CN111450063B - 一种法匹拉韦颗粒制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种法匹拉韦颗粒制剂，其包含如下重量份数的组分：法匹拉韦200重量份、填充剂0‑1000重量份、助悬剂10‑200重量份、矫味剂0.1‑2000重量份、助流剂0‑100重量份以及适量的pH调节剂；其中所述法匹拉韦的粒径分布满足D90＜40微米；所述颗粒制剂pH值通过pH调节剂控制为2.0~6.0。本发明通过控制原料药粒径以及助悬剂的用量，与水混合后，可有效保证临床使用过程中主药的均匀分散，为临床提供一种能易于吞咽、剂量灵活可调的制剂；进一步的通过控制颗粒制剂配制所得混悬液的pH范围，减少该药物不悦味道的影响。本发明解决了上市的法匹拉韦片剂不易吞咽的问题，所述颗粒制剂便于儿童及老年患者服用，混悬效果好，口感较好，溶出快速，制备工艺简单。

Description

一种法匹拉韦颗粒制剂及其制备方法

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种法匹拉韦颗粒制剂及其制备方法。

背景技术

法匹拉韦(favipiravir)，化学名为6-氟-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺，由日本富山化工制药公司开发的靶向RNA依赖的RNA聚合酶(RdRp)的新型广谱抗病毒药物，于2014年3月在日本批准上市，用于治疗新型和复发型流行性感冒。在新型冠状病毒爆发期间，该药物于2020年3月公开的I期临床研究结果表明，该药物表现出可能通过加快病毒清除，达到缓解新型冠状病毒肺炎进展的疗效。

目前已上市的法匹拉韦剂型为片剂，第1天给药2次，每次1600mg；第2～5天，每日2次，每次600mg。给药剂量非常大，对于吞咽困难的患者人群如婴儿、儿童、老人来说难度更大，同时对于不同临床需求需要调整剂量的也难做到精准调整，临床顺应性非常差。

法匹拉韦微溶于乙腈或甲醇，微溶于水或乙醇，在pH 2.0-5.5下几乎不溶，在pH5.5-7溶解度略有提高，随着pH值的升高，溶解度呈增大趋势；具有较难接受的苦涩味。为了提高药物的溶出和吸收，制剂过程需要将法匹拉韦原料药粉碎，由于原料药在处方中用量大，粉碎原料药的流动性会很大程度影响制剂工艺过程的流动性；同时由于每次给药剂量大，而原料药本身可压性、成形性不佳，导致片剂的开发难度加大。法匹拉韦暂无溶液型或混悬剂型的技术公开或产品开发，可能是由于其原料药本身不悦的味道所带来的挑战。

CN109125271A中提及一种使用流化床制备含有法匹拉韦中间体颗粒的方法，一定程度提高物料流动性，保证颗粒中主药的含量不受到加工温度影响。但该发明所公开的处方虽然适合所主张保护的工艺条件，但并未公开或提示直接作为颗粒制剂应用于临床使用的特征和信息，可能存在分散困难、混悬不稳定、口味不佳等问题。

法匹拉韦为难溶性药物，为了达到较好的生物利用度，通常会将原料药进行粉粹处理以便加快溶出。但在颗粒剂或混悬剂中，粉碎后的法匹拉韦会让其不悦的味道放大而影响到临床的顺应性，而且简单的加入甜味剂、香精等矫味剂效果并不佳。

本发明通过实验研究，获得了一种法匹拉韦合适的颗粒制剂及制备工艺，为临床提供一种能易于吞咽、剂量准确、灵活可调的制剂，该制剂减少药物不悦味道的影响，口感好，溶出快速。

发明内容

发明目的：为解决现有技术中存在的技术问题，本发明提供一种法匹拉韦颗粒制剂及其制备方法，解决上市片剂不易吞咽问题，所制备的颗粒制剂便于儿童及老年患者服用，混悬效果好，口感较好，溶出快速，制备工艺简单。

技术方案：为实现上述技目的，本发明提供一种法匹拉韦的颗粒制剂，所述法匹拉韦颗粒制剂包含如下重量份数的组分：法匹拉韦200重量份、填充剂0-1000重量份、助悬剂10-200重量份、矫味剂0.1-2000重量份、助流剂0-100重量份以及适量的pH调节剂；其中所述法匹拉韦的粒径分布满足D90＜40微米；所述颗粒制剂pH值通过pH调节剂控制为2.0～6.0。

所述填充剂包括但不限于纤维素衍生物和淀粉衍生物中的任意一种或两种，如环糊精、糊精、微晶纤维素、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、甲基纤维素、羟丙基淀粉等；更优选为糊精、微晶纤维素、预胶化淀粉中的一种或几种；所述填充剂优选为100-800重量份。

所述助悬剂包括但不限于阿拉伯胶、黄蓍胶、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP或聚维酮)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、虫胶、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素(HEC)、海藻酸盐、甲基纤维素(MC)、卡拉胶、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素及钠盐、卡波姆、聚维酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、葡聚糖、丙烯酸钠、硅皂土(膨润土，bentonite)、硅酸镁铝、硅酸铝，优选阿拉伯胶、黄蓍胶、卡波姆、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠盐中的一种或几种；所述助悬剂优选为10-150重量份，例如10、20、30、60、100或150重量份。助悬剂目的是产品加入溶剂水后可增加混合物的黏度，防止或减少主药颗粒间的吸引或絮凝，维持主药比较均匀的分散状态。助悬剂的种类和用量需要考虑其它组分如大量使用的甜味剂蔗糖、木糖醇、甘露醇等糖醇类使用情况，大量的糖醇类也会起增加配制后混合物的粘度而起到助悬效果，但过度的粘度会导致倾倒困难、残留增加等问题而影响到临床使用。通常人工合成的一类高分子化合物如卡波姆、羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素等用量较少就可以达到较好的助悬效果，如在混悬液中的重量比例在0.1％～1％；而天然高分子化合物如阿拉伯胶、黄蓍胶、虫胶、卡拉胶等用量需要稍大些以满足所需的助悬效果，如占混悬液的重量比例为0.5％～15％。

所述矫味剂包括但不限于甜味剂或香精，所述矫味剂优选为0.1-1500重量份。其中所述甜味剂包括蔗糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、葡萄糖、糖精钠(磺酰苯酰亚胺钠)、环己基氨基磺酸盐(甜蜜素)、乙酰磺胺酸钾(安赛蜜，A-K糖)、天冬氨酰苯丙氨酸甲酯(阿斯巴甜，甜味素)、纽甜(Neotame)、天冬酰丙氨酸酰胺(阿力甜)、非洲竹芋甜素(索马甜)、甜叶菊苷(甜菊糖苷，甜菊糖)、二氢查尔酮、甘草精、罗汉果甜苷、莫内林、甘精甘茶精(叶甘素)、蔗糖衍生物、三氯蔗糖(三氯半乳蔗糖，卤代脱氢半乳蔗糖)、吡喃果糖葡糖甘(麦白糖)、果糖低聚糖(新糖)，优选糖精钠、环己基氨基磺酸盐(甜蜜素)、乙酰磺胺酸钾(安赛蜜，A-K糖)、天冬氨酰苯丙氨酸甲酯(阿斯巴甜，甜味素)、天冬酰丙氨酸酰胺(阿力甜)、三氯蔗糖(三氯半乳蔗糖，卤代脱氢半乳蔗糖)、纽甜(Neotame)、蔗糖、乳糖、山梨醇、葡萄糖其中一种或几种；所述香精包括牛奶香精、葡萄香精、草莓香精、香兰素、苹果香精、桔子香精、香蕉香精、橙油等天然香精或人工合成香精中的至少一种。

其中纽甜(Neotame)是一种人工甜味剂。纽甜是世界上最甜的合成甜味剂，甜度是一般蔗糖的7000～13000倍，也是口味最接近蔗糖的甜味剂，用量极低就可达到可观的甜味。糖精钠、环己基氨基磺酸盐(甜蜜素)、乙酰磺胺酸钾(安赛蜜，A-K糖)、天冬氨酰苯丙氨酸甲酯(阿斯巴甜，甜味素)、天冬酰丙氨酸酰胺(阿力甜)、三氯蔗糖(三氯半乳蔗糖，卤代脱氢半乳蔗糖)等人工合成甜味剂也可达到蔗糖甜度的200～600倍。

在本发明中，所述矫味剂优选为0.1-1500重量份，例如30、100、300、800、1000或1500重量份。矫味剂目的是提高颗粒制剂口感和气味，其中甜味剂中如使用到大量的糖醇类(蔗糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、葡萄糖等)也可以增加颗粒制剂配制成混悬液后的粘度，提高药物的混悬稳定性。

所述pH调节剂包括但不限于柠檬酸、酒石酸、苹果酸、延胡索酸、抗坏血酸、乳酸、葡萄糖酸、磷酸、富马酸、醋酸、琥珀酸、磷酸氢二钠、富马酸一钠、柠檬酸钠、柠檬酸钾、柠檬酸一钠、磷酸盐(磷酸氢二钠、磷酸二氢钠)、硫酸钙、乳酸钙、乙酸钠、氢氧化钙、氢氧化钾、氢氧化钠其中一种或几种；

所述颗粒制剂pH值优选3.0～5.0。所述pH调节剂优选柠檬酸、酒石酸、苹果酸、抗坏血酸、醋酸、柠檬酸钠、柠檬酸钾、磷酸盐、乙酸钠其中一种或几种；有机酸和有机酸盐搭配使用可以起到调节pH值以及缓冲作用。

所述助流剂包括但不限于硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、十二烷基硫酸镁、十二烷基硫酸钠等。优选地，所述助流剂优选为0-50重量份。助流剂目的是增加颗(或粉)粒的流动性，便于加工。

作为优选的实施方式，所述颗粒制剂包含如下重量份数的组分：法匹拉韦200重量份，助悬剂10-150重量份，甜味剂0.1-1400重量份，香精0-20重量份，pH调节剂10-150重量份，填充剂0-800重量份，助流剂0-100重量份；其中所述法匹拉韦的粒径分布满足D90＜40微米，优选D90＜30微米；所述颗粒制剂pH值通过pH调节剂控制为2.0～6.0，优选为pH值为3.0～5.0；其中所述助悬剂为阿拉伯胶、黄蓍胶、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、卡波姆、羧甲基纤维素钠盐中的任意一种或几种；所述pH调节剂为柠檬酸、苹果酸、抗坏血酸、柠檬酸钠、柠檬酸钾、磷酸氢二钠、乙酸钠中的任意一种或几种；所述甜味剂为环己基氨基磺酸盐(甜蜜素)、乙酰磺胺酸钾(安赛蜜，A-K糖)、天冬氨酰苯丙氨酸甲酯(阿斯巴甜，甜味素)、天冬酰丙氨酸酰胺(阿力甜)、纽甜、三氯蔗糖、蔗糖、乳糖、山梨醇、甘露醇、葡萄糖中的任意一种或几种；所述香精包括牛奶香精、葡萄香精、草莓香精、香兰素、苹果香精、桔子香精、香蕉香精、橙油等天然香精或人工合成香精中的至少一种；所述填充剂为糊精、预胶化淀粉中的任意一种或几种；所述助流剂为微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁中的任意一种或几种。

在本发明的一个具体实例中，法匹拉韦颗粒制剂包括法匹拉韦、糊精、黄蓍胶、蔗糖、阿斯巴甜、柠檬酸、柠檬酸钠和微粉硅胶其中几种组分的组合，其中法匹拉韦粒径为D90为＜40微米。

进一步，在本发明的一个具体实例中，上述法匹拉韦颗粒制剂包括法匹拉韦200重量份、糊精0重量份、黄蓍胶10重量份、蔗糖2000重量份、阿斯巴甜0重量份、柠檬酸0重量份、柠檬酸钠0重量份、微粉硅胶50重量份。

进一步，在本发明的另一个具体实例中，上述法匹拉韦颗粒制剂包括法匹拉韦200重量份、糊精200重量份、黄蓍胶50重量份、蔗糖1300重量份、阿斯巴甜1重量份、柠檬酸50重量份、柠檬酸钠75重量份、微粉硅胶50重量份。

进一步，在本发明的另一个具体实例中，上述法匹拉韦颗粒制剂包括法匹拉韦200重量份、糊精500重量份、黄蓍胶100重量份、蔗糖800重量份、阿斯巴甜4重量份、柠檬酸30重量份、柠檬酸钠3重量份、微粉硅胶50重量份。

进一步，在本发明的另一个具体实例中，上述法匹拉韦颗粒制剂包括法匹拉韦200重量份、糊精100重量份、黄蓍胶150重量份、蔗糖0重量份、阿斯巴甜8重量份、柠檬酸120重量份、柠檬酸钠20重量份、微粉硅胶20重量份。

在本发明的另一个具体实例中，上述法匹拉韦颗粒制剂包括法匹拉韦200重量份、糊精500重量份、黄蓍胶50重量份、羧甲基纤维素钠30重量份、山梨醇400重量份、三氯蔗糖49重量份、苹果酸50重量份、磷酸氢二钠15重量份、微粉硅胶80重量份。

在本发明中，所述法匹拉韦颗粒制剂中可以进一步加入少量的色素，以满足临床辨识区分或起到一定的避光效果；还可以加入少量的抑菌剂，以满足使用前配制成混悬液放置足够长时间备用。

本发明进一步提出了上述法匹拉韦颗粒制剂的制备方法，包括如下步骤：

1)将配方量的法匹拉韦进行气流粉碎，收集物料，测定并控制到目标粒径分布；

2)将配方量的助悬剂、甜味剂、香精、pH调节剂、填充剂、助流剂分别过40目筛，备用；

3)将步骤1)所得原料药和步骤2)所得助悬剂、甜味剂、pH调节剂、填充剂在高剪切制粒机中混合均匀后，加入纯化水后继续搅拌，得到润湿程度适宜软材；其中，步骤2)中用量较少的物质还可以单独与纯化水配制成溶液或混悬液加入高剪切制粒机中；

4)将步骤3)的软材采用摇摆制粒机或者Comil式锥形旋转整粒机进行湿整粒；

5)将步骤4)得到物料进行干燥，所得干燥颗粒采用孔径60目～10目筛网进行干整粒，再加入助流剂、香精共同混合，获得法匹拉韦颗粒制剂。

本发明进一步提出了一种更简便的法匹拉韦颗粒制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

1)将法匹拉韦进行气流粉碎，收集物料，测定并控制粒径分布；

2)将原料药以外的组分分别过80目～40目筛，备用；

3)将步骤1)和步骤2)的物料在混合机中共同混合10～30min，获得法匹拉韦颗粒制剂。

本发明提供的一种法匹拉韦颗粒制剂的制备方法也可以采用流化床一步制粒工艺。

本发明中，术语“活性成分”、“活性药物”、“主药”、“原料药”“药物”和“药”在此可互换使用，是指法匹拉韦，包括其不同晶型形式、不同结晶水复合物。

术语“颗粒制剂pH值”是指按照每5mL混悬液中含有200mg法匹拉韦的比例将颗粒制剂加入水配制成混悬液后所测得的pH值。

本发明提供的法匹拉韦颗粒制剂，溶出快速，其在30min内溶出度大于80％，溶出度测定条件参考中国药典2015年版四部通则〈0931〉第二法，体积900ml，pH4.5醋酸盐缓冲液溶出介质，转速为50转/分钟(rpm)。

在优选的实施方式下，本发明提供一种所述法匹拉韦颗粒制剂，溶出快速，其在15min内溶出度大于80％，溶出度测定条件参考中国药典2015年版四部通则〈0931〉第二法，体积900ml，pH4.5醋酸盐缓冲液溶出介质，转速为50转/分钟(rpm)。

有益效果：与现有技术相比，本发明通过平衡原料药粒径分布、助悬剂用量、pH值对产品溶出、口感、混悬等方面性质的影响进行了研究，所制备的法匹拉韦颗粒具有如下优点：

(1)混悬效果好：该颗粒制剂通过控制原料药粒径在较小范围内以便保证药物的混悬效果，同时控制助悬剂的用量，以便有效保证配制成混悬液后主药的均匀分散，粘度适宜而易于倾倒、不残留，为临床提供一种能易于吞咽、剂量准确、灵活可调的制剂；

(2)溶出快速：该颗粒制剂通过控制原料药粒径在较小范围内以便保证药物的快速溶出，同时控制好助悬剂的种类及用量，避免助悬剂过分包裹原料药而阻碍溶出；

(3)较好的口感：通过控制助悬剂的用量，避免助悬剂过少粘度不够而导致药物与味蕾接触过多，加重不悦味道，也要避免过分使用助悬剂导致粘度过高而药物被粘附在口腔表面，延长停留时间而形成持续的不悦味道；同时通过加入pH调节剂，控制颗粒制剂配制所得混悬液的pH值在pH2～6范围(偏酸性)，起到了很好的掩味效果，其原因从理论上分析可能是偏酸性pH值抑制了主药的溶出，直接减少该药物不悦味道的程度，或者其中酸性成分可以促进唾液的分泌来减少药物味道在口腔中残留，协同提高口感；

(4)便于保存：在本发明制备的法匹拉韦颗粒制剂可进一步分装到独立包装袋中或瓶中，方便保存、运输、临床使用，其中多剂量的法匹拉韦颗粒制剂可以储存在具有刻度的符合药用标准的容器中，加入一定量水配制成确切浓度法匹拉韦的混悬液后，可采用具有刻度的吸管或注射器来进行定量给药或调整剂量给药，方便不同患者的服用。

附图说明

图1实施例1～4溶出曲线；

图2实施例5～8、对比例1溶出曲线；

图3实施例9、对比例2溶出曲线；

图4实施例10～13溶出曲线。

具体实施方式

本发明的法匹拉韦颗粒制剂的沉降体积比测定参考中国药典2015年版四部中制剂通则0123“口服溶液剂口服混悬剂口服乳剂”中“沉降体积比”的检测方法，先按照每5mL混悬液中含有200mg法匹拉韦的比例将颗粒制剂加入水配制成一定体积混悬液后均匀分散，用干燥的50mL具塞量筒量取供试品50mL(恰至或略低于50mL刻度线)，密塞，强力振摇lmin。静置3h，分别记录供试混悬液的起始液面高度H₀和混悬物的最终高度H(读数准确至0.2m1)。按照公式计算沉降体积比＝H/H₀。通常该值最好不小于0.90。

本发明的法匹拉韦颗粒制剂的体外溶出度参考中国药典2015年版四部通则〈0931〉第二法进行测定。溶出度检测前，按照每5mL混悬液中含有200mg法匹拉韦的比例将颗粒制剂加入水配制成一定体积混悬液后备用。

体外溶出度的具体考察条件为取900ml的pH4.5醋酸盐缓冲液溶出介质，溶出装置转速为50转/分钟(rpm)，依法操作。投入上述混悬液后，在规定时间点分别取溶出介质5mL，滤过，并即时在操作容器中补充同温度的相同溶剂5mL。滤液进行含量测定，计算颗粒制剂溶出度。

口感评分：按照每5mL混悬液中含有200mg法匹拉韦的比例将颗粒制剂加入水配制成混悬液后分别给予50名健康志愿者品尝，对照评分标准表，根据口感反应进行评分，再计算评分平均值作为口感评分。评分越高说明口感更好，评分标准表为：

十分满意	5分	可以接受	2分
				满意	4分	口感不佳	1分
一般	3分	难以接受	0分

下面结合实施例对本发明做进一步的详细说明。

实施例1～4

实施例1-4所用的组方和组方用量如下表1所示：

表1

组分分类	名称	实施例1	实施例2	实施例3	实施例4
								重量份	重量份	重量份	重量份
主药	法匹拉韦	200	200	200	200
						填充剂	糊精	0	200	500	100
助悬剂	黄蓍胶	10	50	100	150
						甜味剂	蔗糖	2000	1300	800	0
甜味剂	阿斯巴甜	0	20	40	80
						pH调节剂	柠檬酸	1	50	70	120
pH调节剂	柠檬酸钠	10	75	30	20
						助流剂	微粉硅胶	50	50	50	20
	批量/克	300	300	300	300
							主药粒径/微米	9.4	38	29	12
	颗粒制剂pH值	5.8	4.9	3.5	2.3
							沉降体积比	0.91	0.94	0.95	0.96
	口感评分	3.1分	3.7分	4.3分	3.5分

由上述结果可知，原料粒径、pH的变化、矫味剂以及pH调节剂的选择和用量均会影响药物颗粒悬浮效果和口感。

实施例1制备工艺步骤：

1)将法匹拉韦进行气流粉碎，收集物料，测定并控制粒径分布，获得D90为9.4微米的原料药；

2)将黄蓍胶、蔗糖、微粉硅胶分别过60目筛，备用；

3)将步骤1)和步骤2)的物料在混合机中共同混合20min，获得法匹拉韦颗粒制剂。

实施例2～4制备工艺步骤：

1)将法匹拉韦进行气流粉碎，收集物料，测定并控制粒径分布D90小于40微米；

2)将原料药以外的组分分别过40目筛，备用；

3)将步骤1)和步骤2)中除微粉硅胶、阿斯巴甜外的其它物料在高剪切制粒机中混合均匀后，加入阿斯巴甜与纯化水配制的溶液后继续搅拌，得到润湿程度适宜软材；

4)将步骤3)的软材采用摇摆制粒机40目进行湿整粒；

5)将步骤4)得到物料进行干燥，所得干燥颗粒采用孔径40目筛网进行干整粒；

6)将助流剂与步骤5得到的颗粒置混合机中共同混合10min，获得法匹拉韦颗粒制剂。

实施例1～4制备所得法匹拉韦颗粒制剂溶出情况见图1。从结果中可以看出，实施例1～4制备的法匹拉韦颗粒制剂均在30min内实现快速溶出(溶出度大于80％)，且粒径越大，溶出越慢。

实施例5～8、对比例1

实施例5-8、对比例1所用的组方和组方用量如下表2所示：

表2

组分分类	名称	实施例5	实施例6	实施例7	实施例8	对比例1
									重量份	重量份	重量份	重量份	重量份
主药	法匹拉韦	200	200	200	200	200
							填充剂	糊精	100	200	500	800	100
助悬剂	阿拉伯胶	140	100	50	0	220
							助悬剂	羧甲基纤维素钠	10	20	30	60	10
甜味剂	山梨醇	1350	800	400	0	400
							甜味剂	三氯蔗糖	20	30	40	0	40
甜味剂	纽甜	0	0	0	0.3	0
							pH调节剂	苹果酸	20	30	50	80	20
pH调节剂	磷酸氢二钠	20	18	15	10	20
							助流剂	微粉硅胶	20	50	80	100	20
	批量/克	300	300	300	300	300
								主药粒径/微米	28	20	12	5.1	28
	颗粒制剂pH值	4.8	4.1	3.7	3.1	4.5
								沉降体积比	0.94	0.95	0.93	0.96	1.0
	口感评分	3.6分	3.9分	4.4分	4.2分	2.8分

实施例5～8、对比例1制备工艺步骤：

1)将法匹拉韦进行气流粉碎，收集物料，测定并控制粒径分布D90小于40微米；

2)将原料药以外的组分分别过40目筛，备用；

3)将步骤1)和步骤2)中除微粉硅胶、三氯蔗糖或纽甜外的其他物料加入高剪切制粒机中混合均匀后，加入三氯蔗糖或纽甜与纯化水配制的溶液后继续搅拌，得到润湿程度适宜软材；

4)将步骤3)的软材采用摇摆制粒机40目进行湿整粒；

5)将步骤4)得到物料进行干燥，所得干燥颗粒采用孔径15目筛网进行干整粒；

6)将助流剂与步骤5)得到的颗粒置混合机中共同混合10min，获得法匹拉韦颗粒制剂。

实施例5～8、对比例1制备所得法匹拉韦颗粒制剂溶出情况可见图2。实施例5～8制备所得法匹拉韦颗粒制剂溶出快速(30min溶出度大于80％)，沉降比表征显示混悬持续状态良好，口感评分在一般和满意之间；而对比例1虽然混悬持续状态良好，但口感评分偏低，且溶出较慢，30min溶出度小于80％，推测可能是助悬剂用量偏高导致溶出变慢，同时由于粘度过高，延迟口腔原料药滞留时间而导致评分有降低的趋势。

实施例9、对比例2pH值对口感影响评价

实施例9和对比例2、所用的组方和组方用量如下表3所示：

表3

研究结果表明，当pH值超出范围6时，口感降低。

实施例9、对比例2的制备工艺步骤：

1)将法匹拉韦进行气流粉碎，收集物料，测定并控制粒径分布D90小于30微米；

2)将原料药以外的组分分别过40目筛，备用；

3)将步骤1)和步骤2)中除微粉硅胶、安赛蜜、草莓香精、胭脂红外的其他物料加入高剪切制粒机中混合均匀后，加入安赛蜜、胭脂红与纯化水配制的溶液后继续搅拌，得到润湿程度适宜软材；

4)将步骤3)的软材采用摇摆制粒机40目进行湿整粒；

5)将步骤4)得到物料进行干燥，所得干燥颗粒采用孔径30目筛网进行干整粒；

6)将微粉硅胶、草莓香精与步骤5)得到的颗粒置混合机中共同混合30min，获得法匹拉韦颗粒制剂。

实施例9、对比例1制备所得法匹拉韦颗粒制剂溶出情况可见图2，两者差别较小；但在pH方面对比例1值为6.5，明显高于实施例9，其口感评分也明显降低。

实施例10～13

实施例10-13所用的组方和组方用量如下表4所示：

实施例10～13制备工艺步骤：

1)将法匹拉韦进行气流粉碎，收集物料，测定并控制粒径分布；

2)将原料药以外的组分分别过40目筛，备用；

3)将步骤1)和步骤2)中除助流剂、甜味剂2外的其他物料加入高剪切制粒机中混合均匀后，加入甜味剂2与纯化水配制的溶液后继续搅拌，得到润湿程度适宜软材；

4)将步骤3)的软材采用摇摆制粒机40目进行湿整粒；

5)将步骤4)得到物料进行干燥，所得干燥颗粒采用孔径20目筛网进行干整粒；

6)将助流剂与步骤5)得到的颗粒置混合机中共同混合10min，获得法匹拉韦颗粒制剂。

实施例10～13制备所得法匹拉韦颗粒制剂溶出情况可见图3。另对比实施例10～12，三者的pH值基本相似，但口感评分上呈现递增趋势，可能与助悬剂粘度增加起到一定掩味效果有关，其中实施例10和11所使用的卡波姆可形成高粘度的混悬液，使用过程会让部分混悬液残留在口腔中，导致不悦的味道延长而影响口感评分。同时，助悬剂粘度越大，沉降体积比越小，但粘度过大影响到溶出，导致变慢。

对比例3

按照实施例13中处方工艺，只有在步骤1中有所不同，即控制气流粉碎获得主药粒径分布为D90＝52μm，获得对比例3颗粒制剂，具体如表5所示。

表5

结果表明，对比例3颗粒制剂pH值、口感与实施例13基本相同，但沉降体积比为0.86，小于较佳值0.9，同时在体外溶出度测定结果中30min溶出度为75％，明显变慢。

对比例4～5

对比例4采用气流粉碎获得主药(D90＝10微米)直接在水中分散，具体配方如表6所示，结果表明主药在水中很难分散，呈现结团现象，而且沉降体积比为0.5，混悬持续状态差，该样品测定溶出度时发现其结团影响到药物的溶解，导致溶出过慢；口感评价时有明显的苦味，评分低。

对比例5采用气流粉碎获得主药(D90＝10微米)与其他填充剂、甜味剂、pH调节剂混合过40目筛，不含助悬剂，再混合20min获得颗粒制剂。该颗粒制剂溶出快速，但其沉降体积比低于0.9，而且口感评分低。

表6

组分分类	批量/300克	对比例4	对比例5
					物料名称	重量份	重量份
主药	法匹拉韦	200	200
				填充剂	糊精	0	200
甜味剂1	蔗糖	0	200
				甜味剂2	阿力甜	0	10
pH调节剂	维生素C	0	60
				pH调节剂	磷酸二氢钠	0	25
	主药粒径/微米	10	10
					颗粒制剂pH值	5.4	3.4
	沉降体积比	0.5	0.6
					口感评分	1.2分	2.4分
	30min溶出度％	72	86

综上所述，本发明通过平衡原料药粒径分布、助悬剂用量、pH值以及组分和组分用量的选择对产品溶出、口感、混悬等方面性质的影响进行了研究，提供了一种能易于吞咽、剂量准确、灵活可调的制剂，可有效减少药物不悦味道的影响，口感好，溶出快速。在本发明制备的法匹拉韦颗粒制剂可进一步分装到独立包装袋中或瓶中，方便保存、运输、临床使用，其中多剂量的法匹拉韦颗粒制剂可以储存在具有刻度的符合药用标准的容器中，加一定量水配制成确切浓度法匹拉韦的混悬液后，可采用具有刻度的吸管或注射器来进行定量给药或调整剂量给药，方便不同患者的服用。

Claims (10)

1.一种法匹拉韦颗粒制剂，其特征在于，所述法匹拉韦颗粒制剂包含如下重量份数的组分：法匹拉韦 200重量份、填充剂 0-1000重量份、助悬剂 10-200重量份、矫味剂 0.1-2000重量份、助流剂 0-100重量份以及适量的pH调节剂；其中所述法匹拉韦的粒径分布满足D90＜40微米；所述颗粒制剂pH值通过pH调节剂控制为2.0~6.0。

2.根据权利要求1所述的法匹拉韦颗粒制剂，其特征在于，所述填充剂包含纤维素衍生物和淀粉衍生物中的任意一种或两种，所述填充剂用量为100-800重量份。

3.根据权利要求1所述的法匹拉韦颗粒制剂，其特征在于，所述助悬剂为阿拉伯胶、黄蓍胶、聚乙烯基吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、虫胶、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、海藻酸盐、甲基纤维素、卡拉胶、明胶、羧甲基纤维素及钠盐、卡波姆、聚乙烯醇、葡聚糖、丙烯酸钠、硅皂土、硅酸镁铝、硅酸铝；所述助悬剂用量为10-150重量份。

4.根据权利要求1所述的法匹拉韦颗粒制剂，其特征在于，所述矫味剂为甜味剂或香精，所述矫味剂用量为0.1-1500重量份，其中，所述甜味剂为蔗糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、葡萄糖、糖精钠、环己基氨基磺酸盐、乙酰磺胺酸钾、天冬氨酰苯丙氨酸甲酯、纽甜、天冬酰丙氨酸酰胺、非洲竹芋甜素、甜叶菊苷、二氢查尔酮、甘草精、罗汉果甜苷、莫内林、甘精甘茶精、蔗糖衍生物、三氯蔗糖、吡喃果糖葡糖甘、果糖低聚糖中的任意一种或几种，所述香精包括牛奶香精、葡萄香精、草莓香精、香兰素、苹果香精、桔子香精、香蕉香精、橙油中的任意一种或几种。

5.根据权利要求1所述的法匹拉韦颗粒制剂，其特征在于，所述pH调节剂为柠檬酸、酒石酸、苹果酸、延胡索酸、抗坏血酸、乳酸、葡萄糖酸、磷酸、富马酸、醋酸、琥珀酸、磷酸氢二钠、富马酸一钠、柠檬酸钠、柠檬酸钾、柠檬酸一钠、磷酸盐、硫酸钙、乳酸钙、乙酸钠、氢氧化钙、氢氧化钾、氢氧化钠中的任意一种或几种。

6.根据权利要求1所述的法匹拉韦颗粒制剂，其特征在于，所述颗粒制剂的pH值为3.0~5.0。

7.根据权利要求1所述的法匹拉韦颗粒制剂，其特征在于，所述助流剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、十二烷基硫酸镁、十二烷基硫酸钠中的任意一种或几种；所述助流剂用量为0-50重量份。

8.一种法匹拉韦颗粒制剂，其特征在于，所述颗粒制剂包含如下重量份数的组分：法匹拉韦200重量份，助悬剂10-150重量份，甜味剂0.1-1400重量份，香精0-20重量份，pH调节剂10-150重量份，填充剂0-800重量份，助流剂0-100重量份；其中所述法匹拉韦的粒径分布满足D90＜40微米；所述颗粒制剂pH值通过pH调节剂控制为2.0~6.0；其中，所述助悬剂为阿拉伯胶、黄蓍胶、羟丙基甲基纤维素、卡波姆、羧甲基纤维素钠盐中的任意一种或几种；所述pH调节剂为柠檬酸、苹果酸、抗坏血酸、柠檬酸钠、柠檬酸钾、磷酸氢二钠、乙酸钠中的任意一种或几种；所述甜味剂为环己基氨基磺酸盐、乙酰磺胺酸钾、天冬氨酰苯丙氨酸甲酯、天冬酰丙氨酸酰胺、纽甜、三氯蔗糖、蔗糖、乳糖、山梨醇、甘露醇、葡萄糖中的任意一种或几种；所述填充剂为糊精、预胶化淀粉中的任意一种或几种；所述助流剂为微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁中的任意一种或几种。

9.一种权利要求1-8任一项所述的法匹拉韦颗粒制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

1)将配方量的原料药法匹拉韦进行气流粉碎，收集物料，测定并控制到目标粒径分布；

2)将配方量的助悬剂、甜味剂、香精、pH调节剂、填充剂、助流剂分别过40目筛，备用；

3)将步骤1）所得的原料药和步骤2）所得的助悬剂、甜味剂、pH调节剂、填充剂在高剪切制粒机中混合均匀后，加入纯化水后继续搅拌，得到润湿程度适宜的软材；其中，步骤2）中用量较少的物质任选地单独与纯化水配制成溶液或混悬液加入高剪切制粒机中；

4)将步骤3）的软材采用摇摆制粒机或者Comil式锥形旋转整粒机进行湿整粒；

5)将步骤4）得到物料进行干燥，所得干燥颗粒采用孔径60目~10目筛网进行干整粒，再加入助流剂、香精共同混合，获得法匹拉韦颗粒制剂。

10.一种权利要求1-8任一项所述的法匹拉韦颗粒制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

1)将法匹拉韦进行气流粉碎，收集物料，测定并控制粒径分布；

2)将原料药以外的组分分别过80目~40目筛，备用；

3)将步骤1）和步骤2）的物料在混合机中共同混合10~30min，获得法匹拉韦颗粒制剂。

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