RU2654703C2 - Таблетки, содержащие 5-гидрокси-1н-имидазол-4-карбоксамид - Google Patents
Таблетки, содержащие 5-гидрокси-1н-имидазол-4-карбоксамид Download PDFInfo
- Publication number
- RU2654703C2 RU2654703C2 RU2014143976A RU2014143976A RU2654703C2 RU 2654703 C2 RU2654703 C2 RU 2654703C2 RU 2014143976 A RU2014143976 A RU 2014143976A RU 2014143976 A RU2014143976 A RU 2014143976A RU 2654703 C2 RU2654703 C2 RU 2654703C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- tablet
- tablets
- hydrate
- substance
- compound
- Prior art date
Links
- UEWSIIBPZOBMBL-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxyimidazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C([O-])[NH2+]C=N1 UEWSIIBPZOBMBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 13
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 96
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 66
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 claims abstract description 65
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 46
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 42
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 40
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims abstract description 31
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims abstract description 27
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims abstract description 15
- -1 corrigent Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 39
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 39
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 229950008138 carmellose Drugs 0.000 claims description 38
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 32
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 32
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims description 32
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims description 32
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 32
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 30
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 28
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 28
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 13
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 claims description 9
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 7
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 7
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 claims description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 6
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 6
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 5
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 claims description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 5
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 4
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 4
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims description 4
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 4
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 abstract description 16
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 4
- 239000003086 colorant Substances 0.000 abstract description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 abstract description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 193
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 67
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 49
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 44
- 229960004029 silicic acid Drugs 0.000 description 39
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 37
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 26
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 22
- 239000011812 mixed powder Substances 0.000 description 20
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 16
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 16
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 13
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 13
- 229920003114 HPC-L Polymers 0.000 description 13
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 13
- DVQHRBFGRZHMSR-UHFFFAOYSA-N sodium methyl 2,2-dimethyl-4,6-dioxo-5-(N-prop-2-enoxy-C-propylcarbonimidoyl)cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound [Na+].C=CCON=C(CCC)[C-]1C(=O)CC(C)(C)C(C(=O)OC)C1=O DVQHRBFGRZHMSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 12
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 12
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 11
- 238000000748 compression moulding Methods 0.000 description 10
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 9
- 229940068984 polyvinyl alcohol Drugs 0.000 description 9
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 7
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 7
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000010724 Wisteria floribunda Nutrition 0.000 description 6
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 6
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 6
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 5
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 5
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 4
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 3
- IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N Ethenol Chemical compound OC=C IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004543 anhydrous citric acid Drugs 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 3
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 description 3
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 3
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 3
- 238000005498 polishing Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 3
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQSAATFKZALBSN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1H-imidazole-5-carboxamide dihydrate hydrochloride Chemical compound O.O.Cl.NC(=O)c1nc[nH]c1O PQSAATFKZALBSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001744 Sodium fumarate Substances 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003144 amino alkyl methacrylate copolymer Polymers 0.000 description 2
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- LRCFXGAMWKDGLA-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;hydrate Chemical compound O.O=[Si]=O LRCFXGAMWKDGLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSJMDZAOKORVFC-SEPHDYHBSA-L disodium fumarate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O MSJMDZAOKORVFC-SEPHDYHBSA-L 0.000 description 2
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 2
- 239000000686 essence Substances 0.000 description 2
- CBOQJANXLMLOSS-UHFFFAOYSA-N ethyl vanillin Chemical compound CCOC1=CC(C=O)=CC=C1O CBOQJANXLMLOSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003125 hypromellose 2910 Polymers 0.000 description 2
- 229940031672 hypromellose 2910 Drugs 0.000 description 2
- WTFXARWRTYJXII-UHFFFAOYSA-N iron(2+);iron(3+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[Fe+2].[Fe+3].[Fe+3] WTFXARWRTYJXII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZVJSHCCFOBDDC-UHFFFAOYSA-N iron(II,III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]O[Fe]=O SZVJSHCCFOBDDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 235000019294 sodium fumarate Nutrition 0.000 description 2
- 229940005573 sodium fumarate Drugs 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVPBHKCSQBLDEW-ZQOBQRRWSA-N (1S,3R,5R,6S,8R,10R,11S,13R,15R,16S,18R,20R,21S,23R,25R,26S,28R,30R,31S,33R,35R,36R,37R,38R,39R,40R,41R,42R,43R,44R,45R,46R,47R,48R,49R)-5,10,15,20,25,30,35-heptakis(hydroxymethyl)-2,4,7,9,12,14,17,19,22,24,27,29,32,34-tetradecaoxaoctacyclo[31.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21.223,26.228,31]nonatetracontane-36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49-tetradecol 4-hydroxybutane-1-sulfonic acid Chemical compound OCCCCS(O)(=O)=O.OC[C@H]1O[C@@H]2O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]4[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]5[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]6[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]7[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]8[C@@H](CO)O[C@H](O[C@H]1[C@H](O)[C@H]2O)[C@H](O)[C@H]8O)[C@H](O)[C@H]7O)[C@H](O)[C@H]6O)[C@H](O)[C@H]5O)[C@H](O)[C@H]4O)[C@H](O)[C@H]3O PVPBHKCSQBLDEW-ZQOBQRRWSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- LXFQSRIDYRFTJW-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC(C)=C(S(O)(=O)=O)C(C)=C1 LXFQSRIDYRFTJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFQBSQXXHYLABK-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropanediamide Chemical compound NC(=O)C(N)C(N)=O GFQBSQXXHYLABK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M Acesulfame k Chemical compound [K+].CC1=CC(=O)[N-]S(=O)(=O)O1 WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 244000099147 Ananas comosus Species 0.000 description 1
- 235000007119 Ananas comosus Nutrition 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 1
- 244000307700 Fragaria vesca Species 0.000 description 1
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 description 1
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 235000019501 Lemon oil Nutrition 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000007421 Mentha citrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 240000008790 Musa x paradisiaca Species 0.000 description 1
- 235000018290 Musa x paradisiaca Nutrition 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000005809 Prunus persica Species 0.000 description 1
- 235000006040 Prunus persica var persica Nutrition 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 244000228451 Stevia rebaudiana Species 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000290333 Vanilla fragrans Species 0.000 description 1
- 235000009499 Vanilla fragrans Nutrition 0.000 description 1
- 235000012036 Vanilla tahitensis Nutrition 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 1
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003327 cancerostatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- OIQPTROHQCGFEF-UHFFFAOYSA-L chembl1371409 Chemical compound [Na+].[Na+].OC1=CC=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C=CC2=C1N=NC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 OIQPTROHQCGFEF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000007958 cherry flavor Substances 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L disodium;2,2-dioctyl-3-sulfobutanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCCCCCC(C([O-])=O)(C(C([O-])=O)S(O)(=O)=O)CCCCCCCC YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960004667 ethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940073505 ethyl vanillin Drugs 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008369 fruit flavor Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- LDHBWEYLDHLIBQ-UHFFFAOYSA-M iron(3+);oxygen(2-);hydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[O-2].[Fe+3] LDHBWEYLDHLIBQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000010501 lemon oil Substances 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N o-dicarboxybenzene Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005453 pelletization Methods 0.000 description 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N rebaudioside A Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 239000000892 thaumatin Substances 0.000 description 1
- 235000010436 thaumatin Nutrition 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJMBCXLDXJUMFB-UHFFFAOYSA-K trisodium;5-oxo-1-(4-sulfonatophenyl)-4-[(4-sulfonatophenyl)diazenyl]-4h-pyrazole-3-carboxylate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=NN(C=2C=CC(=CC=2)S([O-])(=O)=O)C(=O)C1N=NC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 UJMBCXLDXJUMFB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- SWGJCIMEBVHMTA-UHFFFAOYSA-K trisodium;6-oxido-4-sulfo-5-[(4-sulfonatonaphthalen-1-yl)diazenyl]naphthalene-2-sulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].C1=CC=C2C(N=NC3=C4C(=CC(=CC4=CC=C3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=C1 SWGJCIMEBVHMTA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой способ получения таблетки и саму таблетку для лечения рака, содержащую 5-гидрокси-1Н-имидазол-4-карбоксамид или его соль, или его гидрат, диоксид кремния в количестве от 0,3 до 5% от массы таблетки и одну или несколько добавок, выбранных из группы, состоящей из вещества для улучшения распадаемости, связующего вещества, смазочного вещества, наполнителя, корригирующего вещества, красителя, ароматизатора, кислоты, поверхностно-активного вещества и пластификатора, где диоксид кремния состоит из одного или более веществ, выбранных из легкой безводной кремниевой кислоты и гидратированного диоксида кремния. Группа изобретений позволяет получить таблетку с высокой растворимостью активного соединения без утраты твердости лекарственного средства. 2 н. и 8 з.п. ф-лы, 7 табл., 19 пр.
Description
Область техники
Настоящее изобретение относится к таблеткам, содержащим (1) 5-гидрокси-1Н-имидазол-4-карбоксамид или его соли, или его гидраты, и (2) диоксид силикона.
Предшествующий уровень техники
Вследствие того, что 5-гидрокси-1Н-имидазол-4-карбоксамид (в дальнейшем также обозначаемый как Соединение А) или его соль, или его гидрат, обладает сильным канцеростатическим действием, его используют в медицине в качестве противоопухолевого препарата (Патентный документ 1). В частности, это высокоэффективный противоопухолевый препарат для лечения солидного рака, химиотерапия которого затруднительна; и также это безопасный противоопухолевый препарат, побочные эффекты которого снижены; и, таким образом, это соединение, клиническое применения которого осуществимо в широком диапазоне лекарственных форм, таких как пероральное средство, инъекция, мазь и суппозитории. Таблетки, содержащие Соединение А или его соль, или его гидрат, вводят перорально в количестве от одной до нескольких таблеток за один раз.
Было показано, что размер легко принимаемых перорально круглых таблеток составляет от 7 до 8 мм в диаметре, а размер легко принимаемых перорально таблеток эллиптической формы составляет 9 мм по главной оси (Непатентный документ 1).
В основном, удобные в применении и подходящие для употребления внутрь таблетки должны иметь соответствующую твердость. Для приготовления таблеток, имеющих требуемую жесткость, прямым способом таблетирования содержание добавок должно составлять 60% или более, предпочтительно 70% или более, от массы таблеток (Непатентный документ 2).
Известен способ увеличения содержания основы в таблетках путем использования связующего вещества и способа влажной грануляции (Непатентный документ 3). Кроме того, твердость таблеток может быть также увеличена за счет использования гранул для гранулирования таблеток способом влажной или сухой грануляции с целью увеличения силы сцепления гранул в момент изготовления таблеток.
На данный момент не известен ни один вид таблеток, имеющих высокое содержание Соединения А или его соли, или его гидрата, размер, удобный для перорального употребления и легко растворимых.
Ссылки предшествующего уровня техники
Патентный документ
Патентный документ 1: Японская патентная публикация, по которой не проводилась экспертиза (Kokai) No. 53-32124
Непатентные документы
Непатентный документ 1: Jpn. J. Pharm. Health Care Sci. (Yryo Yakugaky), vol. 32, pp. 842-848, 2006
Непатентный документ 2: J. Pharm. Pharmaceut. Sci., vol. 8, pp. 76-93, 2005
Непатентный документ 3: Strategy and new technology for preparation of pharmaceutical formulations (Iyakuhin Seizaika Horyaku to Shin-gijutsu), Chapter 2, p.47, 2007, CMC Publishing.
Сущность изобретения
Цель изобретения
Для приготовления таблеток, имеющих требуемую жесткость, прямым способом таблетирования, содержание добавок должно быть выше определенного уровня; результатом высокого содержания действующего вещества является бóльший размер таблеток. Однако пероральное употребление таблеток, имеющих размер 9 мм или более, детьми и пациентами, страдающими трудностями при глотании, и даже обычными взрослыми пациентами, затруднительно, т.к. при употреблении таких больших таблеток возникает чувство сопротивления и давления, и, таким образом, ухудшается комплаенс лечения. Требуемая жесткость может быть получена при помощи способа увеличения силы сцепления частиц в момент изготовления таблеток с целью увеличения твердости таблеток, но увеличение силы сцепления частиц ухудшает растворимость.
Для улучшения комплаенса лечения желательно употребление меньшего числа таблеток и легкое употребление таблеток. Таким образом, необходимо изобретение таблеток с высоким содержанием Соединения А или его соли, или его гидрата, и размером, подходящим для легкого употребления.
Способы достижения цели
Исходя из указанных выше условий, изобретатель настоящего изобретения провел различные исследования. В результате, изобретатель настоящего изобретения обнаружил, что вышеуказанная цель может быть достигнута при помощи таблетки, содержащей (1) 5-гидрокси-1Н-имидазол-4-карбоксамид или его соль, или его гидрат, и (2) диоксид кремния, и таким образом может быть осуществлено настоящее изобретение.
Настоящее изобретение представляет нижеследующее:
[1] Таблетка, содержащая (1) 5-гидрокси-1Н-имидазол-4-карбоксамид или его соль, или его гидрат, и (2) диоксид кремния.
[2] Таблетка по п. [1], которая также содержит добавку.
[3] Таблетка по п. [2], где добавка состоит из добавки, содержащей вещество для улучшения распадаемости таблеток.
[4] Таблетка по любому из п.п. [1]-[3], где диоксид кремния состоит из одного или более веществ, выбранных из силикагеля, ангидрида кремния, коллоидного диоксида кремния, легкой безводной кремниевой кислоты и гидратированного диоксида кремния.
[5] Таблетка по любому из п.п. [1]-[3], где диоксид кремния состоит из одного или более веществ, выбранных из легкой безводной кремниевой кислоты и гидратированного диоксида кремния.
[6] Таблетка по любому из п.п. [1]-[5], где содержание диоксида кремния составляет от 0,1 до 20% от массы таблетки.
[7] Таблетка по п. [3], где вещество для улучшения распадаемости состоит из одного или более веществ, выбранных из производного целлюлозы, производного крахмала и производного поливинилпирролидона.
[8] Таблетка по п. [3], где вещество для улучшения распадаемости состоит из одного или более веществ, выбранных из кармеллозы кальция, кармеллозы, гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения, кроскармелозы натрия, карбоксиметилкрахмала натрия, частично прежелатинированного крахмала и кросповидона.
[9] Таблетка по п. [3], где вещество для улучшения распадаемости состоит из одного или более веществ, выбранных из кармеллозы кальция, гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения и частично прежелатинированного крахмала.
[10] Таблетка по п. [3], где вещество для улучшения распадаемости представляет собой кармеллозу кальция.
[11] Таблетка по любому из п.п. [1]-[10], где содержание 5-гидрокси-1Н-имидазол-4-карбоксамида или его соли, или его гидрата, составляет от 0,3 до 95% от массы таблетки.
[12] Способ производства таблеток по любому из п.п. [1]-[11], где таблетку получают с применением гранулированного порошка, полученного способом влажной грануляции.
[13] Способ производства по п. [12], где способ влажной грануляции представляет собой способ грануляции в псевдоожиженном слое.
[14] Таблетка, полученная путем таблетирования гранулированных частиц, содержащих (1) 5-гидрокси-1Н-имидазол-4-карбоксамид или его соль, или его гидрат, и (2) диоксид кремния.
[15] Таблетка по п. [14], полученная путем таблетирования гранулированного порошка, также содержащего добавку.
[16] Таблетка по п. [14], где добавка представляет собой добавку, содержащую вещество для улучшения распадаемости.
[17] Таблетка по любому из п.п. [14]-[16], где диоксид кремния состоит из одного или более веществ, выбранных из силикагеля, ангидрида кремния, коллоидного диоксида кремния, легкой безводной кремниевой кислоты и гидратированного диоксида кремния.
[18] Таблетка по любому из п.п. [14]-[16], где диоксид кремния состоит из одного или более веществ, выбранных из легкой безводной кремниевой кислоты и гидратированного диоксида кремния.
[19] Таблетка по любому из п.п. [14]-[18], где содержание диоксида кремния составляет от 0,1 до 20% от массы таблетки.
[20] Таблетка по п. [16], где вещество для улучшения распадаемости состоит из одного или более веществ, выбранных из производного целлюлозы, производного крахмала и производного поливинилпирролидона.
[21] Таблетка по п. [16], где вещество для улучшения распадаемости состоит из одного или более веществ, выбранных из кармеллозы кальция, кармеллозы, гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения, кроскармелозы натрия, карбоксиметилкрахмала натрия, частично прежелатинированного крахмала и кросповидона.
[22] Таблетка по п. [16], где вещество для улучшения распадаемости состоит из одного или более веществ, выбранных из кармеллозы кальция, гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения и частично прежелатинированного крахмала.
[23] Таблетка по п. [16], где вещество для улучшения распадаемости представляет собой кармеллозу кальция.
[24] Таблетка по любому из п.п. [14]-[23], где содержание 5-гидрокси-1Н-имидазол-4-карбоксамида или его соли, или его гидрата, составляет от 0,3 до 95% от массы таблетки.
Эффект изобретения
По настоящему изобретению, таблетка имеет высокое содержание Соединения А или его соли, или его гидрата, и имеет размер, удобный для употребления, и высокую растворимость.
Способы осуществления изобретения
Далее в настоящем документе изобретение будет описано детально.
Под символом «%», использованном в настоящем документе, заявитель понимает массовое процентное содержание, если не указано иное. В настоящем изобретении численные значения интервалов, показанных при помощи конструкции «от…до…», включают в себя значения, указанные между предлогами «от…до…», в качестве минимального и максимального значения, соответственно. В настоящем изобретении, если два или более вида веществ, относящихся к одному компоненту композиции, представлены в композиции, под количеством компонента заявитель понимает общее количество двух или более видов веществ, представленных в композиции, если не указано иное.
Под выражением «Соединение А или его соль, или его гидрат», относящимся к Соединению А (также относящимся к обозначению «5-гидрокси-1Н-имидазол-4-карбоксамида») использованным в настоящем изобретении, заявитель понимает любое вещество, выбранное из группы, состоящей из Соединения А, соли Соединения А, гидрата Соединения А или гидрата соли Соединения А, если не указано иное; а под выражением «содержащий Соединение А или его соль, или его гидрат» заявитель понимает, как минимум, одно вещество, выбранное из группы, состоящей из Соединения А, соли Соединения А, гидрата Соединения А или гидрата соли Соединения А, если не указано иное.
Соединение А или его соль, или его гидрат, использованные в настоящем изобретении, могут быть, например, получены способом, описанным в Примере Приготовления 1, приведенном ниже.
Содержание Соединения А или его соли, или его гидрата, может составлять от 0,3 до 95%, предпочтительно – от 20 до 90%, более предпочтительно – от 40 до 85% от массы таблетки.
Диоксид кремния, использованный в настоящем изобретении, может быть перемешан в гранулированных частицах или вне гранулированных частиц.
Содержание диоксида кремния может составлять от 0,1 до 20%, предпочтительно – от 0,5 до 15%, более предпочтительно – от 1 до 5% от массы таблетки.
Содержание диоксида кремния, предпочтительно, составляет от 0,3 до 3% от массы таблетки.
Под термином «масса таблетки», использованным в настоящем изобретении для обозначения покрытых оболочкой таблеток, заявитель понимает массу таблетки до покрытия ее оболочкой, если не указано иное.
Состав диоксида кремния практически не ограничен; примеры включают, например, силикагель, ангидрид кремния, коллоидный диоксид кремния, легкую безводную кремниевую кислоту и гидратированный диоксид кремния. Легкая безводная кремниевая кислота и гидратированный диоксид кремния являются предпочтительными.
Состав добавки практически не ограничен; примеры включают, например, вещество для улучшения распадаемости, связующее вещество, смазочное вещество, наполнитель, корригирующее вещество, краситель, ароматизатор, кислоту, поверхностно-активное вещество и пластификатор. Вещество для улучшения распадаемости, связующее вещество, смазочное вещество и наполнитель являются наиболее предпочтительными. Одна или более из этих добавок могут быть использованы в комбинации, если не указано иное; их смешиваемое количество практически не ограничено и может быть определено в зависимости от цели, таким образом значительно увеличивается требуемый эффект.
Состав вещества для улучшения распадаемости практически не ограничен; примеры включают, например, производные целлюлозы, такие как кармеллоза целлюлозы, кармеллоза, гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещенности и кроскармеллоза натрия; производные крахмала, такие как карбоксиметилкрахмал натрия и частично прежелатинированный крахмал; и производные поливинилпирролидона, такие как кросповидон. Кармеллоза кальция, гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещенности, частично прежелатинированный крахмал и кармеллоза являются предпочтительными; и кармеллоза кальция является наиболее предпочтительной.
Вещество для улучшения распадаемости может быть перемешано в гранулированных частицах или вне гранулированных частиц.
Содержание вещества для улучшения распадаемости может составлять от 1 до 20%, предпочтительно – от 3 до 15%, более предпочтительно – от 5 до 10% от массы таблетки.
Состав связующего вещества практически не ограничен; примеры включают, например, гидроксипропилцеллюлозу, поливиниловый спирт, повидон, гипромеллозу, кармеллозу натрия, метилцеллюлозу, гуммиарабик и декстрин. Гидроксипропилцеллюлоза и поливиниловый спирт являются предпочтительными.
Содержание связующего вещества может составлять от 1 до 20%, предпочтительно – от 2,5 до 10% от массы таблетки.
Состав смазочного вещества практически не ограничен; примеры включают, например, стеарат магния, стеарат кальция, стеариновую кислоту, стеарилфумарат натрия, тальк и эфиры сахарозы и жирных кислот. Стеарат магния и стеарилфумарат натрия являются предпочтительными, стеарат магния является наиболее предпочтительным.
Содержание смазочного вещества может составлять от 0,1 до 5%, предпочтительно – от 0,2 до 5%, более предпочтительно – от 0,5 до 3% от массы таблетки.
Состав наполнителя практически не ограничен; примеры, включают, например, сахароспирты, такие как эритрит, маннит, ксилит и сорбит; сахариды, такие как сахароза, сахарная пудра, лактоза и глюкоза; циклодекстрины, такие как α-циклодекстрин, β-циклодекстрин, γ-циклодекстрин, гидроксипропил-β-циклодекстрин и сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина натрия; целлюлозы, такие как кристаллическая целлюлоза и микрокристаллическая целлюлоза; и крахмалы, такие как кукурузный крахмал, картофельный крахмал и частично прежелатинированный крахмал. Маннит, лактоза, кукурузный крахмал и частично прежелатинированный крахмал являются предпочтительными; лактоза и кукурузный крахмал являются наиболее предпочтительными.
Состав корригирующего вещества практически не ограничен; примеры включают, например, аспартам, сахарин, стевию, тауматин и ацесульфам калия.
Состав красителя практически не ограничен; примеры включают, например, диоксид титана, полуторную окись железа, желтую полуторную окись железа, черный оксид железа, Food Red No. 102, Food Yellow No. 4 и Food Yellow No. 5.
Состав ароматизатора практически не ограничен; примеры включают, например, эфирные масла, такие как апельсиновое масло, лимонное масло, масло перечной мяты и ананасовое масло; эссенции, такие как апельсиновая эссенция и эссенция перечной мяты; ароматические вещества, такие как вишневый ароматизатор, ароматизатор со вкусом стручка ванили и фруктовый ароматизатор; порошковые ароматизаторы, такие как Яблочный Микрон, Банановый Микрон, Персиковый Микрон, Клубничный Микрон и Апельсиновый Микрон; ванилин и этиловый ванилин.
Состав кислоты практически не ограничен; примеры включают, например, оксикарбоновые кислоты и лимонную кислоту; винная кислота и яблочная кислота являются предпочтительными.
Состав поверхностно-активного вещества практически не ограничен; примеры включают, например, лаурилсульфат натрия, диоктил натрия сульфосукцинат, полисорбаты и полиоксиэтилен гидрогенизированное касторовое масло.
Состав пластификатора практически не ограничен; примеры включают, например, триэтилцитрат, Макрогол, триацетин и пропиленгликоль.
По настоящему изобретению, поверхность таблеток может быть при необходимости покрыта пленкой.
Состав покровного вещества практически не ограничен; примеры включают, например, гипромеллозу, сополимер Е аминоалкила и метакрилата, сополимер RS аминоалкила и метакрилата, этилцеллюлозу, ацетат фталата целлюлозы, эфир гипромеллозы и фталевой кислоты, сополимер L метакриловой кислоты, сополимер LD метакриловой кислоты, сополимер S метакриловой кислоты, поливиниловый спирт, ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, сополимер поливинилового спирта/акриловой кислоты/метилметакрилата и привитой сополимер поливинилового спирта и полиэтиленгликоля. Гипромеллоза и поливиниловый спирт являются предпочтительными; гипромеллоза является наиболее предпочтительной.
Примеры соли Соединения А, в соответствии с настоящим изобретением, включают общеизвестные соли основной или кислотной группы.
Примеры солей основной группы включают, например, соли минеральных кислот, таких как соляная кислота, бромоводородная кислота, фосфорная кислота и серная кислота; соли органических карбоновых кислот, таких как винная кислота, муравьиная кислота, уксусная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, лимонная кислота, трихлоруксусная кислота и трифторуксусная кислота; и соли сульфокислот, таких как метансульфокислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, мезитиленсульфоновая кислота и нафталинсульфоновая кислота.
Пример солей кислотной группы включают, например, соли щелочных металлов, таких как натрий или калий; соли щелочноземельных металлов, таких как кальций или магний; соли аммония; соли азотсодержащих органических оснований, таких как триметиламин, триэтиламин, трибутиламин, трометамол, пиридин, N,N-диметиланилин, N-метилпиперидин, N-метилморфолин, диэтиламин, дициклогексиламин, прокаин, дибензиламин, N-бензил-β-фенэтиламин и N,N’-дибензилэтилендиамин.
Среди вышеперечисленных солей предпочтительными солями Соединения А являются фармакологически приемлемые соли.
Примеры гидрата Соединения А или его соли, в соответствии с настоящим изобретением, включают гидрат Соединения А, полученный способом, описанным в Японской Патентной не прошедшей экспертизу публикации (Kokai) No. 58-24569; гидрат Соединения А, полученный способом, описанным в Международной Патентной Публикации WO2009/035168; гидрат Соединения А, полученный способом, описанным в Примере Приготовления 1, представленном ниже; и, таким образом, гидрат Соединения А, полученный способом, описанным в Примере Приготовления 1, является предпочтительным.
При применении таблетки настоящего изобретения, способ ее применения, дозу и частоту применения определяют исходя из возраста, массы и симптомов пациентов. Обычно, таблетку принимают в количестве, достаточном для проявления ее эффекта; и такое количество можно принимать раз в день или несколько раз в день в виде разделенных порций. Обычно, количество принимаемого Соединения А для взрослого человека составляет от 10 до 5000 мг в день, предпочтительно – от 200 до 2500 мг в день, при употреблении один раз в день или несколько раз в день в виде разделенных порций.
Примеры способов производства таблеток настоящего изобретения включают способ производства гранулированного порошка путем метода сухой или влажной грануляции, добавления одного или более наполнителя, вещества для улучшения распадаемости таблеток, смазочного вещества, и, таким образом, приготовления, в соответствии с требованиями, смешанной пудры для таблетирования и приготовления таблеток с использованием пудры для таблетирования.
В качестве способа производства гранулированного порошка, метод влажной грануляции является предпочтительным.
Вариации способа влажной грануляции практически не ограничены; примеры включают, например, способ грануляции в псевдоожиженном слое, способ грануляции под действием вращающейся центробежной силы, способ грануляции с перемешиванием, способ грануляции с высокоскоростным перемешиванием, способ грануляции под действием вращающейся силы, способ грануляции в влажным распылением и способ экструзионной грануляции. Способ грануляции в псевдоожиженном слое, способ грануляции под действием вращающейся центробежной силы, способ грануляции с перемешиванием, способ грануляции с высокоскоростным перемешиванием, способ грануляции под действием вращающейся силы и способ грануляции в влажным распылением являются предпочтительными; способ грануляции в псевдоожиженном слое является наиболее предпочтительным.
Примеры способов добавления связующего вещества в момент грануляции включают (1) способ распыления связующего вещества, растворенного в воде на смешанный порошок, содержащий Соединение А или его соль, или его гидрат; (2) способ добавления связующего вещества на смешанный порошок, содержащий Соединение А или его соль, или его гидрат, и распыления воды на смесь.
Примеры способов добавления диоксида кремния включают (1) способ добавления диоксида кремния в виде порошка к смешанному порошку, содержащему Соединение А или его соль, или его гидрат; (2) способ добавления диоксида кремния в форме порошка к продукту грануляции, содержащему Соединение А или его соль, или его гидрат; (3) способ диспергирования диоксида кремния и связующего вещества в воде и распыления дисперсной системы на смешанный порошок, содержащий Соединение А или его соль, или его гидрат; способ (3) является предпочтительным.
По настоящему изобретению, таблетка предпочтительно представляет собой круглую таблетку. Круглая таблетка имеет диаметр от 5 до 9 мм, толщину – от 2 до 5 мм; предпочтительно, диаметр – от 7 до 9 мм и толщину – от 3 до 5 мм.
По настоящему изобретению, таблетка предпочтительно обладает следующими показателями: растворимость Соединения А составляет 80% или выше, более предпочтительно – 85% или выше; после перемешивания в течение 15 мин при индексе доменной границы 50 оборотов/мин в тестовом растворе, состоящем из второго тестового раствора, согласно фармакопеи Японии; способ описан как способ тестирования показателей растворимости, описанный в 16ой фармакопеи Японии (способ перемешивания).
Если таблетка, в соответствии с настоящим изобретением, представляет собой круглую таблетку, диаметр которой составляет 8,5 мм; твердость таблетки должна предпочтительно составлять от 30 до 150 Н, более предпочтительно – от 50 до 130 Н.
Далее в настоящем документе, эффективность таблетки настоящего изобретения объяснена со ссылкой на нижеследующие примеры.
Для измерения твердости таблетки использовали прибор для определения твердости таблеток 8М (Dr. Schleuniger Pharmatron), или портативный измерительный прибор (Okada Seiko).
Тестирование растворимости было проведено в соответствии с способом тестирования растворимости Фармакопеи Японии. Индекс доменной границы составлял 50 оборотов/мин. Образец помещали в 900 мл второго раствора для тестирования растворимости Фармакопеи Японии; тестируемый раствор перемешивали в течение 15 минут и измеряли растворимость Соединения А(%) при помощи метода экстинкции.
ПРИМЕР 1
В качестве образцов использовали таблетки Примеров 1-3 и Сравнительного Примера 1.
Результаты измерений твердости таблеток и растворимости показаны в Таблице 1.
| Таблица 1 | ||||
| Пример 1 | Пример 2 | Пример 3 | Сравнительный пример 1 | |
| Гидрат Соединения А (мг) | 242,1 | 200,0 | 200,0 | 200,0 |
| Гидрат лактозы (мг) | - | 10,0 | 7,5 | 12,5 |
| Кукурузный крахмал (мг) | - | 13,0 | 10,5 | 15,5 |
| Кармеллоза кальция (мг) | 26,9 | 10,0 | 10,0 | 10,0 |
| Поливиниловый спирт (мг) | - | 10,0 | 100 | 10,0 |
| Гидроксипропилцеллюлоза (мг) | 11,8 | - | - | - |
| Легкая безводная кремниевая кислота (мг) | 5,9 | 5,0 | 5,0 | - |
| Безводная лимонная кислота (мг) | 11,8 | - | 5,0 | - |
| Стеарат магния (мг) | 1,5 | 2,0 | 2,0 | 2,0 |
| Итого (мг) | 300,0 | 250,0 | 250,0 | 250,0 |
| Растворимость Соединения А (%) | 100,6 | 103,9 | 106,0 | 79,1 |
| Твердость (Н) | 66 | 73 | 75 | 78 |
Наибольшая растворимость наблюдалась у таблеток, содержащих легкую безводную кремниевую кислоту (Примеры 1-3), по сравнению с таблетками, получаемыми общепринятыми способами (Японская Патентная публикация (Kokoku) No. 1-37376, Сравнительный пример 1). Кроме того, таблетки Примеров 1-3 продемонстрировали достаточную твердость.
ПРИМЕР 2
В качестве образцов использовали таблетки Примеров 4-6 и Сравнительного примера 2.
Измерения твердости таблеток и растворимости производили тем же способом, что и в Примере 1. Результаты показаны в Таблице 2.
| Таблица 2 | ||||
| Пример 4 | Пример 5 | Пример 6 | Сравнительный пример 2 | |
| Гидрат Соединения А (мг) | 221,3 | 221,5 | 221,3 | 221,3 |
| Гидрат лактозы (мг) | 8,8 | 14,1 | 15,9 | 16,6 |
| Кармеллоза кальция (мг) | 13,0 | 13,0 | 13,0 | 13,0 |
| Гидроксипропилцеллюлоза (мг) | 7,8 | 7,8 | 7,8 | 7,8 |
| Легкая безводная кремниевая кислота (мг) | 7,8 | 2,3 | 0,8 | - |
| Стеарат магния (мг) | 1,3 | 1,3 | 1,3 | 1,3 |
| Итого (мг) | 260,0 | 260,0 | 260,0 | 260,0 |
| Содержание легкой безводной кремниевой кислоты (%) | 3 | 0,9 | 0,3 | 0 |
| Растворимость Соединения А (%) | 98,9 | 88,8 | 81,3 | 74,5 |
| Твердость (Н) | 104 | 107 | 121 | 97 |
Наибольшая растворимость наблюдалась у таблеток, содержащих от 3 до 0,3% легкой безводной кремниевой кислоты (Примеры 4-6), по сравнению с таблетками, не содержащими легкой безводной кремниевой кислоты (Сравнительный Пример 2). В частности, наибольшая растворимость наблюдалась у таблеток, содержащих 3% легкой безводной кремниевой кислоты (Пример 4). Кроме того, таблетки Примеров 4-6 имели достаточную твердость.
ПРИМЕР 3
В качестве образцов использовали таблетку, содержащую легкую безводную кремниевую кислоту, добавленную после грануляции (Пример 7) и таблетку, содержащую легкую безводную кремниевую кислоту, добавленную до грануляции (Пример 8).
Измерения твердости таблеток и растворимости производили тем же способом, что и в Примере 1. Результаты показаны в Таблице 3.
| Таблица 3 | ||
| Пример 7 | Пример 8 | |
| Гидрат Соединения А (мг) | 221,3 | 221,3 |
| Гидрат лактозы (мг) | 8,8 | 8,8 |
| Кармеллоза кальция (мг) | 13,0 | 13,0 |
| Гидроксипропилцеллюлоза (мг) | 7,8 | 7,8 |
| Легкая безводная кремниевая кислота (мг) | 7,8 | 7,8 |
| Стеарат магния (мг) | 1,3 | 1,3 |
| Итого (мг) | 260,0 | 260,0 |
| Растворимость Соединения А | 90,8 | 86,7 |
| Твердость (Н) | 52 | 67 |
Наибольшая растворимость наблюдалась у таблетки, содержащей легкую безводную кремниевую кислоту, добавленную после грануляции (Пример 7), и у таблетки, содержащей легкую безводную кремниевую кислоту, добавленную до грануляции (Пример 8). Кроме того, таблетки Примеров 7 и 8 имели достаточную твердость.
ПРИМЕР 4
В качестве образцов использовали не покрытые таблетки и покрытые пленкой таблетки Примеров 9 и 10.
Измерения твердости таблеток и растворимости производили тем же способом, что и в Примере 1. Результаты показаны в Таблице 4.
| Таблица 4 | ||
| Пример 9 | Пример 10 | |
| Гидрат Соединения А (мг) | 221,3 | 27,7 |
| Гидрат лактозы (мг) | 13,9 | 31,7 |
| Кармеллоза кальция (мг) | 22,4 | 5,6 |
| Гидроксипропилцеллюлоза (мг) | 8,4 | 2,1 |
| Легкая безводная кремниевая кислота (мг) | 8,4 | 2,1 |
| Стеарат магния (мг) | 5,6 | 1,4 |
| Опадрай 03А48081 (мг) | 12,0 | 5,0 |
| Карнаубский воск (мг) | Незначительное количество | Незначительное количество |
| Итого (мг) | 292,0 | 75,0 |
| Растворимость Соединения А (%) | 95,3 | 89,1 |
| Твердость непокрытой таблетки (Н) | 94 | 39 |
Наибольшая растворимость наблюдалась у покрытой пленкой таблетки, содержащей 221,3 мг гидрата Соединения А (Пример 9, непокрытая таблетка, имеющая диаметр, равный 8,5 мм), и у покрытой пленкой таблетки, содержащей 27,7 мг гидрата Соединения А (Пример 10, непокрытая таблетка, имеющая диаметр, равный 5,5 мм). Кроме того, непокрытые таблетки Примеров 9 и 10 имели достаточную твердость в соответствии с диаметрами соответствующих таблеток.
ПРИМЕР 5
В качестве образцов использовали покрытую пленкой таблетку Примера 11.
Измерения твердости таблеток и растворимости производили тем же способом, что и в Примере 1. Результаты показаны в Таблице 5.
| Таблица 5 | |
| Пример 11 | |
| Гидрат Соединения А (мг) | 221,3 |
| Гидрат лактозы (мг) | 13,9 |
| Кармеллоза кальция (мг) | 22,4 |
| Гидроксипропилцеллюлоза (мг) | 8,4 |
| Гидратированный диоксид кремния (мг) | 8,4 |
| Стеарат магния (мг) | 5,6 |
| Опадрай 03А48081 (мг) | 12,0 |
| Итого (мг) | 292,0 |
| Растворимость Соединения А (%) | 92,3 |
| Твердость непокрытой таблетки (Н) | 63 |
Наибольшая растворимость наблюдалась у покрытой пленкой таблетки, содержащей гидратированный диоксид кремния (Пример 11). Кроме того, непокрытая таблетка Примера 11 имела достаточную твердость.
ПРИМЕР 6
В качестве образцов использовали непокрытые таблетки Примера 13 и Сравнительного примера 3.
Измерения твердости таблеток и растворимости производили тем же способом, что и в Примере 1. Результаты показаны в Таблице 6.
| Таблица 6 | ||
| Пример 13 | Сравнительный пример 3 | |
| Гидрат Соединения А (мг) | 221,3 | 221,7 |
| Гидрат лактозы (мг) | 22,3 | 30,7 |
| Гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещенности (мг) | 14,0 | 14,0 |
| Гидроксипропилцеллюлоза (мг) | 8,4 | 8,4 |
| Легкая безводная кремниевая кислота (мг) | 8,4 | - |
| Стеарат магния (мг) | 5,6 | 5,6 |
| Итого (мг) | 280,0 | 280,0 |
| Содержание легкой безводной кремниевой кислоты (%) | 3 | 0 |
| Растворимость Соединения А (%) | 82,3 | 61,0 |
| Твердость непокрытой таблетки (Н) | 127 | 112 |
Наибольшая растворимость наблюдалась у таблетки, содержащей 3% легкой безводной кремниевой кислоты (Пример 13) по сравнению с таблеткой, не содержащей легкой безводной кремниевой кислоты (Сравнительный пример 3).
Кроме того, таблетка Примера 13 имела достаточную твердость.
Далее в настоящем документе настоящее изобретение будет описано со ссылкой на примеры производства, примеры и сравнительные примеры. Однако, настоящее изобретение не ограничено данными примерами.
В качестве гидрата Соединения А использовали 3/4 гидрата Соединения А, полученного в соответствии со способом, описанным в Примере приготовления 1.
В качестве покровного вещества используют Опадрай 03А48081 (гипромеллоза 2910:оксид титана:тальк=60:20:20, Colorcon Japan), если не указано иное.
Таблетки примеров и сравнительных примеров имеют круглую форму (диаметр 8,5 мм), если не указано иное.
ПРИМЕР ПРИГОТОВЛЕНИЯ 1
(1) Под атмосферой азота 2-аминомалонамид (30 г, Tateyama Kasei) и щавелевую кислоту (115 мг) добавляли к 2-пропанолу (600 мл), смесь нагревали до 82°С и затем к смеси по каплям добавляли триэтил ортоформат (106 мл, чистота 99.5%, Nippoh Chemicals) в течение 10 минут. Затем реакционную смесь перемешивали при 84°С в течение 7 часов и 30 минут. Реакционную смесь охладили до 57°С, и затем к реакционной смеси добавили воду (30 мл) и концентрированную соляную кислоту (24 мл). Реакционную смесь охладили до 5°С и отфильтровали образовавшиеся кристаллы, и промыли ацетоном (120 мл) для получения гидрохлорид дигидрата 5-гидрокси-1Н-имидазол-4-карбоксамида в виде бледножелтых кристаллов (49 г).
(2) Под атмосферой азота гидрохлорид дигидрата 5-гидрокси-1Н-имидазол-4-карбоксамида (20,0 г) добавляли к 0,45 моль/л соляной кислоты (240 мл) и растворяли смесь путем ее нагревания до 50°С. К этому раствору в течение 33 минут по каплям добавляли раствор формата натрия (14,3 г) в воде (40 мл). Реакционную смесь охладили до 5°С и отфильтровали образовавшиеся кристаллы, промыли смесь ацетоном (20 мл) и водой (40 мл); и затем промыли ацетоном (60 мл) для получения 3/4 гидрата 5-гидрокси-1Н-имидазола-4-карбоксамида в виде бледножелтых кристаллов (12,8 г).
ПРИМЕР 1
Гидрат Соединения А (4,5 г) и кармеллозу кальция (0,5 г, ECG-505, Nichirin Chemical Industries) смешали в ступке. К смешанному порошку добавили суспензию связующего вещества {2,5 г, водная суспензия 8,7% гидроксипропилцеллюлозы (HPC-L, Nippon Soda), 8,7% безводная лимонная кислота (Komatsuya Corporation), и 4,3% легкая безводная кремниевая кислота (Aerosil 200, Nippon Aerosil)}, смесь гранулировали. Полученный гранулированный порошок высушивали при 40°С в течение 2 часов и пропускали через сито с 500-мкм сеткой; к порошку добавили стеарат магния (Merck) в количестве, равном 0,5% от массы таблетки; смесь перемешали и спрессовали в таблетки при помощи анализатора процесса таблетирования типа прессования в пресс-форме (TAB FLEX, Okada Seiko) при давлении таблетирования, равном 6 кН, с целью получения таблеток, имеющих массу 300 мг/таблетка.
ПРИМЕР 2
Гидрат Соединения А (6 г), кармеллозу кальция (0,3 г, ECG-505, Nichirin Chemical Industries), гидрат лактозы (0,3 г, Pharmatose 200M, DMV-Fonterra Excipients) и кукурузный крахмал (0,39 г, Nihon Shokuhin Kako) смешали в ступке. К смешанному порошку добавили суспензию связующего вещества {3 г, водная суспензия 10% поливинилового спирта (Gohsenol EG-05, Japan Synthetic Chemical Industry) и 5% легкая безводная кремниевая кислота (Aerosil 200, Nippon Aerosil)}, смесь гранулировали. Полученный гранулированный порошок высушивали при 40°С в течение ночи и пропускали через сито с 500-мкм сеткой; к порошку добавили стеарат магния (Merck) в количестве, равном 0,8% от массы таблетки; смесь перемешали и спрессовали в таблетки при помощи анализатора процесса таблетирования типа прессования в пресс-форме (TAB FLEX, Okada Seiko) при давлении таблетирования, равном 6 кН, с целью получения таблеток, имеющих массу 250 мг/таблетка.
ПРИМЕР 3
Гидрат Соединения А (6 г), кармеллозу кальция (0,3 г, ECG-505, Nichirin Chemical Industries), гидрат лактозы (0,225 г, Pharmatose 200M, DMV-Fonterra Excipients), кукурузный крахмал (0,315 г, Nihon Shokuhin Kako) и безводную лимонную кислоту (0,15 г, Komatsuya Corporation) смешали в ступке. К смешанному порошку добавили суспензию связующего вещества {3 г, водная суспензия 10% поливинилового спирта (Gohsenol EG-05, Japan Synthetic Chemical Industry) и 5% легкая безводная кремниевая кислота (Aerosil 200, Nippon Aerosil)}, смесь гранулировали. Полученный гранулированный порошок высушивали при 40°С в течение ночи и пропускали через сито с 500-мкм сеткой; к порошку добавили стеарат магния (Merck) в количестве, равном 0,8% от массы таблетки; смесь перемешали и спрессовали в таблетки при помощи анализатора процесса таблетирования типа прессования в пресс-форме (TAB FLEX, Okada Seiko) при давлении таблетирования, равном 6 кН, с целью получения таблеток, имеющих массу 250 мг/таблетка.
ПРИМЕР 4
Гидрат Соединения А (9,957 г), кармеллозу кальция (0,585 г, ECG-505, Nichirin Chemical Industries) и гидрат лактозы (0,398 г, Pharmatose 200M, DMV-Fonterra Excipients) смешали с использованием сушильного аппарата грануляции в кипящем слое (ничтожный объем кипящего слоя, Fuji Paudal). На смешанный порошок распылили суспензию связующего вещества {7,02 г, водная суспензия 5% гидроксипропилцеллюлозы (HPC-L, Nippon Soda) и 5% легкая безводная кремниевая кислота (Aerosil 200, Nippon Aerosil)}, порошок гранулировали и высушили. К полученному гранулированному порошку добавили стеарат магния (Merck) в количестве, равном 0,5% от массы таблетки; смесь перемешали и спрессовали в таблетки при помощи анализатора процесса таблетирования типа прессования в пресс-форме (TAB FLEX, Okada Seiko) при давлении таблетирования, равном 10 кН, с целью получения таблеток, имеющих массу 260 мг/таблетка.
ПРИМЕР 5
Гидрат Соединения А (9,957 г), кармеллозу кальция (0,585 г, ECG-505, Nichirin Chemical Industries) и гидрат лактозы (0,632 г, Pharmatose 200M, DMV-Fonterra Excipients) смешали с использованием сушильного аппарата грануляции в кипящем слое (ничтожный объем кипящего слоя, Fuji Paudal). На смешанный порошок распылили суспензию связующего вещества {7,02 г, водная суспензия 5% гидроксипропилцеллюлозы (HPC-L, Nippon Soda) и 1,5% легкая безводная кремниевая кислота (Aerosil 200, Nippon Aerosil)}, порошок гранулировали и высушили. К полученному гранулированному порошку добавили стеарат магния (Merck) в количестве, равном 0,5% от массы таблетки; смесь перемешали и спрессовали в таблетки при помощи анализатора процесса таблетирования типа прессования в пресс-форме (TAB FLEX, Okada Seiko) при давлении таблетирования, равном 10 кН, с целью получения таблеток, имеющих массу 260 мг/таблетка.
ПРИМЕР 6
Гидрат Соединения А (9,957 г), кармеллозу кальция (0,585 г, ECG-505, Nichirin Chemical Industries) и гидрат лактозы (0,714 г, Pharmatose 200M, DMV-Fonterra Excipients) смешали с использованием сушильного аппарата грануляции в кипящем слое (ничтожный объем кипящего слоя, Fuji Paudal). На смешанный порошок распылили суспензию связующего вещества {7,02 г, водная суспензия 5% гидроксипропилцеллюлозы (HPC-L, Nippon Soda) и 0,5% легкая безводная кремниевая кислота (Aerosil 200, Nippon Aerosil)}, порошок гранулировали и высушили. К полученному гранулированному порошку добавили стеарат магния (Merck) в количестве, равном 0,5% от массы таблетки; смесь перемешали и спрессовали в таблетки при помощи анализатора процесса таблетирования типа прессования в пресс-форме (TAB FLEX, Okada Seiko) при давлении таблетирования, равном 10 кН, с целью получения таблеток, имеющих массу 260 мг/таблетка.
ПРИМЕР 7
Гидрат Соединения А (9,957 г), кармеллозу кальция (0,585 г, ECG-505, Nichirin Chemical Industries) и гидрат лактозы (0,398 г, Pharmatose 200M, DMV-Fonterra Excipients) смешали с использованием сушильного аппарата грануляции в кипящем слое (ничтожный объем кипящего слоя, Fuji Paudal). На смешанный порошок распылили суспензию связующего вещества {7,02 г, водная суспензия 5% гидроксипропилцеллюлозы (HPC-L, Nippon Soda)}, порошок гранулировали и высушили. К полученному гранулированному порошку добавили легкую безводную кремниевую кислоту (Aerosil 200, Nippon Aerosil) и стеарат магния (Merck) в количествах, равных 3% и 0,5% от массы таблетки, соответственно; смесь перемешали и спрессовали в таблетки при помощи анализатора процесса таблетирования типа прессования в пресс-форме (TAB FLEX, Okada Seiko) при давлении таблетирования, равном 6 кН, с целью получения таблеток, имеющих массу 260 мг/таблетка.
ПРИМЕР 8
Гидрат Соединения А (9,957 г), кармеллозу кальция (0,585 г, ECG-505, Nichirin Chemical Industries), гидрат лактозы (0,398 г, Pharmatose 200M, DMV-Fonterra Excipients) и легкую безводную кремниевую кислоту (0,351 г, Aerosil 200, Nippon Aerosil) смешали с использованием сушильного аппарата грануляции в кипящем слое (ничтожный объем кипящего слоя, Fuji Paudal). На смешанный порошок распылили суспензию связующего вещества {7,02 г, водная суспензия 5% гидроксипропилцеллюлозы (HPC-L, Nippon Soda)}, порошок гранулировали и высушили. К полученному гранулированному порошку добавили легкую безводную кремниевую кислоту (Aerosil 200, Nippon Aerosil) и стеарат магния (Merck) в количествах, равных 3% и 0,5% от массы таблетки, соответственно; смесь перемешали и спрессовали в таблетки при помощи анализатора процесса таблетирования типа прессования в пресс-форме (TAB FLEX, Okada Seiko) при давлении таблетирования, равном 6 кН, с целью получения таблеток, имеющих массу 260 мг/таблетка.
ПРИМЕР 9
Гидрат Соединения А (442,52 г), измельченный при помощи шлифовальной мельницы (ALPINE Microgrinder 630, Powrex), кармеллозу кальция (44,8 г, ECG-505, Nichirin Chemical Industries) и гидрат лактозы (27,88 г, Pharmatose 200M, DMV-Fonterra Excipients) смешали с использованием сушильного аппарата грануляции в кипящем слое (FD-MP-01, Powrex). На данный смешанный порошок распылили суспензию связующего вещества {336 г, водная суспензия 5% гидроксипропилцеллюлозы (HPC-L, Nippon Soda) и 5% легкая безводная кремниевая кислота (Aerosil 200, Nippon Aerosil)}, порошок гранулировали и высушили. К полученному гранулированному порошку добавили стеарат магния (Merck) в количестве, равном 2% от массы непокрытой таблетки; смесь перемешали и спрессовали в таблетки при помощи роторной машины для таблетирования (HT-P18A, Hata Iron Works) при давлении таблетирования, равном 10 кН, с целью получения таблеток, имеющих массу 280 мг/таблетка. Таблетки покрыли при помощи машины для нанесения покрытий (DRC-200, Powrex) с использованием покровного вещества в количестве 12 мг на каждую непокрытую таблетку, и затем подвергли глазированию с использованием карнаубского воска (Polishing Wax 105, Nihon Wax) в количестве, равном 0,015% от массы непокрытой таблетки, с целью получения покрытых пленкой таблеток.
ПРИМЕР 10
Гидрат Соединения А (110,64 г), измельченный при помощи шлифовальной мельницы (ALPINE Microgrinder 630, Powrex), кармеллозу кальция (22,4 г, ECG-505, Nichirin Chemical Industries) и гидрат лактозы (124,56 г, Pharmatose 200M, DMV-Fonterra Excipients) смешали с использованием сушильного аппарата грануляции в кипящем слое (FD-MP-01, Powrex). На данный смешанный порошок распылили суспензию связующего вещества {168 г, водная суспензия 5% гидроксипропилцеллюлозы (HPC-L, Nippon Soda) и 5% легкая безводная кремниевая кислота (Aerosil 200, Nippon Aerosil)}, порошок гранулировали и высушили. К полученному гранулированному порошку добавили стеарат магния (Merck) в количестве, равном 2% от массы непокрытой таблетки; смесь перемешали и спрессовали в таблетки при помощи роторной машины для таблетирования (HT-P18A, Hata Iron Works) при давлении таблетирования, равном 3 кН, с целью получения таблеток круглой формы (радиус-5,5 мм), имеющих массу 70 мг/таблетка. Таблетки покрыли при помощи машины для нанесения покрытий (DRC-200, Powrex) с использованием покровного вещества в количестве 5 мг на каждую непокрытую таблетку, и затем подвергли глазированию с использованием карнаубского воска (Polishing Wax 105, Nihon Wax) в количестве, равном 0,015% от массы непокрытой таблетки, с целью получения покрытых пленкой таблеток.
Пример 11
Гидрат Соединения А (221,26 г), измельченный при помощи шлифовальной мельницы (ALPINE Microgrinder 630, Powrex), кармеллозу кальция (22,4 г, ECG-505, Nichirin Chemical Industries) и гидрат лактозы (13,94 г, Pharmatose 200M, DMV-Fonterra Excipients) смешали с использованием сушильного аппарата грануляции в кипящем слое (FD-MP-01, Powrex). На данный смешанный порошок распылили суспензию связующего вещества {168 г, водная суспензия 5% гидроксипропилцеллюлозы (HPC-L, Nippon Soda) и 5% гидратированный диоксид кремния (Carplex 80, Freund Corporation)}, порошок гранулировали и высушили. К полученному гранулированному порошку добавили стеарат магния (Merck) в количестве, равном 2% от массы непокрытой таблетки; смесь перемешали и спрессовали в таблетки при помощи роторной машины для таблетирования (HT-P18A, Hata Iron Works) при давлении таблетирования, равном 10 кН, с целью получения таблеток, имеющих массу 280 мг/таблетка. Таблетки покрыли при помощи машины для нанесения покрытий (DRC-200, Powrex) с использованием покровного вещества в количестве 12 мг на каждую непокрытую таблетку с целью получения покрытых пленкой таблеток.
ПРИМЕР 12
Гидрат Соединения А (221,26 г), измельченный при помощи шлифовальной мельницы (ALPINE Microgrinder 630, Powrex), смешали с гидратом лактозы (13,94 г, Pharmatose 200M, DMV-Fonterra Excipients) и кармеллозой кальция (22,4 г, ECG-505, Nichirin Chemical Industries) с использованием сушильного аппарата грануляции в кипящем слое (FD-MP-01, Powrex). На данный смешанный порошок распылили суспензию связующего вещества {168 г, водная суспензия 5% гидроксипропилцеллюлозы (HPC-L, Nippon Soda) и 5% легкая безводная кремниевая кислота (Aerosil 200, Nippon Aerosil)}, порошок гранулировали и высушили. К полученному гранулированному порошку добавили стеарат магния (Merck) в количестве, равном 2% от массы непокрытой таблетки; смесь перемешали и спрессовали в таблетки при помощи роторной машины для таблетирования (HT-P18A, Hata Iron Works) при давлении таблетирования, равном 10 кН, с целью получения таблеток, имеющих массу 280 мг/таблетка. Таблетки покрыли при помощи машины для нанесения покрытий (DRC-200, Powrex) с использованием покровного вещества {Опадрай 03А470001 TAN (60,00% гипромеллозы 2910, 20,00% талька, 18,86% оксида титана, 1,00% желтого сесквиоксида железа, 0,14% черного оксида железа, Japan Colorcon)}в количестве 10 мг на каждую непокрытую таблетку, и затем подвергли глазированию с использованием карнаубского воска (Polishing Wax 105, Nihon Wax) в количестве, равном 0,015% от массы непокрытой таблетки, с целью получения покрытых пленкой таблеток. Композиция покрытых пленкой таблеток представлена в Таблице 7.
| Таблица 7 | |
| Пример 12 Количество в одной таблетке (мг) |
|
| Гидрат Соединения А | 221,3 |
| Гидрат лактозы | 13,9 |
| Кармеллоза кальция | 22,4 |
| Гидроксипропилцеллюлоза | 8,4 |
| Легкая безводная кремниевая кислота | 8,4 |
| Стеарат магния | 5,6 |
| Опадрай 03А470001 | 10,0 |
| Карнаубский воск | Незначительное количество |
| Итого (мг) | 290,0 |
ПРИМЕР 13
Гидрат Соединения А (11,06 г), гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещенности (0,700 г, L-HPC LH-11, Shin-Etsu Chemical) и гидрат лактозы (1,117 г, Pharmatose 200M, DMV-Fonterra Excipients) смешали в ступке. К смешанному порошку добавили суспензию связующего вещества {5,444 г, водная суспензия 7,7% гидроксипропилцеллюлозы (HPC-L, Nippon Soda) и 7,7% легкая безводная кремниевая кислота (Aerosil 200, Nippon Aerosil)}, смесь гранулировали. Полученный гранулированный порошок высушивали при 40°С в течение 2 часов и пропускали через сито с 500-мкм сеткой; к порошку добавили стеарат магния (Merck) в количестве, равном 2,0% от массы таблетки; смесь перемешали и спрессовали в таблетки при помощи роторной машины для таблетирования (HT-P18A, Hata Iron Works) при давлении таблетирования, равном 8 кН, с целью получения таблеток, имеющих массу 280 мг/таблетка.
Сравнительный Пример 1
Таблетки получали в соответствии со способом, описанным в Японской Патентной Публикации (Kokoku) No. 1-37376.
В частности, гидрат Соединения А (6 г), кармеллозу кальция (0,3 г, ECG-505, Nichirin Chemical Industries), гидрат лактозы (0,375 г, Pharmatose 200M, DMV-Fonterra Excipients) и кукурузный крахмал (0,465 г, Nihon Shokuhin Kako) смешали в ступке. К смешанному порошку добавили суспензию связующего вещества {3 г, водная суспензия 10% поливинилового спирта (Gohsenol EG-05, Japan Synthetic Chemical Industry)}, смесь гранулировали. Полученный гранулированный порошок высушивали при 40°С в течение ночи и пропускали через сито с 500-мкм сеткой; к порошку добавили стеарат магния (Merck) в количестве, равном 0,8% от массы таблетки; смесь перемешали и спрессовали в таблетки при помощи анализатора процесса таблетирования типа прессования в пресс-форме (TAB FLEX, Okada Seiko) при давлении таблетирования, равном 6 кН, с целью получения таблеток, имеющих массу 260 мг/таблетка.
Сравнительный Пример 2
Гидрат Соединения А (9,957 г), кармеллозу кальция (0,585 г, ECG-505, Nichirin Chemical Industries) и гидрат лактозы (0,749 г, Pharmatose 200M, DMV-Fonterra Excipients) смешали с использованием сушильного аппарата грануляции в кипящем слое (ничтожный объем кипящего слоя, Fuji Paudal). На данный смешанный порошок распылили суспензию связующего вещества {7,02 г, водная суспензия 5% гидроксипропилцеллюлозы (HPC-L, Nippon Soda)}, порошок гранулировали и высушили. К полученному гранулированному порошку добавили стеарат магния (Merck) в количестве, равном 0,5% от массы таблетки, соответственно; смесь перемешали и спрессовали в таблетки при помощи анализатора процесса таблетирования типа прессования в пресс-форме (TAB FLEX, Okada Seiko) при давлении таблетирования, равном 10 кН, с целью получения таблеток, имеющих массу 260 мг/таблетка.
Сравнительный Пример 3
Гидрат Соединения А (11,06 г), гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещенности (0,700 г, L-HPC LH-11, Shin-Etsu Chemical) и гидрат лактозы (1,537 г, Pharmatose 200M, DMV-Fonterra Excipients) смешали в ступке. К смешанному порошку добавили суспензию связующего вещества {5,444 г, водная суспензия 7,7% гидроксипропилцеллюлозы (HPC-L, Nippon Soda)}, смесь гранулировали. Полученный гранулированный порошок высушивали при 40°С в течение 2 часов и пропускали через сито с 500-мкм сеткой; к порошку добавили стеарат магния (Merck) в количестве, равном 2,0% от массы таблетки; смесь перемешали и спрессовали в таблетки при помощи роторной машины для таблетирования (HT-P18A, Hata Iron Works) при давлении таблетирования, равном 8 кН, с целью получения таблеток, имеющих массу 280 мг/таблетка.
Применение в промышленности
Таблетка настоящего изобретения является полезной в качестве таблетки, имеющей высокое содержание Соединения А или его соли, или его гидрата, и имеющей размер, удобный для перорального употребления, и высокую растворимость.
Claims (12)
1. Таблетка для лечения рака, содержащая (1) 5-гидрокси-1Н-имидазол-4-карбоксамид или его соль, или его гидрат, и (2) диоксид кремния и одну или несколько добавок, выбранных из группы, состоящей из вещества для улучшения распадаемости, связующего вещества, смазочного вещества, наполнителя, корригирующего вещества, красителя, ароматизатора, кислоты, поверхностно-активного вещества и пластификатора,
где диоксид кремния состоит из одного или более веществ, выбранных из легкой безводной кремниевой кислоты и гидратированного диоксида кремния, и
где содержание диоксида кремния составляет от 0,3 до 5% от массы таблетки.
2. Таблетка по п.1, также содержащая добавку.
3. Таблетка по п.2, где добавка состоит из добавки, содержащей вещество для улучшения распадаемости таблеток.
4. Таблетка по п.3, где вещество для улучшения распадаемости состоит из одного или более веществ, выбранных из производного целлюлозы, производного крахмала и производного поливинилпирролидона.
5. Таблетка по п.3, где вещество для улучшения распадаемости состоит из одного или более веществ, выбранных из кармеллозы кальция, кармеллозы, гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения, кроскармелозы натрия, карбоксиметилкрахмала натрия, частично прежелатинированного крахмала и кросповидона.
6. Таблетка по п.3, где вещество для улучшения распадаемости состоит из одного или более веществ, выбранных из кармеллозы кальция, гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения и частично прежелатинированного крахмала.
7. Таблетка по п.3, где вещество для улучшения распадаемости представляет собой кармеллозу кальция.
8. Таблетка по любому из пп. 1-7, где содержание 5-гидрокси-1Н-имидазол-4-карбоксамида или его соли, или его гидрата составляет от 0,3 до 95% от массы таблетки.
9. Способ производства таблеток по любому из пп. 1-7, где таблетку получают с использованием гранулированного порошка, полученного способом влажной грануляции.
10. Способ производства по п.9, где способ влажной грануляции представляет собой способ грануляции в псевдоожиженном слое.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2013-004995 | 2013-01-15 | ||
| JP2013004995 | 2013-01-15 | ||
| PCT/JP2014/050591 WO2014112530A1 (ja) | 2013-01-15 | 2014-01-15 | ５－ヒドロキシ－１ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドを含有する錠剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2014143976A RU2014143976A (ru) | 2016-05-27 |
| RU2654703C2 true RU2654703C2 (ru) | 2018-05-22 |
Family
ID=51209619
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2014143976A RU2654703C2 (ru) | 2013-01-15 | 2014-01-15 | Таблетки, содержащие 5-гидрокси-1н-имидазол-4-карбоксамид |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9248102B2 (ru) |
| EP (1) | EP2946780B1 (ru) |
| JP (1) | JP5805891B2 (ru) |
| CN (1) | CN104271134B (ru) |
| BR (1) | BR112014027231A2 (ru) |
| CY (1) | CY1119159T1 (ru) |
| DK (1) | DK2946780T3 (ru) |
| ES (1) | ES2622568T3 (ru) |
| HK (1) | HK1205463A1 (ru) |
| HR (1) | HRP20170571T1 (ru) |
| LT (1) | LT2946780T (ru) |
| PL (1) | PL2946780T3 (ru) |
| PT (1) | PT2946780T (ru) |
| RS (1) | RS56032B1 (ru) |
| RU (1) | RU2654703C2 (ru) |
| SI (1) | SI2946780T1 (ru) |
| WO (1) | WO2014112530A1 (ru) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2937365C (en) | 2016-03-29 | 2018-09-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Granulate formulation of 5-methyl-1-phenyl-2-(1h)-pyridone and method of making the same |
| JP6823660B2 (ja) * | 2016-09-13 | 2021-02-03 | 富士フイルム株式会社 | Ｍｌｌ関連白血病の予防または治療のための医薬、方法、使用及び化合物 |
| WO2019082898A1 (ja) | 2017-10-27 | 2019-05-02 | 富士フイルム株式会社 | ５－ヒドロキシ－１ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド・３／４水和物の製造方法 |
| RU2018134165A (ru) * | 2018-09-03 | 2020-04-01 | Фуджифилм Корпорэйшн | Комбинированное фармацевтическое, профилактическое или супрессивное средство для подавления резистентности к пиримидиновому антиметаболиту и способ лечения заболевания |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4181731A (en) * | 1976-09-07 | 1980-01-01 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Novel therapeutic application of 4-carbamoyl-5-hydroxyimidazole |
| RU2375046C2 (ru) * | 2004-10-25 | 2009-12-10 | Джапан Тобакко Инк. | Твердый состав с улучшенными растворимостью и стабильностью и способ его получения |
| EP2407166B1 (en) * | 2009-03-13 | 2013-08-21 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Tablet and granulated powder containing 6-fluoro-3-hydroxy-2-pyrazinecarboxamide |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS604802B2 (ja) | 1976-09-07 | 1985-02-06 | 住友化学工業株式会社 | 制癌剤 |
| JPS5824569A (ja) | 1981-08-05 | 1983-02-14 | Sumitomo Chem Co Ltd | イミダゾ−ル誘導体の精製方法 |
| JPS60185727A (ja) | 1984-03-05 | 1985-09-21 | Sumitomo Chem Co Ltd | ４−カルバモイルイミダゾリウム−５−オレ−ト製剤の安定化法 |
| JPH048468A (ja) * | 1990-04-27 | 1992-01-13 | Sanshin:Kk | ワーク研摩機 |
| JPH09208468A (ja) * | 1996-02-02 | 1997-08-12 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | ｐ−クロロ−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ベンズアミドを含有する錠剤 |
| JP5021210B2 (ja) * | 2006-01-16 | 2012-09-05 | エスエス製薬株式会社 | 圧縮成型製剤 |
| FR2903695B1 (fr) * | 2006-07-13 | 2008-10-24 | Merck Sante Soc Par Actions Si | Utilisation de derives d'imidazole activateurs de l'ampk, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| JP5266010B2 (ja) | 2007-09-14 | 2013-08-21 | 富士フイルム株式会社 | ４−カルバモイル−５−ヒドロキシ−イミダゾール誘導体のスルホン酸塩化合物 |
-
2014
- 2014-01-15 EP EP14740552.6A patent/EP2946780B1/en active Active
- 2014-01-15 SI SI201430172A patent/SI2946780T1/sl unknown
- 2014-01-15 ES ES14740552.6T patent/ES2622568T3/es active Active
- 2014-01-15 WO PCT/JP2014/050591 patent/WO2014112530A1/ja active Application Filing
- 2014-01-15 CN CN201480001101.9A patent/CN104271134B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2014-01-15 RU RU2014143976A patent/RU2654703C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2014-01-15 PL PL14740552T patent/PL2946780T3/pl unknown
- 2014-01-15 RS RS20170377A patent/RS56032B1/sr unknown
- 2014-01-15 LT LTEP14740552.6T patent/LT2946780T/lt unknown
- 2014-01-15 BR BR112014027231A patent/BR112014027231A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2014-01-15 DK DK14740552.6T patent/DK2946780T3/en active
- 2014-01-15 PT PT147405526T patent/PT2946780T/pt unknown
- 2014-01-15 JP JP2014557486A patent/JP5805891B2/ja active Active
- 2014-10-30 US US14/528,768 patent/US9248102B2/en active Active
-
2015
- 2015-06-26 HK HK15106090.9A patent/HK1205463A1/zh not_active IP Right Cessation
-
2017
- 2017-04-11 HR HRP20170571TT patent/HRP20170571T1/hr unknown
- 2017-04-11 CY CY20171100434T patent/CY1119159T1/el unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4181731A (en) * | 1976-09-07 | 1980-01-01 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Novel therapeutic application of 4-carbamoyl-5-hydroxyimidazole |
| RU2375046C2 (ru) * | 2004-10-25 | 2009-12-10 | Джапан Тобакко Инк. | Твердый состав с улучшенными растворимостью и стабильностью и способ его получения |
| EP2407166B1 (en) * | 2009-03-13 | 2013-08-21 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Tablet and granulated powder containing 6-fluoro-3-hydroxy-2-pyrazinecarboxamide |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP2946780A4 (en) | 2016-06-08 |
| EP2946780A1 (en) | 2015-11-25 |
| US20150057324A1 (en) | 2015-02-26 |
| JP5805891B2 (ja) | 2015-11-10 |
| SI2946780T1 (sl) | 2017-05-31 |
| WO2014112530A1 (ja) | 2014-07-24 |
| CN104271134B (zh) | 2016-06-29 |
| LT2946780T (lt) | 2017-06-12 |
| HRP20170571T1 (hr) | 2017-08-11 |
| JPWO2014112530A1 (ja) | 2017-01-19 |
| PT2946780T (pt) | 2017-04-26 |
| CY1119159T1 (el) | 2018-02-14 |
| RU2014143976A (ru) | 2016-05-27 |
| DK2946780T3 (en) | 2017-05-08 |
| HK1205463A1 (zh) | 2015-12-18 |
| BR112014027231A2 (pt) | 2017-06-27 |
| EP2946780B1 (en) | 2017-03-01 |
| RS56032B1 (sr) | 2017-09-29 |
| US9248102B2 (en) | 2016-02-02 |
| PL2946780T3 (pl) | 2017-07-31 |
| ES2622568T3 (es) | 2017-07-06 |
| CN104271134A (zh) | 2015-01-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI463999B (zh) | 含有６-氟-３-羥基-２-吡羧醯胺之錠劑及粒狀粉末 | |
| KR102070581B1 (ko) | 1－(3－(2－(1－벤조티오펜－5－일)에톡시)프로필)아제티딘－3－올 또는 그 염을 함유하는 고형 의약 조성물 | |
| TWI812602B (zh) | 含二胺衍生物之口腔崩散錠及其製造方法 | |
| JP2016053094A (ja) | 口腔内分散性製剤 | |
| US8093289B2 (en) | Oral composition comprising 3-[5-[4-(cyclopentyloxy)-2-hydroxybenzoyl]-2-[(3-hydroxy-1,2-benzisoxazol-6-yl)methoxy]phenyl]propionic acid or salt thereof | |
| RU2654703C2 (ru) | Таблетки, содержащие 5-гидрокси-1н-имидазол-4-карбоксамид | |
| WO2021132438A1 (ja) | ピロールカルボキサミドを含む口腔内崩壊錠 | |
| WO2023238929A1 (ja) | ピミテスピブを含有する医薬組成物 | |
| JPWO2018124282A1 (ja) | 医薬組成物およびその製造方法 | |
| JP2021008444A (ja) | メトトレキサートを含むフィルムコーティング錠 | |
| TW202203924A (zh) | 固形製劑及其製造方法 | |
| JPWO2018124283A1 (ja) | 医薬組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20210116 |