KR20220103952A - (s)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온을 포함하는 제약 조성물 및 그의 사용 방법 - Google Patents

(s)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온을 포함하는 제약 조성물 및 그의 사용 방법 Download PDF

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스리니바스 에스. 바트
파비앙 불리노
돈나 캐롤
트레이시 리 개벨레
유추안 공
이사벨 민정 홍
젱마오 리
예 티안
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셀진 코포레이션
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Abstract

(S)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온 또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 동위원소체 또는 제약상 허용되는 염 및 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물 (예를 들어, 경구 투여 제제)이 본원에 제공된다. 또한, 제약 조성물의 제조 방법 및 사용 방법이 본원에 제공된다.

Description

(S)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온을 포함하는 제약 조성물 및 그의 사용 방법
본 출원은 2019년 10월 21일에 출원된 미국 가출원 번호 62/923,927을 우선권 주장하며, 이의 전문은 본원에 참조로 포함된다.
1. 분야
(S)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온 또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 동위원소체 또는 제약상 허용되는 염 및 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다. 다양한 장애를 치료, 예방 및 관리하기 위한 이러한 제약 조성물의 사용 방법이 또한 본원에 제공된다.
2. 배경기술
암은 주로 소정의 정상 조직으로부터 유래된 비정상 세포의 수의 증가, 이들 비정상 세포에 의한 인접 조직의 침습, 또는 악성 세포의 부위 림프절로의 림프 또는 혈액-매개 확산 및 전이를 특징으로 한다. 임상 데이터 및 분자 생물학 연구는 암이 경미한 전신생물성 변화로 시작하여 특정 조건 하에 신생물로 진행할 수 있는 다단계 과정이라는 것을 나타낸다. 신생물성 병변은, 특히 신생물성 세포가 숙주의 면역 감시를 벗어나는 조건 하에서, 클론에 의해 진화하고, 침습, 성장, 전이 및 이질성에 대한 증가하는 능력을 발달시킬 수 있다. 현행 암 요법은 환자에서 신생물성 세포를 근절하기 위한 수술, 화학요법, 호르몬 요법 및/또는 방사선 치료를 수반할 수 있다. 암 치료제에서의 최근의 진보는 문헌 [Rajkumar et al. in Nature Reviews Clinical Oncology 11, 628-630 (2014)]에 논의되어 있다.
모든 현행 암 요법 접근법은 환자에게 유의한 결점을 제기한다. 예를 들어, 수술은 환자의 건강으로 인해 금지될 수 있거나 또는 환자에게 허용되지 않을 수 있다. 추가적으로, 수술은 신생물성 조직을 완전히 제거하지 않을 수 있다. 방사선 요법은 신생물성 조직이 정상 조직보다 방사선에 대해 더 높은 감수성을 나타내는 경우에만 효과적이다. 방사선 요법은 또한 종종 심각한 부작용을 도출할 수 있다. 호르몬 요법은 단일 작용제로서는 거의 제공되지 않는다. 호르몬 요법이 효과적일 수 있지만, 이는 종종 다른 치료가 대다수의 암 세포를 제거한 후에 암의 재발을 예방하거나 지연시키는데 사용된다.
다양한 화학요법제의 이용가능성에도 불구하고, 화학요법은 많은 결점을 갖는다. 거의 모든 화학요법제는 독성이고, 화학요법은 중증 오심, 골수 저하 및 면역억제를 포함한 유의하고 종종 위험한 부작용을 유발한다. 추가적으로, 화학요법제의 조합의 투여로도, 많은 종양 세포는 화학요법제에 대해 저항성이거나 또는 그에 대한 저항성을 발생시킨다. 실제로, 치료 프로토콜에 사용된 특정한 화학요법제에 대해 저항성인 세포는, 이들 작용제가 특정 치료에 사용되는 다른 약물의 메카니즘과 상이한 메카니즘에 의해 작용하더라도, 그 약물에 대해 저항성인 것으로 종종 입증된다. 이 현상은 다면발현성 약물 또는 다중약물 저항성으로 지칭된다. 약물 저항성으로 인해, 많은 암은 표준 화학요법 치료 프로토콜에 대해 불응성인 것으로 입증되거나 또는 불응성이 된다.
혈액 악성종양은 혈액-형성 조직, 예컨대 골수 또는 면역계의 세포에서 시작하는 암이다. 혈액 악성종양의 예는 백혈병, 림프종 및 골수종이다. 혈액 악성종양의 보다 구체적인 예는 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 다발성 골수종 (MM), 비-호지킨 림프종 (NHL), 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL), 호지킨 림프종 (HL), T-세포 림프종 (TCL), 버킷 림프종 (BL), 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 (CLL/SLL), 변연부 림프종 (MZL) 및 골수이형성 증후군 (MDS)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
다양한 가능한 제약 조성물 (예를 들어, 상이한 부형제를 포함하는 경구 투여 제제)은 주어진 제약 화합물에 대한 물리적 및 화학적 특성의 잠재적 다양성을 생성한다. 제약 조성물의 발견 및 선택은 효과적이고 안정하며 시판가능한 제약 제품의 개발에서 매우 중요하다.
3. 개요
화합물 1 또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 동위원소체 또는 제약상 허용되는 염 및 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물 (예를 들어, 경구 투여 제제)이 본원에 제공된다:
Figure pct00001
화합물 1은 화학 명칭 (S)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온을 갖는다. 또한, 제약 조성물의 제조 방법이 본원에 제공된다. 화합물 1 또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 동위원소체 또는 제약상 허용되는 염은 또한 집합적으로 "화합물 A"로 지칭된다.
한 실시양태에서, 담체 또는 희석제는 만니톨, 락토스, 전분, 셀룰로스 또는 그의 혼합물이다. 한 실시양태에서, 담체 또는 희석제는 만니톨, 락토스, 전분, 셀룰로스, 만니톨과 셀룰로스의 혼합물 또는 만니톨과 전분의 혼합물이다. 한 실시양태에서, 담체 또는 희석제는 만니톨과 전분의 혼합물이다. 일부 실시양태에서, 용어 "담체" 또는 "희석제"는 용어 "결합제"와 상호교환가능하게 사용된다.
본원에 제공된 제약 조성물은 동물 또는 인간에서 사용하기에 유용한 제제이다. 따라서, 본원의 실시양태는 최종 약물 제품으로서의 이들 제약 조성물의 용도를 포괄한다. 특정 실시양태는 최종 약물 제품의 제조, 가공, 제제화 및/또는 저장에 필요한, 특히 개선된 특성, 예를 들어 분말 유동 특성, 압착 특성, 정제화 특성, 안정성 특성 및 부형제 상용성 특성을 갖는 최종 투여 형태를 제조하는데 유용한 제약 조성물을 제공한다.
또한, 유효 농도의 화합물 A, 예를 들어 본원에 제공된 화합물 1을 함유하는, 적절한 경로 및 수단에 의한 투여를 위해 제제화된 제약 조성물이 제공된다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 경구 투여 제제이다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 즉시-방출 (IR) 경구 투여 제제이다.
한 실시양태에서, 제약 조성물은 혈액 악성종양의 치료에 유효한 양을 전달한다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 혈액 악성종양의 예방에 유효한 양을 전달한다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 혈액 악성종양의 호전에 유효한 양을 전달한다.
한 실시양태에서, 혈액 악성종양은 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 다발성 골수종 (MM), 비-호지킨 림프종 (NHL), 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL), 호지킨 림프종 (HL), T-세포 림프종 (TCL), 버킷 림프종 (BL), 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 (CLL/SLL), 변연부 림프종 (MZL) 또는 골수이형성 증후군 (MDS)이다.
한 실시양태에서, 제약 조성물은 비-호지킨 림프종의 치료에 유효한 양을 전달한다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 비-호지킨 림프종의 예방에 유효한 양을 전달한다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 비-호지킨 림프종의 호전에 유효한 양을 전달한다.
또한, 비-호지킨 림프종 (NHL)을 치료, 예방 또는 관리하기 위해 본원에 제공된 제약 조성물을 단독으로 또는 리툭시맙과 조합하여 사용하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 방법은 NHL을 치료하기 위한 것이다. 한 실시양태에서, 방법은 NHL을 예방하기 위한 것이다. 한 실시양태에서, 방법은 NHL을 관리하기 위한 것이다.
특정 실시양태에서, NHL은 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL), 여포성 림프종 (FL), 외투 세포 림프종 (MCL) 또는 원발성 중추 신경계 림프종 (PCNSL)이다.
또한, 만성 림프구성 백혈병 (CLL)을 치료, 예방 또는 관리하기 위해 본원에 제공된 제약 조성물을 단독으로 또는 오비누투주맙과 조합하여 사용하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 방법은 CLL을 치료하기 위한 것이다. 한 실시양태에서, 방법은 CLL을 예방하기 위한 것이다. 한 실시양태에서, 방법은 CLL을 관리하기 위한 것이다.
또한, 소림프구성 림프종 (SLL)을 치료, 예방 또는 관리하기 위해 본원에 제공된 제약 조성물을 단독으로 또는 오비누투주맙과 조합하여 사용하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 방법은 SLL을 치료하기 위한 것이다. 한 실시양태에서, 방법은 SLL을 예방하기 위한 것이다. 한 실시양태에서, 방법은 SLL을 관리하기 위한 것이다.
또한, 환자에게 치료 유효량의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 본원에 제공된 질환을 치료하는 방법에 사용하기 위한 본원에 제공된 제약 조성물이 본원에 제공된다.
제약 조성물의 성분 중 1종 이상으로 충전된 1개 이상의 용기를 포함하는 제약 팩 또는 키트가 추가로 제공된다. 제약 또는 생물학적 제품의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 규정된 형태의 안내문이 이러한 용기(들)와 임의로 회합될 수 있으며, 이 안내문은 인간 투여를 위한 제조, 사용 또는 판매의 기관에 의한 승인을 반영한다. 팩 또는 키트는 투여 방식, 약물 투여의 순서 (예를 들어, 개별적으로, 순차적으로 또는 공동으로) 등에 관한 정보가 라벨링될 수 있다.
본원에 제공된 제약 조성물의 제조 방법이 추가로 제공된다.
본원에 기재된 대상의 이들 및 다른 측면은 하기 상세한 설명을 참조하여 명백해질 것이다.
4. 도면의 간단한 설명
도 1a, 도 1b 및 도 1c는 각각 40℃/75% RH, 건조제 부재 하, 40℃/75% RH, 건조제 존재 하 및 50℃/75% RH, 건조제 존재 하에서의 최대 12주 동안 원형 제제의 화학적 안정성 (총 불순물)을 보여준다.
도 2a, 도 2b 및 도 2c는 각각 40℃/75% RH, 건조제 부재 하, 40℃/75% RH, 건조제 존재 하 및 50℃/75% RH, 건조제 존재 하에서의 최대 12주 동안 원형 제제의의 키랄 안정성 데이터를 보여준다.
도 3은 습식 과립화 공정의 공정 맵을 제공한다.
도 4는 RC 공정의 공정 맵을 제공한다.
도 5는 롤러 압착 배치 (Cap-5) 및 고전단 습식 과립화 배치 (Cap-10)의 용해 프로파일을 보여준다.
도 6은 Cap-5 제제의 배치에 대한 롤러 압착 공정의 공정 맵을 보여준다.
도 7은 화합물 1의 히드로클로라이드 염의 형태 A의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
5. 발명의 상세한 설명
5.1 정의
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 모든 특허, 출원, 공개된 출원 및 다른 간행물은 그 전문이 참조로 포함된다. 본원의 용어에 대해 복수의 정의가 존재하는 경우에, 달리 언급되지 않는 한 본 섹션에서의 정의가 우선한다.
본원 및 명세서 및 첨부된 청구범위에 사용된 바와 같이, 단수형은 문맥이 달리 명확히 나타내지 않는 한 복수형뿐만 아니라 단일 지시대상을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "포함하는" 및 "포함한"은 상호교환가능하게 사용될 수 있다. 용어 "포함하는" 및 "포함한"은 지칭된 바와 같은 언급된 특색 또는 성분의 존재를 명시하는 것으로 해석되어야 하지만, 하나 이상의 특색 또는 성분 또는 그의 군의 존재 또는 부가를 배제하지는 않는다. 추가적으로, 용어 "포함하는" 및 "포함한"은 용어 "이루어진"에 의해 포괄되는 예를 포함하는 것으로 의도된다. 결과적으로, 용어 "이루어진"은 본 발명의 보다 구체적인 실시양태를 제공하기 위해 용어 "포함하는" 및 "포함한" 대신에 사용될 수 있다.
용어 "이루어진"은 대상이 그를 이루는 언급된 특색 또는 성분의 적어도 90%, 95%, 97%, 98% 또는 99%를 갖는다는 것을 의미한다. 또 다른 실시양태에서, 용어 "이루어진"은 달성하고자 하는 기술적 효과에 필수적이지 않은 것을 제외한 임의의 다른 특색 또는 성분을 임의의 후속 언급의 범주로부터 배제한다.
본원에 사용된 용어 "또는"은 임의의 하나 또는 임의의 조합을 의미하는 포함적 "또는"으로 해석되어야 한다. 따라서, "A, B 또는 C"는 하기 중 임의의 것을 의미한다: "A; B; C; A 및 B; A 및 C; B 및 C; A, B 및 C". 이러한 정의에 대한 예외는 요소, 기능, 단계 또는 작용의 조합이 어떤 방식으로든 본질적으로 상호 배타적인 경우에만 발생할 것이다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "약" 및 "대략"은, 조성물 또는 투여 형태의 성분의 용량, 양 또는 중량 퍼센트와 관련하여 사용되는 경우에, 명시된 용량, 양 또는 중량 퍼센트로부터 수득된 것과 동등한 약리학적 효과를 제공하는 것으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인식되는 용량, 양 또는 중량 퍼센트를 의미한다. 특정 실시양태에서, 용어 "약" 및 "대략"은, 이러한 문맥에서 사용되는 경우에, 명시된 용량, 양 또는 중량 퍼센트의 30% 이내, 20% 이내, 15% 이내, 10% 이내 또는 5% 이내의 용량, 양 또는 중량 퍼센트를 고려한다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "약" 및 "대략"은, 특정한 고체 형태를 특징화하기 위해 제공되는 수치 값 또는 값의 범위, 예를 들어 특정 온도 또는 온도 범위, 예컨대, 예를 들어 용융, 탈수, 탈용매화 또는 유리 전이 온도를 기재하는 것; 질량 변화, 예컨대, 예를 들어 온도 또는 습도의 함수로서의 질량 변화; 예를 들어 질량 또는 백분율의 면에서의 용매 또는 물 함량; 또는 예를 들어 IR 또는 라만 분광분석법 또는 XRPD에 의한 분석에서의 것과 같은 피크 위치와 관련하여 사용되는 경우에; 값 또는 값들의 범위가 특정한 고체 형태를 여전히 기재하면서 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 합리적인 것으로 간주되는 정도로 벗어날 수 있다는 것을 나타낸다. 예를 들어, 특정한 실시양태에서, 용어 "약" 및 "대략"은, 이러한 문맥에서 사용되는 경우에, 수치 값 또는 값의 범위가 언급된 값 또는 값의 범위의 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1.5%, 1%, 0.5% 또는 0.25% 내에서 달라질 수 있다는 것을 나타낸다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, XRPD 피크 위치의 값은 특정한 XRPD 피크를 여전히 기재하면서 최대 ±0.2도 2θ까지 달라질 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 수치 값 또는 값의 범위 앞의 물결표시 (즉, "~")는 "약" 또는 "대략"을 나타낸다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "X선 분말 회절", "분말 X선 회절", "PXRD" 및 "XRPD"는 본 출원에서 상호교환가능하게 사용된다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "고체 형태" 및 관련 용어는 주로 액체 또는 기체 상태가 아닌 물리적 형태를 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "고체 형태" 및 "고체 형태들"은 반고체를 포괄한다. 고체 형태는 결정질, 무정형, 부분 결정질, 부분 무정형 또는 형태의 혼합물일 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "결정질" 및 본원에 사용된 관련 용어는, 물질, 성분, 생성물 또는 형태를 기재하는데 사용되는 경우에, 물질, 성분, 생성물 또는 형태가, 예를 들어 X선 회절에 의해 결정 시 실질적으로 결정질이라는 것을 의미한다. 예를 들어, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, Lippincott, Williams and Wilkins, Baltimore, MD (2005); The United States Pharmacopeia, 23rd edition, 1843-1844 (1995)]을 참조한다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "무정형", "무정형 형태" 및 본원에 사용된 관련 용어는 해당 물질, 성분 또는 생성물이 X선 회절에 의해 결정 시 실질적으로 결정질이 아닌 것을 의미한다. 특히, 용어 "무정형 형태"는 무질서한 고체 형태, 즉 긴 범위 결정질 정렬이 결여된 고체 형태를 기재한다. 특정 실시양태에서, 물질의 무정형 형태는 다른 무정형 형태 및/또는 결정 형태가 실질적으로 없을 수 있다. 다른 실시양태에서, 물질의 무정형 형태는 중량 기준으로 약 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% 또는 50% 미만의 1종 이상의 다른 무정형 형태 및/또는 결정 형태를 함유할 수 있다. 특정 실시양태에서, 물질의 무정형 형태는 물리적으로 및/또는 화학적으로 순수할 수 있다. 특정 실시양태에서, 물질의 무정형 형태는 물리적으로 및/또는 화학적으로 약 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 94%, 93%, 92%, 91% 또는 90% 순수할 수 있다. 특정 실시양태에서, 물질의 무정형 형태는 추가의 구성요소 또는 성분 (예를 들어, 무정형 형태를 추가로 안정화시키는 역할을 할 수 있는 첨가제, 중합체 또는 부형제)을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 무정형 형태는 고용체일 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염"은 무기 산 및 유기 산을 포함한, 제약상 허용되는 비교적 비-독성인 산으로부터 제조된 염을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 적합한 산은 아세트산, 아디프산, 4-아미노살리실산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포르산, 캄포르술폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 신남산, 탄산, 시트르산, 시클람산, 디히드로겐인산, 2,5-디히드록시벤조산 (겐티스산), 1,2 에탄디술폰산, 에탄술폰산, 푸마르산, 갈락투론산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 글리콜산, 히푸르산, 브로민화수소산, 염산, 아이오딘화수소산, 이소부티르산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄술폰산, 모노히드로겐탄산, 모노히드로겐인산, 모노히드로겐황산, 뮤신산, 1,5-나프탈렌디술폰산, 니코틴산, 질산, 옥살산, 파모산, 판토텐산, 인산, 프탈산, 프로피온산, 피로글루탐산, 살리실산, 수베르산, 숙신산, 황산, 타르타르산, 톨루엔술폰산 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다 (예를 들어, 문헌 [S. M. Berge et al., J. Pharm. Sci., 66:1-19 (1977); 및 Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, P. H. Stahl and C. G. Wermuth, Eds., (2002), Wiley, Weinheim] 참조). 특정 실시양태에서, 적합한 산은 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 메탄술폰산, 벤젠 술폰산, 톨루엔 술폰산, 나프탈렌 술폰산, 나프탈렌 디술폰산, 피리딘-술폰산 또는 다른 치환된 술폰산을 포함하나 이에 제한되지는 않는 강산 (예를 들어, pKa가 약 1 미만임)이다. 또한, 아미노산, 예컨대 아스파르트산 등 및 다른 화합물, 예컨대 아스피린, 이부프로펜, 사카린 등을 포함한, 산성 특징을 보유하는 다른 비교적 비-독성인 화합물의 염이 포함된다. 산 부가염은 화합물의 중성 형태를 충분한 양의 목적하는 산과 순수하게 또는 적합한 용매 중에서 접촉시킴으로써 수득될 수 있다. 고체로서, 염은 결정질 또는 무정형 형태 또는 그의 혼합물로 존재할 수 있다. 염은 또한 다형체 형태로 존재할 수 있다.
도시된 구조와 그 구조에 대한 명칭 사이에 불일치가 존재하는 경우에, 도시된 구조에 더 비중을 두어야 한다는 것을 주목해야 한다.
달리 나타내지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "치료하는"은 전체적으로 또는 부분적으로 장애, 질환 또는 상태 또는 장애, 질환 또는 상태와 연관된 증상 중 1종 이상의 완화, 또는 이들 증상의 추가의 진행 또는 악화의 둔화 또는 정지, 또는 장애, 질환 또는 상태 자체의 원인(들)의 완화 또는 근절을 의미한다.
달리 나타내지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "예방하는"은 전체적으로 또는 부분적으로 장애, 질환 또는 상태의 발병, 재발 또는 확산을 지연시키고/거나 방지하거나; 대상체가 장애, 질환 또는 상태를 획득하는 것을 막거나; 또는 대상체가 장애, 질환 또는 상태를 획득할 위험을 감소시키는 방법을 의미한다.
달리 나타내지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "관리하는"은 특정한 질환 또는 장애를 앓았던 환자에서 그의 재발을 예방하고/거나, 질환 또는 장애를 앓았던 환자가 완화 상태로 유지되는 시간을 연장시키고/거나, 환자의 사망률을 감소시키고/거나, 관리될 질환 또는 상태와 연관된 증상의 중증도 감소 또는 회피를 유지하는 것을 포괄한다.
달리 나타내지 않는 한, 본원에 사용된 용어 화합물과 관련된 "유효량"은 장애, 질환 또는 상태 또는 그의 증상을 치료, 예방 또는 관리할 수 있는 양을 의미한다.
달리 나타내지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "대상체" 또는 "환자"는 동물, 예컨대 소, 원숭이, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 마우스, 래트, 토끼 또는 기니 피그, 한 실시양태에서 포유동물, 또 다른 실시양태에서 인간을 포함하나 이에 제한되지는 않는 동물을 포함한다.
달리 나타내지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "재발성"은 치료에 대해 반응한 (예를 들어, 완전 반응을 달성한) 다음 진행된 장애, 질환 또는 상태를 지칭한다. 치료는 1차 이상의 요법을 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 장애, 질환 또는 상태는 이전에 1차 이상의 요법으로 치료되었다. 또 다른 실시양태에서, 장애, 질환 또는 상태는 이전에 1, 2, 3 또는 4차의 요법으로 치료되었다. 일부 실시양태에서, 장애, 질환 또는 상태는 혈액 악성종양이다.
한 실시양태에서, "재발성" DLBCL은 이전에 1차 이상의 요법으로 치료된 DLBCL을 지칭할 수 있다. 한 실시양태에서, 재발성 DLBCL은 이전에 1, 2, 3 또는 4차의 요법으로 치료된 DLBCL이다. 한 실시양태에서, 재발성 DLBCL은 이전에 2차 이상의 치료로 치료된 DLBCL이다.
한 실시양태에서, "재발성" FL은 이전에 1차 이상의 요법으로 치료된 FL을 지칭할 수 있다. 한 실시양태에서, 재발성 FL은 이전에 1, 2, 3 또는 4차의 요법으로 치료된 FL이다. 한 실시양태에서, 재발성 FL은 이전에 2차 이상의 치료로 치료된 FL이다.
달리 나타내지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "불응성"은 장애, 질환 또는 상태가 1차 이상의 요법을 포함할 수 있는 선행 치료에 대해 반응하지 않은 것을 지칭한다. 한 실시양태에서, 장애, 질환 또는 상태는 이전에 1, 2, 3 또는 4차의 요법으로 치료되었다. 한 실시양태에서, 장애, 질환 또는 상태는 이전에 2차 이상의 치료로 치료되었고, 요법을 함유하는 가장 최근의 전신 요법에 대해 완전 반응 (CR)이 아닌 반응을 갖는다. 일부 실시양태에서, 장애, 질환 또는 상태는 혈액 악성종양이다.
한 실시양태에서, "재발성 또는 불응성" CLL/SLL은 이전에 1차 이상의 요법으로 치료된 CLL/SLL을 지칭할 수 있다. 한 실시양태에서, 재발성 또는 불응성 CLL/SLL은 이전에 1, 2, 3 또는 4차의 요법으로 치료된 CLL/SLL이다. 한 실시양태에서, 재발성 또는 불응성 CLL/SLL은 이전에 2차 이상의 요법으로 치료된 CLL/SLL이다. 한 실시양태에서, 재발성 또는 불응성 CLL/SLL은 이전에 브루톤 티로신 키나제 (BTK) 억제제로 치료된 CLL/SLL이다. 한 실시양태에서, 재발성 또는 불응성 CLL/SLL은 BTK 억제제에 대해 재발성 또는 불응성이다. 한 실시양태에서, BTK 억제제는 이브루티닙이다. 한 실시양태에서, BTK 억제제는 아칼라브루티닙이다. 한 실시양태에서, BTK 억제제는 자누브루티닙이다. 한 실시양태에서, BTK 억제제는 티라브루티닙이다.
암, 예를 들어 혈액 악성종양과 관련하여, 억제는 특히 질환 진행의 억제, 종양 성장의 억제, 원발성 종양의 감소, 종양-관련 증상의 경감, 종양 분비 인자의 억제, 원발성 또는 속발성 종양의 지연된 출현, 원발성 또는 속발성 종양의 둔화된 발생, 원발성 또는 속발성 종양의 감소된 발생, 질환의 2차 효과의 둔화된 또는 감소된 중증도, 정지된 종양 성장 및 종양의 퇴행, 증가된 진행까지의 시간 (TTP), 증가된 무진행 생존 (PFS), 증가된 전체 생존 (OS)에 의해 평가될 수 있다. 본원에 사용된 OS는 치료 개시로부터 임의의 원인으로 인한 사망까지의 시간을 의미한다. 본원에 사용된 TTP는 치료 개시로부터 종양 진행까지의 시간을 의미하고; TTP는 사망을 포함하지 않는다. 한 실시양태에서, PFS는 치료 개시로부터 종양 진행 또는 사망까지의 시간을 의미한다. 한 실시양태에서, PFS는 화합물의 제1 용량으로부터 질환 진행의 제1 발생 또는 임의의 원인으로 인한 사망까지의 시간을 의미한다. 한 실시양태에서, PFS 비율은 카플란-마이어 추정치를 사용하여 컴퓨터 계산된다. 무사건 생존 (EFS)은 치료 개시로부터 질환 진행, 임의의 이유로 인한 치료 중단 또는 사망을 포함한 임의의 치료 실패까지의 시간을 의미한다. 한 실시양태에서, 전체 반응률 (ORR)은 반응을 달성하는 환자의 백분율을 의미한다. 한 실시양태에서, ORR은 완전 및 부분 반응을 달성하는 환자의 백분율의 합계를 의미한다. 한 실시양태에서, ORR은 최상의 반응 ≥ 부분 반응 (PR)인 환자의 백분율을 의미한다. 한 실시양태에서, 반응 지속기간 (DoR)은 반응 달성으로부터 재발 또는 질환 진행까지의 시간이다. 한 실시양태에서, DoR은 반응 ≥ 부분 반응 (PR) 달성으로부터 재발 또는 질환 진행까지의 시간이다. 한 실시양태에서, DoR은 반응의 제1 기록으로부터 진행성 질환 또는 사망의 제1 기록까지의 시간이다. 한 실시양태에서, DoR은 반응 ≥ 부분 반응 (PR)의 제1 기록으로부터 진행성 질환 또는 사망의 제1 기록까지의 시간이다. 한 실시양태에서, 반응까지의 시간 (TTR)은 화합물의 제1 용량으로부터 반응의 제1 기록까지의 시간을 의미한다. 한 실시양태에서, TTR은 화합물의 제1 용량으로부터 반응 ≥ 부분 반응 (PR)의 제1 기록까지의 시간을 의미한다. 결국, 완전 억제는 예방 또는 화학예방으로 본원에 언급된다. 이러한 문맥에서, 용어 "예방"은 임상적으로 명백한 암의 발병을 전적으로 예방하거나 또는 전임상적으로 명백한 병기의 암의 발병을 예방하는 것을 포함한다. 또한, 악성 세포로의 변환의 예방 또는 전암성 세포의 악성 세포로의 진행의 정지 또는 역전이 이러한 정의에 포괄되는 것으로 의도된다. 이는 암이 발생할 위험이 있는 자의 예방적 치료를 포함한다.
특정 실시양태에서, NHL의 치료는 악성 림프종에 대한 국제 워크샵 기준 (문헌 [Cheson et al., J. Clin. Oncol.. 2014, 32(27):3059-3068] 참조) 및 표 1-3에 제시된 반응 및 종점 정의를 사용한 플루오로데옥시글루코스-양전자 방출 단층촬영 (FDG-PET) 스캔 해석에 대한 도빌 기준 (문헌 [Itti et al., Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging, 2013, 40(9):1312-20; Meignan et al., Leuk Lymphoma, 2014, 55(1):31-37]) ("루가노 기준")에 의해 평가될 수 있다.
표 1. 부위 침범에 대한 기준.
Figure pct00002
CNS = 중추 신경계; CSF = 뇌척수액; CT = 컴퓨터 단층촬영; FDG = 플루오로데옥시글루코스; GI = 위장; MRI = 자기 공명 영상화; PET = 양전자 방출 단층촬영; N/A = 적용가능하지 않음.
a PET/CT는 골수 침범의 결정에 적절하고, 다른 림프외 부위의 침범을 고도로 시사하는 것으로 간주될 수 있다. 이들 부위의 생검 확인은 필요한 경우에 고려될 수 있다.
표 2. 비-호지킨 림프종에 대한 루가노 반응 기준.
Figure pct00003
Figure pct00004
CMR = 완전 대사 반응; LDi = 병변의 최장 가로 직경; PPD = LDi와 수직 직경의 가위곱; SDi = LDi에 수직인 최단 축; SPD = 다중 병변에 대한 수직 직경의 곱의 합계; N/A = 적용가능하지 않음.
a 기준선에서의 골수 침범의 경우 CR에 요구됨
b 높은 생리학적 흡수를 갖거나 비장 또는 골수 내에서의 활성화를 갖는 발다이어 고리 또는 림프절외 부위에서; (예를 들어 화학요법 또는 골수성 콜로니 자극 인자를 사용하여), 흡수는 정상 종격 및/또는 간보다 더 클 수 있다. 이러한 상황에서, CMR은 초기 침범 부위에서의 흡수가 주위 정상 조직보다 크지 않은 경우에 추론될 수 있다.
c FDG-결합성 림프종은 PET-CT에 의해 평가된 반응을 가져야 한다. 일부 질환은 전형적으로 CT 단독으로 추적될 수 있다 (즉, 변연부 림프종).
d PET는 조영-증강 진단 CT로 수행되어야 하고, 동시에 또는 개별 절차로 수행될 수 있다.
표 3. PET 5점 척도 (5-PS).
Figure pct00005
a 도빌 5-점 척도 (5PS)는 호지킨 림프종 (HL) 및 특정 유형의 비-호지킨 림프종 (NHL)에서의 초기 병기결정 및 치료 반응 평가에서 FDG-PET/CT를 사용하는 임상 상용절차 및 임상 시험을 위한 국제적으로 권장된 척도이다.
한 실시양태에서, CLL/SLL의 치료 반응은 만성 림프구성 백혈병에 대한 국제 워크샵 기준에 의해 평가될 수 있다 (문헌 [Hallek, M, et al. iwCLL guidelines for diagnosis, indications for treatment, response assessment, and supportive management of CLL. Blood, 131 (25), 2745-2760 (2018)] 참조) (표 4).
표 4. 만성 림프구성 백혈병 환자에 대한 치료 후 반응 정의.
Figure pct00006
CR = 완전 완화 (모든 기준이 충족되어야 함); PD = 진행성 질환 (군 A 또는 군 B의 기준 중 적어도 1개가 충족되어야 함); PR = 부분 완화 (PR의 경우, 이전에 비정상인 경우에, 군 A의 파라미터 중 적어도 2개 및 군 B의 1개의 파라미터가 개선될 필요가 있음; 군 A 및 B 둘 다의 단지 1개의 파라미터가 요법 전에 비정상인 경우에, 단지 1개만이 개선될 필요가 있음); SD = 안정 질환 (모든 기준이 충족되어야 함; 전신 증상 단독은 PD를 정의하지 않음).
a6개 이하의 림프절의 곱의 합계 (임상 시험에서 CT 스캔 및 신체 검사에 의해 또는 일반적 실시에서 신체 검사에 의해 평가된 바와 같음).
b비장 크기는 < 13 cm인 경우에 정상인 것으로 간주된다. 정상 간 크기의 확고히 확립된 국제적 합의는 존재하지 않으며; 따라서, 간 크기는 임상 시험에서 영상화 및 수동 촉진에 의해 평가되어야 하고, 연구 프로토콜에 사용된 정의에 따라 기록되어야 한다.
한 실시양태에서, CLL/SLL의 치료 반응은 동부 협동 종양학 그룹 (ECOG) 수행 상태에 의해 평가될 수 있다 (표 5).
표 5. ECOG 수행 상태.
Figure pct00007
ECOG = 동부 협동 종양학 그룹 (Robert Comis, MD, Group Chair).
출처: 문헌 [Oken M, et al. Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group. Am J Clin Oncol, 5(6):649-655 (1982)].
특정 실시양태에서, 안정 질환 또는 그의 결여는 관련 기술분야에 공지된 방법, 예컨대 환자 증상의 평가, 신체 검사, 예를 들어 FDG-PET (플루오로데옥시글루코스 양전자 방출 단층촬영)를 사용하여 영상화된 종양의 가시화, PET/CT (양전자 방출 단층촬영/컴퓨터 단층촬영) 스캔, 뇌 및 척추의 MRI (자기 공명 영상화), CSF (뇌척수액), 안과 검사, 유리체액 샘플링, 망막 사진, 골수 평가 및 다른 통상적으로 허용되는 평가 양식에 의해 결정될 수 있다.
달리 나타내지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "공-투여" 및 "와 조합된"은 1종 이상의 치료제 (예를 들어, 본원에 제공된 화합물 및 또 다른 항암제 또는 지지적 관리 작용제)를 동시에, 공동으로 또는 순차적으로 구체적 시간 제한 없이 투여하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 작용제는 세포 또는 환자의 신체 내에 동시에 존재하거나 또는 그의 생물학적 또는 치료 효과를 동시에 발휘한다. 한 실시양태에서, 치료제는 동일한 조성물 또는 단위 투여 형태이다. 또 다른 실시양태에서, 치료제는 별개의 조성물 또는 단위 투여 형태이다.
용어 "지지적 관리 작용제"는 또 다른 치료제를 사용한 치료로부터의 유해 효과를 치료, 예방 또는 관리하는 임의의 물질을 지칭한다.
5.2 화합물 1을 포함하는 제약 조성물
특정 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 동위원소체 또는 제약상 허용되는 염 및 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물 (예를 들어, 경구 투여 제제)이 본원에 제공된다.
Figure pct00008
화합물 1 또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 동위원소체 또는 제약상 허용되는 염은 또한 집합적으로 "화합물 A"로 지칭된다.
한 실시양태에서, 담체 또는 희석제는 만니톨, 락토스, 전분, 셀룰로스 또는 그의 혼합물이다. 한 실시양태에서, 담체 또는 희석제는 만니톨, 락토스, 전분, 셀룰로스, 만니톨과 셀룰로스의 혼합물 또는 만니톨과 전분의 혼합물이다. 한 실시양태에서, 담체 또는 희석제는 만니톨과 전분의 혼합물이다. 일부 실시양태에서, 용어 "담체"는 용어 "결합제"와 상호교환가능하게 사용된다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 환자에게 경구 투여하기에 적합하다. 한 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 유리한 물리적 및/또는 약리학적 특성을 나타낸다. 이러한 특성은 검정의 용이성, 함량 균일성, 제조를 위한 유동 특성, 용해 및 생체이용률 및 안정성을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 냉장 부재 하에 적어도 약 6개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 24개월, 적어도 약 30개월 또는 적어도 약 36개월의 보관 수명을 갖는다. 특정 실시양태에서, "냉장 부재 하"는 20℃ 이상의 온도를 지칭한다. 한 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 냉장 조건 하에 저장된다. 한 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 냉장 조건 하에 저장되는 경우에 적어도 약 6개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 24개월, 적어도 약 30개월 또는 적어도 약 36개월의 보관 수명을 갖는다. 한 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물의 특성은 이들을 즉시-방출 (IR)에 적합하게 한다.
본원에 제공된 제약 조성물은 경구 투여를 위한 적합한 제약 제제, 예컨대 용액, 현탁액, 정제, 분산성 정제, 환제, 캡슐, 분말, 지속 방출 제제 또는 엘릭시르로, 또는 안과적 또는 비경구 투여를 위한 멸균 용액 또는 현탁액으로, 뿐만 아니라 경피 패치 제제 및 건조 분말 흡입기로 제제화될 수 있다. 전형적으로, 상기 기재된 화합물은 관련 기술분야에 널리 공지된 기술 및 절차를 사용하여 제약 조성물로 제제화된다 (예를 들어, 문헌 [Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Tenth Edition 2013] 참조). 한 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 경구 투여 형태이다. 한 실시양태에서, 경구 투여 단위 형태는 정제이다. 한 실시양태에서, 경구 투여 단위 형태는 캐플릿이다. 한 실시양태에서, 경구 투여 단위 형태는 캡슐이다. 한 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 즉시-방출 캡슐이다.
정제, 캐플릿 및 캡슐은 전형적으로 약 50 mg 내지 약 500 mg의 제약 조성물 (즉, 활성 성분 및 부형제(들))을 함유한다. 캡슐은 임의의 크기일 수 있다. 표준 크기의 예는 #000, #00, #0, #1, #2, #3, #4 및 #5를 포함한다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, page 1658-1659 (Alfonso Gennaro ed., Mack Publishing Company, Easton Pennsylvania, 18th ed., 1990)]을 참조하며, 이는 참조로 포함된다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 캡슐은 크기 #1 이상, #2 이상, #3 이상 또는 #4 이상이다.
조성물에서, 유효 농도의 1종 이상의 화합물 또는 제약상 허용되는 염이 적합한 제약 담체 또는 비히클과 혼합된다. 특정 실시양태에서, 조성물 중 화합물의 농도는 투여 시 비-호지킨 림프종의 진행 및/또는 증상 중 1종 이상을 치료, 예방 또는 호전시키는 양의 전달에 유효하다.
(a) 화합물 1의 형태
화합물 1은 화학 명칭 (S)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온을 갖는다. 화합물 1의 제조 방법은 미국 출원 번호 16/390,815 (이는 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 기재되어 있다.
한 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 동위원소체 또는 제약상 허용되는 염은 고체 형태의 제약 조성물에 제공된다. 한 실시양태에서, 고체 형태는 무정형이다. 한 실시양태에서, 고체 형태는 결정질이다. 한 실시양태에서, 고체 형태는 수화물이다. 한 실시양태에서, 고체 형태는 무수물이다. 한 실시양태에서, 고체 형태는 용매화물이다. 한 실시양태에서, 고체 형태는 비-용매화된다.
고체 형태는 단결정 X선 회절, X선 분말 회절 (PXRD), 현미경검사 (예를 들어, 광학 현미경검사, 주사 전자 현미경검사 (SEM)), 열 분석 (예를 들어, 시차 주사 열량측정법 (DSC), 열 중량측정 분석 (TGA) 및 핫-스테이지 현미경검사), 동적 증기 수착 (DVS), 분광분석법 (예를 들어, 적외선, 라만 및 핵 자기 공명), 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)를 포함하나 이에 제한되지는 않는, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다수의 방법을 사용하여 특징화될 수 있다. 본원에 제공된 고체 형태의 입자 크기 및 크기 분포는 통상적인 방법, 예컨대 레이저 광 산란 기술에 의해 결정될 수 있다.
한 실시양태에서, 제약 조성물은 화합물 1의 유리 염기를 포함한다. 한 실시양태에서, 화합물 1의 유리 염기는 무정형이다. 한 실시양태에서, 화합물 1의 유리 염기는 결정질이다. 한 실시양태에서, 화합물 1의 유리 염기는 무정형 형태 및 결정질 형태 중 1종 이상의 혼합물이다.
한 실시양태에서, 제약 조성물은 화합물 1의 염을 포함한다. 한 실시양태에서, 염은 화합물 1의 히드로클로라이드 염, 푸마레이트 염, 토실레이트 염, 말레에이트 염 또는 베실레이트 염이다. 한 실시양태에서, 화합물 1의 염은 무정형이다. 한 실시양태에서, 화합물 1의 염은 결정질이다. 한 실시양태에서, 화합물 1의 염은 무정형 형태 및 결정질 형태 중 1종 이상의 혼합물이다.
한 실시양태에서, 제약 조성물은 화합물 1의 히드로클로라이드 염을 포함한다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 화합물 1의 푸마레이트 염을 포함한다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 화합물 1의 토실레이트 염을 포함한다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 화합물 1의 말레에이트 염을 포함한다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 화합물 1의 베실레이트 염을 포함한다.
한 실시양태에서, 제약 조성물은 화합물 1의 히드로클로라이드 염의 형태 A를 포함한다.
한 실시양태에서, 형태 A는 화합물 1의 히드로클로라이드 염의 수화물이다. 한 실시양태에서, 형태 A는 화합물 1의 히드로클로라이드 염의 채널 수화물이다.
화합물 1의 히드로클로라이드 염의 형태 A의 대표적인 XRPD 패턴이 도 7에 제공된다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 대략 하기 위치: 4.2, 7.8, 11.1, 12.4, 15.1, 15.5, 16.3, 17.1, 17.3, 17.9, 18.2, 18.9, 19.2, 20.1, 20.4, 20.7, 21.7, 22.4, 23.0, 24.4, 24.8, 25.7, 27.5, 28.1, 29.1, 29.8, 30.2 및 30.8° 2θ에 위치한 피크 중 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27개 또는 모두를 특징으로 하는 고체 형태인 화합물 1의 히드로클로라이드 염을 포함한다. 한 실시양태에서, 고체 형태는 피크 중 3개를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 고체 형태는 피크 중 5개를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 고체 형태는 피크 중 7개를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 고체 형태는 피크 중 9개를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 고체 형태는 피크 중 11개를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 고체 형태는 피크 중 모두를 특징으로 한다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 대략 15.1, 16.3 및 20.7° 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 고체 형태인 화합물 1의 히드로클로라이드 염을 포함한다. 한 실시양태에서, XRPD 패턴은 대략 7.8 및 22.4° 2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, XRPD 패턴은 대략 18.2, 18.9 및 24.8° 2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, XRPD 패턴은 대략 7.8, 15.1, 16.3, 17.9, 18.2, 18.9, 19.2, 20.4, 20.7, 21.7, 22.4 및 24.8° 2θ에서의 피크를 포함한다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 대략 4.2, 7.8 및 11.1° 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 고체 형태인 화합물 1의 히드로클로라이드 염을 포함한다. 한 실시양태에서, XRPD 패턴은 대략 4.2, 7.8, 11.1, 12.4 및 15.1° 2θ에서의 피크를 포함한다. 한 실시양태에서, XRPD 패턴은 대략 4.2, 7.8, 11.1, 12.4, 15.1, 15.5 및 16.3° 2θ에서의 피크를 포함한다. 한 실시양태에서, XRPD 패턴은 대략 4.2, 7.8, 11.1, 12.4, 15.1, 15.5, 16.3, 17.1 및 17.3° 2θ에서의 피크를 포함한다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 도 7에 제시된 XRPD 패턴에 매칭되는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 고체 형태인 화합물 1의 히드로클로라이드 염을 포함한다.
한 실시양태에서, XRPD 패턴은 Cu Kα 방사선을 사용하여 수득된다.
(b) 만니톨-전분 기재 제약 조성물
한 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물 중 담체 또는 희석제는 만니톨과 전분의 혼합물이다.
한 실시양태에서, 제약 조성물은 붕해제, 활택제, 윤활제 또는 그의 혼합물을 추가로 포함한다.
한 실시양태에서, 1) 약 0.05 내지 약 2% w/w 양의 화합물 1 또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 동위원소체 또는 제약상 허용되는 염; 2) 약 85 내지 약 99.7% w/w 양의 만니톨과 전분의 혼합물; 3) 약 0 내지 약 6% w/w 양의 붕해제; 4) 약 0 내지 약 2% w/w 양의 활택제; 및 5) 약 0 내지 약 10% w/w 양의 윤활제를 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다.
한 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 동위원소체 또는 제약상 허용되는 염은 화합물 1의 히드로클로라이드 염이다. 한 실시양태에서, 화합물 1의 히드로클로라이드 염은 화합물 1의 결정질 히드로클로라이드 염이다. 한 실시양태에서, 화합물 1의 히드로클로라이드 염은 대략 15.1, 16.3 및 20.7° 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
한 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 동위원소체 또는 제약상 허용되는 염의 양은 (제약 조성물의 총 중량의) 약 0.05 내지 약 2% w/w이다. 한 실시양태에서, 상기 양은 약 0.07 내지 약 1.5% w/w이다. 한 실시양태에서, 상기 양은 약 0.1 내지 약 1% w/w이다. 한 실시양태에서, 상기 양은 약 0.14 내지 약 0.71% w/w이다. 한 실시양태에서, 상기 양은 약 0.1 내지 약 0.2% w/w이다. 한 실시양태에서, 상기 양은 약 0.6 내지 약 0.8% w/w이다.
한 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 동위원소체 또는 제약상 허용되는 염의 양은 약 0.05, 약 0.06, 약 0.07, 약 0.08, 약 0.09, 약 0.1, 약 0.11, 약 0.12, 약 0.13, 약 0.14, 약 0.15, 약 0.16, 약 0.17, 약 0.18, 약 0.19, 약 0.2, 약 0.25, 약 0.3, 약 0.35, 약 0.4, 약 0.45, 약 0.5, 약 0.55, 약 0.6, 약 0.65, 약 0.7, 약 0.75, 약 0.8, 약 0.85, 약 0.9, 약 0.95, 약 1, 약 1.1, 약 1.2, 약 1.3, 약 1.4, 약 1.5, 약 1.6, 약 1.7, 약 1.8, 약 1.9 또는 약 2% w/w이다. 한 실시양태에서, 상기 양은 약 0.14% w/w이다. 한 실시양태에서, 상기 양은 약 0.142% w/w이다. 한 실시양태에서, 상기 양은 약 0.71% w/w이다. 한 실시양태에서, 상기 양은 약 0.712% w/w이다.
한 실시양태에서, 전분은 부분 예비젤라틴화 전분이다. 한 실시양태에서, 전분은 예비젤라틴화 전분이다.
한 실시양태에서, 만니톨과 전분의 혼합물의 양은 (제약 조성물의 총 중량의) 약 85 내지 약 99.7% w/w이다. 한 실시양태에서, 전분과 락토스의 혼합물의 양은 약 87.5 내지 약 97.5% w/w이다. 한 실시양태에서, 전분과 락토스의 혼합물의 양은 약 90 내지 약 95% w/w이다. 한 실시양태에서, 전분과 락토스의 혼합물의 양은 약 91.5 내지 약 93% w/w이다. 한 실시양태에서, 전분과 락토스의 혼합물의 양은 약 92 내지 약 93% w/w이다.
한 실시양태에서, 만니톨과 전분의 혼합물의 양은 약 85, 약 86, 약 87, 약 88, 약 89, 약 90, 약 90.5, 약 91, 약 91.5, 약 91.6, 약 91.7, 약 91.8, 약 91.9, 약 92, 약 92.1, 약 92.2, 약 92.3, 약 92.4, 약 92.5, 약 92.6, 약 92.7, 약 92.8, 약 92.9, 약 93, 약 93.5, 약 94, 약 94.5, 약 95, 약 96, 약 97, 약 98, 약 99, 약 99.5 또는 약 99.7% w/w이다. 한 실시양태에서, 만니톨과 전분의 혼합물의 양은 약 91.9% w/w이다. 한 실시양태에서, 만니톨과 전분의 혼합물의 양은 약 92.3% w/w이다. 한 실시양태에서, 만니톨과 전분의 혼합물의 양은 약 92.9% w/w이다. 한 실시양태에서, 만니톨과 전분의 혼합물의 양은 약 91.86% w/w이다. 한 실시양태에서, 만니톨과 전분의 혼합물의 양은 약 92.29% w/w이다. 한 실시양태에서, 만니톨과 전분의 혼합물의 양은 약 92.86% w/w이다.
한 실시양태에서, 만니톨의 양은 약 67 내지 약 77.7% w/w이고, 전분의 양은 약 18 내지 약 22% w/w이다. 한 실시양태에서, 만니톨의 양은 약 69 내지 약 76% w/w이고, 전분의 양은 약 18.5 내지 약 21.5% w/w이다. 한 실시양태에서, 만니톨의 양은 약 71 내지 약 74% w/w이고, 전분의 양은 약 19 내지 약 21% w/w이다. 한 실시양태에서, 만니톨의 양은 약 71.5 내지 약 73% w/w이고, 전분의 양은 약 20% w/w이다. 한 실시양태에서, 만니톨의 양은 약 72 내지 약 73% w/w이고, 전분의 양은 약 20% w/w이다.
한 실시양태에서, 만니톨의 양은 약 67, 약 68, 약 69, 약 70, 약 70.5, 약 71, 약 71.5, 약 71.6, 약 71.7, 약 71.8, 약 71.9, 약 72, 약 72.1, 약 72.2, 약 72.3, 약 72.4, 약 72.5, 약 72.6, 약 72.7, 약 72.8, 약 72.9, 약 73, 약 73.5, 약 74, 약 74.5, 약 75, 약 76, 약 77, 약 77.5 또는 약 77.7% w/w이다. 한 실시양태에서, 만니톨의 양은 약 71.9% w/w이다. 한 실시양태에서, 만니톨의 양은 약 72.3% w/w이다. 한 실시양태에서, 만니톨의 양은 약 72.9% w/w이다. 한 실시양태에서, 만니톨의 양은 약 71.86% w/w이다. 한 실시양태에서, 만니톨의 양은 약 72.29% w/w이다. 한 실시양태에서, 만니톨의 양은 약 72.86% w/w이다.
한 실시양태에서, 전분의 양은 약 18, 약 18.5, 약 19, 약 19.5, 약 20, 약 20.5, 약 21, 약 21.5 또는 약 22% w/w이다. 한 실시양태에서, 전분의 양은 약 20% w/w이다.
한 실시양태에서, 전분 대 만니톨의 중량비는 약 1:3 내지 약 1:4이다. 한 실시양태에서, 전분 대 만니톨의 중량비는 약 1:3, 약 1:3.1, 약 1:3.2, 약 1:3.3, 약 1:3.4, 약 1:3.5, 약 1:3.6, 약 1:3.7, 약 1:3.8, 약 1:3.9 또는 약 1:4이다. 한 실시양태에서, 전분 대 만니톨의 중량비는 약 1:3.6이다.
한 실시양태에서, 붕해제는 크로스포비돈이다.
한 실시양태에서, 붕해제의 양은 (제약 조성물의 총 중량의) 약 0 내지 약 6% w/w이다. 한 실시양태에서, 붕해제의 양은 약 1 내지 약 5% w/w이다. 한 실시양태에서, 붕해제의 양은 약 2 내지 약 4% w/w이다.
한 실시양태에서, 붕해제의 양은 약 0, 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5 또는 약 6% w/w이다. 한 실시양태에서, 붕해제의 양은 약 3% w/w이다. 한 실시양태에서, 붕해제의 양은 약 0% w/w이다 (즉, 제약 조성물은 붕해제를 함유하지 않음).
한 실시양태에서, 붕해제는 약 3% w/w 양의 크로스포비돈이다.
한 실시양태에서, 활택제는 이산화규소이다. 한 실시양태에서, 활택제는 콜로이드성 이산화규소이다.
한 실시양태에서, 활택제는 친수성 활택제이다. 한 실시양태에서, 활택제는 약 200 m2/g의 표면적을 갖는다. 한 실시양태에서, 활택제는 에어로실 200이다.
한 실시양태에서, 활택제의 양은 (제약 조성물의 총 중량의) 약 0 내지 약 2% w/w이다. 한 실시양태에서, 활택제의 양은 약 0.25 내지 약 1.75% w/w이다. 한 실시양태에서, 활택제의 양은 약 0.5 내지 약 1.5% w/w이다. 한 실시양태에서, 활택제의 양은 약 0.75 내지 약 1.25% w/w이다.
한 실시양태에서, 활택제의 양은 약 0, 약 0.1, 약 0.2, 약 0.25, 약 0.3, 약 0.4, 약 0.5, 약 0.55, 약 0.6, 약 0.65, 약 0.7, 약 0.75, 약 0.8, 약 0.85, 약 0.9, 약 0.95, 약 1, 약 1.05, 약 1.1, 약 1.15, 약 1.2, 약 1.25, 약 1.3, 약 1.35, 약 1.4, 약 1.45, 약 1.5, 약 1.6, 약 1.7, 약 1.75, 약 1.8, 약 1.9 또는 약 2% w/w이다. 한 실시양태에서, 활택제의 양은 약 1% w/w이다. 한 실시양태에서, 활택제의 양은 약 0% w/w이다 (즉, 제약 조성물은 활택제를 함유하지 않음).
한 실시양태에서, 활택제는 약 1% w/w 양의 이산화규소이다.
한 실시양태에서, 윤활제는 소듐 스테아릴 푸마레이트, 스테아르산 또는 스테아르산마그네슘이다. 한 실시양태에서, 윤활제는 소듐 스테아릴 푸마레이트이다. 한 실시양태에서, 윤활제는 스테아르산이다. 한 실시양태에서, 윤활제는 스테아르산마그네슘이다.
한 실시양태에서, 윤활제의 양은 (제약 조성물의 총 중량의) 약 0 내지 약 10% w/w이다. 한 실시양태에서, 윤활제의 양은 약 1.5 내지 약 7.5% w/w이다. 한 실시양태에서, 윤활제의 양은 약 2 내지 약 6% w/w이다. 한 실시양태에서, 윤활제의 양은 약 2 내지 약 4% w/w이다. 한 실시양태에서, 윤활제의 양은 약 3 내지 약 5% w/w이다. 한 실시양태에서, 윤활제의 양은 약 4 내지 약 6% w/w이다.
한 실시양태에서, 윤활제의 양은 약 0, 약 0.5, 약 1, 약 1.5, 약 2, 약 2.5, 약 3, 약 3.5, 약 4, 약 4.5, 약 5, 약 5.5, 약 6, 약 6.5, 약 7, 약 7.5, 약 8, 약 8.5, 약 9, 약 9.5 또는 약 10% w/w이다. 한 실시양태에서, 윤활제의 양은 약 3% w/w이다. 한 실시양태에서, 윤활제의 양은 약 5% w/w이다.
한 실시양태에서, 윤활제는 약 3% w/w 양의 소듐 스테아릴 푸마레이트이다.
한 실시양태에서, 윤활제는 약 5% w/w 양의 스테아르산이다.
한 실시양태에서, 1) 약 0.1 내지 약 0.2% w/w 양의 화합물 1의 히드로클로라이드 염 (예를 들어, 형태 A); 2) 약 71 내지 약 74% w/w 양의 만니톨 및 약 19 내지 약 21% w/w 양의 예비젤라틴화 전분; 3) 약 2 내지 약 4% w/w 양의 크로스포비돈; 4) 약 0.5 내지 약 1.5% w/w 양의 이산화규소; 및 5) 약 2 내지 약 4% w/w 양의 소듐 스테아릴 푸마레이트를 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 1) 약 0.14% w/w 양의 화합물 1의 히드로클로라이드 염 (예를 들어, 형태 A); 2) 약 72.86% w/w 양의 만니톨 및 약 20% w/w 양의 예비젤라틴화 전분; 3) 약 3% w/w 양의 크로스포비돈; 4) 약 1% w/w 양의 이산화규소; 및 5) 약 3% w/w 양의 소듐 스테아릴 푸마레이트를 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 약 75 mg의 총 중량을 갖는다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 크기 4 캡슐에 함유된다.
한 실시양태에서, 1) 약 0.6 내지 약 0.8% w/w 양의 화합물 1의 히드로클로라이드 염 (예를 들어, 형태 A); 2) 약 71 내지 약 74% w/w 양의 만니톨 및 약 19 내지 약 21% w/w 양의 예비젤라틴화 전분; 3) 약 2 내지 약 4% w/w 양의 크로스포비돈; 4) 약 0.5 내지 약 1.5% w/w 양의 이산화규소; 및 5) 약 2 내지 약 4% w/w 양의 소듐 스테아릴 푸마레이트를 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 1) 약 0.71% w/w 양의 화합물 1의 히드로클로라이드 염 (예를 들어, 형태 A); 2) 약 72.29% w/w 양의 만니톨 및 약 20% w/w 양의 예비젤라틴화 전분; 3) 약 3% w/w 양의 크로스포비돈; 4) 약 1% w/w 양의 이산화규소; 및 5) 약 3% w/w 양의 소듐 스테아릴 푸마레이트를 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 약 75 mg의 총 중량을 갖는다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 크기 4 캡슐에 함유된다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 약 225 mg의 총 중량을 갖는다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 크기 1 캡슐에 함유된다.
한 실시양태에서, 1) 약 0.1 내지 약 0.2% w/w 양의 화합물 1의 히드로클로라이드 염 (예를 들어, 형태 A); 2) 약 71 내지 약 74% w/w 양의 만니톨 및 약 19 내지 약 21% w/w 양의 예비젤라틴화 전분; 3) 약 2 내지 약 4% w/w 양의 크로스포비돈; 및 4) 약 4 내지 약 6% w/w 양의 스테아르산을 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 1) 약 0.14% w/w 양의 화합물 1의 히드로클로라이드 염 (예를 들어, 형태 A); 2) 약 71.86% w/w 양의 만니톨 및 약 20% w/w 양의 예비젤라틴화 전분; 3) 약 3% w/w 양의 크로스포비돈; 및 4) 약 5% w/w 양의 스테아르산을 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다.
한 실시양태에서, 1) 약 0.1 내지 약 0.2% w/w 양의 화합물 1의 히드로클로라이드 염 (예를 들어, 형태 A); 2) 약 74 내지 약 77% w/w 양의 만니톨 및 약 19 내지 약 21% w/w 양의 예비젤라틴화 전분; 3) 약 2 내지 약 4% w/w 양의 크로스포비돈; 및 4) 약 0.5 내지 약 1.5% w/w 양의 스테아르산마그네슘을 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 1) 약 0.14% w/w 양의 화합물 1의 히드로클로라이드 염 (예를 들어, 형태 A); 2) 약 75.86% w/w 양의 만니톨 및 약 20% w/w 양의 예비젤라틴화 전분; 3) 약 3% w/w 양의 크로스포비돈; 및 4) 약 1% w/w 양의 스테아르산마그네슘을 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다.
(c) 만니톨-셀룰로스 기재 제약 조성물
한 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물 중 담체 또는 희석제는 만니톨과 셀룰로스의 혼합물이다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 붕해제, 활택제, 윤활제 또는 그의 혼합물을 추가로 포함한다.
한 실시양태에서, 1) 약 0.05 내지 약 2% w/w 양의 화합물 1 또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 동위원소체 또는 제약상 허용되는 염; 2) 약 85 내지 약 99.7% w/w 양의 만니톨과 셀룰로스의 혼합물; 3) 약 0 내지 약 6% w/w 양의 붕해제; 및 4) 약 0 내지 약 10% w/w 양의 윤활제를 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다.
한 실시양태에서, 1) 약 0.1 내지 약 0.2% w/w 양의 화합물 1의 히드로클로라이드 염 (예를 들어, 형태 A); 2) 약 72 내지 약 75% w/w 양의 만니톨 및 약 19 내지 약 21% w/w 양의 미세결정질 셀룰로스; 3) 약 2 내지 약 4% w/w 양의 크로스포비돈; 및 4) 약 2 내지 약 4% w/w 양의 소듐 스테아릴 푸마레이트를 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 1) 약 0.14% w/w 양의 화합물 1의 히드로클로라이드 염 (예를 들어, 형태 A); 2) 약 73.86% w/w 양의 만니톨 및 약 20% w/w 양의 미세결정질 셀룰로스; 3) 약 3% w/w 양의 크로스포비돈; 및 4) 약 3% w/w 양의 소듐 스테아릴 푸마레이트를 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다.
한 실시양태에서, 1) 약 0.1 내지 약 0.2% w/w 양의 화합물 1의 히드로클로라이드 염 (예를 들어, 형태 A); 2) 약 70 내지 약 73% w/w 양의 만니톨 및 약 19 내지 약 21% w/w 양의 미세결정질 셀룰로스; 3) 약 2 내지 약 4% w/w 양의 크로스포비돈; 및 4) 약 4 내지 약 6% w/w 양의 스테아르산을 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 1) 약 0.14% w/w 양의 화합물 1의 히드로클로라이드 염 (예를 들어, 형태 A); 2) 약 71.86% w/w 양의 만니톨 및 약 20% w/w 양의 미세결정질 셀룰로스; 3) 약 3% w/w 양의 크로스포비돈; 및 4) 약 5% w/w 양의 스테아르산을 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다.
(d) 셀룰로스 기재 제약 조성물
한 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물 중 담체 또는 희석제는 셀룰로스이다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 붕해제, 활택제, 윤활제 또는 그의 혼합물을 추가로 포함한다.
한 실시양태에서, 1) 약 0.05 내지 약 2% w/w 양의 화합물 1 또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 동위원소체 또는 제약상 허용되는 염; 2) 약 75 내지 약 95% w/w 양의 셀룰로스; 3) 약 0 내지 약 20% w/w 양의 붕해제; 및 4) 약 0 내지 약 10% w/w 양의 윤활제를 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다.
한 실시양태에서, 1) 약 0.1 내지 약 0.2% w/w 양의 화합물 1의 히드로클로라이드 염 (예를 들어, 형태 A); 2) 약 82 내지 약 87% w/w 양의 미세결정질 셀룰로스; 3) 약 8 내지 약 12% w/w 양의 크로스포비돈; 및 4) 약 4 내지 약 6% w/w 양의 스테아르산을 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 1) 약 0.14% w/w 양의 화합물 1의 히드로클로라이드 염 (예를 들어, 형태 A); 2) 약 84.86% w/w 양의 미세결정질 셀룰로스; 3) 약 10% w/w 양의 크로스포비돈; 및 4) 약 5% w/w 양의 스테아르산을 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다.
(e) 제약 조성물의 추가의 실시양태
한 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 임의로 1종 이상의 추가의 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 추가의 부형제는 습윤제, 가용화제, 결정화 안정화제, 부착방지제 및 침전 억제제를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 캡슐로 제제화된다. 한 실시양태에서, 캡슐은 HPMC 캡슐이다.
전형적으로, 조성물은 단일 투여량 투여를 위해 제제화된다. 조성물을 제제화하기 위해, 화합물의 중량 분획은 치료된 상태가 완화 또는 호전되도록 하는 유효 농도로 선택된 비히클 중에 용해, 현탁, 분산 또는 달리 혼합된다. 본원에 제공된 화합물의 투여에 적합한 제약 담체 또는 비히클은 특정한 투여 방식에 적합한 것으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 이러한 담체를 포함한다.
추가로, 화합물은 조성물 중 단독 제약 활성 성분으로서 제제화될 수 있거나 또는 다른 활성 성분과 조합될 수 있다. 조직-표적화 리포솜, 예컨대 종양-표적화 리포솜을 포함한 리포솜 현탁액이 또한 제약상 허용되는 담체로서 적합할 수 있다. 이들은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 리포솜 제제는 관련 기술분야에 공지된 바와 같이 제조될 수 있다. 간략하게, 리포솜, 예컨대 다층 소포 (MLV)는 플라스크의 내부에서 난 포스파티딜 콜린 및 뇌 포스파티딜 세린 (7:3 몰비)을 건조시킴으로써 형성될 수 있다. 2가 양이온이 결여된 포스페이트 완충 염수 (PBS) 중 본원에 제공된 화합물의 용액을 첨가하고, 지질 필름이 분산될 때까지 플라스크를 진탕시킨다. 생성된 소포를 세척하여 캡슐화되지 않은 화합물을 제거하고, 원심분리에 의해 펠릿화한 다음, PBS 중에 재현탁시킨다.
활성 화합물은 치료되는 환자에 대한 바람직하지 않은 부작용의 부재 하에 치료상 유용한 효과를 발휘하기에 충분한 양으로 제약상 허용되는 담체 중에 포함된다. 치료 유효 농도는 본원에 기재된 시험관내 및 생체내 시스템에서 화합물을 시험하여 실험적으로 결정된 다음, 그로부터 인간에 대한 투여량에 대해 외삽될 수 있다.
제약 조성물 중 활성 화합물의 농도는 활성 화합물의 흡수, 조직 분포, 불활성화, 대사 및 배출 속도, 화합물의 물리화학적 특징, 투여 스케줄 및 투여되는 양뿐만 아니라 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다른 인자에 좌우될 것이다.
비경구, 피내, 피하 또는 국소 적용에 사용되는 용액 또는 현탁액은 하기 성분 중 임의의 것을 포함할 수 있다: 멸균 희석제, 예컨대 주사용수, 염수 용액, 고정 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 디메틸 아세트아미드 또는 다른 합성 용매; 항미생물제, 예컨대 벤질 알콜 및 메틸 파라벤; 항산화제, 예컨대 아스코르브산 및 중아황산나트륨; 킬레이트화제, 예컨대 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA); 완충제, 예컨대 아세테이트, 시트레이트 및 포스페이트; 및 장성 조정제, 예컨대 염화나트륨 또는 덱스트로스. 비경구 제제는 유리, 플라스틱 또는 다른 적합한 물질로 제조된 앰플, 펜, 일회용 시린지 또는 단일 또는 다중 용량 바이알에 봉입될 수 있다.
화합물이 불충분한 용해도를 나타내는 경우에, 화합물을 가용화시키는 방법이 사용될 수 있다. 이러한 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있고, 공용매, 예컨대 디메틸술폭시드 (DMSO) 사용, 계면활성제, 예컨대 트윈(TWEEN)® 사용 또는 수성 중탄산나트륨 중 용해를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
화합물(들)의 혼합 또는 첨가 시, 생성된 혼합물은 용액, 현탁액, 에멀젼 등일 수 있다. 생성된 혼합물의 형태는 의도된 투여 방식 및 선택된 담체 또는 비히클 중 화합물의 용해도를 포함한 다수의 인자에 좌우된다. 유효 농도는 치료되는 질환, 장애 또는 상태의 증상을 호전시키기에 충분하고, 실험적으로 결정될 수 있다.
제약 조성물은 적합한 양의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 단위 투여 형태, 예컨대 정제, 캡슐, 환제, 분말, 과립, 멸균 비경구 용액 또는 현탁액 및 경구 용액 또는 현탁액 및 오일 물 에멀젼으로 인간 및 동물에게 투여하기 위해 제공된다. 제약상 치료 활성 화합물 및 그의 염은 단위 투여 형태 또는 다중 투여 형태로 제제화 및 투여된다. 본원에 사용된 단위 투여 형태는 인간 및 동물 대상체에 적합하고 관련 기술분야에 공지된 바와 같이 개별적으로 포장된 물리적 이산 단위를 지칭한다. 각각의 단위 용량은 요구되는 제약 담체, 비히클 또는 희석제와 함께, 목적하는 치료 효과를 생성하기에 충분한 미리 결정된 양의 치료 활성 화합물을 함유한다. 단위 투여 형태의 예는 앰플 및 시린지 및 개별적으로 포장된 정제 또는 캡슐을 포함한다. 단위 투여 형태는 그의 분획 또는 다중물로 투여될 수 있다. 다중 투여 형태는 분리된 단위 투여 형태로 투여될, 단일 용기에 포장된 복수의 동일한 단위 투여 형태이다. 다중 투여 형태의 예는 바이알, 정제 또는 캡슐의 병, 또는 파인트 또는 갤런의 병을 포함한다. 따라서, 다중 투여 형태는 포장에서 분리되지 않은 다수의 단위 투여 형태이다.
0.005% 내지 100% 범위의 활성 성분을 함유하고 나머지는 비독성 담체로 구성된 투여 형태 또는 조성물이 제조될 수 있다. 경구 투여를 위해, 제약상 허용되는 비독성 조성물은 임의의 통상적으로 사용되는 부형제, 예컨대, 예를 들어 제약 등급의 만니톨, 락토스, 전분, 스테아르산마그네슘, 활석, 셀룰로스 유도체, 소듐 크로스카르멜로스, 글루코스, 수크로스, 탄산마그네슘 또는 사카린나트륨의 혼입에 의해 형성된다. 이러한 조성물은 용액, 현탁액, 정제, 캡슐, 분말 및 지속 방출 제제, 예컨대 비제한적으로 이식물 및 마이크로캡슐화 전달 시스템, 및 생분해성, 생체적합성 중합체, 예컨대 콜라겐, 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리무수물, 폴리글리콜산, 폴리오르토에스테르, 폴리락트산 등을 포함한다. 이들 조성물의 제조 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다.
활성 화합물 또는 제약상 허용되는 염은 화합물을 신체로부터의 신속한 제거에 대해 보호하는 담체, 예컨대 시한 방출 제제 또는 코팅과 함께 제조될 수 있다.
조성물은 목적하는 특성의 조합을 얻기 위해 다른 활성 화합물을 포함할 수 있다. 본원에 제공된 화합물 또는 본원에 기재된 바와 같은 그의 제약상 허용되는 염은 또한 유리하게는 치료적 또는 예방적 목적을 위해, 상기 언급된 질환 또는 의학적 상태 중 1종 이상, 예컨대 산화성 스트레스와 관련된 질환을 치료하는데 있어서 가치가 있는 것으로 일반 기술분야에 공지된 또 다른 약리학적 작용제와 함께 투여될 수 있다. 이러한 조합 요법은 본원에 제공된 조성물 및 치료 방법의 추가 측면을 구성하는 것으로 이해되어야 한다.
(f) 투여 형태의 제조 방법
본원에 제공된 제약 조성물 (투여 형태)은 임의의 제약 방법에 의해 제조될 수 있지만, 모든 방법은 활성 성분을, 1종 이상의 필요한 성분을 구성하는 부형제와 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 조성물은 활성 성분을 액체 부형제 또는 미분된 고체 부형제 또는 둘 다와 균일하게 혼합 (예를 들어, 직접 블렌딩)한 다음, 필요한 경우에, 생성물을 목적하는 외형으로 성형 (예를 들어, 압착, 예컨대 롤러-압착)함으로써 제조된다. 원하는 경우에, 정제는 표준 수성 또는 비-수성 기술에 의해 코팅될 수 있다.
본원에 제공된 투여 형태는 임의로 1종 이상의 보조 성분과 함께 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는, 임의로 상기와 같은 부형제 및/또는 표면 활성제 또는 분산제와 혼합된, 분말 또는 과립과 같은 자유-유동 형태의 활성 성분을 적합한 기계에서 압축함으로써 제조될 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤화된 분말화 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 성형함으로써 제조될 수 있다. 본원에 제공된 투여 형태의 캡슐화는 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 알긴산칼슘 또는 젤라틴의 캡슐을 사용하여 수행될 수 있다.
일부 실시양태에서, 활성 성분 및 부형제는 직접 블렌딩되고, 예를 들어 캡슐에 로딩되거나 또는 정제로 직접 압축된다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 투여 형태 또는 제약 조성물은 습식 과립화 공정에 의해 제조된다. 한 실시양태에서, 습식 과립화 공정은 (i) 활성 성분 (예를 들어, 화합물 1 또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 동위원소체 또는 제약상 허용되는 염)을 부형제(들)의 제1 부분 (과립내 부형제) 및 물과 혼합하여 습윤 과립을 형성하는 단계; (ii) 과립을 건조시킨 다음 (예를 들어, 코밀을 통해) 밀링하는 단계; 및 (iii) 밀링된 과립을 나머지 부형제(들) (과립외 부형제)와 혼합하여 최종 블렌드를 형성하는 단계를 포함한다. 한 실시양태에서, 공정 후에 캡슐화 단계가 이어진다.
한 실시양태에서, 과립내 부형제는 결합제 (예를 들어, 전분) 및 붕해제 (예를 들어, 크로스포비돈)를 포함하고, 과립외 부형제는 희석제 (예를 들어, 만니톨) 및 윤활제 (예를 들어, 스테아르산)를 포함한다. 한 실시양태에서, 과립내/과립외 부형제 비는 약 33:67 이하이다. 한 실시양태에서, 과립내/과립외 부형제 비는 약 23:77 이하이다. 한 실시양태에서, 과립내/과립외 부형제 비는 약 23:77이다.
한 실시양태에서, 활성 성분을 단계 (i) 전에 60 메쉬 (250 μm) 스크린 또는 더 작은 세공 크기를 갖는 스크린에 통과시킨다.
한 실시양태에서, 밀링된 과립의 입자 크기 (예를 들어, D50에 의해 측정된 바와 같음)는 과립외 부형제의 주요 성분 (예를 들어, 희석제, 예를 들어 만니톨)의 입자 크기와 (예를 들어, ±10%, ±20% 또는 ±30% 이내에서) 매칭된다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 투여 형태 또는 제약 조성물은 롤러 압착 공정에 의해 제조된다. 한 실시양태에서, 롤러 압착 공정은 (i) 활성 성분 (예를 들어, 화합물 1 또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 동위원소체 또는 제약상 허용되는 염)을 부형제(들)의 제1 부분 (과립내 부형제)과 혼합하여 과립내 블렌드를 형성하는 단계; (ii) 과립내 블렌드를 롤러 압착기에 통과시켜 건조 과립을 형성하는 단계; 및 (iii) 건조 과립을 나머지 부형제(들) (과립외 부형제)와 혼합하여 최종 블렌드를 형성하는 단계를 포함한다. 한 실시양태에서, 단계 (i)은 활성 성분을 적은 부분의 결합제 (예를 들어, 전분)와 사전-혼합한 다음, 이를 나머지 과립내 부형제와 혼합하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 공정 후에 캡슐화 단계가 이어진다.
한 실시양태에서, 활성 성분을 단계 (i) 전에 60 메쉬 (250 μm) 스크린 또는 더 작은 세공 크기를 갖는 스크린에 통과시킨다.
한 실시양태에서, 과립내 부형제는 결합제 (예를 들어, 전분), 희석제 (예를 들어, 만니톨), 붕해제 (예를 들어, 크로스포비돈), 활택제 (예를 들어, 이산화규소) 및 윤활제 (예를 들어, 소듐 스테아릴 푸마레이트)를 포함하고, 과립외 부형제는 활택제 (예를 들어, 이산화규소) 및 윤활제 (예를 들어, 소듐 스테아릴 푸마레이트)를 포함한다. 한 실시양태에서, 과립내/과립외 부형제 비는 약 67:33 이상이다. 한 실시양태에서, 과립내/과립외 부형제 비는 약 98:2 이상이다. 한 실시양태에서, 과립내/과립외 부형제 비는 약 98:2이다.
5.3 사용 방법
한 실시양태에서, 환자에게 치료 유효량의 본원에 제공된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 혈액 악성종양을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
한 실시양태에서, 환자에게 치료 유효량의 본원에 제공된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 혈액 악성종양을 예방하는 방법이 본원에 제공된다.
한 실시양태에서, 환자에게 치료 유효량의 본원에 제공된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 혈액 악성종양을 관리하는 방법이 본원에 제공된다.
한 실시양태에서, 혈액 악성종양은 백혈병이다.
한 실시양태에서, 혈액 악성종양은 급성 골수성 백혈병이다. 한 실시양태에서, 급성 골수성 백혈병은 B-세포 급성 골수성 백혈병이다.
한 실시양태에서, 혈액 악성종양은 급성 림프구성 백혈병이다.
한 실시양태에서, 혈액 악성종양은 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종이다.
한 실시양태에서, 혈액 악성종양은 골수종이다.
한 실시양태에서, 혈액 악성종양은 다발성 골수종이다. 한 실시양태에서, 다발성 골수종은 형질 세포 백혈병 (PCL)이다.
한 실시양태에서, 혈액 악성종양은 림프종이다.
한 실시양태에서, 혈액 악성종양은 비-호지킨 림프종이다.
한 실시양태에서, 혈액 악성종양은 미만성 대 B-세포 림프종이다.
한 실시양태에서, 혈액 악성종양은 T-세포 림프종이다. 한 실시양태에서, T-세포 림프종은 역형성 대세포 림프종 (ALCL)이다. 한 실시양태에서, T-세포 림프종은 세자리 증후군이다.
한 실시양태에서, 혈액 악성종양은 버킷 림프종이다.
한 실시양태에서, 혈액 악성종양은 변연부 림프종이다. 한 실시양태에서, 변연부 림프종은 비장 변연부 림프종 (SMZL)이다.
한 실시양태에서, 혈액 악성종양은 호지킨 림프종이다.
한 실시양태에서, 혈액 악성종양은 골수이형성 증후군이다.
한 실시양태에서, 혈액 악성종양은 새로 진단된다. 한 실시양태에서, 혈액 악성종양은 재발성 또는 불응성이다.
한 실시양태에서, AML은 새로 진단된 AML이다. 한 실시양태에서, AML은 재발성 또는 불응성 AML이다. 한 실시양태에서, B-세포 AML은 새로 진단된 B-세포 AML이다. 한 실시양태에서, B-세포 AML은 재발성 또는 불응성 B-세포 AML이다.
한 실시양태에서, ALL은 새로 진단된 ALL이다. 한 실시양태에서, ALL은 재발성 또는 불응성 ALL이다.
한 실시양태에서, MM은 새로 진단된 MM이다. 한 실시양태에서, MM은 재발성 또는 불응성 MM이다. 한 실시양태에서, PCL은 새로 진단된 PCL이다. 한 실시양태에서, PCL은 재발성 또는 불응성 PCL이다.
한 실시양태에서, HL은 새로 진단된 HL이다. 한 실시양태에서, HL은 재발성 또는 불응성 HL이다.
한 실시양태에서, NHL은 새로 진단된 NHL이다. 한 실시양태에서, NHL은 재발성 또는 불응성 NHL이다.
한 실시양태에서, TCL은 새로 진단된 TCL이다. 한 실시양태에서, TCL은 재발성 또는 불응성 TCL이다. 한 실시양태에서, ALCL은 새로 진단된 ALCL이다. 한 실시양태에서, ALCL은 재발성 또는 불응성 ALCL이다. 한 실시양태에서, 세자리 증후군은 새로 진단된 세자리 증후군이다. 한 실시양태에서, 세자리 증후군은 재발성 또는 불응성 세자리 증후군이다.
한 실시양태에서, BL은 새로 진단된 BL이다. 한 실시양태에서, BL은 재발성 또는 불응성 BL이다.
한 실시양태에서, MZL은 새로 진단된 MZL이다. 한 실시양태에서, MZL은 재발성 또는 불응성 MZL이다. 한 실시양태에서, SMZL은 새로 진단된 SMZL이다. 한 실시양태에서, SMZL은 재발성 또는 불응성 SMZL이다.
한 실시양태에서, MDS는 새로 진단된 MDS이다. 한 실시양태에서, MDS는 재발성 또는 불응성 MDS이다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 혈액 악성종양을 갖는 환자에게 치료 유효량의 본원에 제공된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 완전 반응, 부분 반응 또는 안정 질환을 달성하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 본원에 제공된 혈액 악성종양을 갖는 환자에게 치료 유효량의 본원에 제공된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 전체 생존, 무진행 생존, 무사건 생존, 진행까지의 시간 또는 무질환 생존의 증가를 달성하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 본원에 제공된 혈액 악성종양을 갖는 환자에게 치료 유효량의 본원에 제공된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 전체 생존의 증가를 달성하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 본원에 제공된 혈액 악성종양을 갖는 환자에게 치료 유효량의 본원에 제공된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 무진행 생존의 증가를 달성하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 본원에 제공된 혈액 악성종양을 갖는 환자에게 치료 유효량의 본원에 제공된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 무사건 생존의 증가를 달성하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 본원에 제공된 혈액 악성종양을 갖는 환자에게 치료 유효량의 본원에 제공된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 진행까지의 시간의 증가를 달성하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 본원에 제공된 혈액 악성종양을 갖는 환자에게 치료 유효량의 본원에 제공된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 무질환 생존의 증가를 달성하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 혈액 악성종양은 AML (예를 들어, B-세포 AML)이다. 한 실시양태에서, 혈액 악성종양은 ALL이다. 한 실시양태에서, 혈액 악성종양은 CLL/SLL이다. 한 실시양태에서, 혈액 악성종양은 MM이다. 한 실시양태에서, 혈액 악성종양은 PCL이다. 한 실시양태에서, 혈액 악성종양은 NHL이다. 한 실시양태에서, 혈액 악성종양은 DLBCL이다. 한 실시양태에서, 혈액 악성종양은 TCL (예를 들어, ALCL 또는 세자리 증후군)이다. 한 실시양태에서, 혈액 악성종양은 버킷 림프종이다. 한 실시양태에서, 혈액 악성종양은 HL이다. 한 실시양태에서, 혈액 악성종양은 MZL (예를 들어, SMZL)이다. 한 실시양태에서, 혈액 악성종양은 MDS이다.
한 실시양태에서, AML의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 제공된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, AML을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, AML은 B-세포 AML이다.
한 실시양태에서, AML의 예방을 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 제공된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, AML을 예방하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, AML은 B-세포 AML이다.
한 실시양태에서, AML의 관리를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 제공된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, AML을 관리하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, AML은 B-세포 AML이다.
한 실시양태에서, ALL의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 제공된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, ALL을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
한 실시양태에서, ALL의 예방을 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 제공된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, ALL을 예방하는 방법이 본원에 제공된다.
한 실시양태에서, ALL의 관리를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 제공된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, ALL을 관리하는 방법이 본원에 제공된다.
한 실시양태에서, MM의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 제공된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, MM을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
한 실시양태에서, MM의 예방을 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 제공된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, MM을 예방하는 방법이 본원에 제공된다.
한 실시양태에서, MM의 관리를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 제공된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, MM을 관리하는 방법이 본원에 제공된다.
한 실시양태에서, PCL의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 제공된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, PCL을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
한 실시양태에서, PCL의 예방을 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 제공된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, PCL을 예방하는 방법이 본원에 제공된다.
한 실시양태에서, PCL의 관리를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 제공된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, PCL을 관리하는 방법이 본원에 제공된다.
한 실시양태에서, TCL의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 제공된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, TCL을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, TCL은 ALCL이다. 한 실시양태에서, TCL은 세자리 증후군이다.
한 실시양태에서, TCL의 예방을 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 제공된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, TCL을 예방하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, TCL은 ALCL이다. 한 실시양태에서, TCL은 세자리 증후군이다.
한 실시양태에서, TCL의 관리를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 제공된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, TCL을 관리하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, TCL은 ALCL이다. 한 실시양태에서, TCL은 세자리 증후군이다.
한 실시양태에서, BL의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 제공된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, BL을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
한 실시양태에서, BL의 예방을 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 제공된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, BL을 예방하는 방법이 본원에 제공된다.
한 실시양태에서, BL의 관리를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 제공된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, BL을 관리하는 방법이 본원에 제공된다.
한 실시양태에서, HL의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 제공된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, HL을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
한 실시양태에서, HL의 예방을 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 제공된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, HL을 예방하는 방법이 본원에 제공된다.
한 실시양태에서, HL의 관리를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 제공된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, HL을 관리하는 방법이 본원에 제공된다.
한 실시양태에서, MZL의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 제공된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, MZL을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, MZL은 SMZL이다.
한 실시양태에서, MZL의 예방을 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 제공된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, MZL을 예방하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, MZL은 SMZL이다.
한 실시양태에서, MZL의 관리를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 제공된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, MZL을 관리하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, MZL은 SMZL이다.
한 실시양태에서, MDS의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 제공된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, MDS를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
한 실시양태에서, MDS의 예방을 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 제공된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, MDS를 예방하는 방법이 본원에 제공된다.
한 실시양태에서, MDS의 관리를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 제공된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, MDS를 관리하는 방법이 본원에 제공된다.
한 실시양태에서, 비-호지킨 림프종 (NHL)을 치료, 예방 또는 관리하기 위해 본원에 제공된 제약 조성물을 단독으로 또는 리툭시맙과 조합하여 사용하는 방법이 본원에 제공된다.
한 실시양태에서, NHL의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 제공된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, NHL을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
한 실시양태에서, NHL의 예방을 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 제공된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, NHL을 예방하는 방법이 본원에 제공된다.
한 실시양태에서, NHL의 관리를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 제공된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, NHL을 관리하는 방법이 본원에 제공된다.
한 실시양태에서, NHL은 DLBCL이다. 한 실시양태에서, DLBCL은 원발성 DLBCL이다. 한 실시양태에서, DLBCL은 활성화된 B-세포-유사 DLBCL (ABC-DLBCL)이다. 한 실시양태에서, DLBCL은 배 중심 B-세포-유사 DLBCL (GCB-DLBCL)이다. 한 실시양태에서, DLBCL은 미분류 DLBCL이다. 한 실시양태에서, DLBCL은 원발성 종격 B-세포 유형 DLBCL (PMBL DLBCL)이다. 한 실시양태에서, DLBCL은 cMyc/Bcl-2 돌연변이 DLBCL로도 지칭되는 이중-히트 DLBCL (DHIT DLBCL)이다. 한 실시양태에서, DLBCL은 cMyc/Bcl2/Bcl6 재배열 DLBCL로도 지칭되는 삼중-히트 DLBCL (THIT DLBCL)이다.
한 실시양태에서, NHL은 여포성 림프종 (FL)이다.
한 실시양태에서, NHL은 외투 세포 림프종 (MCL)이다.
한 실시양태에서, NHL은 원발성 중추 신경계 림프종 (PCNSL)이다.
특정 실시양태에서, NHL은 재발성 또는 불응성 NHL이다. 한 실시양태에서, NHL은 재발성 NHL이다. 한 실시양태에서, NHL은 불응성 NHL이다.
특정 실시양태에서, NHL 대상체는 완전 반응 (CR)을 달성한 후에 진행의 방사선학적 증거를 갖는다. 특정 실시양태에서, NHL 대상체는 가장 최근의 전신 요법 함유 요법에 대해 CR이 아닌 반응을 달성하였고, 12개월 이하의 선행 줄기 세포 이식 (SCT)에서 활성 질환 또는 질환 진행 또는 재발의 방사선학적 증거를 갖는다.
특정 실시양태에서, NHL 대상체는 1차 이상의 요법에 실패하였고, 다른 요법에 대한 후보가 아니다. 특정 실시양태에서, 대상체는 적어도 1종의 선행 요법을 받았고, 본원에 기재된 치료 방법 이외의 다른 어떠한 요법에 대해서도 적격이 아니다. 특정 실시양태에서, 대상체는 표준 항암 요법 후에 재발되었거나 또는 표준 항암 요법 중에 진행되었다.
특정 실시양태에서, 대상체는 적어도 1종의 선행 요법에 실패하였다. 특정 실시양태에서, 대상체는 적어도 2종의 선행 요법에 실패하였다.
한 실시양태에서, NHL은 재발성 또는 불응성 DLBCL이다. 한 실시양태에서, DLBCL은 재발성 DLBCL이다. 한 실시양태에서, DLBCL은 불응성 DLBCL이다. 한 실시양태에서, DLBCL은 재발성/불응성 DLBCL이다. 한 실시양태에서, DLBCL은 독소루비신에 대해 불응성이다. 한 실시양태에서, DLBCL은 독소루비신에 대해 저항성이다. 한 실시양태에서, DLBCL은 리툭시맙, 시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손, 에토포시드, 벤다무스틴, 레날리도미드, 겜시타빈, 덱사메타손, 이포스파미드, 폴라툭수브 또는 CAR-T 중 1종 이상에 대해 불응성이다.
한 실시양태에서, DLBCL은 2차 이상의 선행 치료로 치료된다.
한 실시양태에서, DLBCL은 형질전환된 림프종이다. 또 다른 실시양태에서, DLBCL은 상세불명 (NOS) DLBCL이다.
한 실시양태에서, NHL은 재발성 또는 불응성 FL이다. 한 실시양태에서, FL은 재발성 FL이다. 한 실시양태에서, FL은 불응성 FL이다.
한 실시양태에서, FL은 1차 이상의 선행 치료로 치료된다. 한 실시양태에서, FL은 2차 이상의 선행 치료로 치료된다.
한 실시양태에서, NHL은 재발성 또는 불응성 MCL이다. 한 실시양태에서, MCL은 재발성 MCL이다. 한 실시양태에서, MCL은 불응성 MCL이다.
한 실시양태에서, MCL은 1차 이상의 선행 치료로 치료된다. 한 실시양태에서, MCL은 2차 이상의 선행 치료로 치료된다.
한 실시양태에서, NHL은 재발성 또는 불응성 PCNSL이다. 한 실시양태에서, PCNSL은 재발성 PCNSL이다. 한 실시양태에서, PCNSL은 불응성 PCNSL이다.
특정 실시양태에서, NHL은 새로 진단된 NHL이다. 특정 실시양태에서, NHL은 새로 진단된 미만성 대 B-세포 림프종이다. 특정 실시양태에서, NHL은 새로 진단된 여포성 림프종이다. 특정 실시양태에서, NHL은 새로 진단된 외투 세포 림프종이다. 특정 실시양태에서, NHL은 새로 진단된 원발성 중추 신경계 림프종이다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 대상체에게 치료 유효량의 리툭시맙을 투여하는 것을 추가로 포함한다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 제1 요법 (예를 들어, 본원에 제공된 작용제, 예컨대 제약 조성물)은 대상체에 대한 제2 요법 (예를 들어, 리툭시맙)의 투여 전에 (예를 들어, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주 또는 12주 전에) 투여된다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 제1 요법 (예를 들어, 작용제, 예컨대 본원에 제공된 제약 조성물)은 대상체에 대한 제2 요법 (예를 들어, 리툭시맙)의 투여와 병용으로 투여된다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 제1 요법 (예를 들어, 본원에 제공된 작용제, 예컨대 제약 조성물)은 대상체에 대한 제2 요법 (예를 들어, 리툭시맙)의 투여 후에 (예를 들어, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주 또는 12주 후에) 투여된다.
특정 실시양태에서, 리툭시맙은 제조, 투여 및 저장 정보에 대한 지역 승인된 라벨 또는 제약 매뉴얼에 따라 투여된다. 특정 실시양태에서, 리툭시맙은 정맥내로 투여된다. 특정 실시양태에서, 리툭시맙은 피하로 투여된다. 특정 실시양태에서, 리툭시맙은 IV 주사 또는 IV 주입을 통해 투여된다. 특정 실시양태에서, 리툭시맙은 IV 주입을 통해 투여된다.
특정 실시양태에서, 리툭시맙은 의사의 결정에 따른 양으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 리툭시맙은 1일 1회 또는 2회 투여된다. 특정 실시양태에서, 리툭시맙은 약 50 내지 약 1000 mg/m2, 약 100 내지 약 750 mg/m2, 약 250 내지 약 500 mg/m2 또는 약 300 내지 약 400 mg/m2의 양으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 리툭시맙은 1일에 375 mg/m2의 양으로 투여된다.
한 실시양태에서, DLBCL의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 제공된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, DLBCL을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 방법은 대상체에게 치료 유효량의 리툭시맙을 투여하는 것을 추가로 포함한다.
한 실시양태에서, DLBCL의 예방을 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 제공된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, DLBCL을 예방하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 방법은 대상체에게 치료 유효량의 리툭시맙을 투여하는 것을 추가로 포함한다.
또 다른 실시양태에서, DLBCL의 관리를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 제공된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, DLBCL을 관리하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 방법은 대상체에게 치료 유효량의 리툭시맙을 투여하는 것을 추가로 포함한다.
한 실시양태에서, FL의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 제공된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, FL을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 방법은 대상체에게 치료 유효량의 리툭시맙을 투여하는 것을 추가로 포함한다.
한 실시양태에서, FL의 예방을 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 제공된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, FL을 예방하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 방법은 대상체에게 치료 유효량의 리툭시맙을 투여하는 것을 추가로 포함한다.
또 다른 실시양태에서, FL의 관리를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 제공된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, FL을 관리하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 방법은 대상체에게 치료 유효량의 리툭시맙을 투여하는 것을 추가로 포함한다.
한 실시양태에서, MCL의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 제공된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, MCL을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 방법은 대상체에게 치료 유효량의 리툭시맙을 투여하는 것을 추가로 포함한다.
한 실시양태에서, MCL의 예방을 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 제공된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, MCL을 예방하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 방법은 대상체에게 치료 유효량의 리툭시맙을 투여하는 것을 추가로 포함한다.
또 다른 실시양태에서, MCL의 관리를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 제공된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, MCL을 관리하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 방법은 대상체에게 치료 유효량의 리툭시맙을 투여하는 것을 추가로 포함한다.
한 실시양태에서, PCNSL의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 제공된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, PCNSL을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 방법은 대상체에게 치료 유효량의 리툭시맙을 투여하는 것을 추가로 포함한다.
한 실시양태에서, PCNSL의 예방을 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 제공된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, PCNSL을 예방하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 방법은 대상체에게 치료 유효량의 리툭시맙을 투여하는 것을 추가로 포함한다.
또 다른 실시양태에서, PCNSL의 관리를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 제공된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, PCNSL을 관리하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 방법은 대상체에게 치료 유효량의 리툭시맙을 투여하는 것을 추가로 포함한다.
한 실시양태에서, 재발성 또는 불응성 DLBCL의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 제공된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 재발성 또는 불응성 DLBCL을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 방법은 대상체에게 치료 유효량의 리툭시맙을 투여하는 것을 추가로 포함한다.
한 실시양태에서, 재발성 또는 불응성 DLBCL의 예방을 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 제공된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 재발성 또는 불응성 DLBCL을 예방하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 방법은 대상체에게 치료 유효량의 리툭시맙을 투여하는 것을 추가로 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 재발성 또는 불응성 DLBCL의 관리를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 제공된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 재발성 또는 불응성 DLBCL을 관리하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 방법은 대상체에게 치료 유효량의 리툭시맙을 투여하는 것을 추가로 포함한다.
한 실시양태에서, 재발성 또는 불응성 FL의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 제공된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 재발성 또는 불응성 FL을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 방법은 대상체에게 치료 유효량의 리툭시맙을 투여하는 것을 추가로 포함한다.
한 실시양태에서, 재발성 또는 불응성 FL의 예방을 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 제공된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 재발성 또는 불응성 FL을 예방하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 방법은 대상체에게 치료 유효량의 리툭시맙을 투여하는 것을 추가로 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 재발성 또는 불응성 FL의 관리를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 제공된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 재발성 또는 불응성 FL을 관리하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 방법은 대상체에게 치료 유효량의 리툭시맙을 투여하는 것을 추가로 포함한다.
한 실시양태에서, 재발성 또는 불응성 MCL의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 제공된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 재발성 또는 불응성 MCL을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 방법은 대상체에게 치료 유효량의 리툭시맙을 투여하는 것을 추가로 포함한다.
한 실시양태에서, 재발성 또는 불응성 MCL의 예방을 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 제공된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 재발성 또는 불응성 MCL을 예방하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 방법은 대상체에게 치료 유효량의 리툭시맙을 투여하는 것을 추가로 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 재발성 또는 불응성 MCL의 관리를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 제공된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 재발성 또는 불응성 MCL을 관리하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 방법은 대상체에게 치료 유효량의 리툭시맙을 투여하는 것을 추가로 포함한다.
한 실시양태에서, 재발성 또는 불응성 PCNSL의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 제공된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 재발성 또는 불응성 PCNSL을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 방법은 대상체에게 치료 유효량의 리툭시맙을 투여하는 것을 추가로 포함한다.
한 실시양태에서, 재발성 또는 불응성 PCNSL의 예방을 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 제공된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 재발성 또는 불응성 PCNSL을 예방하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 방법은 대상체에게 치료 유효량의 리툭시맙을 투여하는 것을 추가로 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 재발성 또는 불응성 PCNSL의 관리를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 제공된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 재발성 또는 불응성 PCNSL을 관리하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 방법은 대상체에게 치료 유효량의 리툭시맙을 투여하는 것을 추가로 포함한다.
또 다른 실시양태에서, NHL을 갖는 환자에게 치료 유효량의 본원에 제공된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 루가노 반응 기준에 의해 결정 시 완전 반응, 부분 반응 또는 안정 질환을 달성하는 방법이 본원에 제공된다. 또 다른 실시양태에서, NHL을 갖는 환자에게 치료 유효량의 본원에 제공된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 전체 생존, 무진행 생존, 무사건 생존, 진행까지의 시간 또는 무질환 생존의 증가를 달성하는 방법이 본원에 제공된다. 또 다른 실시양태에서, NHL을 갖는 환자에게 치료 유효량의 본원에 제공된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 전체 생존의 증가를 달성하는 방법이 본원에 제공된다. 또 다른 실시양태에서, NHL을 갖는 환자에게 치료 유효량의 본원에 제공된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 무진행 생존의 증가를 달성하는 방법이 본원에 제공된다. 또 다른 실시양태에서, NHL을 갖는 환자에게 치료 유효량의 본원에 제공된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 무사건 생존의 증가를 달성하는 방법이 본원에 제공된다. 또 다른 실시양태에서, NHL을 갖는 환자에게 치료 유효량의 본원에 제공된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 진행까지의 시간의 증가를 달성하는 방법이 본원에 제공된다. 또 다른 실시양태에서, NHL을 갖는 환자에게 치료 유효량의 본원에 제공된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 무질환 생존의 증가를 달성하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 방법은 대상체에게 치료 유효량의 리툭시맙을 투여하는 것을 추가로 포함한다.
한 실시양태에서, 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 (CLL/SLL)을 치료, 예방 또는 관리하기 위해 본원에 제공된 제약 조성물을 단독으로 또는 오비누투주맙과 조합하여 사용하는 방법이 본원에 제공된다.
달리 나타내지 않는 한, 본원에 사용된 "CLL/SLL" 또는 "CLL 및/또는 SLL"은 CLL 또는 SLL 또는 CLL 및 SLL을 의미한다. 한 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 CLL을 치료, 예방 또는 관리하기 위한 것이다. 한 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 SLL을 치료, 예방 또는 관리하기 위한 것이다. 한 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 CLL 및 CLL을 치료, 예방 또는 관리하기 위한 것이다.
한 실시양태에서, CLL/SLL의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 제공된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, CLL/SLL을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
한 실시양태에서, CLL/SLL의 예방을 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 제공된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, CLL/SLL을 예방하는 방법이 본원에 제공된다.
한 실시양태에서, CLL/SLL의 관리를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 제공된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, CLL/SLL을 관리하는 방법이 본원에 제공된다.
한 실시양태에서, CLL/SLL 대상체는 1차 이상의 요법에 실패하였다. 한 실시양태에서, 대상체는 적어도 1종의 선행 요법에 실패하였다. 한 실시양태에서, 대상체는 적어도 2종의 선행 요법에 실패하였다. 한 실시양태에서, 대상체는 이전에 브루톤 티로신 키나제 (BTK) 억제제로 치료되었다. 한 실시양태에서, 대상체는 BTK 억제제에 대해 재발성 또는 불응성이다. 한 실시양태에서, BTK 억제제는 이브루티닙이다. 한 실시양태에서, BTK 억제제는 아칼라브루티닙이다. 한 실시양태에서, BTK 억제제는 자누브루티닙이다. 한 실시양태에서, BTK 억제제는 티라브루티닙이다.
한 실시양태에서, CLL/SLL은 새로 진단된 CLL/SLL이다. 한 실시양태에서, CLL/SLL은 재발성 또는 불응성 CLL/SLL (R/R CLL/SLL)이다.
한 실시양태에서, CLL은 돌연변이된 IGHV (이뮤노글로불린 중쇄 유전자)를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, CLL은 비-돌연변이된 IGHV를 특징으로 한다.
한 실시양태에서, CLL은 TP53 (종양 단백질 53) 내의 1종 이상의 돌연변이를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, CLL은 야생형 TP53을 특징으로 한다.
한 실시양태에서, CLL은 1종 이상의 세포유전 이상, 예를 들어 del(13q), del(11q), del(17p), tri12, t(6;17), del(11q22.3), t(11;14), del(18q) 및 t(14;19)를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, CLL은 del(17p)을 특징으로 한다.
한 실시양태에서, CLL은 리히터 형질전환 (리히터 증후군으로도 공지됨)을 특징으로 한다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 대상체에게 치료 유효량의 오비누투주맙을 투여하는 것을 추가로 포함한다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 제1 요법 (예를 들어, 본원에 제공된 작용제, 예컨대 제약 조성물)은 대상체에 대한 제2 요법 (예를 들어, 오비누투주맙)의 투여 전에 (예를 들어, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 120시간, 144시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주 또는 12주 전에) 투여된다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 제1 요법 (예를 들어, 작용제, 예컨대 본원에 제공된 제약 조성물)은 대상체에 대한 제2 요법 (예를 들어, 오비누투주맙)의 투여와 병용으로 투여된다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 제1 요법 (예를 들어, 작용제, 예컨대 본원에 제공된 제약 조성물)은 대상체에 대한 제2 요법 (예를 들어, 오비누투주맙)의 투여 후에 (예를 들어, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 120시간, 144시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주 또는 12주 후에) 투여된다.
한 실시양태에서, 오비누투주맙은 제조, 투여 및 저장 정보에 대한 지역 승인된 라벨 또는 제약 매뉴얼에 따라 투여된다. 한 실시양태에서, 오비누투주맙은 정맥내로 투여된다. 한 실시양태에서, 오비누투주맙은 피하로 투여된다. 한 실시양태에서, 오비누투주맙은 정맥내 (IV) 주사 또는 IV 주입을 통해 투여된다. 한 실시양태에서, 오비누투주맙은 IV 주사를 통해 투여된다. 한 실시양태에서, 오비누투주맙은 IV 주입을 통해 투여된다.
한 실시양태에서, 오비누투주맙은 의사의 결정에 따른 양으로 투여된다. 한 실시양태에서, 오비누투주맙은 1일에 투여된다. 한 실시양태에서, 오비누투주맙은 1일에 약 75 mg 내지 약 1100 mg의 용량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 오비누투주맙은 1일에 약 75 mg 내지 약 125 mg, 1일에 약 800 mg 내지 약 1000 mg, 또는 1일에 약 900 mg 내지 약 1100 mg의 용량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 오비누투주맙은 1일에 약 100 mg의 용량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 오비누투주맙은 1일에 약 900 mg의 용량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 오비누투주맙은 1일에 약 1000 mg의 용량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 오비누투주맙은 제1 28일 주기의 제1일에 약 100 mg, 제1 28일 주기의 제2일에 약 900 mg, 및 제1 28일 주기의 각각 제8일 및 제15일 및 제2 내지 제6 28일 주기의 제1일에 약 1000 mg의 용량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 오비누투주맙은 제1 28일 주기의 제1일 및 제2일에 합하여 약 1000 mg, 및 제1 28일 주기의 각각 제8일 및 제15일 및 제2 내지 제6 28일 주기의 제1일에 합하여 약 1000 mg의 용량으로 투여된다. 오비누투주맙은 6주기를 넘어서 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 오비누투주맙은 제1 28일 주기에 본원에 기재된 바와 같이 투여되고, 제2 내지 제12 28일 주기의 제1일에 약 1000 mg으로 투여된다. 한 실시양태에서, 오비누투주맙은 제1 28일 주기에 본원에 기재된 바와 같이 투여되고, 제2 내지 제24 28일 주기의 제1일에 약 1000 mg으로 투여된다. 한 실시양태에서, 오비누투주맙은 제1 28일 주기에 본원에 기재된 바와 같이 투여되고, 질환의 진행까지 후속 28일 주기의 제1일에 약 1000 mg으로 투여된다.
한 실시양태에서, 새로 진단된 CLL/SLL의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 제공된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 새로 진단된 CLL/SLL을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 방법은 대상체에게 치료 유효량의 오비누투주맙을 투여하는 것을 추가로 포함한다.
한 실시양태에서, 새로 진단된 CLL/SLL의 예방을 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 제공된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 새로 진단된 CLL/SLL을 예방하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 방법은 대상체에게 치료 유효량의 오비누투주맙을 투여하는 것을 추가로 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 새로 진단된 CLL/SLL의 관리를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 제공된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 새로 진단된 CLL/SLL을 관리하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 방법은 대상체에게 치료 유효량의 오비누투주맙을 투여하는 것을 추가로 포함한다.
한 실시양태에서, 재발성 또는 불응성 CLL/SLL의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 제공된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 재발성 또는 불응성 CLL/SLL을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 방법은 대상체에게 치료 유효량의 오비누투주맙을 투여하는 것을 추가로 포함한다.
한 실시양태에서, 재발성 또는 불응성 CLL/SLL의 예방을 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 제공된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 재발성 또는 불응성 CLL/SLL을 예방하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 방법은 대상체에게 치료 유효량의 오비누투주맙을 투여하는 것을 추가로 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 재발성 또는 불응성 CLL/SLL의 관리를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 제공된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 재발성 또는 불응성 CLL/SLL을 관리하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 방법은 대상체에게 치료 유효량의 오비누투주맙을 투여하는 것을 추가로 포함한다.
또 다른 실시양태에서, CLL/SLL을 갖는 환자에게 치료 유효량의 본원에 제공된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 만성 림프구성 백혈병에 대한 국제 워크샵 기준에 의해 결정 시 완전 반응, 부분 반응 또는 안정 질환을 달성하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 최소 잔류 질환 (MRD) 검출은 완전 반응 (CR)의 확인을 위해 골수 평가를 받는 대상체에서 수행될 수 있다. 한 실시양태에서, CLL/SLL을 갖는 환자에게 치료 유효량의 본원에 제공된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 최소 잔류 질환 (MRD) 음성을 달성하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, MRD 음성은 말초 혈액 및/또는 골수에서 측정된다. 한 실시양태에서, MRD 음성은 최소 3개월 동안 지속된다. 또 다른 실시양태에서, CLL/SLL을 갖는 환자에게 치료 유효량의 본원에 제공된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 전체 생존, 무진행 생존, 무사건 생존, 진행까지의 시간 또는 무질환 생존의 증가를 달성하는 방법이 본원에 제공된다. 또 다른 실시양태에서, CLL/SLL을 갖는 환자에게 치료 유효량의 본원에 제공된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 전체 생존의 증가를 달성하는 방법이 본원에 제공된다. 또 다른 실시양태에서, CLL/SLL을 갖는 환자에게 치료 유효량의 본원에 제공된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 무진행 생존의 증가를 달성하는 방법이 본원에 제공된다. 또 다른 실시양태에서, CLL/SLL을 갖는 환자에게 치료 유효량의 본원에 제공된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 무사건 생존의 증가를 달성하는 방법이 본원에 제공된다. 또 다른 실시양태에서, CLL/SLL을 갖는 환자에게 치료 유효량의 본원에 제공된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 진행까지의 시간의 증가를 달성하는 방법이 본원에 제공된다. 또 다른 실시양태에서, CLL/SLL을 갖는 환자에게 치료 유효량의 본원에 제공된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 무질환 생존의 증가를 달성하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 방법은 대상체에게 치료 유효량의 오비누투주맙을 투여하는 것을 추가로 포함한다.
본원에 제공된 방법은 환자의 연령에 상관없이 환자를 치료하는 것을 포괄한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 18세 이상이다. 다른 실시양태에서, 대상체는 18, 25, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65 또는 70세 초과이다. 다른 실시양태에서, 대상체는 65세 미만이다. 다른 실시양태에서, 대상체는 65세 초과이다.
또한, 환자에게 치료 유효량의 본원에 제공된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 본원에 제공된 질환을 치료하는 방법에 사용하기 위한 본원에 제공된 제약 조성물이 본원에 제공된다.
5.4 투여 경로
본원에 제공된 제약 조성물은 경구로 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 경구로 투여되는 경우에, 본원에 제공된 제약 조성물은 식사 및 물과 함께 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 물 또는 주스 (예를 들어, 사과 주스 또는 오렌지 주스) 중에 분산되고, 용액 또는 현탁액으로서 경구로 투여된다.
본원에 제공된 제약 조성물은 또한 피내로, 근육내로, 복강내로, 경피로, 정맥내로, 피하로, 비강내로, 경막외로, 설하로, 뇌내로, 질내로, 경피로, 직장으로, 점막으로, 흡입에 의해 또는 귀, 코, 눈 또는 피부에 국소로 투여될 수 있다. 투여 방식은 건강-관리 진료의의 판단에 따르고, 부분적으로 의학적 상태의 부위에 따라 달라질 수 있다.
조성물은 정제, 저작성 정제, 캡슐, 용액, 비경구 용액, 트로키, 좌제 및 현탁액 등의 형태일 수 있다. 조성물은 단일 정제 또는 캡슐 또는 편리한 부피의 액체일 수 있는 투여 단위 내에 1일 용량 또는 1일 용량의 편리한 분획을 함유하도록 제제화될 수 있다. 한 실시양태에서, 용액은 수용성 염으로부터 제조된다. 일반적으로, 모든 조성물은 제약 화학에서 공지된 방법에 따라 제조된다.
치료될 질환의 상태 및 대상체의 상태에 따라, 본원에 제공된 제약 조성물은 경구, 비경구 (예를 들어, 근육내, 복강내, 정맥내, CIV, 수조내 주사 또는 주입, 피하 주사 또는 이식), 흡입, 비강, 질, 직장, 설하 또는 국소 (예를 들어, 경피 또는 국부) 투여 경로에 의해 투여될 수 있다. 본원에 제공된 제약 조성물은 단독으로 또는 각각의 투여 경로에 적절한 제약상 허용되는 부형제, 담체, 아주반트 및 비히클과 함께 적합한 투여 단위로 제제화될 수 있다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 경구로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 비경구로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 정맥내로 투여된다.
본원에 제공된 제약 조성물은 단일 용량, 예컨대, 예를 들어 단일 볼루스 주사 또는 경구 캡슐, 정제 또는 환제로서; 또는 시간에 걸쳐, 예컨대, 예를 들어 시간에 걸쳐 연속 주입 또는 시간에 걸쳐 분할된 볼루스 용량으로 전달될 수 있다. 본원에 제공된 제약 조성물은 필요한 경우에, 예를 들어 환자가 안정 질환 또는 퇴행을 경험할 때까지 또는 환자가 질환 진행 또는 허용되지 않는 독성을 경험할 때까지 반복적으로 투여될 수 있다.
본원에 제공된 제약 조성물은 1일 1회 (QD) 투여될 수 있거나 또는 다중 1일 용량으로, 예컨대 1일 2회 (BID), 1일 3회 (TID) 및 1일 4회 (QID)로 분할될 수 있다. 추가로, 투여는 연속적 (즉, 연속 일 동안 매일 또는 날마다), 간헐적, 예를 들어 주기로 (즉, 약물이 없는 휴지기의 일, 주 또는 개월 포함)일 수 있다. 본원에 사용된 용어 "매일"은 치료 화합물, 예컨대 본원에 제공된 제약 조성물이, 예를 들어 소정 기간 동안 1일 1회 또는 1회 초과로 투여되는 것을 의미하는 것으로 의도된다. 용어 "연속적"은 치료 화합물, 예컨대 본원에 제공된 제약 조성물이 적어도 7일 내지 52주의 비중단 기간 동안 매일 투여되는 것을 의미하는 것으로 의도된다. 본원에 사용된 용어 "간헐적" 또는 "간헐적으로"는 규칙적 또는 불규칙적 간격으로 정지 및 시작하는 것을 의미하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 본원에 제공된 제약 조성물의 간헐적 투여는 1주에 1 내지 6일 동안 투여, 주기로의 투여 (예를 들어, 연속 2 내지 8주 동안 매일 투여, 이어서 최대 1주 동안 투여가 없는 휴지 기간) 또는 격일 투여이다. 본원에 사용된 용어 "주기"은 치료 화합물, 예컨대 본원에 제공된 제약 조성물이 매일 또는 연속적으로이지만 휴지 기간의 존재 하에 투여되는 것을 의미하는 것으로 의도된다.
일부 실시양태에서, 투여 빈도는 약 1일 용량 내지 약 1개월 용량의 범위이다. 특정 실시양태에서, 투여는 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 1일 4회, 격일 1회, 1주 2회, 매주 1회, 2주마다 1회, 3주마다 1회 또는 4주마다 1회이다. 한 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 1일 1회 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 1일 2회 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 1일 3회 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 1일 4회 투여된다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 치료 유효량의 본원에 제공된 제약 조성물을 1회 이상의 7일 치료 주기로 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 치료 유효량의 본원에 제공된 제약 조성물을 7일 주기의 제1일 내지 제5일에 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 치료 유효량의 본원에 제공된 제약 조성물을 7일 주기의 제1일 내지 제3일에 투여하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 치료 유효량의 본원에 제공된 제약 조성물을 1회 이상의 14일 치료 주기로 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 치료 유효량의 본원에 제공된 제약 조성물을 14일 주기의 제1일 내지 제7일에 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 치료 유효량의 본원에 제공된 제약 조성물을 14일 주기의 제1일 내지 제10일에 투여하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 치료 유효량의 본원에 제공된 제약 조성물을 1회 이상의 28일 치료 주기로 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 치료 유효량의 본원에 제공된 제약 조성물을 28일 주기의 제1일 내지 제21일에 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 치료 유효량의 본원에 제공된 제약 조성물을 28일 주기의 제1일 내지 제5일, 제8일 내지 제12일, 제15일 내지 제19일 및 제22일 내지 제26일에 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 치료 유효량의 본원에 제공된 제약 조성물을 28일 주기의 제1일 내지 제10일 및 제15일 내지 제24일에 투여하는 것을 포함한다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 5일 동안 1일 1회 투여된 후 2일의 휴지기가 이어진다. 한 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 3일 동안 1일 1회 투여된 후 4일의 휴지기가 이어진다. 한 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 7일 동안 1일 1회 투여된 후 7일의 휴지기가 이어진다. 한 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 10일 동안 1일 1회 투여된 후 4일의 휴지기가 이어진다. 한 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 21일 동안 1일 1회 투여된 후 7일의 휴지기가 이어진다.
특정 실시양태에서, 치료는 치료 유효량의 리툭시맙의 1회 이상의 치료 주기로의 투여를 포함한다. 한 실시양태에서, 리툭시맙은 7일마다 1회 투여된다. 한 실시양태에서, 리툭시맙은 4주마다 1회 투여된다. 한 실시양태에서, 리툭시맙은 8주마다 1회 투여된다. 한 실시양태에서, 리툭시맙은 제1 28일 주기의 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 투여되고, 제2 내지 제6 28일 주기의 제1일에 투여된 다음, 8주마다 1회 투여된다.
한 실시양태에서, 치료는 치료 유효량의 오비누투주맙의 1회 이상의 치료 주기로의 투여를 포함한다. 한 실시양태에서, 오비누투주맙은 7일마다 2회 투여된다. 한 실시양태에서, 오비누투주맙은 매주 1회 투여된다. 한 실시양태에서, 오비누투주맙은 4주마다 1회 투여된다. 한 실시양태에서, 오비누투주맙은 제1 28일 주기의 제1일, 제2일, 제8일 및 제15일에 투여되고, 제2 내지 제6 28일 주기의 제1일에 투여된다. 한 실시양태에서, 오비누투주맙은 제2 내지 제12 28일 주기의 제1일에 투여된다. 한 실시양태에서, 오비누투주맙은 제2 내지 제24 28일 주기의 제1일에 투여된다. 한 실시양태에서, 오비누투주맙은 질환의 진행까지 후속 28일 주기의 제1일에 투여된다.
한 실시양태에서, 오비누투주맙은 제1 28일 주기의 제1일에 약 100 mg, 제1 28일 주기의 제2일에 약 900 mg, 및 제1 28일 주기의 각각 제8일 및 제15일에 약 1000 mg의 용량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 오비누투주맙은 제1 28일 주기의 제1일 및 제2일에 합하여 약 1000 mg, 및 제1 28일 주기의 각각 제8일 및 제15일에 약 1000 mg의 용량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 오비누투주맙은 제2 내지 제6 28일 주기의 제1일에 약 1000 mg의 용량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 오비누투주맙은 제2 내지 제12 28일 주기의 제1일에 약 1000 mg으로 투여된다. 한 실시양태에서, 오비누투주맙은 제2 내지 제24 28일 주기의 제1일에 약 1000 mg으로 투여된다. 한 실시양태에서, 오비누투주맙은 질환의 진행까지 후속 28일 주기의 제1일에 약 1000 mg으로 투여된다.
본원에 기재된 임의의 치료 주기는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30주기 또는 그 초과의 주기 동안 반복될 수 있다. 특정 경우에, 본원에 기재된 바와 같은 치료 주기는 1 내지 약 24주기, 약 2 내지 약 16주기 또는 약 2 내지 약 4주기를 포함한다. 특정 경우에, 본원에 기재된 바와 같은 치료 주기는 1 내지 약 4주기를 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량의 본원에 제공된 제약 조성물 및/또는 리툭시맙은 28일의 1 내지 13주기 (예를 들어, 약 1년) 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량의 본원에 제공된 제약 조성물 및/또는 리툭시맙은 28일의 1 내지 24주기 (예를 들어, 약 2년) 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량의 본원에 제공된 제약 조성물 및/또는 오비누투주맙은 28일의 1 내지 13주기 (예를 들어, 약 1년) 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량의 본원에 제공된 제약 조성물 및/또는 오비누투주맙은 28일의 1 내지 24주기 (예를 들어, 약 2년) 동안 투여된다. 특정 경우에, 주기 요법은 주기의 횟수로 제한되지 않고, 요법은 질환 진행까지 계속된다. 주기는 특정 경우에 본원에 기재된 투여 기간 및/또는 휴지 기간의 지속기간을 변동시키는 것을 포함할 수 있다.
6. 실시예
본 발명의 특정 실시양태는 하기 비제한적 실시예에 의해 예시된다.
사용된 약어:
Figure pct00009
6.1 (S)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온 (화합물 1)의 합성
Figure pct00010
(S)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-(히드록시메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온: 2:1 디옥산-MeOH (75 mL) 중 (S)-4-아미노-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (5.00 g, 18.3 mmol) 및 2-플루오로-4-(히드록시메틸)벤즈알데히드 (2.82 g, 18.30 mmol)의 현탁액을 0℃로 냉각시키고, B10H14 (4.92 g, 40.3 mmol)를 5분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 반응 플라스크에 격막 및 니들 벤트 (압력)를 장착하고, 10분 동안 격렬히 교반하였다. 혼합물을 주위 온도에 도달하도록 하고, 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-10% MeOH-DCM)에 의해 정제하여 (S)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-(히드록시메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온을 황색 고체 (4.23 g, 56%)로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z 411.8 [M+H]+.
(S)-4-((4-(클로로메틸)-2-플루오로벤질)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온: 건조 NMP (6 mL) 중 (S)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-(히드록시메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온 (0.727 g, 1.77 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 메탄 술포닐 클로라이드 (0.275 mL, 3.35 mmol) 및 DIEA (0.617 mL, 3.53 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에 도달하도록 하고, 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 격렬히 혼합하면서 0℃로 냉각시킨 H2O (60 mL)에 천천히 첨가하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 수집된 고체를 H2O 및 Et2O로 세척하였다. 고체를 EtOAc 중에 용해시키고, 용액을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (S)-4-((4-(클로로메틸)-2-플루오로벤질)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온을 황색 고체 (0.600 g, 79%)로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z 430.0 [M+H]+.
(S)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온: 건조 DMSO (1.0 mL) 중 (S)-4-((4-(클로로메틸)-2-플루오로벤질)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (300 mg, 0.698 mmol)의 용액에 4-(아제티딘-3-일)모르폴린 히드로클로라이드 (125 mg, 0.698 mmol) 및 DIEA (0.122 mL, 0.698 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하고, DMSO (1 mL)로 희석하였다. 용액을 키랄 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온 (89 mg, 24%, 97% ee)을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z 536.2 [M+H]+.
6.2 화합물 1을 사용한 세포-기반 검정
하기는 예시적인 비-호지킨 림프종 (NHL) 세포주를 사용하여 화합물 1의 항증식 활성 및 아폽토시스 효과를 결정하는데 사용될 수 있는 세포-기반 검정의 예이다.
SU-DHL-4 세포주를 사용한 세포 증식 및 생존율 검정: 하기 예시적인 검정은 처리 120시간 후에 DLBCL 세포주, 예를 들어 SU-DHL-4 세포주 (도이체 잠룽 폰 미크로오르가니스멘 운트 첼쿨투렌 게엠베하 [DSMZ]: 카탈로그 번호 ACC-495)를 사용한다. SU-DHL-4에 대한 시딩 밀도는 1536-웰 플레이트에서 검정 선형성을 보장하도록 최적화될 수 있다.
증가하는 농도 (0.5 nM 내지 10 μM)의 화합물 1을 각각 20-포인트 희석 방식 (불균일하게 이격된 데이터 포인트)으로 음향 분배기 (EDC ATS-100)를 통해 빈 1536-웰 플레이트 내로 스팟팅하였다. DMSO 농도를 0.1% DMSO의 최종 검정 농도로 일정하게 유지하였다. 시험 전에, SU-DHL-4 세포를 10% FBS (태아 소 혈청: 하이클론(HyClone)) 함유 RPMI-1640 (로스웰 파크 메모리얼 인스티튜트(Roswell Park Memorial Institute) - 1640) 배지에서 성장시키고, 배양 플라스크에서 확장시켜 충분한 양의 출발 물질을 제공하였다. 이어서, 세포를 5 μL 부피 중 웰당 500개 세포로 희석하고, 화합물-스팟팅된 1536-웰 플레이트에 직접 첨가하였다. 세포를 37℃에서 5% CO2 하에 120시간 동안 성장하도록 하였다. 화합물에 대한 세포의 노출이 시작되는 시점에 (t0), 초기 생존 세포 수를 1 vol: 2 vol 비에서 셀 타이터-글로(Cell Titer-Glo)® 발광 세포 생존율 검정을 통해 제조업체의 지침 (프로메가 코포레이션(Promega Corporation), 위스콘신주 매디슨)에 따라 생존 세포에 존재하는 아데노신-5'-트리포스페이트 (ATP)에 의해 생성된 발광의 수준을 정량화함으로써 평가하였다. 120시간 후, 처리된 세포의 세포 생존율을 셀 타이터-글로®를 통해 평가하고, 발광에 대해 판독하였다. 모든 성장 억제 곡선을 프로세싱하고, 액티비티 베이스(Activity Base) (IDBS, 캘리포니아주 알라메다)를 사용하여 평가하였다. 세포 생존율 IC50 값을 4 파라미터 로지스틱 모델 (S자형 용량-반응 모델)을 사용하여 계산하였다:
y = (A+ ((B-A)/(1 + ((C/x)^D))))
여기서:
A = YMin
B = YMax
C = EC50
D = 힐 기울기
IC50 = Y = DMSO 대조군의 50%인 경우 화합물의 농도
Y = 발광 단위로서 측정된 세포 생존율, 및
x = 화합물의 농도.
화합물 1은 SU-DHL-4 세포 증식 검정에서 IC50 < 0.2 μM로 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
혈액 세포주를 사용한 세포 증식 및 생존율 검정: 하기 예시적인 항증식 검정은 하기 예시적인 혈액 세포주를 사용한다. 384-웰 유동 세포측정법 검정을 사용하여 본원에 기재된 화합물 1의 시험관내 성장 억제 활성을 평가하였다.
표 6. 혈액 세포주
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
ABC = 활성화된 B-세포 유사; FBS = 태아 소 혈청; GCB = 배 중심 B-세포; IMDM = 이스코브 변형 둘베코 배지; NEAA = 비필수 아미노산; RPMI = RPMI1640.
세포주를 384-웰 편평 바닥 플레이트에 플레이팅하고, 0.00015 내지 10 μM 범위의 증가하는 농도의 화합물 또는 디메틸 술폭시드 (DMSO) 대조군을 사용하여 평가하였다. DMSO의 최종 농도는 0.1% (v/v)였다. 화합물 1 또는 DMSO의 첨가 및 120시간 동안의 인큐베이션 후에, 아넥신 V 및 생존-세포 불투과성 DNA 염료 DRAQ7을 사용하여 유동 세포측정법 (아튠(Attune)®, 써모 피셔 (Thermo Fisher))에 의해 세포 수 및 세포 사멸을 분석하였다. 포스파티딜세린은 아폽토시스 초기에 세포 막의 내부 층으로부터 외부 층으로 전위하고, 아넥신 V는 아폽토시스 세포의 표면 상에서 발견되는 노출된 포스파티딜세린에 결합한다. 생체 염료 DRAQ7은 무손상 생존 세포는 배제하고, 아폽토시스 또는 괴사의 결과로서 사멸한 세포만을 염색한다.
이어서, 플로우 조_v10 소프트웨어를 사용하여 유동 세포측정법 데이터 분석을 수행함으로써 각각의 조건에 대한 생존 세포 (아넥신 V 및 DRAQ7 이중 음성 염색 세포)의 수 및 아폽토시스 세포 (아넥신 V 양성 세포)의 백분율을 결정하였다. 모든 농도에 대한 생존 세포 수를 DMSO 대조군 (100%로 간주됨)에 대해 정규화하여 처리 후에 남아있는 생존 세포의 백분율을 계산하고, 그래프패드 프리즘 7.03을 사용하여 그래프화하였다. 이어서, IC50 (50% 억제 농도) 및 Emax (달성된 최대 효능) 값을, 그래프패드 프리즘 7.03 상에서 log(억제제) 대 정규화된 반응 - 가변 기울기 분석을 사용하여 비선형 회귀 곡선 피팅을 수행함으로써 계산하였다. 그래프패드 프리즘 7.03 상에서 곡선하 면적 분석을 수행함으로써 곡선하 면적 (AUC)을 계산하였다. 유사하게, 아폽토시스 분석을 위해, DMSO 대비 "초기" (아넥신 V 양성 및 DRAQ7 음성) 및 "후기" 아폽토시스 (아넥신 V 및 DRAQ7 양성) 세포 게이트 둘 다를 합한 아폽토시스의 백분율을 그래프패드 프리즘 7.03을 사용하여 그래프화하였다. 아폽토시스 곡선으로부터의 AUC, EC50 (절반-최대 아폽토시스 반응을 생성하는 화합물의 농도) 및 Ymax (달성된 아폽토시스의 최대 백분율) 값을, 그래프패드 프리즘 7.03 상에서 log(효능제) 대 정규화된 반응 - 가변 기울기 분석을 사용하여 비선형 회귀 곡선 피팅 및 곡선하 면적 분석을 수행함으로써 계산하였다.
혈액 세포주의 패널에 대한 용량-반응 증식 곡선 및 비-선형 곡선-피트 회귀를 사용하여 % 생존 세포에 대한 IC50, AUC 및 Emax (생존율에 대한 Emax는 저용량에서의 100과 고용량에서의 0 (모든 생존 세포의 억제에 상응함) 사이에서 달라짐)를 결정하고, 용량-반응 아폽토시스 곡선을 사용하여 % 아폽토시스에 대한 EC50, AUC 및 Ymax (아폽토시스에 대한 Ymax는 저용량에서의 0과 더 높은 용량에서의 100 (모든 세포의 사멸에 상응함) 사이에서 달라짐)를 결정하였다. 종양 세포를 화합물 1의 연속 희석물 (0.00015 내지 10 μM) 또는 디메틸 술폭시드 (DMSO) 대조군에 5일 동안 노출시켰다. 모든 세포주에 대한 생존율 및 아폽토시스를 아넥신 V/7-아미노악티노마이신 D (7-AAD) 유동 세포측정법에 의해 결정하였다. 화합물 1은 하기 표에 제시된 바와 같이, 시험된 거의 모든 혈액 세포주에서 항증식 활성 및/또는 아폽토시스 효과를 갖는 것으로 밝혀졌다.
표 7. 혈액 세포주에서의 화합물 1의 항증식 활성 및 아폽토시스 효과
Figure pct00014
Figure pct00015
AUC = 곡선하 면적; IC50 = 50% 억제 농도 (μM); Emax = 남아있는 종양 세포 대비 백분율로서 표현된, 달성된 종양 세포 제거의 최대 효능; EC50 = 절반-최대 아폽토시스 반응을 생성하는 화합물 농도 (μM); Ymax = 대조군 대비 화합물 1의 최고 농도에서의 계산된 퍼센트.
6.3 부형제 상용성
부형제 상용성 연구 설계
부형제 상용성 연구의 목적은 화합물 1 안정성에 대한 각각의 부형제의 영향을 평가하고, 각각의 기능 카테고리에서 부형제를 순위화하며, 부형제 선택을 위한 합리적인 기초를 제공하는 것이다.
하기 표에 부형제 상용성 블렌드의 조성을 열거하였다. 부형제는 희석제, 결합제, 붕해제, 활택제 및 윤활제를 포함한 많은 기능을 포괄하였다. 화합물 1의 비교적 높은 용해도를 저용량 (낮게는 0.1 mg)과 비교하여 고려하면, 용해는 중요한 문제가 아닐 수 있고, 따라서 계면활성제를 이 부형제 평가에 포함시키지 않았다.
저용량 스트렝스로 인해, 분리 및 함량 균일성 (CU) 변동이 주요 공정 도전과제일 수 있다. 과립화 공정 (롤러 압착 또는 고전단 습식 과립화)은 분리를 최소화하기 위해 직접 블렌딩보다 더 우수한 옵션을 제공할 수 있다. 따라서, 각각의 제제 블렌드에 대해, 분말 믹스 이외에, 롤러 압축 조건을 모방하는 압축된 슬러그 샘플을 제조하고, 습식 과립화 공정 조건을 모방하는 습윤 및 건조된 샘플을 제조하였다.
혼합물을 5℃ (대조군), 50℃ (건조) 및 50℃/75% RH (습윤)에서의 개방 조건에 2주 동안 적용한 후 샘플을 화학적 및 키랄 안정성 둘 다에 대해 평가하였다. 각각의 시점 및 조건에 대해 이중 샘플을 제조하였다.
표 8. 부형제 상용성 블렌드의 조성
Figure pct00016
부형제 상용성 프로토콜
표 내의 각각의 블렌드에 대해, 직접 블렌드, 롤러 압착 및 습식 과립화 공정 조건을 모방하는 상이한 형태 (블렌드 믹스, 슬러그, 및 습윤 및 건조 믹스)를 사용하였다.
각각의 제제 블렌드에 대해, 120 mg의 화합물 1 HCl 염 (형태 A) 및 상응하는 부형제를 정확하게 칭량하였다. 터뷸라 혼합기 상에서 32 rpm으로 20분 동안 혼합함으로써 블렌드를 제조하였다. 슬러그 샘플의 경우, 블렌드를 RRDI에서 4.4KN에서 100ms 동안 슬러그로 압축하였다. 습식 혼합 샘플의 경우, 20% 물을 블렌드 분말에 첨가하고, 5분 동안 자기 교반한 다음, 50℃ 오븐에 1시간 동안 두었다.
모든 샘플을 화학적 안정성 및 키랄 안정성 둘 다를 위해 5℃, 50℃ 주위, 50℃/75% RH에서 2주 동안 안정성 하에 두었다. 하기 2개의 표에 각각 화학적 검정 및 키랄 검정 데이터를 나타냈다.
화학적 안정성
표 9. 부형제 상용성 연구에 대한 화학적 안정성 데이터
Figure pct00017
N/A = 데이터가 이용가능하지 않음
NT = 시험되지 않음.
키랄 안정성
표 10. 부형제 상용성 연구에 대한 키랄 안정성 데이터
Figure pct00018
N/A = 데이터가 이용가능하지 않음
NT = 시험되지 않음.
6.4 원형 제제 안정성
원형 제제 설계
하기 표에 제시된 바와 같이 부형제 상용성 연구의 결과에 기초하여 원형 캡슐 제제를 선택하였다.
직접 블렌딩 및 롤러 압착 공정의 경우, MCC 및 예비젤라틴화 전분이 부형제 상용성에서 유사한 안정성 성능을 나타냈기 때문에, 둘 다를 원형 제제에서 결합제로서 사용하였고; 이산화규소를 활택제로서 사용하였고; 스테아르산마그네슘 및 소듐 스테아릴 푸마레이트를 윤활제로서 사용하였다.
습식 과립화 공정의 경우, 예비젤라틴화 전분이 부형제 상용성에서 MCC보다 약간 더 우수한 성능을 나타내긴 했지만, MCC 및 예비젤라틴화 전분 둘 다를 사용하였고; 이산화규소는 사용하지 않았고; 스테아르산마그네슘 또는 소듐 스테아릴 푸마레이트가 아닌 스테아르산을 윤활제로서 사용하였다.
표 11. 원형 제제 조성
Figure pct00019
원형 제제 제조
직접 블렌딩 제제 (Cap-1, Cap-2, Cap-3)의 경우, 먼저 부형제를 30 메쉬/595 μm 스크린에 통과시키고, API를 60 메쉬/250 μm 스크린에 통과시키고; 기하학적 희석을 사용하여 혼합 함량 균일성을 개선시켰다 - API를 먼저 적은 부분의 전분 또는 MCC와 15 rpm에서 20분 동안 혼합하고, 코밀링한 다음, 나머지 부형제 (스테아르산마그네슘 제외)와 15 rpm에서 20분 동안 혼합하고, 다시 코밀링하고, 코밀을 만니톨로 헹군 다음, 15 rpm에서 10분 동안 최종 블렌딩하였다. 스테아르산마그네슘을 윤활제로서 사용한 경우에, 스테아르산마그네슘을 종료 시 15 rpm에서 추가의 3분 블렌딩 동안 첨가하였다.
롤러 압착 제제 (Cap-4, Cap-5, Cap-6)의 경우, 먼저 부형제를 30 메쉬/595 μm 스크린에 통과시키고, API를 60 메쉬/250 μm 스크린에 통과시키고; 기하학적 희석을 사용하여 혼합 함량 균일성을 개선시켰다 - API를 먼저 적은 부분의 전분 또는 MCC와 15 rpm에서 20분 동안 혼합하고, 코밀링한 다음 (457 μm 스크린), 나머지 과립내 부형제 (스테아르산마그네슘 제외)와 15 rpm에서 20분 동안 혼합하고, 다시 코밀링하고 (457 μm 스크린), 코밀을 만니톨로 헹군 다음, 15 rpm에서 10분 동안 블렌딩하였다. 스테아르산마그네슘을 윤활제로서 사용한 경우에, 과립내 스테아르산마그네슘 부분을 종료 시 15 rpm에서 추가의 3분 블렌딩 동안 첨가하였다. 이어서, 과립내 블렌드를 게르테이스 폴리그란(Gerteis Polygran) 롤러 압착기 (톱니모양 롤, 롤 속도 2 rpm, 롤 갭 2.0 mm, 롤 힘 4 kN/cm, 스크린 개구 1.0 mm, 과립화기 속도 50 rpm)에 통과시켰다. 최종적으로, 과립외 윤활제를 건조 과립과 블렌딩하였다.
습식 과립화 제제 (Cap-7, Cap-8, Cap-9)의 경우, 먼저 모든 부형제 (윤활제 제외) 및 API를 30 메쉬/595 μm 스크린에 통과시킨 다음, 프로인트 벡터(Freund Vector) 고전단 과립화기 보울에서 300 rpm 임펠러 속도 및 3000 rpm 초퍼 속도로 10분 동안 혼합한 다음, 동일한 300 rpm 임펠러 속도 및 3000 rpm 초퍼 속도로 30 g/분의 20% 물을 분무하고, 이어서 1분 습식 매싱하였다. 습윤 과립을 5 메쉬/4 mm 스크린에 통과시킨 다음, 미니 글라트(Mini Glatt) 유동층 건조기 (유입구 공기 온도 50℃, 유입구 공기 유량 50 CFM, 생성물 온도 NMT 42℃)에서 건조시켰다. 건조된 과립을 코밀 (610 μm 스크린)에 통과시킨 다음, 30 메쉬 스크리닝된 스테아르산 (윤활제)과 15 rpm에서 10분 동안 블렌딩하였다.
모든 최종 블렌드를 보쉬(Bosch) GKF 702 캡슐화기에서 75 mg 충전 중량을 갖는 크기 4 백색 불투명 HPMC 캡슐 내로 캡슐화하였다.
하기 표는 상이한 공정 조건 하에 원형 제제 배치의 초기 시험 결과를 제시하였다. 동일한 제제 조성의 경우, 롤러 압착 공정을 사용한 배치는 직접 블렌딩 공정을 사용한 배치보다 항상 더 작은 AV 값을 가졌고 (Cap-4 대 Cap-1, Cap-5 대 Cap-2, Cap-6 대 Cap-3); 따라서, 보다 우수한 함량 균일성을 위해, 화합물 1 HCl 염 약물 제품 제조에 롤러 압착 공정이 직접 블렌딩 공정보다 바람직하다. 상이한 공정이 화학적 안정성에 영향을 미쳤다. 총 화학적 분해는 직접 블렌딩과 비교하여 롤러 압착 공정 후에 많이 변화하지 않았으나; 분해는 습식 과립화 공정 후에 증가하였으며, 이는 습식 과립화 공정이 롤러 압착 공정보다 더 높은 화학적 안정성 위험 수준을 가질 수 있다는 것을 암시하였다. 키랄 순도는 상이한 공정 조건에 의해 영향을 받지 않았다.
표 12. 원형 제제 배치 결과
Figure pct00020
*AV: 허용가능한 값
원형 제제의 안정성
각각의 제제의 캡슐을 50개의 100CC HDPE 병에 포장하고, 유도 밀봉하였으며; 2g 건조제가 있는 35개의 병, 건조제가 없는 15개의 병에 병당 10 카운트로 넣었다. 안정성을 가속 조건 (40℃/75% RH 및 50℃/75% RH)에 대해 평가하였다.
도 1a, 도 1b 및 도 1c는 각각 40℃/75% RH, 건조제 부재 하, 40℃/75% RH, 건조제 존재 하 및 50℃/75% RH, 건조제 존재 하에서의 최대 12주 동안 원형 제제의 화학적 안정성 (총 불순물)을 보여준다.
40℃/75% RH에서의 안정성에 대한 건조제 대 비-건조제의 효과의 경우, 건조제와 함께 포장된 제제는 건조제 없이 포장된 제제보다 API의 유의하게 더 느린 불순물 성장 속도를 나타냈으며, 이는 습도 제어가 약물 제품 안정성에 중요하였고, 가수분해가 화합물 1 HCl 염에 대한 주요 분해 경로 중 하나였다는 것을 암시하였다. 건조제는 화합물 1 HCl 염 약물 제품 보관 수명을 유지하기 위해 필요하다.
40℃/75% RH에서 건조제가 존재하는 3종의 롤러 압착 제제의 경우, Cap-5 및 Cap-6 제제는 유사한 총 불순물 성장 속도를 나타냈으며, 이는 Cap-4의 속도보다 더 느렸다. 50℃/75% RH에서 건조제가 존재하는 경우, 총 불순물 성장 속도는 40℃에서의 속도보다 더 빨랐지만, 제제 중 순위는 변화하지 않았다. Cap-4와 Cap-5/Cap-6 사이의 주요 조성 차이는 Cap-4에서는 윤활제로서 스테아르산마그네슘이 사용된 반면 Cap-5/Cap-6에서는 윤활제로서 소듐 스테아릴 푸마레이트 (SSF)가 사용되었다는 것이었다. 따라서, RC 제제에서 윤활제로서 SSF가 스테아르산마그네슘보다 바람직하다. Cap-5에서 사용된 결합제는 예비젤라틴화 전분인 반면 Cap-6에서는 미세결정질 셀룰로스였다. Cap-5 및 Cap-6은 유사한 화학적 안정성 프로파일을 가졌다.
40℃/75% RH에서 건조제가 존재하는 3종의 습식 과립화 제제의 경우, Cap-9는 Cap-7 및 Cap-8보다 훨씬 더 빠른 불순물 성장 속도를 가졌다. 50℃/75% RH에서 건조제가 존재하는 경우, 총 불순물 성장 속도는 40℃에서의 속도보다 더 빨랐지만, 제제 중 순위는 변화하지 않았으며; Cap-8은 Cap-7보다 약간 더 빠른 불순물 성장 속도를 가졌다.
Cap-5 및 Cap-7은 유사한 제제 조성을 가졌지만, 상이한 과립화 공정을 거쳤다. 습식 과립화 제제 (Cap-7)는 아마도 그 공정으로 인해 롤러 압착 제제 (Cap-5)보다 더 높은 초기 불순물 수준을 가졌으며; 한편 이들은 안정성 연구 동안 유사한 총 불순물 성장 속도를 가졌다.
도 2a, 도 2b 및 도 2c는 각각 40℃/75% RH, 건조제 부재 하, 40℃/75% RH, 건조제 존재 하 및 50℃/75% RH, 건조제 존재 하에서의 최대 12주 동안 원형 제제의의 키랄 안정성 데이터를 보여준다.
40℃/75% RH에서의 안정성에 대한 건조제 대 비-건조제의 효과의 경우, 건조제와 함께 포장된 제제는 건조제 없이 포장된 제제보다 API의 유의하게 더 느린 키랄 이성질체화 속도를 나타냈으며, 이는 습도 제어가 약물 제품 키랄 안정성에 중요하였고, 건조제가 약물 제품 보관 수명을 유지하는데 필요하다는 것을 암시한다.
40℃/75% RH에서 건조제가 존재하는 롤러 압착 제제의 경우, 모든 3종의 제제는 느린 키랄 이성질체화 속도를 나타냈다 - 12주 이내에 키랄 순도의 약 1% 감소. 키랄 안정성의 순서는 Cap-4 > Cap-5 > Cap-6인 것으로 보였다. 50℃/75% RH에서 건조제가 존재하는 경우, 키랄 이성질체화 속도는 40℃에서의 속도보다 더 빨랐지만, 제제 중 순위는 변화하지 않았다. 키랄 안정성은 약물 제품 보관 수명에 대해 화학적 안정성보다 덜 위험한 것으로 보였다.
40℃/75% RH에서 건조제가 존재하는 습식 과립화 제제의 경우, 3종의 제제는 또한 느린 키랄 이성질체화 속도를 나타냈다 - 12주 이내에 키랄 순도의 1.5% 미만의 감소. 키랄 안정성의 순서는 Cap-8 > Cap-7 > Cap-9인 것으로 보였다. 50℃/75% RH에서 건조제가 존재하는 경우, 키랄 이성질체화 속도는 40℃에서의 속도보다 더 빨랐지만, 제제 중 순위는 변화하지 않았다.
Cap-5 및 Cap-7은 유사한 제제 조성을 가졌지만, 상이한 과립화 공정을 거쳤다. 2종의 제제는 동일한 키랄 순도 수준으로 시작하였으며; 12주 후, 습식 과립화 제제 (Cap-7)는 롤러 압착 제제 (Cap-5)보다 약간 더 낮은 키랄 순도 수준을 가졌다. Cap-5 및 Cap-7을 추가의 공정 개발을 위해 선택하였다.
6.5 공정 평가 개발
(a) 고전단 습식 과립화 공정 평가 및 개발
과립내/과립외 부형제 비
화합물 1 HCl 염 약물 제품에 대해 제안된 임상 용량 스트렝스는 75 mg 캡슐에 충전되는, 낮게는 0.1 mg이었으며, 이는 약물 부하로 약 0.14%였다. 이러한 극도로 낮은 약물 부하는 공정 및 함량 균일성에 대한 도전과제를 제시하였다. 고전단 습식 과립화 공정은 블렌딩 동안 고전단력으로 API를 잘 분산시킬 수 있을 뿐만 아니라, 또한 벌크 저장 및 캡슐화 동안 분리를 방지하기 위해 과립을 형성할 수 있다. 고전단 습식 과립화 공정은 함량 균일성 우려를 갖는 저용량 제제에 대한 우수한 선택일 수 있다.
Cap-7 배치의 함량 균일성 (CU %RSD 6.1%, AV 16.5)을 개선시키기 위해, 습식 과립화 공정을 최적화하였다. API 약물 양이 고정되었기 때문에, 과립내/과립외 부형제 비를 감소시켜 (95/5에서 23/77로) 과립내 블렌드 약물 부하를 0.14%에서 0.6%로 증가시켰다. 도 3은 습식 과립화 공정의 공정 맵을 보여주었다. 초기 공정에서는, 윤활제를 제외한 모든 것이 과립내 부분에 있는 반면; 새로운 공정에서는, API, 예비젤라틴화 전분 및 크로스포비돈이 과립내 부분에 있고, 만니톨 및 윤활제가 과립외 부분에 있었다.
Cap-10 배치는 23:77의 과립내/과립외 부형제 비를 사용하여 제조한 반면 Cap-7은 95:5의 과립내/과립외 부형제 비를 사용하였다. Cap-10의 공정 결과 (CU %RSD 2.5%, AV 5.27)는 습식 과립화 공정을 위한 과립내/과립외 부형제 비의 감소가 함량 균일성을 개선시킬 수 있다는 것을 나타냈다. 그 결론을 확인하기 위해, 반복 배치를 제조하였다 - Cap-11은 95:5의 초기 높은 과립내/과립외 부형제 비를 사용한 Cap-7의 공정을 반복하였으며; 반면에 Cap-13은 Cap-10의 공정을 반복하였다. 하기 표의 공정 결과는 배치 반복성이 양호하다는 것을 보여주었다 -- Cap-7 및 Cap-11의 CU %RSD는 대등하였지만 (6.1 대 6.8), Cap-10 및 Cap-13의 경우보다 훨씬 더 높았다 (2.5 대 3.3). 따라서, 보다 낮은 과립내/과립외 부형제 비의 새로운 습식 과립화 공정이 저용량 제제의 함량 균일성을 개선시킬 것임을 확인하였다.
표 13. 고전단 습식 과립화 개발 배치의 요약 공정 결과
Figure pct00021
API 스크린 세공 크기
보다 작은 API 입자가 보다 잘 분산될 수 있기 때문에 API 입자 크기 또한 함량 균일성에 영향을 미칠 수 있다. 화합물 1 HCl 염 API 결정은 응집되는 경향이 있으며; 고전단 블렌딩 힘이 응집체를 파괴할 수 있지만, 저용량 제제의 경우, 이는 메쉬 스크린을 통과할 만큼 효율적이지 않다. 높은 과립내/과립외 부형제 비 공정의 경우, 배치 Cap-12는 API를 60 메쉬 (250 μm) 스크린에 통과시켰고, 이와 비교하여 Cap-7 및 Cap-11은 30 메쉬 (595 μm) 스크린을 사용하였다. 그 결과, CU %RSD는 Cap-7의 6.1%에서 Cap-12의 3.5%로 크게 감소하였다. 이러한 경향은 또한 보다 낮은 과립내/과립외 부형제 비의 새로운 습식 과립화 공정에 대해서도 나타났다 -- CU %RSD는 API 스크린 메쉬 번호를 30에서 60으로 변화시킨 후에 Cap-10의 2.5%에서 Cap-14의 2.0%로 감소하였다. 따라서, API를 보다 작은 스크린 세공 크기에 통과시키는 것은 배치 함량 균일성을 개선시킬 수 있다.
밀링된 과립 입자 크기 매치
낮은 과립내/과립외 부형제 비 (23/77) 습식 과립화 공정에서, API를 전분, 크로스포비돈 및 물과 혼합하고, 습식 과립을 형성한 다음, 건조시키고, 코밀을 통해 밀링한 다음; 밀링된 과립을 만니톨 및 윤활제와 혼합하여 최종 블렌드를 형성하였다. 만니톨 분말이 최종 블렌드의 대다수 (~72% w/w)를 차지하기 때문에, 밀링된 과립의 입자 크기가 만니톨의 입자 크기와 매칭되어 분리를 최소화하는 것이 중요하다.
Cap-13은 보다 낮은 과립내/과립외 부형제 비를 사용하는 Cap-10의 반복 배치였다. Cap-10은 우수한 CU 데이터를 가졌으나, Cap-13의 CU는 우수하지 않았다 (3.3 대 2.5). 하기 표에 Cap-10, Cap-13 및 만니톨 부형제 (펄리톨 200SD)의 입자 크기 분포를 열거하였다. Cap-10 밀링된 과립의 입자 크기 (D50 145 μm)는 만니톨의 크기 (D50 148 μm)와 매칭되지만; Cap-13 밀링된 과립의 입자 크기 (D50 259 μm)는 만니톨의 크기 (D50 148 μm)보다 훨씬 더 컸으며, 이는 Cap-13의 CU 데이터가 Cap-10만큼 양호하지 않은 이유를 설명할 수 있다. Cap-10 및 Cap-13의 최종 블렌드의 입자 크기는 유사하였는데, 이는 만니톨이 주요 성분이었고 밀링된 과립이 아닌 최종 블렌드의 평균 입자 크기에서 우세하였기 때문이다.
또 다른 반복 배치 (Cap-14)에서, 밀링된 과립의 입자 크기를 모니터링하고, 만니톨 및 윤활제와 혼합하기 전에 제어하였다. 밀링된 과립 크기 (D50 139 μm)는 Cap-10 밀링된 과립 및 만니톨의 크기와 매칭되었으며, 이는 Cap-14의 CU %RSD (2.0)가 Cap-10 (2.5)의 경우만큼 양호한 이유를 설명할 수 있다.
표 14. 습식 과립화 배치 및 주요 부형제의 입자 크기 분포
Figure pct00022
NT: 시험되지 않음
입자의 크기 및 표면 형태에 대한 보다 우수한 이해를 갖기 위해 부형제, 밀링된 과립 및 최종 블렌드로부터 SEM 영상 (본원에 제시되지 않음)을 취하였다. 예비젤라틴화 전분 (스타치 1500) 및 만니톨 (펄리톨 200SD)의 SEM 영상은 대부분의 예비젤라틴화 전분 입자가 만니톨 입자보다 더 작았다는 것을 보여주었다. Cap-10 밀링된 과립의 SEM 영상은 밀링된 과립 입자가 대부분 전분 입자의 응집체이고 과립의 크기가 만니톨의 크기와 유사하였다는 것을 보여주었다. Cap-10 최종 블렌드의 SEM 영상은 만니톨 입자로 이루어졌다는 것을 보여주었다.
요약하면, 고전단 습식 과립화 공정의 경우, 과립내/과립외 부형제 비를 감소시키고, API를 보다 작은 세공 크기의 스크린에 통과시키며, 밀링된 과립의 크기를 만니톨의 크기에 매칭시키는 경우에, 저용량 제제의 함량 균일성이 개선될 수 있다.
(b) 롤러 압착 공정 평가 및 개발
과립내/과립외 부형제 비
화합물 1 HCl 염 약물 제품에 대해 제안된 임상 용량 스트렝스는 75 mg 캡슐에 충전되는, 낮게는 0.1 mg이었으며, 이는 약물 부하로 약 0.14%였다. 이러한 극도로 낮은 약물 부하는 공정 및 함량 균일성에 대한 도전과제를 제시하였다. 롤러 압착 공정 자체는 API가 균일하게 분산되는 것을 도울 수 없지만, 그 후 분리를 방지하는 것을 도울 수 있으며; 우수한 함량 균일성을 달성하기 위해, API는 롤러 압착 단계 전에 잘 분산되어야 한다.
기하학적 희석을 Cap-5 배치에서 이용하여 블렌딩 균일성을 개선시키고, 허용가능한 함량 균일성 결과 (3.1% RSD, AV 7.4)를 얻었다. 함량 균일성을 추가로 개선시키기 위해, 롤러 압착 전에 과립내 약물 부하를 증가시키는 것을 시험하였다. API 약물 양이 고정되었기 때문에, 과립내 블렌드 약물 부하를 0.14%에서 1%로 증가시키기 위해 과립내/과립외 부형제 비는 감소될 필요가 있었다 (98/2에서 14/86으로). 도 4는 RC 공정의 공정 맵을 보여주었다.
Cap-5는 98:2의 과립내/과립외 부형제 비의 초기 롤러 압착 공정을 사용하였지만, Cap-15 배치는 14:86의 과립내/과립외 부형제 비의 새로운 롤러 압착 공정을 사용하여 제조하였다. 전분 단독은 성공적으로 롤러 압착될 수 없었기 때문에, Cap-15에서, 과립내 부분 내 부형제 비는 과립외 부분 내 부형제 비와 유사하게 유지되었다.
Cap-5 배치에서, API를 블렌딩 전에 60 메쉬 (250 μm) 스크린에 통과시켰으나; 규모-확대 배치 제조를 위해 60 메쉬 스크린을 사용하는 것이 드물었기 때문에, 30 메쉬 (595 μm) 스크린을 Cap-15 배치에서 API 및 부형제 둘 다에 대해 사용하였다. Cap-15와 Cap-5 사이에 다른 공정 변화는 없었다.
하기 표에 롤러 압착 개발 배치의 요약 공정 결과를 열거하였다. Cap-15의 CU %RSD는 Cap-5의 경우보다 더 높았다 (9.0 대 3.1). 추가의 블렌딩 및 코밀링 단계를 갖는 반복 배치 (Cap-16)조차도 함량 균일성에 대해 많이 변화하지 않았다 (CU %RSD 8.6). 습식 과립화 공정과 달리, 보다 낮은 과립내/과립외 부형제 비 (14:86)를 갖는 새로운 접근법은 롤러 압착 공정에서 저용량 제제의 함량 균일성을 개선시키지 않았다.
표 15. 롤러 압착 개발 배치의 요약 공정 결과
Figure pct00023
롤러 압착 배치의 밀링된 과립 및 최종 블렌드에 대해 입자 크기 분석을 수행하였으며, 결과는 하기 표에 열거된다. Cap-15 및 Cap-16 배치의 경우, 밀링된 과립 및 최종 블렌드의 D (50) 값은 유사하였으나; 밀링된 과립과 최종 블렌드 사이에 D (90) 값의 큰 차이가 존재하였으며, 이는 밀링된 과립이, 과립외 부형제가 최종 블렌드의 대부분을 차지하는 경우에 과립외 부형제와 잘 블렌딩될 수 없는 너무 많은 큰 입자를 가졌다는 것을 나타냈다. 밀링된 과립의 입자 크기를 낮은 과립내/과립외 부형제 비 공정을 위한 과립외 부형제의 입자 크기에 매칭되도록 제어하는 적절한 공정 조건을 찾기 위해 추가의 작업이 필요하였다. 그러나, 통상적인 높은 과립내/과립외 부형제 비 공정이 이미 허용가능한 CU를 달성할 수 있었기 때문에, 새로운 공정에 대한 보다 많은 작업은 필요하지 않았다.
표 16. 롤러 압착 배치의 입자 크기 분포
Figure pct00024
API 스크린 세공 크기
보다 작은 API 입자가 보다 잘 분산되는 경향이 있기 때문에 API 입자 크기 또한 함량 균일성에 영향을 미칠 수 있다. 화합물 1 HCl 염 API 결정은 응집되는 경향이 있고, 블렌딩 공정은 큰 응집체를 분해하기에 너무 온화하였으므로, 블렌딩 전에 API 분말을 메쉬 스크린에 통과시키는 것은 큰 응집체를 분해하기에 효과적인 방식이었다.
초기 높은 과립내/과립외 부형제 비 공정의 경우, 배치 Cap-5는 API를 60 메쉬 (250 μm) 스크린에 통과시켜 허용가능한 CU %RSD (3.1%)를 얻었으나; Cap-17이 API 스크린 세공 크기를 30 메쉬 (595 μm)로 증가시킨 경우에, CU %RSD는 5.8%로 증가하였다. Cap-18이 API 스크린 세공 크기를 다시 60 메쉬 (250 μm)로 감소시킨 경우에, CU %RSD는 다시 2.9%로 되었다. 따라서, API를 보다 작은 스크린 세공 크기에 통과시키는 것은 롤러 압착 배치 함량 균일성을 개선시킬 수 있다.
요약하면, 롤러 압착 공정의 경우, API를 30 메쉬가 아닌 60 메쉬 스크린을 통해 통과시키는 것은 저용량 제제의 함량 균일성에 중요하였다.
6.6 제제의 평가 및 제조
Cap-5 및 Cap-7은 유사한 제제 조성을 가졌지만, 상이한 과립화 공정을 거쳤다. 습식 과립화 제제 (Cap-7)는 롤러 압착 제제 (Cap-5)보다 0.7% 더 많은 초기 총 불순물 수준을 가졌으며, 이는 아마도 습식 과립화 공정의 습윤 및 건조가 더 많은 화학적 분해를 유도하였기 때문이며; 반면에 두 배치의 총 불순물 성장 속도는 안정성 연구 동안 유사하였다. 두 제제 다 적합한 보관 수명을 유지하기 위해 건조제가 요구되었다. 전반적으로, 습식 과립화 공정이 화학적 안정성에 있어서 롤러 압착 공정보다 더 높은 위험을 가졌다. 키랄 순도의 경우, 두 제제는 유사하였다.
제조성을 함량 균일성 및 검정 값으로 평가하였다. 공정 개발 데이터에 기초하여, 습식 과립화 배치가 롤러 압착 공정보다 더 우수한 함량 균일성 (CU %RSD)을 가졌지만, 롤러 압착 배치의 함량 균일성도 여전히 허용가능하였다. 롤러 압착 공정은 훨씬 더 단순하였기 때문에, 롤러 압착은 습식 과립화 공정보다 API 상실 (검정 값)에 대한 위험이 적었다.
화합물 1 HCl 염 API의 용해도가 제안된 용량 수준과 비교하여 비교적 높기 때문에, 약물 제품 용해에 대한 위험이 낮았다. 도 5는 두 과립화 공정의 제제의 성능 (용해 프로파일)을 보여주었다. 습식 과립화 배치 (Cap-10)가 더 빠른 용해 속도를 가졌지만, 롤러 압착 배치 (Cap-5)도 여전히 양호한 충분한 용해 속도를 가졌다.
추가 평가를 위해 롤러 압착 및 Cap-5 제제를 선택하였다. 하기 3개의 표에 상이한 용량 스트렝스에 대한 제제 조성을 열거하였다. 건조제가 요구되었기 때문에, 젤라틴이 아닌 히드록시프로필메틸 셀룰로스 (HPMC)를 캡슐 쉘 물질로서 선택하였으며, 이는 젤라틴 캡슐이 저장 동안 건조제의 존재 하에 균열될 것이기 때문이다.
표 17. 캡슐, 0.1 mg 스트렝스의 조성
Figure pct00025
1 38.0 mg의 캡슐 중량을 기준으로 대략 충전된 캡슐 중량.
표 18. 캡슐, 0.5 mg 스트렝스의 조성
Figure pct00026
1 38.0 mg의 캡슐 중량을 기준으로 대략 충전된 캡슐 중량.
표 19. 캡슐, 1.5 mg 스트렝스의 조성
Figure pct00027
1 75.0 mg의 캡슐 중량을 기준으로 대략 충전된 캡슐 중량.
도 6은 상기 배치에 대한 롤러 압착 공정의 공정 맵을 보여주었다. 화합물 1 HCl 염 캡슐의 제조 방법의 설명이 하기에 제공된다: (i) 화합물 1 HCl 염을 적은 부분의 예비젤라틴화 전분과 사전-블렌딩한 다음, 나머지 과립내 부형제 (예비젤라틴화 전분, 만니톨, 크로스포비돈, 이산화규소, 소듐 스테아릴 푸마레이트)와 블렌딩하는 단계; (ii) 과립내 블렌드를 롤러 압착기에 통과시키는 단계; (iii) 과립외 이산화규소 및 소듐 스테아릴 푸마레이트를 스크린에 통과시키고, 과립에 첨가하고, 블렌딩하는 단계; 및 (iv) 적절한 크기의 캡슐을 명시된 중량으로 충전하는 단계.
3kg 규모의 3개의 배치 (Cap-19, Cap-20, Cap-21, 각각 0.1 mg, 0.5 mg 및 1.5 mg 용량 스트렝스)를 제조하고, 포장하였다. 하기 표에 안정성 배치의 결과를 열거하였다. 유도 밀봉 및 변조 방지 어린이 안전 폴리프로필렌 캡이 장착된 100CC 불투명 고밀도 폴리에틸렌 (HDPE) 병에 캡슐을 포장하였다. 각각의 병은 21개의 캡슐 및 2g의 건조제를 함유하였다.
표 20. 배치 결과
Figure pct00028
본원에 제공된 실시양태는 제공된 실시양태의 몇몇 측면의 예시로서 의도되는 실시예에 제공된 구체적 실시양태에 의해 범주가 제한되지 않으며, 기능적으로 등가인 임의의 실시양태가 본 개시내용에 의해 포괄된다. 실제로, 본원에 제시되고 기재된 것 이외의 본원에 제공된 실시양태의 다양한 변형이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 분명해질 것이고, 이는 첨부된 청구범위의 범주 내에 속하는 것으로 의도된다.
다수의 참고문헌이 인용되었으며, 이의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

Claims (56)

  1. 화합물 1 또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 동위원소체 또는 제약상 허용되는 염 및 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물.
    Figure pct00029
  2. 제1항에 있어서, 붕해제, 활택제, 윤활제 또는 그의 혼합물을 추가로 포함하는 제약 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 담체 또는 희석제가 만니톨, 락토스, 전분, 셀룰로스 또는 그의 혼합물인 제약 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 담체 또는 희석제가 만니톨, 락토스, 전분, 셀룰로스, 만니톨과 셀룰로스의 혼합물 또는 만니톨과 전분의 혼합물인 제약 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 담체 또는 희석제가 만니톨과 전분의 혼합물인 제약 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 1) 약 0.05 내지 약 2% w/w 양의 화합물 1 또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 동위원소체 또는 제약상 허용되는 염; 2) 약 85 내지 약 99.7% w/w 양의 만니톨과 전분의 혼합물; 3) 약 0 내지 약 6% w/w 양의 붕해제; 4) 약 0 내지 약 2% w/w 양의 활택제; 및 5) 약 0 내지 약 10% w/w 양의 윤활제를 포함하는 제약 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 화합물 1 또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 동위원소체 또는 제약상 허용되는 염이 화합물 1의 히드로클로라이드 염인 제약 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 화합물 1의 히드로클로라이드 염이 화합물 1의 결정질 히드로클로라이드 염인 제약 조성물.
  9. 제7항에 있어서, 화합물 1의 히드로클로라이드 염이 대략 15.1, 16.3 및 20.7° 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 것인 제약 조성물.
  10. 제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1 또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 동위원소체 또는 제약상 허용되는 염의 양이 약 0.1 내지 약 1% w/w인 제약 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 화합물 1 또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 동위원소체 또는 제약상 허용되는 염의 양이 약 0.14 내지 약 0.71% w/w인 제약 조성물.
  12. 제6항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 전분이 예비젤라틴화 전분인 제약 조성물.
  13. 제6항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 만니톨의 양이 약 67 내지 약 77.7% w/w이고, 전분의 양이 약 18 내지 약 22% w/w인 제약 조성물.
  14. 제6항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 만니톨과 전분의 혼합물의 양이 약 90 내지 약 95% w/w인 제약 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 만니톨의 양이 약 71 내지 약 74% w/w이고, 전분의 양이 약 19 내지 약 21% w/w인 제약 조성물.
  16. 제6항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 만니톨과 전분의 혼합물의 양이 약 91.5 내지 약 93% w/w인 제약 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 만니톨의 양이 약 71.5 내지 약 73% w/w이고, 전분의 양이 약 20% w/w인 제약 조성물.
  18. 제6항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 전분 대 만니톨의 중량비가 약 1:3 내지 약 1:4인 제약 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 전분 대 만니톨의 중량비가 약 1:3.6인 제약 조성물.
  20. 제6항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 붕해제가 크로스포비돈인 제약 조성물.
  21. 제6항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 붕해제의 양이 약 1 내지 약 5% w/w인 제약 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 붕해제의 양이 약 3% w/w인 제약 조성물.
  23. 제6항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 활택제가 이산화규소인 제약 조성물.
  24. 제6항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 활택제의 양이 약 0.5 내지 약 1.5% w/w인 제약 조성물.
  25. 제24항에 있어서, 활택제의 양이 약 1% w/w인 제약 조성물.
  26. 제6항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 윤활제가 소듐 스테아릴 푸마레이트, 스테아르산 또는 스테아르산마그네슘인 제약 조성물.
  27. 제6항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 윤활제의 양이 약 1.5 내지 약 7.5% w/w인 제약 조성물.
  28. 제27항에 있어서, 윤활제의 양이 약 3 내지 약 5% w/w인 제약 조성물.
  29. 제6항에 있어서, 1) 약 0.14% w/w 양의 화합물 1의 히드로클로라이드 염; 2) 약 72.86% w/w 양의 만니톨 및 약 20% w/w 양의 예비젤라틴화 전분; 3) 약 3% w/w 양의 크로스포비돈; 4) 약 1% w/w 양의 이산화규소; 및 5) 약 3% w/w 양의 소듐 스테아릴 푸마레이트를 포함하는 제약 조성물.
  30. 제29항에 있어서, 약 75 mg의 총 중량을 갖는 제약 조성물.
  31. 제30항에 있어서, 크기 4 캡슐에 함유된 제약 조성물.
  32. 제6항에 있어서, 1) 약 0.71% w/w 양의 화합물 1의 히드로클로라이드 염; 2) 약 72.29% w/w 양의 만니톨 및 약 20% w/w 양의 예비젤라틴화 전분; 3) 약 3% w/w 양의 크로스포비돈; 4) 약 1% w/w 양의 이산화규소; 및 5) 약 3% w/w 양의 소듐 스테아릴 푸마레이트를 포함하는 제약 조성물.
  33. 제32항에 있어서, 약 75 mg의 총 중량을 갖는 제약 조성물.
  34. 제33항에 있어서, 크기 4 캡슐에 함유된 제약 조성물.
  35. 제32항에 있어서, 약 225 mg의 총 중량을 갖는 제약 조성물.
  36. 제35항에 있어서, 크기 1 캡슐에 함유된 제약 조성물.
  37. 제6항에 있어서, 1) 약 0.14% w/w 양의 화합물 1의 히드로클로라이드 염; 2) 약 71.86% w/w 양의 만니톨 및 약 20% w/w 양의 예비젤라틴화 전분; 3) 약 3% w/w 양의 크로스포비돈; 및 4) 약 5% w/w 양의 스테아르산을 포함하는 제약 조성물.
  38. 제6항에 있어서, 1) 약 0.14% w/w 양의 화합물 1의 히드로클로라이드 염; 2) 약 75.86% w/w 양의 만니톨 및 약 20% w/w 양의 예비젤라틴화 전분; 3) 약 3% w/w 양의 크로스포비돈; 및 4) 약 1% w/w 양의 스테아르산마그네슘을 포함하는 제약 조성물.
  39. 제4항에 있어서, 담체 또는 희석제가 만니톨과 셀룰로스의 혼합물인 제약 조성물.
  40. 제39항에 있어서, 1) 약 0.05 내지 약 2% w/w 양의 화합물 1 또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 동위원소체 또는 제약상 허용되는 염; 2) 약 85 내지 약 99.7% w/w 양의 만니톨과 셀룰로스의 혼합물; 3) 약 0 내지 약 6% w/w 양의 붕해제; 및 4) 약 0 내지 약 10% w/w 양의 윤활제를 포함하는 제약 조성물.
  41. 제40항에 있어서, 1) 약 0.14% w/w 양의 화합물 1의 히드로클로라이드 염; 2) 약 73.86% w/w 양의 만니톨 및 약 20% w/w 양의 미세결정질 셀룰로스; 3) 약 3% w/w 양의 크로스포비돈; 및 4) 약 3% w/w 양의 소듐 스테아릴 푸마레이트를 포함하는 제약 조성물.
  42. 제40항에 있어서, 1) 약 0.14% w/w 양의 화합물 1의 히드로클로라이드 염; 2) 약 71.86% w/w 양의 만니톨 및 약 20% w/w 양의 미세결정질 셀룰로스; 3) 약 3% w/w 양의 크로스포비돈; 및 4) 약 5% w/w 양의 스테아르산을 포함하는 제약 조성물.
  43. 제4항에 있어서, 담체 또는 희석제가 셀룰로스인 제약 조성물.
  44. 제43항에 있어서, 1) 약 0.05 내지 약 2% w/w 양의 화합물 1 또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 동위원소체 또는 제약상 허용되는 염; 2) 약 75 내지 약 95% w/w 양의 셀룰로스; 3) 약 0 내지 약 20% w/w 양의 붕해제; 및 4) 약 0 내지 약 10% w/w 양의 윤활제를 포함하는 제약 조성물.
  45. 제44항에 있어서, 1) 약 0.14% w/w 양의 화합물 1의 히드로클로라이드 염; 2) 약 84.86% w/w 양의 미세결정질 셀룰로스; 3) 약 10% w/w 양의 크로스포비돈; 및 4) 약 5% w/w 양의 스테아르산을 포함하는 제약 조성물.
  46. 혈액 악성종양의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 혈액 악성종양을 치료하는 방법.
  47. 제46항에 있어서, 혈액 악성종양이 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 다발성 골수종 (MM), 비-호지킨 림프종 (NHL), 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL), 호지킨 림프종 (HL), T-세포 림프종 (TCL), 버킷 림프종 (BL), 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 (CLL/SLL), 변연부 림프종 (MZL) 또는 골수이형성 증후군 (MDS)인 방법.
  48. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 혈액 악성종양의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 혈액 악성종양을 치료하는 방법에 사용하기 위한 제약 조성물.
  49. 제48항에 있어서, 혈액 악성종양이 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 다발성 골수종 (MM), 비-호지킨 림프종 (NHL), 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL), 호지킨 림프종 (HL), T-세포 림프종 (TCL), 버킷 림프종 (BL), 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 (CLL/SLL), 변연부 림프종 (MZL) 또는 골수이형성 증후군 (MDS)인 제약 조성물.
  50. (i) 화합물 1 또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 동위원소체 또는 제약상 허용되는 염을 부형제(들)의 제1 부분 (과립내 부형제) 및 물과 혼합하여 습윤 과립을 형성하는 단계; (ii) 과립을 건조시킨 다음 밀링하는 단계; 및 (iii) 밀링된 과립을 나머지 부형제(들) (과립외 부형제)와 혼합하여 최종 블렌드를 형성하는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항의 제약 조성물의 제조 방법.
  51. 제50항에 있어서, 과립내/과립외 부형제 비가 약 23:77인 방법.
  52. 제50항 또는 제51항에 있어서, 화합물 1 또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 동위원소체 또는 제약상 허용되는 염을 단계 (i) 전에 60 메쉬 스크린 또는 더 작은 세공 크기를 갖는 스크린에 통과시키는 것인 방법.
  53. 제50항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 밀링된 과립의 입자 크기가 과립외 부형제의 주요 성분의 입자 크기에 매칭되는 것인 방법.
  54. (i) 화합물 1 또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 동위원소체 또는 제약상 허용되는 염을 부형제(들)의 제1 부분 (과립내 부형제)과 혼합하여 과립내 블렌드를 형성하는 단계; (ii) 과립내 블렌드를 롤러 압착기에 통과시켜 건조 과립을 형성하는 단계; 및 (iii) 건조 과립을 나머지 부형제 (과립외 부형제)와 혼합하여 최종 블렌드를 형성하는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항의 제약 조성물의 제조 방법.
  55. 제54항에 있어서, 화합물 1 또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 동위원소체 또는 제약상 허용되는 염을 단계 (i) 전에 60 메쉬 스크린 또는 더 작은 세공 크기를 갖는 스크린에 통과시키는 것인 방법.
  56. 제55항에 있어서, 과립내/과립외 부형제 비가 약 98:2인 방법.
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