CN109125271A - 一种使用流化床制备含有法匹拉韦中间体颗粒的方法 - Google Patents

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Abstract

一种使用流化床制备含有法匹拉韦中间体颗粒的方法，具体步骤为：使用加热器将进风空气加热，将混合均匀含有法匹拉韦的物料加入到流化床中，加热后的空气使流化床固体物料呈流化状态；使用蠕动泵将粘合剂水溶液送入喷枪管，由压缩空气将粘合剂水溶液喷成雾状，散布在物料表面，使物料相互碰撞凝集成颗粒，制粒完成后，干燥，可得到法匹拉韦中间体均匀颗粒。

Description

一种使用流化床制备含有法匹拉韦中间体颗粒的方法
技术领域：
本发明涉及一种使用流化床制备含有法匹拉韦中间体颗粒的方法，研究不同浓度的粘合剂溶液对中间体制备的影响，并考察流化床制粒过程中，进风温度及干燥温度对中间体含量的影响。
背景技术：
法匹拉韦，化学名称为6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺，用于预防或治疗病毒感染、特别是流行性感冒病毒感染的化合物，其结构式如下：
法匹拉韦不具有压缩成型性、比容积大、凝聚力强、并且流动性低等，中国专利C102348458A公开了一种片剂，其中使用流化床制粒法，制备中间体颗粒。
但由于法匹拉韦原料易于升华，在流化床制粒过程中为保证中间体含量的稳定，要严格控制进风及干燥温度。
发明内容：
本发明涉及一种使用流化床制备含有法匹拉韦中间体颗粒的方法，研究不同浓度的粘合剂溶液对中间体制备的影响。主要考察粘合剂水溶液浓度在流化床制粒中对物料流动性的影响，并最终确定合理粘合剂水溶液浓度。粘合剂水溶液的浓度为7-10％时，制备的颗粒流动性良好。
由于法匹拉韦易于升华，本发明考察流化床制粒过程中，进风温度及干燥温度对中间体含量的影响，使用不同的进风和干燥温度制备颗粒样品，对比各样品含量的差别，确定合理进风和干燥温度。通过对比研究发现，将进风和干燥温度控制在40-50℃时，中间体含量符合标准。
具体实施方式：
下面结合实施例进一步说明本发明，对本发明作进一步地描述。
实施例1-8
法匹拉韦中间体流化床制粒包括以下步骤：将使用加热器将进风空气加热，将混合均匀的含有法匹拉韦的物料加入到流化床中，加热后的空气使流化床固体物料呈流化状态；使用蠕动泵将粘合剂水溶液送入喷枪管，由压缩空气将粘合剂水溶液喷成雾状，散布在物料表面，使物料相互碰撞凝集成颗粒，干燥后，可得到法匹拉韦中间体均匀颗粒。
表1为不同粘合剂水溶液浓度对法匹拉韦中间体物料流动性的影响，其中各实施例中的聚维酮K30均配置成水溶液，具体浓度见下表。
在流化床制粒过程中使用WBF-1G型多功能流化床(重庆英格)。测定休止角的方法：
取一培养皿作为底盘，将两只玻璃漏斗上下交错重叠，固定在铁架台上，下漏斗出口与底盘距离为3.5-6.0cm之间。分别取样品若干，从上部漏斗慢慢加入，使样品经过两只漏斗的缓冲逐渐堆积在底盘上，形成锥体，直至得到最高的锥体为止。测定锥体的高h，每种样品各测定三次，取平均值，按下式计算休止角：
θ＝arctg(h/r)
表1实施例1-8处方及检测结果
由表1结果可知，使用聚维酮K30水溶液作为粘合剂，较低浓度粘合剂(实施例4)制备出的法匹拉韦中间体颗粒，休止角偏大，物料流动性较差，使用较高浓度粘合剂(实施例3)，由于粘合剂水溶液粘度较大，无法完成流化床制粒操作。聚维酮K30水溶液浓度在7-10％，可得到流动性良好的法匹拉韦中间体颗粒。
本发明所用辅料均与法匹拉韦相容性良好，对法匹拉韦中间体含量检测无干扰。
表2法匹拉韦原辅料相容性试验配比
物料名称 原辅料相容性试验配比
法匹拉韦 100
法匹拉韦：二氧化硅 10：1
法匹拉韦：MCCPH101 5:1
法匹拉韦：乳糖 5:1
法匹拉韦：聚维酮K30 20：1
法匹拉韦：低取代羟丙基纤维素 20：1
法匹拉韦：硬脂酸镁 10：1
原辅料形容性结果见表3
表3法匹拉韦原辅料相容性实验结果
由结果可知，在上述条件下，性状无明显变化，有关物质与0天比较没有显著性差异，表明各辅料均不与原料发生反应，原辅料相容性良好。
实施例9-14察法匹拉韦原料在不同温度下的升华现象，检测方法采用目测法，将法匹拉韦原料称取适量，置于玻璃培养皿中，上方再放置一较大的透明玻璃，使用凡士林密封，分别放置到35℃、40℃、45℃、50℃、55℃和60℃环境，2小时后取出冷却至室温，观察透明玻璃上有无类白色结晶。
表4法匹拉韦原料检测结果
由表4结果可知，法匹拉韦原料在35-50℃范围内(实施例9-12)无升华现象，55℃时(实施例13)，升华现象不明显，60℃时(实施例14)，已可明显目测出法匹拉韦升华现象。
实施例15-19考察不同的流化床进风温度及物料干燥温度对法匹拉韦颗粒含量的影响。
由于法匹拉韦易于升华，在流化床制粒过程中要严格控制流化床进风温度及物料干燥温度，以确保中间体含量合格。
法匹拉韦中间体含量检测方法：照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录VD)测定。
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；0.5％的三氟乙酸水溶液(用三乙胺调节pH值至3.0)-乙腈(90:10)为流动相；检测波长为323nm。理论板数按法匹拉韦峰计算不低于3000。
测定法：取本品适量(约相当于法匹拉韦25mg)，精密称定，置25ml量瓶中，加溶剂[0.5％的三氟乙酸水溶液(用三乙胺调节pH值至3.0)-乙腈(50:50)]适量，超声1分钟，用溶剂定容至刻度，摇匀，滤过，精密量取滤液2ml，置100ml量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另精密称取法匹拉韦对照品适量，加溶剂超声使溶解并稀释制成每1ml中含20μg的溶液，作为对照品溶液。精密量取对照品溶液和供试品溶液各20μL，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，即得。
中间体水分检测使用MJ-3快速水分测定仪(梅特勒托利多)
表5实施例15-19
实施例15-19处方组成完全一致，由表5结果可知，流化床进风及干燥温度的不同，直接导致法匹拉韦中间体颗粒含量的差异，说明过高的流化床进风及干燥温度会使法匹拉韦原料在制粒过程中升华，导致中间体含量偏低，理想的流化床进风及干燥温度为40-50℃。

Claims (8)

1.一种使用流化床制备含有法匹拉韦中间体颗粒的方法，其中粘合剂可选自聚维酮，羟丙纤维素，羟丙甲纤维素。
2.根据权利要求1所述方法，其特征在于：将所述粘合剂溶解到水中,其中粘合剂水溶液的浓度为5-10％。
3.根据权利要求2所述方法，其特征在于：所述粘合剂水溶液的浓度为7-10％。
4.一种使用流化床制备含有法匹拉韦中间体颗粒的方法，包括如下步骤：使用加热器将进风空气加热，将混合均匀的含有法匹拉韦的物料加入到流化床中，加热后的空气使流化床固体物料呈流化状态；使用蠕动泵将粘合剂水溶液送入喷枪管，由压缩空气将粘合剂水溶液喷成雾状，散布在物料表面，使物料相互碰撞凝集成颗粒，制粒完成后，干燥，可得到法匹拉韦中间体均匀颗粒。
5.根据权利要求4所述方法，使用加热器将进风空气加热，进风温度为35-55℃。
6.根据权利要求5所述方法，使用加热器将进风空气加热，进风温度为40-50℃。
7.根据权利要求4所述方法，制粒完成后的干燥温度为35-55℃。
8.根据权利要求4所述方法，制粒完成后的干燥温度为40-50℃。
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