ES2622568T3 - Comprimido que contiene 5-hidroxi-1H-imidazol-4-carboxamida - Google Patents

Comprimido que contiene 5-hidroxi-1H-imidazol-4-carboxamida Download PDF

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Abstract

Un comprimido que contiene (1) 5-hidroxi-1H-imidazol-4-carboxamida o una sal de la misma, o un hidrato de la misma, y (2) dioxido de silicio.

Description

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DESCRIPCION
Comprimido que contiene 5-hidroxi-1H-imidazol-4-carboxamida Campo tecnico
La presente invention se refiere a un comprimido que contiene (1) 5-hidroxi-1H-imidazol-4-carboxamida o una sal de la misma, o un hidrato de la misma, y (2) dioxido de silicio.
Antecedentes en la tecnica
Dado que la 5-hidroxi-1H-imidazol-4-carboxamida (tambien denominada en lo sucesivo Compuesto A) o una sal de la misma, o un hidrato de la misma tienen una potente action carcinoestatica, es un compuesto medicamente util como agente anticancerigeno (Documento de Patente 1). En particular, es un agente anticancerigeno que exhibe una potente eficacia frente a carcinomas solidos, frente a los cuales la quimioterapia se ha considerado convencionalmente dificil, y tambien es un agente anticancerigeno altamente seguro que muestra menos reacciones secundarias, y de ese modo es un compuesto del cual se esperan aplicaciones clinicas en una amplia diversidad de formas de dosificacion tales como agente oral, inyeccion, pomada, y supositorio. Los comprimidos que contienen el Compuesto A o una sal del mismo, o un hidrato del mismo se administran por via oral en uno o varios comprimidos a la vez.
Se ha informado que el tamano de los comprimidos circulares facilmente administrables es de 7 a 8 mm de diametro, y el tamano de los comprimidos elipticos facilmente administrables es de 9 mm en el eje mayor (Documento de no Patente 1).
En general, los comprimidos que se pueden manipular facilmente y son adecuados para administration deberian tener una dureza apropiada. Con el fin de producir comprimidos que tengan la dureza requerida mediante el metodo de formation de comprimidos directo, el contenido de aditivos en los comprimidos deberia ser un 60 % o mas, preferentemente un 70 % o mas, de la masa de los comprimidos (Documento de no Patente 2).
Se conoce un metodo para aumentar el contenido de base de los comprimidos utilizando un aglutinante y el metodo de granulation por via humeda (Documento de no Patente 3). Ademas, la dureza de los comprimidos tambien se puede aumentar usando granulos para preparar comprimidos granulados mediante un metodo de granulacion por via humeda o en seco que aumenta el poder aglutinante de los granulos en el momento de la preparation de comprimidos.
Hasta la fecha no se conoce ningun comprimido que tenga un alto contenido de Compuesto A o una sal del mismo, o un hidrato del mismo, un tamano facilmente administrable, y propiedades superiores de disolucion.
Referencias a la tecnica anterior
Documento de Patente
Documento de Patente 1: Publication No Examinada de Patente Japonesa (Kokai) n.° 53-32124 Documentos de no Patente
Documento de no Patente 1: Jpn. J. Pharm. Health Care Sci. (Iryo Yakugaku), vol. 32, pag. 842-848, 2006 Documento de no Patente 2: J. Pharm. Pharmaceut. Sci., vol. 8, pag. 76-93, 2005
Documento de no Patente 3: Strategy and new technology for preparation of pharmaceutical formulations (lyakuhin Seizaika Horyaku to Shin-gijutsu), capitulo 2, pag. 47, 2007, CMC Publishing
Sumario de la invencion
Objetivo a conseguir por la invencion
Con el fin de producir comprimidos que tengan una dureza requerida mediante el metodo de formacion de comprimidos directo, se requiere que el contenido de aditivos sea mayor que un cierto nivel, y un mayor contenido de ingrediente activo da como resultado un tamano mayor de los comprimidos. Sin embargo, los comprimidos que tienen un tamano de 9 mm mayor son dificiles de administrar, por supuesto, a ninos y pacientes que padecen dificultades para tragar, e incluso a pacientes adultos habituales, debido a que tales comprimidos grandes producen sensaciones de resistencia y presion, y de ese modo empeoran el cumplimiento de la medication. El metodo de aumentar el poder aglutinador de las particulas en el momento de la preparacion del comprimido para aumentar la dureza de los comprimidos proporciona la dureza requerida, pero aumentar el poder aglutinador de las particulas empeora las propiedades de disolucion.
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Para mejorar el cumplimiento de la medicacion, se desean comprimidos que reduzcan el numero de comprimidos que se administren, y se administren con mayor facilidad. Es decir, se desea desarrollar un comprimido que tenga un alto contenido de Compuesto A o una sal del mismo, o un hidrato del mismo, y un tamano facilmente administrable.
Medios para conseguir el objetivo
En circunstancias tales como las mencionadas anteriormente, el inventor de la presente invencion llevo a cabo diversas investigaciones. Como resultado, el inventor de la presente invencion descubrio que un comprimido que contiene (1) 5-hidroxi-1H-imidazol-4-carboxamida o una sal de la misma, o un hidrato de la misma, y (2) dioxido de silicio, pudo conseguir el objetivo mencionado anteriormente, y logro la presente invencion.
La presente invencion proporciona lo siguiente.
[1] Un comprimido que contiene (1) 5-hidroxi-1H-imidazol-4-carboxamida o una sal de la misma, o un hidrato de la misma, y (2) dioxido de silicio.
[2] El comprimido de acuerdo con [1], que contiene ademas un aditivo.
[3] El comprimido de acuerdo con [2], en el que el aditivo consiste en un aditivo que contiene un agente disgregante.
[4] El comprimido de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [3], en el que el dioxido de silicio consiste en uno o mas seleccionados entre gel de silice, anhidrido silicico, dioxido de silicio coloidal, acido silicico anhidro ligero, y dioxido de silicio hidratado.
[5] El comprimido de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [3], en el que el dioxido de silicio consiste en uno o mas seleccionados entre acido silicico anhidro ligero y dioxido de silicio hidratado.
[6] El comprimido de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [5], en el que el contenido de dioxido de silicio es de un 0,1 a un 20 % de la masa del comprimido.
[7] El comprimido de acuerdo con [3], en el que el agente disgregante consiste en uno o mas seleccionados entre un derivado de celulosa, un derivado de almidon, y un derivado de polivinilpirrolidona.
[8] El comprimido de acuerdo con [3], en el que el agente disgregante consiste en uno o mas seleccionados entre carmelosa de calcio, carmelosa, hidroxipropilcelulosa con bajo nivel de sustitucion, croscarmelosa sodica, carboximetil almidon sodico, almidon parcialmente pregelatinizado, y crospovidona.
[9] El comprimido de acuerdo con [3], en el que el agente disgregante consiste en uno o mas seleccionados entre carmelosa de calcio, hidroxipropilcelulosa con bajo nivel de sustitucion, y almidon parcialmente pregelatinizado.
[10] El comprimido de acuerdo con [3], en el que el agente disgregante es carmelosa de calcio.
[11] El comprimido de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [10], en el que el contenido de 5-hidroxi-1H-imidazol- 4-carboxamida o una sal del mismo, o un hidrato del mismo es de un 0,3 a un 95 % de la masa del comprimido.
[12] Un metodo para producir el comprimido de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [11], en el que el comprimido se prepara usando polvo granulado producido mediante un metodo de granulacion por via humeda.
[13] El metodo de produccion de acuerdo con [12], en el que el metodo de granulacion por via humeda es el metodo de granulacion en lecho fluido.
[14] Un comprimido obtenido por formacion de comprimidos de particulas granuladas que contienen (1) 5-hidroxi- 1H-imidazol-4-carboxamida o una sal de la misma, o un hidrato de la misma, y (2) dioxido de silicio.
[15] El comprimido de acuerdo con [14], que se obtiene por formacion de comprimidos de polvo granulado que contiene ademas un aditivo.
[16] El comprimido de acuerdo con [14], en el que el aditivo es un aditivo que contiene un agente disgregante.
[17] El comprimido de acuerdo con uno cualquiera de [14] a [16], en el que dioxido de silicio consiste en uno o mas seleccionados entre gel de silice, anhidrido silicico, dioxido de silicio coloidal, acido silicico anhidro ligero, y dioxido de silicio hidratado.
[18] El comprimido de acuerdo con uno cualquiera de [14] a [16], en el que el dioxido de silicio consiste en uno o mas seleccionados entre acido silicico anhidro ligero y dioxido de silicio hidratado.
[19] El comprimido de acuerdo con uno cualquiera de [14] a [18], en el que el contenido de dioxido de silicio es de un 0,1 a un 20 % de la masa del comprimido.
[20] El comprimido de acuerdo con [16], en el que el agente disgregante consiste en uno o mas seleccionados entre un derivado de celulosa, un derivado de almidon, y un derivado de polivinilpirrolidona.
[21] El comprimido de acuerdo con [16], en el que el agente disgregante consiste en uno o mas seleccionados entre carmelosa de calcio, carmelosa, hidroxipropilcelulosa con bajo nivel de sustitucion, croscarmelosa sodica, carboximetil almidon sodico, almidon parcialmente pregelatinizado, y crospovidona.
[22] El comprimido de acuerdo con [16], en el que el agente disgregante consiste en uno o mas seleccionados entre carmelosa de calcio, hidroxipropilcelulosa con bajo nivel de sustitucion, y almidon parcialmente pregelatinizado.
[23] El comprimido de acuerdo con [16], en el que el agente disgregante es carmelosa de calcio.
[24] El comprimido de acuerdo con uno cualquiera de [14] a [23], en el que el contenido de 5-hidroxi-1H-imidazol- 4-carboxamida o una sal de la misma, o un hidrato de la misma es de un 0,3 a un 95 % de la masa del comprimido.
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Efecto de la invention
El comprimido de la presente invencion tiene un alto contenido de Compuesto A o una sal del mismo, o un hidrato del mismo, y un tamano facilmente administrable como comprimido, y muestra unas propiedades superiores de solution.
Modos para llevar a cabo la invencion
En lo sucesivo en el presente documento, se explica con detalle la presente invencion.
El simbolo "%" usado para la presente invencion significa porcentaje en masa, a menos que se indique especialmente. Los intervalos de valores numericos mostrados con "a" en la presente invencion significan intervalos que incluyen los valores numericos indicados antes y despues de "a" como los valores minimo y maximo, respectivamente. En la presente invencion, cuando dos o mas tipos de sustancias que corresponden a un componente de una composition estan presentes en la composition, la cantidad del componente significa la cantidad total de los dos o mas tipos de las sustancias presentes en la composicion, a menos que se indique especialmente.
Cuando se usa la expresion "Compuesto A o una sal del mismo, o un hidrato del mismo" en la presente invencion con respecto al Compuesto A (tambien con respecto a la indication de "5-hidroxi-1H-imidazol-4-carboxamida"), se pretende indicar cualquiera seleccionado entre el grupo que consiste en el Compuesto A, una sal del Compuesto A, un hidrato del Compuesto A, y un hidrato de una sal del Compuesto A, a menos que se indique especialmente, y la expresion "que contiene Compuesto A o una sal del mismo, o un hidrato del mismo" significa que contiene al menos uno seleccionado entre el grupo que consiste en el Compuesto A, una sal del Compuesto A, un hidrato del Compuesto A, y un hidrato de una sal del Compuesto A, a menos que se indique especialmente.
El Compuesto A o una sal del mismo, o un hidrato del mismo usado para la presente invencion se puede producir, por ejemplo, mediante el metodo que se describe en el Ejemplo de Preparation 1 mencionado posteriormente.
El contenido de Compuesto A o una sal del mismo, o un hidrato del mismo puede ser de un 0,3 a un 95 %, preferentemente de un 20 a un 90 %, mas preferentemente de un 40 a un 85 %, de la masa del comprimido.
El dioxido de silicio usado en la presente invencion se puede mezclar en las particulas granuladas, o fuera de las particulas granuladas.
El contenido de dioxido de silicio puede ser de un 0,1 a un 20 %, preferentemente de un 0,5 a un 15 %, mas preferentemente de un 1 a un 5 %, de la masa del comprimido.
El contenido de dioxido de silicio es preferentemente de un 0,3 a un 3 % de la masa del comprimido.
La expresion "masa de comprimido" usada en la presente invencion para un comprimido revestido con pelicula significa la masa del comprimido antes del revestimiento, a menos que se indique especialmente.
El dioxido de silicio no se limita de forma particular, y algunos ejemplos incluyen, por ejemplo, gel de silice, anhidrido silicico, dioxido de silicio coloidal, acido silicico anhidro ligero, y dioxido de silicio hidratado. Son preferentes el acido silicico anhidro ligero y el dioxido de silicio hidratado.
El aditivo no se limita de forma particular, y algunos ejemplos incluyen, por ejemplo, agente disgregante, aglutinante, lubricante, excipiente, corrector, colorante, agente aromatizante, acido, tensioactivo, y plastificante. Son preferentes el agente disgregante, aglutinante, lubricante y excipiente. Se pueden usar en combination uno o mas de estos aditivos, a menos que se indique especialmente, y las cantidades de los mismos que se mezclan no se limitan de forma particular, y se pueden determinar de forma apropiada dependiendo de cada fin de un modo tal que se exhiba lo suficiente el efecto del mismo.
El agente disgregante no se limita de forma particular, y algunos ejemplos incluyen, por ejemplo, derivados de celulosa tales como carmelosa de calcio, carmelosa, hidroxipropilcelulosa con bajo nivel de sustitucion, y carmelosa sodica; derivados de almidon tales como carboximetil almidon sodico y almidon parcialmente pregelatinizado; y derivados de polivinilpirrolidona tales como crospovidona. Son preferentes carmelosa de calcio, hidroxipropilcelulosa con bajo nivel de sustitucion, almidon parcialmente pregelatinizado y carmelosa, y es mas preferente carmelosa de calcio.
El agente disgregante se puede mezclar en las particulas granuladas, o fuera de las particulas granuladas.
El contenido del agente disgregante puede ser de un 1 a un 20 %, preferentemente de un 3 a un 15 %, mas preferentemente de un 5 a un 10 %, de la masa del comprimido.
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El aglutinante no se limita de forma particular, y algunos ejemplos incluyen, por ejemplo, hidroxipropilcelulosa, alcohol polivimlico, povidona, hipromelosa, carmelosa sodica, metilcelulosa, goma arabiga, y dextrina. Son preferentes hidroxipropilcelulosa y alcohol polivimlico.
El contenido de aglutinante puede ser de un 1 a un 20 %, preferentemente de un 2,5 un 10 %, de la masa del comprimido.
El lubricante no se limita de forma particular, y algunos ejemplos incluyen, por ejemplo, estearato de magnesio, estearato de calcio, acido estearico, estearil fumarato sodico, talco, y esteres de acidos grasos de sacarosa. Son preferentes estearato de magnesio y estearil fumarato sodico, y es mas preferente estearato de magnesio.
El contenido de lubricante puede ser de un 0,1 a un 5 %, preferentemente de un 0,2 a un 5 %, mas preferentemente de un 0,5 a un 3 %, de la masa del comprimido.
El excipiente no se limita de forma particular, y algunos ejemplos incluyen, por ejemplo, alcoholes de azucares tales como eritritol, manitol, xilitol y sorbitol; sacaridos tales como sacarosa, azucar en polvo, lactosa, y glucosa; ciclodextrinas tales como a-ciclodextrina, 5-ciclodextrina, Y-ciclodextrina, hidroxipropil-p-ciclodextrina, sulfobutil eter- p-ciclodextrina sodica; celulosas tales como celulosa cristalina y celulosa microcristalina; y almidones tales como almidon de maiz, almidon de patata y almidon parcialmente pregelatinizado. Son preferentes manitol, lactosa, almidon de maiz, y almidon parcialmente pregelatinizado, y son mas preferentes lactosa y almidon de maiz.
El corrector no se limita de forma particular, y algunos ejemplos incluyen, por ejemplo, aspartamo, sacarina, estevia, taumatina, y acesulfamo potasico.
El colorante no se limita de forma particular, y algunos ejemplos incluyen, por ejemplo, dioxido de titanio, sesquioxido de hierro, sesquioxido de hierro amarillo, oxido de hierro negro, Rojo Alimentario n.° 102, Amarillo Alimentario n.° 4, y Amarillo Alimentario n.° 5.
El agente aromatizante no se limita de forma particular, y algunos ejemplos incluyen, por ejemplo, aceites volatiles tales como aceite de naranja, aceite de limon, aceite de menta, y aceite de pina; esencias tales como esencia de naranja y esencia de menta; aromas tales como aroma de cerveza, aroma de haba de vainilla y aroma de frutas; perfumes en polvo tales como Micron de Manzana, Micron del Platano, Micron de Melocoton, Micron de Fresa, y Micron de Naranja; vanillina; y etil vanillina.
El acido no se limita de forma particular, y algunos ejemplos incluyen, por ejemplo, acidos hidroxicarboxilicos, y son preferentes acido citrico, acido tartarico, y acido malico.
El tensioactivo no se limita de forma particular, y algunos ejemplos incluyen, por ejemplo, lauril sulfato sodico, sulfosuccinato de dioctilo sodico, polisorbatos, y polioxietileno aceite de ricino hidrogenado.
El plastificante no se limita de forma particular, y algunos ejemplos incluyen, por ejemplo, citrato de trietilo, Macrogol, triacetina, y propilenglicol.
La superficie del comprimido de la presente invencion puede estar revestida con pelicula con un agente de revestimiento, si fuera necesario.
El agente de revestimiento no se limita de forma particular, y algunos ejemplos incluyen, por ejemplo, hipromelosa, copolimero E de metacrilato de aminoalquilo, copolimero RS de metacrilato de aminoalquilo, etilcelulosa, acetato ftalato de celulosa, ester de acido ftalico de hipromelosa, copolimero L de acido metacrilico, copolimero LD de acido metacrilico, copolimero S de acido metacrilico, alcohol polivimlico, acetato succinato de hidroxipropil metilcelulosa, copolimero de alcohol polivimlico/acido acrilico/metacrilato de metilo, y copolimero de injerto de alcohol polivimlico y polietilenglicol. Son preferentes hipromelosa y alcohol polivimlico, y es mas preferente hipromelosa.
Algunos ejemplos de la sal del Compuesto A con respecto a la presente invencion incluyen sales conocidas habitualmente en un grupo basico o un grupo acido.
Algunos ejemplos de sales de un grupo basico incluyen, por ejemplo, sales con acidos minerales tales como acido clorhidrico, bromuro de hidrogeno, acido fosforico, y acido sulfurico; sales con acidos carboxilicos organicos tales como acido tartarico, acido formico, acido acetico, acido fumarico, acido maleico, acido citrico, acido tricloroacetico, y acido trifluoroacetico; y sales con acidos sulfonicos tales como acido metanosulfonico, acido bencenosulfonico, acido p-toluenosulfonico, acido mesitilenosulfonico, y acido naftaleno sulfonico.
Algunos ejemplos de sales de un grupo acido incluyen, por ejemplo, sales con metales alcalinos tales como sodio y potasio; sales con metales alcalinoterreos tales como calcio y magnesio; sales de amonio; y sales con bases organicas que contienen nitrogeno tales como trimetilamina, trietilamina, dibutilamina, trometamol, piridina, N,N- dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, dietilamina, diciclohexilamina, procaina, dibencilamina, N-bencil-p-
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fenetilamina, y N,N'-dibenciletilendiamina.
Entre las sales mencionadas anteriormente, las sales preferentes del Compuesto A son sales farmacologicamente aceptables.
Algunos ejemplos del hidrato del Compuesto A o una sal del mismo con respecto a la presente invencion incluyen un hidrato del Compuesto A producido mediante el metodo que se describe en el documento de Publicacion No Examinada de Patente Japonesa (Kokai) n.° 58-24569, un hidrato del Compuesto A producido mediante el metodo que se describe en el documento de Publicacion de Patente Internacional WO2009/035168, un hidrato del Compuesto A producido mediante el metodo que se describe en el Ejemplo de Preparacion 1 mencionado posteriormente, etc., y es preferente el hidrato del Compuesto A producido mediante el metodo que se describe en el Ejemplo de Preparacion 1.
Cuando se administra el comprimido de la presente invencion, el metodo de administracion, la dosis, y la frecuencia de administracion se pueden seleccionar de forma apropiada de acuerdo con la edad, peso, y sintomas de los pacientes. Se puede administrar habitualmente en una cantidad tal que se pueda exhibir eficacia, y tal cantidad se puede administrar una vez al dia o varias veces al dia en forma de porciones divididas. Se puede administrar habitualmente a un adulto en una cantidad de 10 a 5000 mg, preferentemente de 200 a 2500 mg, al dia en terminos de la cantidad del Compuesto A, una vez al dia o varias veces al dia en forma de porciones divididas.
Algunos ejemplos del metodo para producir el comprimido de la presente invencion incluyen un metodo de produccion de polvo granulado mediante un metodo de granulacion en seco o por via humeda, anadiendo uno o mas de un excipiente, un agente disgregante, un lubricante, etc. segun se requiera para preparar polvo mixto para la preparacion de comprimidos, y preparando los comprimidos con el polvo para la preparacion de comprimidos.
En cuanto al metodo para producir el polvo granulado, es preferente un metodo de granulacion por via humeda.
El metodo de granulacion por via humeda no se limita de forma particular, y algunos ejemplos incluyen, por ejemplo, un metodo de granulacion en lecho fluido, un metodo de granulacion por laminado centrifugo, un metodo de granulacion por agitacion, un metodo de granulacion por agitacion a alta velocidad, un metodo de granulacion por laminado, un metodo de granulacion por pulverizacion por via humeda, y un metodo de granulacion por extrusion. Son preferentes en metodo de granulacion en lecho fluido, el metodo de granulacion por laminado centrifugo, el metodo de granulacion por agitacion, el metodo de granulacion por agitacion a alta velocidad, el metodo de granulacion por laminado, y el metodo de granulacion por pulverizacion por via humeda, y es particularmente preferente el metodo de granulacion en lecho fluido.
Algunos ejemplos del metodo para anadir el aglutinante en el momento de la granulacion incluyen (1) un metodo de pulverizacion de un aglutinante disuelto en agua sobre el polvo mixto que contiene el Compuesto A o una sal del mismo, o un hidrato del mismo, (2) un metodo de adicion de un aglutinante al polvo mixto que contiene el Compuesto A o una sal del mismo, o un hidrato del mismo, y pulverizacion de agua sobre la mezcla, etc.
Algunos ejemplos del metodo para anadir dioxido de silicio incluyen (1) un metodo de adicion de dioxido de silicio en forma de polvo al polvo mixto que contiene el Compuesto A o una sal del mismo, o un hidrato del mismo, (2) un metodo de adicion de dioxido de silicio en forma de polvo al producto de granulacion que contiene el Compuesto A o una sal del mismo, o un hidrato del mismo, (3) un metodo de dispersion de dioxido de silicio y un aglutinante en agua, y pulverizacion de la dispersion sobre el polvo mixto que contiene el Compuesto A o una sal del mismo, o un hidrato del mismo, etc., y es preferente el metodo de (3).
El comprimido de la presente invencion es preferentemente un comprimido circular. El comprimido circular puede tener tamanos de un diametro de 5 a 9 mm y un grosor de 2 a 5 mm, preferentemente un diametro de 7 a 9 mm y un grosor de 3 a 5 mm.
El comprimido de la presente invencion muestra preferentemente una relacion de disolucion del Compuesto A de un 80 % o mayor, mas preferentemente un 85 % o mayor, despues de agitar durante 15 minutos con un numero de revoluciones de 50 rpm en una solucion de ensayo que consiste en la segunda solucion de ensayo de disolucion de acuerdo con la Farmacopea Japonesa, segun se determina mediante el metodo de ensayo de disolucion que se describe en la 16a Farmacopea Japonesa (metodo de palas).
Cuando el comprimido de la presente invencion es un comprimido circular que tiene un diametro de 8,5 mm, la dureza del mismo es preferentemente de 30 a 150 N, mas preferentemente de 50 a 130 N.
En lo sucesivo en el presente documento, se explicara la utilidad del comprimido de la presente invencion por referencia a los siguientes ejemplos de ensayo.
Para la medicion de la dureza de los comprimidos, se uso un medidor de dureza de comprimidos 8M (Dr. Schleuniger Pharmatron), o un comprobador portatil PC30 (Okada Seiko).
El ensayo de disolucion se llevo a cabo de acuerdo con el ensayo de disolucion del metodo de pala de la Farmacopea Japonesa. El numero de revoluciones de la pala fue 50 rpm. Se puso una muestra en 900 ml de la segunda solucion de ensayo de disolucion de la Farmacopea japonesa, la solucion de ensayo se agito durante 15 minutos y se recogio, y se obtuvo la relacion de disolucion del Compuesto A (%) mediante el metodo de extincion.
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Ejemplo de Ensayo 1
Se usaron como muestras los comprimidos de los Ejemplos 1 a 3 y del Ejemplo Comparativo 1.
10 Los resultados de la medicion de la dureza del comprimido y del ensayo de disolucion se muestran en la Tabla 1.
[Tabla 1
Ejemplo 1 Ejemplo 2 Ejemplo 3 Ejemplo Comparativo 1
Hidrato del Compuesto A (mg)
242,1 200,0 200,0 200,0
Hidrato de lactosa (mg)
- 10,0 7,5 12,5
Almidon de maiz (mg)
- 13,0 10,5 15,5
Carmelosa de calcio (mg)
26,9 10,0 10,0 10,0
Alcohol polivimlico (mg)
- 10,0 10,0 10,0
Hidroxipropilcelulosa (mg)
11,8 - - -
Acido silicico anhidro ligero (mg)
5,9 5,0 5,0 -
Acido citrico anhidro (mg)
11,8 - 5,0 -
Estearato de magnesio (mg)
1,5 2,0 2,0 2,0
Total (mg)
300,0 250,0 250,0 250,0
Relacion de disolucion del Compuesto A (%)
100,6 103,9 106,0 79,1
Dureza (N)
66 73 75 78
Los comprimidos que contenian acido silicico anhidro ligero (Ejemplos 1 a 3) mostraron unas propiedades de 15 disolucion notablemente superiores en comparacion con el comprimido producido mediante la tecnica convencional (documento de Publicacion de Patente Japonesa (Kokoku) n.° 1-37376, Ejemplo Comparativo 1). Ademas, los comprimidos de los Ejemplos 1 a 3 tuvieron una dureza suficiente.
Ejemplo de Ensayo 2
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Se usaron como muestras los comprimidos de los Ejemplos 4 a 6 y del Ejemplo Comparativo 2.
La medicion de la dureza del comprimido y el ensayo de disolucion se llevaron a cabo de la misma forma que en el Ejemplo de Ensayo 1. Los resultados se muestran en la Tabla 2.
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[Tabla 21
Ejemplo 4 Ejemplo 5 Ejemplo 6 Ejemplo Comparativo 2
Hidrato del Compuesto A (mg)
221,3 221,5 221,3 221,3
Hidrato de lactosa (mg)
8,8 14,1 15,9 16,6
Carmelosa de calcio (mg)
13,0 13,0 13,0 13,0
Hidroxipropilcelulosa (mg)
7,8 7,8 7,8 7,8
Acido silicico anhidro ligero (mg)
7,8 2,3 0,8 -
Estearato de magnesio (mg)
1,3 1,3 1,3 1,3
Total (mg)
260,0 260,0 260,0 260,0
Contenido de acido silicico anhidro ligero (%)
3 0,9 0,3 0
Relacion de disolucion del Compuesto A (%)
98,9 88,8 81,3 74,5
Dureza (N)
104 107 121 97
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Los comprimidos que conteman de un 3 a un 0,3 % de acido siKcico anhidro ligero (Ejemplos 4 a 6) mostraron propiedades de disolucion superiores en comparacion con el comprimido que no contenia acido siKcico anhidro ligero (Ejemplo comparativo 2). En particular, el comprimido que contenia un 3 % de acido silicico anhidro ligero (Ejemplo 4) mostro propiedades de disolucion extremadamente superiores. Ademas, los comprimidos de los Ejemplos 4 a 6 tuvieron suficiente dureza.
Ejemplo de Ensayo 3
Se usaron como muestras un comprimido que contenia acido silicico anhidro ligero anadido despues de granulacion (Ejemplo 7) y un comprimido que contenia acido silicico anhidro ligero anadido antes de granulacion (Ejemplo 8).
La medicion de la dureza del comprimido y el ensayo de disolucion se llevaron a cabo de la misma forma que en el Ejemplo de Ensayo 1. Los resultados se muestran en la Tabla 3.
[Tabla 31
Ejemplo 7 Ejemplo 8
Hidrato del Compuesto A (mg)
221,3 221,3
Hidrato de lactosa (mg)
8,8 8,8
Carmelosa de calcio (mg)
13,0 13,0
Hidroxipropilcelulosa (mg)
7,8 7,8
Acido silicico anhidro ligero (mg)
7,8 7,8
Estearato de magnesio (mg)
1,3 1,3
Total (mg)
260,0 260,0
Relacion de disolucion del Compuesto A (%)
90,8 86,7
Dureza (N)
52 67
El comprimido que contenia acido silicico anhidro ligero anadido despues de la granulacion (Ejemplo 7) y el comprimido que contenia acido silicico anhidro ligero anadido antes de la granulacion (Ejemplo 8) mostraron unas propiedades de disolucion superiores. Ademas, los comprimidos de los Ejemplos 7 y 8 tuvieron suficiente dureza.
Ejemplo de Ensayo 4
Se usaron como muestras los comprimidos sin revestir y los comprimidos revestidos con pelicula de los Ejemplos 9 y 10.
La medicion de la dureza del comprimido y el ensayo de disolucion se llevaron a cabo de la misma forma que en el Ejemplo de Ensayo 1. Los resultados se muestran en la Tabla 4.
[Tabla 41
Ejemplo 9 Ejemplo 10
Hidrato del Compuesto A (mg)
221,3 27,7
Hidrato de lactosa (mg)
13,9 31,1
Carmelosa de calcio (mg)
22,4 5,6
Hidroxipropilcelulosa (mg)
8,4 2,1
Acido silicico anhidro ligero (mg)
8,4 2,1
Estearato de magnesio (mg)
5,6 1,4
Opadry 03A48081 (mg)
12,0 5,0
Cera de carnauba (mg)
Cantidad traza Cantidad traza
Total (mg)
292,0 75,0
Relacion de disolucion del Compuesto A (%)
95,3 89,1
Dureza del comprimido sin revestir (N)
94 39
El comprimido revestido con pelicula contenia 221,3 mg de hidrato de Compuesto A (Ejemplo 9, el comprimido sin
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revestir tenia un diametro de 8,5 mm), y el comprimido revestido con peKcula contema 27,7 mg de hidrato de Compuesto A (Ejemplo 10, el comprimido sin revestir tenia un diametro de 5,5 mm) mostraron propiedades de disolucion superiores. Ademas, los comprimidos sin revestir de los Ejemplos 9 y 10 tuvieron suficiente dureza considerando los diametros de los respectivos comprimidos.
Ejemplo de Ensayo 5
Se uso como muestra el comprimido revestido con pelicula del Ejemplo 11.
La medicion de la dureza del comprimido y el ensayo de disolucion se llevaron a cabo de la misma forma que en el Ejemplo de Ensayo 1. Los resultados se muestran en la Tabla 5.
[Tabla 51
Ejemplo 11
Hidrato del Compuesto A (mg)
221,3
Hidrato de lactosa (mg)
13,9
Carmelosa de calcio (mg)
22,4
Hidroxipropilcelulosa (mg)
8,4
Dioxido de silicio hidratado (mg)
8,4
Estearato de magnesio (mg)
5,6
Opadry 03A48081 (mg)
12,0
Total (mg)
292,0
Relacion de disolucion del Compuesto A (%)
92,3
Dureza de comprimido sin revestir (N)
63
El comprimido revestido con pelicula que contema dioxido de silicio hidratado (Ejemplo 11) mostro unas propiedades de disolucion superiores. Ademas, el comprimido sin revestir del Ejemplo 11 tenia suficiente dureza.
Ejemplo de Ensayo 6
Se usaron como muestras los comprimidos sin revestir del Ejemplo 13 y el Ejemplo Comparativo 3.
La medicion de la dureza del comprimido y el ensayo de disolucion se llevaron a cabo de la misma forma que en el Ejemplo de Ensayo 1. Los resultados se muestran en la Tabla 6.
[Tabla 6]
Ejemplo 13 Ejemplo Comparativo 3
Hidrato del Compuesto A (mg)
221,3 221,3
Hidrato de lactosa (mg)
22,3 30,7
Hidroxipropilcelulosa con bajo nivel de sustitucion (mg)
14,0 14,0
Hidroxipropilcelulosa (mg)
8,4 8,4
Acido silicico anhidro ligero (mg)
8,4 -
Estearato de magnesio (mg)
5,6 5,6
Total (mg)
280,0 280,0
Contenido de acido silicico anhidro ligero (%)
3 0
Relacion de disolucion del Compuesto A (%)
82,3 61,0
Dureza (N)
127 112
El comprimido que contema un 3 % de acido silicico anhidro ligero (Ejemplo 13) mostro unas propiedades de disolucion superiores en comparacion con el comprimido que no contema acido silicico anhidro ligero (Ejemplo Comparativo 3).
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Ademas, el comprimido del Ejemplo 13 tuvo suficiente dureza.
En lo sucesivo en el presente documento, la presente invencion se explicara por referencia a ejemplos de preparacion, ejemplos, y ejemplos comparativos. Sin embargo, la presente invencion no esta limitada por estos ejemplos.
Como hidrato del Compuesto A, se uso el 3/4 de hidrato del Compuesto A producido de acuerdo con el metodo que se describe en el Ejemplo de Preparacion 1.
Como agente de revestimiento, se uso Opadry 03A48081 (hipromelosa 2910:dioxido de titanio:talco = 60:20:20, Colorcon Japan), a menos que se indique especialmente.
Los comprimidos los ejemplos y los ejemplos comparativos tenian una forma circular (8,5 mm de DR), a menos que se indique especialmente.
Ejemplo de Preparacion 1
(1) En atmosfera de nitrogeno, se anadieron 2-aminomalonamida (30 g, Tateyama Kasei) y acido oxalico (115 mg) a 2-propanol (600 ml), la mezcla se calento a 82 °C, y a continuation se anadio gota a gota ortoformiato de trietilo (106 ml, pureza del 99,5 %, Nippoh Chemicals) a la mezcla durante 10 minutos. A continuacion, la mezcla de reaction se agito a 84 °C durante 7 horas y 30 minutos. La mezcla de reaction se enfrio a 57 °C, y a continuacion se anadieron sucesivamente agua (30 ml) y acido clorhidrico concentrado (24 ml) a la mezcla de reaccion. La mezcla de reaccion se enfrio a 5 °C, y los cristales se recogieron por filtration, y se lavaron con acetona (120 ml) para obtener dihidrato de clorhidrato de 5-hidroxi-1H-imidazol-4-carboxamida en forma de cristales de color amarillo palido (49 g).
(2) En atmosfera de nitrogeno, se anadio dihidrato de clorhidrato de 5-hidroxi-1H-imidazol-4-carboxamida (20,0 g) a 0,45 mol/l de acido clorhidrico (240 ml), y se disolvio en el mismo por calentamiento de la mezcla a 50 °C. A esta solution, se anadio gota a gota una solution de formiato sodico (14,3 g) disuelto en agua (40 ml) durante 33 minutos. La mezcla de reaccion se enfrio a 5 °C, y los cristales se recogieron por filtracion, se lavaron con una mezcla de acetona (20 ml) y agua (40 ml), y a continuacion se lavaron con acetona (60 ml) para obtener 3/4 de hidrato de 5-hidroxi-1H-imidazol-4-carboxamida en forma de cristales de color amarillo palido (12,8 g).
Ejemplo 1
Se mezclaron en un mortero el hidrato del Compuesto A (4,5 g) y carmelosa de calcio (0,5 g, ECG-505, Nichirin Chemical Industries). A este polvo mezclado, se anadieron una suspension de aglutinante {2,5 g, suspension acuosa de un 8,7 % de hidroxipropilcelulosa (HPC-L, Nippon Soda), un 8,7 % de acido citrico anhidro (Komatsuya Corporation), y un 4,3 % de acido silicico anhidro ligero (Aerosil 200, Nippon Aerosil)}, y la mezcla se granulo. El polvo granulado obtenido se seco a 40 °C durante 2 horas, y se hizo pasar a traves de un tamiz de 500 |jm de malla, se anadio estearato de magnesio (Merck) al polvo en una cantidad que correspondia a un 0,5 % basada en el peso de comprimido, y la mezcla se amaso y se preparo en comprimidos usando un analizador de proceso de formation de comprimidos de tipo moldeado por compresion (TAB FLEX, Okada Seiko) con una presion de formacion de comprimido de 6 kN para obtener comprimidos que tenian un peso de 300 mg por comprimido.
Ejemplo 2
Se mezclaron en un mortero el hidrato del Compuesto A (6 g), carmelosa de calcio (0,3 g, ECG-505, Nichirin Chemical Industries), hidrato de lactosa (0,3 g, Pharmatose 200M, DMV-Fonterra Excipients), y almidon de maiz (0,39 g, Nihon Shokuhin Kako).
A este polvo mezclado, se anadieron una suspension de aglutinante {3 g, suspension acuosa de un 10 % de alcohol polivimlico (Gohsenol EG-05, Japan Synthetic Chemical Industry), y un 5 % de acido silicico anhidro ligero (Aerosil 200, Nippon Aerosil)}, y la mezcla se granulo. El polvo granulado obtenido se seco a 40 °C durante una noche, y a continuacion se hizo pasar a traves de un tamiz de 500 jm de malla, se anadio estearato de magnesio (Merck) al polvo en una cantidad que correspondia a un 0,8 % basada en el peso de comprimido, y la mezcla se amaso y se preparo en comprimidos usando un analizador de proceso de formacion de comprimidos de tipo moldeado por compresion (TAB FLEX, Okada Seiko) con una presion de formacion de comprimido de 6 kN para obtener comprimidos que tenian un peso de 250 mg por comprimido.
Ejemplo 3
Se mezclaron en un mortero el hidrato del Compuesto A (6 g), carmelosa de calcio (0,3 g, ECG-505, Nichirin Chemical Industries), hidrato de lactosa (0,225 g, Pharmatose 200M, DMV-Fonterra Excipients), almidon de maiz (0,315 g, Nihon Shokuhin Kako), y acido citrico anhidro (0,15 g, Komatsuya Corporation). A este polvo mezclado, se anadieron una suspension de aglutinante {3 g, suspension acuosa de un 10 % de alcohol polivimlico (Gohsenol EG- 05, Japan Synthetic Chemical Industry), y un 5 % de acido silicico anhidro ligero (Aerosil 200, Nippon Aerosil)}, y la
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mezcla se granulo. El polvo granulado obtenido se seco a 40 °C durante una noche, y a continuation se hizo pasar a traves de un tamiz de 500 |jm de malla, se anadio estearato de magnesio (Merck) al polvo en una cantidad que correspond^a a un 0,8 % basada en el peso de comprimido, y la mezcla se amaso y se preparo en comprimidos usando un analizador de proceso de formation de comprimidos de tipo moldeado por compresion (TAB FLEX, Okada Seiko) con una presion de formacion de comprimido de 6 kN para obtener comprimidos que tenian un peso de 250 mg por comprimido.
Ejemplo 4
Se mezclaron el hidrato del Compuesto A (9,957 g), carmelosa de calcio (0,585 g, ECG-505, Nichirin Chemical Industries), e hidrato de lactosa (0,398 g, Pharmatose 200M, DMV-Fonterra Excipients) usando una secadora de granulation en lecho fluido (lecho fluido de cantidad diminuta, Fuji Paudal). Sobre este polvo mezclado, se pulverizo una suspension de aglutinante {7,02 g, suspension acuosa de un 5 % hidroxipropilcelulosa (HPC-L, Nippon Soda), y 5 % acido silicico anhidro ligero (Aerosil 200, Nippon Aerosil)}, y el polvo se granulo y se seco. Al polvo granulado obtenido, se anadio estearato de magnesio (Merck) en una cantidad que correspondia a un 0,5 % basada en el peso de comprimido, y la mezcla se amaso y se preparo en comprimidos usando un analizador de proceso de formacion de comprimidos de tipo moldeado por compresion (TAB FLEX, Okada Seiko) con una presion de formacion de comprimido de 10 kN para obtener comprimidos que tenian un peso de 260 mg por comprimido.
Ejemplo 5
Se mezclaron el hidrato del Compuesto A (9,957 g), carmelosa de calcio (0,585 g, ECG-505, Nichirin Chemical Industries), e hidrato de lactosa (0,632 g, Pharmatose 200M, DMV-Fonterra Excipients) usando una secadora de granulacion en lecho fluido (lecho fluido de cantidad diminuta, Fuji Paudal). Sobre este polvo mezclado, se pulverizo una suspension de aglutinante {7,02 g, suspension acuosa de un 5 % hidroxipropilcelulosa (HPC-L, Nippon Soda), y un 1,5 % de acido silicico anhidro ligero (Aerosil 200, Nippon Aerosil)}, y el polvo se granulo y se seco. Al polvo granulado obtenido, se anadio estearato de magnesio (Merck) en una cantidad que correspondia a un 0,5 % basada en el peso de comprimido, y la mezcla se amaso y se preparo en comprimidos usando un analizador de proceso de formacion de comprimidos de tipo moldeado por compresion (TAB FLEX, Okada Seiko) con una presion de formacion de comprimido de 10 kN para obtener comprimidos que tenian un peso de 260 mg por comprimido.
Ejemplo 6
Se mezclaron el hidrato del Compuesto A (9,957 g), carmelosa de calcio (0,585 g, ECG-505, Nichirin Chemical Industries), e hidrato de lactosa (0,714 g, Pharmatose 200M, DMV-Fonterra Excipients) usando una secadora de granulacion en lecho fluido (lecho fluido de cantidad diminuta, Fuji Paudal). Sobre este polvo mezclado, se pulverizo una suspension de aglutinante {7,02 g, suspension acuosa de un 5 % hidroxipropilcelulosa (HPC-L, Nippon Soda), y un 0,5 % de acido silicico anhidro ligero (Aerosil 200, Nippon Aerosil)}, y el polvo se granulo y se seco. Al polvo granulado obtenido, se anadio estearato de magnesio (Merck) en una cantidad que correspondia a un 0,5 % basada en el peso de comprimido, y la mezcla se amaso y se preparo en comprimidos usando un analizador de proceso de formacion de comprimidos de tipo moldeado por compresion (TAB FLEX, Okada Seiko) con una presion de formacion de comprimido de 10 kN para obtener comprimidos que tenian un peso de 260 mg por comprimido.
Ejemplo 7
Se mezclaron el hidrato del Compuesto A (9,957 g), carmelosa de calcio (0,585 g, ECG-505, Nichirin Chemical Industries), e hidrato de lactosa (0,398 g, Pharmatose 200M, DMV-Fonterra Excipients) usando una secadora de granulacion en lecho fluido (lecho fluido de cantidad diminuta, Fuji Paudal). Sobre este polvo mezclado, se pulverizo una solution de aglutinante {7,02 g, solution acuosa de un 5 % de hidroxipropilcelulosa (HPC-L, Nippon Soda)}, y el polvo se granulo y se seco. Al polvo granulado obtenido, se anadieron acido silicico anhidro ligero (Aerosil 200, Nippon Aerosil) y estearato de magnesio (Merck) en cantidades que correspondian a un 3 % y un 0,5 % basadas en el peso de comprimido, respectivamente, y la mezcla se amaso y se preparo en comprimidos usando un analizador de proceso de formacion de comprimidos de tipo moldeado por compresion (TAB FLEX, Okada Seiko) con una presion de formacion de comprimido de 6 kN para obtener comprimidos que tenian un peso de 260 mg por comprimido.
Ejemplo 8
Se mezclaron el hidrato del Compuesto A (9,957 g), carmelosa de calcio (0,585 g, ECG-505, Nichirin Chemical Industries), hidrato de lactosa (0,398 g, Pharmatose 200M, DMV-Fonterra Excipients), y acido silicico anhidro ligero (0,351 g, Aerosil 200, Nippon Aerosil) usando una secadora de granulacion en lecho fluido (lecho fluido de cantidad diminuta, Fuji Paudal). Sobre este polvo mezclado, se pulverizo una solucion de aglutinante {7,02 g, solucion acuosa de un 5 % de hidroxipropilcelulosa (HPC-L, Nippon Soda)}, y el polvo se granulo y se seco. Al polvo granulado obtenido, se anadio estearato de magnesio (Merck) en una cantidad que correspondia a un 0,5 % basada en el peso de comprimido, y la mezcla se amaso y se preparo en comprimidos usando un analizador de proceso de formacion de comprimidos de tipo moldeado por compresion (TAB FLEX, Okada Seiko) con una presion de formacion de
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comprimido de 6 kN para obtener comprimidos que teman un peso de 260 mg por comprimido.
Ejemplo 9
Se mezclaron el hidrato del Compuesto A (442,52 g) molido mediante el uso de un molino de puas (ALPINE Microgrinder 630, Powrex), carmelosa de calcio (44,8 g, ECG-505, Nichirin Chemical Industries), e hidrato de lactosa (27,88 g, Pharmatose 200M, DMV-Fonterra Excipients) usando una secadora de granulacion en lecho fluido (FD- MP-01, Powrex). Sobre este polvo mezclado, se pulverizo una suspension de aglutinante {336 g, suspension acuosa de un 5 % de hidroxipropilcelulosa (HPC-L, Nippon Soda), y un 5 % de acido silicico anhidro ligero (Aerosil 200, Nippon Aerosil)}, y el polvo se granulo y se seco. Al polvo granulado obtenido, se anadio estearato de magnesio (Merck) en una cantidad que correspondia a un 2 % basada en el peso de comprimido sin revestir, y la mezcla se amaso y se preparo en comprimidos usando una maquina de formacion de comprimidos rotatoria (HT-P18A, Hata Iron Works) con una presion de formacion de comprimido de 10 kN para obtener comprimidos que tenian un peso de 280 mg por comprimido. Los comprimidos se revistieron con un agente de revestimiento en una cantidad de 12 mg por comprimido sin revestir usando una maquina de revestimiento (DRC-200, Powrex), y a continuacion se sometieron a un tratamiento de revestimiento con cera de carnauba (Cera de Pulimento 105, Nihon Wax) en una cantidad que correspondia a un 0,015 % basada en el peso de comprimido sin revestir para obtener comprimidos revestidos con pelicula.
Ejemplo 10
Se mezclaron el hidrato del Compuesto A (110,64 g) molido mediante el uso de un molino de puas (ALPINE Microgrinder 630, Powrex), carmelosa de calcio (22,4 g, ECG-505, Nichirin Chemical Industries), e hidrato de lactosa (124,56 g, Pharmatose 200M, DMV-Fonterra Excipients) usando una secadora de granulacion en lecho fluido (FD- MP-01, Powrex). Sobre este polvo mezclado, se pulverizo una suspension de aglutinante {168 g, suspension acuosa de un 5 % de hidroxipropilcelulosa (HPC-L, Nippon Soda), y un 5 % de acido silicico anhidro ligero (Aerosil 200, Nippon Aerosil)}, y el polvo se granulo y se seco. Al polvo granulado obtenido, se anadio estearato de magnesio (Merck) en una cantidad que correspondia a un 2 % basada en el peso de comprimido sin revestir, y la mezcla se amaso y se preparo en comprimidos usando una maquina de formacion de comprimidos rotatoria (HT-P18A, Hata Iron Works) con una presion de formacion de comprimido de 3 kN para obtener comprimidos de una forma circular (5,5 mm de SR) que tenian un peso de 70 mg por comprimido. Los comprimidos se revistieron con un agente de revestimiento en una cantidad de 5 mg por comprimido sin revestir usando una maquina de revestimiento (DRC-200, Powrex), y a continuacion se sometieron a un tratamiento de revestimiento con cera de carnauba (Cera de Pulimento 105, Nihon Wax) en una cantidad que correspondia a un 0,015 % basada en el peso de comprimido sin revestir para obtener comprimidos revestidos con pelicula.
Ejemplo 11
Se mezclaron el hidrato del Compuesto A (221,26 g) molido mediante el uso de un molino de puas (ALPINE Microgrinder 630, Powrex), carmelosa de calcio (22,4 g, ECG-505, Nichirin Chemical Industries), e hidrato de lactosa (13,94 g, Pharmatose 200M, DMV-Fonterra Excipients) usando una secadora de granulacion en lecho fluido (FD- MP-01, Powrex). Sobre este polvo mezclado, se pulverizo una suspension de aglutinante {168 g, suspension acuosa de un 5 % de hidroxipropilcelulosa (HPC-L, Nippon Soda), y un 5 % de dioxido de silicio hidratado (Carplex 80, Freund Corporation)}, y el polvo se granulo y se seco. Al polvo granulado obtenido, se anadio estearato de magnesio (Merck) en una cantidad que correspondia a un 2 % basada en el peso de comprimido sin revestir, y la mezcla se amaso y se preparo en comprimidos usando una maquina de formacion de comprimidos rotatoria (HT-P18A, Hata Iron Works) con una presion de formacion de comprimido de 10 kN para obtener comprimidos sin revestir que tenian un peso de 280 mg por comprimido. Los comprimidos se revistieron con un agente de revestimiento en una cantidad de 12 mg por comprimido sin revestir usando una maquina de revestimiento (DRC-200, Powrex) para obtener comprimidos revestidos con pelicula.
Ejemplo 12
Se mezclo el hidrato del Compuesto A (221,26 g) molido mediante el uso de un molino de puas (ALPINE Microgrinder 630, Powrex) con hidrato de lactosa (13,94 g, Pharmatose 200M, DMV-Fonterra Excipients) y carmelosa de calcio (22,4 g, ECG-505, Nichirin Chemical Industries) usando una secadora de granulacion en lecho fluido (FD-MP-01, Powrex). Sobre este polvo mezclado, se pulverizo una suspension de aglutinante {168 g, suspension acuosa de un 5 % de hidroxipropilcelulosa (HPC-L, Nippon Soda), y un 5 % de acido silicico anhidro ligero (Aerosil 200, Nippon Aerosil)}, y el polvo se granulo y se seco. Al polvo granulado obtenido, se anadio estearato de magnesio (Merck) en una cantidad que correspondia a un 2 % basada en el peso de comprimido sin revestir, y la mezcla se amaso y se preparo en comprimidos usando una maquina de formacion de comprimidos rotatoria (HT-P18A, Hata Iron Works) con una presion de formacion de comprimido de 10 kN para obtener comprimidos que tenian un peso de 280 mg por comprimido. Los comprimidos se revistieron con un agente de revestimiento {Opadry 03A470001 TAN (60,00 % de hipromelosa 2910, 20,00 % de talco, 18,86 % de oxido de titanio, 1,00 % de sesquioxido de hierro amarillo, 0,14 % de oxido de hierro negro, Japan Colorcon)} en una cantidad de 10 mg por comprimido sin revestir usando una maquina de revestimiento (DRC-200, Powrex), y a continuacion se
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sometieron a un tratamiento de revestimiento con cera de carnauba (Cera de Pulimento 105, Nihon Wax) en una cantidad que correspondia a un 0,015 % basada en el peso de comprimido obtenido para obtener comprimidos revestidos con peKcula. La composition de los comprimidos revestidos con pelicula se muestra en la Tabla 7.
_________________________ [Tabla 71______________________________
Ejemplo 12 Cantidad por comprimido (mg)
Hidrato del Compuesto A
221,3
Hidrato de lactosa
13,9
Carmelosa de calcio
22,4
Hidroxipropilcelulosa
8,4
Acido silicico anhidro ligero
8,4
Estearato de magnesio
5,6
Opadry 03A470001
10,0
Cera de carnauba
Cantidad traza
Total (mg)
290,0
Ejemplo 13
Se mezclaron en un mortero el hidrato del Compuesto A (11,06 g), hidroxipropilcelulosa con bajo nivel de sustitucion (0,700 g, L-HPC LH-11, Shin-Etsu Chemical), e hidrato de lactosa (1,117 g, Pharmatose 200M, DMV-Fonterra Excipients). A este polvo mezclado, se anadio una suspension de aglutinante {5,444 g, suspension acuosa de un 7,7 % de hidroxipropilcelulosa (HPC-L, Nippon Soda), y un 7,7 % de acido silicico anhidro ligero (Aerosil 200, Nippon Aerosil)}, y la mezcla se granulo. El polvo granulado obtenido se seco a 40 °C durante 2 horas, y se hizo pasar a traves de un tamiz de 500 |jm de malla, se anadio estearato de magnesio (Merck) al polvo en una cantidad que correspondia a un 2,0 % basada en el peso de comprimido, y la mezcla se amaso y se preparo en comprimidos usando una maquina de formation de comprimidos rotatoria (HT-P18A, Hata Iron Works) con una presion de formation de comprimido de 8 kN para obtener comprimidos que tenian un peso de 280 mg por comprimido.
Ejemplo Comparativo 1
Se produjeron comprimidos de acuerdo con el metodo que se describe en el documento de Publication de Patente Japonesa (Kokoku) n.° 1-37376.
Especificamente, se mezclaron en un mortero el hidrato del Compuesto A (6 g), carmelosa de calcio (0,3 g, ECG- 505, Nichirin Chemical Industries), hidrato de lactosa (0,375 g, Pharmatose 200M, DMV-Fonterra Excipients), y almidon de maiz (0,465 g, Nihon Shokuhin Kako). A este polvo mezclado, se anadio una solution de aglutinante {3 g, solucion acuosa de un 10 % de alcohol polivinilico (Gohsenol EG-05, Japan Synthetic Chemical Industry)}, y la mezcla se granulo. El polvo granulado obtenido se seco a 40 °C durante una noche, y a continuation se hizo pasar a traves de un tamiz de 500 jm de malla, se anadio estearato de magnesio (Merck) al polvo en una cantidad que correspondia a un 0,8 % basada en el peso de comprimido, y la mezcla se amaso y se preparo en comprimidos usando un analizador de proceso de formacion de comprimidos de tipo moldeado por compresion (TAB FLEX, Okada Seiko) con una presion de formacion de comprimido de 6 kN para obtener comprimidos que tenian un peso de 260 mg por comprimido.
Ejemplo Comparativo 2
Se mezclaron el hidrato del Compuesto A (9,957 g), carmelosa de calcio (0,585 g, ECG-505, Nichirin Chemical Industries), e hidrato de lactosa (0,749 g, Pharmatose 200M, DMV-Fonterra Excipients) usando una secadora de granulation en lecho fluido (lecho fluido de cantidad diminuta, Fuji Paudal). Sobre este polvo mezclado, se pulverizo una solucion de aglutinante {7,02 g, solucion acuosa de un 5 % de hidroxipropilcelulosa (HPC-L, Nippon Soda)}, y el polvo se granulo y se seco. Al polvo granulado obtenido, se anadio estearato de magnesio (Merck) en una cantidad que correspondia a un 0,5 % basada en el peso de comprimido, y la mezcla se amaso y se preparo en comprimidos usando un analizador de proceso de formacion de comprimidos de tipo moldeado por compresion (TAB FLEX, Okada Seiko) con una presion de formacion de comprimido de 10 kN para obtener comprimidos que tenian un peso de 260 mg por comprimido.
Ejemplo Comparativo 3
Se mezclaron en un mortero el hidrato del Compuesto A (11,06 g), hidroxipropilcelulosa con bajo nivel de sustitucion
(0,700 g, L-HPC LH-11, Shin-Etsu Chemical), e hidrato de lactosa (1,537 g, Pharmatose 200M, DMV-Fonterra Excipients). A este polvo mezclado, se anadieron una suspension de aglutinante {5,444 g, suspension acuosa de un 7,7 % de hidroxipropilcelulosa (HPC-L, Nippon Soda)}, y la mezcla se granulo. El polvo granulado obtenido se seco a 40 °C durante 2 horas, y se hizo pasar a traves de un tamiz de 500 |jm de malla, se anadio estearato de magnesio 5 (Merck) al polvo en una cantidad que correspondia a un 2,0 % basada en el peso de comprimido, y la mezcla se amaso y se preparo en comprimidos usando una maquina de formacion de comprimidos rotatoria (HT-P18A, Hata Iron Works) con una presion de formacion de comprimido de 8 kN para obtener comprimidos que tenian un peso de 280 mg por comprimido.
10 Aplicabilidad industrial
El comprimido de la presente invencion es util como comprimido que tiene un alto contenido de Compuesto A o una sal del mismo, o un hidrato del mismo, y un tamano de comprimido que permite una facil administration del comprimido, y que muestra unas propiedades de disolucion superiores.
15

Claims (13)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    REIVINDICACIONES
    1. Un comprimido que contiene (1) 5-hidroxi-1H-imidazol-4-carboxamida o una sal de la misma, o un hidrato de la misma, y (2) dioxido de silicio.
  2. 2. El comprimido de acuerdo con la reivindicacion 1, que contiene ademas un aditivo.
  3. 3. El comprimido de acuerdo con la reivindicacion 2, en el que el aditivo consiste en un aditivo que contiene un agente disgregante.
  4. 4. El comprimido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el dioxido de silicio consiste en uno o mas seleccionados entre gel de silice, anhidrido silicico, dioxido de silicio coloidal, acido silicico anhidro ligero y dioxido de silicio hidratado.
  5. 5. El comprimido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el dioxido de silicio consiste en uno o mas seleccionados entre acido silicico anhidro ligero y dioxido de silicio hidratado.
  6. 6. El comprimido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el contenido de dioxido de silicio es de un 0,1 a un 20 % de la masa del comprimido.
  7. 7. El comprimido de acuerdo con la reivindicacion 3, en el que el agente disgregante consiste en uno o mas seleccionados entre un derivado de celulosa, un derivado de almidon y un derivado de polivinilpirrolidona.
  8. 8. El comprimido de acuerdo con la reivindicacion 3, en el que el agente disgregante consiste en uno o mas seleccionados entre carmelosa de calcio, carmelosa, hidroxipropilcelulosa con bajo nivel de sustitucion, carmelosa sodica, carboximetil almidon sodico, almidon parcialmente pregelatinizado y crospovidona.
  9. 9. El comprimido de acuerdo con la reivindicacion 3, en el que el agente disgregante consiste en uno o mas seleccionados entre carmelosa de calcio, hidroxipropilcelulosa con bajo nivel de sustitucion y almidon parcialmente pregelatinizado.
  10. 10. El comprimido de acuerdo con la reivindicacion 3, en el que el agente disgregante es carmelosa de calcio.
  11. 11. El comprimido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que el contenido de 5-hidroxi- 1H-imidazol-4-carboxamida o una sal de la misma, o un hidrato de la misma es de un 0,3 a un 95 % de la masa del comprimido.
  12. 12. Un metodo para producir el comprimido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que el comprimido se prepara usando polvo granulado producido mediante un metodo de granulacion por via humeda.
  13. 13. El metodo de produccion de acuerdo con la reivindicacion 12, en donde el metodo de granulacion por via humeda es el metodo de granulacion en lecho fluido.
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