法が知られている。しかしながら、必要な硬度が得られるものの、粒子間の結合力の上昇により、溶出性が低下する。
　今までに化合物Ａまたはその塩の含有量が多く、大きさが服用し易い大きさであり、溶出性が優れ、硬度がフィルムコーティング、包装および輸送などに耐える長期に安定な錠剤は、知られていない。
国際公開第００／１０５６９号パンフレット
医療薬学（Jpn. J. Pharm. Health Care Sci.）、第32巻、842～848頁、2006年 一番ヶ瀬 尚 他２名編、「医薬品の開発」、第12巻、初版、株式会社廣川書店、第12巻、1990年10月15日、p.178-185 一番ヶ瀬 尚 他２名編、「医薬品の開発」、第12巻、初版、株式会社廣川書店、第12巻、1990年10月15日、p.166-167
　化合物Ａまたはその塩の含有量が多く、大きさが服用し易い大きさであり、溶出性が優れ、硬度がフィルムコーティング、包装および輸送などに耐える長期に安定な錠剤およびそれらの錠剤を製造するための打錠用混合末が望まれている。
　このような状況下において、本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、化合物Ａまたはその塩の含有量が多く、大きさが服用し易い大きさであり、溶出性が優れ、硬度がフィルムコーティング、包装および輸送などに耐える長期に安定な錠剤を見出した。
　さらにそれらの錠剤を製造するための中間製品として優れた打錠用混合末および打錠用混合末を製造するための優れた造粒末を見出し、本発明を完成した。
　本発明の錠剤は、（１）化合物Ａまたはその塩、（２）低置換度ヒドロキシプロピルセルロースまたはクロスカルメロースナトリウムおよび（３）結合剤を含有し、化合物Ａまたはその塩の含有率が、錠剤質量の50～95％である錠剤である。
　本発明の錠剤は、化合物Ａまたはその塩の含有量が多く、大きさが服用し易い大きさであり、溶出性が優れ、硬度がフィルムコーティング、包装および輸送などに耐える。
　本発明の錠剤は、化合物Ａまたはその塩の高含有錠剤として有用である。
　本発明の造粒末は、（１）化合物Ａまたはその塩、（２）低置換度ヒドロキシプロピルセルロースまたはクロスカルメロースナトリウムおよび（３）結合剤を含有し、化合物Ａまたはその塩の含有率が、造粒末質量の50～95％である造粒末である。
　本発明の造粒末は、化合物Ａまたはその塩の含有量が多く、化合物Ａまたはその塩の高含有錠剤を製造するための造粒末として有用である。
　以下に本発明について詳細に説明する。
　本明細書中に使用される％は、特に断らない限り、質量百分率を意味する。
　本発明に使用される化合物Ａまたはその塩は、たとえば、国際公開第００／１０５６９号パンフレットに記載の方法により製造することができる。なお、化合物Ａには、互変異性体である６－フルオロ－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２－ピラジンカルボキサミドが存在する。
　化合物Ａまたはその塩の含有率は、錠剤または造粒末質量の50～95％、好ましくは、60～90％、さらに好ましくは、70～85％であればよい。
　本発明に使用される低置換度ヒドロキシプロピルセルースまたはクロスカルメロースナトリウムは、造粒末内または／および造粒末外に配合することができる。
　低置換度ヒドロキシプロピルセルースまたはクロスカルメロースナトリウムの含有率は、錠剤質量の2～20％、好ましくは、2.5～15％、さらに好ましくは、5～10％であればよい。
　低置換度ヒドロキシプロピルセルースが好ましい。
　本発明に使用される結合剤は、特に限定されないが、たとえば、ポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、カルメロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、アラビアゴムおよびデキストリンなどが挙げられる。これらの結合剤は、いずれか一種または二種以上を組み合わせて使用してもよい。
　好ましい結合剤としては、ポビドンが挙げられる。
　ポビドンとしては、たとえば、ポビドンＫ１７、ポビドンＫ２５、ポビドンＫ３０およびポビドンＫ９０などが挙げられる。
　ポビドンの含有率は、錠剤または造粒末質量の1～20％、好ましくは、2.5～10％であればよい。
　本発明の錠剤および造粒末には、滑沢剤を添加することが好ましい。
　本発明に所望に応じて使用される滑沢剤としては、たとえば、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルクおよびショ糖脂肪酸エステルなどが挙げられる。
　好ましい滑沢剤としては、フマル酸ステアリルナトリウムおよびタルクが挙げられ、フマル酸ステアリルナトリウムがより好ましい。
　滑沢剤の含有率は、錠剤または造粒末質量の0.1～5％、好ましくは、0.2～2％、さらに好ましくは、0.2～1％である。
　本発明の錠剤および造粒末には、二酸化ケイ素を添加することが好ましい。
　本発明に所望に応じて使用される二酸化ケイ素としては、たとえば、含水二酸化ケイ素および軽質無水ケイ酸などが挙げられる。
　二酸化ケイ素の含有率は、錠剤または造粒末質量の0.5～15％、好ましくは、2～10％、さらに好ましくは、3～5％であればよい。
　本発明の錠剤および造粒末には、必要に応じ、さらに崩壊剤を添加することができる。
　本発明に所望に応じて使用される崩壊剤としては、特に限定されないが、たとえば、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドンおよび部分アルファー化デンプンなどが挙げられる。これらの崩壊剤は、いずれか一種または二種以上を組み合わせて使用してもよく、クロスポビドンが好ましい。
　崩壊剤は、造粒末内および／または造粒末外に配合することができる。
　クロスポビドンの粒子径は、100μm以下が好ましい。粒子径が100μmを超えるクロスポビドンを使用すると、経時的に錠剤表面に凸状の小突起がみられる場合がある。さらに、粒子径の小さいクロスポビドンを使用すると、溶出性がさらに改善する。
　クロスポビドンの含有率は、錠剤および造粒末質量の１～10％であればよく、好ましくは、2～5％である。
　本発明の錠剤および造粒末には、さらに賦形剤を添加することができる。
　本発明に所望に応じて使用される賦形剤としては、たとえば、エリスリトール、マンニトール、キシリトールおよびソルビトールなどの糖アルコール類；白糖、粉糖、乳糖およびブドウ糖などの糖類；α－シクロデキストリン、β－シクロデキストリン、γ－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルβ－シクロデキストリンおよびスルホブチルエーテルβ－シクロデキストリンナトリウムなどのシクロデキストリン類；結晶セルロースおよび微結晶セルロースなどのセルロース類；ならびにトウモロコシデンプン、バレイショデンプンおよび部分アルファー化デンプンなどのでんぷん類などが挙げられる。これらの賦形剤は、いずれか一種または二種以上を組み合わせて添加してもよい。
　賦形剤の添加量は、特に限定されず、目的に応じて必要な量を適宜配合すればよい。
　本発明の錠剤および造粒末には、本発明の効果を害さない範囲で、通常、薬剤に使用される添加物を使用することができる。
　添加物としては、矯味剤、着色剤、着香剤、界面活性剤、コーティング剤および可塑剤などが挙げられる。
　矯味剤としては、たとえば、アスパルテーム、サッカリン、ステビア、ソーマチンおよびアセスルファムカリウムなどが挙げられる。
　着色剤としては、たとえば、二酸化チタン、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黒酸化鉄、食用赤色102号、食用黄色４号および食用黄色５号などが挙げられる。
　着香剤としては、たとえば、オレンジ油、レモン油、ハッカ油およびパインオイルなどの精油；オレンジエッセンスおよびペパーミントエッセンスなどのエッセンス；チェリーフレーバー、バニラフレーバーおよびフルーツフレーバーなどのフレーバー；ヨーグルトミクロン、アップルミクロン、バナナミクロン、ピーチミクロン、ストロベリーミクロンおよびオレンジミクロンなどの粉末香料；バニリン；ならびにエチルバニリンなどが挙げられる。
　界面活性剤としては、たとえば、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ポリソルベート類およびポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などが挙げられる。
　コーティング剤としては、たとえば、ヒプロメロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤおよびメタクリル酸コポリマーＳ、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートなどが挙げられる。
　可塑剤としては、たとえば、クエン酸トリエチル、マクロゴール、トリアセチンおよびプロピレングリコールなどが挙げられる。
　これらの添加物は、いずれか一種または二種以上を組み合わせて使用してもよく、配合量は、特に限定されず、それぞれの目的に応じ、その効果が充分に発現されるよう適宜配合すればよい。
　本発明の錠剤を投与する場合、投与方法、投与量および投与回数は、患者の年齢、体重および症状に応じて適宜選択できるが、通常、薬効を発揮しうる量を１日、１回から数回に分割して投与すればよく、通常成人に対して、化合物Ａとして、１日、10～5000mg、好ましくは、200～2400mgを１回から数回に分割して投与すればよい。
　本発明の錠剤の製造方法としては、乾式あるいは湿式造粒法により造粒末を製造し、所望により、さらに賦形剤、崩壊剤および／または滑沢剤などを加え、打錠用混合末とし、打錠する方法が挙げられる。
　本発明の造粒末の製造方法において、好ましい造粒方法としては、湿式造粒法が挙げられる。
　湿式造粒法としては、たとえば、流動層造粒法、遠心転動造粒法、混合撹拌造粒法、高速混合撹拌造粒法、転動造粒法、湿式破砕造粒法および押出造粒法などが挙げられる。
　好ましい湿式造粒法としては、流動層造粒法、遠心転動造粒法、混合撹拌造粒法、高速混合撹拌造粒法、転動造粒法および湿式破砕造粒法が挙げられ、流動層造粒法がより好ましい。流動層造粒法を使用することにより、嵩高い造粒末が得られ、他の造粒法に比較して、圧縮成形性の高い造粒末が得られやすい。
　造粒時における結合剤の添加方法としては、（１）化合物Ａまたはその塩ならびに崩壊剤などの混合末に、水に溶解された結合剤を噴霧する方法、（２）化合物Ａまたはその塩、崩壊剤および結合剤の混合物に水を噴霧する方法などが挙げられる。
　二酸化ケイ素の添加方法としては、（１）化合物Ａまたはその塩ならびに崩壊剤などの混合末に粉体の二酸化ケイ素を添加する方法、（２）二酸化ケイ素および結合剤を水に分散した後、混合末に噴霧する方法などが挙げられる。（２）の方法は、（１）の方法に比べ、打錠時の圧縮成形性および溶出性が向上し、好ましい添加方法である。
　次に、本発明の錠剤の有用性を以下の試験例で説明する。
試験例１
　試料として、実施例１、実施例１９、比較例１、比較例２および比較例３の素錠ならびに実施例２、実施例３、比較例４および比較例５の素錠およびそれらのフィルムコーティング錠を使用した。
　硬度の測定は、ポータブルチェッカーPC30（岡田精工）または錠剤特性自動測定装置TM3-3（菊水製作所）を使用した。
　溶出試験は、日本薬局方溶出試験パドル法によって行った。パドルの回転数は、50rpmとした。酢酸緩衝液（pH4.5）900mLに試料を投入し、15分間撹拌した。試験溶液を採取し、化合物Ａの溶出率（％）を吸光度法により求めた。
　硬度の測定には、全て素錠を使用した。溶出試験には、実施例１、実施例１９、比較例１、比較例２および比較例３の素錠ならびに実施例２、実施例３、比較例４および比較例５のフィルムコーティング錠を使用した。結果を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　結合剤および崩壊剤を使用しない製剤（比較例１）は、錠剤化せず、錠剤硬度および溶出率を測定できなかった。
　崩壊剤を使用しない製剤（比較例２および３）は、極めて低い溶出性を示した。
　崩壊剤として、クロスポビドンおよびカルボキシメチルスターチナトリウムを使用した製剤（比較例４および５）は、15分後の溶出率が85％以下の低い溶出性を示した。
　一方、崩壊剤として、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを使用した製剤（実施例１、２および１９）、クロスカルメロースナトリウムを使用した製剤（実施例３）は、15分後の溶出率が85％以上の優れた溶出性を示した。
　化合物Ａ、ポビドンＫ３０、および低置換度ヒドロキシプロピルセルロースまたはクロスカルメロースナトリウムを配合した錠剤は、化合物Ａの含有量が多く、優れた溶出性を有し、必要な硬度を有する錠剤として優れていた。
試験例２
　試料として、実施例４～１０の素錠およびそれらのフィルムコーティング錠ならびに実施例１１の素錠を使用した。
　試験例１と同様にして、硬度の測定および溶出試験を行った。
　硬度の測定には、全て素錠を使用した。溶出試験には、実施例１１の素錠および実施例４～１０のフィルムコーティング錠を使用した。結果を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　結合剤として、ポビドンＫ３０、ポリビニルアルコール、ヒプロメロース２９１０、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロースおよびアラビアゴムを使用した製剤（実施例４～１１）は、15分後の溶出率が90％以上の優れた溶出性を示した。
　化合物Ａ、結合剤および低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを配合した錠剤は、化合物Ａの含有量が多く、優れた溶出性を有し、必要な硬度を有する錠剤として優れていた。
試験例３
　試料として、実施例１１～１６の素錠を使用した。
　試験例１と同様にして、素錠の硬度およびそれらの溶出試験を行った。結果を表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　いずれの錠剤も優れた溶出性を示した。二酸化ケイ素を2％以上含む錠剤（実施例１３～１６）は、より優れた溶出性を示し、二酸化ケイ素を3％以上含む錠剤（実施例１４～１６）は、よりさらに優れた溶出性を示した。
　化合物Ａ、ポビドンＫ３０、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよび二酸化ケイ素を配合した錠剤は、化合物Ａの含有量が多く、優れた溶出性を有し、必要な硬度を有する錠剤として優れていた。
試験例４
　試料として、実施例１７および１８の素錠およびそれらのフィルムコーティング錠を使用した。
　試験例１と同様にして、素錠の硬度の測定およびそれらのフィルムコーティング錠の溶出試験を行った。結果を表４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　湿式造粒法である流動層造粒法（実施例１７）および高速混合撹拌造粒法（実施例１８）で製造した錠剤は、いずれも優れた溶出性を示し、錠剤として優れていた。
　次に、本発明を実施例および比較例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
　化合物Ａは、粉砕して使用した。
　コーティング剤は、オパドライ03A42214（ヒプロメロース2910 79.25％、酸化チタン10％、タルク10％、黄色三二酸化鉄0.75％、日本カラコン製）を使用した。
　各実施例および比較例の打錠条件は、別に記載のない限り、杵8.5mmDR、打錠圧10kNとした。
実施例１
　化合物Ａ6gおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC LH-11、信越化学製）0.75gを乳鉢で混合した。この混合末に20％ポビドンK30（プラスドンK29/32、INTERNATIONAL SPECIALTY PRODUCTS製）水溶液1.75gを添加し、造粒した。得られた造粒末を40℃で一夜乾燥した。得られた造粒末を目開き500μmの篩を通し、得られた末に0.5％相当量のフマル酸ステアリルナトリウム（PRUV、JRS PHARMA製）を添加、混合、打錠し、1錠250mgの素錠を得た。
実施例２
　化合物Ａ5g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC LH-B1、信越化学製）0.63gおよび二酸化ケイ素（エロジール200、日本アエロジル製）0.13gを乳鉢で混合した。この混合末に20％ポビドンK30（プラスドンK29/32、INTERNATIONAL SPECIALTY PRODUCTS製）水溶液1.55gを添加し、造粒した。得られた造粒末を40℃で一夜乾燥した。得られた造粒末を目開き500μmの篩を通し、得られた末に0.5％相当量のフマル酸ステアリルナトリウム（PRUV、JRS PHARMA製）を添加、混合、打錠し、1錠250mgの素錠を得た。素錠にコーティング剤10mgをコーティングし、フィルムコーティング錠を得た。
実施例３
　化合物Ａ5g、クロスカルメロースナトリウム（アクジゾル、FMC BioPolymer製）0.13gおよび二酸化ケイ素（エロジール200、日本アエロジル製）0.13gを乳鉢で混合した。この混合末に20％ポビドンK30（プラスドンK29/32、INTERNATIONAL SPECIALTY PRODUCTS製）水溶液1.55gを添加し、造粒した。得られた造粒末を40℃で一夜乾燥した。得られた造粒末を目開き500μmの篩を通し、得られた末に0.5％相当量のフマル酸ステアリルナトリウム（PRUV、JRS PHARMA製）を添加、混合、打錠し、1錠250mgの素錠を得た。素錠にコーティング剤10mgをコーティングし、フィルムコーティング錠を得た。
実施例４
　化合物Ａ6g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC LH-11、信越化学製）0.75g、二酸化ケイ素（エロジール200、日本アエロジル製）0.375gおよびポビドンK30（プラスドンK29/32、INTERNATIONAL SPECIALTY PRODUCTS製）0.375gを乳鉢で混合した。この混合末に精製水1.67gを添加し、造粒した。得られた造粒末を40℃で一夜乾燥した。得られた造粒末を目開き500μmの篩を通し、得られた末に0.2％相当量のフマル酸ステアリルナトリウム（PRUV、JRS PHARMA製）を添加、混合、打錠し、1錠250.5mgの素錠を得た。素錠にコーティング剤7.5mgをコーティングし、フィルムコーティング錠を得た。
実施例５
　化合物Ａ6g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC LH-11、信越化学製）0.75gおよび二酸化ケイ素（エロジール200、日本アエロジル製）0.375gを乳鉢で混合した。この混合末に20％ポリビニルアルコール（ゴーセーノールEG-05、日本合成化学製）水溶液1.86g添加し、造粒した。得られた造粒末を40℃で一夜乾燥した。得られた造粒末を目開き500μmの篩を通し、得られた末に0.2％相当量のフマル酸ステアリルナトリウム（PRUV、JRS PHARMA製）を添加、混合、打錠し、1錠250.5mgの素錠を得た。素錠にコーティング剤7.5mgをコーティングし、フィルムコーティング錠を得た。
実施例６
　化合物Ａ6g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC LH-11、信越化学製）0.75g、二酸化ケイ素（エロジール200、日本アエロジル製）0.375gおよびヒプロメロース2910（TC-5RW、信越化学製）0.375gを乳鉢で混合した。この混合末に精製水1.85gを添加し、造粒した。得られた造粒末を40℃で一夜乾燥した。得られた造粒末を目開き500μmの篩を通し、得られた末に0.2％相当量のフマル酸ステアリルナトリウム（PRUV、JRS PHARMA製）を添加、混合、打錠し、1錠250.5mgの素錠を得た。素錠にコーティング剤7.5mgをコーティングし、フィルムコーティング錠を得た。
実施例７
　化合物Ａ6g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC LH-11、信越化学製）0.75g、二酸化ケイ素（エロジール200、日本アエロジル製）0.375gおよびヒドロキシプロピルセルロース（HPC-L、日本曹達製）0.375gを乳鉢で混合した。この混合末に精製水1.92gを添加し、造粒した。得られた造粒末を40℃で一夜乾燥した。得られた造粒末を目開き500μmの篩を通し、得られた末に0.2％相当量のフマル酸ステアリルナトリウム（PRUV、JRS PHARMA製）を添加、混合、打錠し、1錠250.5mgの素錠を得た。素錠にコーティング剤7.5mgをコーティングし、フィルムコーティング錠を得た。
実施例８
　化合物Ａ6g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC LH-11、信越化学製）0.75g、二酸化ケイ素（エロジール200、日本アエロジル製）0.375gおよびヒドロキシプロピルセルロース（HPC-SSL、日本曹達製）0.375gを乳鉢で混合した。この混合末に精製水2.0gを添加し、造粒した。得られた造粒末を、40℃で一夜乾燥した。得られた造粒末を目開き500μmの篩を通し、得られた末に0.2％相当量のフマル酸ステアリルナトリウム（PRUV、JRS PHARMA製）を添加、混合、打錠し、1錠250.5mgの素錠を得た。素錠にコーティング剤7.5mgをコーティングし、フィルムコーティング錠を得た。
実施例９
　化合物Ａ6g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC LH-11、信越化学製）0.75g、二酸化ケイ素（エロジール200、日本アエロジル製）0.375gおよびメチルセルロース（メトローズSM-4、信越化学製）0.375gを乳鉢で混合した。この混合末に精製水2.08gを添加し、造粒した。得られた造粒末を40℃で一夜乾燥した。得られた造粒末を目開き500μmの篩を通し、得られた末に0.2％相当量のフマル酸ステアリルナトリウム（PRUV、JRS PHARMA製）を添加、混合、打錠し、1錠250.5mgの素錠を得た。素錠にコーティング剤7.5mgをコーティングし、フィルムコーティング錠を得た。
実施例１０
　化合物Ａ6g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC LH-11、信越化学製）0.75g、二酸化ケイ素（エロジール200、日本アエロジル製）0.375gおよびアラビアゴム末（和光純薬製）0.375gを乳鉢で混合した。この混合末に精製水2.07gを添加し、造粒した。得られた造粒末を40℃で一夜乾燥した。得られた造粒末を目開き500μmの篩を通し、得られた末に0.2％相当量のフマル酸ステアリルナトリウム（PRUV、JRS PHARMA製）を添加、混合、打錠し、1錠250.5mgの素錠を得た。素錠にコーティング剤7.5mgをコーティングし、フィルムコーティング錠を得た。
実施例１１
　化合物Ａ30gおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC LH-B1、信越化学製）3.75gを乳鉢で混合した。この混合末に20％ポビドンK30（プラスドンK29/32、INTERNATIONAL SPECIALTY PRODUCTS製）水溶液9.49gを添加し、造粒した。得られた造粒末を40℃で一夜乾燥した。得られた造粒末を目開き500μmの篩を通し、得られた末に0.5％相当量のフマル酸ステアリルナトリウム（PRUV、JRS PHARMA製）を添加、混合、打錠し、1錠250mgの素錠を得た。
実施例１２
　化合物Ａ5g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC LH-B1、信越化学製）0.63gおよび二酸化ケイ素（エロジール200、日本アエロジル製）0.06gを乳鉢で混合した。この混合末に20％ポビドンK30（プラスドンK29/32、INTERNATIONAL SPECIALTY PRODUCTS製）水溶液1.55gを添加し、造粒した。得られた造粒末を40℃で一夜乾燥した。得られた造粒末を目開き500μmの篩を通し、得られた末に0.5％相当量のフマル酸ステアリルナトリウム（PRUV、JRS PHARMA製）を添加、混合、打錠し、1錠250mgの素錠を得た。
実施例１３
　化合物Ａ5g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC LH-B1、信越化学製）0.63gおよび二酸化ケイ素（エロジール200、日本アエロジル製）0.13gを乳鉢で混合した。この混合末に20％ポビドンK30（プラスドンK29/32、INTERNATIONAL SPECIALTY PRODUCTS製）水溶液1.56gを添加し、造粒した。得られた造粒末を40℃で一夜乾燥した。得られた造粒末を目開き500μmの篩を通し、得られた末に0.5％相当量のフマル酸ステアリルナトリウム（PRUV、JRS PHARMA製）を添加、混合、打錠し、1錠250mgの素錠を得た。
実施例１４
　化合物Ａ5g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC LH-B1、信越化学製）0.63gおよび二酸化ケイ素（エロジール200、日本アエロジル製）0.19gを乳鉢で混合した。この混合末に20％ポビドンK30（プラスドンK29/32、INTERNATIONAL SPECIALTY PRODUCTS製）水溶液1.55gを添加し、造粒した。得られた造粒末を40℃で一夜乾燥した。得られた造粒末を目開き500μmの篩を通し、得られた末に0.5％相当量のフマル酸ステアリルナトリウム（PRUV、JRS PHARMA製）を添加、混合、打錠し、1錠250mgの素錠を得た。
実施例１５
　化合物Ａ5g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC LH-B1、信越化学製）0.63gおよび二酸化ケイ素（エロジール200、日本アエロジル製）0.31gを乳鉢で混合した。この混合末に20％ポビドンK30（プラスドンK29/32、INTERNATIONAL SPECIALTY PRODUCTS製）水溶液1.55gを添加し、造粒した。得られた造粒末を40℃で一夜乾燥した。得られた造粒末を目開き500μmの篩を通し、得られた末に0.5％相当量のフマル酸ステアリルナトリウム（PRUV、JRS PHARMA製）を添加、混合、打錠し、1錠250mgの素錠を得た。
実施例１６
　化合物Ａ6g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC LH-B1、信越化学製）0.75g、二酸化ケイ素（エロジール200、日本アエロジル製）0.75gを乳鉢で混合した。この混合末に20％ポビドンK30（プラスドンK29/32、INTERNATIONAL SPECIALTY PRODUCTS製）水溶液2.01gを添加し、造粒した。得られた造粒末を40℃で一夜乾燥した。乾燥した造粒末を目開き500μmの篩を通し、得られた末に0.5％相当量のフマル酸ステアリルナトリウム（PRUV、JRS PHARMA製）を添加、混合、打錠し、1錠250mgの素錠を得た。
実施例１７
　精製水8170gにポビドンK30（プラスドンK29/32、INTERNATIONAL SPECIALTY PRODUCTS製）430gを添加し、溶解した。さらに二酸化ケイ素（エロジール200、日本アエロジル製）430gを添加して分散させ、結合液を得た。一方、化合物Ａ7400gおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC LH-11、信越化学製）970gを流動層造粒乾燥機で混合した。この混合末に結合液を噴霧し、造粒した後、乾燥した。得られた造粒末を1.9mmのスクリーンで篩過し、得られた末249.25mgに対してクロスポビドン（ポリプラスドンXL-10、INTERNATIONAL SPECIALTY PRODUCTS製）5.25mg相当量およびフマル酸ステアリルナトリウム（PRUV、JRS PHARMA製）0.5mg相当量を添加、混合、打錠し、1錠255mgの素錠を得た。素錠にコーティング剤8mgをコーティングし、フィルムコーティング錠を得た。
実施例１８
　化合物Ａ160g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC LH-B1、信越化学製）20g、二酸化ケイ素（エロジール200、日本アエロジル製）10gおよびポビドンK30（プラスドンK29/32、INTERNATIONAL SPECIALTY PRODUCTS製）10gを高速撹拌造粒機（VG-01、パウレック製）で混合した後、精製水を滴下し、造粒した。得られた造粒末を3.9mmのスクリーンで篩過後、40℃で一夜乾燥した。得られた造粒末を目開き500μmの篩を通し、得られた末に0.2％相当量のフマル酸ステアリルナトリウム（PRUV、JRS PHARMA製）を添加、混合、打錠し、1錠250.5mgの素錠を得た。素錠にコーティング剤10mgをコーティングし、フィルムコーティング錠を得た。
実施例１９
　化合物Ａ5.74g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC LH-11、信越化学製）0.13gおよび二酸化ケイ素（エロジール200、日本アエロジル製）0.03gを乳鉢で混合した。この混合末に20％ポビドンK30（プラスドンK29/32、INTERNATIONAL SPECIALTY PRODUCTS製）水溶液0.5gを添加し、造粒した。得られた造粒末を40℃で一夜乾燥した。得られた造粒末を目開き500μmの篩を通し、得られた末に0.5％相当量の二酸化ケイ素（エロジール200、日本アエロジル製）および0.2％相当量のフマル酸ステアリルナトリウム（PRUV、JRS PHARMA製）を添加、混合、打錠し、1錠255mgの素錠を得た。
比較例１
　化合物Ａ250mgを打錠した。
比較例２
　化合物Ａ12gを乳鉢に入れ、20％ポビドンK30（プラスドンK29/32、INTERNATIONAL SPECIALTY PRODUCTS製）水溶液3.2gを添加し、造粒した。得られた造粒末を40℃で一夜乾燥した。得られた造粒末を目開き500μmの篩を通し、得られた末に0.5％相当量のフマル酸ステアリルナトリウム（PRUV、JRS PHARMA製）を添加、混合、打錠し、1錠250mgの素錠を得た。
比較例３
　化合物Ａ6gおよび二酸化ケイ素（エロジール200、日本アエロジル製）0.34gを乳鉢で混合した。この混合末に20％ポビドンK30（プラスドンK29/32、INTERNATIONAL SPECIALTY PRODUCTS製）水溶液1.65gを添加し、造粒した。得られた造粒末を40℃で一夜乾燥した。得られた造粒末を目開き500μmの篩を通し、得られた末に0.5％相当量のフマル酸ステアリルナトリウム（PRUV、JRS PHARMA製）を添加、混合、打錠し、1錠250mgの素錠を得た。
比較例4
　化合物Ａ4g、クロスポビドン（コリドンCL-SF、BASF製）0.25gおよび二酸化ケイ素（エロジール200、日本アエロジル製）0.1gを乳鉢で混合した。この混合末に20％ポビドンK30（プラスドンK29/32、INTERNATIONAL SPECIALTY PRODUCTS製）水溶液1.25gを添加し、造粒した。得られた造粒末を40℃で一夜乾燥した。得られた造粒末を目開き500μmの篩を通し、得られた末に0.5％相当量のフマル酸ステアリルナトリウム（PRUV、JRS PHARMA製）を添加、混合、打錠し、1錠250mgの素錠を得た。素錠にコーティング剤10mgをコーティングし、フィルムコーティング錠を得た。
比較例５
　化合物Ａ5g、カルボキシメチルスターチナトリウム（プリモジェル、松谷化学製）0.13gおよび二酸化ケイ素（エロジール200、日本アエロジル製）0.13gを乳鉢で混合した。この混合末に20％ポビドンK30（プラスドンK29/32、INTERNATIONAL SPECIALTY PRODUCTS製）水溶液1.56gを添加し、造粒した。得られた造粒末を40℃で一夜乾燥した。得られた造粒末を目開き500μmの篩を通し、得られた末に0.5％相当量のフマル酸ステアリルナトリウム（PRUV、JRS PHARMA製）を添加、混合、打錠し、1錠250mgの素錠を得た。素錠にコーティング剤10mgをコーティングし、フィルムコーティング錠を得た。
　本発明の錠剤は、（１）化合物Ａまたはその塩、（２）低置換度ヒドロキシプロピルセルロースまたはクロスカルメロースナトリウムおよび（３）結合剤を含有し、化合物Ａまたはその塩の含有率が、錠剤質量の50～95％である錠剤である。
　本発明の錠剤は、化合物Ａまたはその塩の含有量が多く、大きさが服用し易い大きさであり、溶出性が優れ、硬度がフィルムコーティング、包装および輸送などに耐える。
　本発明の錠剤は、化合物Ａまたはその塩の高含有錠剤として有用である。
　本発明の造粒末は、（１）化合物Ａまたはその塩、（２）低置換度ヒドロキシプロピルセルロースまたはクロスカルメロースナトリウムおよび（３）結合剤を含有し、化合物Ａまたはその塩の含有率が、造粒末質量の50～95％である造粒末である。
　本発明の造粒末は、化合物Ａまたはその塩の含有量が多く、化合物Ａまたはその塩の高含有錠剤を製造するための造粒末として有用である。

Claims (16)

  1. （１）６－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－ピラジンカルボキサミドまたはその塩、（２）低置換度ヒドロキシプロピルセルロースまたはクロスカルメロースナトリウムおよび（３）結合剤を含有する錠剤であって、６－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－ピラジンカルボキサミドまたはその塩の含有率が、錠剤質量の50～95％である錠剤。
  2. 低置換度ヒドロキシプロピルセルロースまたはクロスカルメロースナトリウムが、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである請求項１に記載の錠剤。
  3. さらに二酸化ケイ素を含有する請求項１または２に記載の錠剤。
  4. 二酸化ケイ素の含有率が、錠剤質量の2～10％である請求項３に記載の錠剤。
  5. さらに滑沢剤を含有する請求項１～４のいずれか一項に記載の錠剤。
  6. 滑沢剤が、フマル酸ステアリルナトリウムである請求項５に記載の錠剤。
  7. 湿式造粒法により製造した造粒末を使用して錠剤化される請求項１～６のいずれか一項に記載の錠剤。
  8. 流動層造粒法により製造した造粒末を使用して錠剤化される請求項１～６のいずれか一項に記載の錠剤。
  9. （１）６－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－ピラジンカルボキサミドまたはその塩、（２）低置換度ヒドロキシプロピルセルロースまたはクロスカルメロースナトリウムおよび（３）結合剤を含有する造粒末であって、６－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－ピラジンカルボキサミドまたはその塩の含有率が、造粒末質量の50～95％である造粒末。
  10. 低置換度ヒドロキシプロピルセルロースまたはクロスカルメロースナトリウムが、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである請求項９に記載の造粒末。
  11. さらに二酸化ケイ素を含有する請求項９または１０に記載の造粒末。
  12. 二酸化ケイ素の含有率が、造粒末質量の2～10％である請求項１１に記載の造粒末。
  13. さらに滑沢剤を含有する請求項９～１２のいずれか一項に記載の造粒末。
  14. 滑沢剤が、フマル酸ステアリルナトリウムである請求項１３に記載の造粒末。
  15. 湿式造粒法により製造される請求項９～１４のいずれか一項に記載の造粒末。
  16. 流動層造粒法により製造される請求項９～１４のいずれか一項に記載の造粒末。
PCT/JP2010/054191 2009-03-13 2010-03-12 ６－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－ピラジンカルボキサミド含有錠剤および造粒末 WO2010104170A1 (ja)

Priority Applications (19)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2010800118766A CN102348458B (zh) 2009-03-13 2010-03-12 含有6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的片剂和粒状粉剂
MX2011009440A MX2011009440A (es) 2009-03-13 2010-03-12 Tableta y polvo granulado que contiene 6-fluoro-3-hidroxi-2-pirazi ncarboxamida.
RU2011141496/15A RU2527766C2 (ru) 2009-03-13 2010-03-12 Таблетки и гранулированные порошки, содержащие 6-фтор-3-гидрокси-2-пиразинкарбоксамид
JP2011503874A JP5583659B2 (ja) 2009-03-13 2010-03-12 ６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミド含有錠剤および造粒末
NZ595071A NZ595071A (en) 2009-03-13 2010-03-12 Tablet and granulated powder containing 6-fluoro-3-hydroxy-2-pyrazinecarboxamide
BRPI1013187A BRPI1013187A2 (pt) 2009-03-13 2010-03-12 comprimido, e, po granulado
AU2010222029A AU2010222029B2 (en) 2009-03-13 2010-03-12 Tablet and granulated powder containing 6-fluoro-3-hydroxy-2-pyrazinecarboxamide
KR1020117021364A KR101665395B1 (ko) 2009-03-13 2010-03-12 6-플루오로-3-히드록시-2-피라진카르복사미드 함유 정제 및 조립분말
EP10750921.8A EP2407166B1 (en) 2009-03-13 2010-03-12 Tablet and granulated powder containing 6-fluoro-3-hydroxy-2-pyrazinecarboxamide
PL10750921T PL2407166T3 (pl) 2009-03-13 2010-03-12 Tabletka i granulowany proszek zawierające 6-fluoro-3-hydroksy-2-pirazynokarboksamid
SI201030422T SI2407166T1 (sl) 2009-03-13 2010-03-12 Tableta in granuliran praĺ ek, vsebujoäśa 6-fluoro-3-hidroksi-2-pirazinkarboksamid
CA2755274A CA2755274C (en) 2009-03-13 2010-03-12 Tablet and granulated powder containing 6-fluoro-3-hydroxy-2-pyrazinecarboxamide
US13/256,075 US8513261B2 (en) 2009-03-13 2010-03-12 Tablet and granulated powder containing 6-fluoro-3-hydroxy-2-pyrazinecarboxamide
SG2011064615A SG174291A1 (en) 2009-03-13 2010-03-12 Tablet and granulated powder containing 6-fluoro-3-hydroxy-2-pyrazinecarboxamide
DK10750921.8T DK2407166T3 (da) 2009-03-13 2010-03-12 Tablet og granuleret pulver indeholdende 6-fluor-3-hydroxy-2-pyrazin-carboxamid
ES10750921T ES2429689T3 (es) 2009-03-13 2010-03-12 Tableta y polvo granulado que contienen 6-fluoro-3-hidroxi-2-pirazinocarboxamida
IL215085A IL215085A (en) 2009-03-13 2011-09-11 Pellet and granular powder containing 6-fluoro-3-hydroxy-2-pyrazinecarboxamide
ZA2011/06660A ZA201106660B (en) 2009-03-13 2011-09-12 Tablet and granulated powder containing 6-fluoro-3-hydroxy-2-pyrazinecarboxamide
HRP20130858AT HRP20130858T1 (hr) 2009-03-13 2013-09-12 Tableta i granulirani prašak koji sadrži 6-fluoro-3-hidroksi-2-pirazinkarboksamid

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2009061837 2009-03-13
JP2009-061837 2009-03-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2010104170A1 true WO2010104170A1 (ja) 2010-09-16

Family

ID=42728455

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2010/054191 WO2010104170A1 (ja) 2009-03-13 2010-03-12 ６－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－ピラジンカルボキサミド含有錠剤および造粒末

Country Status (23)

Country Link
US (1) US8513261B2 (ja)
EP (1) EP2407166B1 (ja)
JP (1) JP5583659B2 (ja)
KR (1) KR101665395B1 (ja)
CN (1) CN102348458B (ja)
AU (1) AU2010222029B2 (ja)
BR (1) BRPI1013187A2 (ja)
CA (1) CA2755274C (ja)
CY (1) CY1114367T1 (ja)
DK (1) DK2407166T3 (ja)
ES (1) ES2429689T3 (ja)
HR (1) HRP20130858T1 (ja)
IL (1) IL215085A (ja)
MX (1) MX2011009440A (ja)
NZ (1) NZ595071A (ja)
PL (1) PL2407166T3 (ja)
PT (1) PT2407166E (ja)
RU (1) RU2527766C2 (ja)
SG (1) SG174291A1 (ja)
SI (1) SI2407166T1 (ja)
TW (1) TWI463999B (ja)
WO (1) WO2010104170A1 (ja)
ZA (1) ZA201106660B (ja)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021200651A1 (ja) 2020-03-30 2021-10-07 富士フイルム富山化学株式会社 コロナウイルス感染症治療剤
WO2021225463A1 (ru) 2020-05-07 2021-11-11 Общество с ограниченной ответственностью "Кромис" (ООО "Кромис") Противо-рнк вирусная, в том числе противо-sars-cov-2 вирусная фармацевтическая композиция авифавир
WO2022215616A1 (ja) 2021-04-08 2022-10-13 富士フイルム富山化学株式会社 コロナウイルス感染症治療剤
WO2023008530A1 (ja) 2021-07-30 2023-02-02 富士フイルム富山化学株式会社 新型コロナウイルス感染症治療剤

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUE026794T2 (en) 2010-09-30 2016-07-28 Toyama Chemical Co Ltd The oleum salt of 6-fluoro-3-hydroxy-2-pyrazinecarboxamide
PL2623498T3 (pl) 2010-09-30 2016-05-31 Toyama Chemical Co Ltd Sól sodowa 6-fluoro-3-hydroksy-2-pirazynokarboksamidu
CN102977039B (zh) * 2012-12-12 2014-09-10 山东齐都药业有限公司 6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺α晶型及其制备方法
SI2946780T1 (sl) * 2013-01-15 2017-05-31 Fujifilm Corporation Tableta, ki vsebuje 5-hidroksi-1h-imidazol-4-karboksamid
CN104288154B (zh) * 2014-09-29 2017-01-18 成都新恒创药业有限公司 一种含有不同粒径范围的法匹拉韦药物组合物
US10098879B2 (en) 2015-01-28 2018-10-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of ebola virus disease
CN105687152B (zh) * 2016-03-22 2020-04-07 山东齐都药业有限公司 一种法匹拉韦快速释放药物制剂及制备方法
CA2937365C (en) 2016-03-29 2018-09-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Granulate formulation of 5-methyl-1-phenyl-2-(1h)-pyridone and method of making the same
WO2017223178A1 (en) * 2016-06-21 2017-12-28 Trek Therapeutics, Pbc Treating viral infections with impdh inhibitors
US20180338922A1 (en) * 2017-05-26 2018-11-29 Esperion Therapeutics, Inc. Fixed dose formulations
CN109125271A (zh) * 2017-06-27 2019-01-04 北京阜康仁生物制药科技有限公司 一种使用流化床制备含有法匹拉韦中间体颗粒的方法
CN111265528A (zh) 2020-01-21 2020-06-12 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 法匹拉韦在治疗冠状病毒感染方面的应用
RU2764444C1 (ru) * 2020-09-07 2022-01-17 Общество с ограниченной ответственностью "Кромис", (ООО "Кромис") Противо-SARS-CoV-2 вирусная фармацевтическая композиция и ее применение
RU2740657C1 (ru) * 2020-05-15 2021-01-19 Общество С Ограниченной Ответственностью "Промомед Рус" Противовирусная композиция
JP2023527798A (ja) * 2020-05-23 2023-06-30 リミテッド・ライアビリティ・カンパニー“クロミス” ＣＯＶＩＤ－１９（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）を含むＲＮＡウイルス感染を治療するための方法
RU2751108C1 (ru) * 2020-06-15 2021-07-08 Общество С Ограниченной Ответственностью "Промомед Рус" Противовирусная композиция
WO2021253681A1 (zh) * 2020-06-19 2021-12-23 浙江华海药业股份有限公司 一种法匹拉韦组合物及其制备方法
HUP2000379A1 (hu) * 2020-11-17 2022-05-28 Meditop Gyogyszeripari Kft Favipiravir tartalmú gyógyszerkészítmény, ennek elõállítása és alkalmazása

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH09208468A (ja) * 1996-02-02 1997-08-12 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ｐ−クロロ−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ベンズアミドを含有する錠剤
WO2000010569A1 (fr) 1998-08-20 2000-03-02 Toyama Chemical Co., Ltd. Derives heterocycliques azotes de carboxamide ou certains de leurs sels et antiviraux les contenant les deux
JP2002167327A (ja) * 2000-09-22 2002-06-11 Takeda Chem Ind Ltd 固形製剤
JP2002173428A (ja) * 2000-12-04 2002-06-21 Taisho Pharmaceut Co Ltd クラリスロマイシン錠剤およびその製造法
JP2007186470A (ja) * 2006-01-16 2007-07-26 Ss Pharmaceut Co Ltd 圧縮成型製剤

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9501127D0 (en) * 1995-01-20 1995-03-08 Wellcome Found Tablet
UA73092C2 (uk) * 1998-07-17 2005-06-15 Брістол-Майерс Сквібб Компані Таблетка з ентеросолюбільним покриттям і спосіб її приготування
SE9802973D0 (sv) * 1998-09-03 1998-09-03 Astra Ab Immediate release tablet
IT1311907B1 (it) * 1999-04-06 2002-03-20 Zambon Spa Compresse deglutibili ad alto contenuto di n-acetilcisteina.
EP1054019A1 (en) * 1999-05-18 2000-11-22 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Low-substituted hydroxypropyl cellulose
AU2001288102A1 (en) * 2000-09-22 2002-04-02 Takeda Chemical Industries Ltd. Solid preparations
RU2297414C2 (ru) * 2001-02-14 2007-04-20 Тояма Кемикал Ко., Лтд. Производные пиразина или их соли, фармацевтическая композиция, содержащая данные соединения, и промежуточные соединения для их получения
RU2190407C1 (ru) * 2001-08-23 2002-10-10 Нестерук Владимир Викторович Способ получения противовирусного средства
KR20030041531A (ko) * 2001-11-20 2003-05-27 김영식 건설현장용 안전시스템
JP4505859B2 (ja) * 2003-08-08 2010-07-21 味の素株式会社 ナテグリニド含有製剤
WO2005120463A1 (en) * 2004-06-09 2005-12-22 Ranbaxy Laboratories Limited Rapidly disintegrating tablets of risperidone
JP4999297B2 (ja) * 2005-08-10 2012-08-15 高田製薬株式会社 高含量塩酸テルビナフィン小型錠剤
KR20090022616A (ko) * 2007-08-31 2009-03-04 한올제약주식회사 베실산클로피도그렐 함유 경구투여용 약제
WO2010095041A2 (en) * 2009-02-18 2010-08-26 Excrx (Singapore) Pte.Ltd. Compositions, methods, and kits for treating influenza viral infections

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH09208468A (ja) * 1996-02-02 1997-08-12 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ｐ−クロロ−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ベンズアミドを含有する錠剤
WO2000010569A1 (fr) 1998-08-20 2000-03-02 Toyama Chemical Co., Ltd. Derives heterocycliques azotes de carboxamide ou certains de leurs sels et antiviraux les contenant les deux
JP2002167327A (ja) * 2000-09-22 2002-06-11 Takeda Chem Ind Ltd 固形製剤
JP2002173428A (ja) * 2000-12-04 2002-06-21 Taisho Pharmaceut Co Ltd クラリスロマイシン錠剤およびその製造法
JP2007186470A (ja) * 2006-01-16 2007-07-26 Ss Pharmaceut Co Ltd 圧縮成型製剤

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Development of Pharmaceuticals", vol. 12, 15 October 1990, K. K. HIROKAWA SHOTEN, pages: 166 - 167
"Development of Pharmaceuticals", vol. 12, 15 October 1990, K. K. HIROKAWA SHOTEN, pages: 178 - 185
IRYO YAKUGAKU, JPN. J. PHARM. HEALTH CARE SCI., vol. 32, 2006, pages 842 - 848
See also references of EP2407166A4

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021200651A1 (ja) 2020-03-30 2021-10-07 富士フイルム富山化学株式会社 コロナウイルス感染症治療剤
WO2021225463A1 (ru) 2020-05-07 2021-11-11 Общество с ограниченной ответственностью "Кромис" (ООО "Кромис") Противо-рнк вирусная, в том числе противо-sars-cov-2 вирусная фармацевтическая композиция авифавир
WO2022215616A1 (ja) 2021-04-08 2022-10-13 富士フイルム富山化学株式会社 コロナウイルス感染症治療剤
WO2023008530A1 (ja) 2021-07-30 2023-02-02 富士フイルム富山化学株式会社 新型コロナウイルス感染症治療剤

Also Published As

Publication number Publication date
PT2407166E (pt) 2013-11-25
TW201036649A (en) 2010-10-16
IL215085A (en) 2016-08-31
CA2755274C (en) 2017-02-28
CN102348458B (zh) 2013-11-06
JP5583659B2 (ja) 2014-09-03
RU2527766C2 (ru) 2014-09-10
US8513261B2 (en) 2013-08-20
EP2407166A1 (en) 2012-01-18
SG174291A1 (en) 2011-10-28
KR101665395B1 (ko) 2016-10-12
BRPI1013187A2 (pt) 2016-04-12
MX2011009440A (es) 2011-11-04
EP2407166B1 (en) 2013-08-21
CA2755274A1 (en) 2010-09-16
ES2429689T3 (es) 2013-11-15
EP2407166A4 (en) 2012-07-18
AU2010222029B2 (en) 2014-03-27
CN102348458A (zh) 2012-02-08
AU2010222029A1 (en) 2011-09-29
DK2407166T3 (da) 2013-10-07
KR20110126699A (ko) 2011-11-23
RU2011141496A (ru) 2013-04-20
US20120010221A1 (en) 2012-01-12
HRP20130858T1 (hr) 2013-10-11
CY1114367T1 (el) 2016-08-31
JPWO2010104170A1 (ja) 2012-09-13
SI2407166T1 (sl) 2013-12-31
TWI463999B (zh) 2014-12-11
ZA201106660B (en) 2012-11-28
PL2407166T3 (pl) 2014-01-31
NZ595071A (en) 2013-01-25
IL215085A0 (en) 2011-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5583659B2 (ja) ６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミド含有錠剤および造粒末
JP6965217B2 (ja) シロドシンの苦味をマスキングした経口投与製剤
JP5399749B2 (ja) プロトンポンプ阻害剤を含有する被覆微粒子
WO2016051782A1 (ja) 苦味を有する薬剤の苦味をマスキングした経口投与製剤
JP5161077B2 (ja) ３−｛５−［４−（シクロペンチルオキシ）−２−ヒドロキシベンゾイル］−２−［（３−ヒドロキシ−１，２−ベンズイソオキサゾール−６−イル）メトキシ］フェニル｝プロピオン酸またはその塩を含有する経口用組成物
JP5805891B2 (ja) ５−ヒドロキシ−１ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドを含有する錠剤
JP6117112B2 (ja) １−シクロプロピル−８−（ジフルオロメトキシ）−７−［（１ｒ）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１ｈ−イソインドール−５−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸のメタンスルホン酸塩水和物含有錠剤
JP6112696B1 (ja) ソリスロマイシンを含む錠剤
JP2005139086A (ja) 速崩壊製剤
JP7023186B2 (ja) 認知症治療薬を含有する口腔内崩壊性錠剤
TWI749007B (zh) 包含甲苯磺酸托氟沙星之錠劑
JP2022021916A (ja) イストラデフィリン含有口腔内崩壊錠
WO2017188362A1 (ja) トスフロキサシントシル酸塩、崩壊剤および酸性アミノ酸を含む錠剤

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 201080011876.6

Country of ref document: CN

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 10750921

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2011503874

Country of ref document: JP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2010222029

Country of ref document: AU

Ref document number: 595071

Country of ref document: NZ

Ref document number: MX/A/2011/009440

Country of ref document: MX

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2010750921

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2755274

Country of ref document: CA

Ref document number: 13256075

Country of ref document: US

Ref document number: 6955/DELNP/2011

Country of ref document: IN

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 12011501825

Country of ref document: PH

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 20117021364

Country of ref document: KR

Kind code of ref document: A

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2010222029

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20100312

Kind code of ref document: A

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2011141496

Country of ref document: RU

Kind code of ref document: A

REG Reference to national code

Ref country code: BR

Ref legal event code: B01A

Ref document number: PI1013187

Country of ref document: BR

ENP Entry into the national phase

Ref document number: PI1013187

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20110912