MX2011009440A - Tableta y polvo granulado que contiene 6-fluoro-3-hidroxi-2-pirazi ncarboxamida. - Google Patents

Abstract

Se revela una tableta útil que contiene una alta cantidad de 6-fluoro-3-hidroxi-2-pirazincarboxamida o una sal de la misma que tiene un tamaño que es fácil de ingerir; tiene características de liberación superiores; y tiene una dureza que puede soportar el recubrimiento de película, empaque y transportación.

Description

TABLETA Y POLVO GRANULADO QUE CONTIENE 6-FLUORO-3-HIDROXI-2- PIRAZINCARBOXAMIDA CAMPO TÉCNICO La presente invención es una tableta que contiene (1) 6-fluoro-3-hidroxi-2-pirazincarboxamida o una sal de la misma, (2) hidroxipropilo celulosa o croscarmelosa de sodio inferior sustituida y (3) un aglutinante y es concerniente con la tableta y un polvo granulado en el cual la cantidad de 6-fluoro-3-hidroxi-2-pirazincarboxamida o una sal de la misma contenida en la misma es de 50 a 95% de la masa de la tableta o el polvo granulado .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La 6-fluoro-3-hidroxi-2-pirazincarboxamida (de aquí en adelante en la presente, será denominada como el compuesto A) o una sal de la misma es un compuesto que es útil como tratamiento tal como prevención o terapia de una infección viral o particularmente, una infección viral de influenza [Documento de Patente 1] .

Una a varias tabletas que contienen el compuesto A o una sal del ms es/son administradas per os. Para mejorar el apego o cumplimiento al fármaco, ha habido una demanda por una tableta en donde los números de tabletas a ser administradas son reducidos y la ingestión de las mismas es fácil. Así, ha habido una demanda por el desarrollo de una tableta en donde la cantidad del compuesto A o una sal del mismo contenido en la misma sea alto y el tamaño de la tableta sea de un tamaño apto para ser ingerido fácilmente.

También habido una demanda por un polvo mezclado para la formación de tabletas para la manufactura de la tableta como tal.

En la manufactura de tabletas, es esencial que el polvo mezclado para la fabricación de tabletas tenga una propiedad de moldeo por compresión. Cuando la propiedad de moldeo por compresión del polvo mezclado para la fabricación de tabletas es baja, la dureza de la tableta se vuelve baja. En aquel caso, hay la posibilidad de que las tabletas se rompan en el empaque o durante la transportación o que las tabletas sean desgastadas o agrietadas en una máquina de recubrimiento después de someter las tabletas a recubrimiento de película.

Por otra parte, cuando la fuerza cohesiva del polvo mezclado para la formación de tabletas es fuerte, la fluidez es deficiente y es difícil proveer una cantidad predeterminada del polvo mezclado para la formación de tabletas a un mortero después, de la formación de tabletas. Por consiguiente, las discrepancias en las masas de la tableta se vuelven grandes y se deteriora la calidad.

Ya se ha reportado que el tamaño de una tableta circular fácilmente ingerible tiene un diámetro de 7 a 8 mm y que el tamaño de una tableta elíptica fácilmente ingerible tiene un diámetro largo de 9 mm [Documento no de Patente 1] . Una tableta que es de tamaño grande es difícilmente ingerible debido al tacto resistente y debido al sentido compresivo no solamente para niños pequeños y pacientes que tienen dificultad para ingerir sino también para pacientes adultos ordinarios y provocan la disminución del apego o cumplimiento con el fármaco. Se prefiere que el tamaño de la tableta no sea mayor de 9 mm.

El compuesto A o una sal del mismo tiene tal propiedad que ninguna propiedad de moldeo por compresión está disponible, el volumen específico es grande, la fuerza cohesiva es fuerte y la fluidez es baja. Es difícil que una tableta que contiene grande cantidad del compuesto A o una sal del mismo y esté en un tamaño fácilmente ingerible sea manufacturada mediante un método conveniente.

Se ha reportado un método en donde un aditivo que tiene una propiedad de moldeo alta tal como celulosa cristalina es combinado para la manufactura de un polvo mezclado para la formación de tabletas que tiene una propiedad de moldeo por compresión alta, mediante lo cual se prepara una tableta que tiene la dureza necesaria [Documento no de Patente 2] .

Sin embargo, con el fin de manufacturar una tableta que contiene el compuesto A o una sal del mismo, en donde la dureza necesaria esté disponible, es necesario que la cantidad del aditivo contenido en la misma no sea menor de 50% o, preferiblemente, no menor del 60% de la masa de la tableta.

Débito a tal razón, el tamaño de la tableta se vuelve grande.

En cuanto a un método en donde la fuerza cohesiva del polvo mezclado para la formación de tabletas es disminuida y la fluidez es mejorada, se ha reportado un método en donde se combina un promotor de fluidez [Documento no de Patente 3].

Sin embargo, no es posible mejorar la fuerza cohesiva del compuesto A o una sal del mismo solo por medio de combinación de un promotor de fluidez. El polvo mezclado para la formación de tabletas que tiene fluidez deficiente muestra una propiedad de carga deficiente en un mortero después de la formación de tabletas. Por consiguiente, discrepancias en las masas . de la tableta se vuelven grandes y la calidad es deteriorada .

Por otra parte, se ha conocido un método en el cual se usa un aglutinante y se lleva a cabo granulación por medio de un método de granulación en seco o en húmedo mediante lo cual la ' resistencia de enlace entre las partículas después de la formación de tabletas es mejorada. Sin embargo, aunque se tiene la dureza necesaria mediante este método, la propiedad de disolución disminuye debido a la elevación en la resistencia de enlace entre las partículas .

Hasta ahora, no ha habido ninguna tableta conocida en la cual la cantidad del compuesto A o una sal del mismo contenida en la misma sea alta, el tamaño sea de un tamaño fácilmente ingerible, la propiedad de disolución sea excelente y la dureza sea durable . contra el recubrimiento de película, empaque y transportación mediante lo cual la tableta sea estable por un período de tiempo largo.

Documentos del Arte Previo Documento de Patente Documento de Patente 1: Panfleto de la Publicación International WO 00/10569 Documentos no de Patente Documento no de Patente 1: Iryo Yakugaku (- Jpn. J.

Pharm. Health Care Sci.), Volumen 32, páginas 842 a 848, 2006 Documento no de Patente 2 : "Development of Pharmaceuticals" editado por Hisashi Ichibangase y otros dos, Volumen 12, Primera Edición, publicado por K. K. Hirokawa Shoten, Volumen 12, publicado el 15 de octubre de 1990, páginas 178 a 185.

Documento no de Patente 3 : "Development of Pharmaceuticals" editado por Hisashi ichibangase y otros dos, Volumen 12, Primera Edición, publicado por K. K. Hirokawa Shoten, Volumen 12, publicado el 15 de octubre de 1990, páginas 166 a 167.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN PROBLEMA A SER RESUELTO POR LA INVENCIÓN Ha habido una demanda por una tableta en la cual la cantidad del compuesto A o una sal del mismo contenida en la misma sea alta, el tamaño esa un tamaño fácilmente ingerible, la propiedad de disolución sea excelente y la dureza sea durable contra el recubrimiento de película, empaque y transportación, mediante lo cual la tableta es estable por un período de tiempo largo y también por un polvo mezclado para la formación de tabletas para la manufactura de la tableta como tal.

MEDIOS PARA RESOLVER LOS PROBLEMAS Bajo tales circunstancias, los presentes inventores han llevado a cabo repetidamente estudios intensos y como resultado, han encontrado una tableta en la cual la cantidad-del compuesto A o una sal del mismo contenida en la misma es alto, el tamaño es un tamaño fácilmente ingerible, la propiedad de disolución es excelente y la dureza es durable contra el recubrimiento de película, empaque y transportación, mediante lo cual la tableta es estable por un período de tiempo largo.

Han encontrado además un polvo mezclado para la formación de tabletas que es excelente como producto intermediario, para la manufactura de la tableta como tal y también encontraron un polvo granulado que es excelente para la manufactura del polvo mezclado para la formación de tabletas después de lo cual la presente invención ha sido obtenida.

VENTAJAS DE LA INVENCIÓN La tableta de la presente invención es una tableta que contiene (1) el compuesto A o una sal del mismo, (2) una hidroxipropilo celulosa o croscarmelosa de sodio inferior sustituida y (3) un aglutinante, en donde la cantidad del compuesto A o una sal del mismo contenida en la misma es de 50 a 95% de la masa de la tableta.

En la tableta de la presente invención, la cantidad del compuesto A o una sal del mismo contenida en la misma es alto, el tamaño es un tamaño fácilmente ingerible, la propiedad de disolución es excelente y la dureza es durable contra el recubrimiento de película, empaque y transportación.

La tableta de la presente invención es útil como una tableta que contiene una alta cantidad del compuesto A o una sal del mismo.

El polvo granulado de la presente invención es un polvo granulado que contiene (1) el compuesto A o una sal del mismo, (2) una hidroxipropil celulosa o croscarmelosa de sodio inferior sustituida y (3) un aglutinante, en donde la cantidad del compuesto A o una sal del mismo contenida en la misma es del 50 al 95% de la masa del polvo granulado.

El polvo granulado de la presente invención contiene una alta cantidad del compuesto A o una sal del mismo y es útil como un polvo granulado para la manufactura de una tableta que contiene una alta cantidad del compuesto A o una sal del mismo.

MODO PARA LLEVAR A CABO LA INVENCIÓN La presente invención será ahora ilustrada más específicamente posteriormente en la presente.

El término % usado en esta especificación significa el porcentaje en masa a no ser que se estipule de otra manera.

El compuesto A o una sal del mismo usado en la presente invención es apto de ser producido por un proceso mencionado, por ejemplo, en el panfleto de la publicación internacional WO 00/10569.

La cantidad del compuesto A o una sal del mismo contenida en la misma puede ser de 50 a 95%, preferiblemente 60 a 90% o, más preferiblemente, 70 a 85% de la masa de la tableta o el polvo granulado.

La hidroxipropilo celulosa o croscarmelosa de sodio baja sustituida usada en la presente invención es apta de ser combinada en el interior y/o el exterior del polvo granulado.

La cantidad de la hidroxipropilo celulosa o croscarmelosa de sodio baja sustituida contenida en la misma puede ser de 2 a 20%, preferiblemente 2.5 a 15% o, más preferiblemente, 5 a 10% de la masa de la tableta.

La hidroxipropilo celulosa baja sustituida es preferida .

No hay ninguna limitación particular en cuanto al aglutinante usado en la presente invención y ejemplos del mismo incluyen povidona, hidroxipropil celulosa, hipromelosa, carmelosa sodio, metil celulosa, alcohol polivin lico, goma arábiga y dextrina. Uno de aquellos aglutinantes pueden ser usados o dos o más de los mismos pueden ser usados en combinación. .

En cuanto a un aglutinante preferido, se puede ejemplificar povidona.

Ejemplos de la povidona incluyen povidona K 17, povidona K 25, povidona K 30 y povidona K 90.

La cantidad de la povidona contenida en la misma puede ser de 1 a 20% o, preferiblemente, 2.5 a 10% de la masa de la tableta o el polvo granulado .

Es preferido que un lubricante sea agregado a la tableta y al polvo granulado de la presente invención.

Ejemplos del lubricante que es usado en la presente invención cuando sea necesario incluyen estearil fumarato de sodio, ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de calcio, talco y éster de ácido graso de sacarosa.

Ejemplos del lubricante preferido incluyen estearil fumarato de sodio y talco y el más preferido es estearil fumarato de sodio .

La cantidad del lubricante contenido en la misma es de 0.1 a 5%, preferiblemente 0.2 a 2% o, más preferiblemente, 0.2 a 1% de la masa de la tableta o el polvo granulado.

Es preferido que se agregue dióxido de silicio a la tableta y al polvo granulado de la presente invención. Ejemplos del dióxido de silicio que. es usado en la presente invención cuando sea necesario incluyen dióxido de silicio hidratado y ácido silícico anhidro ligero.

La cantidad del dióxido de silicio contenido en la misma es de 0.5 a 15%, preferiblemente 2 a 10% o, más preferiblemente 3 a 5% de la masa de la tableta o el polvo granulado .

También es posible que un agente desintegrante esa agregado adicionalmente a la tableta y al polvo granulado de la presente invención si es necesario.

No hay ninguna limitación particular en cuanto al agente desintegrante usado en la presente invención cuando sea necesario y ejemplos del mismo incluyen carmelosa, carmelosa de calcio, carboximetil almidón sodio, crospovidona y almidón parcialmente pregelatinizado. Con respecto a los agentes desintegrantes, uno de ellos puede ser usado o dos o más de ellos pueden ser usados en combinación. Se prefiere crospovidona .

El agente desintegrante puede ser combinado en el interior y/o el exterior del polvo granulado.

El tamaño de partícula de la crospovidona es preferible que sea de 100 um o más pequeño.

Cuando la crospovidona de la cual el tamaño de partícula es de más de 100 µt? es usado, puede haber el caso en el cual se encuentran pequeñas proyecciones convexas sobre la superficie de la tableta con el transcurso del tiempo. Además, cuando se usa crospovidona que tiene un tamaño de partícula pequeño, su propiedad de disolución es mucho más mejorada.

La cantidad de crospovidona contenida en la misma puede ser de 1 a 10% o, preferiblemente 2 a 5% de la masa de la tableta o el polvo granulado.

Un excipiente puede ser agregado adicionalmente a la tableta y el polvo granulado de la presente invención.

Ejemplos del excipiente usado en la presente invención cuando sea necesario incluyen azúcar alcohol tal como eritritol, manitol, xilitol y sorbitol; sacárido tal como sacarosa, azúcar en polvo, lactosa y glucosa; ciclodextrina tal como a-ciclodextrina, ß-ciclodextrina, ?-ciclodextrina, hidroxipropil ß-ciclodextrina y sulfobutil éter ß-ciclodextrina; celulosa tal como celulosa cristalina y celulosa microcristalina; y almidón tal como almidón de maíz, almidón de patata y almidón parcialmente pregelatinizado . Con respecto a aquellos excipientes, uno de ellos puede ser agregado o dos o más de los mismos pueden ser agregados en combinación.

No hay ninguna limitación particular en cuanto a la cantidad de adición del excipiente pero una cantidad necesaria dependiendo del objeto puede ser combinada apropiadamente con el mismo.

En la tableta y el polvo granulado de la presente invención, un aditivo que ha sido usado comúnmente en farmacéuticos puede ser usado dentro de tal intervalo de tal manera que el efecto de la presente invención no es deteriorado mediante el mismo.

Ejemplos del aditivo incluyen un corrigente, un agente colorante, un agente saborizante, un surfactante, un agente de recubrimiento y un plastificante .

Ejemplos del corrigente incluyen aspartame, sacarina, stevia, taumatina y acesulfame potasio.

Ejemplos del agente colorante incluyen dióxido de titanio, óxido férrico rojo, óxido férrico amarillo, óxido de hierro negro, rojo comestible No. 102, amarillo comestible No. 4 y amarillo comestible No. 5.

Ejemplos del agente saborizante incluyen aceites esenciales tales como aceite de naranja, aceite de limón, aceite de menta y aceite de piña; perfumes tales como perfume de naranja y perfume de menta; sabores tales como sabor de cereza, sabor de vanilla y sabor de frutas; sabores de polvo tales como yogurt microscópico, manzana microscópica, banana microscópica, duraznos microscópicos, fresas microscópicas y naranjas microscópicas; vanillina; y etil vanillina.

Ejemplos del surfactante incluyen lauril sulfato de sodio, dioctil sulfosuccinato de sodio, polisorbato y polioxietileno aceite de ricino hidrogenado.

Ejemplos del agente de recubrimiento incluyen hipromelosa, copolímero de metacrilato de aminoalquilo E, copolímero de metacrilato de aminoalquilo RS, etil celulosa, acetato ftalato de celulosa, ftalato de hidroxipropilo metil celulosa, copolímero de ácido metacrílico L, copolímero de ácido metacrílico LD y copolímero de' ácido metacrílico S, alcohol polivinílico y acetato succinato de hidroxipropilmetil celulosa.

Ejemplos del plastificante incluyen citrato de trietilo, Macrogol, triacetina y propilenglicol .

Con respecto a estos aditivos como tal, uno de ellos puede ser usado o dos o más de los mismos pueden ser usados en combinación. No hay ninguna limitación particular en cuanto a la cantidad de combinación de los mismos, pero los aditivos pueden ser combinados apropiadamente dependiendo del objeto de tal manera que el efecto sea bien obtenido.

En la administración de la tableta de la presente invención, método, dosis y frecuencia del mismo son aptos de ser seleccionados apropiadamente dependiendo de la edad, peso corporal y síntoma del paciente y, usualmente, la dosis por la cual el efecto farmacéutico es apto de ser obtenido puede ser administrado ya sea ' una vez al día o varias veces en instalaciones al día. Usualmente, 10 a 5,000 mg o, preferiblemente 200 a 2,400 mg como el compuesto A puede ser administrado por día a un adulto una vez o varias veces en instalaciones.

Con respecto al método para la manufactura de la tableta de la presente invención, se puede ejemplificar un método en el cual un polvo granulado es manufacturado mediante un método de granulación en seco o húmedo seguido, si es necesario, por la adición de un excipiente, un agente desintegrante y/o un lubricante al mismo y el polvo mezclado resultante para la formación de tabletas es fabricado en tabletas .

En el método para la manufactura del polvo granulado de la presente invención, un método de granulación en húmedo puede ser ejemplificado como un método de granulación preferido .

Ejemplos del método de granulación en húmedo incluyen un método de granulación de lecho fluidizado, un método de granulación por tamboreo centrífugo, un método de granulación de mezcla/agitación, un método de granulación de mezcla/agitación de alta velocidad, un método de granulación por tamboreo, un método de granulación por aplastamiento en húmedo y un método de granulación por extrusión.

Ejemplos del método de granulación en húmedo preferidos incluyen un método de granulación de lecho fluidizado, un método de granulación por tamboreo centrífugo, un método de granulación por mezcla/agitación, un método de granulación de mezcla/agitación a alta velocidad, un método de granulación por .tamboreo y un método de granulación por aplastamiento en húmedo y, entre ellos, un método de granulación de lecho fluidizado es más preferido. Cuando se adopta un método de granulación de lecho fluidizado, un polvo granulado que tiene alto volumen es preparado y en comparación con otros métodos de granulación, un polvo granulado que tiene una alta propiedad de moldeo por compresión es apto de ser preparado .

Ejemplos del método para agregar el aglutinante durante la granulación incluyen (1) un método en el cual un aglutinante disuelto en agua es atomizado sobre un polvo mezclado que comprende el compuesto A o una sal del mismo, un agente desintegrante, etc. y (2) un método en el cual se atomiza agua sobre la mezcla del compuesto A o una sal del mismo, un agente desintegrante y un aglutinante.

Ejemplos de la adición de dióxido de silicio incluyen (1) un método en el cual dióxido de silicio pulverizado es agregado a un polvo mezclado que comprende el compuesto A o una sal del mismo, un agente desintegrante, etc. y (2) un método en el cual el dióxido de silicio y un aglutinante son dispersados en agua y luego atomizados sobre un polvo mezclado. El método (2) es un método de adición preferido puesto que la propiedad de moldeo por compresión y la propiedad de disolución después de la fabricación en tabletas son mejoradas en los mismos en comparación con el método (1).

La utilidad de la tableta de la presente invención será ahora ilustrada por medio de los siguientes ejemplos de prueba .

Ejemplo de Prueba 1 Con respecto a las muestras, fueron usadas las tabletas normales sin recubrir de los Ejemplos 1 y 19 y Ejemplos Comparativos 1, 2 y 3 y las tabletas normales sin recubrir también como sus tabletas recubiertas con película de los Ejemplos 2 y 3 y Ejemplos Comparativos 4 y 5.

En la medición de la dureza, se usó un PC verificador portátil 30 (Okada Seiko) o un dispositivo de medición automático para características de tableta TM 3-3 (Kikusui Seisakusho) .

La prueba de disolución se llevó a cabo mediante un método de masilla para una prueba de disolución de acuerdo con la farmacopea japonesa. Las revoluciones de la masilla fueron de 50 rpm. Una muestra fue vertida a 900 mi de una solución reguladora del pH de acetato (pH 4.5) seguido por agitación por 15 minutos. La solución de prueba fue recolectada y la velocidad de disolución (%) del compuesto A fue determinada por medio del método de absorb'ancia.

En la medición de la dureza, las tabletas de núcleo fueron usadas todo el tiempo. En la prueba de disolución, las tabletas de núcleo de los Ejemplos 1 y 19 y Ejemplos Comparativos 1, 2 y 3 y tabletas recubiertas de película de los Ejemplos 2 y 3 y Ejemplos Comparativos 4 y 5 fueron usadas. Los resultados son mostrados en la Tabla 1.

Tabla 1 CE: Ejemplo Comparativo MI: Medición imposible La preparación (Ejemplo Comparativo 1) que no usa ni aglutinantes n agentes desintegrantes no fue apta de ser fabricada en tabletas, mediante lo cual la medición de la dureza de tableta y la velocidad de disolución no fueron posibles.

Las preparaciones (Ejemplos Comparativos 2 y 3) que no usan ningún agente desintegrante mostraron una proporción de disolución muy baja.

In las preparaciones (Ejemplos Comparativos 4 y 5) que utilizan crospovidona o carboximetil almidón sodio como agente desintegrante, su velocidad de disolución después de 15 minutos fue tan baja ya que no fue más alta de 85%.

Por el contrario, en las preparaciones (Ejemplos 1, 2 y 19) que usan una hidroxipropil celulosa baja sustituida como agente desintegrante y en la preparación (Ejemplo 3) que usa croscarmelosa sodio como agente desintegrante, su velocidad de disolución después de 15 minutos fue tan excelente como no tan baja de 85%.

Las tabletas en las cuales el compuesto A, povidona K 30 e hidroxipropil celulosa baja sustituida o croscarmelosa sodio fueron combinados fueron excelentes ya que las tabletas fueron de alta cantidad del compuesto A estuvo contenido y excelente propiedad de disolución y dureza necesaria estuvieron disponibles.

Ejemplo de Prueba 2 En cuanto a las muestras, se usaron tabletas normales sin recubrir y sus tabletas recubiertas de película de los Ejemplos 4 a 10 y tableta de núcleo del Ejemplo 11.

La medición de la dureza y la prueba de disolución se llevaron a cabo de la misma manera como en Ejemplo de Prueba 1.

Para la medición de la dureza, las tabletas de núcleo fueron usadas en todo el tiempo. Para la prueba de disolución, se usó la tableta del núcleo del Ejemplo 11 y las tabletas recubiertas de película de los Ejemplos 4 a 10. Los resultados son mostrados en la Tabla 2 .

Tabla 2 Ej 4 Ej 5 Ej 6 Ej 7 Ej 8 Ej 9 Ej 10 Ej 11 Compuesto A 200.0 200.0 200.0 200.0 200.0 200.0 200.0 209.4 Hidroxipropil celulosa baja 25.0 25.0 25.0 25.0 25.0 sustituida 25.0 25.0 26.2 Povidona K 30 12.5 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 13.1 Alcohol polivinílico 0.0 12.5 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 Hipromelosa 2910 0.0 0.0 12.5 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 Hidroxipropil celulosa (HPC-L) 0.0 0.0 0.0 12.5 0.0 0.0 0.0 0.0 Hidroxipropil celulosa (HPC-SSL) 0.0 0.0 0.0 0.0 12.5 0.0 0.0 0.0 Meül celulosa 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 12.5 0.0 0.0 Goma arábiga 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 12.5 0.0 Dióxido de silicio 12.5 12.5 12.5 12.5 12.5 12.5 12.5 0.0 Estearil fumarato de sodio 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 1.3 Ej 4 Ej 5 Ej 6 Ej 7 Ej 8 Ej 9 Ej 10 Ej 11 Opadry 7.5 7.5 7.5 7.5 7.5 7.5 7.5 0.0 Masa total (mg) 258.0 258.0 258.0 258.0 258.0 258.0 258.0 250.0 Dureza ( ) 94 82 75 72 72 75 69 74 Velocidad de disolución (%) 95.1 99.7 99.7 96.3 98.4 99.0 98.9 91.5 En las preparaciones (Ejemplos 4 a 11) que usan povidona K 30, alcohol polivinílico, hipromelosa 2910, hidroxipropil celulosa, metil celulosa y goma arábiga como aglutinante, sus velocidades de disolución después de 15 minutos fueron tan excelentes como no tan bajas de 90%.

Las tabletas en las cuales el compuesto A, un aglutinante y una hidroxipropil celulosa baja sustituida fueron combinados fueron excelentes ya que las tabletas fueron de alta cantidad del compuesto A estaba contenido en las mismas y excelente propiedad de disolución y dureza necesaria estuvieron disponibles .

Ejemplo de Prueba 3 Las tabletas de núcleo de los Ejemplos 11 a 16 fueron usadas como muestras de prueba.

Las mediciones de la dureza las tabletas de núcleo y las velocidades de disolución de las mismas se llevaron a cabo de la misma manera como en el Ejemplo de Prueba 1. El resultado es mostrado en la Tabla 3. · Tabla 3 Cualquiera de las tabletas anteriores mostró excelente propiedad de disolución . Las tabletas (Ej emplos 13 a 16 ) que contienen no menos de 2% de dióxido de silicio mostraron propiedades de disolución bastante mej or y las tabletas (Ej emplos 14 a 16 ) que contiene no menos de 3% de dióxido de silicio todavía mostraron propiedad de disolución bastante mej or .

Las tabletas en las cuales el compuesto A, povidona K, hidroxipropil celulosa baja sustituida y dióxido de silicio fueron combinados fueron excelentes ya que las tabletas fueron de alta cantidad del compuesto A fue contenido en las mismas y excelente propiedad de disolución y dureza necesaria estuvieron disponibles .

Ejemplo de Prueba 4 Las tabletas del núcleo y las tabletas recubiertas de película de las mismas manufacturadas en los Ejemplos 17 y 18 fueron usadas como muestras de prueba.

La medición de la dureza de las tabletas de núcleo y las velocidades de disolución de las tabletas recubiertas con película se llevaron a cabo de la misma manera como en el Ejemplo de Prueba 1. Los resultados son mostrados en la Tabla 4.

Tabla 4 Ejemplo 17 Ejemplo 18 Compuesto A 200.0 200.0 Hidroxipropil celulosa baja 26.2 25.0 sustituida Povidona K 30 11.5 12.5 Dióxido de silicio 11.5 12.5 Crospovidona 5.3 0.0 Estearil fumarato de sodio 0.5 0.5 Opadry 8.0 10.0 Masa total (mg) 263.0 260.5 Dureza (N) 61 46 Velocidad de disolución (%) 96.9 91.1 Cualquiera de las tabletas manuf cturadas por un método de granulación de lecho fluidizado que es un método de granulación en húmedo (Ejemplo 17) y la tableta manufacturada mediante un método de granulación de mezcla/agitación a alta velocidad (Ejemplo 18) mostraron propiedad de disolución excelente y fueron excelentes como las tabletas .

EJEMPLOS La presente invención será ahora ilustrada por medio de los siguientes ejemplos y Ejemplos Comparativos, aunque la presente invención no está limitada a los mismos.

El compuesto A fue usado después de ser finamente molido .

En cuanto al agente de recubrimiento, se usó Opadry 03A42214 (que contiene 79.25% de hipromelosa 2910, 10% de óxido de titanio, 10% de talco y 0.75% de sesquióxido de hierro amarillo; manufacturado por Nippon Colorcon) .

Las condiciones para la formación de tabletas en cada uno de los Ejemplos y Ejemplos Comparativos fueron de 8.5 mm de DR de un troquel y 10 kN de presión de formación de tabletas a no ser que se mencione de otra manera.

Ejemplo 1 El compuesto A (6 g) y 0.75 g de una hidroxipropil celulosa baja sustituida (L-HPC LH-11, manufacturada por Shin Etsu Chemical) fueron mezclados en un mortero. A este polvo mezclado se agregaron 1.75 g de una solución acuosa al 20% de povidona K 30 (Plasdone K 29/32, manufacturada por International Specialty Products) seguido por granulación. El polvo granulado resultante fue secado durante de la noche a la mañana a 40°C. El polvo granulado resultante se hizo pasar a través de un tamiz que tiene un tamaño de abertura de 500 um y estearil fumarato de sodio (PRUV, manufacturado por JRS Pharma) en una cantidad correspondiente a 0.5% fue agregado al polvo resultante seguido por mezclar y formación de tabletas para dar tabletas de núcleo que cada una pesan 250 mg .

Ejemplo 2 El compuesto A (5 g) , 0.63 g de hidroxipropil celulosa baja sustituida (L-HPC LH-B1, manufacturada por Shin Etsu Chemical) y - 0.13 g de dióxido de silicio (Aerosil 200, manufacturado por Nippon Aerosil) fueron mezclados en un mortero. A este polvo mezclado se agregaron 1.55 g de a una solución acuosa al 20% de povidona K 30 (Plasdone K 29/32, manufacturado por International Specialty Products) seguido por granulación. El polvo graciado resultante fue secado de la noche a la mañana a 40°C. El polvo granulado resultante se hizo pasar través de un tamiz que tiene un tamaño de abertura de 500 µ?? y estearil fumarato de sodio (PRUV, manufacturado por JRS Pharma) en una cantidad de correspondiente a 0.5% fue agregado al polvo resultante seguido por mezcla y formación de tabletas para dar tabletas de núcleo que cada una pesan 250 mg. La tableta del núcleo fue recubierta con 10 mg de un agente de recubrimiento para dar una tableta 'recubierta de película.

Ejemplo 3 El compuesto A (5 g) , 0.13 g de croscarmelosa sodio (Ac-Di-Sol, manufacturado por FMC BioPolymer) y 0.13 g de dióxido de silicio (Aerosil 200, manufacturado por Nippon Aerosil) fueron mezclados en un mortero. A este polvo mezclado se agregaron 1.55 g de una solución acuosa al 20% de povidona K 30 (Plasdone K 29/32, manufacturado por International Specialty Products) seguido por granulación. El polvo granulado resultante fue secado de la noche a la mañana a 40°C. El polvo granulado resultante se hizo pasar a través de un tamiz que tiene un tamaño de abertura de 500 µp? y estearil fumarato de sodio (PRUV, manufacturado por JRS Pharma) en una cantidad correspondiente a 0.5% fue agregado al polvo resultante seguido por mezcla y formación de tabletas para dar tabletas de núcleo que cada una pesa 250 mg. La tableta del núcleo fue recubierta con 10 mg de un agente de recubrimiento para dar una tableta recubierta de película.

Ejemplo 4 El compuesto A (6 g) , 0.75 g de una hidroxipropil celulosa baja sustituida (L-HPC LH-11, manufacturada por Shin Etsu Chemical), 0.375 g de dióxido de silicio (Aerosil 200, manufacturado por Nippon Aerosil) y 0.375 g de povidona K 30 (Plasdone K29/32, manufacturada por International Specialty Products) fueron mezclados en un mortero. A este polvo mezclado se agregaron 1.67 g de agua pura seguido por granulación. El polvo granulado resultante fue secado de la noche a la mañana a 40°C. El polvo granulado resultante se hizo pasar a través de un tamiz que tiene un tamaño de abertura de 500 µp? y estearil fumarato de sodio (PRUV, manufacturado por JRS Pharma) en una cantidad correspondiente a 0.2% fue agregado al polvo resultante seguido por mezcla y formación de tabletas para dar tabletas de núcleo que cada una pesa 250.5 mg. La tableta del núcleo fue recubierta con 7.5 mg de un agente de recubrimiento para dar una tableta recubierta de película.

Ejemplo 5 El compuesto A (6 g), 0.75 g de una hidroxipropil celulosa baja sustituida (L-HPC LH-11, manufacturada por Shin Etsu Chemical) y 0.375 g de dióxido de silicio (Aerosil 200, manufacturado por Nippon Aerosil) fueron mezclados en un mortero. A este polvo mezclado se agregaron 1.86 g de una solución acuosa al 20% de alcohol polivinílico (Gohsenol EG-05, manufacturado por Nippon Synthetic Chemical Industry) seguido por granulación. El polvo granulado resultante fue secado de la noche a la mañana a 40°C. El polvo granulado resultante se hizo pasar a través de un tamiz que tiene un tamaño de abertura de 500 um y estearil fumarato de sodio (PRUV, manufacturado por JRS Pharma) en una cantidad de correspondiente a 0.2% fue agregado al polvo resultante seguido por mezcla y formación de tabletas para dar tabletas de núcleo que cada una pesa 250.5 mg. La tableta del núcleo fue recubierta con 7.5 mg de un agente de recubrimiento para dar una tableta recubierta de película.

Ejemplo 6 El compuesto A (6 g) , 0.75 g de una hidroxipropil celulosa baja sustituida (L-HPC LH-11, manufacturada por Shin Etsu Chemical), 0.375 g de dióxido de silicio (Aerosil 200, manufacturado por Nippon Aerosil) y 0.375 g de hipromelosa 2910 (TC-5RW, manufacturado por Shin Etsu Chemical) fueron mezclados en un mortero. A este polvo mezclado se agregaron 1.85 g de agua pura seguido por granulación. El polvo granulado resultante fue secado de la noche a la mañana a 40°C. El polvo granulado resultante se hizo pasar a través de un tamiz que tiene un tamaño de abertura de 500 um y estearil fumarato de sodio (PRUV, manufacturado por JRS Pharma) en una cantidad correspondiente a 0 . 2 % fue agregado al polvo resultante seguido por mezcla y formación de tabletas para dar tabletas del núcleo que cada una pesa 250 . 5 mg. La tableta del núcleo fue recubierta con 7 . 5 mg de un agente de recubrimiento para dar una tableta recubierta de película.

Ejemplo 7 El compuesto A ( 6 g) , 0 . 75 g de una hidroxipropil celulosa baja sustituida (L-HPC LH-11, manufacturada por Shin Etsu Chemical), 0 . 375 g de dióxido de silicio (Aerosil 200 , manufacturado por Nippon Aerosil) y 0 . 375 g de hidroxipropil celulosa (HPC-L, manufacturado por Nippon Soda) fueron mezclados en un mortero. A este polvo mezclado se agregaron 1 . 92 g de agua pura seguido por granulación. El polvo granulado resultante fue secado durante toda la noche a 40°C. El polvo granulado resultante se hizo pasar a través de un tamiz que tiene un tamaño de abertura de 500 um y estearil fumarato de sodio (PRUV, manufacturado por JRS Pharma) en una cantidad correspondiente a 0 . 2 % fue agregado al polvo resultante seguido por mezcla y formación de tabletas para dar tabletas de núcleo que cada una pesa 250 . 5 mg. La tableta del núcleo fue recubierta con 7 . 5 mg de un agente de recubrimiento para dar una tableta recubierta de película.

Ejemplo 8 El compuesto A (6 g) , 0.75 g de una hidroxipropil celulosa baja sustituida (L-HPC LH-11, manufacturada por Shin Etsu Chemical), 0.375 g de dióxido de silicio (Aerosil 200, manufacturado por Nippon Aerosil) y 0.375 g de hidroxipropil celulosa (HPC-SSL, manuf cturado por Nippon Soda) fueron mezclados en un mortero. A este polvo mezclado se agregaron 2.0 g de agua pura seguido por granulación. El polvo granulado resultante fue secado durante toda la noche a 40°C. El polvo granulado resultante se hizo pasar a través de un tamiz que tiene un tamaño de abertura de 500 µp? y estearil fumarato de sodio (PRUV, manufacturado por JRS Pharma) en una cantidad correspondiente a 0.2% fue agregado al polvo resultante seguido por mezcla y formación de tabletas para dar tabletas de núcleo que pesan cada una 250.5 mg. La tableta del núcleo fue recubierta con 7.5 mg de un agente de recubrimiento para dar una tableta recubierta de película.

Ejemplo 9 El compuesto A (6 g) , 0.75 g de una hidroxipropil celulosa baja sustituida (L-HPC LH-11, manufacturada por Shin Etsu Chemical), 0.375 g de dióxido de silicio (Aerosil 200, manufacturado por Nippon Aerosil) y 0.375 g de metil celulosa (Metolose S -4, manufacturada por Shin Etsu Chemical) fueron mezclados en un mortero. A este polvo mezclado se agregaron 2 . 08 g de agua pura seguido por granulación. El polvo granulado resultante fue secado durante toda la noche a 40°C . El polvo granulado resultante se hizo pasar a través de un tamiz que tiene un tamaño de abertura de 500 |om y estearil fumarato de sodio (PRUV, manufacturado por JRS Pharma) en una cantidad correspondiente a 0 . 2% fue agregado al polvo resultante seguido por mezcla y formación de tabletas para dar tabletas del núcleo que cada una pesa 250 . 5 mg. La tableta del núcleo fue recubierta con 7 . 5 mg de un agente de recubrimiento para dar una tableta recubierta de película.

Ejemplo 10 El compuesto A ( 6 g) , 0 . 75 g de una hidroxipropil celulosa baja sustituida (L-HPC LH-11, manufacturada por Shin Etsu Chemical), 0 . 375 g de dióxido de silicio (Aerosil 200 , manufacturado por Nippon Aerosil) y 0 . 375 g de acacia en polvo (manufacturada por Wako Puré Chemical Industries) fueron mezclados en un mortero. A este polvo mezclado se agregaron 2 . 07 g de agua pura seguido por granulación. El polvo granulado resultante fue secado durante toda la noche a 40°C. El polvo granulado resultante se hizo pasar a través de un tamiz que tiene un tamaño de abertura de 500 um y estearil fumarato de sodio (PRUV, manufacturado por JRS Pharma) en una cantidad correspondiente a 0 . 2% fue agregado al polvo resultante seguido por mezcla y formación de tabletas para dar tabletas del núcleo que cada una pesan 250.5 mg. La tableta del núcleo fue recubierta con 7.5 mg de un agente de recubrimiento para dar una tableta recubierta de película.

Ejemplo 11 El compuesto A (30 g) y 3.75 g de una hidroxipropil celulosa baja sustituida (L-HPC LH-Bl, manufacturada por Shin Etsu Chemical) fueron mezclados en un mortero.. A este polvo mezclado se agregaron 9.49 g de una solución acuosa al 20% de povidona K 30 (Plasdone K29/32, manufacturada por International Specialty Products) seguida por granulación. El polvo granulado resultante fue secado durante toda la noche a 40°C. El polvo granulado resultante se hizo pasar a través de un tamiz que tiene un tamaño de abertura de 500 µp? y estearil fumarato de sodio (PRUV, manufacturado por JRS Pharma) en una cantidad correspondiente a 0.5% fue agregado al polvo resultante seguido por mezcla y formación de tabletas para dar tabletas del núcleo que cada una pesa 250 mg.

Ejemplo 12 El compuesto A (5 g) , 0.63 g de una hidroxipropil celulosa baja sustituida (L-HPC LH-Bl, manufacturada por Shin Etsu Chemical) y 0.06 g de dióxido de silicio (Aerosil 200., manufacturado por Nippon Aerosil) fueron mezclados en un mortero. A este polvo mezclado se agregaron 1.55 g de una solución acuosa al 20% de povidona K 30 (Plasdone 29/32, manufacturada por International Specialty Products) seguida por granulación. El polvo granulado resultante fue secado durante toda la noche a 40°C . El polvo granulado resultante se hizo pasar a través de un tamiz que tiene un tamaño de abertura de 500 µ?t? y estearil fumarato de sodio (PRUV, manufacturado por JRS Pharma) en una cantidad correspondiente a 0.5% fue agregado al polvo resultante seguido por mezcla y formación de tabletas para dar tabletas del núcleo que cada una pesan 250 mg.

Ejemplo 13 El compuesto A (5 g) , 0.63 g de una hidroxipropil celulosa baja sustituida (L-HPC LH-B1, manufacturada por Shin Etsu Chemical) y 0.13 g de dióxido de silicio (Aerosil 200, manufacturado por Nippon Aerosil) fueron mezclados en un mortero. A este polvo mezclado se agregaron 1.56 g de una solución acuosa al 20% de povidona K 30 (Plasdone K29/32, manufacturada por International Specialty Products) seguida por granulación. El polvo granulado resultante fue secado durante toda la noche a 40°C. El polvo granulado resultante se hizo pasar a través de un tamiz que tiene un tamaño de abertura de 500 µ? y estearil fumarato de sodio (PRUV, manufac urado por JRS Pharma) en una cantidad correspondiente a 0.5% fue agregado al polvo resultante seguido por mezcla y formación de tabletas para dar tabletas del núcleo que cada una pesa 250 mg.

Ejemplo 14 El compuesto A (5 g) , 0.63 g de una hidroxipropil celulosa baja sustituida (L-HPC LH-B1, manufacturada por Shin Etsu Chemical) y 0.19 g de dióxido de silicio (Aerosil 200, manufacturado por Nippon Aerosil) fueron mezclados en un mortero. A este polvo mezclado se agregaron 1.55 g de una solución acuosa al 20% de povidona K 30 (Plasdone K29/32, manufacturada por International Specialty Products) seguido por granulación. El polvo granulado resultante fue secado durante toda la noche a 40°C. El polvo granulado resultante se hizo pasar a través de un tamiz que tiene un tamaño de abertura de 500 um y estearil fumarato de sodio (PRUV, manufacturado por JRS Pharma) en una cantidad correspondiente a 0.5% fue agregado al polvo resultante seguido por mezcla y formación de tabletas para dar tabletas de núcleo que cada una pesa 250 mg.

Ejemplo 15 El compuesto A (5 g) , 0.63 g de una hidroxipropil celulosa bajá sustituida (L-HPC LH-Bl , manuf cturada por Shin Etsu Chemical) y 0.31 g de dióxido de silicio (Aerosil 200, manufacturado por Nippon Aerosil) fueron mezclados en un mortero. A este polvo mezclado se agregaron 1.55 g de una solución acuosa al 20% de povidona K 30 (Plasdone K29/32, manufacturada por International Specialty Products) seguido por granulación. El polvo granulado resultante fue secado durante toda la noche a 40°C. El polvo granulado resultante se hizo pasar a través de un tamiz que tiene un tamaño de abertura de 500 µp? y estearil fumarato de sodio (PRUV, manufacturado por JRS Pharma) en una cantidad correspondiente a 0.5% fue agregado al polvo resultante seguido por mezcla y formación de tabletas para dar tabletas del núcleo que cada una pesa 250 mg.

Ejemplo 16 El compuesto A (6 g) , 0.75 g de una hidroxipropil celulosa baja sustituida (L-HPC LH-B1 , manufacturada por Shin Etsu Chemical) y 0.75 g de dióxido de silicio (Aerosil 200, manufacturado por Nippon Aerosil) fueron mezclados en un mortero. A este polvo mezclado se agregaron 2.01 g de una solución acuosa al 20% de povidona K 30 (Plasdone K29/32, manufacturada por International Specialty Products) seguido por granulación. El polvo granulado resultante fue secado durante toda la noche a 40°C. El polvo granulado resultante se hizo pasar a través de un tamiz que tiene un tamaño de abertura de 500 µ?a y estearil fumarato de sodio (PRUV, manufacturado por JRS Pharma) en una cantidad correspondiente a 0.5% fue agregado al polvo resultante seguido por mezcla y formación de tabletas para dar tabletas de núcleo que cada una -pesa 250 mg.

Ejemplo 17 Povidona K 30 (Plasdone K29/32, manufacturada por International Specialty Products) (430 g) fue agregada a y disuelta en 8,170 g de agua pura. Además, 430 g de dióxido de silicio (Aerosil 200, manufacturado por Nippon Aerosil) fueron agregados al mismo y dispersados en el mismo para dar una solución de aglutinante. Separadamente, 7,400 g del compuesto A y 970 g de una hidroxipropil celulosa baja sustituida (L-HPC LH-11, manufacturada por Shin Etsu Chemical) fueron mezclados en un secador de granulación de lecho fluidizado. La solución de aglutinante fue atomizada sobre este polvo mezclado seguido por granulación y secado. El polvo granulado- resultante fue tamizado a través de un tamiz de 1.9 mm. A 249.25 mg del polvo resultante se agregaron crospovidona (Polyplasdone XL-10, manufacturada por International Specialty Products) en una cantidad correspondiente a 5.25 mg y estearil fumarato de sodio (PRUV, manufacturado por JRS Pharma) en una cantidad correspondiente a 0.5 mg seguido por mezcla y formación de tabletas para dar tabletas del núcleo que cada una pesa 255 mg. Cada tableta del núcleo fue recubierta con 8 mg de un agente de recubrimiento para dar una tableta recubierta de película.

Ejemplo 18 El compuesto A (160 g) , 20 g de una hidroxipropil celulosa baja sustituida (L-HPC LH-Bl, manufacturada por Shin Etsu Chemical), 10 g de dióxido de silicio (Aerosil 200, manufacturado por Nippon Aerosil) y 10 g de povidona K30 (Plasdone K29/32, manufacturada por International Specialty Products) fueron mezclados en un granulador de agitación a alta velocidad (VG-01, manufacturado por Pow ex Corporation) y agua pura fue goteada a la misma para granular. El polvo granulado resultante fue tamizado a través de un tamiz de 3.9 mm y secado durante toda la noche a 40°C. El polvo granulado resultante se hizo pasar a través de un tamiz que tiene un tamaño de abertura de 500 Mm y estearil fumarato de sodio (PRUV, manufacturado por JRS Pharma) en una cantidad correspondiente a 0.2% fue agregado al polvo resultante seguido por mezcla y formación de tabletas para dar tabletas del núcleo que cada una pesa 250.5 mg. La tableta del núcleo fue recubierta con 10 mg de un agente de recubrimiento para dar una tableta recubierta de película.

Ejemplo 19 El compuesto A (5.74 g) , 0.13 g de una hidroxipropil celulosa baja sustituida (L-HPC LH-11, manufacturada por Shin Etsu Chemical) y 0.03 g de dióxido de silicio (Aerosil 200, manufacturado por Nippon Aerosil) fueron mezclados en un mortero. A este polvo mezclado se agregaron 0.5 g de una solución acuosa al 20% de povidona K30 (Plasdone K29/32, manuf cturada por International Specialty Products) seguido por granulación. El polvo granulado resultante fue secado durante toda la noche a 40°C. El polvo granulado resultante se hizo pasar a través de un tamiz que tiene un tamaño de abertura de 500 um y dióxido de silicio (Aerosil 200, manufacturado por Nippon Aerosil) en una cantidad correspondiente a 0.5% y estearil fumarato de sodio (PRUV, manufacturado por JRS Pharma) en una cantidad correspondiente a 0.2% fueron agregados al polvo resultante seguido por mezcla y formación de tabletas para dar tabletas de núcleo que cada una pesa 255 mg.

Ejemplo Comparativo 1 El compuesto A (250 mg) fue elaborado a una tableta.

Ejemplo Comparativo 2 El compuesto A (12 g) fue colocado en un mortero y 3.2 g de una solución acuosa al 20% de povidona ? 30 (Plasdone K29/32, manufacturada por International Specialty Products) fueron agregados a la misma seguido por granulación. El polvo granulado resultante fue secado durante toda la noche a 40°C. El polvo granulado resultante se hizo pasar a través de un tamiz que tiene un tamaño de abertura de 500 µp? y estearil fumarato de sodio (PRUV, manufacturado por JRS Pharma) en una cantidad correspondiente a 0.5% fue agregado al polvo resultante seguido por mezcla y formación de tabletas para dar tabletas de núcleo que cada una pesa 250 mg.

Ejemplo Comparativo 3 El compuesto A (6 g) y 0.34 g de dióxido de silicio (Aerosil 200, manufacturado por Nippon Aerosil) fueron mezclados en un mortero. A este polvo mezclado se agregaron 1.65 g de una solución acuosa al 20% de povidona K 30 (Plasdone K29/32, manufacturada por International Specialty Products) seguido por granulación. El polvo granulado resultante fue secado durante toda la noche a 40°C. El polvo granulado resultante se hizo pasar a través de un tamiz que tiene un tamaño de abertura de 500 um y estearil fumarato de sodio (PRUV, manufacturado por JRS Pharma) en una cantidad correspondiente a 0.5% fue agregado al polvo resultante seguido por mezcla y formación de tabletas para dar tabletas de núcleo que cada una pesa 250 mg.

Ejemplo Comparativo 4 El compuesto A (4 g) , 0.25 g de crospovidqna (Kollidon CL-SF, manufacturado por BASF) y 0.1 g de dióxido de silicio (Aerosil .200, manuf cturado por Nippon Aerosil) fueron mezclados en un mortero. A este polvo mezclado se agregaron 1.25 g de una solución acuosa al 20% de povidona K 30 (Plasdone K29/32, manufacturada por International Specialty Products) seguido por granulación. El polvo granulado resultante fue secado durante toda la noche a 40°C. El polvo granulado resultante se hizo pasar a través de un tamiz que tiene un tamaño de abertura de 500 um y estearil fumarato de sodio (PRUV, manufacturado por JRS Pharma) en una cantidad correspondiente a 0.5% fue agregado al polvo resultante seguido por mezcla y formación de tabletas para dar tabletas de núcleo que cada una pesa 250 mg. La tableta del núcleo fue recubierta con 10 mg de un agente de recubrimiento para dar una tableta recubierta de película.

Ejemplo Comparativo 5 El compuesto A (5 g) , 0.13 g de carboximetilo almidón sodio ( Primoj el, manufacturado por atsutani Chemical Industry) y 0.13 g de dióxido de silicio (Aerosil 200, manufacturado por Nippon Aerosil) fueron mezclados en un mortero. A este polvo mezclado se agregaron 1.56 g de una solución acuosa al 20% de povidona K 30 (Plasdone K29/32, manufacturada por International Specialty Products) seguido por granulación. El polvo granulado resultante fue secado durante toda la noche a 40°C. El polvo ¦granulado resultante se hizo pasar a través de un tamiz que tiene un tamaño de abertura de 500 µt? y estearil fumarato de sodio (PRUV, manufacturado por JRS Pharma) en una cantidad correspondiente a 0.5% fue agregado al polvo resultante seguido por mezcla y formación de tabletas para dar tabletas del núcleo que cada una pesa 250 mg. La tableta del núcleo fue recubierta con 10 mg de un agente de recubrimiento para dar una tableta recubierta de película.

Posibilidad de Aplicación Industrial La tableta de la presente invención es una tableta que contiene (1) el compuesto A o una sal del mismo, (2) una hidroxipropil celulosa baja sustituida o croscarmelosa sodio y (3) un aglutinante, en donde la cantidad del compuesto A o una sal del mismo, contenida en la misma es de 50 a 95% de la masa de la tableta.

En la tableta de la presente invención, la cantidad del compuesto A o una sal del mismo contenida en la misma es alta, el tamaño es un tamaño fácilmente ingerible, la propiedad de disolución es excelente y la dureza es durable contra el recubrimiento de película, empaque y transportación.

La tableta de la presente invención es útil como una tableta^ que contiene una alta cantidad del compuesto A o una sal del mismo.

El polvo granulado de la presente invención es un polvo granulado que contiene (1) el compuesto A o una sal del mismo, (2) una hidroxipropil celulosa baja sustituida o croscarmelosa de sodio y (3) un aglutinante, en donde la cantidad del compuesto A o una sal del mismo, contenida en la misma es de 50 a 95% de la masa del polvo granulado.

El polvo granulado de la presente invención contiene una alta cantidad del compuesto A o una sal del mismo y es útil como un polvo granulado para la manufactura de una tableta que contiene una alta cantidad del compuesto A o una sal del mismo.

Claims (16)

1. REIVINDICACIONES 1. Una tableta caracterizada porque contiene (1) 6-fluoro-3-hidroxi-2-pirazincarboxamida o una sal de la misma, (2) una hidroxipropil celulosa baja sustituida o croscarmelosa de sodio y (3) un aglutinante, en donde la cantidad de 6-fluoro-3-hidroxi-2-pirazincarboxamida o una sal de la misma contenida en la misma es de 50 a 95% de la masa de la tableta. 2. La tableta de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque la hidroxipropil celulosa baja sustituida o croscarmelosa de sodio es una hidroxipropil celulosa baja sustituida . 3.· La tableta de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 , caracterizada porque la tableta contiene además dióxido de silicio . . La tableta de acuerdo con la reivindicación 3 , caracterizada porque la cantidad de dióxido de silicio contenida en la misma es de 2 a 10% de la masa de la tableta. 5. La tableta de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la tableta contiene además un lubricante. 6. La tableta de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizada porque el lubricante es estearil fumarato de sodio . 7. La tableta de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque la formación de tabletas se lleva a cabo utilizando un polvo granulado manufacturado mediante un método de granulación en húmedo. 8. La tableta de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque la formación de tabletas se lleva a cabo utilizando un polvo granulado manufacturado mediante un método de granulación de lecho fluidizado. 9. Un polvo granulado caracterizado porque contiene (1) 6-fluoro-3-hidroxi-2-pirazincarboxamida o una sal de la misma, (2) una hidroxipropil celulosa baja sustituida o croscarmelosa sodio y (3) un aglutinante, en donde la cantidad de la 6-fluoro-3-hidroxi-2-pirazincarboxamida o una sal de la misma contenida en la misma es de 50 a 95% de la masa del polvo granulado . 10. El polvo granulado de acuerdo con la reivindicación 9, caracterizado porque la hidroxipropil celulosa baja sustituida o croscarmelosa de sodio es una hidroxipropil celulosa baja sustituida. 11. El polvo granulado de acuerdo con la reivindicación 9 ó 10, caracterizado porque el polvo contiene además dióxido de silicio. 12. El polvo granulado de acuerdo con la reivindicación 11, caracterizado porque la cantidad de dióxido de silicio contenido en la misma es de 2 a 10% de la masa del polvo granulado. 13. El polvo granulado de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12, caracterizado porque el polvo granulado contiene además un lubricante. 1 . El polvo granulado de acuerdo con la reivindicación 13, caracterizado porque el lubricante es estearil fumarato de sodio. 15. El polvo granulado de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 14, caracterizado porque el polvo granulado es manufacturado mediante un método de granulación en húmedo . 16. El polvo granulado de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 14, caracterizado porque el polvo granulado es manufacturado mediante un método de granulación de lecho fluidizado.