CN109574975A - 7,8-二羟基黄酮衍生物的晶型及其制备方法和应用 - Google Patents

7,8-二羟基黄酮衍生物的晶型及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种7,8‑二羟基黄酮衍生物的晶型及其制备方法和应用。本发明的如式I所示的7,8‑二羟基黄酮衍生物的晶型A具有在水中具有较好的溶解度、高湿条件下具有较好的稳定性、具有极低的吸湿性以及较好的生物利用度，且制备方法简单。7,8‑二羟基黄酮衍生物的晶型A对药物的优化和开发具有重要的价值。

Description

7,8-二羟基黄酮衍生物的晶型及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及一种7,8-二羟基黄酮衍生物的晶型及其制备方法和应用。
背景技术
7，8-二羟基黄酮(7,8-Dihydroxyflavon，简称7，8-DHF)是酪氨酸激酶B(TrkB)受体的特异性激动剂，能够激活TrkB受体。体内外的试验证明，7,8-DHF对神经退行性疾病帕金森症、阿尔茨海默病、抑郁症、精神病学障碍、创伤后应激障碍、自闭症谱系障碍、中风、瑞特综合征等有疗效，起到重要的生物学作用。但是，7，8-DHF在体内很容易被代谢成二相代谢物排除体内，体内半衰期比较短，生物利用度较低，成药性较差。CN201380062367.X公开了将7，8-二羟基黄酮进行修饰得到7,8-二羟基黄酮衍生物，结构式为(简称式I化合物或化合物R13)。式I化合物在体内非临床试验表明，其半衰期以及生物利用度较7，8-DHF均得到显著提高，具有较强的成药性。
物质可以两种或两种以上不同的晶体结构存在的现象称为多晶型现象。而化合物不同的固体形式往往表现出不同的物理和化学性质。对于药物而言，这种多晶型现象可能会影响到药物的吸收，进而影响药物的生物利用度，从而表现出不同的临床疗效和毒副作用。
鉴于此，开发具有优势性能的如式I所示的7,8-二羟基黄酮衍生物的晶型具有十分重要的意义。
发明内容
本发明提供一种与现有技术不同的7,8-二羟基黄酮衍生物的晶型A、制备方法及应用。该晶型在水中具有较好的溶解度、高湿条件下具有较好的稳定性以及具有极低的吸湿性，且制备方法简单。7,8-二羟基黄酮衍生物的晶型A对药物的优化和开发具有重要的价值。
本发明通过以下技术方案解决上述技术问题。
本发明提供了一种如式I所示的7,8-二羟基黄酮衍生物的晶型A，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，在6.710±0.2°、8.821±0.2°、10.203±0.2°、13.537±0.2°、14.267±0.2°、16.814±0.2°、18.511±0.2°、20.424±0.2°、22.910±0.2°、23.542,24.590，25.631±0.2°、26.857±0.2°、27.351±0.2°、28.830±0.2°、31.064±0.2°和31.854±0.2°处有特征衍射峰；
优选，所述如式I所示的7,8-二羟基黄酮衍生物的晶型A以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，在6.710±0.2°、8.821±0.2°、10.203±0.2°、13.537±0.2°、14.267±0.2°、16.814±0.2°、18.511±0.2°、20.424±0.2°、22.910±0.2°、23.542±0.2°、24.590±0.2°、25.631±0.2°、26.857±0.2°、27.351±0.2°、28.830±0.2°、31.064±0.2°、31.854±0.2°、33.229±0.2°和35.260±0.2°处有特征峰。
进一步优选，所述如式I所示的7,8-二羟基黄酮衍生物的晶型A以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，在6.710±0.2°、8.821±0.2°、10.203±0.2°、13.537±0.2°、14.267±0.2°、16.814±0.2°、18.511±0.2°、20.424±0.2°、22.910±0.2°、23.542±0.2°、24.590±0.2°、25.631±0.2°、26.857±0.2°、27.351±0.2°、28.830±0.2°、31.064±0.2°、31.854±0.2°、33.229±0.2°、35.260±0.2°、36.131±0.2°和37.594±0.2°处有特征峰。
更进一步优选，所述如式I所示的7,8-二羟基黄酮衍生物的晶型A以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，在6.710±0.2°、8.821±0.2°、10.203±0.2°、13.537±0.2°、14.267±0.2°、16.814±0.2°、18.511±0.2°、20.424±0.2°、22.910±0.2°、23.542±0.2°、24.590±0.2°、25.631±0.2°、26.857±0.2°、27.351±0.2°、28.830±0.2°、31.064±0.2°、31.854±0.2°、33.229±0.2°、35.260±0.2°、36.131±0.2°、37.594±0.2°、38.678±0.2°和39.470±0.2°处有特征峰。
再更进一步优选，所述如式I所示的7,8-二羟基黄酮衍生物的晶型A的X-射线粉末衍射图还基本如图1所示。
所述X-射线粉末衍射均使用Cu靶的Kα谱线测得。
作为优选，所述如式I所示的7,8-二羟基黄酮衍生物的晶型A的热重分析图谱(TGA)中，在100±3℃处失重的质量占失重前的质量的0.07092％，所述“％”为质量百分比。
作为优选，所述如式I所示的7,8-二羟基黄酮衍生物的晶型A为无溶剂化物。
作为优选，所述如式I所示的7,8-二羟基黄酮衍生物的晶型A的热重分析图还基本上如图2所示。
作为优选，所述如式I所示的7,8-二羟基黄酮衍生物的晶型A的差示扫描热图谱(DSC)中，在193.99±10℃处有吸收峰，其熔化热为223.9J/g，和，在221.1±10℃处有吸收峰，其熔化热为320.9J/g。
作为优选，所述如式I所示的7,8-二羟基黄酮衍生物的晶型A的差示扫描热图谱还基本如图3所示。
作为优选，所述如式I所示的7,8-二羟基黄酮衍生物的晶型A的动态水分吸附图谱(DVS)中，在0％～90％相对湿度范围内增重小于0.2％，例如0.1％，所述“％”为所述如式I所示的7,8-二羟基黄酮衍生物的晶型A增加的质量占初始质量的质量百分比。
作为优选，所述如式I所示的7,8-二羟基黄酮衍生物的晶型A的动态水分吸附图谱还基本如图4所示。
本发明还提供了一种如式I所示的7,8-二羟基黄酮衍生物的晶型A的制备方法，其包括方法1或方法2：
方法1：其包括以下步骤：将如式I所示的7,8-二羟基黄酮衍生物溶解在C1～4醇类溶剂中，析出固体，即可；
方法2：其包括以下步骤：将如式I所示的7,8-二羟基黄酮衍生物在有机溶剂中进行析重结晶，即可，所述有机溶剂为C3～6酮类溶剂、腈类溶剂、酯类溶剂、醚类溶剂和二甲亚砜(DMSO)中的一种或多种。
方法1中，所述C1～4醇类溶剂可为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇和叔丁醇中的一种或多种，优选甲醇或乙醇。
方法1中，所述C1～4醇类溶剂的用量可为本领域此类操作中的常规用量，优选所述C1～4醇类溶剂与所述如式I所示的7,8-二羟基黄酮衍生物的体积质量比为20～30ml/g。
方法1中，所述析出固体的方式可采用溶剂挥发的方式使固体析出。所述溶剂挥发法的温度可为40～60℃，优选40～50℃。所述溶剂挥发的时间可为24～36小时。
方法1中，所述析出固体后还可包括以下步骤：将得到的固体进行分离和干燥。所述分离的方式可采用本领域中的常规分离的方式进行，优先离心或过滤。
方法2中，所述有机溶剂的用量可为本领域重结晶操作中常规的用量，优选所述有机溶剂与所述如式I所示的7,8-二羟基黄酮衍生物的体积质量比为5～20ml/g，例如18ml/g。
方法2中，所述C3～6酮类溶剂可为C3～4酮类溶剂。
方法2中，所述腈类溶剂可为本领域重结晶操作中的常规腈类溶剂，优乙腈。
方法2中，所述酯类溶剂可为本领域重结晶操作中的常规酯类溶剂，优乙酸乙酯。
方法2中，所述醚类溶剂可为本领域重结晶操作中的常规醚类溶剂，优选四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙醚和甲基叔丁基醚(MTBE)中的一种或多种，优选1,4-二氧六环。
方法2中，所述重结晶的操作可为本领域中重结晶的常规操作，优选将所述如式I所示的7,8-二羟基黄酮衍生物溶解所述有机溶剂中形成热饱和溶液后，冷却，析晶。所述溶解的温度可为40～60℃，优选50～60℃。
方法2中，所述重结晶结束后，其还可包括以下操作步骤：将重结晶过程中得到的产品进行分离和干燥。
方法2中，所述分离的方式可采用本领域中的常规分离的方式进行，优先离心或过滤。
方法2中，所述的干燥可采用本领域中的常规操作方法进行，例如常压干燥或减压干燥。
本发明还提供了一种所述如式I所示的7,8-二羟基黄酮衍生物的晶型A在制备用于防治和/或治疗与酪氨酸激酶B(TrkB)受体有关的疾病的药物中的应用。
本发明还提供了一种药物组合物，其包括所述如式I所示的7,8-二羟基黄酮衍生物的晶型A以及一种或多种药学上可用的辅料。
所述的辅料的选择因施用途径和作用特点而异，通常是填充剂、稀释剂、表面活性剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、防腐剂、缓冲剂和等渗剂、润滑剂、乳化剂或助悬剂。
在本领域技术人员均知，X-射线粉末衍射的峰强度和/或峰情况可能会因为实验条件不同而不同。同时由于仪器不同的精确度，测得的2θ值会有约±0.2度的误差。而峰的相对强度值比峰的位置更依赖于所测定样品的某些性质，如晶体的尺寸大小，纯度高低，因此测得的峰强度可能出现约±20％的偏差。尽管存在试验误差、仪器误差和取向优先等，本领域技术人员还是可以从本专利提供的X射线粉末衍射数据获得足够的鉴别各个晶型的信息。
本发明中，“溶剂挥发的方式”是指在晶型领域中常用的析晶方式，其通过溶液的不断挥发，使溶液由不饱和达到过饱和状态，使得晶体析出。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的如式I所示的7,8-二羟基黄酮衍生物的晶型A在水中具有较好的溶解度、高湿条件下具有较好的稳定性、极低的吸湿性以及较高的生物利用度，且制备方法简单，对药物的优化和开发具有重要的价值。
附图说明
图1为实施例1得到如式I所示的7,8-二羟基黄酮衍生物的X-射线粉末衍射图。
图2为实施例2得到如式I所示的7,8-二羟基黄酮衍生物的晶型A的X-射线粉末衍射图。
图3为实施例2得到如式I所示的7,8-二羟基黄酮衍生物的晶型A的热重分析图。
图4为实施例2得到如式I所示的7,8-二羟基黄酮衍生物的晶型A的差示扫描热图。
图5为实施例2得到如式I所示的7,8-二羟基黄酮衍生物的晶型A的动态水分吸附图。
图6为效果实施例2中如式I所示的7,8-二羟基黄酮衍生物的晶型A在不同高湿条件下放置七天后的X-射线粉末衍射图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
测试方法
X-射线粉末衍射
仪器：Bruker，D8advance
测试方法：光源为CuK，X-射线强度为40KV/40mA，扫描模式为Theta-theta，扫描角度范围4°～40°，样品盘转速15rpm，扫描速度为10deg/min。(请确认)
热失重分析
仪器：TA，Q5000IR。
测试方法：以10℃/min的升温速率从25℃加热至300℃。
差示扫描量热分析(DSC)
仪器：TA，Q2000。
测试方法：样品在25℃平衡，然后以10℃/min的升温速率从25℃加热至300℃。
动态水分吸附分析(DVS)
仪器：SMS，DVS Advantage-1。
测试条件：将10～15mg样品用于DVS检测；平衡dm/dt：0.01％/min：(时间：10min最大180min)；干燥：0％RH，120minRH(％)；测量梯度：10％RH(％)；测量梯度范围：0％～90％～0％。判断标准如表1所示：
表1
引湿性分类 引湿增重
潮解 吸收足量水分形成液体
极具引湿性 引湿增重不小于15％
有引湿性 引湿增重小于15％但不小于2％
略有引湿性 引湿增重小于2％但不小于0.2％
无或几乎无引湿性 引湿增重小于0.2％
实施例1如式I所示的7,8-二羟基黄酮衍生物的晶型D的制备
参照专利CN201380062367.X中4-氧代-2苯基-4H-色烯-7,8-二基双(二甲基氨基甲酸酯)化合物R7的制备，将原料中二甲基氨基甲酰氯替换为甲基氨基甲酰氯，得到如式I所示的7,8-二羟基黄酮衍生物。
经XRPD检测，其以2θ角表示的X-射线粉末衍射图，在6.745±0.2°、7.896±0.2°、8.212±0.2°、8.839±0.2°、9.433±0.2°、10.201±0.2°、10.890±0.2°、13.300±0.2°、13.500±0.2°、14.432±0.2°、15.961±0.2°、16.814±0.2°、17.742±0.2°、18.472±0.2°、19.224±0.2°、19.692±0.2°、20.484±0.2°、21.078±0.2°、22.319±0.2°、22.873±0.2°、23.542±0.2°、24.545±0.2°、25.613±0.2°、26.146±0.2°、26.760±0.2°、28.653±0.2°、30.654±0.2°和31.061±0.2°处有特征衍射峰；其XRPD图谱如图1所示。
实施例2如式I所示的7,8-二羟基黄酮衍生物的晶型A的制备
称量200mg如式I所示的7,8-二羟基黄酮衍生物至8mL玻璃瓶中，加4mL甲醇，振摇2分钟至混合均匀。在50℃条件下搅拌1天，溶液呈混悬状态，离心，干燥，得到固体182mg。
经XRPD检测，其以2θ角表示的X-射线粉末衍射图，在6.710±0.2°、8.821±0.2°、10.203±0.2°、13.537±0.2°、16.814±0.2°、18.511±0.2°、20.424±0.2°、22.910±0.2°、25.631±0.2°、26.857±0.2°、31.064±0.2°、33.229±0.2°、35.260±0.2°、36.131±0.2°、37.594±0.2°、38.678±0.2°和39.470±0.2°处有特征衍射峰，其XRPD图谱如图2所示。
经TGA检测，其为100±3℃处失重的重量占失重前的重量的0.45％，其为无溶剂化物，此处的失重为吸附在晶型表面的溶剂的重量，其TGA图谱如图3所示。
经DSC检测，其在183.4±10℃处有吸收峰，熔化热为211.7J/g，和，202.9±10℃处有吸收峰，熔化热为202.9J/g，其DSC图谱如图4所示。
所述如式I所示的7,8-二羟基黄酮衍生物的晶型A的动态水分吸附图(DVS)中，在0％～90％相对湿度范围内增重0.1％，其DVS图谱如图5所示。
实施例3如式I所示的7,8-二羟基黄酮衍生物的晶型A的制备
称量500mg如式I所示的7,8-二羟基黄酮衍生物至40mL玻璃瓶中，加10mL乙醇，混合均匀。在50℃条件下搅拌1天，溶液呈混悬状态，离心，干燥，得到固体465mg。其鉴定数据同实施例2。
实施例4如式I所示的7,8-二羟基黄酮衍生物的晶型A的制备
称量200mg如式I所示的7,8-二羟基黄酮衍生物至4mL玻璃瓶中，加1mL DMSO，加热到60℃溶解，之后冷却至室温，过滤，干燥，得到固体191mg。其鉴定数据同实施例2。
实施例5如式I所示的7,8-二羟基黄酮衍生物的晶型A的制备
称量10mg如式I所示的7,8-二羟基黄酮衍生物至4mL玻璃瓶中，加1.8mL乙腈，加热到60℃溶解，搅拌至溶清，冷却至室温，出现沉淀，过滤，干燥，得到固体9.1mg。其鉴定数据同实施例2。
实施例6如式I所示的7,8-二羟基黄酮衍生物的晶型A的制备
同实施例5，将乙腈替换为乙酸乙酯。得到固体8.3mg。其鉴定数据同实施例2。
实施例7如式I所示的7,8-二羟基黄酮衍生物的晶型A的制备
同实施例5，将乙腈替换为丙酮。得到固体7.6mg。其鉴定数据同实施例2。
实施例8如式I所示的7,8-二羟基黄酮衍生物的晶型A的制备
同实施例5，将乙腈替换为甲基乙基酮。得到固体6.7mg。其鉴定数据同实施例2。
实施例9如式I所示的7,8-二羟基黄酮衍生物的晶型A的制备
同实施例5，将乙腈替换为1,4-二氧六环。得到固体6.7mg。其鉴定数据同实施例2。
效果实施例1如式I所示的7,8-二羟基黄酮衍生物的晶型A在水中的溶解度
分别称取如式I所示的7,8-二羟基黄酮衍生物和晶型A 50mg，加入1ml蒸馏水，超声5min，过滤，进行HPLLC，按照外标法计算溶解度，其结果如表2：
表2
测试项目 实施例1 实施例2
溶解度/mg/ml 2.5×10<sup>-3</sup> 3.6×10<sup>-3</sup>
溶解度结果表明，室温时，在水中，如式I所示的7,8-二羟基黄酮衍生物的晶型A溶解度为3.6×10-3mg/ml；如式I所示的7,8-二羟基黄酮衍生物的晶型D溶解度为2.5×10- 3mg/ml。如式I所示的7,8-二羟基黄酮衍生物的晶型A的溶解度是如式I所示的7,8-二羟基黄酮衍生物的晶型D的1.44倍。
效果实施例2如式I所示的7,8-二羟基黄酮衍生物的晶型A在高湿条件下的稳定性
将适量的如式I所示的7,8-二羟基黄酮衍生物的晶型A的样品置于培养皿上，分别于高湿25℃/60％RH和40℃/75％RH的条件下敞开放置。于7天、取样试验进行X-射线粉末衍射表征，具体结果图6。
由图5的X-射线粉末衍射图谱可知，将如式I所示的7,8-二羟基黄酮衍生物的晶型A分别在25℃/60％RH和40℃/75％RH放置7天，该晶型无转晶现象产生，几乎没有发生任何变化，其在高湿条件下较稳定。
效果实施例3如式I所示的7,8-二羟基黄酮衍生物的晶型A的吸湿性
取样品约10～15mg，湿度0％RH条件下干燥120分钟后，测试湿度从0％RH～90％RH变化时样品的吸湿特征，以及湿度从90％RH～0％RH变化时样品的去湿特征，湿度变化步长10％RH，平衡标为5min内重量变化率小于0.01％/min，最长平衡时间为180分钟。
结果显示：所述如式I所示的7,8-二羟基黄酮衍生物的晶型A增加的质量相比于初始的质量，从0％RH～90％RH样品增重0.1％，几乎无吸湿性，具体如图5所示。
效果实施例4如式I所示的7,8-二羟基黄酮衍生物的晶型A在食蟹猴体内药物动力学分析
如式I所示的7,8-二羟基黄酮衍生物进入受试体内之后，将代谢生成7,8-DHF。进一步地，7,8-DHF通过激活TrkB受体，进而发挥其生物活性。
1、药物、动物及试剂
药物如式I所示的7,8-二羟基黄酮衍生物的晶型A、药物如式I所示的7,8-二羟基黄酮衍生物的晶型D、7,8-DHF由上海博芮健制药有限公司提供。以下试剂由测试公司购买和制备：乙腈为分析纯试剂(Sigma Aldrich)，甲酸(HCOOH)为分析纯试剂(河北百灵威超精细材料有限公司)，甲酸胺为分析纯(Honeywell公司)；分析用纯水由去离子水经MilliQ纯水仪制备而成；辅料二甲基亚砜(DMSO)由J&K公司提供，聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯(solutol)，甲基纤维素(MC)，吐温80(Tween 80)由Sigma公司提供，柠檬酸钠由Adamas-deta公司提供。
食蟹猴，雄性，2.5-5kg,由海南金港生物技术股份有限公司提供。
实验仪器：液相-质谱联用分析系统(LC/MS/MS-AK)由Waters AcQuity UPLC串联QTRAP 6500质谱检测器组成(用于分析食蟹猴血浆样品)，
2、实验方法
将所有的待测化合物按照以下的方法配制成混悬液(浓度为5mg/mL)用于给药，口服灌胃给药食蟹猴。混悬液的溶媒为0.5％甲基纤维素/0.2％吐温80的水溶液(pH为3.0到3.2)，状态为均一混悬液。
将待测化合物药物如式I所示的7,8-二羟基黄酮衍生物的晶型A、药物如式I所示的7,8-二羟基黄酮衍生物的晶型D按照25mg/kg剂量给予食蟹猴给药。
食蟹猴为灌胃给药组，一组3只，灌胃给药25mg/kg，灌胃给药前，给药后0.25、0.5、1、2、4、6、8、24小时后前肢头静脉取血0.4mL。
所有的血浆样品在采集后置于4℃、3000g离心力下离心10到15min，之后取血浆于带有标签的离心管中，并即刻进行样品的后续沉淀处理。
3、样品处理和检测方法
取出至少200μL食蟹猴血浆样品加入4倍体积的且含有内标维拉帕米的沉淀剂(v/v,1:4)，涡旋，混合均匀后在12000g离心力下离心10分钟，上清用于进样。
仪器：液相色谱系统：Acquity UPLC液相色谱系统(包括二元输液泵、自动进样器、柱温相、脱气机)，美国Waters公司
MS/MS系统：Triple Quad 6500+Low Mass
数据采集：Analyst 1.6.3软件，美国Applied Biosystems公司。
检测7,8-Dihydroxyflavone的LC条件：分析柱：ACQUITY UPLC ACE5PhenylColumn(50×2.1mm I.D.)，美国Waters公司
流速：0.6ml/min；进样量：3μl；柱温：45℃,采用的梯度洗脱顺序如表3所示：
表3
化合物7,8-DHF，其保留时间为1.59分钟，7,8-DHF的检测限为1-3000ng/mL，最低检测限为1ng/mL。
MS条件：离子源为电喷雾电离源(Turbo Spray IonDrive,ESI)；源喷射电压为5500V；温度为550℃。
表4食蟹猴灌胃给药后7,8-DHF在体内血浆药物浓度
备注：表4中“ND”表示未检测到或是峰信号太弱而未列在表中；“BQL”表示低于检测限。
表5晶型D灌胃给药后食蟹猴体内7,8-DHF主要的药代动力学参数
如表5所示，当剂量为25mg/kg时，如式I所示的7,8-二羟基黄酮衍生物的晶型A在食蟹猴体内药-时浓度(AUC(0-last))为1116ng·h/mL，如式I所示的7,8-二羟基黄酮衍生物的晶型D的AUC为285ng·h/mL。如式I所示的7,8-二羟基黄酮衍生物的晶型A的AUC为晶型D相应的AUC值的3.9倍。
综上，本发明的如式I所示的7,8-二羟基黄酮衍生物的晶型A在水中具有较高的溶解性、高湿条件下较好的稳定性和极低的吸湿性；在受试体内具有较高的生物利用度。

Claims (10)

1.一种如式I所示的7,8-二羟基黄酮衍生物的晶型A，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，在6.710±0.2°、8.821±0.2°、10.203±0.2°、13.537±0.2°、14.267±0.2°、16.814±0.2°、18.511±0.2°、20.424±0.2°、22.910±0.2°、23.542,24.590，25.631±0.2°、26.857±0.2°、27.351±0.2°、28.830±0.2°、31.064±0.2°和31.854±0.2°处有特征衍射峰；
2.如权利要求1所述的晶型A，其特征在于，所述如式I所示的7,8-二羟基黄酮衍生物的晶型A以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，在6.710±0.2°、8.821±0.2°、10.203±0.2°、13.537±0.2°、14.267±0.2°、16.814±0.2°、18.511±0.2°、20.424±0.2°、22.910±0.2°、23.542±0.2°、24.590±0.2°、25.631±0.2°、26.857±0.2°、27.351±0.2°、28.830±0.2°、31.064±0.2°、31.854±0.2°、33.229±0.2°和35.260±0.2°处有特征峰；
和/或，所述如式I所示的7,8-二羟基黄酮衍生物的晶型A的热重分析图谱中，在100±3℃处失重的质量占失重前的质量的0.07092％，所述“％”为质量百分比；
和/或，所述如式I所示的7,8-二羟基黄酮衍生物的晶型A的差示扫描热图谱中，在193.99±10℃处有吸收峰，其熔化热为223.9J/g，和，在221.1±10℃处有吸收峰，其熔化热为320.9J/g；
和/或，所述如式I所示的7,8-二羟基黄酮衍生物的晶型A的动态水分吸附图谱中，在0％～90％相对湿度范围内增重小于0.2％，所述“％”为所述如式I所示的7,8-二羟基黄酮衍生物的晶型A增加的质量占初始质量的质量百分比。
3.如权利要求1所述的晶型A，其特征在于，所述如式I所示的7,8-二羟基黄酮衍生物的晶型A以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，在6.710±0.2°、8.821±0.2°、10.203±0.2°、13.537±0.2°、14.267±0.2°、16.814±0.2°、18.511±0.2°、20.424±0.2°、22.910±0.2°、23.542±0.2°、24.590±0.2°、25.631±0.2°、26.857±0.2°、27.351±0.2°、28.830±0.2°、31.064±0.2°、31.854±0.2°、33.229±0.2°、35.260±0.2°、36.131±0.2°和37.594±0.2°处有特征峰；
和/或，所述如式I所示的7,8-二羟基黄酮衍生物的晶型A的热重分析图基本上如图2所示；
和/或，所述如式I所示的7,8-二羟基黄酮衍生物的晶型A的差示扫描热图谱基本如图3所示；
和/或，所述如式I所示的7,8-二羟基黄酮衍生物的晶型A的动态水分吸附图谱基本如图4所示。
4.如权利要求1所述的晶型A，其特征在于，所述如式I所示的7,8-二羟基黄酮衍生物的晶型A以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，在6.710±0.2°、8.821±0.2°、10.203±0.2°、13.537±0.2°、14.267±0.2°、16.814±0.2°、18.511±0.2°、20.424±0.2°、22.910±0.2°、23.542±0.2°、24.590±0.2°、25.631±0.2°、26.857±0.2°、27.351±0.2°、28.830±0.2°、31.064±0.2°、31.854±0.2°、33.229±0.2°、35.260±0.2°、36.131±0.2°、37.594±0.2°、38.678±0.2°和39.470±0.2°处有特征峰。
5.如权利要求1所述的晶型A，其特征在于，所述如式I所示的7,8-二羟基黄酮衍生物的晶型A的X-射线粉末衍射图基本如图1所示。
6.如权利要求1～5任一项所述的晶型A的制备方法，其特征在于，其为方法1或方法2：
方法1：其包括以下步骤：将如式I所示的7,8-二羟基黄酮衍生物溶解在C1～4醇类溶剂中，析出固体，即可；
方法2：其包括以下步骤：将如式I所示的7,8-二羟基黄酮衍生物在有机溶剂中进行重结晶，即可，所述有机溶剂为C3～6酮类溶剂、腈类溶剂、酯类溶剂、醚类溶剂和二甲亚砜中的一种或多种。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，方法1中，所述C1～4醇类溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇和叔丁醇中的一种或多种；
和/或，方法1中，所述C1～4醇类溶剂与所述如式I所示的7,8-二羟基黄酮衍生物的体积质量比为20～30ml/g；
和/或，方法1中，所述析出固体的方式采用溶剂挥发的方式使固体析出；
和/或，方法2中，所述有机溶剂与所述如式I所示的7,8-二羟基黄酮衍生物的体积质量比为5～20ml/g；
和/或，方法2中，所述C3～6酮类溶剂为C3～4酮类溶剂；
和/或，方法2中，所述腈类溶剂为乙腈；
和/或，方法2中，所述酯类溶剂为乙酸乙酯；
和/或，方法2中，所述醚类溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙醚和甲基叔丁基醚中的一种或多种；
和/或，方法2中，所述重结晶为将所述如式I所示的7,8-二羟基黄酮衍生物溶解所述有机溶剂中形成热饱和溶液，冷却，析晶，所述溶解的温度为50～60℃，优选40～60℃。
8.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，方法1中，所述C1～4醇类溶剂为甲醇或乙醇；
和/或，方法1中，所述析出固体的温度为40～60℃，优选40～50℃；
和/或，方法1中，所述析出固体的时间为24～36小时；
和/或，方法2中，所述醚类溶剂为1,4-二氧六环。
9.一种如权利要求1～5任一项所述的晶型A，在制备用于防治和/或治疗与酪氨酸激酶B受体有关的疾病的药物中的应用。
10.一种药物组合物，其包括如权利要求1～5任一项所述的晶型A以及一种或多种药学上可用的辅料。
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