JP2023503842A - がんを処置するための小児用製剤 - Google Patents

Abstract

２－メチル－１－［（４－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－６－｛［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］アミノ｝－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ］プロパン－２－オールのメタンスルホン酸塩を含む小児用製剤、及び同製剤を使用してがんを処置、予防及び管理するための方法が、本明細書で提示される。

Description

関連出願
本出願は、２０１９年１１月１４日出願の米国仮特許出願第６２／９３５，５８１号の利益を主張し、その開示は本明細書において参照によりそのまま組み込まれる。

２－メチル－１－［（４－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－６－｛［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］アミノ｝－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ］プロパン－２－オール、又は薬学的に許容される塩、又はその固体形態を含む小児用製剤、並びに該製剤を調製及び使用する方法が本明細書で提示される。ある特定の実施形態では、本明細書で提示される小児用製剤は、ＩＤＨ２の突然変異対立遺伝子の存在により特徴づけられる増殖性疾患、例えばがん等を処置するために使用される。ある特定の実施形態では、ＩＤＨ２の突然変異対立遺伝子の存在により特徴づけられる増殖性疾患、例えばがん等を処置する方法に使用するための、本明細書で提示される小児用製剤が本明細書で提示される。

２－メチル－１－［（４－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－６－｛［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］アミノ｝－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ］プロパン－２－オールは、がんを含む増殖性疾患の処置において有効であることが報告されている。米国特許第９，７３２，０６２号；同第９，７３８，６２５号；同第９，６９４，０１３号；同第１０，２０１，５４３号；同第１０，１８８，６５６号、及び同第１０，１３７，１３０号；及び米国特許公開第２０１８／０３１１２４９－Ａ１号を参照。この薬物は、ＩＤＨ２突然変異を有する、再発性又は難治性の急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の成人患者を処置するために１日１回投与される経口タブレットとして、商標名ＩＤＨＩＦＡ（登録商標）で、米国においてＣｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ社により現在上市されている。

良好な製造可能性、溶解性、安定性、及びバイオアベイラビリティーを有する、２－メチル－１－［（４－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－６－｛［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］アミノ｝－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ］プロパン－２－オール又は薬学的に許容される塩、又はその固体形態を含む小児用製剤を開発する必要性が存在する。

ある特定の実施形態では、ミニタブレットを含む医薬組成物であって、各ミニタブレットが、２－メチル－１－［（４－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－６－｛［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］アミノ｝－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ］プロパン－２－オールのメタンスルホン酸塩、並びに結合剤、甘味性希釈剤(a sweet diluent)、崩壊剤、湿潤剤、流動化剤、安定化剤、高甘味度甘味料、及び滑沢剤から選択される１つ又は複数の賦形剤を含む医薬組成物が本明細書で提示される。

本明細書で提示される医薬組成物を製造する方法も本明細書で提示される。

様々な疾患又は障害を処置及び管理する更なる方法であって、本明細書で提示される治療有効量の医薬組成物を小児患者に投与する工程を含む方法が本明細書で提示される。

ある特定の実施形態では、ＩＤＨ２の突然変異対立遺伝子の存在によりそれぞれ特徴づけられる血液悪性腫瘍又は固形腫瘍を処置する方法であって、本明細書で提示される医薬組成物を投与する工程を含む方法が、本明細書で提示される。

１つの実施形態では、血液悪性腫瘍は、ＩＤＨ２の突然変異対立遺伝子の存在によりそれぞれ特徴づけられる急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、骨髄性肉腫、多発性骨髄腫、リンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫又はＢ細胞リンパ腫）、血管免疫芽細胞性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）、芽細胞性形質細胞様樹状細胞新生物、及び骨髄増殖性新生物（ＭＰＮ）から選択される。

１つの実施形態では、固形腫瘍は、ＩＤＨ２の突然変異対立遺伝子の存在によりそれぞれ特徴づけられる神経膠腫、黒色腫、軟骨肉腫、及び胆管癌から選択される。

ある特定の実施形態では、本明細書で提示される疾患又は障害を処置及び管理する方法に使用するための医薬組成物が本明細書で提示される。

ある特定の実施形態では、本明細書で提示される医薬組成物は、ＩＤＨ２の突然変異対立遺伝子の存在により特徴づけられる増殖性疾患、例えばがん等を処置するために、小児患者において経口投与するために使用される。

図１は、２－メチル－１－［（４－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－６－｛［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］アミノ｝－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ］プロパン－２－オールのメタンスルホン酸塩、形態３のＸ線粉末回折データ表（ＸＲＰＤ）を示す図である。 図２は、２－メチル－１－［（４－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－６－｛［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］アミノ｝－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ］プロパン－２－オールのメタンスルホン酸塩、形態３の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイルを示す図である。 図３は、２－メチル－１－［（４－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－６－｛［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］アミノ｝－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ］プロパン－２－オールのメタンスルホン酸塩、形態３の熱重量分析（ＴＧＡ）プロファイルを示す図である。 図４は、２－メチル－１－［（４－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－６－｛［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］アミノ｝－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ］プロパン－２－オールのメタンスルホン酸塩、形態３の動的蒸気吸脱着（ＤＶＳ）プロファイルを示す図である。 図５は、ＩＤＨＩＦＡ（登録商標）の成人製剤に基づいて製造された２－メチル－１－［（４－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－６－｛［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］アミノ｝－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ］プロパン－２－オールの無溶媒粉末について嗜好性試験の結果を示す図である。 図６ａは、ミニタブレットがＩＤＨＩＦＡ（登録商標）の成人製剤に基づいて製造された際の、金型に関する付着問題について例証する図である。図６ｂは、ミニタブレットが製剤Ａ－１１に基づいて製造された際の、金型に関する付着問題又はフィルミング問題を例証する図である。 図７は、表１０に記載されているミニタブレット製剤に対する嗜好性評価に関する結果を示す図である。 図８は、製剤Ａ－１２について粉砕顆粒の粒径分布を例証する図である。図中、Ｆ１、Ｆ２、及びＦ３とは、４、２、及び０ｋＮ／ｃｍのロール圧力において取得された顆粒をそれぞれ指す。 図９は、ローラー転圧ユニット操作前後の製剤Ａ－１３に関する剪断セル流特性測定のプロットを示す図である。 図１０は、製剤Ａ－１３を有するミニタブレットについて、固形分率に対する引張強度のプロットを示す図である。 図１１は、異なる処方バッチによる階層化された含量均一性を例証する図である。 図１２は、成人用タブレットＩＤＨＩＦＡ（登録商標）に対するミニタブレットの複数媒体溶解性の比較を示す図である。 図１３は、複数ｐＨ媒体（上）及び生体関連媒体ＦｅＳＳＩＦ（摂食状態をシミュレートする腸液）（下）における、０及び２５％の非結晶性２－メチル－１－［（４－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－６－｛［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］アミノ｝－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ］プロパン－２－オール含有タブレットに関する溶解プロファイルを示す図である。 図１４は、本明細書で提示される代表的なミニタブレットの製造プロセスについてプロセスフロー図を示す図である。 図１５は、ミニタブレットを入れたカプセル剤について、推奨されるパッケージングスキーム及び製品形態を例証する図である。 図１６は、代表的なミニタブレット製剤について、粒径分布及び篩分けアッセイ分析を示す図である。

下記の説明で定める、又は図面で例証される構成要素の構造及び構成の詳細は、非限定的な実施形態を記載することを意図されている。本発明を実施するためのその他の実施形態及び異なる方法が明示的に含まれる。また、本明細書で使用される表現法及び専門用語は、説明を目的としており、限定とみなすべきでない。「～を包含すること（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「～を含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、又は「～を有すること（ｈａｖｉｎｇ）」、「～を含有すること（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、「～を関与すること（ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ）」、及び本明細書におけるその変化形の使用は、それ以降に列挙された項目、及びその等価物、並びに追加の項目を包含するように意図されている。

本明細書で使用される場合、用語「～を含むこと」及び「～を包含すること」は、交換可能に使用され得る。用語「～を含むこと」及び「～を包含すること」は、記載された特性又は参照された構成要素の存在を特定するように解釈されるが、１つ若しくは複数の特性、又は構成要素、又はその群の存在又は付加を排除しない。更に、用語「～を含むこと」及び「～を包含すること」は、用語「～からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」に包含される例を含むように意図されている。従って、用語「～からなる」は、本発明のより具体的な実施形態について提示するために、用語「～を含むこと」及び「～を包含すること」の代わりに使用可能である。

用語「～からなる」とは、目的物が、記載された特性又は当該目的物が構成される構成要素の少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、又は９９％を有することを意味する。別の実施形態では、用語「～からなる」は、技術的効果の実現に必須ではないものを例外として、任意の後続する列挙事項の範囲から任意のその他の特性又は構成要素を除外する。

本明細書で使用される場合、用語「又は」は、任意の１つ又は任意の組み合わせを意味する包含的な「又は」として解釈される。従って、「Ａ、Ｂ、又はＣ」とは、次の「Ａ；Ｂ；Ｃ；Ａ及びＢ；Ａ及びＣ；Ｂ及びＣ；Ａ、Ｂ、及びＣ」のいずれかを意味する。この定義に対する例外は、要素、機能、工程、又は行為の組み合わせが、ある場合において本質的に相互に矛盾する場合にのみ生ずる。

１．定義
上記及び本発明の説明全体を通じて使用される場合、下記の用語は、別途表示されない限り、下記の意味を有するものと理解されなければならない。

本出願で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ、」及び「ｔｈｅ」は、文脈より別途明確に指示されない限り、複数の参照物を含む。例えば、用語「ａｎ ｉｎｔｒａｇｒａｎｕｌａｒ ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ（顆粒内賦形剤）」は、１つ又は複数の顆粒内賦形剤を含む。

本明細書で使用される場合、用語「ミニタブレット」とは、１～４ミリメートル（ｍｍ）の直径及び高さを有する圧縮錠剤を指す。

「化合物１」は、遊離塩基及びメタンスルホン酸塩の固体形態を含む、２－メチル－１－［（４－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－６－｛［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］アミノ｝－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ］プロパン－２－オール又はそのメタンスルホン酸塩を示すことが意図されている。

「化合物１Ａ」とは、本明細書で使用される場合、エナシデニブとしても知られている２－メチル－１－［（４－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－６－｛［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］アミノ｝－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ］プロパン－２－オールのメタンスルホン酸塩、例えば、その固体形態を指す。

「化合物１Ｂ」とは、本明細書で使用される場合、２－メチル－１－［（４－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－６－｛［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］アミノ｝－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ］プロパン－２－オールのメタンスルホン酸塩の固体形態３を指す。

「化合物１Ｃ」は、２－メチル－１－［（４－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－６－｛［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］アミノ｝－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ］プロパン－２－オール、例えば、その固体形態を含むことを示すように意図されている。

「化合物１Ｄ」は、２－メチル－１－［（４－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－６－｛［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］アミノ｝－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ］プロパン－２－オールの非結晶形態を示すことが意図されている。

用語「ＡＧ－２２１」又は「ＡＧ２２１」とは、２－メチル－１－［（４－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－６－｛［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］アミノ｝－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ］プロパン－２－オール、例えばその固体形態、又は２－メチル－１－［（４－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－６－｛［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］アミノ｝－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ］プロパン－２－オールのメタンスルホン酸塩、例えばその固体形態を指す。

用語「固体形態」とは、２－メチル－１－［（４－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－６－｛［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］アミノ｝－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ］プロパン－２－オール、又は２－メチル－１－［（４－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－６－｛［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］アミノ｝－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ］プロパン－２－オールのメタンスルホン酸塩の結晶形態若しくは非結晶形態、又はその混合物を指す。２－メチル－１－［（４－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－６－｛［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］アミノ｝－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ］プロパン－２－オール及びそのメタンスルホン酸塩のある特定の固体形態は、米国特許第９，７３８，６２５及び同第１０，２０１，５４３号に記載されており、そのそれぞれは、参照によりそのまま組み込まれる。

本明細書で使用される場合、及び別途規定されない限り、「純粋」である結晶又は非結晶形態、すなわちその他の結晶又は非結晶形態を実質的に含まない結晶又は非結晶形態は、約１０重量％未満の１つ若しくは複数のその他の結晶若しくは非結晶形態、約５重量％未満の１つ若しくは複数のその他の結晶若しくは非結晶形態、約３重量％未満の１つ若しくは複数のその他の結晶若しくは非結晶形態、又は約１重量％未満の１つ若しくは複数のその他の結晶若しくは非結晶形態を含有する。

本明細書で使用される場合、ＡＰＩとは、「医薬品有効成分」を指す。１つの実施形態では、ＡＰＩは化合物１である。１つの実施形態では、ＡＰＩは化合物１Ａである。１つの実施形態では、ＡＰＩは化合物１Ｂである。１つの実施形態では、ＡＰＩは化合物１Ｃである。ＡＰＩは、非結晶性状態又は結晶形態で存在し得る。

本明細書で使用される場合、用語「～を阻害する」又は「～を予防する」は、完全及び部分的な阻害及び予防の両方を含む。阻害剤は、意図した標的を完全又は部分的に阻害し得る。

用語「～を処置する」とは、疾患／障害（すなわち、疾患、例えばＡＭＬ、ＭＤＳ、ＣＭＭＬ、骨髄性肉腫、多発性骨髄腫、リンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫又はＢ細胞リンパ腫）、ＡＩＴＬ、芽細胞性形質細胞様樹状細胞新生物、ＭＰＮ、神経膠腫、黒色腫、軟骨肉腫、及び胆管癌等）の発症若しくは進行を、減少、抑制、減弱、減退、停止、若しくは安定化すること、ＩＤＨ２の突然変異対立遺伝子の存在によりそれぞれ特徴づけられる疾患／障害（すなわち、ＡＭＬ、ＭＤＳ、ＣＭＭＬ、骨髄性肉腫、多発性骨髄腫、リンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫又はＢ細胞リンパ腫）、ＡＩＴＬ、芽細胞性形質細胞様樹状細胞新生物、ＭＰＮ、神経膠腫、黒色腫、軟骨肉腫、及び胆管癌から選択される疾患）の重症度を低下させること、又はＩＤＨ２の突然変異対立遺伝子の存在によりそれぞれ特徴づけられる疾患／障害（すなわち、例えばＡＭＬ、ＭＤＳ、ＣＭＭＬ、骨髄性肉腫、多発性骨髄腫、リンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫又はＢ細胞リンパ腫）、ＡＩＴＬ、芽細胞性形質細胞様樹状細胞新生物、ＭＰＮ、神経膠腫、黒色腫、軟骨肉腫、又は胆管癌等の疾患）と関連する症状を改善することを意味する。

本明細書で使用される場合、及び別途規定されない限り、用語「～を予防する」、「～を予防すること」、及び「予防」とは、疾患若しくは障害、又は１つ若しくは複数のその症状の発症、再発、又は拡散の予防を指す。用語「～を予防する」、「～を予防すること」、及び「予防」は、患者が所定の疾患若しくは障害又はその症状に罹患する前に生ずる行為（疾患又は障害の重症度を阻害し、又は低下させる）が意図される。

本明細書で使用される場合、及び別途表示されない限り、用語「～を管理する」、「～を管理すること」、及び「管理」は、疾患又は障害にすでに罹患している患者において、所定の疾患又は障害の再発を予防すること、又は疾患若しくは障害に罹患している患者が寛解状態にとどまる時間を延長させることを包含する。該用語は、疾患又は障害の閾値、発症、若しくは期間を調節すること、又は患者が疾患若しくは障害に応答する様式を変化させることを包含する。

がんの処置は、固形がんの治療効果判定のためのガイドライン（ＲＥＣＩＳＴ １．１）により評価され得る（Thereasse P., et al. J. of the National Cancer Institute; 2000; (92) 205-216 and Eisenhauer et al. European J. Cancer; 2009; (45) 228-247を参照）。新規病変の出現を伴う又は伴わない、標的及び非標的病変における腫瘍応答について考え得るあらゆる組合せに対応する全体的な応答は以下の通りである：

処置時に疾患進行の客観的証拠を有さないが、健康状態が全体的に悪化し、処置を中止する必要がある対象は「症状の悪化」として示す。

非標的病変のみを有する対象における応答は以下のように表される：

高悪性度神経膠腫（ＨＧＧ）の評価では、下記で概説されるＲＡＮＯ高悪性度神経膠腫基準が使用される；しかしながら、腫瘍サイズは、増強径の代わりに最大断面の水抑制反転回復法（ＦＬＡＩＲ）による直径の積により決定される。

ＲＡＮＯ応答基準の要約

国際神経芽細胞腫応答基準（ＩＮＲＣ）ワーキンググループ転移応答基準（軟組織／骨）の要約を下記に提示する：

本明細書で使用される場合、「測定可能病変」とは、最低サイズが下記のもの：
ＣＴスキャン（ＣＴスキャンスライス厚は５ｍｍ以下）又はＭＲＩによる場合１０ｍｍ；５ｍｍを超えるスライス厚のスキャンを使用する場合には、最低サイズはスライス厚の２倍とすること。
胸部Ｘ線による場合２０ｍｍ。
臨床検査によるカリパス測定の場合１０ｍｍ（カリパスを用いて正確に測定できない病変は、測定不能として記録すること）
である、少なくとも１つのサイズ（最長径が記録される）において正確に測定され得る病変として定義される。

本明細書で使用される場合、用語「標的病変」とは、すべての測定可能病変（１臓器当たり最多２病変、且つ合計５病変）を指し、関係するすべての臓器を代表する病変が標的病変として特定され、そしてベースライン時に記録及び測定される。これら５病変は、そのサイズ（最長径を有する病変）に基づいて選択され、関係するすべての臓器を代表し、そして再現性のある反復測定に適する。すべての標的病変について直径の合計（非結節性病変の場合は最長軸、結節性病変の場合には短軸）を計算し、そしてベースラインの合計直径として記録される。ベースラインの合計直径は、疾患の測定可能なサイズについて、あらゆる客観的な腫瘍退縮を更に特徴づけるための参照値として用いられる。５個を上回る測定可能病変が存在する場合には、標的病変として選択されない病変は、非測定可能疾患と共に非標的病変とみなされる。

本明細書で使用される場合、用語「非標的病変」とは、すべての非測定可能病変（又は疾患の部位）＋標的病変として列挙された５個を上回る任意の測定可能病変を指す。これらの病変はベースライン時に記録され、そして「存在」、「非存在」、又は稀な場合には「明白な進行」として追跡される。

本明細書で使用される場合、用語「完全奏効」又は「ＣＲ」とは、腫瘍（標的及び非標的の両方）のあらゆる臨床的及び放射線学的エビデンスの消失を指す。いかなる病理学的リンパ節（標的又は非標的を問わない）も、短軸において１０ｍｍ未満まで低下しなければならない。

本明細書で使用される場合、用語「部分奏効」又は「ＰＲ」とは、ベースライン合計を参照値として、標的病変の直径合計における少なくとも３０％の減少を指し、既存の非標的病変の明白な進行及び新規病変の出現を認めない。

本明細書で使用される場合、用語「安定」又は「ＳＤ」とは、定常状態の疾患を指す。ＰＲと認定するための十分な縮退もなく、進行性疾患（ＰＤ）と認定するための十分な増加も認められず、既存の非標的病変の明白な進行もまた新規病変の出現も認めない。

本明細書で使用される場合、用語「進行性疾患」又は「ＰＤ」とは、治験における最小合計を参照値（ベースライン合計が治験において最小の場合にはこれが含まれる）として、標的病変の直径の合計における少なくとも２０％の増加を指す。２０％の相対的増加に加えて、合計値は、少なくとも５ｍｍの絶対値の増加も実証されなければならない。既存の非標的病変の明白な進行、又は１つ若しくは複数の新規病変の出現も進行性疾患を構成する。

本明細書で使用される場合、用語「全体的な応答率」又は「ＯＲＲ」とは、完全奏効及び部分奏効を実現する患者の割合（％）の合計を意味する。奏効期間（ＤＯＲ）は、奏功を実現してから再発又は疾患進行までの時間である。

本明細書で使用される場合、用語「全生存」又は「ＯＳ」とは、臨床試験においてランダム化したときから死亡（原因を問わない）までの時間を意味する。無増悪生存期間（ＰＦＳ）は、臨床トライアルにおいてランダム化したときから進行又は死亡までの時間を意味する。無再発生存期間（ＥＦＳ）は、治験登録から何らかの処置の不奏功（疾患進行、何らかの理由による処置の中止、又は死亡を含む）までの時間を意味する。

小児患者におけるがんの処置は、カルノフスキーパフォーマンスステータス（１２歳より年長の患者）、又はランスキープレイスコア（１２歳以下の患者）に基づき評価され得る。≧７０％。麻痺又は安定な神経学的能力障害を理由として歩行することができないが、車椅子に慣れている患者は、パフォーマンススコアを評価する目的に照らして、歩行可能とみなされる。

本明細書で使用される場合、及び別途規定されない限り、化合物の「治療有効量」は、疾患若しくは障害を処置若しくは管理する際に治療利益を提供するのに、又は疾患若しくは障害と関連する１つ若しくは複数の症状を遅延させ若しくは最低限に抑えるのに十分な量である。化合物の治療有効量とは、疾患又は障害の処置又は管理において治療利益を提供する、治療剤単独又はその他の療法と組み合わせたときの量を意味する。用語「治療有効量」には、全体的な療法を改善し、疾患若しくは障害の症状若しくは原因を低下させるか、若しくは回避するか、又は別の治療剤の治療効果を増強させる量を包含し得る。

本明細書で使用される場合、及び別途規定されない限り、化合物の「予防上有効な量」は、疾患若しくは障害、又は１つ若しくは複数のその症状を予防するのに、或いは疾患若しくは障害、又は１つ若しくは複数のその症状の再発を予防するのに十分な量である。化合物の予防上有効な量とは、疾患若しくは障害の予防において予防上の利益を提供する、治療剤単独又はその他の薬剤と組み合わせたときの量を意味する。用語「予防上有効な量」は、予防全般を改善し、又は別の予防薬の予防上の有効性を強化する量を包含し得る。

別途規定されない限り、用語「組成物」は、本明細書で使用される場合、特定の成分を（及び表示される場合には、所定量で）含む製品、ならびに所定量の特定の成分の組合せから直接的又は間接的に得られる任意の製品を包含するように意図されている。

「薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、又は担体」とは、例えば、活性な薬剤の安定性を改変すること、又は投与した際の対象による吸収を改変することにより、対象に対する活性な薬剤の投与を補助する物質を指す。薬学的に許容される賦形剤は、患者に対して有意な毒性学的有害効果を一般的に有さない。薬学的に許容される賦形剤の例として、例えば、増量剤、バッファー、結合剤、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング、甘味料、着香剤、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリジン、及び着色剤等が挙げられる。当業者は、当技術分野において公知のその他の薬学的賦形剤が本発明において有用であること、及び例えば、Handbook of Pharmaceutical Excipients, Rowe R.C., Shesky P.J., and Quinn M.E., 6^th Ed., The Pharmaceutical Press, RPS Publishing (2009)に掲載されているものを含むことを認識する。用語「増量剤」及び「バッファー」は、当技術分野における通常及び普通の意味合いに基づいて使用される。

本明細書で使用される場合、「投与する」又は「投与」とは、身体外部に存在する物質を対象中に物理的に送達する行為を指す。投与には、経口、局所、粘膜、注射、皮内、静脈内、筋肉内送達、又は本明細書に記載されるか若しくは当技術分野において公知のその他の物理的送達方法（例えば、徐放性デバイス、例えばミニ浸透圧ポンプ等の対象への移植；リポソーム製剤；頬側；舌下；口蓋；歯肉；鼻腔；膣腔；直腸；細動脈内；腹腔内；脳室内；頭蓋骨内；又は経皮）が挙げられるがこれらに限定されず、治療剤を送達するための当技術分野において公知のすべての形態が含まれる。

用語「を同時投与する」とは、追加のがん治療剤に関して本明細書で使用される場合、追加のがん治療剤が、本明細書で提示される組成物の投与の前、投与に連続して、又は投与後に投与され得ることを意味する。そのような併用療法処置では、第２の治療剤（複数可）が従来法により投与される。

本明細書で使用される場合、用語「小児患者」とは、２１歳以下の患者、ある特定の実施形態では、１８歳以下の患者、ある特定の実施形態では、１６歳以下の患者、ある特定の実施形態では、１４歳以下の患者、ある特定の実施形態では、１２歳以下の患者、ある特定の実施形態では、１０歳以下の患者、又はある特定の実施形態では、８歳以下の患者、又はある特定の実施形態では、６歳以下の患者を指す。

本明細書で使用される場合、及び別途規定されない限り、用語「約」及び「およそ」とは、組成物又は投与剤形の成分の用量、量、又は重量パーセントと関連して使用されるとき、所定の用量、量、又は重量パーセントから得られる薬学的効果と同等の効果を提供するものと当業者により認識される用量、量、又は重量パーセントを意味する。ある特定の実施形態では、用語「約」及び「およそ」では、この文脈で使用されるとき、所定の用量、量、又は重量パーセントの３０％以内、２０％以内、１５％以内、１０％以内、又は５％以内の用量、量、又は重量パーセントについて検討される。

別途規定されない限り、本明細書で提示される化合物の表示される化学構造と本明細書で提示される化合物の化学名称との間で齟齬が存在するとき、その範囲内において化学構造が優先されるものとする。

２．化合物
ある特定の実施形態では、２－メチル－１－［（４－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－６－｛［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］アミノ｝－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ］プロパン－２－オールのメタンスルホン酸塩（化合物１Ａ）を含む小児用製剤が本明細書で提示される。２－メチル－１－［（４－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－６－｛［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］アミノ｝－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ］プロパン－２－オールは、下記の式：

を有する。

１つの実施形態では、本明細書で提示される小児用製剤で使用される化合物１Ａは、結晶性固体である。１つの実施形態では、本明細書で提示される小児用製剤は、化合物１Ａの固体形態を含む。１つの実施形態では、本明細書で提示される小児用製剤は、化合物１Ｂを含む。

１つの実施形態では、化合物１、化合物１Ｂ、化合物１Ｃ、及び化合物１Ｄは、米国特許第９，５１２，１０７号；同第９，６５６，９９９号；同第９，７３２，０６２号；同第９，７３８，６２５号；同第９，７５１，８６３号、及び米国特許公開第２０１７／０３０５８８５Ａ１号、及びＰＣＴ公開番号国際公開第２０１６／１２６７９８号（そのすべてが本明細書においてそのまま組み込まれる）に記載されている方法に基づき合成及び使用され得る。

化合物１Ｂを含む、化合物１Ａの固体形態は、米国特許第９，７３８，６２５号及び同第１０，２０１，５４３号に記載されており、その各号は本明細書においてそのまま組み込まれる。

３．化合物１Ｂ
１つの実施形態では、本明細書で提示されるミニタブレットは、化合物１Ｂを含む。

１つの実施形態では、化合物１Ｂは、アセトン中の化合物１Ｃの溶液をメタンスルホン酸（ＭＳＡ）／アセトン溶液と接触させることにより調製される。

ある特定の実施形態では、化合物１Ｂは、図１に示す粉末Ｘ線回折法（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴づけられ、そしてＣｕＫａ照射を使用して取得されたデータを表Ａに示す。特別な実施形態では、固体形態は、表Ａに示すように、図１を出典とするピークのうちの１つ又は複数のピークにより特徴づけられる。例えば、固体形態は、表Ａに示すピークのうち、その１、又は２、又は３、又は４、又は５、又は６、又は７、又は８、又は９、又は１０個により特徴づけられる。

別の実施形態では、化合物１Ｂは、７．５、９．３、１４．５、１８．８、２１．３、及び２４．８°の２θ角において特定されるピークにより特徴づけられる。更なる実施形態では、化合物１Ｂは、７．５、１４．５、１８．８、及び２４．８°の２θ角において特定されるピークにより特徴づけられる。別の実施形態において、化合物１Ｂは、７．５、１４．５、及び２４．８°の２θ角において特定されるピークにより特徴づけられる。

別の実施形態では、化合物１Ｂは、図２に示す示差走査熱量測定プロファイル（ＤＳＣ）により特徴づけられる。ＤＳＣグラフは、約１０℃／分の温度変化速度で、熱流量をサンプルからの温度の関数としてプロットする。プロファイルは、開始温度が約２１０．７℃であり、約２１３．４℃で溶融を示す強い吸熱転移により特徴づけられる。

別の実施形態では、化合物１Ｂは、図３に示す熱重量分析（ＴＧＡ）により特徴づけられる。ＴＧＡプロファイルは、約１０℃／分の温度変化速度で、サンプルの重量減少率（％）を温度の関数としてグラフ化する。重量減少は、温度が約２１℃から１９６℃まで変化したとき、サンプルの重量の約０．０３％、温度が約１９６℃から２４１℃まで変化したときサンプルの重量の約７．５％の減少を示す。

別の実施形態では、化合物１Ｂは、図１と実質的に類似する粉末Ｘ線回折パターンにより特徴づけられる。別の実施形態では、化合物１Ｂは、図２と実質的に類似する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイルにより特徴づけられる。別の実施形態では、化合物１Ｂは、図３と実質的に類似する熱重量分析（ＴＧＡ）プロファイルにより特徴づけられる。更なる実施形態では、化合物１Ｂは、このパラグラフに掲載されている特性のうちの１つ又は複数により特徴づけられる。別の実施形態では、化合物１Ｂは、図４と実質的に類似するＤＹＳプロファイルにより特徴づけられる。

４．製剤
ある特定の実施形態では、本明細書で提示される小児用製剤は、化合物１Ａ及び薬学的に許容される賦形剤を含むミニタブレットである。ある特定の実施形態では、本明細書で提示される小児用製剤は、化合物１Ｂ及び薬学的に許容される賦形剤を含むミニタブレットである。ある特定の実施形態では、本明細書で提示されるミニタブレットは、ミニタブレットの総重量に基づいて、約７重量％～約１２重量％で化合物１Ａを含む。ある特定の実施形態では、本明細書で提示されるミニタブレットは、ミニタブレットの総重量に基づいて、約７重量％～約１２重量％で化合物１Ｂを含む。ある特定の実施形態では、本明細書で提示されるミニタブレットは、ミニタブレットの総重量に基づいて、約９重量％～約１０重量％で化合物１Ａを含む。ある特定の実施形態では、本明細書で提示されるミニタブレットは、ミニタブレットの総重量に基づいて、約９重量％～約１０重量％で化合物１Ｂを含む。ある特定の実施形態では、本明細書で提示されるミニタブレット組成物は、ミニタブレットの総重量に基づいて、約７．００重量％、約８．００重量％、約９．００重量％、約９．５０重量％、約９．６０重量％、約９．６２重量％、約９．７５重量％、約１０．００重量％、約１１．００重量％、又は約１２．００重量重量％で化合物１Ａを含む。ある特定の実施形態では、本明細書で提示されるミニタブレット組成物は、ミニタブレットの総重量に基づいて、約７．００重量％、約８．００重量％、約９．００重量％、約９．５０重量％、約９．６０重量％、約９．６２重量％、約９．７５重量％、約１０．００重量％、約１１．００重量％、又は約１２．００重量％で化合物１Ｂを含む。ある特定の実施形態では、本明細書で提示されるミニタブレットは、ミニタブレットの総重量に基づいて、約９．６重量％の量で化合物１Ａを含む。ある特定の実施形態では、本明細書で提示されるミニタブレットは、ミニタブレットの総重量に基づいて、約９．６重量％の量で化合物１Ｂを含む。ある特定の実施形態では、本明細書で提示されるミニタブレットは、ミニタブレットの総重量に基づいて、約９．６２重量％の量で化合物１を含む。ある特定の実施形態では、明細書に提示されるミニタブレットは、ミニタブレットの総重量に基づいて、約９．６２重量％の量で化合物１Ｂを含む。

ある特定の実施形態では、本明細書で提示されるミニタブレットは、化合物１Ａ、並びに結合剤、甘味性希釈剤、崩壊剤、湿潤剤、流動化剤、安定化剤、高甘味度甘味料、及び滑沢剤から選択される１つ又は複数の賦形剤を含む。ある特定の実施形態では、本明細書で提示されるミニタブレットは、化合物１Ｂ、並びに結合剤、甘味性希釈剤、崩壊剤、湿潤剤、流動化剤、安定化剤、高甘味度甘味料、及び滑沢剤から選択される１つ又は複数の賦形剤を含む。

ある特定の実施形態では、結合剤は、微結晶性セルロースである。ある特定の実施形態では、結合剤は、ミニタブレットの総重量に基づいて、約４０重量％～５０重量％の量で存在する。ある特定の実施形態では、結合剤は、ミニタブレットの総重量に基づいて、約４２重量％～４５重量％の量で存在する。ある特定の実施形態では、結合剤は、ミニタブレットの総重量に基づいて、約４２．０重量％、４３．０重量％、４３．２重量％、４４．０重量％、又は４５．０重量％の量で存在する。ある特定の実施形態では、結合剤は、ミニタブレットの総重量に基づいて、約４３．２重量％の量で存在する。ある特定の実施形態では、結合剤は、ミニタブレットの総重量に基づいて、約４３．２４重量％の量で存在する。ある特定の実施形態では、結合剤は、ミニタブレットの総重量に基づいて、約４３．２重量％の量で存在する微結晶性セルロースである。ある特定の実施形態では、結合剤は、ミニタブレットの総重量に基づいて、約４３．２４重量％の量で存在する微結晶性セルロースである。

ある特定の実施形態では、甘味性希釈剤は、マンニトール、スクロース、又はデキストロースである。ある特定の実施形態では、甘味性希釈剤は、マンニトールである。ある特定の実施形態では、甘味性希釈剤は、ミニタブレットの総重量に基づいて、約２５重量％～３０重量％の量で存在する。ある特定の実施形態では、甘味性希釈剤は、ミニタブレットの総重量に基づいて、約２６．５重量％～２８．５重量％の量で存在する。ある特定の実施形態では、甘味性希釈剤は、ミニタブレットの総重量に基づいて、約２６．５重量％、２７．０重量％、２７．２重量％、２８．０重量％、又は２８．５重量％の量で存在する。ある特定の実施形態では、甘味性希釈剤は、ミニタブレットの総重量に基づいて、約２７．２重量％の量で存在する。ある特定の実施形態では、甘味性希釈剤は、ミニタブレットの総重量に基づいて、約２７．２４重量％の量で存在する。ある特定の実施形態では、甘味性希釈剤は、ミニタブレットの総重量に基づいて、約２７．２重量％の量で存在するマンニトールである。ある特定の実施形態では、甘味性希釈剤は、ミニタブレットの総重量に基づいて、約２７．２４重量％の量で存在するマンニトールである。

ある特定の実施形態では、結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースである。ある特定の実施形態では、結合剤は、ミニタブレットの総重量に基づいて、約１重量％～３重量％の量で存在する。ある特定の実施形態では、結合剤は、ミニタブレットの総重量に基づいて、約１．５重量％～２．５重量％の量で存在する。ある特定の実施形態では、結合剤は、ミニタブレットの総重量に基づいて、約１重量％、２重量％、又は３重量％の量で存在するヒドロキシプロピルセルロースである。ある特定の実施形態では、結合剤は、ミニタブレットの総重量に基づいて、約２重量％の量で存在するヒドロキシプロピルセルロースである。

ある特定の実施形態では、崩壊剤はデンプングリコール酸ナトリウムである。ある特定の実施形態では、崩壊剤は、ミニタブレットの総重量に基づいて、約６重量％～１０重量％の量で存在する。ある特定の実施形態では、崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウムである。ある特定の実施形態では、崩壊剤は、ミニタブレットの総重量に基づいて、約７重量％～９重量％の量で存在する。ある特定の実施形態では、崩壊剤は、ミニタブレットの総重量に基づいて、約６重量％、７重量％、８重量％、９重量％、又は１０重量％の量で存在する。ある特定の実施形態では、崩壊剤は、ミニタブレットの総重量に基づいて、約８重量％の量で存在するデンプングリコール酸ナトリウムである。

ある特定の実施形態では、湿潤剤は、ラウリル硫酸ナトリウムである。ある特定の実施形態では、湿潤剤は、ミニタブレットの総重量に基づいて、約０．５重量％～１．５重量％の量で存在する。ある特定の実施形態では、湿潤剤は、ミニタブレットの総重量に基づいて、約０．５重量％、１重量％、又は１．５重量％の量で存在するラウリル硫酸ナトリウムである。ある特定の実施形態では、湿潤剤は、ミニタブレットの総重量に基づいて、約１重量％の量で存在するラウリル硫酸ナトリウムである。

ある特定の実施形態では、流動化剤は、コロイド状二酸化ケイ素である。ある特定の実施形態では、流動化剤は、ミニタブレットの総重量に基づいて、約１重量％～３重量％の量で存在する。ある特定の実施形態では、流動化剤は、ミニタブレットの総重量に基づいて、約１．５重量％～２．５重量％の量で存在する。ある特定の実施形態では、流動化剤は、ミニタブレットの総重量に基づいて、約１重量％、２重量％、又は３重量％の量で存在するコロイド状二酸化ケイ素である。ある特定の実施形態では、流動化剤は、ミニタブレットの総重量に基づいて、約２重量％の量で存在するコロイド状二酸化ケイ素である。

ある特定の実施形態では、安定化剤は、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルである。ある特定の実施形態では、安定化剤は、ミニタブレットの総重量に基づいて、約０．５重量％～２重量％の量で存在する。ある特定の実施形態では、安定化剤は、ミニタブレットの総重量に基づいて、約０．５重量％～１．５重量％の量で存在する。ある特定の実施形態では、安定化剤は、ミニタブレットの総重量に基づいて、約０．５重量％、１．０重量％、又は１．５重量％の量で存在するヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルである。ある特定の実施形態では、安定化剤は、ミニタブレットの総重量に基づいて、約１重量％の量で存在するヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルである。

ある特定の実施形態では、高甘味度甘味料は、スクラロースである。ある特定の実施形態では、高甘味度甘味料は、ミニタブレットの総重量に基づいて、約３．５重量％～５重量％の量で存在する。ある特定の実施形態では、高甘味度甘味料は、ミニタブレットの総重量に基づいて、約３．５重量％～４．５の量で存在する。ある特定の実施形態では、高甘味度甘味料は、ミニタブレットの総重量に基づいて、約３．０重量％、４．０重量％、４．４重量％、又は５．０重量％の量で存在するスクラロースである。ある特定の実施形態では、高甘味度甘味料は、ミニタブレットの総重量に基づいて、約４．４重量％の量で存在するスクラロースである。

ある特定の実施形態では、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。ある特定の実施形態では、滑沢剤は、ミニタブレットの総重量に基づいて、約１重量％～３重量％の量で存在する。ある特定の実施形態では、滑沢剤は、ミニタブレットの総重量に基づいて、約１重量％～２重量％の量で存在する。ある特定の実施形態では、滑沢剤は、ミニタブレットの総重量に基づいて、約１．０重量％、１．５重量％、２．０重量％、又は３．０重量％の量で存在するステアリン酸マグネシウムである。ある特定の実施形態では、滑沢剤は、ミニタブレットの総重量に基づいて、約１．５重量％の量で存在するステアリン酸マグネシウムである。

ある特定の実施形態では、本明細書で提示されるミニタブレットは、化合物１Ａ、微結晶性セルロース、マンニトール、ヒドロキシプロピルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、スクラロース、及びステアリン酸マグネシウムを含む。ある特定の実施形態では、本明細書で提示されるミニタブレットは、化合物１Ｂ、微結晶性セルロース、マンニトール、ヒドロキシプロピルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、スクラロース、及びステアリン酸マグネシウムを含む。

ある特定の実施形態では、本明細書で提示されるミニタブレットは、約７％～約１２％の化合物１Ａ、約４０％～約５０％の微結晶性セルロース、約２５％～約３０％のマンニトール、約１％～約３％のヒドロキシプロピルセルロース、約６％～約１０％のデンプングリコール酸ナトリウム、約０．５％～約１．５％のラウリル硫酸ナトリウム、約１％～約３％のコロイド状二酸化ケイ素、約０．５％～約２％のヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、約３．５％～５％のスクラロース、及び約１％～約３％のステアリン酸マグネシウムを含み、パーセントはミニタブレットの総重量に基づく重量による。

ある特定の実施形態では、本明細書で提示されるミニタブレットは、約７％～約１２％の化合物１Ｂ、約４０％～約５０％の微結晶性セルロース、約２５％～約３０％のマンニトール、約１％～約３％のヒドロキシプロピルセルロース、約６％～約１０％のデンプングリコール酸ナトリウム、約０．５％～約１．５％のラウリル硫酸ナトリウム、約１％～約３％のコロイド状二酸化ケイ素、約０．５％～約２％のヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、約３．５％～５％のスクラロース、及び約１％～約３％のステアリン酸マグネシウムを含み、パーセントはミニタブレットの総重量に基づく重量による。

ある特定の実施形態では、本明細書で提示されるミニタブレットは、約９％～約１０％の化合物１Ａ、約４２％～約４５％の微結晶性セルロース、約２６．５％～約２８．５％のマンニトール、約１％～約３％のヒドロキシプロピルセルロース、約６％～約１０％のデンプングリコール酸ナトリウム、約０．５％～約１．５％のラウリル硫酸ナトリウム、約１％～約３％のコロイド状二酸化ケイ素、約０．５％～約２％のヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、約３．５％～５％のスクラロース、及び約１％～約３％のステアリン酸マグネシウムを含み、パーセントはミニタブレットの総重量に基づく。

ある特定の実施形態では、本明細書で提示されるミニタブレットは、約９％～約１０％の化合物１Ｂ、約４２％～約４５％の微結晶性セルロース、約２６．５％～約２８．５％のマンニトール、約１％～約３％のヒドロキシプロピルセルロース、約６％～約１０％のデンプングリコール酸ナトリウム、約０．５％～約１．５％のラウリル硫酸ナトリウム、約１％～約３％のコロイド状二酸化ケイ素、約０．５％～約２％のヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、約３．５％～５％のスクラロース、及び約１％～約３％のステアリン酸マグネシウムを含み、パーセントはミニタブレットの総重量に基づく。

ある特定の実施形態では、本明細書で提示されるミニタブレットは、約９％～約１０％の化合物１Ａ、約４２％～約４５％の微結晶性セルロース、約２６．５％～約２８．５％のマンニトール、約１％～約２％のヒドロキシプロピルセルロース、約７％～約９％のデンプングリコール酸ナトリウム、約０．５％～約１．５％のラウリル硫酸ナトリウム、約１．５％～約２．５％のコロイド状二酸化ケイ素、約０．５％～約１．５％のヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、約３．５％～４．５％のスクラロース、及び約１．５％～約２．５％のステアリン酸マグネシウムを含み、パーセントはミニタブレットの総重量に基づく。

ある特定の実施形態では、本明細書で提示されるミニタブレットは、約９％～約１０％の化合物１Ｂ、約４２％～約４５％の微結晶性セルロース、約２６．５％～約２８．５％のマンニトール、約１％～約２％のヒドロキシプロピルセルロース、約７％～約９％のデンプングリコール酸ナトリウム、約０．５％～約１．５％のラウリル硫酸ナトリウム、約１．５％～約２．５％のコロイド状二酸化ケイ素、約０．５％～約１．５％のヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、約３．５％～４．５％のスクラロース、及び約１．５％～約２．５％のステアリン酸マグネシウムを含み、パーセントはミニタブレットの総重量に基づく。

ある特定の実施形態では、本明細書で提示されるミニタブレットは、約９．６％の化合物１Ａ、約４３．２％の微結晶性セルロース、約２７．２％のマンニトール、約２％のヒドロキシプロピルセルロース、約８％のデンプングリコール酸ナトリウム、約１％のラウリル硫酸ナトリウム、約２％のコロイド状二酸化ケイ素、約１％のヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、約４．４％のスクラロース、及び約１．５％のステアリン酸マグネシウムを含み、パーセントはミニタブレットの総重量に基づく。

ある特定の実施形態では、本明細書で提示されるミニタブレットは、約９．６％の化合物１Ｂ、約４３．２％の微結晶性セルロース、約２７．２％のマンニトール、約２％のヒドロキシプロピルセルロース、約８％のデンプングリコール酸ナトリウム、約１％のラウリル硫酸ナトリウム、約２％のコロイド状二酸化ケイ素、約１％のヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、約４．４％のスクラロース、及び約１．５％のステアリン酸マグネシウムを含み、パーセントはミニタブレットの総重量に基づく。

ある特定の実施形態では、本明細書で提示されるミニタブレットは、約９．６２％の化合物１Ａ、約４３．２４％の微結晶性セルロース、約２７．２４％のマンニトール、約２％のヒドロキシプロピルセルロース、約８％のデンプングリコール酸ナトリウム、約１％のラウリル硫酸ナトリウム、約２％のコロイド状二酸化ケイ素、約１％のヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、約４．４％のスクラロース、及び約１．５％のステアリン酸マグネシウムを含み、パーセントはミニタブレットの総重量に基づく。

ある特定の実施形態では、本明細書で提示されるミニタブレットは、約９．６２％の化合物１Ｂ、約４３．２４％の微結晶性セルロース、約２７．２４％のマンニトール、約２％のヒドロキシプロピルセルロース、約８％のデンプングリコール酸ナトリウム、約１％のラウリル硫酸ナトリウム、約２％のコロイド状二酸化ケイ素、約１％のヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、約４．４％のスクラロース、及び約１．５％のステアリン酸マグネシウムを含み、パーセントはミニタブレットの総重量に基づく。

ある特定の実施形態では、本明細書で提示される小児用製剤は、カプセル内にカプセル化されたミニタブレットを含む。ある特定の実施形態では、本明細書で提示される小児用製剤は、ヒプロメロースカプセル内にカプセル化されたミニタブレットを含む。ある特定の実施形態では、ヒプロメロースカプセルは、サイズ００ Ｖｃａｐｓ Ｐｌｕｓ Ｓｗｅｄｉｓｈオレンジヒプロメロースカプセルである。ある特定の実施形態では、各カプセル剤は、約１００～５００個のミニタブレットを含む。ある特定の実施形態では、各カプセル剤は、約１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、又は５００個のミニタブレットを含む。ある特定の実施形態では、各カプセル剤は、約１５０個のミニタブレットを含む。ある特定の実施形態では、各カプセル剤は、約３００個のミニタブレットを含む。ある特定の実施形態では、各カプセル剤は、約４５０個のミニタブレットを含む。カプセル剤が開放して、ミニタブレットが柔らかい食物、例えばヨーグルト、ゼラチンスナック、及びプディング等上に振りかかる。

ある特定の実施形態では、各ミニタブレットの重量は約１ｍｇ～約３ｍｇである。ある特定の実施形態では、各ミニタブレットの重量は約１．００ｍｇ、１．５０ｍｇ、１．６７ｍｇ、２．００ｍｇ、又は３．００ｍｇである。ある特定の実施形態では、各ミニタブレットの重量は約１．６７ｍｇである。ある特定の実施形態では、各ミニタブレットは、約１ｍｍ～約３ｍｍの直径を有する。ある特定の実施形態では、各ミニタブレットは、約１ｍｍ、１．２ｍｍ、１．５ｍｍ、１．８ｍｍ、２ｍｍ、２．４ｍｍ、２．８ｍｍ、又は３ｍｍの直径を有する。ある特定の実施形態では、各ミニタブレットは、約１．２ｍｍの直径を有する。ある特定の実施形態では、各ミニタブレットは、約１ｍｍ～約３ｍｍの高さを有する。ある特定の実施形態では、各ミニタブレットは、約１ｍｍ、１．２ｍｍ、１．５ｍｍ、１．８ｍｍ、２ｍｍ、２．４ｍｍ、２．８ｍｍ、又は３ｍｍの高さを有する。ある特定の実施形態では、各ミニタブレットは、１．２ｍｍの高さを有する。

ある特定の実施形態では、本明細書で提示されるミニタブレットは、約９．６２％の化合物１Ａ、約４３．２４％の微結晶性セルロース、約２７．２４％のマンニトール、約２％のヒドロキシプロピルセルロース、約８％のデンプングリコール酸ナトリウム、約１％のラウリル硫酸ナトリウム、約２％のコロイド状二酸化ケイ素、約１％のヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、約４．４％のスクラロース、約１．５％のステアリン酸マグネシウムを含み、パーセントはミニタブレットの総重量に基づき、ミニタブレットの重量は約１．６７ｍｇであり、また約１．２ｍｍの直径を有する。

ある特定の実施形態では、本明細書で提示されるミニタブレットは、約９．６２％の化合物１Ｂ、約４３．２４％の微結晶性セルロース、約２７．２４％のマンニトール、約２％のヒドロキシプロピルセルロース、約８％のデンプングリコール酸ナトリウム、約１％のラウリル硫酸ナトリウム、約２％のコロイド状二酸化ケイ素、約１％のヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、約４．４％のスクラロース、約１．５％のステアリン酸マグネシウムを含み、パーセントはミニタブレットの総重量に基づき、ミニタブレットの重量は約１．６７ｍｇであり、また約１．２ｍｍの直径を有する。

ある特定の実施形態では、各カプセル剤は、約２４．０５ｍｇの化合物１Ａ、約１０８．１ｍｇの微結晶性セルロース、約６８．１ｍｇのマンニトール、約５．０ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、約２０．０ｍｇのデンプングリコール酸ナトリウム、約２．５ｍｇのラウリル硫酸ナトリウム、約５．０ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、約２．５ｍｇのヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、約１１．０ｍｇのスクラロース、及び約３．７５ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む。

ある特定の実施形態では、各カプセル剤は、約２４．０５ｍｇの化合物１Ｂ、約１０８．１ｍｇの微結晶性セルロース、約６８．１ｍｇのマンニトール、約５．０ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、約２０．０ｍｇのデンプングリコール酸ナトリウム、約２．５ｍｇのラウリル硫酸ナトリウム、約５．０ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、約２．５ｍｇのヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、約１１．０ｍｇのスクラロース、及び約３．７５ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む。

ある特定の実施形態では、本明細書で提示されるミニタブレットは、約０．８～０．９８の固形分率を有する。ある特定の実施形態では、本明細書で提示されるミニタブレットは、約０．９～０．９６の固形分率を有する。ある特定の実施形態では、本明細書で提示されるミニタブレットは、０．５～２．０ＭＰａの引張強度を有する。ある特定の実施形態では、本明細書で提示されるミニタブレットは、０．７５～２．０ＭＰａの引張強度を有する。ある特定の実施形態では、本明細書で提示されるミニタブレットは、０．７５～１．８５ＭＰａの引張強度を有する。ある特定の実施形態では、本明細書で提示されるミニタブレットは、約０．８６～０．９６の固形分率及び０．７５～１．８５ＭＰａの引張強度を有する。

ある特定の実施形態では、化合物１Ａを含む約１００～５００個のミニタブレットを含むカプセル剤が本明細書で提示される。ある特定の実施形態では、化合物１Ａを含む約１５０、３００、又は４５０個のミニタブレットを含むカプセル剤が本明細書で提示される。ある特定の実施形態では、化合物１Ａを含む約１５０個のミニタブレットを含むカプセル剤が本明細書で提示される。ある特定の実施形態では、化合物１Ａを含む約３００個のミニタブレットを含むカプセル剤が本明細書で提示される。ある特定の実施形態では、化合物１Ａを含む約４５０個のミニタブレットを含むカプセル剤が本明細書で提示される。ある特定の実施形態では、化合物１Ｂを含む約１００～５００個のミニタブレットを含むカプセル剤が本明細書で提示される。ある特定の実施形態では、化合物１Ｂを含む約１５０、３００、又は４５０個のミニタブレットを含むカプセル剤が本明細書で提示される。ある特定の実施形態では、化合物１Ｂを含む約１５０個のミニタブレットを含むカプセル剤が本明細書で提示される。ある特定の実施形態では、化合物１Ｂを含む約３００個のミニタブレットを含むカプセル剤が本明細書で提示される。ある特定の実施形態では、化合物１Ｂを含む約４５０個のミニタブレットを含むカプセル剤が本明細書で提示される。

ある特定の実施形態では、約１５０個のミニタブレットを含むカプセル剤が本明細書で提示され、各ミニタブレットは、約９．６２％の化合物１Ａ、約４３．２４％の微結晶性セルロース、約２７．２４％のマンニトール、約２％のヒドロキシプロピルセルロース、約８％のデンプングリコール酸ナトリウム、約１％のラウリル硫酸ナトリウム、約２％のコロイド状二酸化ケイ素、約１％のヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、約４．４％のスクラロース、及び約１．５％のステアリン酸マグネシウムを含み、パーセントはミニタブレットの総重量に基づき、ミニタブレットの重量は約１．６７ｍｇであり、また約１．２ｍｍの直径を有する。

ある特定の実施形態では、約１５０個のミニタブレットを含むカプセル剤が本明細書で提示され、各ミニタブレットは、約９．６２％の化合物１Ｂ、約４３．２４％の微結晶性セルロース、約２７．２４％のマンニトール、約２％のヒドロキシプロピルセルロース、約８％のデンプングリコール酸ナトリウム、約１％のラウリル硫酸ナトリウム、約２％のコロイド状二酸化ケイ素、約１％のヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、約４．４％のスクラロース、及び約１．５％のステアリン酸マグネシウムを含み、パーセントはミニタブレットの総重量に基づき、ミニタブレットの重量は約１．６７ｍｇであり、また約１．２ｍｍの直径を有する。

ある特定の実施形態では、カプセル剤は、誘導密封式チャイルドレジスタンスキャップを有するＨＤＰＥボトル内にパッケージングされる。ある特定の実施形態では、各ボトルは、湿気に対する特別な保護を提供するために２ｇ乾燥剤キャニスターを含む。ある特定の実施形態では、ボトルは、アルミニウムパウチ内にパッケージングされる。ある特定の実施形態では、アルミニウムパウチは熱密封される。ある特定の実施形態では、ボトルは、製剤の保管寿命を最大化するために冷蔵（２～８℃）温度で保管される。

５．調製方法
ミニタブレット及びミニタブレットを含むカプセル剤を取得するための任意の従来法が使用可能であり、例えば薬局方、例えば米国薬局方及びヨーロッパ薬局方等に記載されている方法が使用され得る。

ある特定の実施形態では、ミニタブレットを作成するための方法は、混合工程、ブレンド工程、ローラー転圧工程、最終ブレンド工程、及び圧縮工程を含む。ある特定の実施形態では、ミニタブレッを含むカプセル剤を作成するための方法は、混合工程、ブレンド工程、ローラー転圧工程、最終ブレンド工程、圧縮工程、及びカプセル充填工程を含む。ある特定の実施形態では、化合物１Ａを含む約１００～５００個のミニタブレットを含むカプセル剤を作成するための方法が本明細書で提示される。ある特定の実施形態では、化合物１Ａを含む約１５０、３００、又は４５０個のミニタブレットを含むカプセル剤を作成するための方法が本明細書で提示される。ある特定の実施形態では、化合物１Ａを含む約１５０個のミニタブレットを含むカプセル剤を作成するための方法が本明細書で提示される。ある特定の実施形態では、化合物１Ｂを含む約１００～５００個のミニタブレットを含むカプセル剤を作成するための方法が本明細書で提示される。ある特定の実施形態では、化合物１Ｂを含む約１５０、３００、又は４５０個のミニタブレットを含むカプセル剤を作成するための方法が本明細書で提示される。ある特定の実施形態では、化合物１Ｂを含む約１５０個のミニタブレットを含むカプセル剤を作成するための方法が本明細書で提示される。

ある特定の実施形態では、約１５０個のミニタブレットを含むカプセル剤を作成するための方法であって、各ミニタブレットが化合物１Ｂを含む方法が本明細書で提示される。ある特定の実施形態では、約３００個のミニタブレットを含むカプセル剤を作成するための方法であって、各ミニタブレットが化合物１Ｂを含む方法が本明細書で提示される。ある特定の実施形態では、約４５０個のミニタブレットを含むカプセル剤を作成するための方法であって、各ミニタブレットが化合物１Ｂを含む方法が本明細書で提示される。

１つの実施形態では、ミニタブレットを作成するための方法は、下記の工程：顆粒内構成要素をブレンドして顆粒内ブレンド品を取得する工程；顆粒内ブレンド品をローラー転圧してローラー転圧された顆粒を取得する工程；顆粒外構成要素をブレンドして顆粒外ブレンド品を取得する工程；ローラー転圧された顆粒を顆粒外ブレンド品と共にブレンドして最終ブレンド品を取得する工程；および最終ブレンド品を圧縮してミニタブレットを取得する工程のうちの１つ又は複数を含む。

１つの実施形態では、顆粒内ブレンド工程は、化合物１Ａを、結合剤、甘味性希釈剤、崩壊剤、湿潤剤、流動化剤、安定化剤、及び高甘味度甘味料を含む顆粒内構成要素と共に混合して顆粒内ブレンド品を取得する工程を含む。１つの実施形態では、顆粒内ブレンド工程は、化合物１Ｂを、結合剤、甘味性希釈剤、崩壊剤、湿潤剤、流動化剤、安定化剤、及び高甘味度甘味料を含む顆粒内構成要素と共に混合して、顆粒内ブレンド品を取得する工程を含む。１つの実施形態では、顆粒内ブレンド品は、滑沢化された顆粒内ブレンド品を取得するために、滑沢剤と混合される。１つの実施形態では、滑沢化された顆粒内ブレンド品は、ローラー転圧された顆粒を取得するためにローラー転圧される。ローラー転圧された顆粒は、最終ブレンド品を取得するために顆粒外ブレンド品と共にブレンドされ、そして最終ブレンド品を圧縮してミニタブレットを取得する。

１つの実施形態では、顆粒外ブレンド工程は、結合剤、崩壊剤、及び流動化剤を含む顆粒外構成要素を混合して、顆粒外ブレンド品を取得することを含む。

１つの実施形態では、ミニタブレットを製造するための方法であって、下記工程：ｉ）顆粒内構成要素をブレンドして顆粒内ブレンド品を取得する工程；ｉｉ）顆粒内ブレンド品をローラー転圧してローラー転圧された顆粒を取得する工程；ｉｉｉ）顆粒外構成要素をブレンドして顆粒外ブレンド品を取得する工程；ｉｖ）ローラー転圧された顆粒を顆粒外ブレンド品と共にブレンドして最終ブレンド品を取得する工程；およびｖ）最終ブレンド品を圧縮してミニタブレットを取得する工程を含み、前記顆粒内ブレンド品が、２－メチル－１－［（４－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－６－｛［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］アミノ｝－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ］プロパン－２－オールのメタンスルホン酸塩（化合物１Ａ）、結合剤、甘味性希釈剤、崩壊剤、湿潤剤、流動化剤、安定化剤、高甘味度甘味料、及び滑沢剤を含み、前記顆粒外ブレンド品は、結合剤、崩壊剤、及び流動化剤を含んでいる方法を提供する。

１つの実施形態では、ミニタブレットを製造する方法であって、下記工程：ｉ）化合物１Ａを、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、コロイド状ＳｉＯ_２、マンニトール、スクラロース、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルを含む顆粒内構成要素と共にブレンドして顆粒内ブレンド品を取得することを含む顆粒内ブレンド工程；ｉｉ）顆粒内ブレンド品を、ステアリン酸マグネシウムと共にブレンドして滑沢化された顆粒内ブレンド品を取得する工程；ｉｉｉ）滑沢化された顆粒内ブレンド品をローラー転圧してローラー転圧された顆粒を取得する工程；ｉｖ）ローラー転圧された顆粒を、顆粒外ブレンド品と共にブレンドして最終ブレンド品を取得する工程であって、前記顆粒外ブレンド品が、微結晶性セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、及びコロイド状ＳｉＯ_２、及びステアリン酸マグネシウムを含む顆粒外構成要素をブレンドすることにより取得される工程；およびｖ）最終ブレンド品を圧縮してミニタブレットを取得する工程を含む方法を提供する。

１つの実施形態では、ミニタブレットを製造する方法であって、下記工程：ｉ）化合物１Ｂを、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、コロイド状ＳｉＯ_２、マンニトール、スクラロース、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルを含む顆粒内構成要素と共にブレンドして、顆粒内ブレンド品を取得することを含む顆粒内ブレンド工程；ｉｉ）顆粒内ブレンド品を、ステアリン酸マグネシウムと共にブレンドして、滑沢化された顆粒内ブレンド品を取得するする工程；ｉｉｉ）滑沢化された顆粒内ブレンド品をローラー転圧してローラー転圧された顆粒を取得する工程；ｉｖ）ローラー転圧された顆粒を、顆粒外ブレンド品と共にブレンドして最終ブレンド品を取得する工程であって、前記顆粒外ブレンド品が、微結晶性セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、及びコロイド状ＳｉＯ_２、及びステアリン酸マグネシウムを含む顆粒外構成要素をブレンドすることにより取得される工程；およびｖ）最終ブレンド品を圧縮してミニタブレットを取得する工程を含む方法を提供する。

１つの実施形態では、方法は、ミニタブレットをカプセル中に充填する工程を更に含む。

ここで提示されるタブレットを作成する方法で使用される機器の例として、ブレンダー、例えばビンブレンダーやＶブレンダー等；ミル、例えばコーミル等（例えば、Ｑｕａｄｒｏコーミル及びＦｒｅｅｗｉｔｔ ＣｏｎｉＷｉｔｔ）；ローラーコンパクター、例えばＧｅｒｔｅｉｓ、Ｆｒｅｕｎｄ－Ｖｅｃｔｏｒ ＴＦＣ、Ａｌｅｘａｎｄｅｒｗｅｒｋ ＷＰ、及びＦｉｔｚ Ｐａｔｒｉｃｋ Ｃｈｉｌｓｏｎａｔｏｒ等；リボンミル、例えばビルトインスター又はポケットグラニュレーター、Ｆｒｅｅｗｉｔｔ ＯｓｃｉｌｌｏＷｉｔｔ、Ｆｉｔｚｍｉｌｌ等；タブレットプレス、例えばＫｏｒｓｃｈやＫｉｌｌｉａｎ等；エンカプスレーター、例えばＩＭＡ ＺａｎａｓｉやＢｏｓｃｈ ＧＫＦ等；重量選別機、例えばＱｕａｌｉｃａｐｓ ＣＷＩやＢｏｓｃｈ ＫＫＥ等が挙げられる。

タブレット成形及びカプセル化のそれぞれに適する任意のタブレット化及びカプセル化条件が使用可能である。ある特定の実施形態では、本明細書で提示されるミニタブレットが、直接圧縮プロセス並びにローラー転圧を使用して調製される。ある特定の実施形態では、タブレットが製造プロセス期間中に損傷を受けないような圧延力が使用される。ある特定の実施形態では、ローラー転圧は、例えば、約１ｋＮ／ｃｍ～約４ｋＮ／ｃｍ、１つの実施形態では、約１．５ｋＮ／ｃｍ～約３．５ｋＮ／ｃｍ、及び別の実施形態では、約２ｋＮ／ｃｍ～約３ｋＮ／ｃｍで実施される。１つの実施形態では、ローラー転圧は約１．５ｋＮ／ｃｍで実施される。１つの実施形態では、ローラー転圧は、約２．５ｋＮ／ｃｍで実施される。

本明細書で提示されるミニタブレットは、迅速な分散及び溶解を示す。１つの実施形態では、本明細書で提示されるミニタブレットでは、化合物１Ａの約７５％以上が１５～６０分以内に溶解する。１つの実施形態では、本明細書で提示されるタブレットでは、化合物１Ａの８０％超が１５～６０分以内に溶解する。１つの実施形態では、本明細書で提示されるミニタブレットでは、化合物１Ａの８５％超が１５～６０分以内に溶解する。１つの実施形態では、本明細書で提示されるミニタブレットでは、化合物１Ａの９０％超が１５～６０分以内に溶解する。１つの実施形態では、本明細書で提示されるミニタブレットでは、化合物１Ａの９５％超が９０分以内に溶解する。１つの実施形態では、本明細書で提示されるミニタブレットでは、化合物１Ｂの７５％以上が１５～６０分以内に溶解する。１つの実施形態では、本明細書で提示されるミニタブレットでは、化合物１Ｂの８０％超が１５～６０分以内に溶解する。１つの実施形態では、本明細書で提示されるミニタブレットでは、化合物１Ｂの８５％超が１５～６０分以内に溶解する。１つの実施形態では、本明細書で提示されるミニタブレットでは、化合物１Ｂの９０％超が１５～６０分以内に溶解する。１つの実施形態では、本明細書で提示されるミニタブレットでは、化合物１Ｂの９５％超が９０分以内に溶解する。

本明細書で提示されるミニタブレットは、保管期間中に良好な安定性を有する。１つの実施形態では、タブレットの溶解は、温度２５℃、相対湿度６０％で保管するとき、最長６ヶ月間低下しない。１つの実施形態では、ミニタブレットの溶解は、温度４０℃、相対湿度７５％で保管するとき、最長６ヶ月間低下しない。１つの実施形態では、ミニタブレットの溶解は、温度２５℃、相対湿度６０％で保管するとき、最長少なくとも１ヶ月間、少なくとも２ヶ月間、少なくとも３ヶ月間、少なくとも４ヶ月間、少なくとも６ヶ月間、少なくとも８ヶ月間、少なくとも１０ヶ月間、又は少なくとも１２ヶ月間低下しない。１つの実施形態では、ミニタブレットの溶解は、温度４０℃、相対湿度７５％で保管するとき、最長少なくとも１ヶ月間、少なくとも２ヶ月間、少なくとも３ヶ月間、少なくとも４ヶ月間、少なくとも６ヶ月間、少なくとも８ヶ月間、少なくとも１０ヶ月間、又は少なくとも１２ヶ月間低下しない。

１つの実施形態では、本明細書で提示されるミニタブレット組成物は、ミニタブレット製造時に、ミニタブレット中の化合物１Ｂの総重量に基づき、≦１０％、≦９％、又は≦８％の量で化合物１Ｄを含む。１つの実施形態では、本明細書で提示されるミニタブレット組成物は、ミニタブレット製造時に、ミニタブレット中の化合物１Ｂの総重量に基づき、≦８％の量で化合物１Ｄを含む。１つの実施形態では、本明細書で提示されるミニタブレット組成物は、ミニタブレット製造時に、ミニタブレット中の化合物１Ｂの総重量に基づき、約８％の量で化合物１Ｄを含む。

１つの実施形態では、本明細書で提示されるミニタブレット製剤は、保管した際に非結晶性含有物（化合物１Ｄ）において若干の増加を示す。１つの実施形態では、本明細書で提示されるミニタブレット製剤は、約１ヶ月間保管した際に、ミニタブレット中の化合物１Ｂの総重量に基づき、約１０～１１％の化合物１Ｄを含む。１つの実施形態では、本明細書で提示されるミニタブレット製剤は、約５℃で約１ヶ月間保管した際に、ミニタブレット中の化合物１Ｂの総重量に基づき、約１０～１１％の化合物１Ｄを含む。１つの実施形態では、本明細書で提示されるミニタブレット製剤は、約２５℃、相対湿度６０％で約１ヶ月間保管した際に、ミニタブレット中の化合物１Ｂの総重量に基づき、約１０～１１％の化合物１Ｄを含む。１つの実施形態では、本明細書で提示されるミニタブレット製剤は、約４０℃、相対湿度７５％で約１ヶ月間保管した際に、ミニタブレット中の化合物１Ｂの総重量に基づき、約１０～１１％の化合物１Ｄを含む。

１つの実施形態では、本明細書で提示されるミニタブレット製剤は、約３～４ヶ月間保管した際に、ミニタブレット中の化合物１Ｂの総重量に基づき、約１１～１２％の化合物１Ｄを含む。１つの実施形態では、本明細書で提示されるミニタブレット製剤は、約５℃で約３～４ヶ月間保管した際に、ミニタブレット中の化合物１Ｂの総重量に基づき、約１１～１２％の化合物１Ｄを含む。１つの実施形態では、本明細書で提示されるミニタブレット製剤は、約２５℃、相対湿度６０％で約３～４ヶ月間保管した際に、ミニタブレット中の化合物１Ｂの総重量に基づき、約１１～１２％の化合物１Ｄを含む。１つの実施形態では、本明細書で提示されるミニタブレット製剤は、約４０℃、相対湿度７５％で約３～４ヶ月間保管した際に、ミニタブレット中の化合物１Ｂの総重量に基づき、約１１～１２％の化合物１Ｄを含む。

１つの実施形態では、本明細書で提示されるミニタブレット製剤は、約６ヶ月間保管した際に、ミニタブレット中の化合物１Ｂの総重量に基づき、約１２～１４％の化合物１Ｄを含む。１つの実施形態では、本明細書で提示されるミニタブレット製剤は、約５℃で約６ヶ月間保管した際に、ミニタブレット中の化合物１Ｂの総重量に基づき、約１２～１４％の化合物１Ｄを含む。１つの実施形態では、本明細書で提示されるミニタブレット製剤は、約２５℃、相対湿度６０％で約６ヶ月間保管した際に、ミニタブレット中の化合物１Ｂの総重量に基づき、約１２～１４％の化合物１Ｄを含む。１つの実施形態では、本明細書で提示されるミニタブレット製剤は、約４０℃、相対湿度７５％で約６ヶ月間保管した際に、ミニタブレット中の化合物１Ｂの総重量に基づき、約１２～１４％の化合物１Ｄを含む。

６．使用方法
本明細書で提示される小児用製剤は、ＡＭＬ、ＭＤＳ、ＣＭＭＬ、骨髄性肉腫、多発性骨髄腫、リンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫又はＢ細胞リンパ腫）、ＡＩＴＬ、芽細胞性形質細胞様樹状細胞新生物、ＭＰＮ、神経膠腫、黒色腫、軟骨肉腫、及び胆管癌から選択される疾患を処置し、ＩＤＨ２の突然変異対立遺伝子の存在によりそれぞれ特徴づけられる疾患／障害（すなわち、ＡＭＬ、ＭＤＳ、ＣＭＭＬ、骨髄性肉腫、多発性骨髄腫、リンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫又はＢ細胞リンパ腫）、ＡＩＴＬ、芽細胞性形質細胞様樹状細胞新生物、ＭＰＮ、神経膠腫、黒色腫、軟骨肉腫、及び胆管癌から選択される疾患）の重症度を低下させるのに有用である。

本明細書で提示される疾患を処置する方法に使用するための小児用製剤が、本明細書で提示される。

１つの実施形態では、化合物１Ａを含む小児用製剤の投与を含む、疾患又は状態を処置及び予防する方法であって、疾患が、ＡＭＬ、ＭＤＳ、ＣＭＭＬ、骨髄性肉腫、多発性骨髄腫、リンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫又はＢ細胞リンパ腫）、ＡＩＴＬ、芽細胞性形質細胞様樹状細胞新生物、ＭＰＮ、神経膠腫、黒色腫、軟骨肉腫、及び胆管癌から選択され、ＩＤＨ２の突然変異対立遺伝子の存在によりそれぞれ特徴づけられる疾患／障害（すなわち、ＡＭＬ、ＭＤＳ、ＣＭＭＬ、骨髄性肉腫、多発性骨髄腫、リンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫又はＢ細胞リンパ腫）、ＡＩＴＬ、芽細胞性形質細胞様樹状細胞新生物、ＭＰＮ、神経膠腫、黒色腫、軟骨肉腫、及び胆管癌から選択される疾患）の重症度を低下させる方法が本明細書で提示される。

１つの実施形態では、新規に診断されたＡＭＬ、これまでに未処置のＡＭＬ、ＭＤＳに起因するＡＭＬ、先行する血液障害（ＡＨＤ）に起因するＡＭＬ、及び遺伝毒性傷害への曝露後に生ずるＡＭＬから選択されるＡＭＬを処置する方法が本明細書で提示される。ある特定の実施形態では、遺伝毒性傷害は、照射及び／又は化学療法に起因する。１つの実施形態では、ＩＤＨ２の突然変異対立遺伝子の存在によりそれぞれ特徴づけられる、照射及び／又は化学療法に起因する遺伝毒性傷害への曝露後に生ずるＡＭＬを処置する方法が本明細書で提示される。

１つの実施形態では、ＩＤＨ２の突然変異対立遺伝子の存在により特徴づけられる、新規に診断されたＡＭＬを処置する方法が本明細書で提示される。

１つの実施形態では、ＩＤＨ２の突然変異対立遺伝子の存在により特徴づけられる、これまでに未処置のＡＭＬを処置する方法が本明細書で提示される。

１つの実施形態では、ＩＤＨ２の突然変異対立遺伝子の存在により特徴づけられる、ＭＤＳに起因するＡＭＬを処置する方法が本明細書で提示される。

１つの実施形態では、ＩＤＨ２の突然変異対立遺伝子の存在により特徴づけられる、ＡＨＤに起因するＡＭＬを処置する方法が本明細書で提示される。

１つの実施形態では、ＩＤＨ２の突然変異対立遺伝子の存在により特徴づけられる、遺伝毒性傷害への曝露後に生ずるＡＭＬを処置する方法が本明細書で提示される。

１つの実施形態では、骨髄増殖性新生物（ＭＰＮ）を処置する方法が本明細書で提示される。

この実施形態の１つの態様では、突然変異体ＩＤＨ２は、Ｒ１４０Ｘ突然変異を有する。この実施形態の別の態様では、Ｒ１４０Ｘ突然変異は、Ｒ１４０Ｑ突然変異である。この実施形態の別の態様では、Ｒ１４０Ｘ突然変異は、Ｒ１４０Ｗ突然変異である。この実施形態の別の態様では、Ｒ１４０Ｘ突然変異は、Ｒ１４０Ｌ突然変異である。この実施形態の別の態様では、突然変異体ＩＤＨ２は、Ｒ１７２Ｘ突然変異を有する。この実施形態の別の態様では、Ｒ１７２Ｘ突然変異は、Ｒ１７２Ｋ突然変異である。この実施形態の別の態様では、Ｒ１７２Ｘ突然変異は、Ｒ１７２Ｇ突然変異である。ＡＭＬ、ＭＤＳ、ＣＭＭＬ、又はリンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫）から選択されるがんは、細胞サンプルを配列決定してＩＤＨ２のアミノ酸１４０及び／又は１７２における突然変異の存在及び特別な性質（例えば、そこに存在するアミノ酸変化）を決定することにより分析可能である。

いずれの理論にも拘束されるものではないが、ＩＤＨ２突然変異がα－ケトグルタル酸からＲ（－）－２－ヒドロキシグルタル酸へのＮＡＤＰＨ依存性の還元を触媒する酵素の新規能力を引き起こす場合、ＩＤＨ２の突然変異対立遺伝子、特にＩＤＨ２のＲ１４０Ｑ及び／又はＲ１７２Ｋ突然変異は、その細胞の性質又は身体内の場所に関係なく本明細書に記載されるすべての種類のがんのサブセットを特徴づけると考えられている。従って、１つの態様の方法は、そのような活性を付与するＩＤＨ２の突然変異対立遺伝子、特にＩＤＨ２のＲ１４０Ｑ及び／又はＲ１７２Ｋ突然変異の存在により特徴づけられる、ＡＭＬ、ＭＤＳ、ＣＭＭＬ、若しくはリンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫）から選択される血液のがん、又は神経膠腫、黒色腫、軟骨肉腫、胆管癌（例えば、神経膠腫）、及びＡＩＴＬから選択される固形腫瘍を処置するのに有用である。

１つの実施形態では、処置の有効性が、対象内の２ＨＧのレベルを測定することによりモニタリングされる。一般的に、２ＨＧのレベルは処置前に測定され、その場合レベルが上昇すれば、ＡＭＬ、ＭＤＳ、ＣＭＭＬ、骨髄性肉腫、多発性骨髄腫、リンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫又はＢ細胞リンパ腫）、ＡＩＴＬ、芽細胞性形質細胞様樹状細胞新生物、ＭＰＮ、神経膠腫、黒色腫、軟骨肉腫、及び胆管癌から選択される疾患を処置するために化合物１の使用が示唆される。レベルの上昇が立証されたら、有効性を立証するために、２ＨＧのレベルが、処置の過程において及び／又は終了後に決定される。ある特定の実施形態では、２ＨＧのレベルが、処置の過程及び／又は終了後においてのみ決定される。処置の経過及び処置後における２ＨＧレベルの低下は、有効性を示唆する。同様に、処置の過程又はその後に２ＨＧレベルが上昇していないことが確認されれば、有効性が示唆される。一般的に、これらの２ＨＧ測定は、がん処置の有効性において周知のその他の確認法、例えば腫瘍及び／又はその他のがん関連病変の数及びサイズの低下、対象の全体的な健康における改善、並びにがん処置の有効性と関連するその他のバイオマーカーにおける変化等と共に利用される。

２ＨＧは、本明細書により参考としてそのまま組み込まれるＰＣＴ公開番号国際公開第２０１３／１０２４３１号及び米国特許公開第２０１３／０１９０２８７号の方法により、又は類似の方法によりサンプルにおいて検出可能である。

１つの実施形態では、２ＨＧは直接評価される。

別の実施形態では、分析的方法を実施するプロセスにおいて形成される２ＨＧの誘導体が評価される。例として、そのような誘導体は、ＭＳ分析において形成される誘導体であり得る。誘導体には、塩付加物、例えばＮａ付加物、水和バリアント、又は塩付加物でもある水和バリアント、例えばＭＳ分析において形成されるような、例えばＮａ付加物が含まれ得る。

別の実施形態では、２ＨＧの代謝誘導体が評価される。例として、２ＨＧが存在する結果として蓄積し、又は上昇し、又は低下した種、例えば２ＨＧ、例えばＲ－２ＨＧと相関関係を有するグルタル酸又はグルタミン酸等が挙げられる。

代表的な２ＨＧ誘導体として、脱水された誘導体、例えば下記提示の化合物又はその塩付加物等が挙げられる：

１つの実施形態では、ＡＭＬ、ＭＤＳ、ＣＭＭＬ、骨髄性肉腫、多発性骨髄腫、リンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫又はＢ細胞リンパ腫）、ＡＩＴＬ、芽細胞性形質細胞様樹状細胞新生物、ＭＰＮ、神経膠腫、黒色腫、軟骨肉腫、及び胆管癌から選択されるがんは、診断又は処置の時に、腫瘍細胞の少なくとも３０、４０、５０、６０、７０、８０、又は９０％が、ＩＤＨ２突然変異、特にＩＤＨ２のＲ１４０Ｑ、Ｒ１４０Ｗ、又はＲ１４０Ｌ、及び／又はＲ１７２Ｋ、又はＲ１７２Ｇ突然変異を担持する腫瘍である。

１つの実施形態では、処置されるがんはＡＭＬである。いくつかの実施形態では、ＡＭＬは、再発性及び／又は原発性難治性である。いくつかの実施形態では、ＡＭＬは、再発性及び／又は難治性である。その他の実施形態では、ＡＭＬは、これまで未処置である。１つの実施形態では、ＡＭＬは、新規に診断されたＡＭＬである。

別の実施形態では、処置されるがんは、過剰の芽細胞を伴う難治性貧血を有するＭＤＳである（サブタイプＲＡＥＢ－１又はＲＡＥＢ－２）。その他の実施形態では、ＭＤＳは、これまで未処置である。１つの実施形態では、ＭＤＳは、新規に診断されたＭＤＳである。

別の実施形態では、処置されるがんは、再発性及び／又は原発性難治性ＣＭＭＬである。

ある特定の実施形態では、本明細書で提示される小児用製剤は、ＩＤＨ２の突然変異対立遺伝子の存在、並びにＦＬＴ３の突然変異対立遺伝子及び／又はＮＲＡＳの突然変異対立遺伝子の不存在により特徴づけられる血液悪性腫瘍を処置するためのものである。ＩＤＨ２の突然変異対立遺伝子の存在、並びにＦＬＴ３の突然変異対立遺伝子及び／又はＮＲＡＳの突然変異対立遺伝子の不存在により特徴づけられる血液悪性腫瘍を、化合物１Ａを投与することにより処置するための代表的な方法は、米国特許第１０，１３７，１３０号及び同第１０，１８８，６５６号に記載されており、その各号の開示は本明細書において参照によりそのまま組み込まれる。

１つの実施形態では、本明細書で提示される小児用製剤は、ＩＤＨ２の突然変異対立遺伝子の存在、及びＦＬＴ３の突然変異対立遺伝子の不存在により特徴づけられる血液悪性腫瘍を処置するためのものである。１つの実施形態では、血液悪性腫瘍は、進行した血液悪性腫瘍である。１つの実施形態では、血液悪性腫瘍は、ＡＭＬである。いくつかの実施形態では、ＡＭＬは、再発性及び／又は難治性である。

１つの実施形態では、本明細書で提示される小児用製剤は、ＩＤＨ２の突然変異対立遺伝子の存在、及びＮＲＡＳの突然変異対立遺伝子の不存在により特徴づけられる血液悪性腫瘍を処置するためのものである。１つの実施形態では、血液悪性腫瘍は、進行した血液悪性腫瘍である。１つの実施形態では、血液悪性腫瘍は、ＡＭＬである。いくつかの実施形態では、ＡＭＬは、再発性及び／又は難治性である。

１つの実施形態では、ＦＬＴ３経路を標的とする治療有効量の１つ又は複数の化合物と組み合わせて、化合物１Ａを含む小児用製剤を投与することにより、血液悪性腫瘍を処置する方法であって、該血液悪性腫瘍が、ＩＤＨ２の突然変異対立遺伝子、及びＦＬＴ３の突然変異対立遺伝子、例えば、ＦＬＴ３－ＩＴＤ、又はＦＬＴ３－ＫＤＭの存在により特徴づけられる方法が本明細書で提示される。１つの実施形態では、血液悪性腫瘍は、進行した血液悪性腫瘍である。１つの実施形態では、血液悪性腫瘍は、ＡＭＬである。いくつかの実施形態では、ＡＭＬは、再発性及び／又は難治性である。

１つの実施形態では、ＩＤＨ２の突然変異対立遺伝子の存在、及びＦＬＴ３の突然変異対立遺伝子の不存在によりそれぞれ特徴づけられる、血液悪性腫瘍、例えばＡＭＬ、ＭＤＳ、ＣＭＭＬ、骨髄性肉腫、多発性骨髄腫、リンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫又はＢ細胞リンパ腫）、ＡＩＴＬ、又は芽細胞性形質細胞様樹状細胞新生物等を処置する方法であって、化合物１Ａを含む小児用製剤を投与する工程を含む方法が本明細書で提示される。１つの実施形態では、血液悪性腫瘍は、進行した血液悪性腫瘍である。１つの実施形態では、血液悪性腫瘍は、ＡＭＬである。いくつかの実施形態では、ＡＭＬは、再発性及び／又は難治性である。

１つの実施形態では、ＩＤＨ２の突然変異対立遺伝子、及びＦＬＴ３の突然変異対立遺伝子、例えばＦＬＴ３－ＩＴＤの存在によりそれぞれ特徴づけられる血液悪性腫瘍、例えばＡＭＬ、ＭＤＳ、ＣＭＭＬ、骨髄性肉腫、多発性骨髄腫、リンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫又はＢ細胞リンパ腫）、ＡＩＴＬ、又は芽細胞性形質細胞様樹状細胞新生物等を処置する方法であって、ＦＬＴ３経路を標的とする治療有効量の１つ又は複数の化合物と組み合わせて、化合物１Ａを含む小児用製剤を投与する工程を含む方法が本明細書で提示される。代表的なＦＬＴ３阻害剤は、本明細書に別途記載されている。１つの実施形態では、血液悪性腫瘍は、進行した血液悪性腫瘍である。１つの実施形態では、血液悪性腫瘍は、ＡＭＬである。いくつかの実施形態では、ＡＭＬは、再発性及び／又は難治性である。

１つの実施形態では、化合物１Ａを含む小児用製剤を投与することにより、固形腫瘍を処置する方法であって、該固形腫瘍が、ＩＤＨ２の突然変異対立遺伝子の存在、及びＦＬＴ３の突然変異対立遺伝子の不存在により特徴づけられる方法が本明細書で提示される。１つの実施形態では、固形腫瘍は、進行した固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、ＡＭＬは、再発性及び／又は難治性である。

１つの実施形態では、ＦＬＴ３経路を標的とする治療有効量の１つ又は複数の化合物と組み合わせて、化合物１Ａを含む小児用製剤を対象に投与することにより、固形腫瘍を処置する方法であって、該固形腫瘍が、突然変異体ＩＤＨ２、及びＦＬＴ３の突然変異対立遺伝子、例えばＦＬＴ３－ＩＴＤの存在により特徴づけられる方法が、本明細書で提示される。１つの実施形態では、固形腫瘍は、進行した固形腫瘍である。

１つの実施形態では、ＩＤＨ２の突然変異対立遺伝子の存在、及びＦＬＴ３の突然変異対立遺伝子の不存在によりそれぞれ特徴づけられる固形腫瘍、例えば神経膠腫、黒色腫、軟骨肉腫、若しくは胆管癌（例えば、神経膠腫）等を処置する方法、又はＡＩＴＬを処置する方法であって、本明細書で提示される小児用製剤を対象に投与する工程を含む方法が本明細書で提示される。

１つの実施形態では、対象における、ＩＤＨ２の突然変異対立遺伝子及びＦＬＴ３の突然変異対立遺伝子の存在によりそれぞれ特徴づけられる固形腫瘍、例えば神経膠腫、黒色腫、軟骨肉腫、又は胆管癌（例えば、神経膠腫）等を処置する方法、又はＡＩＴＬを処置する方法であって、ＦＬＴ３経路を標的とする治療有効量の１つ又は複数の化合物と組み合わせて、化合物１Ａを含む小児用製剤を投与する工程を含む方法が本明細書で提示される。代表的なＦＬＴ３阻害剤は、本明細書に別途記載されている。

１つの実施形態では、化合物１Ａを含む小児用製剤を投与することにより血液悪性腫瘍を処置する方法であって、該血液悪性腫瘍が、ＩＤＨ２の突然変異対立遺伝子の存在、及びＮＲＡＳの突然変異対立遺伝子の不存在により特徴づけられる方法が本明細書で提示される。１つの実施形態では、血液悪性腫瘍は、進行した血液悪性腫瘍である。

１つの実施形態では、ＲＡＳ経路を標的とする治療有効量の１つ又は複数の化合物と組み合わせて、化合物１Ａを含む小児用製剤を投与することにより、血液悪性腫瘍を処置する方法であって、該血液悪性腫瘍が、ＩＤＨ２の突然変異対立遺伝子及びＮＲＡＳの突然変異対立遺伝子の存在により特徴づけられる方法が本明細書で提示される。１つの実施形態では、血液悪性腫瘍は、進行した血液悪性腫瘍である。

１つの実施形態では、ＩＤＨ２の突然変異対立遺伝子の存在、及びＮＲＡＳの突然変異対立遺伝子の不存在によりそれぞれ特徴づけられる血液悪性腫瘍、例えばＡＭＬ、ＭＤＳ、ＣＭＭＬ、骨髄性肉腫、多発性骨髄腫、リンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫又はＢ細胞リンパ腫）、ＡＩＴＬ、又は芽細胞性形質細胞様樹状細胞新生物等を処置する方法であって、化合物１Ａを含む小児用製剤を投与する工程を含む方法が本明細書で提示される。１つの実施形態では、血液悪性腫瘍は、進行した血液悪性腫瘍である。

１つの実施形態では、ＩＤＨ２の突然変異対立遺伝子及びＮＲＡＳの突然変異対立遺伝子の存在によりそれぞれ特徴づけられる血液悪性腫瘍、例えばＡＭＬ、ＭＤＳ、ＣＭＭＬ、骨髄性肉腫、多発性骨髄腫、リンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫又はＢ細胞リンパ腫）、ＡＩＴＬ、又は芽細胞性形質細胞様樹状細胞新生物等を処置する方法であって、ＲＡＳ経路を標的とする治療有効量の１つ又は複数の化合物と組み合わせて、化合物１Ａを含む小児用製剤を投与する工程を含む方法が本明細書で提示される。１つの実施形態では、化合物１Ａを含む小児用製剤は、治療有効量のＭＥＫキナーゼ阻害剤と組み合わせて対象に投与される。代表的なＭＥＫキナーゼ阻害剤は本明細書に別途記載されている。１つの実施形態では、血液悪性腫瘍は、進行した血液悪性腫瘍である。

１つの実施形態では、化合物１Ａを含む小児用製剤を投与することにより固形腫瘍を処置する方法であって、該固形腫瘍がＩＤＨ２の突然変異対立遺伝子の存在及びＮＲＡＳの突然変異対立遺伝子の不存在により特徴づけられる方法が本明細書で提示される。１つの実施形態では、固形腫瘍は、進行した固形腫瘍である。

１つの実施形態では、ＲＡＳ経路を標的とする治療有効量の１つ又は複数の化合物と組み合わせて、化合物１Ａを含む小児用製剤を投与することにより固形腫瘍を処置する方法であって、該固形腫瘍が突然変異体ＩＤＨ２及びＮＲＡＳの突然変異対立遺伝子の存在により特徴づけられる方法が、本明細書で提示される。１つの実施形態では、固形腫瘍は、進行した固形腫瘍である。

１つの実施形態では、ＩＤＨ２の突然変異対立遺伝子の存在、及びＮＲＡＳの突然変異対立遺伝子の不存在によりそれぞれ特徴づけられる固形腫瘍、例えば神経膠腫、黒色腫、軟骨肉腫、若しくは胆管癌（例えば、神経膠腫）等を処置する方法、又は血管免疫芽細胞性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）を処置する方法であって、化合物１Ａを含む小児用製剤を投与する工程を含む方法が本明細書で提示される。

１つの実施形態では、ＩＤＨ２の突然変異対立遺伝子及びＮＲＡＳの突然変異対立遺伝子の存在によりそれぞれ特徴づけられる固形腫瘍、例えば神経膠腫、黒色腫、軟骨肉腫、若しくは胆管癌（例えば、神経膠腫）等を処置する方法、又は血管免疫芽細胞性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）を処置する方法であって、ＲＡＳ経路を標的とする治療有効量の１つ又は複数の化合物と組み合わせて、化合物１Ａを含む小児用製剤を投与する工程を含む方法が本明細書で提示される。

１つの実施形態では、治療有効量のＪＡＫ２阻害剤と組み合わせて、化合物１Ａを含む小児用製剤を対象に投与する工程を含む、対象におけるＭＰＮを処置する方法であって、該対象がＩＤＨ２の突然変異対立遺伝子及びＪＡＫ２の突然変異対立遺伝子を内包する方法が本明細書で提示される。代表的なＪＡＫ２阻害剤は本明細書に別途記載されている。

ある特定の実施形態では、治療有効量のＪＡＫ２阻害剤と組み合わせて、化合物１Ａを含む小児用製剤を対象に投与する工程を含む、対象における高リスクＭＰＮを処置する方法であって、該対象がＩＤＨ２の突然変異対立遺伝子及びＪＡＫ２の突然変異対立遺伝子を内包する方法が本明細書で提示される。

１つの実施形態では、治療有効量のＪＡＫ２阻害剤と組み合わせて、化合物１Ａを含む小児用製剤を対象に投与する工程を含む、対象におけるＡＭＬを処置する方法であって、該対象がＩＤＨ２の突然変異対立遺伝子及びＪＡＫ２の突然変異対立遺伝子を内包する方法が本明細書で提示される。いくつかの実施形態では、ＡＭＬは、再発性及び／又は難治性である。

ある特定の実施形態では、ＩＤＨ２の突然変異対立遺伝子は、ｍＩＤＨ２－Ｒ１４０又はｍＩＤＨ２－Ｒ１７２である。

ある特定の実施形態では、ＩＤＨ２の突然変異対立遺伝子は、ｍＩＤＨ２－Ｒ１４０Ｑ、ｍＩＤＨ２－Ｒ１４０Ｗ、ｍＩＤＨ２－Ｒ１４０Ｌ、ｍＩＤＨ２－Ｒ１７２Ｋ、又はｍＩＤＨ２－Ｒ１７２Ｇである。

ある特定の実施形態では、ＪＡＫ２の突然変異対立遺伝子は、ｍＪＡＫ２－Ｖ６１７Ｆである。

ある特定の実施形態では、本明細書で提示される小児用製剤は、ＩＤＨ２の突然変異対立遺伝子、及び少なくとも１つの第２の遺伝子の突然変異対立遺伝子の存在により特徴づけられるＭＤＳを処置するためのものであり、第２の遺伝子は、ＡＳＸＬ１及びＳＲＳＦ２からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、本明細書で提示される小児用製剤は、ＩＤＨ２の突然変異対立遺伝子の存在、及び少なくとも１つの別の遺伝子の突然変異対立遺伝子の不存在により特徴づけられるＭＤＳを処置するためのものであり、該別の遺伝子は、ＫＲＡＳ、ＴＰ５３、ＳＥＴＢＰ１、及びＵ２ＡＦ１からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、本明細書で提示される小児用製剤は、ＩＤＨ２の突然変異対立遺伝子の存在、及び少なくとも１つの別の遺伝子の突然変異対立遺伝子の不存在により特徴づけられるＭＤＳを処置するためのものであり、該別の遺伝子は、ＫＲＡＳ、ＴＰ５３、ＳＥＴＢＰ１、Ｕ２ＡＦ１、ＴＣＦ３、ＳＴＡＧ２、ＮＲＡＳ、ＪＡＫ２、及びＢＲＡＦからなる群から選択される。化合物１Ａを投与することにより、ＩＤＨ２の突然変異対立遺伝子の存在により特徴づけられるＭＤＳを処置する代表的な方法は、米国特許第２０１８／００４２９３０－Ａ１号に記載され、その開示は本明細書において参照によりそのまま組み込まれる。

１つの実施形態では、本明細書で提示される化合物１Ａを含む小児用製剤を用いた処置の前及び／又は後に、方法は、ＡＭＬ、ＭＤＳ、ＣＭＭＬ、骨髄性肉腫、多発性骨髄腫、リンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫又はＢ細胞リンパ腫）、ＡＩＴＬ、芽細胞性形質細胞様樹状細胞新生物、ＭＰＮ、神経膠腫、黒色腫、軟骨肉腫、及び胆管癌から選択されるがんの増殖、サイズ、重量、侵襲性、ステージ、及び／又はその他の表現型を評価する工程を更に含む。

１つの実施形態では、本明細書で提示される組成物を用いた処置の前及び／又は後に、方法は、ＡＭＬ、ＭＤＳ、ＣＭＭＬ、骨髄性肉腫、多発性骨髄腫、リンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫又はＢ細胞リンパ腫）、ＡＩＴＬ、芽細胞性形質細胞様樹状細胞新生物、ＭＰＮ、神経膠腫、黒色腫、軟骨肉腫、及び胆管癌から選択されるがんのＩＤＨ２遺伝子型を評価する工程を更に含む。これは、当技術分野において通常の方法、例えばＤＮＡ配列決定、免疫分析、及び／又は２ＨＧの存在、分布、若しくはレベルの評価等により達成され得る。

１つの実施形態では、本明細書で提示される組成物を用いた処置の前及び／又は後に、方法は、対象内の２ＨＧレベルを決定する工程を更に含む。これは分光学的分析、例えば磁気共鳴に基づく分析、例えばＭＲＩ及び／又はＭＲＳ測定、体液、例えば血液、血漿、尿等のサンプル分析、又は脊髄液分析により、或いは外科材料の分析により、例えば質量分析（例えば、ＬＣ－ＭＳ、ＧＣ－ＭＳ）により達成され得る。

１つの実施形態では、化合物１Ａを含む小児用製剤は、上記方法のいずれかにおける使用のためのものである。１つの実施形態では、化合物１Ｂを含む小児用製剤は、上記方法のいずれかにおける使用のためのものである。

ある特定の実施形態では、本明細書に記載される方法のための、本明細書で提示される小児用製剤は、１日１回投与される。

１つの実施形態では、化合物１Ａを含む小児用製剤は、上記方法のいずれかにおける使用のための化合物１Ｃを、約２０ｍｇ、約４０ｍｇ、又は約６０ｍｇの用量で送達するために投与される。１つの実施形態では、化合物１Ｂを含む小児用製剤は、上記方法のいずれかにおける使用のための化合物１Ｃを、約２０ｍｇ、約４０ｍｇ、又は約６０ｍｇの用量で送達するために投与される。

ある特定の実施形態では、本明細書で提示される小児用製剤は、小児患者に周期的に投与される（例えば、１週間毎日投与、次に最長３週間投与を行わない休薬期間）。周期的療法は、活性な薬剤をある期間投与し、その後ある期間休薬し、そしてこの連続的投与法を繰り返すことと関係する。周期的療法は、耐性の発現を低減し、副作用を回避若しくは低減し、及び／又は処置の有効性を改善することができる。

１つの実施形態では、本明細書で提示される方法は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０回、又は４０回を上回るサイクルで、本明細書で提示される小児用製剤を投与することを含む。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される方法のための本明細書で提示される小児用製剤は、１～２５サイクル投与される。１つの実施形態では、小児患者の群において投与されるメジアンサイクル数は、約１である。１つの実施形態では、小児患者の群において投与されるメジアンサイクル数は、約２である。１つの実施形態では、患者の群において投与されるメジアンサイクル数は、約３である。１つの実施形態では、小児患者の群において投与されるメジアンサイクル数は、約４である。１つの実施形態では、小児患者の群において投与されるメジアンサイクル数は、約５である。１つの実施形態では、小児患者の群において投与されるメジアンサイクル数は、約６である。１つの実施形態では、小児患者の群において投与されるメジアンサイクル数は、約７である。１つの実施形態では、小児患者の群において投与されるメジアンサイクル数は、約８である。１つの実施形態では、患者の群において投与されるメジアンサイクル数は、約９である。１つの実施形態では、小児患者の群において投与されるメジアンサイクル数は、約１０である。１つの実施形態では、小児患者の群において投与されるメジアンサイクル数は、約１１である。１つの実施形態では、小児患者の群において投与されるメジアンサイクル数は、約１２である。１つの実施形態では、小児患者の群において投与されるメジアンサイクル数は、約１３である。１つの実施形態では、小児患者の群において投与されるメジアンサイクル数は、約１４である。１つの実施形態では、小児患者の群において投与されるメジアンサイクル数は、約１５である。１つの実施形態では、小児患者の群において投与されるメジアンサイクル数は、約１６である。１つの実施形態では、小児患者の群において投与されるメジアンサイクル数は、約１７である。１つの実施形態では、小児患者の群において投与されるメジアンサイクル数は、約１８である。１つの実施形態では、小児患者の群において投与されるメジアンサイクル数は、約１９である。１つの実施形態では、小児患者の群において投与されるメジアンサイクル数は、約２０である。１つの実施形態では、小児患者の群において投与されるメジアンサイクル数は、約２１である。１つの実施形態では、小児患者の群において投与されるメジアンサイクル数は、約２２である。１つの実施形態では、小児患者の群において投与されるメジアンサイクル数は、約２３である。１つの実施形態では、小児患者の群において投与されるメジアンサイクル数は、約２４である。１つの実施形態では、小児患者の群において投与されるメジアンサイクル数は、約２５である。１つの実施形態では、小児患者の群において投与されるメジアンサイクル数は、約２６である。１つの実施形態では、小児患者の群において投与されるメジアンサイクル数は、約２７である。１つの実施形態では、小児患者の群において投与されるメジアンサイクル数は、約２８である。１つの実施形態では、小児患者の群において投与されるメジアンサイクル数は、約２９である。１つの実施形態では、小児患者の群において投与されるメジアンサイクル数は、約３０である。１つの実施形態では、小児患者の群において投与されるメジアンサイクル数は、約３０サイクルを上回る。

ある特定の実施形態では、処置サイクルは、複数の日数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４日、又は１４日超）にわたり、その後に処置投与中断日（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８日、又は２８日超）を設けて、それを必要としている小児患者に投与される、本明細書で提示される小児用製剤の多数回投与を含んでもよい。

ある特定の実施形態では、本明細書で提示される小児用製剤は、本明細書に記載される方法において２８日サイクルで１回又は複数回投与される。ある特定の実施形態では、本明細書で提示される小児用製剤は、本明細書に記載される方法において２８日サイクルで投与される。

ある特定の実施形態では、本明細書で提示される小児用製剤は、本明細書に記載される方法において口腔内投与される。ある特定の実施形態では、本明細書で提示される小児用製剤は、ミニタブレットを柔らかい食物、例えばヨーグルト、ゼラチンスナック、及びプディング等上に振りかけることにより投与される。

ある特定の実施形態では、本明細書で提示される小児用製剤は、本明細書に記載される方法において１日１回、口腔内投与される。

ある特定の実施形態では、本明細書で提示される方法に適する小児患者は、２１歳以下の患者、ある特定の実施形態では、１８歳以下の患者、ある特定の実施形態では、１６歳以下の患者、ある特定の実施形態では、１４歳以下の患者、ある特定の実施形態では、１２歳以下の患者、ある特定の実施形態では、１０歳以下の患者、又はある特定の実施形態では、８歳以下の患者、又はある特定の実施形態では、６歳以下の患者である。ある特定の実施形態では、小児患者は、１２～１８歳の患者である。ある特定の実施形態では、小児患者は、６～１２歳の患者である。ある特定の実施形態では、小児患者は、２～６歳の患者である。

７．併用療法
ある特定の実施形態では、本明細書で提示される小児用製剤は、追加のがん治療剤、又は追加のがん処置と共に使用される。ある特定の実施形態では、本明細書で提示される方法に使用するための小児用製剤であって、該方法が、追加のがん治療剤を投与する工程を更に含み、又は追加のがん処置を含む小児用製剤が、本明細書で提示される。代表的な追加のがん治療剤及び追加のがん処置は、米国特許第９，７３２，０６２号；同第１０，１８８，６５６号；同第１０，１８８，６５６号；同第１０，１３７，１３０号；並びに米国特許出願公開第２０１８／０３０３８４０－Ａ１号及び同第２０１８／０３１１２４９－Ａ１号；及び国際出願公開国際公開第２０１８／２０４７８７号に記載されており、各号の開示は本明細書において参照によりそのまま組み込まれる。

ある特定の実施形態では、追加のがん治療剤には、例えば化学療法、標的治療、抗体療法、免疫療法、及びホルモン療法が含まれる。ある特定の実施形態では、追加のがん処置には、例えば手術や放射線療法が含まれる。このような処置それぞれの例は、下記に提示される。

いくつかの実施形態では、追加のがん治療薬剤は化学療法剤である。がん療法で使用される化学療法剤の例として、例えば代謝拮抗薬（例えば、葉酸、プリン、及びピリミジン誘導体）、アルキル化剤（例えば、ナイトロジェンマスタード、ニトロソウレア、白金、スルホン酸アルキル、ヒドラジン、トリアゼン、アジリジン、紡錘体毒、細胞傷害剤、トポイソメラーゼ阻害剤等）、及び低メチル化剤（例えば、デシタビン（５－アザ－デオキシシチジン）、ゼブラリン、イソチオシアネート、アザシチジン（５－アザシチジン）、５－フルオロ－２’－デオキシシチジン、５，６－ジヒドロ－５－アザシチジン等）が挙げられる。代表的な薬剤として、アクラルビシン、アクチノマイシン、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミノプテリン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アトラセンタン、ベロテカン、ベキサロテン、ベンダムスチン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、カルボコン、カルモフール、カルムスチン、セレコキシブ、クロラムブシル、クロルメチン、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デシタビン、デメコルチン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エファプロキシラル、エレスクロモル、エルサミトルシン、エノシタビン、エピルビシン、エストラムスチン、エトグルシド、エトポシド、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル（５ＦＵ）、ホテムスチン、ゲムシタビン、ギリアデルインプラント、ヒドロキシカルバミド、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イリノテカン、イロフルベン、イクサベピロン、ラロタキセル、ロイコボリン、リポソーマルドキソルビシン、リポソーマルダウノルビシン、ロニダミン、ロムスチン、ルカントン、マンノスルファン、マソプロコール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、アミノレブリン酸メチル、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトタン、マイトマイシン、ミトキサントロン、ネダプラチン、ニムスチン、オブリメルセン、オマセタキシン、オルタタキセル、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペガスパルガーゼ、ペメトレキセド、ペントスタチン、ピラルビシン、ピクサントロン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プレドニムスチン、プロカルバジン、ラルチトレキセド、ラニムスチン、ルビテカン、サパシタビン、セムスチン、シチマジーンセラデノベック、ストラタプラチン、ストレプトゾシン、タラポルフィン、テガフールウラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テセタキセル、テストラクトン、テトラナイトレート、チオテパ、チアゾフリン、チオグアニン、チピファルニブ、トポテカン、トラベクテジン、トリアジコン、トリエチレンメラミン、トリプラチン、トレチノイン、トレオスルファン、トロホスファミド、ウラムスチン、バルルビシン、ベルテポルフィン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ボリノスタット、ゾルビシン、及び本明細書に記載されるその他の細胞増殖抑制性剤又は細胞傷害剤が挙げられる。

一部の薬物は、単独よりも良好に働くので、２つ以上の薬物が、多くの場合同時に投与される。多くの場合、２つ以上の化学療法剤が併用化学療法として用いられる。

いくつかの実施形態では、追加のがん治療剤は分化誘導剤である。そのような分化誘導剤として、レチノイド（例えば、オールトランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）、９－シス－レチノイン酸、１３－シス－レチノイン酸（１３－ｃＲＡ）、及び４－ヒドロキシ－フェニルレチナミド（４－ＨＰＲ）等）；三酸化ヒ素；ヒストンデアセチラーゼインヒビターＨＤＡＣ（例えば、アザシチジン（Ｖｉｄａｚａ）及びブチレート（例えば、フェニル酪酸ナトリウム）等）；ハイブリッド極性化合物（例えば、ヘキサメチレンビスアセトアミド（（ＨＭＢＡ）等）；ビタミンＤ；及びサイトカイン（例えば、Ｇ－ＣＳＦ及びＧＭ－ＣＳＦを含むコロニー刺激因子、並びにインターフェロン等）が挙げられる。

いくつかの実施形態では、追加のがん治療剤は標的療法剤である。標的療法は、がん細胞の調節解除されたタンパク質に対して特異的な薬剤の使用を構成する。小分子標的療法薬は、一般的に、がん細胞内の突然変異した、過剰発現性である、さもなければ重要なタンパク質上の酵素ドメインの阻害剤である。顕著な例は、チロシンキナーゼ阻害剤、例えばアキシチニブ、ボスチニブ、セジラニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、イマチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ニロチニブ、セマクサニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、及びバンデタニブ等であり、並びにサイクリン依存性キナーゼ阻害剤、例えばアルボシジブ及びセリシクリブ等も挙げられる。モノクロナール抗体療法は、治療剤が、がん細胞表面上のタンパク質と特異的に結合する抗体である別の戦略である。例として、乳がんで一般的に使用される抗ＨＥＲ２／ｎｅｕ抗体トラスツズマブ（ハーセプチン（登録商標））、並びに様々なＢ細胞悪性腫瘍で一般的に使用される抗ＣＤ２０抗体リツキシマブ及びトシツモマブが挙げられる。その他の代表的な抗体として、セツキシマブ、パニツムマブ、トラスツズマブ、アレムツズマブ、ベバシズマブ、エドレコロマブ、及びゲムツズマブが挙げられる。代表的な融合タンパク質として、アフリベルセプト及びデニロイキンジフチトクスが挙げられる。いくつかの実施形態では、標的療法が、本明細書に記載される化合物、例えばビグアニド、例えばメトホルミン又はフェンホルミン等、好ましくはフェンホルミンと併用使用可能である。

標的療法は、細胞表面受容体又は腫瘍周辺の影響を受けた細胞外マトリックスと結合することができる「ホーミングデバイス」として小型のペプチドも含み得る。これらのペプチド（例えば、ＲＧＤ）に連結した放射性核種は、核種が細胞の近傍において崩壊した場合、がん細胞を最終的に殺傷する。そのような療法の例として、ＢＥＸＸＡＲ（登録商標）が挙げられる。

いくつかの実施形態では、追加のがん治療剤は、免疫療法剤である。がん免疫療法とは、対象自身の免疫系が腫瘍に対抗するのを誘発するように設計された多様な一連の治療戦略を指す。腫瘍に対する免疫応答を生成するための現代の方法として、表在性膀胱がんに対する小胞内ＢＣＧ免疫療法、並びに腎細胞癌及び黒色腫の対象において免疫応答を誘発するインターフェロン及びその他のサイトカインの使用が挙げられる。

ドナーの免疫細胞は移植片対腫瘍効果において腫瘍を多くの場合攻撃するので、同種異系の造血幹細胞移植は免疫療法の一形態とみなすことができる。いくつかの実施形態では、免疫療法剤が、本明細書に記載される化合物又は組成物と組み合わせて使用可能である。

いくつかの実施形態では、追加のがん治療剤は、ホルモン療法剤である。一部のがんの増殖は、ある特定のホルモンを提供すること又はブロックすることにより阻害され得る。ホルモン感受性腫瘍の一般的な例として、ある特定の種類の乳がん及び前立腺がんが挙げられる。エストロゲン又はテストステロを除去又はブロックすることが、多くの場合重要な追加の処置である。ある特定のがんにおいて、ホルモン作動薬、例えばプロゲストゲン等の投与は、治療上有益であり得る。いくつかの実施形態では、ホルモン療法剤は、本明細書に記載される化合物又は組成物と組み合わせて使用可能である。

その他の考え得る追加の治療手段として、イマチニブ、遺伝子療法、ペプチド及び樹状細胞ワクチン、合成クロロトキシン、並びに放射標識された薬物及び抗体が挙げられる。

１つの実施形態では、本明細書で提示される組成物が、ＡＭＬ導入及び強化療法と組み合わせてＡＭＬを処置するのに使用される。１つの実施形態では、ＡＭＬ導入療法は、シタラビン及びダウノルビシンの併用である。１つの実施形態では、ＡＭＬ導入療法は、シタラビン及びイダルビシンの併用である。

１つの実施形態では、ＡＭＬ強化療法は、シタラビンである。１つの実施形態では、ＡＭＬ強化療法は、ミトキサントロン及びエトポシドの併用である。

１つの実施形態では、本明細書で提示される組成物は、１つ又は複数のＤＮＡ脱メチル化剤と併用使用される。１つの実施形態では、ＤＮＡ脱メチル化剤は、シチジンアナログである。ある特定の実施形態では、シチジンアナログは、アザシチジン又は５－アザ－２’－デオキシシチジン（デシタビン）である。ある特定の実施形態では、シチジンアナログは、アザシチジンである。ある特定の実施形態では、シチジンアナログは、５－アザ－２’－デオキシシチジン（デシタビン）である。ある特定の実施形態では、シチジンアナログは、例えば：ｌ－β－Ｄ－アラビノフラノシルシトシン（シタラビン、又はａｒａ－Ｃ）；プソイドイソシチジン（ｐｓｉ ＩＣＲ）；５－フルオロ－２’－デオキシシチジン（ＦＣｄＲ）；２’－デオキシ－２’、２’－ジフルオロシチジン（ゲムシタビン）；５－アザ－２’－デオキシ－２’，２’－ジフルオロシチジン；５－アザ－２’－デオキシ－２’－フルオロシチジン；１－β－Ｄ－リボフラノシル－２（１Ｈ）－ピリミジノン（ゼブラリン）；２’、３’－ジデオキシ－５－フルオロ－３’－チアシチジン（エムトリバ）；２’－シクロシチジン（アンシタビン）；１－β－Ｄ－アラビノフラノシル－５－アザシトシン（ファザラビン又はａｒａ－ＡＣ）；６－アザシチジン（６－アザ－ＣＲ）；５，６－ジヒドロ－５－アザシチジン（ｄＨ－アザ－ＣＲ）；Ｎ^４ペンチルオキシ－カルボニル－５’－デオキシ－５－フルオロシチジン（カペシタビン）；Ｎ^４オクタデシル－シタラビン；又はエライジン酸シタラビンである。ある特定の実施形態では、シチジンアナログには、シチジン又はデオキシシチジンと構造的に関連し、並びにシチジン又はデオキシシチジンの作用を機能的に模倣し、及び／又はアンタゴナイズする任意の化合物が含まれる。

１つの実施形態では、本明細書で提示される組成物は、アザシチジンと併用使用される。

１つの実施形態では、本明細書で提示される組成物は、ＦＬＴ３阻害剤と併用使用される。１つの実施形態では、ＦＬＴ３阻害剤は、キザルチニブ（ＡＣ２２０）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、ソラフェニブ（ＢＡＹ ４３－９００６）、ミドスタウリン（ＰＫＣ４１２）、クレノラニブ（ＣＰ－８６８５９６）、ＰＬＸ３３９７、Ｅ６２０１、ＡＫＮ－０２８、ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）、ＡＳＰ２２１５、ＫＷ－２４４９、ファミチニブ、及びＤＣＣ－２０３６から選択される。

１つの実施形態では、本明細書で提示される組成物は、ＭＥＫキナーゼ阻害剤と併用使用される。１つの実施形態では、ＭＥＫキナーゼは、トラメチニブ、セルメチニブ、ビニメチニブ、ＰＤ－３２５９０１、コビメチニブ、ＣＩ－１０４０、及びＰＤ０３５９０１から選択される。

１つの実施形態では、本明細書で提示される組成物は、ＪＡＫ阻害剤と併用使用される。１つの実施形態では、本明細書で提示される組成物は、ＪＡＫ２阻害剤と併用使用される。１つの実施形態では、ＪＡＫ２阻害剤は、ＩＮＣＢ０１８４２４（ルキソリチニブ）、ＴＧ１０１３４８、ＣＹＴ３８７、ＡＺＤ１４８０、ＳＢ１５１８（パクリチニブ）、ＸＬ０１９、ＮＣＢ０－１６５６２、ＮＶＰ－ＢＳＫ８０５、Ｒ７２３、ヒドロキシカルバミド、ＳＡＲ３０２５０３、ＣＰ－６９０、５５０（タソシチニブ）、及びＩＮＣＢ１６５６２から選択される。１つの実施形態では、本明細書で提示される組成物は、ルキソリチニブと併用使用される。

１つの実施形態では、本明細書で提示される組成物は、メルカプトプリン、メトトレキサート、Ｌ－アスパラギナーゼ、ビンクリスチン、ビンデシン、ドキソルビシン、プレドニゾン、ダウノルビシン、イダルビシン、６－チオグアニン、デキサメタゾン、２－クロロ－２－デオキシアデノシン、抗体、及びキナーゼ阻害剤から選択される第２の薬剤と併用使用される。１つの実施形態では、本明細書で提示される組成物は、デキサメタゾン、２－クロロ－２－デオキシアデノシン、抗体、及びキナーゼ阻害剤から選択される第２の薬剤と併用使用される。１つの実施形態では、本明細書で提示される組成物は、デキサメタゾン、２－クロロ－２－デオキシアデノシン、ゲムツズマブ・オゾガマイシン（ＧＯ）、及びソラフェニブから選択される第２の薬剤と併用使用される。

上記詳細説明及び添付の実施例は単に例証的であり、また主題の範囲に対する制限とはみなされないものと理解されよう。開示される実施形態に対する様々な変更及び改変は、当業者にとって明白である。そのような変更及び改変は、本明細書で提示される使用方法に関係するものを非限定的に含め、その精神及び範囲から逸脱せずになされ得る。本明細書において引用された特許、特許公開、及びその他の公開資料は参照により組み込まれる。

以下に記載する実施形態は、単になる事例として意図されており、また当業者は、慣例にすぎない実験を使用することで、特定の化合物、材料、及び手順について非常に多くの等価物を認識するはずであり、又は確認することができる。そのような等価物は、いずれも主張された主題の範囲内にあると考えられ、また添付の特許請求の範囲により包含される。

下記の略号が使用される：
略号：
ＡＬＴ アラニンアミノトランスフェラーゼ
ＡＮＣ 好中球絶対数
ＡＰＩ 医薬品有効成分
ＡＳＴ アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ
ＡＵＣ 曲線下面積
ＣＮＳ 中枢神経系
ＣＲ 完全奏効
ＣＲＣ 結腸直腸癌
ＣＲｃ 細胞遺伝学的完全奏効
ＣＲｉ 血液学的回復が不完全な完全奏効
ＣＲＭ 継続再評価法
ＣＲｐ 血小板の回復を伴わない完全奏効
ＣＳＦ 脳脊髄液
ＣＴＣＡＥ 有害事象共通用語基準
ＣＵ 含量均一性
ＤＬ 薬物負荷
ＤＬＩ ドナーリンパ球輸注
ＤＬＴ 用量制限毒性
ＤＯＲ 奏効期間
ＤＰ 医薬品
ＤＳ 原薬
ＥＣＧ 心電図
ＦｅＳＳＩＦ 摂食状態をシミュレートする腸液
ＦａＳＳＩＦ Ｆｓｔａｔｅをシミュレートする腸液
ＧＦＩ 糸球体濾過率
ＧＩ 胃腸の
ＧＶＨＤ 移植片対宿主病
ＨＤＰＥ 高密度ポリエチレン
２ＨＧ ２－ヒドロキシグルタル酸
ＨＧＧ 高悪性度神経膠腫
ＩＮＲＣ 国際神経芽細胞腫応答基準
ＬＶＥＦ 左室駆出率
ＭＩＢＧ ヨウ素－１３１－メタ－ヨードベンジルグアニジン
ＭＴＤ 最大耐量
ＯＲＲ 全奏効率
ＯＳ 全生存期間
ＰＤ 薬力学的
ＰＦＳ 無増悪生存期間
ＰＫ 薬物動態
ＰＲ 部分奏効
ＰＳＤ 粒径分布
ＲＡＮＯ 神経腫瘍学における応答評価
ＲＥＣＩＳＴ 固形腫瘍における応答評価基準
ＲＨ 相対湿度
ＲＰ２Ｄ 推奨される第ＩＩ相用量
ＲＴ 室温
ＳＦ 短縮率
ＳＧＰＴ 血清グルタミン酸ピルビン酸アミノトランスアミナーゼ
ＳＧＯＴ 血清グルタミン酸オキザロ酢酸アミノトランスアミナーゼ
ＳＯＡ スクロースオクタアセタート
ＴＢＩ 外傷性脳損傷
ＴＯＴＥＭ トポテカン－テモゾロミド
ＵＬＮ 正常上限
ＷＢＣ 白血球
ＸＲＴ Ｘ線療法

実施例１：化合物１Ｂの嗜好性評価
化合物１Ｂ及び代表的な製剤が、訓練を受けた正常健康志願者（ＮＨＶ）パネリストに示される試験において、口に含んで吐き出す方式で、予備的な味覚評価を実施した。結果を図５にまとめる。図５において、苦味強度をｙ軸に示す一方、最初に味見したときからの時間をｘ軸に示す。≦１の値は、矯味難易度が低いことを表す一方、≧２の値は、矯味難易度が困難であることを表す。化合物１Ｂは用量依存性の苦味を有することが見出された。６０ｍｇでは、化合物１Ｂは中程度の矯味難易度を示したが、しかし２０ｍｇでは矯味難易度は低度となった。７ｍｇ未満では、化合物１Ｂの苦味はもはや知覚できなかった。

それに加えて、現行のＩＤＨＩＦＡ（登録商標）成人用製剤は所望の用量において化合物１Ｂの嗜好性を改善しないことが見出された。ＩＤＨＩＦＡ（登録商標）製剤の組成を表Ｂに提示する：

甘味料が化合物１Ｂの苦味を克服するのに必要とされる可能性があると判断された。

実施例２：賦形剤の選択
異なる種類の賦形剤を、年齢に適した投与剤形に含めた。様々な甘味料を、その製剤に対する効果についてスクリーニングした。

化学的適合性に付加して、甘味性希釈剤（複数可）及び高甘味度甘味料の選択では、すべての潜在的なその他の副作用、例えば瀉下作用、遺伝性フルクトース不耐症、フェニルケトン尿症、糖尿病、及び齲歯等についても検討した。

これらの賦形剤と化合物１Ｂの間の化学的適合性を、加速式安定性試験を通じて評価した。製剤サンプルをブレンド品として調製し、次に２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨで最長４週間保管した。

高甘味度甘味料が存在する場合及び存在しない場合の両方において、ブレンド品の化学安定性を評価し、結果を表２にまとめる。

この結果から、マンニトールを含有するサンプルについて、アッセイ効力値の低下は一般的に認められないが、一方でデキストロース及びスクロースを含有するサンプルは効力値の減少を示すことが判明した。デキストロース含有サンプルでは、４０℃／７５％ＲＨで保管した後、色が黄色っぽく変化したが、効力値の低下は当初観測されなかった。従って、年齢に適した化合物１Ｂ小児用製剤に含まれるべき好ましい甘味性希釈剤は、マンニトールであった。高甘味度甘味料のサッカリンを含有するサンプルは、効力値の低下を示したが、評価した別の高甘味度甘味料は、化合物１Ｂと化学的適合性を有することが見出された。

化合物１Ｂの苦みプロファイルを模倣する、０．０２７５％スクロースオクタアセタート（ＳＯＡ）含有模倣系において高甘味度甘味料を使用して、嗜好性試験を実施した。この結果から、アセスルファムＫは最低限度でしか苦味低下を実現しなかったが、スクラロースは、苦味の低下に有効であることが判明した。模倣系の嗜好性に対する、マンニトールをスクロース又はデキストロースに置き換えたときの効果、スクラロースのレベルを変化させたときの効果、並びにスクラロースの存在下でマンニトールを低減及び除去したときの効果についても探索した。結果より、マンニトール及びスクラロースのいずれも、化合物１Ｂの苦味を最低限に抑えるのに必要とされ、またマンニトールの割合が少しでも低下すると苦味強度がより高くなることが判明した。それに加えて、スクラロースの最適なレベルは４．４％であったが、それはマンニトール－スクラロース甘味料系において適するフレーバーバランスを提供することが判明した。

サッカリンと化合物１Ｂの間の化学的不適合性、及びアスパルテームの潜在的ＰＫＵライアビリティーを考慮したとき、表３にまとめるように、マンニトール－スクラロース甘味料系が、化合物１Ｂ小児用製剤にとって最も適する系として再度登場した。

実施例３：プロセス及びパッケージングのリスクアセスメント
ミニタブレットをカプセル内にパッケージングし、その後防湿用円筒ケース付きのＨＤＰＥボトル内に入れた。ミニタブレットを選択することで、用量回収率が最大化し、介護者が偶発的に曝露する可能性を最低限に抑える一方、選択されたパッケージングは、サシェにパッケージングした場合と比較して、湿気に対してより良好な保護を提供する。

各ミニタブレットの重量が小さいことから、圧縮中にマルチチップ金型が必要とされるが、マルチチップ金型は、１金型当たりの力をかなり広い有効面積全体に分散させることにより、充填重量の変動によって引き起こされる圧縮力の変化に対する金型の感度を低下させる。それに加えて、マルチチップ金型を使用することで、製造スループットが向上する。

ミニタブレットの圧縮では、乾式造粒法と比較して、１つの別のユニット操作が追加された。しかし、ミニタブレットを選択することで、経口顆粒と比較した場合に、介護者がこうむるリスクを低下させることができる。それに加えて、カプセルシェルへの付着はかなり少ないため、ミニタブレット投与剤形からの用量回収率は、経口顆粒と比較した場合に高くなることが予想された。これを評価するために、カプセルに充填した後に回収されるミニタブレット及び経口顆粒の量を比較する試験を実施した。元々の量と比較したとき、カプセル剤から回収されたミニタブレットの割合は、実際に、回収された経口顆粒の割合よりも高いことが判明した。表４を参照。両者間の差異は比較的小かったが（９９．９５％対９９．０８％）、この差異は統計的に有意であった。

実施例４：主力製品形態及び製造プロセス
リスクアセスメント作業及び実証実験の成果として、柔らかい食物への振りかけ用ミニタブレットを、年齢に適した化合物１Ｂ小児用投与剤形のための主力製品形態として選択した。この投与剤形の開発は成人用製剤を用いて開始されたが、薬物負荷を２５％から１０～１５％まで低下させる必要があり得ると認識された。各ミニタブレットの重量をおよそ１．６７ｍｇ、直径及び高さを１．２ｍｍとして設計した。各ミニタブレットのサイズ及び圧縮重量の選択を、２つ理由から実施した：第１に、ミニタブレットのサイズが小さければ、投与期間中の容易な飲み込みに役立つ。第２に、圧縮重量を選択することで、２０ｍｇのエナシデニブを送達するのに必要とされるミニタブレットの数は相対的大きくなり（最終濃度に応じて１００～２００個のミニタブレットと推定した）、カプセル剤間又はサシェ剤間のミニタブレットの数の変化が小さくなり、有意な用量変動が生じないので、各カプセル剤／サシェ剤が正確な用量を含有する確率が高まる。

比較的低い圧縮重量及び小さいミニタブレット直径を用いた場合、最終ブレンド製剤が良好な流動特性を有することが重要であった。従って、直接ブレンド法（ＩＤＨＩＦＡ（登録商標）成人用タブレットを製造するのに現在使用されているプロセスと同じ）と比較して、乾式造粒製造法の方が好ましかった。リスクアセスメント作業の後に注目されたように、圧縮はマルチチップ金型を使用して実施した。

パッケージングでは、湿気に対する高度な保護可能にすることから、ミニタブレットをカプセル中に充填することを一次オプションとして選択した。ミニタブレットをヒプロメロース系のカプセル中に充填する場合、特別な保護を提供するために、カプセル剤は乾燥剤を添加することができるＨＤＰＥボトル中に充填され得る。ボトルは、その後ホイルで裏打ちされたパウチ内に配置され、そして更なる保護のために熱により密封することができる。湿気に対するこの保護レベルは、サシェ内にパッケージングすることから得られる保護よりも徹底されている。ミニタブレットをサシェ内にパッケージングしたときの化合物１Ｂの物理的安定性について予備的評価を行い、３０％ＲＨ未満のＲＨで包装を実施し、そして３０％ＲＨ以下で維持したときでさえも、非結晶形態、すなわち化合物１Ｄに急速に変換することが判明した。

別の実験では、ミニタブレットがサシェ中に保管された場合の、非結晶性、すなわち化合物１Ｄ含有率（％）を評価した。４０℃／７５％ＲＨで６ヶ月間保管した後、化合物１Ｄの含有率は３０．１％であった一方、同一の製剤について、２ｇ乾燥剤と共にＨＤＰＥボトル中に保管したとき、１１．３％の化合物１Ｄを含有した。この結果より、サシェ内にパッケージングすることによって得られた保護では、化合物１Ｂが化合物１Ｄに変換するのを防止するのに十分ではないことが示唆された。

実施例５：ミニタブレット製造プロセス及び製剤組成の開発
ミニタブレット－イン－カプセル剤の製品形態を選択して、製造プロセス及び製剤組成の開発を開始した。良好な最終ブレンド品の流動特性を保証するために、ローラー転圧法を製造プロセスとして選択した。米国特許出願公開第２０１８／００６４７１５Ａ１号に記載されるように、ＩＤＨＩＦＡ（登録商標）成人用タブレット組成に従いバッチを最初に調製し、ローラー転圧して顆粒とし、次に１．２ｍｍミニタブレットに圧縮した。しかしながら、図６ａに見られるように、圧縮期間中に、付着問題がすぐに認められた。

薬物負荷を低く抑え（１２．５及び６．２５％）、並びにデキストロース又はマンニトールを組み込みながら、追加のバッチを調製した（表５の製剤Ａ－７及び製剤Ａ－８を参照）。薬物負荷を下げたので、固着傾向は低下したが、しかしフィルミングが６．２５％の薬物負荷においてさえも観察された。ミニタブレットの崩壊時間は、固形分率の値が０．９５であっても非常に急速（１０秒未満、製剤Ａ－７を参照）であった。

製剤を、次に９．３８％の化合物１Ｂを用いて設計し、そして顆粒内及び顆粒外滑沢剤（Ｍｇ－ステアリン酸）の割合を調整した。より良好な嗜好性を提供するためにスクラロースを製剤に含め、そして３つの異なるレベルのマンニトール（０、２５、及び３５％）を評価した（表５の製剤Ａ－１１を参照）。ミニタブレットに圧縮したとき、本製剤は付着又はフィルミング傾向をもはや示さなかった（図６ｂを参照）。バルク密度の値は、０、２０、及び３５％のマンニトールを含有する製剤について、それぞれ０．４９４、０．４９５、及び０．５２７ｇ／ｍＬであり、マンニトールの割合が増加するにつれて増加傾向を示し、ＭＣＣは低下した。粉砕顆粒の篩分析では、２５及び３５％のマンニトールを含有する２つの製剤について同等の粒径分布を示したが、０％のマンニトールを含有する製剤は、１５０ミクロンの篩目サイズ上により多くの粒子が保持され、また５００及び３５５ミクロンの篩目上にはより少ない粒子が保持された。

顆粒内及び顆粒外滑沢剤及びマンニトールを含有する本製剤を、９．６２％の化合物１Ｂ（遊離塩基として８．０％）を含有する最終的な推奨製剤に更に最適化した（表１０を参照）。２５０ｍｇのミニタブレット（個数で表せばおよそ１５０個のミニタブレット）を含有するカプセル剤が、意図した用量２０ｍｇの化合物１Ｃを送達する。

新規製剤が受け入れ可能な嗜好性を有することを保証するために、味覚アセスメント評価を、表１０に記載の製剤を用いて実施した。結果（図７に提示）より、甘味料としてスクラロース及びマンニトールを含有する製剤は化合物１Ｂの苦味を、きわめてわずかな強度（患者の認識レベル未満（１．０））まで低下させることが判明した。この結果は、成人用製剤に基づき調製した顆粒と比較したとき、有意な改善である。

表５に記載の製剤Ａ－１２を、乾式造粒製造法を通じて、３つの異なるロール圧力：０、２、及び４ｋＮ／ｃｍで調製した（Ｆ３、Ｆ２及びＦ１としてそれぞれ命名）。異なるロール圧力で製造されたリボンから調製された粉砕顆粒の粒径分布及びバルク／タップ密度を図８及び表６に示す。０ｋＮ／ｃｍ（直接打錠）でローラー転圧した後に生成した粒子のサイズは、他の２条件より小さく、主に開始賦形剤（１００～２００μｍ）の公称粒径を示した。

最終ブレンド品の流動特性を、シェアセル分析法を使用して評価して、その結果（図９に提示）から、ブレンド品の流動特性は、ローラー転圧前の易流動性を、顆粒化及び顆粒外材料と共に混合した後に、自由流動性へと改善することが明らかとなった。

ブレンド品をミニタブレットに圧縮すると、その結果（図１０に提示）から、０．９～０．９５の目標固形分率を有するミニタブレットが、１．０～１．６ＭＰａの引張強度（カプセル化及びパッケージング期間中の激しい取り扱いを可能にするのに十分高いとみなされた）を有することが判明した。

製剤Ａ－１２及びＡ－１３の圧縮期間中に、階層化された含量均一性（ＣＵ）サンプルを取り出し、％アッセイについて分析した。図１１に提示の結果は、取り出された最初のサンプルから得られた効力値は、目標値の８９～９６％であることを示した。しかしながら、圧縮が進行するにつれて、効力値は約１００％まで増加した。これらの結果は、最終ブレンド品はタブレットの加圧期間中に分離傾向を有した可能性があることを示唆した。ミニタブレットの効力は１００％まで増加したので、圧縮プロセス開始時の低めの効力値は、初期サンプルを廃棄することにより緩和され得る。

図１６は、最終ブレンド品について、中間のローラー転圧条件（２．５ｋＮ／ｃｍ）から得られたサンプルについて、粒径分布及び篩分けアッセイ分析を提示する。

製剤Ａ－１３を有するミニタブレットを、手作業によりカプセル化し、そして安定性試験用としてボトル中にパッケージングした。

実施例６：成人用投与剤形に対する性能（インビトロ溶解）
化合物１Ｂ小児用ミニタブレットの薬物放出性能を、５個のカプセル剤にパッケージングされたミニタブレットから化合物１Ｂの溶解プロファイルを測定すること、及びＩＤＨＩＦＡ（登録商標）成人用タブレット１００ｍｇから得られたエナシデニブの溶解プロファイルに対して結果を比較することにより評価した（Ｎ＝１２）。生理学的に関連するｐＨを代表する３つの異なる媒体を使用した：０．１Ｎ ＨＣｌ、酢酸バッファーｐＨ４．５、及びリン酸バッファーｐＨ６．８。図１２に提示する結果は、測定したすべてのｐＨにおいて、ミニタブレットからの化合物１Ｂ放出プロファイルは、ＩＤＨＩＦＡ（登録商標）成人用タブレット１００ｍｇからの放出プロファイルと類似し、Ｆ２値は３媒体それぞれについて５５、９５、及び６８であることを明らかにした。

実施例７：安定性確認データ
Ａ．用量回収率
カプセル及びサシェ内にパッケージングされたミニタブレットについて回収された用量を比較する実験を行った。この結果から、サシェ内にパッケージングされたミニタブレットの回収率は、カプセル内にパッケージングされたミニタブレット又は経口顆粒よりもわずかに高いことが判明した。しかしながら、評価した両オプションから得られた回収重量は、目標重量の９５％を超えており、カプセル及びサシェのいずれにおいても、その中に一次パッケージングした場合、投与時の用量として受け入れ可能な回収率を可能にすると結論付けられた。この試験で使用された組成物は、表Ｂに提示したものと同一であった。

Ｂ．化学的安定性
提案されたパッケージング内の代表的な化合物１Ｂ小児用製剤の安定性試験を実施した。表１０の組成物を有する製剤をこの試験で使用した。結果（表７に提示）より、５℃、２５℃／６０％ＲＨ、及び４０℃／７５％ＲＨで６ヶ月間保管した後、アッセイ、分解生成物、又は溶解速度において有意な差異は観測されないことが判明した。

Ｃ．物理的安定性
化合物１Ｂが高相対湿度に曝露されると化合物１Ｄの形成を引き起こすことが判明したので、物理的安定性が化合物１Ｂ小児用製剤の開発期間中の重要な検討事項であった。ＩＤＨＩＦＡ（登録商標）成人用タブレットの開発期間中に、化合物１Ｄの形成は、エンジニアリングコントロールを通じて（すなわち、化合物１Ｂ及びタブレットが製造及び保管期間中に曝露されるＲＨを制限することにより）最低限に抑えられた。年齢に適した化合物１Ｂ小児用製剤の製剤組成に変更することに起因して、ＩＤＨＩＦＡ（登録商標）成人用タブレットと比較した場合、製剤の湿気に対する感度が変化してしまう可能性があった。

小児用製剤中の化合物１Ｂの物理的安定性に対する湿気の潜在的影響を評価するために、表１０に規定する処方に従い調製した粉末ブレンド品及びミニタブレットを、３０℃で、相対湿度を０から５０％ＲＨに、１０％ＲＨずつ増加させながら、オープンディッシュ内に保管した。定期的に、サンプル中の化合物１Ｄの割合（％）を、ｓｓＮＭＲを介して定量し、既知量の化合物１Ｄ及び結晶性化合物１Ｂを含むサンプルと比較した。結果（表８に提示）より、室温での化合物１Ｄの形成は、３０％ＲＨ未満で比較的低速であったが、３０％ＲＨを超えると有意に高まることが判明した。高ＲＨでは、形成された化合物１Ｄは、結晶性遊離塩基の形態１に更に変換した。データより、ブレンド品をミニタブレットに圧縮すると、非結晶性含有率（％）の増加を引き起すことも判明した。

上記オープンディッシュ試験に加えて、ＨＤＰＥボトル中に２ｇの乾燥剤を各ボトルに含めてパッケージングし、及びアルミホイルパウチでパッケージを覆ったときに、カプセル化されたミニタブレット中の化合物１Ｄの量を評価する試験を実施した。この結果から、初期サンプルと異なる条件下で１ヶ月間保管した後に取り出したサンプルの間で段階的増加が観察されたことが判明した。しかしながら、１ヶ月時点以降の化合物１Ｄ含有率は非常に低速で増加したが、より高い温度及び相対湿度で保管したサンプルほど高速化する傾向を有した。

データより、ミニタブレット中に存在する化合物１Ｄの量は、ＩＤＨＩＦＡ（登録商標）成人用タブレットについて観測された量よりも一般的に高いことも判明した。この変化が何らかの影響を及ぼすような差異を引き起こさないことを確認するために、１００％結晶性化合物１Ｂ及び７５％結晶性化合物１Ｂ／２５％化合物１Ｄを含有するタブレットからの化合物１Ｂの溶解速度を、異なるｐＨの媒体中及び生体関連媒体（摂食状態をシミュレートする腸液（ＦｅＳＳＩＦ）及び絶食状態をシミュレートする腸液（ＦａＳＳＩＦ））中で評価した。この結果（図１３に提示）から、２製品からの化合物１Ｂの溶解速度は類似することが判明した。

実施例８：食品適合性
化合物１Ｂ小児用ミニタブレットは、投与を補助するために食物と混合してもよいため、ミニタブレットと様々な食物との適合性を評価した。治験実施医療機関の臨床腫瘍学看護師からのフィードバックに基づき、Ｓｔｒａｗｂｅｒｒｙ Ｊｅｌｌ－Ｏ（登録商標）低カロリーゼラチンスナック、ｖａｎｉｌｌａ Ｊｅｌｌ－Ｏ（登録商標）プディングスナック、及びＳｔｒａｗｂｅｒｒｙ Ｄａｎｎｏｎ（登録商標）無脂肪ヨーグルト（ビタミンＡ及びＤ、ライト・アンド・フィット）を評価に使用した。この結果より、これらの食料品は、記載される３つの食料品との同時投与について適合性を有し、化学的又は物理的不適合性は観測されなかったことが判った。

実施例９：最終製剤
開発努力に基づき、ミニタブレット製剤を表１０に示すように決定した。製剤の製造プロセスを図１４に要約する。圧縮されたミニタブレットを、サイズ００Ｖｃａｐｓ Ｐｌｕｓ Ｓｗｅｄｉｓｈオレンジヒプロメロースカプセル（ミニタブレットを柔らかい食物上に振りかけるために開放可能）中にカプセル化する。カプセル剤を、誘導密封式チャイルドレジスタンスキャップを有するＨＤＰＥボトル内にパッケージングする。湿気に対して特別な保護を提供するために、２ｇの乾燥剤キャニスターを各ボトル内部に追加し、そしてボトルをアルミニウムパウチ内にパッケージングし、その後熱密封する。製剤の保管寿命を最大化するために、ボトルを冷蔵（２～８℃）温度で保管する。図１５は、ミニタブレットを入れたカプセル剤についてパッケージングスキーム及び製品形態を示す。図１６は、粒径分布及び篩分けアッセイ分析を提示する。

図１６は、粒径分布及び篩分けアッセイ分析を提示する

実施例１０：再発性又は難治性腫瘍における分子異常の概念証明型治療階層化トライアル
目的
１次目的：
１．２歳～１８歳未満のイソクエン酸デヒドロゲナーゼ２（ＩＤＨ２）突然変異を有する再発性又は難治性急性骨髄性白血病小児患者を対象として、エナシデニブの安全性、抗腫瘍活性、及び薬物動態学を評価すること。

２次目的：
ＡＧ－２２１及び２－ヒドロキシグルタル酸（２ＨＧ）のＰＫ／薬力学的関連性を特徴づけること。
－ＡＭＬに関する２００３年改訂版国際ワーキンググループ基準に基づく活性のシグナル。

治験デザイン
これは、ＲＰ２Ｄ確認部分を含む多国間、多施設共同、単一治療群、非盲検、前向き、第ＩＩ相用量確認試験であり、各薬剤について有効性評価を精緻化するために延長されることを許容する。

すべての患者について、治験登録前に実施されるその腫瘍組織の網羅的分子分析（最もふさわしい処置を選択する役目を果たす）が要請される。本治験のために選択された経路において分子変化が特定されない場合でも、患者は、臨床的利益を見出す可能性があるという見解を支持する強い科学的根拠が存在する場合、及び患者がその他の組み入れ基準のすべてを満たし、且つ除外基準に該当しない場合、医師の裁量に従い、患者は本治験になおも登録し得る。

治験集団
１．年齢：患者は、治験登録時において２４月齢以上及び１８歳以下でなければならない。
２．診断：２回以上再発したＡＭＬを有する、又は過去に２回以上寛解導入を試みた後に難治性ＡＭＬを有する患者。
ａ．化学療法（すなわち、ＡＤＥ、ＭＡ）の各ブロックは、別の再寛解導入の試みである。
ｂ．ドナーリンパ球輸注（ＤＬＩ）は、再寛解導入の試みとみなされる。
ｃ．ダウン症候群又はｔ（１５；１７）と関連するＡＭＬは、治験適格性を有さない。
３．パフォーマンスレベル：１６歳超の患者についてカルノフスキー≧５０％、及び１６歳以下の患者についてランスキー≧５０。
４．疾患状態：骨髄評価は、下記の少なくとも１つを有さなければならない：
ａ．形態及び／又はフローサイトメトリーにより５％以上の芽細胞
ｂ．フローサイトメトリーによる微小残存病変
ｃ．疾患の何らかの分子エビデンス
患者は、診断時に末梢血液又は骨髄サンプルから得られた文書化されたＩＤＨ２遺伝子突然変異疾患、及び／又は再発性／難治性の疾患を有さなければならない。Ｒ１４０又はＲ１７２におけるＩＤＨ２の突然変異は、登録適格性を有する。
５．治療オプション：患者の現在の疾患状態は、公知の根治療法、又は受け入れ可能な生活の質を伴い生存を延長することが証明された療法が存在しない疾患状態でなければならない。
６．ＣＮＳの状態：治験において髄腔内療法は許可されない。ＣＮＳ白血病が既知である、又は活動性の中枢神経系（ＣＮＳ）白血病を示唆する臨床症状を有する対象は適格性を有さない。従って、ＣＮＳ１疾患を有する患者のみが治験に適格性を有する。ＣＮＳ１状態は、サイトスピン調製物の脳脊髄液（ＣＳＦ）において芽細胞が存在しないこととして定義され、ＣＳＦ内のＷＢＣの数を問わない。
７．事前療法：患者は、登録前にグレード２以下まで、すべての事前抗がん療法の急性毒性効果から完全に回復していなければならず、且つ登録前に、事前抗がん標的療法から下記の最低経過期間を満たさなければならない。必要とされるタイムフレームの後に、数値的な適格性基準、例えば血球数基準が満たされた場合には、患者はしかるべく回復したとみなされる。
ａ．細胞傷害性化学療法又はその他の抗がん剤は、骨髄抑制性として公知である。
・ヒドロキシウレアを例外として、その他の細胞傷害性療法の終了後、１４日以上経過していなければならない。更に、患者は、事前療法のあらゆる急性毒性効果から完全に回復していなければならない。
・髄腔内化学療法は、第１サイクルの処置を開始する７２時間以上前に完了していなければならない。
注記：ヒドロキシウレアによる細胞減少術は、プロトコール療法を開始する２４時間以上前に中止されなければならない。
ｂ．骨髄抑制性であることが知られていない抗がん剤（例えば、血小板数又はＡＮＣ数の低下と関連しない）：薬剤を最後に投与した後７日以上。
ｃ．抗体：抗体を最後に投与した輸液から２１日以上経過していなければならず、且つ事前の抗体療法と関連する毒性は、グレード≦１まで回復していなければならない。
ｄ．コルチコステロイド：事前療法と関連する免疫有害事象を修正するのに使用される場合には、コルチコステロイドを最後に投与して以降１４日以上経過していなければならない。
ｅ．造血増殖因子：長時間作用型増殖因子（例えば、ペグフィルグラスチム）を最後に投与した後１４日以上、又は短時間作用型増殖因子の場合は７日。有害事象が投与後７日を超えて生ずることが知られている薬剤の場合、この期間は、有害事象が生ずることが知られている期間を超えて延長されなければならない。
ｆ．インターロイキン、インターフェロン、及びサイトカイン（造血増殖因子以外）：インターロイキン、インターフェロン、又はサイトカイン（造血増殖因子以外）の終了後２１日以上
ｇ．幹細胞輸注（ＴＢＩを伴う場合、又は伴わない場合）：
・同種異系（非自己）の骨髄若しくは幹細胞移植、又はＤＬＩを含む任意の幹細胞輸注、又はブースト輸注：
〇骨髄又は幹細胞移植の場合、輸注後６０日以上、及び
〇ＤＬＩを含む任意の幹細胞輸注又はブースト輸注の場合、輸注後４週間以上。
〇ＧＶＨＤのエビデンスが存在しないこと。
・ブースト輸注を含む自己幹細胞輸注：４２日以上。
ｈ．細胞療法：任意の種類の細胞療法（例えば、改変されたＴ細胞、ＮＫ細胞、樹状細胞等）の終了後４２日以上
ｉ．プロトンを含むＸＲＴ／体外ビーム照射：局所的ＸＲＴ後１４日以上；ＴＢＩ、頭蓋脊椎ＸＲＴ、又は骨盤の５０％以上に対する照射の場合、その後１５０日以上；その他の相当量のＢＭ照射の場合、４２日以上。
ｊ．放射性医薬品療法（例えば、放射標識された抗体、１３１Ｉ－ＭＩＢＧ）：放射性医薬品療法の全身投与後４２日以上。
ｋ．事前療法に対する治験固有の制限：小分子治験薬：薬剤の最後の投与から１４日以上、及び５半減期を上回る、いずれか長期の期間経過していなければならない。
８．臓器機能要件
ａ．以下のように定義される適切な骨髄機能：
・血小板数≧２０，０００個／ｍｍ３（血小板輸注を受けることができる）。このような患者は、赤血球又は血小板輸注に対して不応症であることが判明していないこと。
・ベースラインにおいてヘモグロビン≧８．０ｇ／ｄＬ（ＲＢＣ輸注を受けることができる）。
ｂ．以下のように定義される適切な腎機能：
・クレアチニンクリアランス又は放射性同位体ＧＦＲ≧７０ｍｌ／分／１．７３ｍ２、又は
・下記のような年齢／性別に基づく血清クレアチニン：

ｃ．以下のように定義される適切な肝臓機能：
・ビリルビン（抱合型＋非抱合型の合計）≦１．５×年齢に対応する正常上限（ＵＬＮ）。
・ＳＧＰＴ（ＡＬＴ）≦２２５Ｕ／Ｌ。この治験の目的に照らして、ＳＧＰＴに対するＵＬＮは４５Ｕ／Ｌである。
・血清アルブミン≧２ｇ／ｄＬ。
ｄ．以下のように定義される適切な心臓機能：
・心エコー図により、５０％以上の左室駆出率。
・心電図（ＥＫＧ）により、４８０ｍｓ以下のＱＴｃ間隔

除外基準：
１．妊娠又は授乳
ａ．妊娠又は授乳女性は、動物／ヒト試験で認められるような胎児及び催奇性有害事象のリスクに起因して本治験に参加しない。妊娠テスト結果を、初潮後の少女において取得しなければならない。生殖能力を有する男性又は女性は、治験療法の期間及びエナシデニブを最後に投与した後４ヶ月間、有効な避妊法を使用することに同意しなければ、参加してはならない。禁欲は、許容される妊娠調節方法である。
ｂ．エナシデニブが母乳中に存在するか不明である。授乳は、療法期間中、又はエナシデニブを最後に投与した後少なくとも３０日間推奨されない。
２．併用医薬：
ａ．コルチコステロイド：登録前少なくとも７日間、コルチコステロイドについて安定又は減量投与されなかったコルチコステロイド服用患者は適格性を有さない。事前療法と関連する免疫有害事象を修正するのに使用される場合、コルチコステロイドを最後に投与して以降１４日以上経過していなければならない。ＩＤＨ－ＤＳの副作用を管理するためのコルチコステロイドの使用は、治験上許容される。
ｂ．被験薬：別の被験薬を現在服用中の患者は適格性を有さない。
ｃ．抗がん剤：その他の抗がん剤を現在服用中の患者は適格性を有さない［プロトコール療法を開始する前２４時間まで継続され得るヒドロキシウレアを服用する白血病患者を除く；ＩＤＨ－ＤＳの副作用を管理するためのヒドロキシウレアの使用は、治験上許容される］。
ｄ．移植後の抗ＧＶＨＤ剤。
ｅ．骨髄移植後の移植片対宿主病を防止するためにシクロスポリン、タクロリムス、又はその他の薬剤を服用する患者は、本トライアル対して適格性を有さない。
３．ＣＹＰ３Ａ４／５、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、又は薬物トランスポーターＰｇｐ（ＭＤＲ１）、ＢＣＲＰ、ＯＡＴＰ１Ｂ１、ＯＡＴＰ１Ｂ３、ＯＣＴ１、及びＯＣＴ２により主に代謝され、並びに被験薬のいずれかを用いた処置開始前、少なくとも７日、又は報告された排泄半減期の５倍の期間、及び治験の期間、中止することができない低治療指数を有する医薬を現在服用中。

追加の組み入れ及び増員基準
患者は、文書化されたＩＤＨ２遺伝子突然変異疾患を有さなければならず、且つ過去に少なくとも２回の寛解導入療法を有した。
ＩＤＨ２生殖細胞系突然変異及び疾患の有意な臨床的欠陥を有する患者は許容される。
文書化されたＩＤＨ２突然変異を有する患者について、再発性腫瘍の網羅的分子プロファイリングの組み入れ基準は免除され得る。

被験医薬製品（ＩＭＰ）
２８日サイクルに基づき、１日１回（ＱＤ）連続投与で経口投与されるエナシデニブ。

一次評価基準
トライアルエンドポイント
１．第ＩＩ相推奨用量（ＲＰ２Ｄ）は、毒性及びＰＫプロファイリングが小児と成人において類似する場合、成人推奨用量（重量又はＢＳＡについて調整される）として、又は最大耐量（ＭＴＤ）未満若しくはそれに等しければより高用量として定義される。
２．最大耐量（ＭＴＤ）は、サイクル１においてＤＬＴの２５％と関連する又はそれに最も近い用量として定義される。
３．用量制限毒性（ＤＬＴ）は、ＣＴＣＡＥ ｖ４．０３を使用して定義される。
４．全奏効率（ＯＲＲ）；奏効期間（ＤＯＲ）は、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１、ＲＡＮＯ基準（ＨＧＧを有する患者の場合）、ＩＮＲＣ基準（ＮＢを有する患者の場合）等に従い、最初に文書化された奏効（ＰＲ又はＣＲ）と進行した時との間の期間として定義される。
５．カットオフ日において進行を認めない患者の奏効期間は、最後のイメージング奏効スキャン日においてチェックされる；無増悪生存期間（ＰＦＳ）は、処置の開始から最初に文書化された進行の日又は原因を問わない死亡の日までの時間として定義される。カットオフ日において生存しており、且つ進行を認めない患者は、最後のアセスメント日にチェックされる。
６．全処置サイクルにおけるＮＣＩ ＣＴＣＡＥ Ｖ４．０３に基づく有害事象。
７．血漿濃度時間プロファイル、ＡＵＣｌａｓｔ、ＡＵＣｔａｕ、Ｃｍｉｎ、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、クリアランス、半減時間を含む、これらに限定されないＰＫパラメーター。
８．腫瘍サンプルの分子プロファイル、循環性腫瘍ＤＮＡ、及び標的病変の直径の合計の修正として、経時的に測定される腫瘍増殖の間の関連性を探索すること。

治験期間
患者は、疾患進行、非許容毒性、毒性対利益比不適格、患者／親の選択まで治験処置を継続する。
計画された募集期間：１０８ヶ月
フォローアップ期間：最後の組み入れの後１８ヶ月
計画された治験期間：１２６ヶ月

実施例１１：再発性又は難治性腫瘍における分子異常の概念証明型治療階層化トライアル
目標
１次目的：
１．２歳～１８歳未満のイソクエン酸デヒドロゲナーゼ２（ＩＤＨ２）突然変異を有する再発性又は難治性急性骨髄性白血病小児患者を対象として、エナシデニブの安全性、抗腫瘍活性、及び薬物動態学を評価すること。

２次目的：
ＡＧ－２２１及び２－ヒドロキシグルタル酸（２ＨＧ）のＰＫ／薬力学的関連性を特徴づけること。
－ＡＭＬに関する２００３年改訂版国際ワーキンググループ基準に基づく活性のシグナル。

治験デザイン
これは、ＲＰ２Ｄ確認部分を含む多国間、多施設共同、単一治療群、非盲検、前向き、第ＩＩ相用量確認試験であり、各薬剤について有効性評価を精緻化するために延長されることを許容する。

すべての患者について、治験登録前に実施されるその腫瘍組織の網羅的分子分析（最もふさわしい処置を選択する役目を果たす）が要請される。本トライアルのために選択された経路において分子変化が特定されない場合でも、患者は臨床的利益を見出す可能性があるという見解を支持する強い科学的根拠が存在する場合、及び患者がその他の組み入れ基準のすべてを満たし、且つ除外基準に該当しない場合、患者は、医師の裁量に従い、本治験になおも登録し得る。

治験集団
９．年齢：患者は、治験登録時に２４月齢以上及び１８歳以下でなければならない。
１０．診断：２回以上再発したＡＭＬを有する、又は過去に２回以上寛解導入を試みた後に難治性ＡＭＬを有する患者。
ａ．化学療法（すなわち、ＡＤＥ、ＭＡ）の各ブロックは、別の再寛解導入の試みである。
ｂ．ドナーリンパ球輸注（ＤＬＩ）は、再寛解導入の試みとみなされる。
ｃ．ダウン症候群又はｔ（１５；１７）と関連するＡＭＬは、治験適格性を有さない。
１１．パフォーマンスレベル：１６歳超の患者についてカルノフスキー≧５０％、及び１６歳以下の患者についてランスキー≧５０。
１２．疾患状態：骨髄評価は、下記の少なくとも１つを有さなければならない：
ａ．形態及び／又はフローサイトメトリーにより５％以上の芽細胞
ｂ．フローサイトメトリーによる微小残存病変
ｃ．疾患の何らかの分子エビデンス
患者は、診断時に末梢血液又は骨髄サンプルから得られた文書化されたＩＤＨ２遺伝子突然変異疾患、及び／又は再発性／難治性の疾患を有さなければならない。Ｒ１４０又はＲ１７２におけるＩＤＨ２の突然変異は、登録適格性を有する。
１３．治療オプション：患者の現在の疾患状態は、公知の根治療法、又は受け入れ可能な生活の質を伴い生存を延長することが証明された療法が存在しない疾患状態でなければならない。
１４．ＣＮＳの状態：治験において髄腔内療法は許可されない。ＣＮＳ白血病が既知である、又は活動性の中枢神経系（ＣＮＳ）白血病を示唆する臨床症状を有する対象は適格性を有さない。従って、ＣＮＳ１疾患を有する患者のみが治験に適格性を有する。ＣＮＳ１状態は、サイトスピン調製物の脳脊髄液（ＣＳＦ）において芽細胞が存在しないこととして定義され、ＣＳＦ内のＷＢＣの数を問わない。
１５．事前療法：患者は、登録前にグレード２以下まで、すべての事前抗がん療法の急性毒性効果から完全に回復していなければなければならならず、且つ登録前に、事前抗がん標的療法から下記の最低経過期間を満たさなければならない。必要とされるタイムフレームの後に、数値的な適格性基準、例えば血球数基準が満たされた場合には、患者はしかるべく回復したとみなされる。
ａ．細胞傷害性化学療法又はその他の抗がん剤は、骨髄抑制性として公知である。
・ヒドロキシウレアを例外として、その他の細胞傷害性療法の終了後、１４日以上経過していなければならない。更に、患者は、事前療法のあらゆる急性毒性効果から完全に回復していなければならない。
・髄腔内化学療法は、第１サイクルの処置を開始する７２時間以上前に完了していなければならない。
注記：ヒドロキシウレアによる細胞減少術は、プロトコール療法を開始する２４時間以上前に中止されなければならない。
ｂ．骨髄抑制性であることが知られていない抗がん剤（例えば、血小板数又はＡＮＣ数の低下と関連しない）：薬剤を最後に投与した後７日以上。
ｃ．抗体：抗体を最後に投与した輸液から２１日以上経過していなければならず、且つ事前の抗体療法と関連する毒性は、グレード≦１まで回復していなければならない。
ｄ．コルチコステロイド：事前療法と関連する免疫有害事象を修正するのに使用される場合には、コルチコステロイドを最後に投与して以降１４日以上経過していなければならない。
ｅ．造血増殖因子：長時間作用型増殖因子（例えば、ペグフィルグラスチム）を最後に投与した後１４日以上、又は短時間作用型増殖因子の場合は７日。有害事象が投与後７日を超えて生ずることが知られている薬剤の場合、この期間は、有害事象が生ずることが知られている期間を超えて延長されなければならない。
ｆ．インターロイキン、インターフェロン、及びサイトカイン（造血増殖因子以外）：インターロイキン、インターフェロン、又はサイトカイン（造血増殖因子以外）の終了後２１日以上
ｇ．幹細胞輸注（ＴＢＩを伴う場合、又は伴わない場合）：
・同種異系（非自己）の骨髄若しくは幹細胞移植、又はＤＬＩを含む任意の幹細胞輸注、又はブースト輸注：
〇骨髄又は幹細胞移植の場合、輸注後６０日以上、及び
〇ＤＬＩを含む任意の幹細胞輸注又はブースト輸注の場合、輸注後４週間以上。
〇ＧＶＨＤのエビデンスが存在しないこと。
・ブースト輸注を含む自己幹細胞輸注：４２日以上。
ｈ．細胞療法：任意の種類の細胞療法（例えば、改変されたＴ細胞、ＮＫ細胞、樹状細胞等）の終了後４２日以上
ｉ．プロトンを含むＸＲＴ／体外ビーム照射：局所的ＸＲＴ後１４日以上；ＴＢＩ、頭蓋脊椎ＸＲＴ、又は骨盤の５０％以上に対する照射の場合、その後１５０日以上；その他の相当量のＢＭ照射の場合、４２日以上。
ｊ．放射性医薬品療法（例えば、放射標識された抗体、１３１Ｉ－ＭＩＢＧ）：放射性医薬品療法の全身投与後４２日以上。
ｋ．事前療法に対する治験固有の制限：小分子治験薬：薬剤の最後の投与から１４日以上、及び５半減期を上回る、いずれか長期の期間経過していなければならない。
１６．臓器機能要件
ａ．以下のように定義される適切な骨髄機能：
・血小板数≧２０，０００個／ｍｍ３（血小板輸注を受けることができる）。このような患者は、赤血球又は血小板輸注に対して不応性既知であってはならない。
・ベースラインにおいてヘモグロビン≧８．０ｇ／ｄＬ（ＲＢＣ輸注を受けることができる）。
ｂ．以下のように定義される適切な腎機能：
・クレアチニンクリアランス又は放射性同位体ＧＦＲ≧７０ｍｌ／分／１．７３ｍ２、又は
・下記のような年齢／性別に基づく血清クレアチニン：

ｃ．以下のように定義される適切な肝臓機能：
・ビリルビン（抱合型＋非抱合型の合計）≦１．５×年齢に対応する正常上限（ＵＬＮ）。
・ＳＧＰＴ（ＡＬＴ）≦２２５Ｕ／Ｌ。この治験の目的に照らして、ＳＧＰＴに対するＵＬＮは４５Ｕ／Ｌである。
・血清アルブミン≧２ｇ／ｄＬ。
ｄ．以下のように定義される適切な心臓機能：
・心エコー図により、５０％以上の左室駆出率。
・心電図（ＥＫＧ）により、４８０ｍｓ以下のＱＴｃ間隔

除外基準：
１．妊娠又は授乳
ａ．妊娠又は授乳女性は、動物／ヒト試験で認められるような胎児及び催奇性有害事象のリスクに起因して本治験に参加しない。妊娠テスト結果を、初潮後の少女において取得しなければならない。生殖能力を有する男性又は女性は、治験療法の期間及びエナシデニブを最後に投与した後４ヶ月間、有効な避妊法を使用することに同意しなければ、参加してはならない。禁欲は、許容される妊娠調節方法である。
ｂ．エナシデニブが母乳中に存在するか不明である。授乳は、療法期間中、又はエナシデニブを最後に投与した後少なくとも３０日間推奨されない。
２．併用医薬：
ａ．コルチコステロイド：登録前少なくとも７日間、コルチコステロイドについて安定又は減量投与されなかったコルチコステロイド服用患者は適格性を有さない。事前療法と関連する免疫有害事象を修正するのに使用される場合、コルチコステロイドを最後に投与して以降１４日以上経過していなければならない。ＩＤＨ－ＤＳの副作用を管理するためのコルチコステロイドの使用は、治験上許容される。
ｂ．被験薬：別の被験薬を現在服用中の患者は適格性を有さない。
ｃ．抗がん剤：その他の抗がん剤を現在服用中の患者は適格性を有さない［プロトコール療法を開始する前２４時間まで継続され得るヒドロキシウレアを服用する白血病患者を除く；ＩＤＨ－ＤＳの副作用を管理するためヒドロキシウレアの使用は、治験上許容される］。
ｄ．移植後の抗ＧＶＨＤ剤。
ｅ．骨髄移植後の移植片対宿主病を防止するためにシクロスポリン、タクロリムス、又はその他の薬剤を服用する患者は、本トライアル対して適格性を有さない。
３．ＣＹＰ３Ａ４／５、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、又は薬物トランスポーターＰｇｐ（ＭＤＲ１）、ＢＣＲＰ、ＯＡＴＰ１Ｂ１、ＯＡＴＰ１Ｂ３、ＯＣＴ１、及びＯＣＴ２により主に代謝され、並びに被験薬のいずれかを用いた処置開始前、少なくとも７日間、又は報告された排泄半減期の５倍の期間、及び治験の期間、中止することができない低治療指数を有する医薬を現在服用中。

追加の組み入れ及び増員基準
患者は、文書化されたＩＤＨ２遺伝子突然変異疾患を有さなければならず、且つ過去に少なくとも２回の寛解導入療法を有した。
ＩＤＨ２生殖細胞系突然変異及び疾患の有意な臨床的欠陥を有する患者は許容される。
文書化されたＩＤＨ２突然変異を有する患者について、再発性腫瘍の網羅的分子プロファイリングの組み入れ基準は免除され得る。

被験医薬製品（ＩＭＰ）
２８日サイクルに基づき、１日１回（ＱＤ）連続投与で経口投与されるエナシデニブ。

製剤／投与経路
本明細書で提示される振りかけ用製剤は、用量２０ｍｇ、４０ｍｇ、６０ｍｇ、８０ｍｇ、又は１００ｍｇの化合物１Ｃを送達するために、柔らかい食物と共に口腔内投与される。

一次評価基準
トライアルエンドポイント
１．第ＩＩ相推奨用量（ＲＰ２Ｄ）は、毒性及びＰＫプロファイリングが小児と成人において類似する場合、成人推奨用量（重量又はＢＳＡについて調整される）として、又は最大耐量（ＭＴＤ）未満若しくはそれに等しければより高用量として定義される。
２．最大耐量（ＭＴＤ）は、サイクル１においてＤＬＴの２５％と関連する又はそれに最も近い用量として定義される。
３．用量制限毒性（ＤＬＴ）は、ＣＴＣＡＥ ｖ４．０３を使用して定義される。
４．全奏効率（ＯＲＲ）；奏効期間（ＤＯＲ）は、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１、ＲＡＮＯ基準（ＨＧＧを有する患者の場合）、ＩＮＲＣ基準（ＮＢを有する患者の場合）等に従い、最初に文書化された奏効（ＰＲ又はＣＲ）と進行した時との間の期間として定義される。
５．カットオフ日において進行を認めない患者の奏効期間は、最後のイメージング奏効スキャン日においてチェックされる；無増悪生存期間（ＰＦＳ）は、処置の開始から最初に文書化された進行の日又は原因を問わない死亡の日までの時間として定義される。カットオフ日において生存しており、且つ進行を認めない患者は、最後のアセスメント日にチェックされる。
６．全処置サイクルにおけるＮＣＩ ＣＴＣＡＥ Ｖ４．０３に基づく有害事象。
７．血漿濃度時間プロファイル、ＡＵＣｌａｓｔ、ＡＵＣｔａｕ、Ｃｍｉｎ、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、クリアランス、半減時間を含む、これらに限定されないＰＫパラメーター。
８．腫瘍サンプルの分子プロファイル、循環性腫瘍ＤＮＡ、及び標的病変の直径の合計の修正として、経時的に測定される腫瘍増殖の間の関連性を探索すること。

治験期間
患者は、疾患進行、非許容毒性、毒性対利益比不適格、患者／親の選択まで治験処置を継続する。
計画された募集期間：１０８ヶ月
フォローアップ期間：最後の組み入れの後１８ヶ月
計画された治験期間：１２６ヶ月

上記実施例は、主張された実施形態をどのように作成及び使用するかについての完全なる開示及び説明を当業者に付与するために提示され、本明細書に開示されるものの範囲を制限するように意図されない。当業者にとって明らかである改変は、下記の特許請求の範囲の範囲内であるように意図されている。本明細書で引用されたすべての公開資料、特許、及び特許出願は、あたかもそのような公開資料、特許、又は特許出願のそれぞれが、本明細書において参照により組み込まれることを特別且つ個別に表示されているかのように、本明細書において参照により組み込まれる。

Claims (38)

1. 約９％～約１０％の２－メチル－１－［（４－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－６－｛［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］アミノ｝－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ］プロパン－２－オールのメタンスルホン酸塩、又はその固体形態（化合物１Ａ）、約４２％～約４５％の微結晶性セルロース、約２６．５％～約２８．５％のマンニトール、約１％～約３％のヒドロキシプロピルセルロース、約６％～約１０％のデンプングリコール酸ナトリウム、約０．５％～約１．５％のラウリル硫酸ナトリウム、約１％～約３％のコロイド状二酸化ケイ素、約０．５％～約２％のヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、約３．５％～５％のスクラロース、及び約１％～約３％のステアリン酸マグネシウムを含み、前記パーセントは、ミニタブレットの総重量に基づく重量％である、ミニタブレット。
2. 約９．６２％の化合物１Ａ、約４３．２４％の微結晶性セルロース、約２７．２４％のマンニトール、約２％のヒドロキシプロピルセルロース、約８％のデンプングリコール酸ナトリウム、約１％のラウリル硫酸ナトリウム、約２％のコロイド状二酸化ケイ素、約１％のヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、約４．４％のスクラロース、及び約１．５％のステアリン酸マグネシウムを含み、前記パーセントは、ミニタブレットの総重量に基づく重量％である、請求項１に記載のミニタブレット。
3. 約１．６７ｍｇの重量を有する、請求項１又は２に記載のミニタブレット。
4. 約１．２ｍｍの直径を有する、請求項１から３のいずれか一項に記載のミニタブレット。
5. 約１．２ｍｍの高さを有する、請求項１から４のいずれか一項に記載のミニタブレット。
6. 約０．９～０．９５の固形分率、及び１．０～１．６ＭＰａの引張強度を有する、請求項１から５のいずれか一項に記載のミニタブレット。
7. ２－メチル－１－［（４－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－６－｛［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］アミノ｝－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ］プロパン－２－オールのメタンスルホン酸塩の固体形態３を約９．６２％含む、請求項１から６のいずれか一項に記載のミニタブレット。
8. 請求項１から７のいずれか一項に記載のミニタブレットを含むカプセル剤。
9. 約１００～５００個のミニタブレットを含む、請求項８に記載のカプセル剤。
10. 約１５０、３００、又は４５０個のミニタブレットを含む、請求項７に記載のカプセル剤。
11. ＩＤＨ２の突然変異対立遺伝子の存在によりそれぞれ特徴づけられる血液悪性腫瘍及び固形腫瘍から選択される疾患を処置する方法であって、請求項１から７のいずれか一項に記載のミニタブレット、又は請求項８から１０のいずれか一項に記載のカプセル剤を、前記疾患を有する小児患者に投与する工程を含む、方法。
12. 前記疾患が、ＩＤＨ２の突然変異対立遺伝子の存在、及びＦＬＴ３の突然変異対立遺伝子の不存在により特徴づけられる、請求項１１に記載の方法。
13. 前記疾患が、ＩＤＨ２の突然変異対立遺伝子の存在、及びＮＲＡＳの突然変異対立遺伝子の不存在により特徴づけられる、請求項１１に記載の方法。
14. 前記疾患が、血液悪性腫瘍である、請求項１１から１３のいずれか一項に記載の方法。
15. 前記血液悪性腫瘍が、ＩＤＨ２の突然変異対立遺伝子の存在によりそれぞれ特徴づけられる急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、慢性骨髄単球性白血病、骨髄性肉腫、多発性骨髄腫、リンパ腫、血管免疫芽細胞性Ｔ細胞リンパ腫、芽細胞性形質細胞様樹状細胞新生物、及び骨髄増殖性新生物から選択される、請求項１１から１４のいずれか一項に記載の方法。
16. 前記血液悪性腫瘍が、急性骨髄性白血病である、請求項１１から１５のいずれか一項に記載の方法。
17. 前記疾患が、骨髄異形成症候群である、請求項１１に記載の方法。
18. 前記疾患が、ＩＤＨ２の突然変異対立遺伝子及び少なくとも１つの第２の遺伝子の突然変異対立遺伝子の存在により特徴づけられ、第２の遺伝子が、ＡＳＸＬ１及びＳＲＳＦ２からなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。
19. 前記疾患が、ＩＤＨ２の突然変異対立遺伝子の存在、及び少なくとも１つの別の遺伝子の突然変異対立遺伝子の不存在により特徴づけられ、別の遺伝子が、ＫＲＡＳ、ＴＰ５３、ＳＥＴＢＰ１、Ｕ２ＡＦ１、ＴＣＦ３、ＳＴＡＧ２、ＮＲＡＳ、ＪＡＫ２、及びＢＲＡＦからなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。
20. 前記固形腫瘍が、ＩＤＨ２の突然変異対立遺伝子の存在によりそれぞれ特徴づけられる神経膠腫、黒色腫、軟骨肉腫、及び胆管癌から選択される、請求項１１から１３のいずれか一項に記載の方法。
21. 前記疾患が、再発性又は難治性である、請求項１１から１８のいずれか一項に記載の方法。
22. 第２の活性な薬剤を投与する工程を更に含む、請求項１１から２１のいずれか一項に記載の方法。
23. 下記工程：ｉ）顆粒内構成要素をブレンドして顆粒内ブレンド品を取得する工程；ｉｉ）前記顆粒内ブレンド品をローラー転圧してローラー転圧された顆粒を取得する工程；ｉｉｉ）顆粒外構成要素をブレンドして顆粒外ブレンド品を取得する工程；ｉｖ）前記ローラー転圧された顆粒を前記顆粒外ブレンド品と共にブレンドして最終ブレンド品を取得する工程；およびｖ）前記最終ブレンド品を圧縮してミニタブレットを取得する工程を含むミニタブレットを製造するための方法であって、前記顆粒内ブレンド品が、２－メチル－１－［（４－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－６－｛［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］アミノ｝－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ］プロパン－２－オールのメタンスルホン酸塩（化合物１Ａ）、結合剤、甘味性希釈剤、崩壊剤、湿潤剤、流動化剤、安定化剤、高甘味度甘味料、及び滑沢剤を含み、前記顆粒外ブレンド品が、結合剤、崩壊剤、及び流動化剤を含む、方法。
24. 下記工程：ｉ）化合物１Ａを、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、コロイド状ＳｉＯ_２、マンニトール、スクラロース、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルを含む顆粒内構成要素と共にブレンドして、顆粒内ブレンド品を取得する工程；ｉｉ）前記顆粒内ブレンド品をステアリン酸マグネシウムと共にブレンドして、滑沢化された顆粒内ブレンド品を取得する工程；ｉｉｉ）前記滑沢化された顆粒内ブレンド品をローラー転圧してローラー転圧された顆粒を取得する工程；ｉｖ）前記ローラー転圧された顆粒を顆粒外ブレンド品と共にブレンドして最終ブレンド品を取得する工程であって、前記顆粒外ブレンド品が、微結晶性セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、及びコロイド状ＳｉＯ_２をブレンドすることにより取得される工程；およびｖ）前記最終ブレンド品を圧縮してミニタブレットを取得する工程を含む、請求項２３に記載の方法。
25. 請求項２３又は２４に記載の方法により製造されたミニタブレットをカプセル中に充填する工程を含む、カプセル剤を製造する方法。
26. 前記顆粒内ブレンド品が、２－メチル－１－［（４－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－６－｛［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］アミノ｝－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ］プロパン－２－オールのメタンスルホン酸塩の固体形態３を含む、請求項２３から２５のいずれか一項に記載の方法。
27. ＩＤＨ２の突然変異対立遺伝子の存在によりそれぞれ特徴づけられる血液悪性腫瘍及び固形腫瘍から選択される疾患を処置する方法であって、ミニタブレット又はカプセル剤を、前記疾患を有する小児患者に投与する工程を含む方法に使用するための、請求項１から７のいずれか一項に記載のミニタブレット、又は請求項８から１０のいずれか一項に記載のカプセル剤。
28. 前記疾患が、ＩＤＨ２の突然変異対立遺伝子の存在、及びＦＬＴ３の突然変異対立遺伝子の不存在により特徴づけられる、請求項２７に記載の使用のためのミニタブレット又はカプセル剤。
29. 前記疾患が、ＩＤＨ２の突然変異対立遺伝子の存在、及びＮＲＡＳの突然変異対立遺伝子の不存在により特徴づけられる、請求項２７に記載の使用のためのミニタブレット又はカプセル剤。
30. 前記疾患が、血液悪性腫瘍である、請求項２７から２９のいずれか一項に記載の使用のためのミニタブレット又はカプセル剤。
31. 前記血液悪性腫瘍が、ＩＤＨ２の突然変異対立遺伝子の存在によりそれぞれ特徴づけられる急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、慢性骨髄単球性白血病、骨髄性肉腫、多発性骨髄腫、リンパ腫、血管免疫芽細胞性Ｔ細胞リンパ腫、芽細胞性形質細胞様樹状細胞新生物、及び骨髄増殖性新生物から選択される、請求項２７から３０のいずれか一項に記載の使用のためのミニタブレット又はカプセル剤。
32. 前記血液悪性腫瘍が、急性骨髄性白血病である、請求項２７から３１のいずれか一項に記載の使用のためのミニタブレット又はカプセル剤。
33. 前記疾患が、骨髄異形成症候群である、請求項２７に記載の使用のためのミニタブレット又はカプセル剤。
34. 前記疾患が、ＩＤＨ２の突然変異対立遺伝子及び少なくとも１つの第２の遺伝子の突然変異対立遺伝子の存在により特徴づけられ、第２の遺伝子が、ＡＳＸＬ１及びＳＲＳＦ２からなる群から選択される、請求項２７に記載の使用のためのミニタブレット又はカプセル剤。
35. 前記疾患が、ＩＤＨ２の突然変異対立遺伝子の存在、及び少なくとも１つの別の遺伝子の突然変異対立遺伝子の不存在により特徴づけられ、別の遺伝子が、ＫＲＡＳ、ＴＰ５３、ＳＥＴＢＰ１、Ｕ２ＡＦ１、ＴＣＦ３、ＳＴＡＧ２、ＮＲＡＳ、ＪＡＫ２、及びＢＲＡＦからなる群から選択される、請求項２７に記載の使用のためのミニタブレット又はカプセル剤。
36. 前記固形腫瘍が、ＩＤＨ２の突然変異対立遺伝子の存在によりそれぞれ特徴づけられる神経膠腫、黒色腫、軟骨肉腫、及び胆管癌から選択される、請求項２７から２９のいずれか一項に記載の使用のためのミニタブレット又はカプセル剤。
37. 前記疾患が、再発性又は難治性である、請求項２７から３４のいずれか一項に記載の使用のためのミニタブレット又はカプセル剤。
38. 前記方法が、第２の活性な薬剤を投与する工程を更に含む、請求項２７から３７のいずれか一項に記載の使用のためのミニタブレット又はカプセル剤。

Images