CN104288154A

CN104288154A - 一种含有不同粒径范围的法匹拉韦药物组合物

Info

Publication number: CN104288154A
Application number: CN201410510605.5A
Authority: CN
Inventors: 蒲洪; 陈小宁; 许娟
Original assignee: CHENGDU SINO-STRONG PHARMACEUTICAL Co Ltd
Current assignee: Chengdu Sino Strong Pharmaceutical Co ltd; Guangzhou Yuanzhi Hengchuang Pharmaceutical Technology Co.,Ltd.
Priority date: 2014-09-29
Filing date: 2014-09-29
Publication date: 2015-01-21
Anticipated expiration: 2034-09-29
Also published as: CN104288154B

Abstract

本发明公开了一种不同粒径范围的法匹拉韦药物组合物，通过特殊的粒径分布和制备工艺，解决了法匹拉韦制剂在水中的溶出度的问题，达到快速释放法匹拉韦，提供人体生物利用度，同时解决因不同的pH值环境导致制剂中的法匹拉韦的溶出受限，影响体内吸收，达不到临床治疗目的。本发明还提供一种所述法匹拉韦药物组合物的制备方法。

Description

一种含有不同粒径范围的法匹拉韦药物组合物

技术领域

本发明涉及一种含有不同粒径范围的法匹拉韦药物组合物，属于药物制剂领域。

背景技术

法匹拉韦(favipiravir)，化学名为6-氟-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺，是日本富山化工制药公司开发的新型RNA聚合酶抑制剂。2011年3月在日本完成Ⅲ期临床试验，并提交上市申请，临床可用于治疗流感。

法匹拉韦在水中的溶解性为微溶，在不同的pH值范围内也是微溶的。中国专利CN102348458B公开了一种含有高含量的法匹拉韦或其盐的有用的片剂，法匹拉韦在醋酸盐缓冲液（pH4.5）中无法测定溶出度，再次证明该化合物的溶解性影响其制剂的溶出度。

中国专利申请CN103209967A，CN103209966A公开了法拉匹韦需要制备成钠盐和葡甲胺盐后可以用于注射剂。从这些专利申请可知，法拉匹韦的在水中的溶解性是非常不好。

发明内容

针对上述现有技术的缺陷，本发明的目的在于提供一种不同粒径范围的法匹拉韦药物组合物及其制备方法，上述药物组合物能够在水中具有显著提高的溶出度。

本发明的上述目的是通过如下技术方案实现的：

一种不同粒径范围的法匹拉韦药物组合物，包括：

法匹拉韦 200重量份

赋形剂 0-400重量份

崩解剂 10-90重量份

润滑剂 5-10重量份；

其中所述法匹拉韦的粒径分布满足D10=0.1~8微米，D50=10~30微米，D90＜50微米。

在本发明中，所述赋形剂是指在法匹拉韦药物组合物中除主药以外的附加物，包括但不限于乳糖、甘露醇、纤维素、淀粉等；更优选为一水乳糖、D-甘露醇、微晶纤维素（PH101）中的一种或几种。在本发明中，所述赋形剂优选为0-300重量份，例如120、140、160或200重量份。

在本发明中，所述崩解剂是指在法匹拉韦药物组合物中，使片剂迅速裂碎成细小颗粒的物质，从而使功能成分迅速溶解吸收，发挥作用，包括但不限于干淀粉（例如玉米淀粉或土豆淀粉）、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素（PH101）。在本发明中，所述崩解剂优选为10-60重量份，例如10、12、15、20、30、40或50重量份。

在本发明中，所述润滑剂是指在法匹拉韦药物组合物中，增加颗（或粉)粒的流动性，减少颗（或粉)粒与冲模之间的摩擦力的物质，包括但不限于硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、月桂醇硫酸镁等。在本发明中，所述润滑剂优选为5重量份。

在本发明的一个具体实例中，上述法匹拉韦药物组合物包括法匹拉韦、一水乳糖、D-甘露醇、微晶纤维、玉米淀粉和硬脂酸镁。

进一步的，上述法匹拉韦药物组合物中，一水乳糖重量比占组合物的25~50%；甘露醇比例占组合物的30~40%。

进一步的，在本发明的一个具体实例中，上述法匹拉韦药物组合物包括法匹拉韦200重量份、一水乳糖120重量份、D-甘露醇0重量份、微晶纤维60重量份、玉米淀粉30重量份和硬脂酸镁5重量份。

在本发明的另一个具体实例中，上述法匹拉韦药物组合物包括法匹拉韦200重量份、一水乳糖0重量份、D-甘露醇140重量份、微晶纤维50重量份、玉米淀粉15重量份和硬脂酸镁5重量份。

在本发明的另一个具体实例中，上述法匹拉韦药物组合物包括法匹拉韦200重量份、一水乳糖0重量份、D-甘露醇160重量份、微晶纤维30重量份、玉米淀粉10重量份和硬脂酸镁5重量份。

在本发明的另一个具体实例中，上述法匹拉韦药物组合物包括法匹拉韦200重量份、一水乳糖200重量份、D-甘露醇0重量份、微晶纤维20重量份、玉米淀粉12重量份和硬脂酸镁5重量份。

本发明的另一目的是提供一种所述法匹拉韦药物组合物的制备方法，包括如下步骤：

1) 将法匹拉韦进行气流粉碎，收集物料，测定并控制粒径分布；

2) 将赋形剂、崩解剂进行粉碎，测定并控制粒径分布；

3) 将步骤2得到的赋形剂、崩解剂混合；

4) 将步骤1和步骤3的物料进行干法制粒；

5) 将步骤4得到物料板整粒并进行颗粒分级；

6) 将步骤5得到的颗粒置混合机中，加入润滑剂，混合，收料；

7) 将总混合后的物料上机压片或填充胶囊；包衣。

作为优选，上述步骤2中分别控制粒径分布D90＜75微米。

进一步的，上述步骤3是将赋形剂、崩解剂置多项移动混合机中混合20分钟，在混合器不同方位取10份样品，进行测定物料均匀性，要求RSD值小于1.0%。

上述步骤4是将符合要求的物料上干法制粒机，调节挤压轮转速（3.6~5.3rpm）、送料螺杆转速（12~24rpm）、油缸压力（油缸压力以1.0 MPa～3.0 MPa为度），使其三者有效配合，至压制药块硬度适中（以能制成硬度适中的颗粒为度），收料。

上述步骤5是将物料板块用安装有24目钢丝筛网摇摆整粒机进行整粒，并进行颗粒分级，应全部过24目筛，过60~80目筛的颗粒占全部颗粒的45~70%，过100目筛的颗粒占全部颗粒的15~30%。

上述步骤6混合时间为5分钟。

本发明的有益效果在于：通过特殊的粒径分布控制和配方选择，可以解决法匹拉韦制剂在水中的溶出度不好的问题，达到快速释放法匹拉韦，提高人体生物利用度，同时解决因不同的pH值环境导致制剂中的法匹拉韦的溶出受限，影响体内吸收，达不到临床治疗目的。

附图说明

图1为本发明实施例1-4与现有技术（中国专利CN102348458B）最优实施例的水中的溶出曲线比较图。

图2为本发明法匹拉韦粒径分布。

具体实施方式

。

实施例1

按照处方1取样，将法匹拉韦进行气流粉碎，收集物料，测定粒径分布（干法测定），要求D10=0.1~8微米，D50=10~30微米，D90＜50微米。将一水合乳糖、微晶纤维素、玉米淀粉进行粉碎，分别控制粒径分布D90＜75微米。将一水合乳糖、微晶纤维素、玉米淀粉置多项移动混合机中混合20分钟，在混合器不同方位取10份样品，进行测定物料均匀性，要求RSD值小于1.0%。将符合要求的物料上干法制粒机，调节挤压轮转速（3.6~5.3rpm）、送料螺杆转速（12~24rpm）、油缸压力（油缸压力以1.0 MPa～3.0 MPa为度），使其三者有效配合，至压制药块硬度适中（以能制成硬度适中的颗粒为度），收料。将物料板块用安装有24目钢丝筛网摇摆整粒机进行整粒，并进行颗粒分级，应全部过24目筛，过60~80目筛的颗粒占全部颗粒的45~70%，过100目筛的颗粒占全部颗粒的15~30%。将符合要求的颗粒置混合机中，加入硬脂酸镁，混合5分钟，收料。将总混合后的物料上机压片或填充胶囊。素片芯采用一般薄膜包衣工艺进行包衣。

实施例2-4

按照处方2-4取样，方法同实施例1。

实施例5

法匹拉韦水中溶出度测试

溶出度测定方法：浆法，50转/分钟，水和醋酸盐缓冲液（pH4.5）900ml。UV法测定，波长为323nm，对照品浓度约8μg/ml。

从图1可知，在15min时，累积溶出不到50%，60分钟时仅70%左右，与专利文献中15min溶出在95%以上有很大的差异。

Claims

1.一种法匹拉韦药物组合物，包括：

法匹拉韦 200重量份

赋形剂 0-400重量份

崩解剂 10-90重量份

润滑剂 5-10重量份；

2.如权利要求1所述的法匹拉韦药物组合物，其中所述赋形剂选自一水乳糖、D-甘露醇、微晶纤维素中的一种或几种；所述赋形剂优选为0-300重量份，更优选120、140、160或200重量份。

3.如权利要求1或2所述的法匹拉韦药物组合物，其中所述崩解剂选自玉米淀粉或微晶纤维素中的一种或两种；所述崩解剂优选为10-60重量份，更优10、12、15、20、30、40或50重量份。

4.如权利要求1-3任一项所述的法匹拉韦药物组合物，其中所述润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、月桂醇硫酸镁中的一种或几种；所述润滑剂优选为5重量份。

5.如权利要求1-4任一项所述的法匹拉韦药物组合物，包括法匹拉韦200重量份、一水乳糖120重量份、D-甘露醇0重量份、微晶纤维60重量份、玉米淀粉30重量份和硬脂酸镁5重量份；

或法匹拉韦200重量份、一水乳糖0重量份、D-甘露醇140重量份、微晶纤维50重量份、玉米淀粉15重量份和硬脂酸镁5重量份；

或法匹拉韦200重量份、一水乳糖0重量份、D-甘露醇160重量份、微晶纤维30重量份、玉米淀粉10重量份和硬脂酸镁5重量份；

或法匹拉韦200重量份、一水乳糖200重量份、D-甘露醇0重量份、微晶纤维20重量份、玉米淀粉12重量份和硬脂酸镁5重量份。

6.一种权利要求1-5任一项所述法匹拉韦药物组合物的制备方法，包括如下步骤：

1）将法匹拉韦进行气流粉碎，收集物料，测定并控制粒径分布；

2）将赋形剂、崩解剂进行粉碎，测定并控制粒径分布；

3）将步骤2得到的赋形剂、崩解剂混合；

4）将步骤1和步骤3的物料进行干法制粒；

5）将步骤4得到物料板整粒并进行颗粒分级；

6）将步骤5得到的颗粒置混合机中，加入润滑剂，混合，收料；

7）将总混合后的物料上机压片或填充胶囊；包衣。

7.如权利要求6所述的方法，其中步骤2中分别控制粒径分布D90＜75微米。

8.如权利要求6或7所述的方法，其中步骤3是将赋形剂、崩解剂置多项移动混合机中混合20分钟，在混合器不同方位取10份样品，进行测定物料均匀性，要求RSD值小于1.0%。

9.如权利要求6-8任一项所述的方法，其中步骤4是将符合要求的物料上干法制粒机，调节挤压轮转速（3.6-5.3rpm）、送料螺杆转速（12-24rpm）、油缸压力（油缸压力以1.0 MPa-3.0 MPa为度），使其三者有效配合，至压制药块硬度适中（以能制成硬度适中的颗粒为度），收料。

10.如权利要求6-9任一项所述的方法，其中上述步骤5是将物料板块用安装有24目钢丝筛网摇摆整粒机进行整粒，并进行颗粒分级，应全部过24目筛，过60-80目筛的颗粒占全部颗粒的45-70%，过100目筛的颗粒占全部颗粒的15-30%；优选步骤6混合时间为5分钟。