KR20110126699A - 6-플루오로-3-히드록시-2-피라진카르복사미드 함유 정제 및 조립분말 - Google Patents

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Abstract

본 발명의 정제는 6-플루오로-3-히드록시-2-피라진카르복사미드 또는 그 염의 함유량이 많고, 복용하기 쉬운 크기이며, 용출성이 뛰어나고, 경도가 필름 코팅, 포장 및 수송 등에 견딜 수 있으며, 6-플루오로-3-히드록시-2-피라진카르복사미드 또는 그 염의 고함유 정제로서 유용하다.

Description

6-플루오로-3-히드록시-2-피라진카르복사미드 함유 정제 및 조립분말{TABLET AND GRANULATED POWDER CONTAINING 6-FLUORO-3-HYDROXY-2-PYRAZINECARBOXAMIDE}
본 발명은 (1) 6-플루오로-3-히드록시-2-피라진카르복사미드 또는 그 염, (2) 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 또는 크로스카멜로스나트륨 및 (3) 결합제를 함유하는 정제로서, 6-플루오로-3-히드록시-2-피라진카르복사미드 또는 그 염의 함유율이 정제 또는 조립분말(granulated powder) 질량의 50~95%인 정제 및 조립분말에 관한 것이다.
6-플루오로-3-히드록시-2-피라진카르복사미드(이하, 화합물 A라 한다) 또는 그 염은 바이러스 감염증, 특히 인플루엔자 바이러스 감염증의 예방 및 치료 등의 처치에 유용한 화합물이다[특허문헌 1].
화합물 A 또는 그 염을 함유하는 정제는 1정~수 정을 경구투여할 수 있다. 복약 컨플라이언스의 향상을 위해, 복용하는 개수가 저감되고 복용이 용이한 정제가 요망되고 있다. 즉, 화합물 A 또는 그 염의 함유량이 많고 크기가 복용하기 쉬운 크기인 정제의 개발이 요망되고 있다.
또한, 이들 정제를 제조하기 위한 타정용 혼합분말이 요망되고 있다.
정제의 제조에 있어서는 타정용 혼합분말이 압축성형성을 갖는 것이 필수이다. 타정용 혼합분말의 압축성형성이 낮을 경우, 정제의 경도가 낮아진다. 그 경우, 포장시나 운송중에 정제가 파손되거나, 정제를 필름 코팅할 때에 정제가 코팅기 안에서 마모 손상되거나 깨질 우려가 있다.
한편, 타정용 혼합분말의 응집력이 강할 경우, 유동성이 떨어지고, 타정시에 일정량의 타정용 혼합분말을 막자사발(mortar)에 공급하는 것이 곤란해진다. 그 때문에, 정제 질량의 편차가 커지며 품질이 저하된다.
삼키기 쉬운 원형 정제의 크기는 직경이 7~8mm이고, 삼키기 쉬운 타원형 정제의 크기는 긴 지름이 9mm인 것이 보고되고 있다[비특허문헌]. 크기가 큰 정제는 소아나 삼키기 곤란한 환자는 물론, 통상적인 성인환자도 저항감이나 압박감 때문에 복용하기 어렵고, 복약 컨플라이언스의 저하를 야기한다. 정제의 크기는 9mm 이하가 바람직하다.
화합물 A 또는 그 염은 압축성형성을 갖지 않으며, 비용적이 크고, 응집력이 강하며, 유동성이 낮은 성질 등을 갖는다. 화합물 A 또는 그 염의 함유량이 많고 또한 크기가 복용하기 쉬운 크기인 정제를 통상의 방법으로 제조하는 것은 어렵다.
결정 셀룰로오스 등의 성형성이 높은 첨가제를 배합함으로써, 압축성형성이 높은 타정용 혼합분말을 제조하여, 필요한 경도를 갖는 정제를 제조하는 방법이 보고되고 있다[비특허문헌 2]
그러나, 필요한 경도를 갖는 화합물 A 또는 그 염을 함유하는 정제를 제조하기 위해서는 첨가제의 함유율이 정제 질량의 50%이상, 바람직하게는 60%이상 필요하다. 그 때문에, 정제의 사이즈가 커진다.
타정용 혼합분말의 응집력을 저하시켜 유동성을 향상시키는 방법으로서, 유동촉진제를 배합하는 방법이 보고되고 있다[비특허문헌 3]
그러나, 유동촉진제를 배합하는 것만으로는 화합물 A 또는 그 염의 응집력을 개선할 수 없다. 유동성이 떨어지는 타정용 혼합분말은 타정시 막자사발로의 충전성이 나쁘다. 그 때문에, 정제 질량의 편차가 크고 품질이 저하된다.
한편, 결합제를 사용하여 건식 또는 습식 조립법에 의해 조립하여 타정시 입자간의 결합력을 강하게 하는 방법이 알려져 있다. 그러나, 필요한 경도가 얻어지기는 하지만, 입자간 결합력의 상승으로 인해 용출성이 저하된다.
이제까지 화합물 A 또는 그 염의 함유량이 많고 복용하기 쉬운 크기이며, 용출성이 뛰어나고, 경도가 필름 코팅, 포장 및 수송 등에 견딜 수 있는 장기적으로 안정적인 정제는 알려져 있지 않다.
특허문헌 1 : 국제공개 제00/10569호 팜플렛
비특허문헌 1 : 의료약학(Jpn. J. Pharm, Health Care Sci.), 제32권, p.842~848, 2006년 비특허문헌 2 : 이치방가세 히사시 외 2명 편, '의약품의 개발', 제12권, 초판, (주)히로카와 서점, 제12권, 1990년 10월 15일, p.178~185 비특허문헌 3 : 이치방가세 히사시 외 2명 편, '의약품의 개발', 제12권, 초판, (주)히로카와 서점, 제12권, 1990년 10월 15일, p.166~167
화합물 A 또는 그 염의 함유량이 많고 복용하기 쉬운 크기이며, 용출성이 뛰어나고, 경도가 필름 코팅, 포장 및 수송 등에 견딜 수 있는 장기적으로 안정적인 정제 및 이들 정제를 제조하기 위한 타정용 혼합분말이 요망되고 있다.
이와 같은 상황 하에서, 본 발명자들은 예의 연구를 거듭한 결과, 화합물 A 또는 그 염의 함유량이 많고 복용하기 쉬운 크기이며, 용출성이 뛰어나고, 경도가 필름 코팅, 포장 및 수송 등에 견딜 수 있는 장기적으로 안정적인 정제를 발견하였다.
또한, 이들 정제를 제조하기 위한 중간제품으로서 우수한 타정용 혼합분말 및 타정용 혼합분말을 제조하기 위한 우수한 조립분말을 발견하여, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 정제는 (1) 화합물 A 또는 그 염, (2) 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 또는 크로스카멜로스나트륨 및 (3) 결합제를 함유하며, 화합물 A 또는 그 염의 함유량이 정제 질량의 50~95%인 정제이다.
본 발명의 정제는 화합물 A 또는 그 염의 함유량이 많고, 복용하기 쉬운 크기이며, 용출성이 뛰어나고, 경도가 필름 코팅, 포장 및 수송 등에 견딜 수 있다.
본 발명의 정제는 화합물 A 또는 그 염의 고함유 정제로서 유용하다.
본 발명의 조립분말은 (1) 화합물 A 또는 그 염, (2) 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 또는 크로스카멜로스나트륨 및 (3) 결합제를 함유하며, 화합물 A 또는 그 염의 함유율이 조립분말 질량의 50%~95%인 조립분말이다.
본 발명의 조립분말은 화합물 A 또는 그 염의 함유량이 많고, 화합물 A 또는 그 염의 고함유 정제를 제조하기 위한 조립분말로서 유용하다.
이하, 본 발명에 대해 상세하게 설명한다.
본 명세서 중에서 사용되는 %는 특별히 언급하지 않는 한, 질량 백분율을 의미한다.
본 발명에 사용되는 화합물 A 또는 그 염은 예를 들면 국제공개 제00/10569호 팜플렛에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다. 또한, 화합물 A는 호변이성체(tautomer)인 6-플루오로-3-옥소-3,4-디히드로-2-피라진카르복사미드가 존재한다.
화합물 A 또는 그 염의 함유율은 정제 또는 조립분말 질량의 50%~95%, 바람직하게는 60~90%, 더욱 바람직하게는 70~85%이면 된다.
본 발명에 사용되는 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 또는 크로스카멜로스나트륨은 조립분말 내 또는/및 조립분말 밖에 배합할 수 있다.
저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 또는 크로스카멜로스나트륨의 함유율은 정제 질량의 2~20%, 바람직하게는 2.5~15%, 더욱 바람직하게는 5~10%이면 된다.
저치환도 히드록시프로필셀룰로오스가 바람직하다.
본 발명에 사용되는 결합제는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 포비돈(povidone), 히드록시프로필셀룰로오스, 히프로멜로스(hypromellose), 카멜로스나트륨 (carmellose sodium), 메틸셀룰로오스, 폴리비닐알콜, 아라비아고무 및 덱스트린 등을 들 수 있다. 이들 결합제는 어느 1종 또는 2종 이상을 조합하여 사용할 수도 있다.
바람직한 결합제로서는 포비돈을 들 수 있다.
포비돈에는 예를 들면 포비돈 K17, 포비돈 K25, 포비돈 K30 및 포비돈 K90 등을 들 수 있다.
포비돈의 함유율은 정제 또는 조립분말 질량의 1~20%, 바람직하게는 2.5~10%이면 된다.
본 발명의 정제 및 조립분말에는 활택제를 첨가하는 것이 바람직하다.
본 발명에 소망에 따라 사용되는 활택제로서는 예를 들면 푸마르산스테아릴나트륨, 스테아린산, 스테아린산마그네슘, 스테아린산칼슘, 탈크 및 자당지방산에스테르 등을 들 수 있다.
바람직한 활택제로서는 푸마르산스테아릴나트륨 및 탈크를 들 수 있으며, 푸마르산스테아릴나트륨이 보다 바람직하다
활택제의 함유율은 정제 또는 조립분말 질량의 0.1~5%, 바람직하게는 0.2~2%, 더욱 바람직하게는 0.2~1%이다.
본 발명의 정제 및 조립분말에는 이산화규소를 첨가하는 것이 바람직하다.
본 발명에 소망에 따라 사용되는 이산화규소로서는 예를 들면 함수 이산화규소 및 경질 무수규산 등을 들 수 있다.
이산화규소의 함유율은 정제 또는 조립분말 질량의 0.5~15%, 바람직하게는 2~10%, 더욱 바람직하게는 3~5%이면 된다.
본 발명의 정제 및 조립분말에는 필요에 따라 추가로 붕해제를 첨가할 수 있다.
본 발명에 소망에 따라 사용되는 붕해제로서는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 카멜로스, 카멜로스칼슘, 카르복시메틸스타치나트륨, 크로스포비돈 및 부분 알파화 전분 등을 들 수 있다. 이들 붕해제는 어느 1종 또는 2종 이상을 조합하여 사용할 수도 있으며, 크로스포비돈이 바람직하다.
붕해제는 조립분말 내 및/또는 조립분말 밖에 배합할 수 있다.
크로스포비돈의 입자크기는 100μm이하가 바람직하다. 입자크기가 100μm를 초과하는 크로스포비돈을 사용하면, 경시적으로 정제 표면에 볼록형태의 작은 돌기가 보일 수 있다. 또한, 입자크기가 작은 크로스포비돈을 사용하면, 용출성이 더욱 개선된다.
크로스포비돈의 함유율은 정제 및 조립분말 질량의 1~10%이면 좋고, 바람직하게는 2~5%이다.
본 발명의 정제 및 조립분말에는 추가로 부형제를 첨가할 수 있다.
본 발명에 소망에 따라 사용되는 부형제로서는 예를 들면, 에리스리톨, 만니톨, 크실리톨 및 소르비톨 등의 당알콜류; 백당, 분당(粉糖), 젖당 및 포도당 등의 당류; α-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린, γ-시클로덱스트린, 히드록시프로필 β-시클로덱스트린 및 설포부틸에테르 β-시클로덱스트린나트륨 등의 시클로덱스트린류; 결정셀룰로오스 및 미결정 셀룰로오스 등의 셀룰로오스류; 그리고 옥수수 전분, 감자 전분 및 부분 알파화 전분 등의 전분류 등을 들 수 있다. 이들 부형제는 어느 1종 또는 2종 이상을 조합하여 첨가할 수도 있다.
부형제의 첨가량은 특별히 한정되지 않으며, 목적에 따라 필요한 양을 적절히 배합하면 된다.
본 발명의 정제 및 조립분말에는 본 발명의 효과를 저해하지 않는 범위에서 통상, 약제에 사용되는 첨가물을 사용할 수 있다.
첨가물로서는 교미제, 착색제, 착향제, 계면활성제, 코팅제 및 가소제 등을 들 수 있다.
교미제로서는 예를 들면 아스파탐, 사카린, 스테비아, 소마틴 및 아세설팜 칼륨 등을 들 수 있다.
착색제로서는 예를 들면 이산화티탄, 삼이산화철, 황색 삼이산화철, 흑산화철, 식용 적색 102호, 식용 황색 4호 및 식용 황색 5호 등을 들 수 있다.
착향제로서는 예를 들면 오렌지오일, 레몬오일, 박하오일 및 파인오일 등의 정유; 오렌지 에센스 및 페파민트 에센스 등의 에센스; 체리향, 바닐라향 및 과일향 등의 향; 요구르트 미크론, 애플 미크론, 바나나 미크론, 피치 미크론, 스트로베리 미크론 및 오렌지 미크론 등의 분말향료; 바닐린; 그리고 에틸바닐린 등을 들 수 있다. 계면활성제로서는 예를 들면 라우릴황산나트륨, 설포호박산디옥틸나트륨, 폴리소르베이트류 및 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 등을 들 수 있다.
코팅제로서는 예를 들어 히프로멜로스, 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머 E, 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머 RS, 에틸셀룰로오스, 초산프탈산셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 메타크릴산 코폴리머 L, 메타크릴산 코폴리머 LD, 및 메타크릴산 코폴리머 S, 폴리비닐알콜, 히드록시프로필셀룰로오스 아세테이트 석시네이트 등을 들 수 있다.
가소제로서는 예를 들면 구연산트리에틸, 마크로골, 트리아세틴 및 프로필렌 글리콜 등을 들 수 있다.
이들 첨가물은 어느 1종 또는 2종 이상을 조합하여 사용할 수도 있으며, 배합량은 특별히 한정되지 않고, 각각의 목적에 따라 그 효과가 충분히 발현되도록 적절히 배합하면 된다.
본 발명의 정제를 투여할 경우, 투여방법, 투여량 및 투여회수는 환자의 연령, 체중 및 증상에 따라 적절히 선택할 수 있는데, 통상, 약효를 발휘할 수 있는 양을 1일 1회~수 회로 분할하여 투여하면 되며, 통상 성인에 대해 화합물 A로서 1일 10~5000mg, 바람직하게는 200~2400mg을 1회~수 회로 분할하여 투여하면 된다.
본 발명의 정제 제조방법으로서는 건식 혹은 습식 조립법에 의해 조립분말을 제조하고, 소망에 따라 추가로 부형제, 붕해제 및/또는 활택제(lubricant) 등을 첨가하여 타정용 혼합분말로 만든 후, 타정하는 방법을 들 수 있다.
본 발명의 조립분말 제조방법에 있어서, 바람직한 조립방법으로서는 습식 조립법을 들 수 있다.
습식 조립법에는 예를 들면 유동층조립법, 원심전동조립법, 혼합교반조립법, 고속혼합교반조립법, 전동조립법, 습식파쇄조립법 및 압출조립법 등을 들 수 있다.
바람직한 습식 조립법으로서는 유동층조립법, 원심전동조립법, 혼합교반조립법, 고속혼합교반조립법, 전동조립법 및 습식파쇄조립법 등을 들 수 있으며, 유동층조립법이 보다 바람직하다. 유동층조립법을 사용함으로써, 부피가 큰 조립분말이 얻어지고, 다른 조립법에 비해 압축성형성이 높은 조립분말이 얻어진다.
조립시 결합제의 첨가방법으로서는 (1) 화합물 A 또는 그 염 및 붕해제 등의 혼합분말에, 물에 용해된 결합제를 분무하는 방법, (2) 화합물 A 또는 그 염, 붕해제 및 결합제의 혼합물에 물을 분무하는 방법 등을 들 수 있다.
이산화규소의 첨가방법으로서는 (1) 화합물 A 또는 그 염 그리고 붕해제 등의 혼합분말에 분체의 이산화규소를 첨가하는 방법, (2) 이산화규소 및 결합제를 물에 분산한 후, 혼합분말에 분무하는 방법 등을 들 수 있다. (2)의 방법은 (1)의 방법에 비해, 타정시의 압축성형성 및 용출성이 향상되어 바람직한 첨가방법이다.
이하, 본 발명의 정제의 유용성을 하기 시험예에서 설명한다.,
시험예 1
시료로서, 실시예 1, 실시예 19, 비교예 1, 비교예 2 및 비교예 3의 나정(uncoated plain tablet) 및 실시예 2, 실시예 3, 비교예 4 및 비교예 5의 나정, 그리고 이들 필름 코팅정을 사용하였다.
경도의 측정은 포터블 첵커 PC30(오카다 정공) 또는 정제 특성 자동측정장치 TM3-3(키쿠스이 제작소)을 사용하였다.
용출시험은 일본 약국방 용출시험 패들법에 의해 실시하였다. 패들의 회전수는 50rpm으로 하였다. 초산 완충액(pH 4.5) 900mL에 시료를 투입하고 15분간 교반하였다. 시험 용액을 채취하여, 화합물 A의 용출율(%)을 흡광도법에 의해 구하였다.
경도의 측정에는 모두 나정을 사용하였다. 용출시험에는 실시예 1, 실시예 19, 비교예 1, 비교예 2 및 비교예 3의 나정 및 실시예 2, 실시예 3, 비교예 4 및 비교예 5의 필름 코팅정을 사용하였다. 그 결과를 표 1에 나타내었다.
실시예1 실시예2 실시예3 실시예19 비교예1 비교예2 비교예3 비교예4 비교예5
화합물 A 210.0 205.3 223.5 242.3 250.0 236.2 224.2 216.3 223.5
저치환도 히드록시프로필
셀룰로오스		 26.3 25.6 0.0 5.5 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0
크로스카멜로스나트륨 0.0 0.0 5.6 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0
크로스포비돈 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 13.5 0.0
카르복시메틸스타치나트륨 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 5.6
포비돈 K30 12.4 12.8 14.0 4.2 0.0 12.5 12.3 13.5 14.0
이산화규소 0.0 5.1 5.6 2.4 0.0 0.0 12.3 5.4 5.6
푸마르산스테아릴나트륨 1.3 1.2 1.3 0.6 0.0 1.3 1.2 1.3 1.3
오파드라이(Opadry) 0.0 10.0 10.0 0.0 0.0 0.0 0.0 10.0 10.0
전체질량(mg) 250.0 260.0 260.0 255.0 250.0 250.0 250.0 260.0 260.0
경도(N) 87 81 121 53 측정불능 83 66 113 109
용출율(%) 91.3 93.5 86.7 93.9 측정불능 5.3 4.5 76.3 63.6
결합제 및 붕해제를 사용하지 않는 제제(비교예1)는 정제화하지 않아 정제 경도 및 용출율을 측정할 수 없었다.
붕해제를 사용하지 않는 제제(비교예 2 및 3)는 매우 낮은 용출성을 나타내었다.
붕해제로서, 크로스포비돈 및 카르복시메틸스타치나트륨을 사용한 제제(비교예 4 및 5)는 15분 후의 용출율이 85%이하의 낮은 용출성을 나타내었다.
한편, 붕해제로서, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 사용한 제제(실시예 1, 2 및 19), 크로스카멜로스나트륨을 사용한 제제(실시예 3)는 15분 후의 용출율이 85%이상의 뛰어난 용출성을 나타내었다.
화합물 A, 포비돈 K30, 및 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 또는 크로스카멜로스나트륨을 배합한 정제는 화합물 A의 함유량이 많고, 우수한 용출성을 가지며, 필요한 경도를 갖는 정제로서 뛰어났다.
시험예 2
시료로서, 실시예 4~10의 나정 및 이들 필름 코팅정 그리고 실시예 11의 나정을 사용하였다.
시험예 1과 마찬가지로 하여, 경도의 측정 및 용출시험을 실시하였다.
경도의 측정에는 모두 나정을 사용하였다. 용출 시험에는 실시예 11의 나정 및 실시예 4~10의 필름 코팅정을 사용하였다. 그 결과를 표 2에 나타내었다.
실시예4 실시예5 실시예6 실시예7 실시예8 실시예9 실시예10 실시예11
화합물 A 200.0 200.0 200.0 200.0 200.0 200.0 200.0 209.4
저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 25.0 25.0 25.0 25.0 25.0 25.0 25.0 26.2
포비돈 K30 12.5 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 13.1
폴리비닐알콜 0.0 12.5 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0
히프로멜로스 2910 0.0 0.0 12.5 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0
히드록시프로필셀룰로오스(HPC-L) 0.0 0.0 0.0 12.5 0.0 0.0 0.0 0.0
히드록시프로필셀룰로오스(HPC-SSL) 0.0 0.0 0.0 0.0 12.5 0.0 0.0 0.0
메틸셀룰로오스 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 12.5 0.0 0.0
아라비아고무 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 12.5 0.0
이산화규소 12.5 12.5 12.5 12.5 12.5 12.5 12.5 0.0
푸마르산스테아릴나트륨 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 1.3
오파드라이 7.5 7.5 7.5 7.5 7.5 7.5 7.5 0.0
전체질량(mg) 258.0 258.0 258.0 258.0 258.0 258.0 258.0 250.0
경도(N) 94 82 75 72 72 75 69 74
용출율(%) 95.1 99.7 99.7 96.3 98.4 99.0 98.9 91.5
결합제로서, 포비돈 K30, 폴리비닐알콜, 히프로멜로스 2910, 히드록시프로필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스 및 아라비아고무를 사용한 제제(실시예 4~11)는 15분 후의 용출율이 90%이상의 뛰어난 용출성을 나타냈다.
화합물 A, 결합제 및 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 배합한 정제는 화합물 A의 함유량이 많고, 뛰어난 용출성을 가지며, 필요한 경도를 갖는 정제로서 뛰어났다.
시험예 3
시료로서, 실시예 11~16의 나정을 사용하였다.
시험예 1과 마찬가지로 하여, 나정의 경도 및 이들 용출시험을 실시하였다. 그 결과를 표 3에 나타내었다.
실시예11 실시예12 실시예13 실시예14 실시예15 실시예16
화합물 A 209.4 207.3 205.3 203.1 199.0 189.1
저치환도히드록시프로필셀룰로오스 26.2 25.9 25.6 25.4 24.9 23.6
포비돈 K30 13.1 13.0 12.8 12.7 12.4 12.5
이산화규소 0.0 2.6 5.1 7.6 12.4 23.6
푸마르산스테아릴나트륨 1.3 1.2 1.2 1.2 1.3 1.2
전체질량(mg) 250.0 250.0 250.0 250.0 250.0 250.0
경도(N) 74 75 75 82 78 85
용출율(%) 91.5 90.8 93.5 97.1 99.6 98.9
모든 정제가 뛰어난 용출성을 나타내었다. 이산화규소를 2%이상 포함하는 정제(실시예 13~16)는 보다 뛰어난 용출성을 나타내었으며, 이산화규소를 3%이상 포함하는 정제(실시예 14~16)는 보다 더욱 뛰어난 용출성을 나타내었다.
화합물 A, 포비돈 K30, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 및 이산화규소를 배합한 정제는 화합물 A의 함유량이 많고, 뛰어난 용출성을 가지며, 필요한 경도를 갖는 정제로서 뛰어났다.
시험예 4
시료로서, 실시예 17 및 18의 나정 및 이들 필름 코팅정을 사용하였다.
시험예 1과 마찬가지로 하여, 나정의 경도 측정 및 이들 필름 코팅정의 용출시험을 실시하였다. 그 결과를 표 4에 나타내었다.
실시예 17 실시예 18
화합물 A 200.0 200.0
저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 26.2 25.0
포비돈 K30 11.5 12.5
이산화규소 11.5 12.5
크로스포비돈 5.3 0.0
푸마르산스테아릴나트륨 0.5 0.5
오파드라이 8.0 10.0
전체질량(mg) 263.0 260.5
경도(N) 61 46
용출율(%) 96.9 91.1
습식 조립법인 유동층조립법(실시예 17) 및 고속혼합교반조립법(실시예 18)으로 제조한 정제는 모두 뛰어난 용출성을 나타내었으며, 정제로서 뛰어났다.
[실시예]
이하, 본 발명을 실시예 및 비교예를 들어 설명하는데, 본 발명은 이에 한정되는 것은 아니다.
화합물 A는 분쇄하여 사용하였다.
코팅제는 오파드라이 03A 42214(히프로멜로스 2910 79.25%, 산화티탄 10%, 탈크 10%, 황색 삼이산화철 0.75%, 일본칼라콘제)를 사용하였다.
각 실시예 및 비교예의 타정조건은 별도의 기재가 없는 한 막자(pestle) 8.5mm DR, 타정압 10kN으로 하였다.
실시예 1
화합물 A 6g 및 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC LH-11, 신에츠화학제) 0.75g을 막자사발에서 혼합하였다. 이 혼합분말에 20% 포비돈 K30(플라스돈 K29/32, INTERNATIONAL SPECIALTY PRODUCTS제) 수용액 1.75g을 첨가하여 조립하였다. 얻어진 조립분말을 40℃에서 하룻밤 건조시켰다. 얻어진 조립분말을 체눈 크기가 500μm인 체에 통과시키고, 얻어진 분말에 0.5% 상당량의 푸마르산스테아릴나트륨(PRUV, JRS PHARMA제)을 첨가, 혼합, 타정하여 1정 250mg의 나정을 얻었다.
실시예 2
화합물 A 5g, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC LH-B1, 신에츠화학제) 0.63g 및 이산화규소(에어로질 200, 일본에어로질제) 0.13g을 막자사발에서 혼합하였다. 이 혼합분말에 20% 포비돈 K30(플라스돈 K29/32, INTERNATIONAL SPECIALTY PRODUCTS제) 수용액 1.55g을 첨가하여 조립하였다. 얻어진 조립분말을 40℃에서 하룻밤 건조시켰다. 얻어진 조립분말을 체눈 크기가 500μm인 체에 통과시켜, 얻어진 분말에 0.5% 상당량의 푸마르산스테아릴나트륨(PRUV, JRS PHARMA제)을 첨가, 혼합, 타정하여 1정 250mg의 나정을 얻었다. 나정에 코팅제 10mg을 코팅하여 필름 코팅정을 얻었다.
실시예 3
화합물 A 5g, 크로스카멜로스나트륨(Ac-Di-Sol, FMC BioPolymer제) 0.13g 및 이산화규소(에어로질 200, 일본에어로질제) 0.13g을 막자사발에서 혼합하였다. 이 혼합분말에 20% 포비돈 K30(플라스돈 K29/32, NTERNATIONAL SPECIALTY PRODUCTS제) 수용액 1.55g을 첨가하여 조립하였다. 얻어진 조립분말을 40℃에서 하룻밤 건조시켰다. 얻어진 조립분말을 체눈 크기가 500μm인 체에 통과시켜, 얻어진 분말에 0.5% 상당량의 푸마르산스테아릴나트륨(PRUV, JRS PHARMA제)을 첨가, 혼합, 타정하여 1정 250mg의 나정을 얻었다. 나정에 코팅제 10mg을 코팅하여 필름 코팅정을 얻었다.
실시예 4
화합물 A 6g, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC LH-11, 신에츠화학제) 0.75g, 이산화규소(에어로질 200, 일본에어로질제) 0.375g 및 포비돈 K30(플라스돈 K29/32, INTERNATIONAL SPECIALTY PRODUCTS제) 0.375g을 막자사발에서 혼합하였다. 이 혼합분말에 정제수 1.67g을 첨가하여 조립하였다. 얻어진 조립분말을 40℃에서 하룻밤 건조시켰다. 얻어진 조립분말을 체눈 크기가 500μm인 체에 통과시켜, 얻어진 분말에 0.2% 상당량의 푸마르산스테아릴나트륨(PRUV, JRS PHARMA제)을 첨가, 혼합, 타정하여 1정 250.5mg의 나정을 얻었다. 나정에 코팅제 7.5mg을 코팅하여 필름 코팅정을 얻었다.
실시예 5
화합물 A 6g, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC LH-11, 신에츠화학제) 0.75g 및 이산화규소(에어로질 200, 일본에어로질제) 0.375g을 막자사발에서 혼합하였다. 이 혼합분말에 20% 폴리비닐알콜(고세놀 EG-05, 일본합성화학제) 수용액 1.86g 첨가하여 조립하였다. 얻어진 조립분말을 40℃에서 하룻밤 건조시켰다. 얻어진 조립분말을 체눈 크기가 500μm인 체에 통과시키고, 얻어진 분말에 0.2% 상당량의 푸마르산스테아릴나트륨(PRUV, JRS PHARMA제)을 첨가, 혼합, 타정하여 1정 250.5mg의 나정을 얻었다. 나정에 코팅제 7.5mg을 코팅하여 필름 코팅정을 얻었다.
실시예 6
화합물 A 6g, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC LH-11, 신에츠화학제) 0.75g, 이산화규소(에어로질 200, 일본에어로질제) 0.375g 및 히프로멜로스 2910(TC-5RW, 신에츠화학제) 0.375g을 막자사발에서 혼합하였다. 이 혼합분말에 정제수 1.85g을 첨가하여 조립하였다. 얻어진 조립분말을 40℃에서 하룻밤 건조시켰다. 얻어진 조립분말을 체눈 크기가 500μm인 체에 통과시켜, 얻어진 분말에 0.2% 상당량의 푸마르산스테아릴나트륨(PRUV, JRS PHARMA제)을 첨가, 혼합, 타정하여 1정 250.5mg의 나정을 얻었다. 나정에 코팅제 7.5mg을 코팅하여 필름 코팅정을 얻었다.
실시예 7
화합물 A 6g, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC LH-11, 신에츠화학제) 0.75g, 이산화규소(에어로질 200, 일본에어로질제) 0.375g 및 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-L, 일본소다제) 0.375g을 막자사발에서 혼합하였다. 이 혼합분말에 정제수 1.92g을 첨가하여 조립하였다. 얻어진 조립분말을 40℃에서 하룻밤 건조시켰다. 얻어진 조립분말을 체눈 크기가 500μm인 체에 통과시켜, 얻어진 분말에 0.2% 상당량의 푸마르산스테아릴나트륨(PRUV, JRS PHARMA제)을 첨가, 혼합, 타정하여 1정 250.5mg의 나정을 얻었다. 나정에 코팅제 7.5mg을 코팅하여 필름 코팅정을 얻었다.
실시예 8
화합물 A 6g, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC LH-11, 신에츠화학제) 0.75g, 이산화규소(에어로질 200, 일본에어로질제) 0.375g 및 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-SSL, 일본소다제) 0.375g을 막자사발에서 혼합하였다. 이 혼합분말에 정제수 2.0g을 첨가하여 조립하였다. 얻어진 조립분말을 40℃에서 하룻밤 건조시켰다. 얻어진 조립분말을 체눈 크기가 500μm인 체에 통과시켜, 얻어진 분말에 0.2% 상당량의 푸마르산스테아릴나트륨(PRUV, JRS PHARMA제)을 첨가, 혼합, 타정하여 1정 250.5mg의 나정을 얻었다. 나정에 코팅제 7.5mg을 코팅하여 필름 코팅정을 얻었다.
실시예 9
화합물 A 6g, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC LH-11, 신에츠화학제) 0.75g, 이산화규소(에어로질 200, 일본에어로질제) 0.375g 및 메틸셀룰로오스(Metolose SM-4, 신에츠화학제) 0.375g을 막자사발에서 혼합하였다. 이 혼합분말에 정제수 2.08g을 첨가하여 조립하였다. 얻어진 조립분말을 40℃에서 하룻밤 건조시켰다. 얻어진 조립분말을 체눈 크기가 500μm인 체에 통과시켜, 얻어진 분말에 0.2% 상당량의 푸마르산스테아릴나트륨(PRUV, JRS PHARMA제)을 첨가, 혼합, 타정하여 1정 250.5mg의 나정을 얻었다. 나정에 코팅제 7.5mg을 코팅하여 필름 코팅정을 얻었다.
실시예 10
화합물 A 6g, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC LH-11, 신에츠화학제) 0.75g, 이산화규소(에어로질 200, 일본에어로질제) 0.375g 및 아라비아고무 분말(와코 순약제) 0.375g을 막자사발에서 혼합하였다. 이 혼합분말에 정제수 2.07g을 첨가하여 조립하였다. 얻어진 조립분말을 40℃에서 하룻밤 건조시켰다. 얻어진 조립분말을 체눈 크기가 500μm인 체에 통과시켜, 얻어진 분말에 0.2% 상당량의 푸마르산스테아릴나트륨(PRUV, JRS PHARMA제)을 첨가, 혼합, 타정하여 1정 250.5mg의 나정을 얻었다. 나정에 코팅제 7.5mg을 코팅하여 필름 코팅정을 얻었다.
실시예 11
화합물 A 30g 및 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC LH-B1, 신에츠화학제) 3.75g을 막자사발에서 혼합하였다. 이 혼합분말에 20% 포비돈 K30(플라스돈 K29/32, INTERNATIONAL SPECIALTY PRODUCTS제) 수용액 9.49g을 첨가하여 조립하였다. 얻어진 조립분말을 40℃에서 하룻밤 건조시켰다. 얻어진 조립분말을 체눈 크기가 500μm인 체에 통과시켜, 얻어진 분말에 0.5% 상당량의 푸마르산스테아릴나트륨(PRUV, JRS PHARMA제)을 첨가, 혼합, 타정하여 1정 250mg의 나정을 얻었다.
실시예 12
화합물 A 5g, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC LH-B1, 신에츠화학제) 0.63g 및 이산화규소(에어로질 200, 일본에어로질제) 0.06g을 막자사발에서 혼합하였다. 이 혼합분말에 20% 포비돈 K30(플라스돈 K29/32, INTERNATIONAL SPECIALTY PRODUCTS제) 수용액 1.55g을 첨가하여 조립하였다. 얻어진 조립분말을 40℃에서 하룻밤 건조시켰다. 얻어진 조립분말을 체눈 크기가 500μm인 체에 통과시켜, 얻어진 분말에 0.5% 상당량의 푸마르산스테아릴나트륨(PRUV, JRS PHARMA제)을 첨가, 혼합, 타정하여 1정 250mg의 나정을 얻었다.
실시예 13
화합물 A 5g, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC LH-B1, 신에츠화학제) 0.63g 및 이산화규소(에어로질 200, 일본에어로질제) 0.13g을 막자사발에서 혼합하였다. 이 혼합분말에 20% 포비돈 K30(플라스돈 K29/32, INTERNATIONAL SPECIALTY PRODUCTS제) 수용액 1.56g을 첨가하여 조립하였다. 얻어진 조립분말을 40℃에서 하룻밤 건조시켰다. 얻어진 조립분말을 체눈 크기가 500μm인 체에 통과시켜, 얻어진 분말에 0.5% 상당량의 푸마르산스테아릴나트륨(PRUV, JRS PHARMA제)을 첨가, 혼합, 타정하여 1정 250mg의 나정을 얻었다.
실시예 14
화합물 A 5g, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC LH-B1, 신에츠화학제) 0.63g 및 이산화규소(에어로질 200, 일본에어로질제) 0.19g을 막자사발에서 혼합하였다. 이 혼합분말에 20% 포비돈 K30(플라스돈 K29/32, INTERNATIONAL SPECIALTY PRODUCTS제) 수용액 1.55g을 첨가하여 조립하였다. 얻어진 조립분말을 40℃에서 하룻밤 건조시켰다. 얻어진 조립분말을 체눈 크기가 500μm인 체에 통과시켜, 얻어진 분말에 0.5% 상당량의 푸마르산스테아릴나트륨(PRUV, JRS PHARMA제)을 첨가, 혼합, 타정하여 1정 250mg의 나정을 얻었다.
실시예 15
화합물 A 5g, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC LH-B1, 신에츠화학제) 0.63g 및 이산화규소(에어로질 200, 일본에어로질제) 0.31g을 막자사발에서 혼합하였다. 이 혼합분말에 20% 포비돈 K30(플라스돈 K29/32, INTERNATIONAL SPECIALTY PRODUCTS제) 수용액 1.55g을 첨가하여 조립하였다. 얻어진 조립분말을 40℃에서 하룻밤 건조시켰다. 얻어진 조립분말을 체눈 크기가 500μm인 체에 통과시켜, 얻어진 분말에 0.5% 상당량의 푸마르산스테아릴나트륨(PRUV, JRS PHARMA제)을 첨가, 혼합, 타정하여 1정 250mg의 나정을 얻었다.
실시예 16
화합물 A 6g, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC LH-B1, 신에츠화학제) 0.75g 및 이산화규소(에어로질 200, 일본에어로질제) 0.75g을 막자사발에서 혼합하였다. 이 혼합분말에 20% 포비돈 K30(플라스돈 K29/32, INTERNATIONAL SPECIALTY PRODUCTS제) 수용액 2.01g을 첨가하여 조립하였다. 얻어진 조립분말을 40℃에서 하룻밤 건조시켰다. 얻어진 조립분말을 체눈 크기가 500μm인 체에 통과시켜, 얻어진 분말에 0.5% 상당량의 푸마르산스테아릴나트륨(PRUV, JRS PHARMA제)을 첨가, 혼합, 타정하여 1정 250mg의 나정을 얻었다.
실시예 17
정제수 8170g에 포비돈 K30(플라스돈 K29/32, INTERNATIONAL SPECIALTY PRODUCTS제) 430g을 첨가하여 용해하였다. 추가로 이산화규소(에어로질 200, 일본에어로질제) 430g을 첨가하고 분산시켜 결합액을 얻었다. 한편, 화합물 A 7400g 및 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC LH-11, 신에스화학제) 970g을 유동층조립건조기에서 혼합하였다. 이 혼합분말에 결합액을 분무하여 조립한 후, 건조시켰다. 얻어진 조립분말을 1.9mm의 스크린으로 걸러서, 얻어진 분말 249.25mg에 대해 크로스포비돈(폴리플라스돈 XL-10, INTERNATIONAL SPECIALTY PRODUCTS제) 5.25mg 상당량 및 푸마르산스테아릴나트륨(PRUV, JRS PHARMA제)을 첨가, 혼합, 타정하여 1정 255mg의 나정을 얻었다. 나정에 코팅제 8mg을 코팅하여 필름 코팅정을 얻었다.
실시예 18
화합물 A 160g, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC LH-B1, 신에츠화학제) 20g, 이산화규소(에어로질 200, 일본에어로질제) 10g 및 포비돈 K30(플라스돈 K29/32, INTERNATIONAL SPECIALTY PRODUCTS제) 10g을 고속교반조립기(VG-01, Powrex제)로 혼합한 후, 정제수를 적하하여 조립하였다. 얻어진 조립분말을 3.9mm의 스크린으로 거른 후, 40℃에서 하룻밤 건조시켰다. 얻어진 조립분말을 체눈 크기가 500μm인 체에 통과시켜, 얻어진 분말에 0.2% 상당량의 푸마르산스테아릴나트륨(PRUV, JRS PHARMA제)을 첨가, 혼합, 타정하여 1정 250.5mg의 나정을 얻었다. 나정에 코팅제 10mg를 코팅하여 필름 코팅정을 얻었다.
실시예 19
화합물 A 5.74g, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC LH-11, 신에츠화학제) 0.13g, 및 이산화규소(에어로질 200, 일본에어로질제) 0.03g을 막자사발에서 혼합하였다. 이 혼합분말에 20% 포비돈 K30(플라스돈 K29/32, INTERNATIONAL SPECIALTY PRODUCTS제) 수용액 0.5g을 첨가하여 조립하였다. 얻어진 조립분말을 40℃에서 하룻밤 건조시켰다. 얻어진 조립분말을 체눈 크기가 500μm인 체에 통과시켜, 얻어진 분말에 0.5% 상당량의 이산화규소(에어로질 200, 일본에어로질제) 및 0.2% 상당량의 푸마르산스테아릴나트륨(PRUV, JRS PHARMA제)을 첨가, 혼합, 타정하여 1정 255mg의 나정을 얻었다.
비교예 1
화합물 A 250mg을 타정하였다.
비교예 2
화합물 A 12g을 막자사발에 넣고, 20% 포비돈 K30(플라스돈 K29/32, INTERNATIONAL SPECIALTY PRODUCTS제) 수용액 3.2g을 첨가하여 조립하였다. 얻어진 조립분말을 40℃에서 하룻밤 건조시켰다. 얻어진 조립분말을 체눈 크기가 500μm인 체에 통과시켜, 얻어진 분말에 0.5% 상당량의 푸마르산스테아릴나트륨(PRUV, JRS PHARMA제)을 첨가, 혼합, 타정하여 1정 250mg의 나정을 얻었다.
비교예 3
화합물 A 6g 및 이산화규소(에어로질 200, 일본에어로질제) 0.34g을 막자사발에서 혼합하였다. 이 혼합분말에 20% 포비돈 K30(플라스돈 K29/32, INTERNATIONAL SPECIALTY PRODUCTS제) 수용액 1.65g을 첨가하여 조립하였다. 얻어진 조립분말을 40℃에서 하룻밤 건조시켰다. 얻어진 조립분말을 체눈 크기가 500μm인 체에 통과시켜, 얻어진 분말에 0.5% 상당량의 푸마르산스테아릴나트륨(PRUV, JRS PHARMA제)을 첨가, 혼합, 타정하여 1정 250mg의 나정을 얻었다.
비교예 4
화합물 A 4g, 크로스포비돈(콜리돈 CL-SF, BASF제) 0.25g 및 이산화규소(에어로질 200, 일본에어로질제) 0.1g을 막자사발에서 혼합하였다. 이 혼합분말에 20% 포비돈 K30(플라스돈 K29/32, INTERNATIONAL SPECIALTY PRODUCTS제) 수용액 1.25g을 첨가하여 조립하였다. 얻어진 조립분말을 40℃에서 하룻밤 건조시켰다. 얻어진 조립분말을 체눈 크기가 500μm인 체에 통과시켜, 얻어진 분말에 0.5% 상당량의 푸마르산스테아릴나트륨(PRUV, JRS PHARMA제)을 첨가, 혼합, 타정하여 1정 250mg의 나정을 얻었다. 나정에 코팅제 10mg을 코팅하여 필름 코팅정을 얻었다.
비교예 5
화합물 A 5g, 카르복시메틸스타치나트륨(프리모젤, 마츠타니화학제) 0.13g 및 이산화규소(에어로질 200, 일본에어로질제) 0.13g을 막자사발에서 혼합하였다. 이 혼합분말에 20% 포비돈 K30(플라스돈 K29/32, INTERNATIONAL SPECIALTY PRODUCTS제) 수용액 1.56g을 첨가하여 조립하였다. 얻어진 조립분말을 40℃에서 하룻밤 건조시켰다. 얻어진 조립분말을 체눈 크기가 500μm인 체에 통과시켜, 얻어진 분말에 0.5% 상당량의 푸마르산스테아릴나트륨(PRUV, JRS PHARMA제)을 첨가, 혼합, 타정하여 1정 250mg의 나정을 얻었다. 나정에 코팅제 10mg를 코팅하여 필름 코팅정을 얻었다.
본 발명의 정제는 (1) 화합물 A 또는 그 염, (2) 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 또는 크로스카멜로스나트륨 및 (3) 결합제를 함유하며, 화합물 A 또는 그 염의 함유율이 정제 질량의 50~95%인 정제이다.
본 발명의 정제는 화합물 A 또는 그 염의 함유량이 많고, 복용하기 쉬운 크기이며, 용출성이 뛰어나고, 경도가 필름 코팅, 포장 및 수송 등에 견딜 수 있다.
본 발명의 정제는 화합물 A 또는 그 염의 고함유 정제로서 유용하다.
본 발명의 조립분말은 (1) 화합물 A 또는 그 염, (2) 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 또는 크로스카멜로스나트륨 및 (3) 결합제를 함유하며, 화합물 A 또는 그 염의 함유율이 조립분말 질량의 50~95%인 조립분말이다.
본 발명의 조립분말은 화합물 A 또는 그 염의 함유량이 많고, 화합물 A 또는 그 염의 고함유 정제를 제조하기 위한 조립분말로서 유용하다.

Claims (16)

  1. (1) 6-플루오로-3-히드록시-2-피라진카르복사미드 또는 그 염, (2) 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 또는 크로스카멜로스나트륨 및 (3) 결합제를 함유하는 정제로서, 6-플루오로-3-히드록시-2-피라진카르복사미드 또는 그 염의 함유율이 정제 질량의 50~95%인 정제.
  2. 제 1 항에 있어서, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 또는 크로스카멜로스나트륨이 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스인 정제.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,추가로 이산화규소를 함유하는 정제.
  4. 제 3 항에 있어서, 이산화규소의 함유율이 정제 질량의 2~10%인 정제.
  5. 제 1 항~제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,추가로 활택제를 함유하는 정제.
  6. 제 5 항에 있어서,활택제가 푸마르산스테아릴나트륨인 정제.
  7. 제 1 항~제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,습식 조립법에 의해 제조한 조립분말을 사용하여 정제화되는 정제.
  8. 제 1 항~제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,유동층조립법에 의해 제조한 조립분말을 사용하여 정제화되는 정제.
  9. (1) 6-플루오로-3-히드록시-2-피라진카르복사미드 또는 그 염, (2) 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 또는 크로스카멜로스나트륨 및 (3) 결합제를 함유하는 조립분말로서, 6-플루오로-3-히드록시-2-피라진카르복사미드 또는 그 염의 함유율이 조립분말 질량의 50~95%인 조립분말.
  10. 제 9 항에 있어서,저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 또는 크로스카멜로스나트륨이 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스인 조립분말.
  11. 제 9 항 또는 제 10 항에 있어서,추가로 이산화규소를 함유하는 조립분말.
  12. 제 11 항에 있어서, 이산화규소의 함유율이 조립분말 질량의 2~10%인 조립분말.
  13. 제 9 항~제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,추가로 활택제를 함유하는 조립분말.
  14. 제 13 항에 있어서,활택제가 푸마르산스테아릴나트륨인 조립분말.
  15. 제 9 항~제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,습식 조립법에 의해 제조되는 조립분말.
  16. 제 9 항~제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 유동층조립법에 의해 제조되는 조립분말.
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