JP6823660B2 - Mll関連白血病の予防または治療のための医薬、方法、使用及び化合物 - Google Patents
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Description
染色体11番q23領域(11q23)に位置するMixed Lineage Leukemia(MLL)遺伝子に異常を有する白血病は、MLL関連白血病としてWHO分類では他の白血病とは別個のカテゴリーに分類され、きわめて予後不良である(非特許文献3)。その白血病発症機構はいまだ十分解明されていない。
(1)5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミドもしくはその塩またはその水和物を含有するMLL関連白血病の予防または治療のための医薬。
(2)上記MLL関連白血病がMixed Lineage Leukemia遺伝子が他の遺伝子と融合したMixed Lineage Leukemia融合遺伝子を発現する白血病である、MLL関連白血病の予防または治療のための医薬。上記MLL関連白血病が(9;11)転座型急性骨髄性白血病または(v;11q23)転座型混合形質型急性白血病である、MLL関連白血病の予防または治療のための医薬。
上記MLL関連白血病の予防または治療のための医薬は、さらに添加剤を含有することが好ましく、添加剤としては二酸化ケイ素が好ましい。
(3)5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミドもしくはその塩またはその水和物を、MLL関連白血病の処置に用いるための方法であって、治療有効用量をそのような処置が必要な対象(ヒトを含む哺乳動物)に投与する工程を含む方法。
(4)5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミドもしくはその塩またはその水和物の、MLL関連白血病の予防または治療のための使用。
(5)5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミドもしくはその塩またはその水和物の、MLL関連白血病の予防または治療のための医薬の製造のための使用。
(6)MLL関連白血病の予防または治療において使用するための、5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミドもしくはその塩またはその水和物。
本発明に使用される%は、特に断らない限り、質量百分率を意味する。本発明において「〜」を用いて示された数値範囲は、「〜」の前後に記載される数値をそれぞれ最小値および最大値として含む範囲を示す。さらに本発明において組成物中の各成分の量は、組成物中に各成分に該当する物質が複数存在する場合、特に断らない限り、組成物中に存在する当該複数の物質の合計量を意味する。
治療とは、対象となる疾患または状態の改善または進行の抑制などを意味する。
処置とは、各種疾患に対する予防または治療などを意味する。
処置剤とは、各種疾患に対して予防または治療などの目的で供せられる物質を意味する。
MLL関連白血病とは、MLL遺伝子(染色体11番q23領域に位置するMixed Lineage Leukemia遺伝子)に異常を有する白血病を意味する。MLL遺伝子の異常とは、例えば、染色体転座によってMLL遺伝子が異なる他の遺伝子と融合してMLL融合遺伝子を発現することをいう。プロト癌遺伝子であるMLLに影響を与える染色体転座は、高悪性度のヒトの急性白血病において、子供においても成人においても発生する(Sorensen et al., J Clin Invest., 1994.93(1): p.429-37., Cox, et al., Am J Clin PathoI., 2004. 122(2): p. 298-306.参照)。
本発明において、「白血病」とは、白血病の症状、および白血病において合併して起こる症状を意味する。
本発明において、「白血病」とは、腫瘍化した造血細胞が無制限に増殖して血液中に出現する疾患の総称である。白血病においては、腫瘍細胞が分化能を失ったものを急性白血病、腫瘍細胞が分化能を保っているものを慢性白血病と呼ぶ。また、腫瘍の起源となった細胞が骨髄系の細胞である場合は骨髄性白血病、またはリンパ球系の細胞である場合はリンパ性白血病と分類される。このことから白血病は大きくは急性骨髄性白血病(acute myelogenous leukemia; AML)、慢性骨髄性白血病(chronic myelogenous leukemia; CML)、急性リンパ性白血病(acute lymphoid leukemia; ALL)、慢性リンパ性白血病(chronic lymphoid leukemia; CLL)の4種類に分類され、急性前骨髄球性白血病(APL)、非定型的白血病(AUL)、骨髄単球性白血病(AMMoL)、及び若年型慢性骨髄性白血病(JCML)もこれらの分類に含まれる。また、急性単球性白血病(AMoL)、慢性単球性白血病(CMoL)、赤白血病、好酸球性白血病、好塩基球性白血病、巨核芽球性白血病、形質細胞性白血病、緑色腫、慢性好中球性白血病、成人T細胞白血病、リンパ肉腫細胞性白血病、hairy cell leukemia、及び前リンパ球性白血病も白血病の種類として挙げることができる。本発明においては、白血病の種類は特に限定されるものではないが、MLL関連白血病とは、難治性急性白血病であるMLL(Mixed Lineage Luekemia)融合遺伝子を発現する白血病を挙げることができる。
MLL白血病では、AML、ALLで見られる特異的な染色体転座によりMLL遺伝子が他の遺伝子と融合し、転座相手はAF4,AF9やp300/CBPを含む40以上である。またAMLではFAB分類M4/M5(単球性白血病)に見られる。さらにHOX遺伝子群の発現上昇が知られている。
MLL関連白血病としては、WHO分類では、(9;11)転座型急性骨髄性白血病または(v;11q23)転座型混合形質型急性白血病が挙げられる。なお、MLL遺伝子に異常を有する白血病には、小児白血病や急性リンパ性白血病(ALL)などもある。
本発明で化合物Aに関し、「化合物Aもしくはその塩またはその水和物」というときは、特に断らない限り、化合物A、化合物Aの塩、化合物Aの水和物、および化合物Aの塩の水和物からなる群より選択されるいずれかを指す趣旨であり、また「化合物Aもしくはその塩またはその水和物」を含むというときは、特に断らない限り、化合物A、化合物Aの塩、化合物Aの水和物、および化合物Aの塩の水和物からなる群より選択される少なくとも1つを含んでいることをいう。
化合物Aもしくはその塩またはその水和物の含有率は、錠剤質量の0.3〜95%とすることができ、20〜90%が好ましく、40〜85%がより好ましい。
添加剤としては、特に限定されないが、例えば、二酸化ケイ素、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、賦形剤、矯味剤、着色剤、着香剤、酸、界面活性剤および可塑剤が挙げられ、二酸化ケイ素、崩壊剤、結合剤、滑沢剤および賦形剤が好ましい。これらの添加剤は、特にことわらない限り、いずれか1種または2種以上を組み合わせて使用してもよく、配合量は、特に限定されず、それぞれの目的に応じ、その効果が充分に発現されるよう適宜配合すればよい。
二酸化ケイ素の含有率は、錠剤質量の0.1〜20%とすることができ、0.5〜15%が好ましく、1〜5%がより好ましい。
二酸化ケイ素としては、特に限定されないが、例えば、シリカゲル、無水ケイ酸、コロイド状二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸および含水二酸化ケイ素が挙げられ、軽質無水ケイ酸および含水二酸化ケイ素が好ましい。
崩壊剤は、造粒末内および/または造粒末外に配合することができる。
崩壊剤の含有率は、錠剤質量の1〜20%とすることができ、3〜15%が好ましく、5〜10%がより好ましい。
結合剤の含有率は、錠剤質量の1〜20%とすることができ、2.5〜10%が好ましい。
滑沢剤の含有率は、錠剤質量の0.1〜5%とすることができ、0.2〜5%が好ましく、0.5〜3%がより好ましい。
コーティング剤としては、特に限定されないが、例えば、ヒプロメロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE、アミノアルキルメタクリレートコポリマーRS、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ヒプロメロースフタル酸エステル、メタクリル酸コポリマーL、メタクリル酸コポリマーLDおよびメタクリル酸コポリマーS、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体およびポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーが挙げられ、ヒプロメロースおよびポリビニルアルコールが好ましく、ヒプロメロースがより好ましい。
塩基性基の塩としては、例えば、塩酸、臭化水素、リン酸および硫酸などの鉱酸との塩;酒石酸、ギ酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩ならびにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩などが挙げられる。
酸性基の塩としては、例えば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩;カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩;アンモニウム塩ならびにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トロメタモール、ピリジン、N,N−ジメチルアニリン、N−メチルピペリジン、N−メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、N−ベンジル−β−フェネチルアミンおよびN,N'−ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩などを挙げることができる。
さらに、上記、塩の中で化合物Aの好ましい塩としては、薬理学的に許容される塩が挙げられる。
湿式造粒法としては、特に限定されないが、例えば、流動層造粒法、遠心転動造粒法、混合撹拌造粒法、高速混合撹拌造粒法、転動造粒法、湿式破砕造粒法および押出造粒法が挙げられ、流動層造粒法、遠心転動造粒法、混合撹拌造粒法、高速混合撹拌造粒法、転動造粒法および湿式破砕造粒法が好ましく、流動層造粒法が特に好ましい。
錠剤は、直径が8.5mmの円形錠剤の場合には、硬度が30〜150Nであることが好ましく、50〜130Nであることがより好ましい。
本発明は、5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミドもしくはその塩またはその水和物のMLL関連白血病の予防もしくは治療またはその医薬などの製造のための使用である。
本発明は、MLL関連白血病の予防または治療において使用するための、5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミドもしくはその塩またはその水和物である。
化合物Aの水和物は、製造例1に記載の方法に準じて製造した化合物Aの3/4水和物を使用した。
(1)窒素雰囲気下、2−プロパノール600mLに2−アミノマロンアミド(立山化成)30gおよびシュウ酸115mgを加え、82℃に加熱した後、オルトギ酸トリエチル(日宝化学、純度:99.5%)106mLを10分かけて滴下した。次いで、反応混合物を84℃で7時間30分間撹拌した。57℃まで冷却後、反応混合物に水30mLおよび濃塩酸24mLを順次添加した。反応混合物を5℃まで冷却し、結晶を濾取し、アセトン120mLで洗浄し、淡黄色結晶の5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド塩酸塩二水和物49gを得た。
(2)窒素雰囲気下、0.45mol/L塩酸240mLに5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド塩酸塩二水和物20.0gを加え、50℃に加熱して溶解させた。この溶液にギ酸ナトリウム14.3gの水40mL溶液を33分かけて滴下した。反応混合物を5℃まで冷却し、結晶を濾取し、アセトン20mLおよび水40mLの混合液で洗浄し、次いでアセトン60mLで洗浄し、淡黄色結晶として5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド・3/4水和物12.8gを得た。
非特許文献4:J Clin Invest., 2013 Sep 3, 123(9): 3876-3888.
非特許文献5:Blood, 1 SEPTEMBER 2011,Volume 118,2541-2550.
試験例1
がんを誘発するMLL融合遺伝子(MLL-AF9)を導入したマウス急性骨髄性白血病(AML)モデルを準備した。具体的には、C57BL/6-Ly5.1マウス(三協ラボサービス株式会社、以下同様)から骨髄細胞を採取し、CD117 MicroBeadsを用いて造血幹前駆細胞を分離する。この細胞にウイルスを用いてGFP(緑色蛍光タンパク質)でマーキングしたMLL-AF9を導入した。このMLL-AF9導入細胞を同系統(C57BL/6)のマウス(日本エスエルシー株式会社、以下同様)に移植し、白血病を発症したマウス脾臓からGFP陽性白血病細胞を採取した。この細胞を2次、3次、4次移植を行い、4次移植後に、全てのマウスが約2週間で白血病を引き起こすMLL融合遺伝子(MLL-AF9)白血病細胞を採取した。
そのMLL融合遺伝子(MLL-AF9)白血病細胞1×106/mouseをC57BL/6マウスに対して尾静脈より注入した。注入した日を基準として4日目から、5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド・3/4水和物(薬剤)の0.5%メチルセルロース懸濁液をマウスに対して、月(day4)、水(day6)、金(day8)に一日一回160mg/kg(フリー体換算)にて経口投与し、これをマウスの生存期間中継続した。この結果、投与群では、非投与群に比べて有意な生存期間の延長が認められた。
図1は、試験例1のMLL融合遺伝子を導入したマウス急性骨髄性白血病モデルにおける、薬剤投与群と非投与群の生存期間を示すグラフである。図2は、試験例1のMLL融合遺伝子白血病細胞をマウスに注入した10日目における末梢血中のGFP+細胞の存在量を示すグラフである。
すなわち、図1に示すように、非投与群(Control)は20日程度ですべてのマウスは死亡したのに対し、薬剤投与群では30日以上の生存が確認でき、最長40日まで生存した。これらの結果については、log-rank検定を行い、薬剤投与群と非投与群の差は統計学的に有意であることを確認した。
また図2に示すように、非投与群(Control)はGFP+細胞が増殖しているのに対し、薬剤投与群ではGFP+細胞の増殖が抑制されていることが確認できた。このことから、投与群ではがん細胞の増殖が抑制されることが裏付けられた。これらの結果については、Mann-WhitneyのU検定を行い、薬剤投与群と非投与群の差は統計学的に有意であることを確認した。
p53遺伝子の機能に依存した生存期間の延長の場合、臨床での有用性が限定される恐れがある。そこで、p53遺伝子が欠失したマウスを用いて、試験例1と同様にMLL融合遺伝子(MLL-AF9)白血病細胞を作製した。試験例1と同様にして5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド・3/4水和物(薬剤)の投与群と非投与群の生存期間を確認した。その結果、本発明による生存期間の延長はp53遺伝子に依存しないことが確認できた。つまり、p53欠失白血病細胞に対する有用性がわかった。
図3は、試験例2のp53遺伝子が欠失したマウス急性骨髄性白血病モデルにおける、薬剤投与群と非投与群の生存期間を示すグラフである。図4は、試験例2のMLL融合遺伝子白血病細胞をマウスに注入した19日目における、末梢血中のGFP+細胞の存在量を示すグラフである。
すなわち、図3に示すように、非投与群(Control)は20日未満でマウスは死亡したのに対し、薬剤投与群ではそれよりも長く、また40日以上生存するマウスがいることも確認できた。
また図4に示すように、非投与群(Control)ではGFP+細胞が増殖しているのに対し、薬剤投与群ではGFP+細胞の増殖が抑制されていることが確認できた。このことから、投与群ではがん細胞の増殖が抑制されることが裏付けられた。
Claims (8)
- 5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミドもしくはその塩またはその水和物を含有するMLL関連白血病の予防または治療のための医薬。
- 前記MLL関連白血病がMixed Lineage Leukemia遺伝子が他の遺伝子と融合したMixed Lineage Leukemia融合遺伝子を発現する白血病である、請求項1に記載のMLL関連白血病の予防または治療のための医薬。
- 前記他の遺伝子がAF9又はAF4である、請求項2に記載のMLL関連白血病の予防または治療のための医薬。
- 前記MLL関連白血病が(9;11)転座型急性骨髄性白血病または(v;11q23)転座型混合形質型急性白血病である、請求項1〜3のいずれか一項に記載のMLL関連白血病の予防または治療のための医薬。
- さらに添加剤を含む請求項1〜4のいずれか一項に記載のMLL関連白血病の予防または治療のための医薬。
- さらに二酸化ケイ素を含む請求項1〜5のいずれか一項に記載のMLL関連白血病の予防または治療のための医薬。
- 前記MLL関連白血病が急性白血病又は小児白血病である、請求項1〜6のいずれか一項に記載のMLL関連白血病の予防または治療のための医薬。
- 前記MLL関連白血病が急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病又は小児白血病である、請求項1〜7のいずれか一項に記載のMLL関連白血病の予防または治療のための医薬。
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