UA123400C2 - Комбінована терапія для лікування злоякісних пухлин - Google Patents

Комбінована терапія для лікування злоякісних пухлин Download PDF

Info

Publication number
UA123400C2
UA123400C2 UAA201805180A UAA201805180A UA123400C2 UA 123400 C2 UA123400 C2 UA 123400C2 UA A201805180 A UAA201805180 A UA A201805180A UA A201805180 A UAA201805180 A UA A201805180A UA 123400 C2 UA123400 C2 UA 123400C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
compound
azacitidine
day
dose
administered
Prior art date
Application number
UAA201805180A
Other languages
English (en)
Inventor
Семюел В. Агреста
Крішнан Вісванадхан
Кришнан Висванадхан
Йорге Дімартіно
Йорге Димартино
Вівек Сародж Кумар Чопра
Вивек Сародж Кумар Чопра
Кайл Дж. Макбет
Роберт Дуглас Найт
Лорі Кенвін
Лори Кенвин
Цян СЮЙ
Original Assignee
Аджиос Фармасьютікалз, Інк.
Аджиос Фармасьютикалз, Инк.
Селджин Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Аджиос Фармасьютікалз, Інк., Аджиос Фармасьютикалз, Инк., Селджин Корпорейшн filed Critical Аджиос Фармасьютікалз, Інк.
Publication of UA123400C2 publication Critical patent/UA123400C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Abstract

Винахід стосується способу лікування гострого мієлогенного лейкозу (AML), який включає введення суб'єкту інгібітора мутантної ізоцитратдегідрогенази-1 (IDH1) і азацитидину, де інгібітор мутантної IDH1 являє собою (S)-N-((S)-1-(2-хлорфеніл)-2-((3,3-дифторциклобутил)аміно)-2-оксоетил)-1-(4-ціанопіридин-2-іл)-N-(5-фторпіридин-3-іл)-5-оксопіролідин-2-карбоксамід, що має наступну формулу: , або його фармацевтично прийнятну сіль (СПОЛУКА 2), і де AML характеризується присутністю мутації R132X IDH1, вибраної з R132H, R132C, R132L, R132V, R132S та R132G.

Description

Винахід стосується способу лікування гострого мієлогенного лейкозу (АМІ), який включає введення суб'єкту інгібітора мутантної ізоцитратдегідрогенази-ї (ЮНІ) і азацитидину, де інгібітор мутантної ІОНІ являє собою (5)-М-((5)-1-(2-хлорфеніл)-2-((3,3- дифторциклобутил)аміно)-2-оксоетил)-1-(4-ціанопіридин-2-іл)-М-(5-фторпіридин-3-іл)-5- оксопіролідин-2-карбоксамід, що має наступну формулу: к-т о те шк ще коня об а дк це ее або його фармацевтично прийнятну сіль (СПОЛУКА 2), і де АМІ. характеризується присутністю мутації К132Х ІОНІ, вибраної з К132Н, К132С, К1321, К132М, К1325 та К1326.
Дана заявка просить пріоритет заявки О.5.5.М. 62/242282, поданої 15 жовтня 2015 року, яка включена в дану заявку за допомогою посилання у всій повноті.
Галузі, до якої належить винахід
У даній заявці представлені комбіновані терапії для лікування гематологічних злоякісних пухлин і солідних пухлин. В одному варіанті здійснення терапії включають лікування інгібітором
ІОНІ їі деметилуючим ДНК засобом.
Передумови створення винаходу
Ізоцитратдегідрогенази (Не) каталізують окисне декарбоксилювання ізоцитрату в 2- оксоглутарат (тобто а-кетоглутарат). Ці ферменти належать до двох різних підкласів, один з яких використовує МАС(ж) як акцептор електронів, а інший МАОР(ж). Були повідомлення про п'ять ізоцитратдегідрогеназ: три МАС(ж)-залежні ізоцитратдегідрогенази, які локалізовані в мітохондріальному матриксі, і дві МАОР(ж)-залежні ізоцитратдегідрогенази, одна з яких є мітохондріальною, а інша переважно цитозольною. Кожний МАЮОР(ж)-залежний ізофермент є гомодимером.
ІОНІ (ізоцитратдегідрогеназа 1 (МАОР»), цитозольна) також відома як ІОН; ІОР; ІЮСО; ІОРС або РІСО. Білок, кодований цим геном, являє собою МАОР'(х)-залежну ізоцитратдегідрогеназу, виявлену в цитоплазмі і пероксисомах. Вона містить РТ5-1 пероксисомальну спрямовуючу сигнальну послідовність. Присутність цього ферменту в пероксисомах передбачає ролі в регенерації МАОРН для інтрапероксисомальних відновлень, таких як перетворення 2,4-дієноїл-
СоА5 в 3-еноїл-СоАв5, а також у пероксисомальних реакціях, які споживають 2-оксоглутарат, а саме в альфа-гідроксилюванні фітанової кислоти. Цитоплазматичний фермент відіграє суттєву роль у продукції цитоплазматичного МАОРН.
Ген ІЮНІ людини кодує білок, що складається з 414 амінокислот. Нуклеотидну і амінокислотну послідовності для людського ІЮНІ можна знайти в СепВапк під номером
ММ 005896.2 і МР 005887.2, відповідно. Нуклеотидна і амінокислотна послідовності для ІЮНІ1 також описані, наприклад, в МекгиїепкКо еї аї!., Мої. Віої. ЕмоІЇ. 15:1674-1684(1998); Сеївбгесні єї а!., у. Віої. Спет. 274:30527-30533(1999); Міетапп еї аЇ., Сепоте Вез. 11:422-435(2001); Те
Мас Рго|їесі Теат, Сепоте Нев. 14:2121-2127(2004); І рес еї аї., ЗиртЩШей (ОЕС-2008) о
ОпіРгоїкВ; Киїтапп єї аЇ., 5ибтШей (9ЧОМ-1996) ю Ше ЕМВ І/СепВапк/00ОВ у адаїабазезв; і 5|оеріот еї аі., 5сіеєпсе, 314:268-274(2006).
Немутантний, наприклад дикого типу, ІОНІ1 каталізує окисне декарбоксилювання ізоцитрату в а-кетоглутарат з відновленням, таким чином, МАО: (МАОРУ) до МАОСН (МАОРН), наприклад, у прямій реакції:
Ізоцитрат - МАЮ» (МАО РУ) -» а-КОожСО2аМАВН (МАОРН) -« НУ.
Було виявлено, що мутації ІОНІ, присутні в деяких ракових клітинах, приводять до нової здатності ферменту каталізувати МАРН-залежне відновлення а-кетоглутарату в К(-)-2- гідроксиглутарат (2НО). Вважається, що продукція 2НО сприяє утворенню і прогресуванню раку (Оапо І. єї аї., Маїшиге, 2009, 462:739-44).
Розробка селективних інгібіторів ЮНІ мутантного ферменту забезпечила можливість терапевтичної користі для АМІ -пацієнтів, що мають ІОНІ мутацію. Це привело до успішних відповідей у клініці зі зменшеної популяції бластів і сприятливим ефектом на диференційовані функціональні клітини крові. Однак генетичне навантаження присутнє у пацієнтів навіть із гарною загальною відповіддю. Тому існує потреба в поліпшених терапіях для лікування гострого мієлоїдного лейкозу з ІОНІ мутаціями.
Суть винаходу
В одному варіанті здійснення в даній заявці представлені способи лікування гематологічних злоякісних пухлин шляхом введення суб'єкту комбінації інгібітору мутантного ІОСНІ і деметилуючого ДНК засобу. В одному варіанті здійснення гематологічне злоякісне захворювання являє собою прогресуюче гематологічне злоякісне захворювання.
В одному варіанті здійснення в даній заявці представлений спосіб лікування гематологічних злоякісних пухлин, таких як гострий мієлогенний лейкоз (АМІ), мієлодиспластичний синдром (МО5, мієлопроліферативні пухлини (МРМ), хронічний мієломоноцитарний лейкоз (СММІ), В- клітинні гострі лімфобластні лейкози (В-АГІ) або лімфома (наприклад, Т-клітинна лімфома), кожна з яких характеризується присутністю мутантного алеля ІОНІ, який включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості (5)-М-((5)-1-(2-хлорфеніл)-2-((3,3- дифторциклобутил)аміно)-2-оксоетил)-1-(4-ціанопіридин-2-іл)-М-(5-фторпіридин-3-іл)-5- оксопіролідин-2-карбоксаміду або його фармацевтично прийнятної солі, сольвату, таутомеру, стереоізомера, ізотополога, проліків або поліморфу (СПОЛУКА 2) і деметилуючого ДНК засобу.
В одному варіанті здійснення гематологічне злоякісне захворювання являє собою прогресуюче бо гематологічне злоякісне захворювання.
В одному варіанті здійснення деметилуючий ДНК засіб являє собою цитидиновий аналог.
В одному варіанті здійснення цитидинові аналоги, корисні в способах, представлених у даній заявці, включають, але не обмежуються цим, 5-азацитидин (азацитидин), 5- азадезоксицитидин (децитабін), цитарабін, псевдоїзоцитидин, гемцитабін, зебуларин, ЕСак,
Емтриву, 5,6-дигідро-5-азацитидин і прокаїн. В одному варіанті здійснення цитидиновий аналог являє собою децитабін або азацитидин. В одному варіанті здійснення цитидиновий аналог являє собою азацитидин.
В одному варіанті здійснення в даній заявці представлений спосіб лікування гематологічних злоякісних пухлин, таких як гострий мієлогенний лейкоз (АМІ), мієлодиспластичний синдром (МО5), мієлопроліферативні пухлини (МРМ), хронічний мієломоноцитарний лейкоз (СММІ), В- клітинні гострі лімфобластні лейкози (В-АГІ) або лімфома (наприклад, Т-клітинна лімфома), кожна з яких характеризується присутністю мутантного алеля ІОНІ, який включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості СПОЛУКИ 2 і азацитидину. В одному варіанті здійснення гематологічне злоякісне захворювання являє собою прогресуюче гематологічне злоякісне захворювання.
В одному варіанті здійснення в даній заявці представлений спосіб лікування гематологічних злоякісних пухлин, таких як гострий мієлогенний лейкоз (АМІ), мієлодиспластичний синдром (МО5), мієлопроліферативні пухлини (МРМ), хронічний мієломоноцитарний лейкоз (СММІ), В- клітинні гострі лімфобластні лейкози (В-АГІ) або лімфома (наприклад, Т-клітинна лімфома), кожна з яких характеризується присутністю мутантного алеля ІОНІ, який включає введення суб'єкту фармацевтичної композиції, що включає терапевтично ефективну кількість СПОЛУКИ 2 і цитидинового аналога. В одному варіанті здійснення гематологічне злоякісне захворювання являє собою прогресуюче гематологічне злоякісне захворювання.
В одному варіанті здійснення в даній заявці представлений спосіб лікування гематологічних злоякісних пухлин, таких як гострий мієлогенний лейкоз (АМІ), мієлодиспластичний синдром (МО5), мієлопроліферативні пухлини (МРМ), хронічний мієломоноцитарний лейкоз (СММІ), В- клітинні гострі лімфобластні лейкози (В-АГІ) або лімфома (наприклад, Т-клітинна лімфома), кожна з яких характеризується присутністю мутантного алеля ІОНІ, який включає введення суб'єкту фармацевтичної композиції, що включає терапевтично ефективну кількість СПОЛУКИ 2
Зо і азацитидину. В одному варіанті здійснення гематологічне злоякісне захворювання являє собою прогресуюче гематологічне злоякісне захворювання.
В одному варіанті здійснення в даній заявці представлений спосіб лікування солідних пухлин, таких як гліома, меланома, хондросаркома, холангіокарцинома (включаючи внутрішньопечінкову холангіокарциному (ІНСС)), рак передміхурової залози, рак товстої кишки або недрібноклітинний рак легені (М5СІ С), кожна з яких характеризується присутністю мутантного алеля ІОНІ, який включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості
СПОЛУКИ 2 і деметилуючого ДНК засобу.
В одному варіанті здійснення в даній заявці представлений спосіб лікування солідних пухлин, таких як гліома, меланома, хондросаркома, холангіокарцинома (включаючи внутрішньопечінкову холангіокарциному (ІНСС)), рак передміхурової залози, рак товстої кишки або недрібноклітинний рак легені (МЗС С), кожна з яких характеризується присутністю мутантного алеля ІОНІ, який включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості
СПОЛУКИ 2 і азацитидину.
В одному варіанті здійснення в даній заявці представлений спосіб лікування солідних пухлин, таких як гліома, меланома, хондросаркома, холангіокарцинома (включаючи внутрішньопечінкову холангіокарциному (ІНСС)), рак передміхурової залози, рак товстої кишки або недрібноклітинний рак легені (МЗС С), кожна з яких характеризується присутністю мутантного алеля ІЮНІ, який включає введення суб'єкту фармацевтичної композиції, що включає терапевтично ефективну кількість СПОЛУКИ 2 їі азацитидину.
В одному варіанті здійснення в даній заявці представлена фармацевтична композиція, яка включає терапевтично ефективну кількість СПОЛУКИ 2 і цитидинового аналога.
В одному варіанті здійснення в даній заявці представлена фармацевтична композиція, яка включає терапевтично ефективну кількість СПОЛУКИ 2 їі азацитидину.
Короткий опис креслень
Фіг. ЛА представляє схему для послідовного лікування комбінацією СПОЛУКИ 2 і азацитидину: З дні (00х3) попереднього лікування азацитидином (АЕ5), з наступним лікуванням
СПОЛУКОЮ 2 протягом 7 днів, потім еритропоетином (ЕРО)-СПОЛУКОЮ 2 ще протягом 7 днів.
Клітини збирали в День 18 і піддавали різним аналізам кінцевих точок для контролю диференціації і смертності. Фіг. 18 представляє схему для одночасного лікування комбінацією бо СПОЛУКИ 2 і азацитидину: лікування протягом 7 днів комбінацією азацитидину і СПОЛУКИ 2, з наступним лікуванням протягом 7 днів азацитидином, СПОЛУКОЮ 2 і ЕРО. Клітини збирали в
День 14 і піддавали різним аналізам кінцевих точок для контролю диференціації і смертності.
Фіг. 2А представляє ефект азацитидину, СПОЛУКИ 2 і комбінації, що вводиться одночасно, азацитидину і СПОЛУКИ 2 на колір клітинного осаду, де червоний колір указує на гемоглобінізацію. Азацитидин має незначний або взагалі ніякого ефекту на колір клітинного осаду; однак, з комбінацією азацитидин-СПОЛУКА 2 забарвлення/гемоглобінізація було помітно більше, ніж тільки із СПОЛУКОЮ 2. Фіг. 28 представляє подібний ефект диференціації з послідовною схемою введення азацитидину і СПОЛУКИ 2. Фіг. 2С представляє ефект одночасної і послідовної схем на маркер диференціації СО235а (Глікофорин А). Підвищену
Сбр2гЗБа-експресію спостерігали в клітинах оброблених одночасно використовуваною комбінацією азацитидин-СПоОЛУкКА 2, у порівнянні з окремими засобами.
Фіг. ЗА представляє ефект на РНК-експресію маркера диференціації НВО з окремо використовуваними засобами азацитидином і СПОЛУКОЮ 2 і одночасно використовуваною комбінацією азацитидин-СПОЛУКА 2. Фіг. ЗВ представляє ефект на РНК-експресію маркера диференціації КЕ1 з окремо використовуваними засобами азацитидином і СПОЛУКОЮ 2 і одночасно використовуваною комбінацією азацитидин-СПоОЛУКкКА 2. Фіг. ЗС представляє ефект на РНК-експресію маркера диференціації НВО з окремо використовуваними засобами АЕЗ і
СПОЛУКОЮ 2 і послідовно використовуваною комбінацією азацитидин-СПОЛУКА 2. Фіг. 30 представляє ефект на РНК-експресію маркера диференціації КІ Е1 з окремо використовуваними засобами азацитидином і СПОЛУКОЮ 2 і одночасно використовуваною комбінацією азацитидин-СПоОЛУКА 2.
Фіг. 4 представляє ефект комбінації азацитидину і СПОЛУКИ 2 на ріст і апоптоз ТЕ1 К132Н клітин у реальному чавбі.
Фіг. 5 представляє рентгенівську порошкову дифрактораму (ХРКО) СПОЛУКИ 2 Форми 1.
Фіг. б представляє одержаний методом диференціальної скануючої калориметрії (055) профіль СПОЛУКИ 2 Форми 1.
Фіг. 7 представляє одержаний за допомогою термогравіметричного аналізу (ТА) профіль
СПОЛУКИ 2 Форми 1.
Фіг. 8 представляє рентгенівську порошкову дифрактораму (ХРКО) СПОЛУКИ 2 Форми 2.
Зо Фі. 9 представляє одержаний методом диференціальної скануючої калориметрії (055) профіль СПОЛУКИ 2 Форми 2.
Фіг. 10 представляє одержаний за допомогою термогравіметричного аналізу (ТОА) профіль
СПОЛУКИ 2 Форми 2.
Докладний опис винаходу
Подробиці, що стосуються конструкції і розташування компонентів, розкритих далі в описі або проілюстрованих на кресленнях, не слід розглядати як обмежувальні. Інші варіанти здійснення і інші шляхи здійснення на практиці даного винаходу включені явно. Також, фразеологія і термінологія, використовувані в даній заявці, призначені для цілей опису і не повинні розглядатися як обмежувальні. Використання в даній заявці термінів "включаючи", "що включає" або "що має", "містить", "що включає в себе" і їх варіантів призначене для охоплення елементів, перерахованих після них, і їх еквівалентів, також додаткових елементів.
Визначення
Термін "інгібітор мутантного ІОН" або "інгібітор ІОНІ мутанта (мутантів)" означає молекулу, наприклад поліпептид, пептид або малу молекулу (наприклад, молекулу менше ніж 1000 дальтон) або аптомер, що зв'язується з ІОНІ мутантною субодиницею і інгібує несактивність, наприклад, шляхом інгібування утворення димеру, наприклад гомодимеру мутантних ІЮНІ1 субодиниць або гетеродимеру мутантної і дикого типу субодиниць. У деяких варіантах здійснення інгібування неоактивності становить щонайменше близько 60 95, 70 95, 80 90, 90 Об, 95 95 або 99 95 у порівнянні з активністю за відсутності інгібітору мутантного ІОНІ. В одному варіанті здійснення інгібітор мутантного ІОНІ являє собою СПОЛУКУ 2.
Термін "підвищені рівні 2НО" означає, що 10 Фо, 20 95, 30 90, 50 Фо, 75 90, 100 90, 200 90, 500 90 або більше 2НО присутньо у суб'єкта з мутантним ІОНІ алелем у порівнянні із суб'єктом, у якого відсутній мутантний ІОНІ алель. Термін "підвищені рівні 2НО" може стосуватися кількості 2НО у клітині, у пухлині, в органі, що включає пухлину, або в рідині організму.
Термін "рідина організму" включає одну або декілька з амніотичної рідини, що оточує плід, внутрішньоочної рідини, крові (наприклад, плазма крові), сироватки, цереброспінальної рідини, сірчаної пробки, хімусу, передеякуляту, жіночого еякуляту, інтрестиціальної рідини, лімфи, грудного молока, слизу (наприклад, рідина, що виділяється при нежиті або кашлі), плевральної рідини, гною, слини, секрету сальних залоз, сперми, сироватки, поту, сліз, сечі, піхвового 60 секрету або блювоти.
Термін "інгібувати" або "запобігати' включає як повне, так і часткове інгібування і запобігання. Інгібітор може повністю або частково інгібувати передбачувану мішень.
Термін "суб'єкт" призначений для включення людини і відмінних від людини тварин.
Приклади суб'єктів, що належать до людей, включають пацієнта-людину (що вказується як пацієнт), що має розлад, наприклад розлад, описаний в даній заявці, або здорового суб'єкта.
Термін "відмінні від людини тварини", відповідно до одного аспекту винаходу, включає всіх хребетних тварин, наприклад нессавців (таких як курчата, амфібії, рептилії) і ссавців, таких як відмінні від людини примати, одомашнені і/або сільськогосподарсько корисні тварини, наприклад вівця, собака, кішка, корова, свиня і т. д.
Термін "лікування" означає зменшення, пригнічення, ослаблення, зменшення тяжкості, зупинення або стабілізацію розвитку або прогресування захворювання/розладу (наприклад, гематологічного злоякісного захворювання, включаючи прогресуюче гематологічне злоякісне захворювання, такого як гострий мієлогенний лейкоз (АМІ), мієлодиспластичний синдром (МО5), мієлопроліферативні новоутворення (МРМ), хронічний мієломоноцитарний лейкоз (СММУ),, гострі В-клітинні лімфобластні лейкози (В-АІ І) або лімфома (наприклад, Т-клітинна лімфома), кожне з яких характеризується наявністю мутантного алеля ІОНІ), зменшення тяжкості захворювання/розладу або поліпшення симптомів, пов'язаних із захворюванням/розладом.
Кількість сполуки, включаючи її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, таутомер, стереоізомер, ізотополог, проліки або поліморф, ефективна для лікування розладу, або "герапевтично ефективна кількість", або "тнерапевтично ефективна доза" стосуються кількості сполуки або її фармацевтично прийнятної солі, включаючи її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, таутомер, стереоізомер, ізотополог, проліки або поліморф, яка є ефективною, при введенні суб'єкту однієї або декількох доз, для лікування клітини або для лікування, часткового усунення симптомів, полегшення або поліпшення стану у суб'єкта, що страждає розладом, краще того, що можна було б очікувати за відсутності такого лікування.
Термін "спільне введення", як він використовується в даній заявці відносно додаткових терапевтичних засобів для лікування раку, означає, що додатковий терапевтичний засіб для лікування раку можна вводити разом із сполукою, представленою у даній заявці, у вигляді
Зо частини однієї дозованої форми (такої як композиція, що містить сполуку і другий терапевтичний засіб, як описано вище) або у вигляді декількох окремих дозованих форм.
Альтернативно, додатковий терапевтичний засіб для лікування раку можна вводити до, послідовно або після введення сполуки, представленої в даній заявці. У такій комбінованій терапії як сполуки, представлені в даній заявці, так і другий терапевтичний засіб (засоби) вводять звичайними способами. Введення композиції, яка містить як сполуку, представлену в даній заявці, так і другий терапевтичний засіб, суб'єкту не виключає окреме введення цього ж терапевтичного засобу, будь-якого іншого другого терапевтичного засобу або будь-якої сполуки, наданої в даній заявці, суб'єкту в інший час під час курсу лікування. Термін "спільне введення", використовуваний у даній заявці відносно додаткового лікування раку, означає, що додаткове лікування раку може відбуватися до, послідовно, одночасно або після введення сполуки, представленої в даній заявці.
Термін "деметилуючий ДНК засіб" стосується засобу, який інгібує перенесення метильної групи в ДНК. В одному варіанті здійснення деметилуючий ДНК засіб являє собою цитидиновий аналог.
Термін "цитидиновий аналог", використовуваний у даній заявці, призначений для охоплення вільної основи цитидинового аналога або його солі, сольвату, гідрату, співкристала, комплексу, проліків, попередника, метаболіту і/або похідного. У деяких варіантах здійснення цитидиновий аналог, на який посилаються в даній заявці, охоплює вільну основу цитидинового аналога або його сіль, сольват, гідрат, співкристал або комплекс. У деяких варіантах здійснення цитидиновий аналог, на який посилаються в даній заявці, охоплює вільну основу цитидинового аналога або його фармацевтично прийнятну сіль, сольват або гідрат.
Термін " по суті вільний від інших стереоізомерів", як він використовується в даній заявці, означає препарат, збагачений сполукою, що має вибрану стереохімію в одному або декількох вибраних стереоцентрах, щонайменше на близько 60 95, 6595, 70 90, 75 95, 80 95, 85 95, 90 Ор, 95 Фо, 96 о, 97 95, 98 95 або 99 95.
Термін "збагачений" означає, що щонайменше зазначений відсоток препарату являє собою сполуку, що має вибрану стереохімію в одному або декількох вибраних стереоцентрах.
Термін "кристалічний" стосується твердої речовини, що має високорегулярну хімічну структуру. Зокрема, кристалічна СПОЛУКА 2 може бути одержана у вигляді однієї або декількох бо окремих кристалічних форм СПОЛУКИ 2. Для цілей даної заявки терміни "кристалічна форма",
"окрема кристалічна форма" і "поліморф" є синонімами; терміни відображують відмінності між кристалами, які мають різні властивості (наприклад, різні картини ХЕРО і/або різні результати реб-сканування). Термін "поліморф" включає псевдополіморфи, які звичайно являють собою різні сольвати речовини, і, отже, їх властивості відрізняються одна від одної. Таким чином, кожний окремий поліморф і псевдополіморф СПОЛУКИ 2 розглядається як окрема кристалічна форма.
Термін "по суті кристалічний" стосується форм, які можуть бути щонайменше на визначений відсоток по масі кристалічними. Конкретні масові відсотки являють собою 10 95, 20 90, ЗО Об,
АО ув, 50 У, 6О Ус, 70 У, 75 Уо, 80 У, 85 У, 87 У, 88 Ус, 89 9, 90 Ус, 91 9, 92 Ус, 93 9, 94 Ус, 95 95, 96 96, 97 96, 98 95, 99 95, 99,5 95, 99,9 95 або будь-який відсоток між 10 95 ії 100 95. У деяких варіантах здійснення по суті кристалічний стосується СПОЛУКИ 2, яка є щонайменше на 70 95 кристалічною. В інших варіантах здійснення по суті кристалічний стосується СПОЛУКИ 2, яка є щонайменше на 90 95 кристалічною.
Термін "виділений" стосується форм, які можуть, щонайменше на визначений відсоток по масі, складатися з визначеної кристалічної форми сполуки. Конкретні масові відсотки являють собою 90 со, 91 Ув, 92 У, 93 У, 94 95, 95 95, 96 95, 97 У, 98 9, 99 95, 99,5 95, 99,9 90 або будь-який відсоток між 90 95 і 100 95.
Термін "сольват" або "сольватований" означає фізичну асоціацію сполуки, включаючи її кристалічну форму, за даним винаходом з однією або декількома молекулами розчинника. Ця фізична асоціація включає утворення водневих зв'язків. У деяких випадках сольват може бути виділений, наприклад, коли одна або декілька молекул розчинника включені в кристалічну решітку кристалічної твердої речовини. "Сольват" або "сольватований" охоплює як сольвати у фазі розчину, так і сольвати, що виділяються. Типові сольвати включають, наприклад, гідрат, етаноляти або метанолят.
Термін "гідрат" означає сольват, у якому молекулою розчинника є НгО, яка присутня у визначеній стехіометричній кількості, і може, наприклад, включати напівгідрат, моногідрат, дигідрат або тригідрат.
Термін "суміш" використовується для позначення об'єднаних елементів суміші, незалежно від фазового стану комбінації (наприклад, рідкої або рідкої/кристалічної).
Зо Термін "затравка" використовується для позначення додавання кристалічного матеріалу для ініціювання перекристалізації або кристалізації.
Термін "антирозчинник" використовується для позначення розчинника, у якому сполуки, включаючи їх кристалічні форми, погано розчинні.
Термін "фармацевтично прийнятний носій або ад'ювант" стосується носія або ад'юванту, який можна вводити суб'єкту разом із сполукою за одним з аспектів даного винаходу і який не руйнує її фармакологічну активність і нетоксичний при введенні в дозах, достатніх для доставки терапевтичної кількості сполуки.
Термін "фармацевтично прийнятна сіль", як він використовується в даній заявці, стосується нетоксичних кислотно- або основно-адитивних солей сполуки, якої стосується цей термін.
Приклади фармацевтично прийнятних солей обговорюються в Вегде еї аї., 1977, "РнагтасеціїсаІу Ассеріабіе Заїїв". У. Рнагт. 5сі. Мої. 66, рр. 1-19.
Термін "близько" означає "порядку", "грубо" або "приблизно". Коли термін "близько" використовується в комбінації із числовим діапазоном, він модифікує цей діапазон, розширюючи границі вище і нижче встановлених числових значень. Як правило, термін "близько" використовується в даній заявці для зміни числового значення вище і нижче заявленого значення на 10 95.
Сполуки
СПОЛУКА 2 являє собою (5)-М-((5)-1-(2-хлорфеніл)-2-((3,3-дифторциклобутил)аміно)-2- оксоетил)-1-(4-ціанопіридин-2-іл)-М-(5-фторпіридин-3-іл)-5-оксопіролідин-2-карбоксамід, його фармацевтично прийнятну сіль, сольват, таутомер, стереоізомер, ізотополог, проліки або поліморф. СПОЛУКА 2 має наступну хімічну структуру: еЕ | ем ва (Ф) 4 Го
М. де р сі о ---
М
ОО,
СПОЛУКА 2 також може включати одне або декілька ізотопних заміщень. Наприклад, Н може бути в будь-якій ізотопній формі (ізотопологи), включаючи "Н, "Н (0 або дейтерій) і ЗН (Т або тритій); С може бути в будь-якій ізотопній формі, включаючи 720, 190 і 140; О може бути в будь-якій ізотопній формі, включаючи "50 і 780; і т. п. Наприклад, СПОЛУКА 2 є збагаченою конкретною ізотопною формою Н, С і/або О щонайменше на близько 60 95, 65 96, 70 9, 75 У, 80 Зо, 85 Фо, 90 У», 95 Уо, 96 Фо, 97 У, 98 95 або 99 9.
СПОЛУКА 2 у деяких варіантах здійснення також може бути представлена в декількох таутомерних формах, у таких випадках один аспект винаходу спеціально включає всі таутомерні форми СПОЛУКИ 2, описаної в даній заявці, навіть якщо тільки одна таутомерна форма може бути представлена (наприклад, кето-енольні таутомери). Усі такі ізомерні форми
СПОЛУКИ 2 спеціально включені в даний винахід. Синтез СПОЛУКИ 2 описаний в заявці США
АЕ5-2013-0190249-А 1, опублікованій 25 липня 2013 року, яка включена за допомогою посилання у всій повноті.
Може бути зручно або бажано одержати, очистити і/або обробити відповідну сіль СПОЛУКИ 2, наприклад фармацевтично прийнятну сіль. Приклади фармацевтично прийнятних солей обговорюються в Вегде еї аї., 1977, "Рпаппасецііса|у Ассеріаріє Зав". У. Ріапт. сі. Мої. 66, рр. 1-19.
Наприклад, якщо СПОЛУКА 2 є аніонною або містить функціональну групу, яка може бути аніонною (наприклад, -МН- може бути -М-), тоді сіль може бути утворена з придатним катіоном.
Приклади придатних неорганічних катіонів включають, але не обмежуються цим, іони лужних металів, такі як Ма: і К", катіони лужноземельних металів, такі як Са: і Мдг», і інші катіони, такі як АЇЗ. Приклади деяких придатних заміщених амонієвих іонів включають іони, що походять 3: етиламіну, діеєтиламіну, дициклогексиламіну, триетиламіну, бутиламіну, етилендіаміну, етаноламіну, діетаноламіну, піперазину, бензиламіну, фенілбензиламіну, холіну, меглуміну і трометаміну, а також амінокислот, таких як лізин і аргінін. Прикладом звичайного четвертинного амонієвого іона є М(СНз)г.
Якщо СПОЛУКА 2 є катіонною або має функціональну групу, яка може бути катіонною (наприклад, -МНЕ може бути -МН2В"), тоді сіль може бути утворена з придатним аніоном.
Приклади придатних неорганічних аніонів включають, але не обмежуються цим, похідні наступних неорганічних кислот: хлористоводневої, бромистоводневої, йодистоводневої, сірчаної, сірчистої, азотної, азотистої, фосфорної і фосфористої.
Приклади придатних органічних аніонів включають, але не обмежуються цим, сполуки, утворені з наступних органічних кислот: 2-ацетилоксибензойної, оцтової, аскорбінової, аспарагінової, бензойної, камфорсульфонової, коричної, лимонної, едетинової, етандисульфонової, етансульфонової, фумарової, глюкогептонової, глюконової, глутамінової, гліколевої, гідроксималеїнової, гідроксинафталінкарбонової, ізетіонової, молочної, лактобіонової, лауринової, малеїнової, яблучної, метансульфонової, муцинової, олеїнової, щавлевої, пальмітинової, памової, пантотенової, фенілоцтової, фенілсульфонової, пропіонової, піровиноградної, саліцилової, стеаринової, бурштинової, сульфанілової, винної, толуолсульфонової і валеріанової. Приклади придатних полімерних органічних аніонів включають, але не обмежуються цим, сполуки, утворені з наступних полімерних кислот: дубильної кислоти, карбоксиметилцелюлози.
Таким чином, СПОЛУКА 2 для використання в способах і фармацевтичних композиціях, представлених у даній заявці, включає СПОЛУКУ 2 як таку, а також її фармацевтично прийнятні солі, сольвати, таутомери, стереоізомери, ізотопологи, проліки або поліморфи. СПОЛУКА 2, представлена в даній заявці, може бути модифікована і перетворена в проліки шляхом додавання відповідних функціональних груп для посилення окремих біологічних властивостей, наприклад націлювання на конкретну тканину. Такі модифікації (наприклад, проліків) відомі в даній галузі і включають ті, які підвищують біологічне проникнення у визначений біологічний компартмент (наприклад, кров, лімфатичну систему, центральну нервову систему), підвищують пероральну доступність, підвищують розчинність, роблячи можливим введення шляхом ін'єкції, змінюють метаболізм і змінюють швидкість екскреції. Приклади проліків включають складні ефіри (наприклад, фосфати, ефіри амінокислот (наприклад, валіну)), карбамати і інші фармацевтично прийнятні похідні, які при введенні суб'єкту здатні надавати активні сполуки.
Було виявлено, що СПОЛУКА 2 може існувати в різних твердих формах. В одному варіанті здійснення представлені тверді форми, які включають чисті кристалічні форми. В іншому варіанті здійснення в даній заявці представлені тверді форми, які включають сольватовані форми і аморфні форми. Дане розкриття надає деякі тверді форми СПОЛУКИ 2. У деяких варіантах здійснення дане розкриття надає композиції, що містять СПОЛУКУ 2 у формі, 60 описаній в даній заявці. У деяких варіантах здійснення наданих композицій СПОЛУКА 2 присутня у вигляді суміші однієї або декількох твердих форм; у деяких варіантах здійснення представлених композицій СПОЛУКА 2 присутня в одній формі.
В одному варіанті здійснення винаходу СПОЛУКА 2 являє собою одну кристалічну форму або будь-яку з описаних у даній заявці окремих кристалічних форм. Синтез кристалічних форм
СПОЛУКИ 2 описаний у публікаціях УМО 2015/138837 і УМО 2015/138839, опублікованих 17 вересня 2015 року, які включені в даний опис за допомогою посилання в повному обсязі. Також представлені фармацевтичні композиції, які включають щонайменше один фармацевтично прийнятний носій або розріджувач і СПОЛУКУ 2, де СПОЛУКА 2 являє собою одну кристалічну форму або будь-яку з описаних у даній заявці кристалічних форм. Також передбачаються застосування СПОЛУКИ 2, де СПОЛУКА 2 являє собою одну кристалічну форму або будь-яку з описаних у даній заявці окремих кристалічних форм, для одержання фармацевтичної композиції.
У даному описі представлений підбір ілюстративної інформації для опису кристалічних форм СПОЛУКИ 2. Однак слід розуміти, що не вся така інформація потрібна фахівцю в даній галузі для визначення того, що така конкретна форма присутня в даній композиції, але що визначення конкретної форми можна здійснити з використанням будь-якої частини ілюстративної інформації, яку фахівець у даній галузі визнає достатньою для встановлення наявності конкретної форми, наприклад навіть один характерний пік може бути достатнім для фахівця в даній галузі, щоб зрозуміти, що така конкретна форма присутня.
В одному варіанті здійснення щонайменше визначена частка, виражена у відсотках по масі,
СПОЛУКИ 2 є кристалічною. Конкретний масовий відсоток може становити 10 95, 20 95, ЗО 95,
АО ув, 50 У, 6О Ус, 70 У, 75 Уо, 80 У, 85 У, 87 У, 88 Ус, 89 9, 90 Ус, 91 9, 92 Ус, 93 9, 94 Ус, 95 95, 96 Фо, 97 9», 98 Фо, 99 95, 99,5 95, 99,9 95 або будь-який відсоток між 10 95 і 100 95. Коли визначена частка, виражена у відсотках по масі, СПОЛУКИ 2 є кристалічною, інша частина СПОЛУКИ 2 являє собою аморфну форму СПОЛУКИ 2. Необмежувальні приклади кристалічної СПОЛУКИ 2 включають одну кристалічну форму СПОЛУКИ 1 або суміш різних окремих кристалічних форм. У деяких варіантах здійснення СПОЛУКА 2 є щонайменше на 90 95 мас. кристалічною. У деяких інших варіантах здійснення СПОЛУКА 2 є щонайменше на 95 95 мас. кристалічною.
В іншому варіанті здійснення визначена частка, виражена у відсотках по масі, кристалічної
Зо СПОЛУКИ 2 являє собою одну конкретну кристалічну форму або комбінацію окремих кристалічних форм. Конкретний масовий відсоток може становити 10 95, 20 Фо, ЗО Уо, 40 Фо, 50 Фо, бо бо, 70 9, 75 У, 80 95, 85 У, 87 95, 88 У, 89 9, 90 У, 91 Ус, 92 У, 93 Ус, 94 У, 95 Ус, 96 9, 97 У, 9895, 9995, 99,5 95, 99,9 95 або будь-який відсоток між 1095 їі 10095. В іншому варіанті здійснення СПОЛУКА 2 щонайменше на 90 95 мас. складається з однієї кристалічної форми. В іншому варіанті здійснення СПОЛУКА 2 щонайменше на 9595 мас. складається з однієї кристалічної форми.
У подальшому описі СПОЛУКИ 2 варіанти здійснення винаходу можуть бути описані з посиланням на конкретну кристалічну форму СПОЛУКИ 2, яка характеризується однією або декількома властивостями, як обговорюється в даній заявці. Описи, що характеризують кристалічні форми, також можуть бути використані для опису суміші різних кристалічних форм, які можуть бути присутні у кристалічній СПОЛУЦІ 2. Однак конкретні кристалічні форми
СПОЛУКИ 2 також можуть бути охарактеризовані однією або декількома характеристиками кристалічної форми, описаними в даній заявці, з урахуванням або без урахування посилання на конкретну кристалічну форму.
Кристалічні форми далі ілюструються докладними описами і ілюстративними прикладами, наведеними нижче. ХАРО-піки, описані в таблицях 1-2, можуть варіюватися в межах 50,27 залежно від інструмента, використовуваного для одержання даних. Інтенсивність ХКРО-піків, описаних у таблицях 1-2, може змінюватися на 10 95.
Форма 1
В одному варіанті здійснення окрема кристалічна форма, Форма 1, СПОЛУКИ 2 характеризується рентгенівською порошковою дифрактограмою (ХКРО), показаною на Фіїг. 5, |і даними, показаними в Таблиці 1, одержаними з використанням СиКа-випромінювання. У окремому варіанті здійснення поліморф може бути охарактеризований одним або декількома піками, узятими з Фіг. 5, як показано в Таблиці 1. Наприклад, поліморф може бути охарактеризований одним або двома, або трьома, або чотирма, або п'ятьма, або шістьома, або сімома, або вісьмома, або дев'ятьма з піків, показаних у Таблиці 1.
Таблиця 1 86111190 18211116
В іншому варіанті здійснення Форма 1 може бути охарактеризована піками, ідентифікованими при 29-кутах 8,6, 15,6, 18,5, 20,6, 21,6 і 26,47. В іншому варіанті здійснення
Форма 1 може бути охарактеризована піками, ідентифікованими при 20-кутах 8,6, 15,6, 18,5 і 21,67.
В іншому варіанті здійснення Форма 1 може бути охарактеризована методом диференціальної скануючої калориметрії (ОС), дані показані на Фіг. 6. О5С-графік представляє тепловий потік як функцію температури зі зразка, при цьому швидкість зміни температури становить близько 10 "С/хв. Профіль характеризується ендотермічним переходом з температурою початку переходу близько 140,1 "С, з температурою плавлення при близько 149,9 76.
В іншому варіанті здійснення Форма 1 може бути охарактеризована термогравіметричним аналізом (ТОА), показаним на Фіг. 7. ТА-профіль графічно представляє відсоток втрати маси зразка як функцію температури, при цьому швидкість зміни температури становить близько 10 "С/хв. Втрата маси являє собою втрату близько 0,44 95 маси зразка при зміні температури від близько 29,0 "С до 125,0 "С.
Форма 2
В одному варіанті здійснення окрема кристалічна форма, Форма 2, СПОЛУКИ 2 характеризується рентгенівською порошковою дифрактограмою (ХКРО), показаною на Фіг. 8, і даними, показаними в Таблиці 2, одержаними з використанням СиКа-випромінювання. У окремому варіанті здійснення поліморф може бути охарактеризований одним або декількома піками, узятими з Фіг. 8, як показано в Таблиці 2. Наприклад, поліморф може бути охарактеризований одним або двома, або трьома, або чотирма, або п'ятьма, або шістьома, або сімома, або вісьмома, або дев'ятьма, або десятьма з піків, показаних у Таблиці 2.
Таблиця 2 019811111111111117111111111111111111111111171856СсС1С 25011118
В іншому варіанті здійснення Форма 2 може бути охарактеризована піками, ідентифікованими при 29-кутах 9,8, 11,6, 19,6, 22,5, 23,0 і 31,47. В іншому варіанті здійснення
Форма 2 може бути охарактеризована піками, ідентифікованими при 29-кутах 9,8, 11,6, 19,6 і 23,0".
В іншому варіанті здійснення Форма 2 може бути охарактеризована методом диференціальної скануючої калориметрії (0505), дані показані на Фіг. 9. О5С-графік представляє тепловий потік як функцію температури зі зразка, при цьому швидкість зміни температури становить близько 10 С/хв. Профіль характеризується ендотермічним переходом з температурою початку переходу близько 62,7 "С, з температурою плавлення при близько 72,57С, і ендотермічним переходом з температурою початку переходу близько 145,6 "С, з температурою плавлення при близько 153,6 "С.
В іншому варіанті здійснення Форма 2 може бути охарактеризована термогравіметричним аналізом (ТОА), показаним на Фіг. 10. ТА-профіль графічно представляє відсоток втрати маси зразка як функцію температури, при цьому швидкість зміни температури становить близько "С/хв. Втрата маси являє собою втрату близько 0,57 95 маси зразка при зміні температури 10 від близько 29,3 "С до 170,3 76.
Інші варіанти здійснення стосуються однієї кристалічної форми СПОЛУКИ 2, що характеризується комбінацією вищезгаданих характеристик будь-якої з описаних окремих кристалічних форм. Характеризація може включати будь-яку комбінацію одного або декількох з
ХЕРБ, ТОА і О5С, описаних для конкретного поліморфу. Наприклад, окрема кристалічна форма
СПОЛУКИ 2 може бути охарактеризована будь-якою комбінацією результатів ХКРО, що стосуються положень основних піків в ХКРО-скані; і/або будь-якою комбінацією одного або декількох параметрів, одержаних з даних ХКРО-сканування. Ця одна кристалічна форма
СПОЛУКИ 2 також може бути охарактеризована ТОА-даними втрати маси, асоційованої зі зразком, у заданому діапазоні температур; і/або температурою, при якій починається конкретний перехід до втрати маси. ЮОЮ5С-визначення температури, асоційованої з максимальним тепловим потоком під час передачі тепла, і/або температури, при якій зразок починає зазнавати теплопередачу, також можуть характеризувати кристалічну форму. Зміна маси зразка і/або зміна сорбції/десорбції води на молекулу СПОЛУКИ 2, визначена шляхом вимірювання сорбції/десорбції води в діапазоні відносної вологості (наприклад, від 0 95 до 90 95), також можуть характеризувати окремо взяту кристалічну форму СПОЛУКИ 2.
Деметилуючі ДНК засоби
В одному варіанті здійснення способи, представлені в даній заявці, включають введення або спільне введення одного або декількох деметилуючих ДНК засобів. В одному варіанті здійснення деметилуючі ДНК засоби являють собою цитидинові аналоги. У деяких варіантах здійснення цитидиновий аналог являє собою азацитидин або 5-аза-2'--дезоксицитидин (децитабін). У деяких варіантах здійснення цитидиновий аналог являє собою азацитидин. У деяких варіантах здійснення цитидиновий аналог являє собою 5-аза-2'-дезоксицитидин (децитабін). У деяких варіантах здійснення цитидиновий аналог являє собою, наприклад: 1-8-О- арабінофуранозилцитозин (Цитарабін або Ага-С); псевдоіїзоцитидин (рі ІСК); 5-фтор-2'- дезоксицитидин (ЕСак); 2'-дезокси-2',2'-дифторцитидин (Гемцитабін); 5-аза-2'-дезокси-2",2/- дифторцитидин; / 5-аза-2'-дезокси-2"-фторцитидин; / 1-В-Ю-рибофуранозил-2(1Н)-піримідинон (Зебуларин); 2",3'-дидезокси-5-фтор-3'-тіацитидин (Емтрива); 2'-циклоцитидин (Анцитабін); 1-р- р-арабінофуранозил-5-азацитозин (Фазарабін або Ага-АС); б-азацитидин (б-аза-СНА); 5,6- дигідро-5-азацитидин (аН-аза-СВ); М"-пентилоксикарбоніл-5'-дезокси-5-фторцитидин (капецитабін); М'-октадецилцитарабин або цитарабін елаїдинової кислоти. У деяких варіантах здійснення цитидинові аналоги включають будь-яку сполуку, яка є структурно спорідненою цитидину або дезоксицитидину і функціонально імітує і/або антагонізує дію цитидину або дезоксицитидину.
У деяких варіантах здійснення ілюстративні цитидинові аналоги мають структури, представлені нижче:
Мне МН; МН» щНЬ
ХА А я Ж
ТЗ іщ Щі ЖК і і х- С окх оон» ше до Мою Мм'со о но. те. Но.
Зо о ! го іо
Ї | ; ЦЯ ;
Вт н н НТ Ні ін оноОн, он онн, онон, лзацитидин Децитабін Цитарабн о (Ага-б) Псевновоцитилин о (Бі СК) м мах бите їз у ч Ї І | г Кк Ка М ж ве - меч, то м7то мото її
НО. ! но. і но. ВЕ йо:
І й ї 0 Е. б Об НО. і ! - м я Нв Н Н ;
ОН ЕЕ он он он На
Гемцитайін Зебупарин ЕСав Емтрива 7 ве нм ем
М А А
"м то ве но. но -о - «е Ме
М В н | В он он, онов 6-Азацидидин 5-8 Дигідро-5-азацитидин
Цитидинові аналоги для використання в способах, представлених у даній заявці, можна одержати з використанням синтетичних способів і процедур, зазначених у даній заявці або відомих з літератури. Наприклад, конкретні способи для синтезу азацитидину і децитабіну розкриті, наприклад, у Патенті США Мо 7038038 і в посилальних документах, обговорюваних у ньому, кожний з яких включений у дану заявку за допомогою посилання. Інші цитидинові аналоги для використання в способах, представлених у даній заявці, можна одержати, наприклад, з використанням процедур, відомих у даній галузі, або можна придбати з комерційного джерела. В одному варіанті здійснення цитидинові аналоги для використання в способах, представлених у даній заявці можна одержати в конкретній твердій формі (наприклад, аморфній або кристалічній формі). Див., наприклад, Патент США Мо 6887855, виданий 8 травня 2005 року, і Патент США Мо 6943249, виданий 13 вересня 2005 року, які обидва включені в дану заявку за допомогою посилання у всій їх повноті.
В одному варіанті здійснення цитидиновий аналог, використовуваний у способах, представлених у даній заявці, являє собою вільну основу або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват. В одному варіанті здійснення вільна основа або фармацевтично прийнятна сіль або сольват являє собою тверду речовину. В іншому варіанті здійснення вільна основа або фармацевтично прийнятна сіль або сольват являє собою тверду речовину в аморфній формі.
Ще в одному варіанті здійснення вільна основа або фармацевтично прийнятна сіль або сольват являє собою тверду речовину в кристалічній формі. Наприклад, конкретні варіанти здійснення надають азацитидин і децитабін у твердих формах, які можна одержати, наприклад, згідно зі способами, описаними в Патентах США МоМо 6887855; 6943249: 7038038; 7078518; 7192781; 77712199 і патентних заявках США МоМо 2005/027675, кожний із цих документів включений за допомогою посилання в дану заявку у всій їх повноті. В інших варіантах здійснення азацитидин і децитабін у твердих формах можна одержати з використанням інших способів, відомих у даній галузі.
В одному варіанті здійснення цитидиновий аналог, використовуваний у способах, представлених у даній заявці, являє собою фармацевтично прийнятну сіль цитидинового аналога, яка включає, але не обмежується цим, такі солі як ацетат, адипат, альгінат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат (безилат), бісульфат, бутират, цитрат, камфорат, камфорсульфонат, циклопентанпропіонат, диглюконат, додецилсульфат, 1,2-етандисульфонат (едизилат), етансульфонат (езилат), форміат, фумарат, глюкогептаноат, гліцерофосфат, гліколят, гемісульфат, гептаноат, гексаноат, гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, 2- гідроксіетансульфонат, лактат, малеат, малонат, метансульфонат (мезилат), 2- нафталінсульфонат (напсилат), нікотинат, нітрат, оксалат, пальмоат, пектинат, персульфат, 3- фенілпропіонат, фосфат, пікрат, півалат, пропіонат, саліцилат, сукцинат, сульфат, тартрат, тіоціанат, тозилат або ундеканоат.
Азацитидин являє собою 4-аміно-1-8-Ю-рибофуранозил-5-триазин-2(1Н)-он, також відомий як МІОА7АФ (Сеїдепе Согрогайоп). Його емпірична формула СвНі2МаО5, молекулярна маса дорівнює 244. Азацитидин являє собою тверду речовину від білого до не зовсім білого кольору, яка нерозчинна в ацетоні, етанолі і метилкетоні; слабкорозчинна в етанолі/воді (50/50), пропіленгліколі і поліетиленгліколі; помірно розчинна у воді, насиченому водному розчині октанолу, 5 9о розчині декстрози у воді, М-метил-2-піролідоні, фізіологічному розчині і 5 96 Гиееп 80 у воді і розчинна в диметилсульфоксиді (0ОМ50О).
МІСА2АФ схвалений для лікування пацієнтів з підвищеним ризиком МО5. Він постачається в стерильній формі для відновлення у вигляді суспензії для підшкірної ін'єкції або відновлення у вигляді розчину з наступним розведенням для внутрішньовенної інфузії. Флакони МІОАХАФ містять 100 мг азацитидину і 100 мг маніту вигляді стерильного ліофілізованого порошку.
Схвалена схема введення являє собою підшкірну ін'єкцію два рази на день або внутрішньовенну інфузію один раз на день протягом семи послідовних днів 28-денного циклу лікування.
Пероральний азацитидин ефективний і безпечний для пацієнтів з більш низьким ризиком мієлодиспластичного синдрому (МО) і гострого мієлоїдного лейкозу (АМІ). В одному варіанті здійснення доза, використовувана пацієнтами з МО5 і АМГ,, становить 300 мг один раз на день, розраховуючи на тривале введення (14 або 21 день 28-денного циклу лікування). В одному варіанті здійснення початкова доза для перорального азацитидину становить 120 мг, а максимальна переносима доза становить 480 мг.
Децитабін являє собою 4-аміно-1-(2-дезоксі-В-ЮО-еритропентофуранозил)-1,3,5-триазин- 2(1Н)-он, також відомий як ОСАСОСЕМФ). Його емпірична формула СвНі2МаО»з, молекулярна маса дорівнює 228,21. Децитабін являє собою тонкодисперсний порошок від білого до майже білого кольору, який слабкорозчинний в етанолі/воді (50/50), метанолі/воді (50/50) і метанолі; помірно розчинний у воді і розчинний у диметилсульфоксиді (0ОМ5О). рАСОСЕМФОТ схвалений для лікування пацієнтів з мієлодиспластичними синдромами. Він постачається в прозорому безбарвному скляному флаконі у вигляді білого стерильного ліофілізованого порошку для ін'єкцій. Кожний скляний флакон 20 мл, у вигляді однієї дози, містить 50 мг децитабіну, 68 мг одноосновного фосфату калію (дигідрофосфат калію) і 11,6 мг гідрохлориду натрію.
Композиції і шляхи введення
В одному варіанті здійснення в даній заявці представлена фармацевтична композиція, яка включає терапевтично ефективну кількість інгібітору мутантного ІОНІ і деметилуючого ДНК засобу. В одному варіанті здійснення інгібітор мутантного ІОНІ являє собою СПОЛУКУ 2.
В одному варіанті здійснення в даній заявці представлена фармацевтична композиція, яка включає терапевтично ефективну кількість СПОЛУКИ 2 їі азацитидину.
В одному варіанті здійснення СПОЛУКА 2 їі азацитидин сформульовані у вигляді однієї композиції. В іншому варіанті здійснення СПОЛУКА 2 і азацитидин сформульовані у вигляді окремих композицій.
В одному варіанті здійснення сполуки, використовувані в способах, представлених у даній заявці, можна сформулювати разом з фармацевтично прийнятним носієм або ад'ювантом у фармацевтично прийнятні композиції для введення суб'єкту. В іншому варіанті здійснення такі фармацевтично прийнятні композиції, крім того, включають додаткові терапевтичні засоби в кількостях, ефективних для досягнення модуляції захворювання або симптомів захворювання, включаючи ті, які описані в даній заявці.
Фармацевтично прийнятні носії, ад'юванти і наповнювачі, які можуть бути використані у 60 фармацевтичних композиціях за одним з аспектів даного винаходу, включають, але не обмежуються цим, іонообмінники, оксид алюмінію, стеарат алюмінію, лецитин, самоемульгуючі системи доставки лікарських засобів (ЗЕЮО5), такі як а-с-токоферол поліетиленгліколь 1000 сукцинат, поверхнево-активні речовини, використовувані у фармацевтичних дозованих формах, такі як Тжеєеп або інші аналогічні полімерні матриці для доставки, сироваткові білки, такі як людський сироватковий альбумін, буферні речовини, такі як фосфати, гліцин, сорбінову кислоту, сорбат калію, суміші неповних гліцеридів насичених рослинних жирних кислот, воду, солі або електроліти, такі як протамінсульфат, динатрійгідрофосфат, гідрофосфат калію, хлорид натрію, солі цинку, колоїдний діоксид кремнію, трисилікат магнію, полівінілпіролідон, речовини на основі целюлози, поліетиленгліколь, натрію карбоксиметилцелюлозу, поліакрилати, воски, поліетилен-поліоксипропілен блок-полімери, полієтиленгліколь і ланолін.
Циклодекстрини, такі як а-, ВД- і у-циклодекстрин, або хімічно модифіковані похідні, такі як гідроксіалкілциклодекстрини, включаючи 2- і З-гідроксипропілциклодекстрини або інші солюбілізовані похідні, також можуть бути переважно використані для посилення доставки
СПОЛУКИ 2, описаної в даній заявці.
В одному варіанті здійснення фармацевтична композиція включає СПОЛУКУ 2 і ексципієнт.
В одному варіанті здійснення фармацевтична композиція, яка включає СПОЛУКУ 2 і ексципієнт, призначена для перорального введення. В одному варіанті здійснення ексципієнт являє собою розріджувач, зв'язуюче, розпушувач, змочувальний агент, стабілізатор, речовину, що сприяє ковзанню, і/або мастильну речовину.
В одному варіанті здійснення фармацевтична композиція включає СПОЛУКУ 2 і/або азацитидин і ексципієнт. В одному варіанті здійснення фармацевтична композиція, яка включає
СПОЛУКУ 2 і/або азацитидин і ексципієнт, призначена для перорального введення.
Формати пероральної доставки для СПОЛУКИ 2 і/або азацитидину включають, але не обмежуються цим, таблетки, капсули, каплети, розчини, суспензії і сиропи і можуть також включати множину гранул, кульок, порошків або пелет, які можуть бути або не бути інкапсульованими. Такі формати також можуть бути зазначені в даній заявці як "лікарське ядро", яке містить СПОЛУКУ 2 і/або азацитидин.
Конкретні варіанти здійснення даного винаходу надають тверді пероральні дозовані форми, які являють собою таблетки або капсули. У деяких варіантах здійснення склад являє собою таблетку, яка містить СПОЛУКУ 2 і/або азацитидин. У деяких варіантах здійснення склад являє собою капсулу, яка містить СПОЛУКУ 2 і/або азацитидин. У деяких варіантах здійснення таблетки або капсули, представлені в даній заявці, необов'язково містять один або декілька ексципієнтів, таких як, наприклад, агенти ковзання, розріджувачі, мастильні речовини, барвники, розпушувачі, гранулюючі агенти, зв'язуючі, полімери і покривні агенти. У деяких варіантах здійснення склад являє собою таблетку з негайним вивільненням. У деяких варіантах здійснення композиція являє собою склад з контрольованим вивільненням, що вивільняє активний фармацевтичний інгредієнт (АРІ), наприклад, по суті в шлунку. У деяких варіантах здійснення склад являє собою тверду желатинову капсулу. У деяких варіантах здійснення склад являє собою м'яку желатинову капсулу. У деяких варіантах здійснення капсула являє собою капсулу з гідроксипропілметилцелюлози (НРМС). У деяких варіантах здійснення склад являє собою капсулу з негайним вивільненням. У деяких варіантах здійснення склад являє собою капсулу з негайним або контрольованим вивільненням, що вивільняє АРІ, наприклад, по суті в шлунку. У деяких варіантах здійснення склад являє собою таблетку, що швидко розпадається, яка практично розчиняється в роті після введення. У деяких варіантах здійснення охоплюється застосування СПОЛУКИ 2 і/або азацитидину для одержання фармацевтичної композиції для лікування злоякісного захворювання, що характеризується присутністю мутантного алеля ІОН'І, де композицію одержують для перорального введення.
Конкретні варіанти здійснення даного винаходу надають фармацевтичні склади (наприклад, пероральні склади негайного вивільнення і/або склади, які вивільняють АРІ по суті в шлунку), які включають СПОЛУКУ 2 і/або азацитидин, які досягають визначеного значення АШС (наприклад,
АЦС(0О-Ю або АШС(О-ос)) у суб'єкта (наприклад, людини), якому перорально вводять склад.
Конкретні варіанти здійснення надають пероральні склади, які досягають значення АОС щонайменше близько 25 нг-год./мл, щонайменше близько 50 нг-год./мл, щонайменше близько 75 ні-год./|мл, щонайменше близько 100 нг-год./мл, щонайменше близько 150 нг-год./мл, щонайменше близько 200 нг-год./мл, щонайменше близько 250 нг-год./мл, щонайменше близько 300 нг-год./мл, щонайменше близько 350 нг-год-/мл, щонайменше близько 400 нг- год./умл, щонайменше близько 450 нг-год./мл, щонайменше близько 500 нг-год./мл, щонайменше близько 550 нг-год./мл, щонайменше близько 600 нг-год-/мл, щонайменше близько 650 нг- год./умл, щонайменше близько 700 нг-год./мл, щонайменше близько 750 нг-год./мл, щонайменше 60 близько 800 нг-год./мл, щонайменше близько 850 нг-год-/мл, щонайменше близько 900 нг-
год./ммл, щонайменше близько 950 нг-год./імл, щонайменше близько 1000 нг-год./мл, щонайменше близько 1100 нг-год./мл, щонайменше близько 1200 нг-год./мл, щонайменше близько 1300 нг-год./мл, щонайменше близько 1400 нг-год./мл, щонайменше близько 1500 нг- год./ммл, щонайменше близько 1600 нг-год/мл, щонайменше близько 1700 нг-год./мл, щонайменше близько 1800 нг-год./мл, щонайменше близько 1900 нг-год./мл, щонайменше близько 2000 нг-год./мл, щонайменше близько 2250 нг-год./ мл або щонайменше близько 2500 нг-год./мл. В особливих варіантах здійснення АОС визначають із фармакокінетичного профілю час-концентрація, одержаного зі зразків крові тварин або людей-добровольців після введення.
Конкретні варіанти здійснення даного винаходу надають фармацевтичні склади (наприклад, пероральні склади негайного вивільнення і/або склади, які вивільняють АРІ по суті в шлунку), які включають СПОЛУКУ 2 і/або азацитидин, які досягають конкретної максимальної концентрації в плазмі (Стах) у суб'єкта, якому перорально вводять склад. Конкретні варіанти здійснення надають пероральні склади, які досягають Стах СПОЛУКИ 2 і/або цитидинового аналога щонайменше близько 25 нг/мл, щонайменше близько 50 нг/мл, щонайменше близько 75 нг/мл, щонайменше близько 100 нг/мл, щонайменше близько 150 нг/мл, щонайменше близько 200 нг/мл, щонайменше близько 250 нг/мл, щонайменше близько 300 нг/мл, щонайменше близько 350 нг/мл, щонайменше близько 400 нг/мл, щонайменше близько 450 нг/мл, щонайменше близько 500 нг/мл, щонайменше близько 550 нг/мл, щонайменше близько 600 нг/мл, щонайменше близько 650 нг/мл, щонайменше близько 700 нг/мл, щонайменше близько 750 нг/мл, щонайменше близько 800 нг/мл, щонайменше близько 850 нг/мл, щонайменше близько 900 нг/мл, щонайменше близько 950 нг/мл, щонайменше близько 1000 нг/мл, щонайменше близько 1100 нг/мл, щонайменше близько 1200 нг/мл, щонайменше близько 1300 нг/мл, щонайменше близько 1400 нг/мл, щонайменше близько 1500 нг/мл, щонайменше близько 1600 нг/мл, щонайменше близько 1700 нг/мл, щонайменше близько 1800 нг/мл, щонайменше близько 1900 нг/мл, щонайменше близько 2000 нг/мл, щонайменше близько 2250 нг/мл або щонайменше близько 2500 нг/мл.
Конкретні варіанти здійснення винаходу надають фармацевтичні склади (наприклад, пероральні склади негайного вивільнення і/або композиції, які вивільняють АРІ по суті в шлунку), які включають СПОЛУКУ 2 і/або азацитидин, з якими досягається визначений час для
Зо досягнення максимальної концентрації в плазмі (Ттах) у суб'єкта, якому перорально вводять склад. Конкретні варіанти здійснення надають пероральні склади, які досягають Ттах цитидинового аналога менше ніж близько 10 хв., менше ніж близько 15 хв., менше ніж близько 20 хв., менше ніж близько 25 хв., менше ніж близько 30 хв., менше ніж близько 35 хв., менше ніж близько 40 хв., менше ніж близько 45 хв., менше ніж близько 50 хв., менше ніж близько 55 хв., менше ніж близько 60 хв., менше ніж близько 65 хв., менше ніж близько 70 хв., менше ніж близько 75 хв., менше ніж близько 80 хв., менше ніж близько 85 хв., менше ніж близько 90 хв., менше ніж близько 95 хв., менше ніж близько 100 хв., менше ніж близько 105 хв., менше ніж близько 110 хв., менше ніж близько 115 хв., менше ніж близько 120 хв., менше ніж близько 130 хв., менше ніж близько 140 хв., менше ніж близько 150 хв., менше ніж близько 160 хв., менше ніж близько 170 хв., менше ніж близько 180 хв., менше ніж близько 190 хв., менше ніж близько 200 хв., менше ніж близько 210 хв., менше ніж близько 220 хв., менше ніж близько 230 хв. або менше ніж близько 240 хв. У конкретних варіантах здійснення Ттах значення вимірюють від моменту часу, коли перорально вводять склад.
Конкретні варіанти здійснення винаходу надають пероральні дозовані форми, які включають
СПОЛУКУ 2 і/або азацитидин, де пероральні дозовані форми мають ентеросолюбільне покриття. Конкретні варіанти здійснення надають проникне або частково проникне (наприклад, "яке пропускає рідину") ентеросолюбільне покриття з порами. У конкретних варіантах здійснення таблетка із проникним або частково проникним ентеросолюбільним покриттям вивільняє СПОЛУКУ 2 і/або азацитидин негайним чином по суті в шлунку.
У даній заявці представлені дозовані форми, призначені для надання максимальної абсорбції іг або ефективної доставки СПОЛУКИ 2 і/або азацитидину при пероральному введенні, наприклад для вивільнення по суті в шлунку. Відповідно, деякі варіанти здійснення даного винаходу надають тверду пероральну дозовану форму СПОЛУКИ 2 і/або азацитидину з використанням фармацевтичних ексципієнтів, призначену для негайного вивільнення АРІ при пероральному введенні, наприклад по суті в шлунку. Конкретні склади негайного вивільнення включають визначену кількість СПОЛУКИ 2 і/або азацитидину і необов'язково один або декілька ексципієнтів. У деяких варіантах здійснення склад може являти собою таблетку з негайним вивільненням або капсулу з негайним вивільненням (таку як, наприклад, НРМСО-капсула).
У даній заявці представлені способи одержання складів, представлених у даній заявці, які бо включають СПОЛУКУ 2 і/або азацитидин, представлені в даній заявці (наприклад, пероральні склади негайного вивільнення і/або склади, які вивільняють АРІ по суті в шлунку). У конкретних варіантах здійснення склади, представлені в даній заявці, можна одержати з використанням традиційних способів, відомих фахівцям в галузі, яка стосується фармацевтичних складів, описаних, наприклад, у відповідних довідниках. Див., наприклад, Кетіпдіоп, Те 5сіепсе апа
Ргасіїсе ої Рпаптасу, 2010 Еайіоп, ІГірріпсой М/ПШіатв 4 УМіІКіп5 (2000); Апзеї вії аї., Рнагтасецісаї розаде ЕРопт:5 апа Огид Оевєїїмегу Зувівтв, 7їйп Еайоп, Іірріпсой М/ПШіатв 8 УМіїКіпв (1999); Ссіірзоп,
Рпагтасеціїса! Ргетоптианоп апа Рогтшиіайоп, САС Ргезвз (2001).
У конкретних варіантах здійснення склади, представлені в даній заявці (наприклад, пероральні склади негайного вивільнення, склади, які вивільняють АРІ по суті в шлунку, або склади, що швидко розпадаються, які розчиняються по суті в роті), включають СПОЛУКУ 2 і/або азацитидин у точно визначеній кількості. У конкретних варіантах здійснення точно визначена кількість СПОЛУКИ 2 і/або азацитидину в складі становить, наприклад, близько 10 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить близько 20 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить близько 40 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить близько 60 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить близько 80 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить близько 100 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить близько 120 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить близько 140 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить близько 160 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить близько 180 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить близько 200 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить близько 220 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить близько 240 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить близько 260 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить близько 280 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить близько 300 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить близько 320 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить близько 340 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить близько 360 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить близько 380 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить близько 400 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить близько 420 мг. В одному варіанті здійснення
Зо конкретна кількість становить близько 440 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить близько 460 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить близько 480 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить близько 500 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить близько 600 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить близько 700 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить близько 800 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить близько 900 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить близько 1000 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить близько 1100 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить близько 1200 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить близько 1300 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить близько 1400 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить близько 1500 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить близько 1600 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить близько 1700 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить близько 1800 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить близько 1900 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить близько 2000 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить близько 2100 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить близько 2200 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить близько 2300 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить близько 2400 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить близько 2500 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить близько 3000 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить близько 4000 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить близько 5000 мг.
У деяких варіантах здійснення склад являє собою таблетку, де таблетку одержують із використанням стандартних визнаних у даній галузі техніки процедур і обладнання для одержання таблеток. У деяких варіантах здійснення спосіб для формування таблеток являє собою пряме пресування порошкоподібної кристалічної і/або гранульованої композиції, що включає СПОЛУКУ 2 і/або азацитидин тільки або в комбінації з одним або декількома ексципієнтами, такими як, наприклад, носії, добавки, полімери або т. п. У деяких варіантах здійснення, як альтернатива прямому пресуванню, таблетки можна одержати з використанням способів мокрого гранулювання або сухого гранулювання. У деяких варіантах здійснення 60 таблетки одержують формуванням, а не пресуванням, виходячи з вологого або іншого матеріалу, що легко піддається обробці. У деяких варіантах здійснення використовують методи пресування і гранулювання.
У деяких варіантах здійснення склад являє собою капсулу, де капсули можна одержати з використанням стандартних визнаних у даній галузі техніки процедур і обладнання для одержання капсул. У деяких варіантах здійснення можна одержати м'які желатинові капсули, які містять суміш СПОЛУКИ 2 і/або цитидинового аналога і рослинну олію або неводні речовини, що змішуються з водою, такі як, наприклад, поліетиленгліколь і т. п. У деяких варіантах здійснення можна одержати тверді желатинові капсули, які містять гранули СПОЛУКИ 2 і/або цитидинового аналога в комбінації із твердим порошкоподібним носієм, таким як, наприклад, лактоза, сахароза, сорбіт, маніт, картопляний крохмаль, кукурудзяний крохмаль, амілопектин, похідні целюлози або желатин. У деяких варіантах здійснення оболонку твердої желатинової капсули можна одержати з композиції капсули, яка включає желатин і невелику кількість пластифікатору, такого як гліцерин. У деяких варіантах здійснення, як альтернатива желатину, оболонку капсули можна одержати з вуглеводу. У деяких варіантах здійснення композиція капсули може додатково включати полімери, барвники, віддушки і опалесціюючі агенти, при необхідності. У деяких варіантах здійснення капсула включає НРМС.
У деяких варіантах здійснення склад СПОЛУКИ 2 і/або азацитидину одержують із використанням водних розчинників, що не викликають суттєвого гідрофільного розкладання азацитидину. У деяких варіантах здійснення склад СПОЛУКИ 2 і/або азацитидину являє собою таблетку, яка містить покриття, нанесене на лікарське ядро з використанням водних розчинників, що не викликають суттєвого гідрофільного розкладання азацитидину в складі. У деяких варіантах здійснення вода використовується як розчинник для покриття лікарського ядра. У деяких варіантах здійснення пероральна дозована форма СПОЛУКИ 2 і/або азацитидину являє собою таблетку, яка містить плівкове покриття, нанесене на лікарське ядро з використанням водних розчинників. У конкретних варіантах здійснення вода використовується як розчинник для плівкового покриття. У конкретних варіантах здійснення на таблетку, яка містить СПОЛУКУ 2 і/або азацитидин, наносять плівкове покриття з використанням водних розчинників, що не викликають розкладання фармацевтичної композиції. У конкретних варіантах здійснення вода використовується як розчинник для плівкового покриття, що не
Зо викликає розкладання фармацевтичної композиції. У деяких варіантах здійснення пероральна дозована форма, яка містить СПОЛУКУ 2 і/або азацитидин і водне плівкове покриття, надає негайне вивільнення лікарського засобу при пероральній доставці. У деяких варіантах здійснення пероральна дозована форма, яка містить СПОЛУКУ 2 і/або азацитидин і водне плівкове покриття, надає контрольоване вивільнення лікарського засобу у верхньому відділі шлунково-кишкового тракту, наприклад у шлунку, при пероральному введенні. У конкретних варіантах здійснення таблетка із плівковим покриттям на водній основі містить СПОЛУКУ 2 і/або азацитидин як АРІ.
У деяких варіантах здійснення даного винаходу надається фармацевтичний склад з контрольованим вивільненням для перорального введення азацитидину, який вивільняє
СПОЛУКУ 2 і/або азацитидин по суті в шлунку, який включає: а) визначену кількість СПОЛУКИ 2 і/або азацитидину; Б) компонент, що контролює вивільнення лікарського засобу, для контролю вивільнення СПОЛУКИ 2 і/або азацитидину по суті у верхньому відділі шлунково-кишкового тракту, наприклад у шлунку; і с) необов'язково один або декілька ексципієнтів. У деяких варіантах здійснення пероральну дозовану форму, яка містить СПОЛУКУ 2 і/або азацитидин, одержують у вигляді таблетки або капсули з контрольованим вивільненням, яка включає лікарське ядро, що включає фармацевтичну композицію, і необов'язкові ексципієнти.
Необов'язково, наносять "УуУщільнююче покриття" або "оболонку". У деяких варіантах здійснення склад, представлений у даній заявці, який включає СПОЛУКУ 2 і/або азацитидин, представлені в даній заявці, являє собою таблетку або капсулу з контрольованим вивільненням, яка включає терапевтично ефективну кількість СПОЛУКИ 2 і/або азацитидину, компонент, що контролює вивільнення лікарського засобу, який контролює вивільнення СПОЛУКИ 2 і/або азацитидину по суті в шлунку при пероральному введенні, і необов'язково один або декілька ексципієнтів.
Конкретні варіанти здійснення надають компонент, що контролює вивільнення лікарського засобу, який являє собою полімерну матрицю, яка набухає під впливом шлункової рідини, забезпечуючи утримання складу в шлунку і уповільнене вивільнення СПОЛУКИ 2 і/або азацитидину з полімерної матриці по суті у шлунку. У деяких варіантах здійснення такі склади можуть бути одержані шляхом включення СПОЛУКИ 2 і/або азацитидину в придатну полімерну матрицю в процесі формулювання. Приклади таких складів відомі в даній галузі. Див.,
Наприклад, ЗПеї! єї аЇ,, патентна публікація США Мо 2002/0051820 (заявка Мо 09/909061); ЗПеї еї бо аІ,, патентна публікація США Мо 2003/0039688 (заявка Мо 10/048523); Сивіег єї аЇ., патентна публікація США Мо 2003/0104053 (заявка Мо 10/029134), кожна з яких включена в даний опис за допомогою посилання у всій повноті.
У деяких варіантах здійснення компонент, що контролює вивільнення лікарського засобу, може включати оболонку, яка оточує ядро, що містить лікарський засіб, де оболонка вивільняє
СПОЛУКУ 2 і/або азацитидин з ядра, наприклад, забезпечуючи можливість дифузії СПОЛУКИ 2 іМабо азацитидину з ядра і сприяючи утриманню складу в шлунку шляхом набухання під впливом шлункових рідин до розміру, який утримується в шлунку. У деяких варіантах здійснення такі склади можуть бути одержані шляхом першого пресування суміші СПОЛУКИ 2 іМабо азацитидину і одного або декількох ексципієнтів з утворенням лікарського ядра і пресування іншої порошкоподібної суміші поверх лікарського ядра з утворенням оболонки або поміщення лікарського ядра в оболонку капсули, виконану з придатних матеріалів. Приклади таких складів відомі в даній галузі. Див., Наприклад, Вепег еї аїЇ., патентна публікація США Мо 2003/0104062 (заявка Мо 10/213823), включена в даній заявці як посилання у всій повноті.
У деяких варіантах здійснення представлені фармацевтичні склади містять СПОЛУКУ 2 і або азацитидин і, необов'язково, один або декілька ексципієнтів з утворенням "лікарського ядра". Необов'язкові ексципієнти включають, наприклад, розріджувачі (утворюючі об'єм речовини), мастильні речовини, розпушувачі, наповнювачі, стабілізатори, поверхнево-активні речовини, консерванти, барвники, ароматизатори, зв'язуючі, допоміжні ексципієнти, агенти ковзання, ексципієнти, що підсилюють проникнення, пластифікатори і таке інше, наприклад, як відомо в даній галузі. Фахівцям у даній галузі техніки повинно бути зрозуміло, що деякі речовини служать в одній фармацевтичній композиції для декількох цілей. Наприклад, деякі речовини є зв'язуючими, які допомагають утримувати таблетку цілою після пресування, але також є розпушувачами, які сприяють розпаданню таблетки на частини, як тільки вона досягне цільового місця доставки. Вибір ексципієнтів і кількостей для використання зможе легко визначити фахівець, що займається формулюванням композицій, на основі досвіду і розгляду стандартних процедур і описаних робіт, доступних у даній галузі.
У деяких варіантах здійснення склади, представлені в даній заявці, включають одне або декілька зв'язуючих. Зв'язуючі можна використовувати, наприклад, для надання когезійних властивостей таблетці і, таким чином, забезпечити, щоб таблетка залишалася цілою після
Зо пресування. Придатні зв'язуючі включають, але не обмежуються цим, крохмаль (включаючи кукурудзяний крохмаль і попередньо желатинізований крохмаль), желатин, цукри (включаючи сахарозу, глюкозу, декстрозу і лактозу), поліетиленгліколь, пропіленгліколь, воски і природні і синтетичні смоли, наприклад аравійську камедь, альгінат натрію полівінілпіролідон, целюлозні полімери (включаючи гідроксипропілцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу, метилцелюлозу, етилцелюлозу, гідроксіетилцелюлозу, карбоксиметилцелюлозу і т. п.), вігум, карбомер (наприклад, карбопол), натрій, декстрин, гуарову камедь, гідровану рослинну олію, алюмосилікат магнію, мальтодекстрин, поліметакрилати, повідон (наприклад, КОЇІООМ,
РІГ АБООМЕ), мікрокристалічну целюлозу і інші. Зв'язуючі також включають, наприклад, аравійську камедь, агар, альгінову кислоту, кабомери, карагенан, ацетатфталат целюлози, камедь ріжкового дерева, хітозан, кондитерський цукор, коповідон, декстрати, декстрин, декстрозу, етилцелюлозу, желатин, гліцерилбегенат, гуарову камедь, гідроксіетилцелюлозу, гідроксиметилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу, гідроксипропілкрохмаль, гіпромелозу, інулін, лактозу, алюмосилікат магнію, мальтодекстрин, мальтозу, метилцелюлозу, полоксамер, полікарбофіл, полідекстрозу, поліетиленоксид, поліметилакрилати, повідон, альгінат натрію, натрію карбоксиметилцелюлозу, крохмаль, попередньо желатинізований крохмаль, стеаринову кислоту, сахарозу і зеїн. Зв'язуюче може бути присутнім, розраховуючи на масу лікарського ядра, у кількості близько 2 95 мас./мас. лікарського ядра; близько 4 95 мас./мас. лікарського ядра, близько 6 95 мас./мас. лікарського ядра, близько 8 95 мас./мас. лікарського ядра, близько 1095 мабс./мас. лікарського ядра, близько 12 95 мас./мас. лікарського ядра, близько 14 95 мас./мас. лікарського ядра, близько 16 95 мас./мас. лікарського ядра, близько 18 95 мас./мас. лікарського ядра, близько 20 95 мас./мас. лікарського ядра, близько 22 95 мас./мас. лікарського ядра, близько 24 95 мас./мас. лікарського ядра, близько 26 95 мабс./мас. лікарського ядра, близько 28 95 мас./мас. лікарського ядра, близько 30 95 мабс./мас. лікарського ядра, близько 32 95 мас./мас. лікарського ядра, близько 34 95 мас./мас. лікарського ядра, близько 36 95 мас./мас. лікарського ядра, близько 38 95 мас./мас. лікарського ядра, близько 40 95 мас./мас. лікарського ядра, близько 42 95 мас./мас. лікарського ядра, близько 44 95 мас./мас. лікарського ядра, близько 46 95 мас./мас. лікарського ядра, близько 48 95 мас./мас. лікарського ядра, близько 50 95 мас./мас. лікарського ядра, близько 52 95 мабс./мас. лікарського ядра, близько 54 95 мас./мас. лікарського ядра, близько 56 95 мас./мас. лікарського ядра, близько 58 95 60 мас./мас. лікарського ядра, близько 60 95 мас./мас. лікарського ядра, близько 62 95 мас./мас.
лікарського ядра, близько 64 95 мас./мас. лікарського ядра, близько 66 95 мас./мас. лікарського ядра; близько 68 95 мас./мас. лікарського ядра, близько 70 95 мас./мас. лікарського ядра, близько 72 95 мас./мас. лікарського ядра, близько 74 95 мабс./мас. лікарського ядра, близько 76965 мас./мас. лікарського ядра, близько 7895 мас./мас. лікарського ядра, близько 80 95 мас./мас. лікарського ядра, близько 82 95 мас./мас. лікарського ядра, близько 84 95 мас./мас. лікарського ядра, близько 86 95 мас./мас. лікарського ядра, близько 88 95 мас./мас. лікарського ядра, близько 90 95 мас./мас. лікарського ядра, близько 92 95 мабс./мас. лікарського ядра, близько 94 95 мас./мас. лікарського ядра, близько 96 95 мабс./мас. лікарського ядра, близько 98 95 мас./мас. лікарського ядра або більше, якщо така кількість визначена як придатна. У деяких варіантах здійснення придатну кількість конкретного зв'язуючого визначає фахівець у даній галузі.
У деяких варіантах здійснення представлені склади містять один або декілька розріджувачів. Розріджувачі можна використовувати, наприклад, для збільшення об'єму, щоб в остаточному підсумку забезпечити практичний об'єм таблетки. Придатні розріджувачі включають дикальційфосфат, сульфат кальцію, лактозу, целюлозу, каолін, маніт, хлорид натрію, сухий крохмаль, мікрокристалічну целюлозу (наприклад, АМІСЕМ), надтонку целюлозу, попередньо желатинізований крохмаль, карбонат кальцію, сульфат кальцію, цукор, декстрати, декстрин, декстрозу, двоосновний фосфат кальцію, триосновний фосфат кальцію, каолін, карбонат магнію, оксид магнію, мальтодекстрин, маніт, поліметакрилати (наприклад,
ЕООКАСІТ), хлорид калію, хлорид натрію, сорбіт і тальк. Розчинники також включають, наприклад, альгінат амонію, карбонат кальцію, фосфат кальцію, сульфат кальцію, ацетат целюлози, пресований цукор, кондитерський цукор, декстрати, декстрин, декстрозу, еритрит, етилцелюлозу, фруктозу, фумарову кислоту, гліцерилпальмітостеарат, ізомальт, каолін, лацитол, лактозу, маніт, карбонат магнію, оксид магнію, мальтодекстрин, мальтозу, тригліцериди із середньою довжиною ланцюга, мікрокристалічну целюлозу, мікрокристалічну силіконізовану целюлозу, порошкоподібну целюлозу, полідекстрозу, поліметилакрилати, симетикон, альгінат натрію, хлорид натрію, сорбіт, крохмаль, попередньо желатинізований крохмаль, сахарозу, сульфобутилефір-В-циклодекстрин, тальк, трагакант, трегалозу і ксиліт.
Розріджувачі можна використовувати в кількостях, розрахованих для одержання бажаного
Зо об'єму для таблетки або капсули; у деяких варіантах здійснення розріджувач використовують у кількості близько 5 95 або більше, близько 10 95 або більше, близько 15 95 або більше, близько 20 95 або більше, близько 22 95 або більше, близько 24 95 або більше, близько 26 95 або більше, близько 28 95 або більше, близько 30 95 або більше, близько 32 95 або більше, близько 34 95 або більше, близько 36 95 або більше, близько 38 95 або більше, близько 40 95 або більше, близько 42 95 або більше, близько 44 95 або більше, близько 46 95 або більше, близько 48 95 або більше, близько 50 95 або більше, близько 52 95 або більше, близько 54 95 або більше, близько 56 95 або більше, близько 58 95 або більше, близько 60 95 або більше, близько 62 95 або більше, близько 64 95 або більше, близько 68 95 або більше, близько 70 95 або більше, близько 72 95 або більше, близько 74 95 або більше, близько 76 95 або більше, близько 78 95 або більше, близько 80 95 або більше, близько 85 95 або більше, близько 90 95 або більше або близько 95 95 або більше, мас./мас., лікарського ядра; між близько 10 95 і близько 90 95 мас./мас. лікарського ядра; між близько 20 95 і близько 80 95 мас./мас. лікарського ядра; між близько 30 95 і близько 70 95 мас./мас. лікарського ядра; між близько 40 95 і близько 60 95 мас./мас. лікарського ядра. У деяких варіантах здійснення придатну кількість конкретного розріджувача визначає фахівець у даній галузі.
У деяких варіантах здійснення склади, представлені в даній заявці, містять одну або декілька мастильних речовин. Мастильні речовини можна використовувати, наприклад, для полегшення виготовлення таблеток; приклади придатних мастильних речовин включають, наприклад, рослинні олії, такі як арахісова олія, бавовняна олія, кунжутна олія, оливкова олія, кукурудзяна олія і олія теоброми, гліцерин, стеарат магнію, стеарат кальцію і стеаринову кислоту. У деяких варіантах здійснення стеарати, якщо вони присутні, становлять не більше ніж приблизно 2 95 мас. від маси ядра, що містить лікарський засіб. Інші приклади мастильних речовин включають, наприклад, стеарат кальцію, гліцеринмоностеарат, гліцеринбегенат, гліцеринпальмітостеарат, лаурилсульфат магнію, стеарат магнію, міристинову кислоту, пальмітинову кислоту, полоксамер, полієтиленгліколь, бензоат калію, бензоат натрію, хлорид натрію, лаурилсульфат натрію, стеарилфумарат натрію, стеаринову кислоту, тальк і стеарат цинку. У конкретних варіантах здійснення мастильна речовина являє собою стеарат магнію. У деяких варіантах мастильна речовина присутня, розраховуючи на масу лікарського ядра, у кількості близько 0,2 95 мас./мас. лікарського ядра, близько 0,4 95 мас./мас. лікарського ядра, 60 близько 0,6 95 мас./мас. лікарського ядра, близько 0,8 95 мас./мас. лікарського ядра, близько
1,0 95 мас./мас. лікарського ядра, близько 1,2 95 мабс./мас. лікарського ядра, близько 1,495 мас./мас. лікарського ядра, близько 1,6 905 мас./мас. лікарського ядра, близько 1,8 95 мас./мас. лікарського ядра, близько 2,0 95 мас./мас. лікарського ядра, близько 2,2 95 мас./мас. лікарського ядра, близько 2,4 95 мас./мас. лікарського ядра, близько 2,6 95 мас./мас. лікарського ядра, близько 2,8 95 мас./мас. лікарського ядра, близько 3,0 95 мас./мас. лікарського ядра, близько 3,595 мас./мас. лікарського ядра, близько 4 95 мас./мас. лікарського ядра, близько 4,595 мас./мас. лікарського ядра, близько 5 95 мас./мас. лікарського ядра, близько 6 95 мас./мас. лікарського ядра, близько 7 95 мас./мас. лікарського ядра, близько 8 95 мас./мас. лікарського ядра, близько 10 95 мас./мас. лікарського ядра, близько 12 95 мас./мас. лікарського ядра, близько 14 95 мас./мас. лікарського ядра, близько 16 95 мабс./мас. лікарського ядра, близько 1895 мабс./мас. лікарського ядра, близько 20 95 мас./мас. лікарського ядра, близько 2595 мас./мас. лікарського ядра, близько 30 95 мас./мас. лікарського ядра, близько 35 95 мас./мас. лікарського ядра, близько 40 95 мас./мас. лікарського ядра, між близько 0,2 95 і близько 10 95 мас./мас. лікарського ядра, між близько 0,5 95 і близько 5 95 мас./мас. лікарського ядра або між близько 1 95 і близько З 95 мас./мас. лікарського ядра. У деяких варіантах здійснення придатну кількість конкретної мастильної речовини визначає фахівець у даній галузі.
У деяких варіантах здійснення склади, представлені в даній заявці, включають один або декілька розпушувачів. Розпушувачі можна використовувати, наприклад, для полегшення розкладання таблетки, і вони можуть являти собою, наприклад, крохмалі, глини, целюлози, альгіни, камеді або зшиті полімери. Розпушувачі також включають, наприклад, альгінову кислоту, кальцію карбоксиметилцелюлозу, натрію карбоксиметилцелюлозу (наприклад, АС-ОІ-
ЗОЇ, РКІМЕЇ! ГО5Е), колоїдний діоксид кремнію, натрію кроскармелозу, кросповідон (наприклад,
КОГІЛІСОМ, РОЇ МРІАБООМЕ), гуарову камедь, алюмосилікат магнію, метилцелюлозу, мікрокристалічну целюлозу, калію полакрилін, порошкоподібну целюлозу, попередньо желатинізований крохмаль, альгінат натрію, натрію крохмальгліколят (наприклад, ЕХРІ ОТАВ) і крохмаль. Додаткові розпушувачі включають, наприклад, альгінат кальцію, хітозан, докузат натрію, гідроксипропілцелюлозу і повідон. У деяких варіантах здійснення розпушувач присутній, розраховуючи на масу лікарського ядра, у кількості близько 1 95 мас./мас. лікарського ядра, близько 2 95 мас./мас. лікарського ядра, близько З 95 мас./мас. лікарського ядра, близько 4 95 мас./мас. лікарського ядра, близько 5 95 мас./мас. лікарського ядра, близько 6 95 мас./мас. лікарського ядра, близько 7 95 мас./мас. лікарського ядра, близько 8 95 мас./мас. лікарського ядра, близько 9 95 мас./мас. лікарського ядра, близько 10 95 мас./мас. лікарського ядра, близько 1295 мабс./мас. лікарського ядра, близько 14 95 мас./мас. лікарського ядра, близько 16 95 мас./мас. лікарського ядра, близько 18 95 мас./мас. лікарського ядра, близько 20 95 мас./мас. лікарського ядра, близько 22 95 мас./мас. лікарського ядра, близько 24 95 мас./мас. лікарського ядра, близько 26 95 мабс./мас. лікарського ядра, близько 28 95 мас./мас. лікарського ядра, близько 30 95 мас./мас. лікарського ядра, близько 32 95 мабс./мас. лікарського ядра, більше ніж близько 32 95 мас./мас. лікарського ядра, між близько 1 95 і близько 10 95 мас./мас. лікарського ядра, між близько 2 95 і близько 8 95 мас./мас. лікарського ядра, між близько З 95 і близько 7 95 мас./мас. лікарського ядра або між близько 4 95 і близько 6 95 мас./мас. лікарського ядра. У деяких варіантах здійснення придатну кількість конкретного розпушувача визначає фахівець у даній галузі.
У деяких варіантах здійснення склади, представлені в даній заявці, містять один або декілька стабілізаторів. Стабілізатори (також називані підсилювачами абсорбції) можна використовувати, наприклад, для інгібування або уповільнення реакцій розкладання лікарського засобу, які включають, наприклад, окисні реакції. Стабілізатори включають, наприклад, а- альфа-токоферил поліеєтиленгліколь 1000 сукцинат (вітамін Е ТРОБ), аравійську камедь, альбумін, альгінову кислоту, стеарат алюмінію, альгінат амонію, аскорбінову кислоту, аскорбілпальмітат, бентоніт, бутилований гідрокситолуол, альгінат кальцію, стеарат кальцію, кальцію карбоксиметилцелюлозу, карагенан, камедь ріжкового дерева, колоїдний діоксид кремнію, циклодекстрини, діеєтаноламін, едетати, етилцелюлозу, етиленглікольпальмітостеарат, гліцеринмоностеарат, гуарову камедь, гідроксипропілцелюлозу, гіпромелозу, інвертний цукор, лецитин, силікат магнію, моноетаноламін, пектин, полоксамер, полівініловий спирт, альгінат калію, полакрилін калію, повідон, пропілгалат, пропіленгліколь, альгінат пропіленгліколю, рафінозу, ацетат натрію, альгінат натрію, борат натрію, натрію карбоксиметилцелюлозу, стеарилфумарат натрію, сорбіт, стеариловий спирт, суфобутил-б-циклодекстрин, трегалозу, білий віск, ксантанову камедь, ксиліт, жовтий віск і ацетат цинку. У деяких варіантах здійснення стабілізатор присутній, розраховуючи на масу лікарського ядра, у кількості близько 1 95 мас./мас. лікарського ядра, близько 2 95 мас./мас. лікарського ядра, близько З 95 мас./мас. бо лікарського ядра, близько 4 95 мас./мас. лікарського ядра, близько 5 95 мас./мас. лікарського ядра, близько 6 95 мас./мас. лікарського ядра, близько 7 95 мас./мас. лікарського ядра, близько 8 95 мас./мас. лікарського ядра, близько 9 95 мас./мас. лікарського ядра, близько 10 95 мас./мас. лікарського ядра, близько 12 95 мас./мас. лікарського ядра, близько 14 95 мас./мас. лікарського ядра, близько 16 95 мас./мас. лікарського ядра, близько 18 95 мас./мас. лікарського ядра, близько 20 95 мас./мас. лікарського ядра, близько 22 95 мабс./мас. лікарського ядра, близько 24 95 мабс./мас. лікарського ядра, близько 26 95 мас./мас. лікарського ядра, близько 28 95 мас./мас. лікарського ядра, близько 30 95 мас./мас. лікарського ядра, близько 32 95 мас./мас. лікарського ядра, між близько 1 95 і близько 10 95 мас./мас. лікарського ядра, між близько 2 95 і близько 8 95 мас./мас. лікарського ядра, між близько З 95 і близько 7 9о мас./мас. лікарського ядра або між близько 4 95 і близько 6 95 мас./мас. лікарського ядра. У деяких варіантах здійснення придатну кількість конкретного стабілізатора визначає фахівець у даній галузі.
У деяких варіантах здійснення склади, представлені в даній заявці, містять одну або декілька речовин, що сприяють ковзанню. Речовини, що сприяють ковзанню, можна використовувати, наприклад, для поліпшення властивостей плинності порошкової композиції або гранулята або для підвищення точності дозування. Ексципієнти, які можуть виконувати роль агентів ковзання, включають, наприклад, колоїдний діоксид кремнію, трисилікат магнію, порошкоподібну целюлозу, крохмаль, триосновний фосфат кальцію, силікат кальцію, порошкоподібну целюлозу, колоїдний діоксид кремнію, силікат магнію, трисилікат магнію, діоксид кремнію, крохмаль, триосновний фосфат кальцію і тальк. У деяких варіантах здійснення речовина, що сприяє ковзанню, присутня, розраховуючи на масу лікарського ядра, у кількості менше ніж близько 1 95 мас./мас. лікарського ядра, близько 1 95 мас./мас. лікарського ядра, близько 2 95 мас./мас. лікарського ядра, близько З 95 мас./мас. лікарського ядра, близько 4 95 мас./мас. лікарського ядра, близько 5 95 мас./мас. лікарського ядра, близько 6 95 мас./мас. лікарського ядра, близько 7 95 мас./мас. лікарського ядра, близько 8 95 мас./мас. лікарського ядра, близько 9 95 мас./мас. лікарського ядра, близько 10 95 мас./мас. лікарського ядра, близько 1295 мабс./мас. лікарського ядра, близько 14 95 мас./мас. лікарського ядра, близько 16 95 мас./мас. лікарського ядра, близько 18 95 мас./мас. лікарського ядра, близько 20 95 мас./мас. лікарського ядра, близько 22 95 мас./мас. лікарського ядра, близько 24 95 мас./мас. лікарського ядра, близько 26 95 мас./мас. лікарського ядра, близько 28 95 мабс./мас. лікарського ядра,
Ко) близько 30 95 мас./мас. лікарського ядра, близько 32 95 мас./мас. лікарського ядра, між близько 195 і близько 10 95 мас./мас. лікарського ядра, між близько 295 і близько 895 мабс./мас. лікарського ядра, між близько З 95 і близько 7 95 мас./мас. лікарського ядра або між близько 4 95 і близько 6 95 мас./мас. лікарського ядра. У деяких варіантах здійснення придатну кількість конкретної речовини, що сприяє ковзанню, визначає фахівець у даній галузі.
У деяких варіантах здійснення склади, представлені в даній заявці, включають один або декілька підсилювачів проникності (також називаних, наприклад, речовинами, що підсилюють проникну здатність). У деяких варіантах здійснення підсилювачі проникності підвищують поглинання азацитидину через стінку шлунково-кишкового тракту (наприклад, шлунка). У деяких варіантах здійснення підсилювач проникності змінює швидкість і/або кількість азацитидину, що надходить у кровотік. У конкретних варіантах здійснення а-альфа-токоферил поліетиленгліколь- 1000 сукцинат (вітамін Е ТРОБ5) використовують як підсилювач проникності. У конкретних варіантах здійснення використовують один або декілька інших придатних підсилювачів проникності, включаючи, наприклад, будь-який підсилювач проникності, відомий у даній галузі.
В одному варіанті здійснення представлені в даній заявці фармацевтичні композиції можна вводити перорально, парентерально, за допомогою інгаляційного спрею, місцево, ректально, назально, букально, вагінально або через імплантований резервуар, переважно шляхом перорального введення або введення шляхом ін'єкції. В одному варіанті здійснення фармацевтичні композиції можуть містити будь-які звичайні нетоксичні фармацевтично прийнятні носії, ад'юванти або наповнювачі. У деяких випадках рН складу можна регулювати за допомогою фармацевтично прийнятних кислот, основ або буферів для підвищення стабільності включеної в композицію сполуки або її форми доставки. Термін "парентеральний", як він використовується в даній заявці, включає підшкірну, внутрішньошкірну, внутрішньовенну, внутрішньом'язову, внутрішньосуглобову, внутрішньоартеріальну, інтрасиновіальну, інтрастернальну, інтратекальну, внутрішньоосередкову і інтракраніальну ін'єкцію або методи інфузії.
В одному варіанті здійснення фармацевтичні композиції, представлені в даній заявці, можуть бути у формі стерильного ін'єкційного препарату, наприклад у формі стерильної водної або масляної суспензії для ін'єкцій Цю суспензію можна одержати згідно зі способами, відомими в даній галузі, з використанням придатних диспергуючих або змочувальних речовин бо (таких як, наприклад, Тмееп 80) і суспендуючих речовин. Стерильний препарат для ін'єкцій може також являти собою стерильний розчин або суспензію для ін'єкцій у нетоксичному парентерально прийнятному розріджувачі або розчиннику, наприклад у вигляді розчину в 1,3- бутандіолі. Із прийнятних носіїв і розчинників, які можна використовувати, можна вказати маніт, воду, розчин Рінгера і ізотонічний розчин хлориду натрію. Крім того, стерильні нелеткі масла звичайно використовують як розчинник або суспендуюче середовище. Для цієї мети можна використовувати будь-яке м'яке нелетке масло, включаючи синтетичні моно- або дигліцериди.
Жирні кислоти, такі як олеїнова кислота і її гліцеридні похідні, є придатними для одержання препаратів для ін'єкцій, а також природні фармацевтично прийнятні олії, такі як оливкова олія або касторова олія, особливо в їх поліоксіетилованих формах. Ці масляні розчини або суспензії можуть також містити довголанцюжковий спиртовий розріджувач або диспергатор або карбоксиметилцелюлозу або аналогічні диспергуючі речовини, які звичайно використовують для формулювання фармацевтично прийнятних дозованих форм, таких як емульсії і/або суспензії.
Інші традиційно використовувані поверхнево-активні речовини, такі як Тмееп або Зрап, і/або інші аналогічні емульгатори або агенти для підвищення біодоступності, які звичайно використовують для одержання фармацевтично прийнятних твердих, рідких або інших дозованих форм, також можна використовувати для цілей формулювання.
В одному варіанті здійснення фармацевтичні композиції, представлені в даній заявці, також можна вводити у вигляді супозиторіїв для ректального введення. Ці композиції можуть бути одержані шляхом змішування сполуки за одним аспектом даного винаходу з придатним неподразнюючим ексципієнтом, який є твердим при кімнатній температурі, але рідким при ректальній температурі і, отже, буде плавитися в прямій кишці з вивільненням активних компонентів. Такі речовини включають, але не обмежуються цим, масло какао, бджолиний віск і полієтиленгліколі.
Місцеве введення фармацевтичних композицій, представлених у даній заявці, корисне, коли бажане лікування включає області або органи, легко доступні для місцевого застосування. Для місцевого нанесення на шкіру фармацевтична композиція повинна бути сформульована у вигляді придатної мазі, що містить активні компоненти, суспендовані або розчинені в носії. Носії для місцевого введення сполук за одним з аспектів даного винаходу включають, але не обмежуються цим, мінеральне масло, рідкий вазелін, білий вазелін, пропіленгліколь, сполуку
Зо поліоксіетилену-поліоксипропілену, емульгуючий віск і воду. Альтернативно, фармацевтична композиція може бути сформульована у вигляді придатного лосьйону або крему, що містить активну сполуку, суспендовану або розчинену в носії, з придатними емульгаторами. Придатні носії включають, але не обмежуються цим, мінеральне масло, сорбітанмоностеарат, полісорбат 60, віск, що включає цетилові ефіри, цетеариловий спирт, 2-октилдодеканол, бензиловий спирт і воду. Представлені фармацевтичні композиції також можна застосовувати місцево до нижнього відділу кишкового тракту за допомогою складу для ректального супозиторія або у вигляді придатного складу клізми. Також включені трансдермальні пластири для місцевого застосування.
В одному варіанті здійснення представлені фармацевтичні композиції можна вводити за допомогою назального аерозолю або шляхом інгаляції. Такі композиції одержують згідно зі способами, добре відомими в галузі формулювання фармацевтичних препаратів, і вони можуть бути одержані у вигляді розчинів у фізіологічному розчині з використанням бензилового спирту або інших придатних консервантів, промоторів абсорбції для підвищення біодоступності, фторвуглеводнів і/або інших солюбілізуючих або диспергуючих речовин, відомих у даній галузі.
Коли композиції, представлені в даній заявці включають комбінацію СПОЛУКИ 2 і азацитидину, і СПОЛУКА 2 і азацитидин повинні бути присутні при рівнях дози між близько 1- 10095 ї більш переважно між близько 5-95595 дози, що звичайно вводиться в режимі монотерапії. Азацитидин можна вводити окремо, як частину багатодозового режиму, від сполук одного аспекту даного винаходу. Альтернативно, азацитидин може бути як частина єдиної дозованої форми змішаний разом із СПОЛУКОЮ 2 в одну композицію.
В одному варіанті здійснення композиції, представлені в даній заявці, наприклад, можна вводити шляхом ін'єкції, внутрішньовенно, інтраартеріально, підшкірно, інтраперитонеально, внутрішньом'язово або підшкірно; або перорально, букально, назально, через слизову оболонку, місцево, у вигляді офтальмологічного препарату або шляхом інгаляції, при цьому доза знаходиться в межах від близько 0,5 до близько 100 мг/кг маси тіла, альтернативно дози в діапазоні між 1 і 1000 мг/дозу, які вводять кожні 4-120 годин або відповідно до вимог конкретного лікарського засобу. Способи, представлені в даній заявці, передбачають введення ефективної кількості сполуки або композиції сполуки для досягнення бажаного або заявленого ефекту. В одному варіанті здійснення фармацевтичні композиції вводять від приблизно 1 до бо приблизно 6 разів на день або, альтернативно, у вигляді безперервної інфузії. Таке введення можна використовувати при тривалій або невідкладній терапії. Кількість активного інгредієнта, яку можна об'єднати з матеріалами-носіями для одержання одиничної стандартної дозованої форми, варіюється залежно від хазяїна, якого лікують, і конкретного способу введення. Типовий препарат містить від близько 5 95 до близько 95 95 активної сполуки (мас./мас.). Альтернативно, такі препарати містять від близько 20 95 до близько 80 95 активної сполуки.
Може бути потрібна більш низька або більш висока доза, ніж ті, які зазначені вище.
Конкретні дозування і схеми введення для будь-якого конкретного суб'єкта залежать від множини факторів, включаючи активність конкретної використовуваної сполуки, вік, масу тіла, загальний стан здоров'я, стать, режим харчування, час введення, швидкість екскреції, комбінацію лікарських засобів, тяжкість і хід захворювання, стану або симптомів, схильність суб'єкта до захворювання, стану або симптомів і думку лікаря.
При поліпшенні стану суб'єкта у випадку потреби можна вводити підтримуючу дозу сполуки, композиції або комбінації, описаних у даній заявці, якщо це необхідно. Надалі дозування або частоту введення або і те, і інше можна зменшити залежно від симптомів до рівня, при якому поліпшений стан зберігається, коли симптоми ослаблені до бажаного рівня. Однак для суб'єктів може бути потрібне переривчасте лікування на тривалій основі при будь-якому повторенні симптомів захворювання.
Тверді дисперсії СПОЛУКИ 2
У деяких варіантах здійснення СПОЛУКУ 2 вводять у композиціях, які включають СПОЛУКУ 2 і один або декілька полімерів як частину твердої дисперсії (наприклад, аморфної твердої дисперсії). У деяких варіантах здійснення тверда дисперсія включає СПОЛУКУ 2 і один або декілька полімерів. У деяких варіантах здійснення тверда дисперсія включає СПОЛУКУ 2, один або декілька полімерів і одну або декілька поверхнево-активних речовин. У деяких варіантах здійснення тверда дисперсія включає СПОЛУКУ 2 і один полімер. У деяких варіантах здійснення тверда дисперсія включає СПОЛУКУ 2, один полімер і поверхнево-активну речовину.
У деяких варіантах здійснення тверді дисперсії, представлені в даній заявці, які включають
СПОЛУКУ 2, підвищують розчинність СПОЛУКИ 2 у порівнянні із чистою кристалічною формою
СПОЛУКИ 2 (наприклад, Форма 1 або Форма 2) і, таким чином, надають кращий вплив при
Зо пероральному введенні твердої дисперсії суб'єкту. В одному варіанті здійснення тверда дисперсія включає СПОЛУКУ 2, один або декілька полімерів і необов'язково одну або декілька поверхнево-активних речовин, що підвищують розчинність.
Наприклад, водорозчинність Форми 1 становить від близько 0,025 мг/мл до близько 0,035 мг/мл, а водорозчинність Форми 2 становить від близько 0,008 мг/мл до близько 0,010 мг/мл.
Форма 2 має розчинність близько 0,018 мг/мл в імітації кишкового соку натще (ЕЄАЗЗІЕ) при рН 6,1 через 4 години. Для порівняння, аморфні висушені розпиленням дисперсії мають розчинність від близько 0,05 мг/мл до близько 0,50 мг/мл в ГА55ІЕ через З години.
У деяких варіантах здійснення тверда дисперсія демонструє експозицію СПОЛУКИ 2 при введенні суб'єкту щонайменше на близько 20 95, щонайменше близько 30 9565, щонайменше близько 40 95, щонайменше близько 50 95, щонайменше близько 60 956, щонайменше близько 7095, щонайменше близько 8095 або щонайменше близько 9095 вище в порівнянні із введенням іп 5йи аморфної СПОЛУКИ 2. У деяких варіантах здійснення тверда дисперсія демонструє експозицію СПОЛУКИ 2 при введенні суб'єкту на щонайменше близько 20 95, щонайменше близько 3095, щонайменше близько 4095, щонайменше близько 50 95, щонайменше близько 6095, щонайменше близько 7095, щонайменше близько 8095 або щонайменше близько 90 95 вище в порівнянні із введенням чистої кристалічної СПОЛУКИ 2.
У дослідженнях фармакокінетики у щурів і мавп помірне поліпшення впливу спостерігається при введенні пероральних дозованих форм у вигляді твердих дисперсій у порівнянні із введенням іп 5йи аморфної речовини. Наприклад, тверда дисперсія, що містить 50 95 мабс./мас.
СПОЛУКИ 2 ії 50 95 мас./мас. полівінілацетатфталату (РМАР), має приблизно у два рази більш високу експозицію в порівнянні з іп 6йи аморфною СПОЛУКОЮ 2 у самців щурів Зргадие
Бамлеу. Немає ніякої суттєвої різниці в експозиції між твердою дисперсією, що містить 70 Фо мас./масє. СПОЛУКИ 2 ї 30 95 мас./мас. пероральної дозованої форми, і іп 5йи аморфною
СПОЛУКОЮ 2. У самців мавп циномолгус немає ніякої суттєвої різниці між експозицією твердої дисперсії, що містить 5095 мас./масє. СПОЛУКИ 2 і 5095 мабс./мас. ацетату сукцинату гідроксипропілметилцелюлози, також відомого як ацетат сукцинат гіпромелози (НРМСАФ5), і іп 5йи аморфної СПОЛУКИ 2. Аналогічним чином, тверда дисперсія, що містить 50 95 мас./мас.
СПОЛУКИ 2 і 5095 мас./мас. гідроксипропілметилцелюлози, також відомої як фталат гіпромелози (НРМС-фталат), не має суттєвої різниці в порівнянні з іп 5йи аморфною бо СПОЛУКОЮ 2. У той час як іп зйи аморфні терапевтичні сполуки звичайно використовують у дослідженнях для введення тваринам, вони не є придатними дозованими формами для введення людям.
Як описано у фармакокінетичному випробуванні на щурах у Прикладі 4, експозиція
СПОЛУКИ 2 поліпшується, коли вводять дозовані форми у вигляді твердих дисперсій, у порівнянні з чистою кристалічною СПОЛУКОЮ 2 Форми 2.
У деяких варіантах здійснення щонайменше частина СПОЛУКИ 2 у твердій дисперсії знаходиться в аморфному стані (наприклад, щонайменше близько 50 9565, щонайменше близько 5595, щонайменше близько 60 96, щонайменше близько 65 95, щонайменше близько 70 95, щонайменше близько 75595, щонайменше близько 8095, щонайменше близько 85 95, щонайменше близько 9095, щонайменше близько 9595, щонайменше близько 9895 або щонайменше близько 99 95). В інших варіантах здійснення тверда дисперсія по суті не містить кристалічну СПОЛУКУ 2.
У деяких варіантах здійснення композиція являє собою дисперсію аморфної твердої речовини (наприклад, висушеної розпиленням), що включає СПОЛУКУ 2 і полімер. Дисперсія аморфної твердої речовини може включати, наприклад, менше ніж близько 30 95, менше ніж близько 20 95, менше ніж близько 15 95, менше ніж близько 10 95, менше ніж близько 5 95, менше ніж близько 4 95, менше ніж близько З 95, менше ніж близько 2 95 або менше ніж близько 1 95 кристалічної СПОЛУКИ 2, наприклад може бути по суті вільною від кристалічної СПОЛУКИ 2.
В одному варіанті здійснення тверда дисперсія демонструє заданий рівень фізичної і/або хімічної стабільності. Наприклад, тверда дисперсія зберігає близько 50 95, близько 60 95, близько 70 95, близько 80 95, близько 90 95, близько 95 95, близько 9895 або близько 99 95 аморфної СПОЛУКИ 2 при зберіганні при 25 "С у закритому водонепроникному контейнері, наприклад у посудині з темного скла, контейнері з поліетилену високої щільності (НОРЕ) або подвійних поліетиленових пакетах із закрученим нейлоновим скріпленням, поміщених в НОРЕ- контейнер з десикантом.
У деяких варіантах здійснення полімер підвищує хімічну або фізичну стабільність (наприклад, як виміряно за допомогою диференціального скануючого калориметра з модуляцією по температурі) СПОЛУКИ 2 при зберіганні (наприклад, при 2-8 "С, наприклад 4 "С
Зо або при кімнатній температурі) щонайменше на близько 10 95 (наприклад, щонайменше на близько 20 95, щонайменше на близько 30 95, щонайменше на близько 40 95, щонайменше на близько 50 95, щонайменше на близько 60 95, щонайменше на близько 70 95, щонайменше на близько 80 95 або щонайменше на близько 90 95) у порівнянні з аморфною СПОЛУКОЮ 2 без присутності полімеру.
Тверда дисперсія, як правило, демонструє температуру склування, де дисперсія робить перехід із твердого склоподібного стану в каучукоподібну композицію. Як правило, чим вище температура склування, тим вище фізична стабільність дисперсії. Існування температури склування, як правило, указує на те, що щонайменше більша частина композиції (наприклад, дисперсії) знаходиться в аморфному стані. Температура склування (Т49) твердої дисперсії, придатна для фармацевтичних застосувань, як правило, щонайменше близько 50 "С. У деяких варіантах здійснення більш високі температури є переважними. Тому в деяких варіантах здійснення тверда дисперсія, що розкривається в даній заявці, має Тд щонайменше близько 100 "С (наприклад, щонайменше близько 100 "С, щонайменше близько 105 "С, щонайменше близько 110 С, щонайменше близько 115 С, щонайменше близько 120 С, щонайменше близько 125 С, щонайменше близько 130 С, щонайменше близько 135 С, щонайменше близько 140 "С, щонайменше близько 150 С, щонайменше близько 160 С, щонайменше близько 170 "С, щонайменше близько 175 "С, щонайменше близько 180 "С або щонайменше близько 19072). У деяких варіантах здійснення Т9д доходить до близько 200 С. У деяких варіантах здійснення Т9 доходить до близько 130 "С (наприклад, щонайменше близько 110 "С,
БО щонайменше близько 111 "С, щонайменше близько 112С, щонайменше близько 113 "с, щонайменше близько 114 "С, щонайменше близько 115С, щонайменше близько 116 "с, щонайменше близько 117 "С, щонайменше близько 118 С, щонайменше близько 119"с, щонайменше близько 120 "С, щонайменше близько 121 С, щонайменше близько 122", щонайменше близько 123 "С, щонайменше близько 124 "С, щонайменше близько 125", щонайменше близько 126 "С, щонайменше близько 127 "С, щонайменше близько 128", щонайменше близько 129 7С або щонайменше близько 130 С). Якщо не зазначене інше, температури склування, розкриті в даній заявці, виміряні в сухих умовах.
У деяких варіантах здійснення тверда дисперсія має більш високу температуру склування, ніж температура склування аморфної СПОЛУКИ 2, без присутності полімеру (полімерів). У деяких варіантах здійснення тверда дисперсія має швидкість релаксації, яка нижче, ніж швидкість релаксації аморфної СПОЛУКИ 2, без присутності полімеру (полімерів).
Приклади полімерів у твердій дисперсії включають похідні целюлози (наприклад, гідроксипропілметилцелюлоза, також відома як гіпромелоза, (НРМО), фталат гідроксипропілметилцелюлози, також відомий як фталат гіпромелози (НРМСР), ацетат сукцинат гідроксипропілметилцелюлози, також відомий як ацетат сукцинат гіпромелози, (НРМСАФБ), гідроксипропілцелюлоза (НРО)), етилцелюлоза або ацетат фталат целюлози; полівінілпіролідони (РМР); поліеєтиленгліколі (РЕС); полівінілові спирти (РМА); полівінілові складні ефіри, такі як полівінілацетатфталат (РМАР); акрилати, такі як поліметакрилат (наприклад, Ецдгадй ТМ. Е); циклодекстрини (наприклад, -бета.-циклодекстрин); полі(О, І- лактид) (РІА), полі(О, І -лактид-ко-гліколід (РІСА) і їх співполімери і похідні, включаючи, наприклад, полівінілпіролідон-вінілацетат (РМР-МА), полівінілкапролактам-полівініл і ацетат- поліетиленгліколевий співполімер, співполімер метилакрилату/метакрилової кислоти; Зоішпріив5;
Соромідопе; і їх суміші.
У деяких варіантах здійснення тверда дисперсія включає один водорозчинний полімер. У деяких варіантах здійснення тверда дисперсія включає один частково водорозчинний полімер.
У деяких варіантах здійснення полімер являє собою целюлозний полімер.
У деяких варіантах здійснення полімер являє собою НРМСАЗ (наприклад, НРМСАЗ різних сортів: НРМСАБ-М, НРМСАБ-МО або НРМСА5Б-НО). У деяких варіантах здійснення полімер являє собою РМАР. У деяких варіантах здійснення полімер являє собою НРМС (наприклад,
НРМС різних сортів: НМРОб6ОЗН5ЬО, НРМСЕ5О або НРМСЕТ15). У деяких варіантах здійснення полімер являє собою НРМСР (наприклад, НРМСР різних сортів: наприклад, НМРСР-НРББ).
У деяких варіантах здійснення полімер являє собою рН-залежний ентеросолюбільний полімер. Такі рН-залежні ентеросолюбільні полімери включають, але не обмежуються цим, похідні целюлози (наприклад, ацетат фталат целюлози (САР), НРМСОСР, НРМСА5Б, карбоксиметилцелюлозу (СМС) або її сіль (наприклад, натрієву сіль, таку як СМО-Ма); ацетат тримелітат целюлози (САТ), ацетат фталат гідроксипропілцелюлози (НРСАР), ацетат фталат гідроксипропілметилцделюлози (НРМСАР) і ацетат фталат метилцелюлози (МСАР), поліметакрилати (наприклад, Ецагадії 5) або їх суміші.
Зо У деяких варіантах здійснення полімер являє собою ацетат сукцинат гідроксипропілметилцелюлози, також відомий як ацетат сукцинат гіпромелози (НРМСАФБ), наприклад НМРСАЗ5-НО.
В іншому варіанті здійснення полімер (полімери) являє собою нерозчинний зшитий полімер, наприклад полівінілпіролідон (наприклад, Кросповідон). В іншому варіанті здійснення полімер (полімери) являє собою полівінілпіролідон (РМР).
У деяких варіантах здійснення один або декілька полімерів присутні у твердій дисперсії в кількості між близько 10 95 мас./мас. і 90 95 мас./мас. (наприклад, між близько 20 95 мабс./мас. і близько 80 95 мас./мас.; між близько 30 95 мас./мас. і близько 70 95 мас./мас.; між близько 40 95 мас./мас. і близько 60 95 мас./мас. або між близько 15 95 мас./мас. і близько 35 95 мас./мас.). У деяких варіантах здійснення полімер (полімери) присутній у твердій дисперсії в кількості від близько 10 95 мас./мас. до близько 80 95 мас./мас., наприклад від близько 30 95 мас./мас. до близько 75 95 мас./мас. або від близько 40 95 мас./мас. до близько 65 95 мас./мас., або від близько 45 95 мас./мас. до близько 55 95 мас./мас., наприклад близько 46 95 мас./мас., близько 47 90 мас./мас., близько 4895 мас./мас., близько 49 95 мабс./мас., близько 50 95 мабс./мас., близько 51 95 мас./мас., близько 52 95 мас./мас., близько 53 95 мас./мас. або близько 54 95 мас./мас. У деяких варіантах здійснення полімер (полімери) присутній у твердій дисперсії в кількості близько 48 95 мас./мас., близько 48,5 95 мас./мас., близько 49 95 мас./мас., близько 49,5 95 мас./мас., близько 50 95 мас./мас., близько 50,5 95 мас./мас., близько 51 95 мас./мас., близько 51,5 95 мас./мас., близько 52 95 мас./мас. або близько 52,5 95 мас./мас.
У деяких варіантах здійснення полімер (полімери) присутній у твердій дисперсії в кількості від близько 30 95 мас./мас. до близько 70 95 мас./мас. У деяких варіантах здійснення полімер (полімери) присутній у твердій дисперсії в кількості від близько 35 95 мас./мас. до близько 65 95 мас./мас. У деяких варіантах здійснення полімер (полімери) присутній у твердій дисперсії в кількості від близько 40 95 мас./мас. до близько 60 95 мас./мас. У деяких варіантах здійснення полімер (полімери) присутній у твердій дисперсії в кількості від близько 45 95 мас./мас. до близько 55 95 мас./мас. У деяких варіантах здійснення полімер (полімери) присутній у твердій дисперсії в кількості близько 50 95 мас./мас.
У деяких варіантах здійснення СПОЛУКА 2 присутня у твердій дисперсії в кількості від близько 10 95 мас./мас. до 90 95 мас./мас. (наприклад, між близько 20 95 мас./мас. і близько 60 80 95 мас./мас.; між близько 30 95 мас./мас. і близько 70 95 мас./мас.; між близько 40 95 мас./мас.
і близько 60 95 мас./мас. або між близько 15 95 мабс./мас. і близько 35 95 мас./мас.). У деяких варіантах здійснення СПОЛУКА 2 присутня у твердій дисперсії в кількості від близько 10 95 мас./мас. до близько 80 95 мас./мас., наприклад від близько 30 95 мас./мас. до близько 75 95 мас./мас. або від близько 40 95 мас./мас. до близько 65 95 мас./мас., або від близько 45 95 мас./мас. до близько 55 95 мас./мас., наприклад близько 46 95 мас./мас., близько 47 9о мас./мас., близько 4895 мас./мас., близько 4995 мас./мас., близько 5095 мас./мас., близько 51 95 мас./мас., близько 52 95 мас./мас., близько 53 95 мас./мас. або близько 54 95 мас./мас. У деяких варіантах здійснення СПОЛУКА 2 присутня у твердій дисперсії в кількості близько 48 95 мас./мас., близько 48,5 95 мас./мас., близько 49 95 мас./мас., близько 49,5 95 мас./мас., близько 50 95 мас./мас., близько 50,5 95 мас./мас., близько 51 95 мас./мас., близько 51,5 95 мас./мас., близько 52 95 мас./мас. або близько 52,5 95 мас./мас.
У деяких варіантах здійснення СПОЛУКА 2 присутня у твердій дисперсії в кількості від близько 30 95 мас./мас. до близько 70 95 мас./мас. У деяких варіантах здійснення СПОЛУКА 2 присутня у твердій дисперсії в кількості від близько 35 95 мас./мас. до близько 65 95 мас./мас. У деяких варіантах здійснення СПОЛУКА 2 присутня у твердій дисперсії в кількості від близько 40 95 мас./мас. до близько 60 95 мас./мас. У деяких варіантах здійснення СПОЛУКА 2 присутня у твердій дисперсії в кількості від близько 45 956 мас./мас. до близько 55 95 мас./мас. У деяких варіантах здійснення СПОЛУКА 2 присутня у твердій дисперсії в кількості близько 50 95 мас./мас.
В іншому варіанті здійснення тверда дисперсія включає від близько 20 95 мабс./мас. до близько 80 95 мас./масє. СПОЛУКИ 2 і від близько 20 95 мас./мас. до близько 80 95 мас./мас. полімеру (полімерів). В іншому варіанті здійснення тверда дисперсія включає від близько 25 95 мас./мас. до близько 75 95 мас./мас. СПОЛУКИ 2 і від близько 25 95 мас./мас. до близько 75 95 мас./мас. полімеру (полімерів). В іншому варіанті здійснення тверда дисперсія включає від близько 30 95 мас./мас. до близько 70 95 мас./мас. СПОЛУКИ 2 і від близько 30 95 мас./мас. до близько 70 95 мас./мас. полімеру (полімерів). В іншому варіанті здійснення тверда дисперсія включає від близько 35 95 мас./мас. до близько 65 95 мас./мас. СПОЛУКИ 2 і від близько 35 95 мас./мас. до близько 65 95 мас./мас. полімеру (полімерів). В іншому варіанті здійснення тверда дисперсія включає від близько 40 95 мас./мас. до близько 60 95 мас./масє. СПОЛУКИ 2 і від
Зо близько 40 95 мас./мас. до близько 60 95 мас./мас. полімеру (полімерів). В іншому варіанті здійснення тверда дисперсія включає від близько 45 95 мас./мас. до близько 55 95 мас./мас.
СПОЛУКИ 2 і від близько 45 95 мас./мас. до близько 55 95 мас./мас. полімеру (полімерів). В іншому варіанті здійснення тверда дисперсія включає близько 50 95 мас./мас. СПОЛУКИ 2 і близько 50 95 мас./мас. полімеру (полімерів).
В іншому варіанті здійснення тверда дисперсія включає від близько 45 95 мас./мас. до близько 55 95 мас./масє. СПОЛУКИ 2 ії від близько 45 95 мас./мас. до близько 55 95 мабс./мас.
НРМСАЗ (наприклад, НРМСА5Б-МО або НРМСАЗ-НО або інших сортів, таких як І Е, МЕ, НЕ або
І об) або РМАР. В іншому варіанті здійснення тверда дисперсія включає близько 50 95 мас./мас.
СПОЛУКИ 2 і близько 50 95 мас./мас. НРМСАЗ.
У деяких варіантах здійснення тверда дисперсія також включає поверхнево-активну речовину або інертну фармацевтично прийнятну речовину. Приклади поверхнево-активних речовин у твердій дисперсії включають лаурилсульфат натрію (51 5), вітамін Е або його похідне (наприклад, вітамін Е ТРОБ), докузат натрію, додецилсульфат натрію, полісорбати (такі як
Тмжееп 20 і Туееп 80), полоксамери (такі як Полоксамер 335 і Полоксамер 407), гліцерилмоноолеат, Зрап 65, Зрап 25, Саргуо! 90, блок-співполімери поліоксіетилену і поліоксипропілену (наприклад, Плюронік Е108, Плюронік Р-123) і їх суміші. У деяких варіантах здійснення поверхнево-активна речовина являє собою 515. У деяких варіантах здійснення поверхнево-активна речовина являє собою вітамін Е або його похідне (наприклад, вітамін Е
ТРОБ).
У деяких варіантах здійснення поверхнево-активна речовина присутня у твердій дисперсії в кількості від близько 0,1 95 мас./мас. до близько 10 95 мас./мас., наприклад від близько 0,5 95 мас./мас. до близько 2 95 мас./мас. або від близько 1 95 мас./мас. до близько З 95 мас./мас., від близько 1 95 мас./мас. до близько 4 95 мас./мас. або від близько 1 95 мас./мас. до близько 5 95 мас./мас. У деяких варіантах здійснення поверхнево-активна речовина присутня у твердій дисперсії в кількості близько 0,1 95 мас./мас., близько 0,2 95 мас./мас., близько 0,3 95 мас./мас., близько 0,4 95 мас./мас., близько 0,5 95 мас./мас., близько 0,695 мас./мас., близько 0,7 95 мас./мас., близько 0,8 95 мас./мас., близько 0,9 95 мас./мас. або близько 1 95 мас./мас. У деяких варіантах здійснення поверхнево-активна речовина присутня у твердій дисперсії в кількості близько 0,5 95 мас./мас., близько 1 95 мас./мас., близько 1,5 95 мас./мас., близько 2 95 мас./мас.,
близько 2,5 95 мас./мас., близько З 95 мас./мас., близько 3,5 95 мас./мас., близько 4 95 мас./мас., близько 4,5 95 мас./мас. або близько 5 95 мас./мас.
Способи одержання твердих дисперсій
У деяких варіантах здійснення тверду дисперсію можна одержати згідно зі способом, описаним у даній заявці. Як правило, способи, які можна використовувати, є такими, які включають швидке видалення розчинника або суміші розчинників із суміші або охолодження розплавленого зразка. Такі способи включають, але не обмежуються цим, випарювання на роторному випарнику, сушіння виморожуванням (тобто ліофілізацію), сушіння у вакуумі, отверджування розплаву і екструзію розплаву. Один варіант здійснення даного розкриття включає тверду дисперсію, одержану розпилювальним сушінням. В одному варіанті здійснення продукт, одержуваний розпилювальним сушінням, сушать для видалення розчинника або суміші розчинників.
Препарати, розкриті в даній заявці, наприклад фармацевтична композиція, можуть бути одержані розпилювальним сушінням суміші, що включає СПОЛУКУ 2, один або декілька полімерів і придатний розчинник або суміш розчинників. Розпилювальне сушіння включає розпилення рідкої суміші, що містить, наприклад, тверду речовину і розчинник або суміш розчинників, і видалення розчинника або суміші розчинників. Розчинник або суміш розчинників також може містити нелеткий розчинник, такий як льодяна оцтова кислота. Розпилення можна здійснити, наприклад, через дволоткову або під тиском, або ультразвукову форсунку або на обертовому диску.
Розпилювальне сушіння перетворює рідкий матеріал, що подається, у висушену тверду форму. Розпилювальне сушіння звичайно включає розпилення рідкого вихідного розчину в спрей, що складається з крапель, і контактування крапель із гарячим повітрям або газом у сушильній камері. Спреї звичайно одержують за допомогою обертових (колісних) або розпилювальних форсунок. Випаровування вологи із крапель і утворення сухих частинок відбувається в контрольованих умовах температури і повітряного потоку.
Необов'язково, вторинний процес сушіння, такий як сушіння в псевдозрідженому шарі або вакуумне сушіння, можна використовувати для зменшення залишкових розчинників (і інших добавок, таких як льодяна оцтова кислота) до фармацевтично прийнятних рівнів. Як правило,
Зо розпилювальне сушіння включає контактування високодисперсної рідкої суспензії або розчину (наприклад, розпиленого розчину) і достатнього об'єму гарячого повітря або газу (наприклад, азоту, наприклад чистого азоту) для одержання випаровування і сушіння крапель рідини.
Препарат, що підлягає сушінню розпиленням, може являти собою будь-який розчин, великодисперсну суспензію, суспензію, колоїдну дисперсію або пасту, які можуть бути розпилені з використанням вибраного пристрою для розпилювальним сушіння. У стандартній процедурі препарат розпилюють у потоці теплого відфільтрованого повітря (або в газі, наприклад азоті), яке випаровує розчинник і передає висушений продукт у колектор (наприклад, циклон).
Відпрацьоване повітря або газ потім виснажується розчинником (або сумішшю розчинника, включаючи будь-які добавки, такі як льодяна оцтова кислота) (наприклад, потім фільтрується) або, альтернативно, відпрацьоване повітря або газ спрямовується в конденсатор для збирання і потенційної рециркуляції розчинника або суміші розчинників. Наприклад, якщо використовується газ (наприклад, азот), газ потім необов'язково рециркулюють, знову нагрівають і повертають в установку в замкненій системі. Для здійснення розпилювального сушіння можна використовувати комерційно доступні типи пристроїв. Наприклад, комерційні розпилювальні сушарки виробляються Виспі Ж. апа Міо (наприклад, РЗО-лінія розпилювальних сушарок виробництва Міго).
Для розпилювального сушіння звичайно використовують масову концентрацію матеріалу від приблизно 1 95 до приблизно 30 95 або приблизно до 50 95 (тобто терапевтично активна сполука плюс і ексципієнти), переважно щонайменше близько 10 95. У деяких варіантах здійснення масова концентрація менше 10 96 може приводити до поганих виходів і неприйнятно тривалого часу роботи. Загалом, верхня межа масової концентрації залежить від в'язкості (наприклад, здатності до перекачування) одержаного розчину і розчинності компонентів у розчині. Як правило, в'язкість розчину може визначати розмір частинок в одержаному порошкоподібному продукті.
Процедури і способи для розпилювального сушіння можна знайти в Реїту5 СВПептісаї!
Епдіпеетіпд Напароок, 6їй Еас., В.Н. Регту, ОЛУ. Стееп 8. 9.0. Майіопеу, єдв., Месстгам-НІЇ Воок Со. (1984); і Магг паї! "Аютізгайоп апа 5ргау-Огуіпд" 50, Спет. Епо. Ргод. Мопоаг. Зегієв5 2 (1954). Як правило, розпилювальне сушіння здійснюють з температурою на вході від близько 40 "С до близько 200 "С, наприклад від близько 70 "С до близько 150 "С, переважно від близько 40 "С до 60 близько 60 "С, від близько 50 "С до близько 55 "С або від близько 80 "С до близько 110 "с,
наприклад близько 90 "С. Розпилювальне сушіння, як правило, здійснюють з температурою на виході від близько 20 "С до близько 100 "С, наприклад від близько 25 С до близько 30 "С (наприклад, близько 26 С), від близько 40 "С до близько 50 "С, від близько 50 "С до близько 65 "С, наприклад від близько 56 "С до близько 58 "С.
Видалення розчинника або суміші розчинників може потребувати наступної стадії сушіння, такого як сушіння на піддонах, сушіння в псевдозрідженому шарі (наприклад, від близько кімнатної температури до близько 100), сушіння у вакуумі, мікрохвильове сушіння, барабанне сушіння або з використанням двоконусної вакуумної сушарки (наприклад, від близько кімнатної температури до близько 200 С).
В одному варіанті здійснення розпилювальне сушіння являє собою розпилювальне сушіння в псевдозрідженому шарі (Е5О). Стадії в Е5О можуть включати, наприклад: одержання рідкого розчину, що подається (наприклад, що містить СПОЛУКУ 2 і необов'язково полімер (полімери) або поверхнево-активну речовину (речовини), розчинені або суспендовані в розчиннику (розчинниках)); розпилення (наприклад, з використанням форсунки під тиском, ротаційного розпилювача або диска, дволоткової форсунки або інших способів розпилення) розчину, що подається, при подачі в сушильну камеру розпилювальної сушарки, наприклад, що працює в режимі Е5О; сушіння розчину, що подається, в сушильній камері нагрітим повітрям або нагрітим газом (наприклад, азотом) з одержанням продукту, де більші частинки продукту відділяються, наприклад випадають в осад, у той час як дрібні частинки переносяться потоком повітря або газу у верхню частину сушильної камери (наприклад, природною конвекцією) і в циклон, і повторне введення (наприклад, у верхню частину сушильної камери або аксіально в середину камери) дрібних частинок в сушильну камеру, де повторно введені дрібні частинки можуть агломеруватися зі знову утвореним продуктом з утворенням агломерованого продукту, при цьому, якщо агломерований продукт досить великий, він буде відділятися, якщо він не є досить великим для відділення, агломерований продукт буде переноситися конвекцією у верхню частину камери і у циклон і повторно вводитися в камеру. Цей процес повторюється доти, поки не утворюється агломерований продукт, який буде досить великим для осадження. Дрібні частинки можна повторно вводити із циклону в сушильну камеру через живильний трубопровід.
У деяких варіантах здійснення замість сушіння розчину, що подається, нагрітим повітрям
Зо або нагрітим газом, розчин, що подається, можна отверджувати розпиленням, наприклад, камера знаходиться при кімнатній температурі (наприклад, 21-44 "С) або охолоджується, наприклад для процесу використовують охолоджений газ (наприклад, азот).
Е5О може додатково включати збирання агломерованого продукту в першій псевдозріджувальній камері; за яким може іти вивантаження агломерованого продукту з першої псевдозріджувальної камери в другу псевдозріджувальну камеру, у якій може відбуватися процес наступного сушіння.
Агломерований продукт (наприклад, який відділяється в сушильній камері) потім може бути перенесений із другої псевдозріджувальної камери в третю псевдозріджувальну камеру, де агломерований продукт охолоджується. Потім агломерований продукт (наприклад, тверда дисперсія аморфної сполуки) може бути додатково оброблений. Наприклад, продукт можна відразу піддати пресуванню. Продукт необов'язково можна змішати з поверхнево-активною речовиною, ексципієнтом або фармацевтично прийнятним носієм, наприклад, до прямого пресування. Продукт необов'язково можна піддати додатковій переробці, наприклад, шляхом подрібнювання, гранулювання, змішування і/або змішування з розплавленим гранулятом, поверхнево-активною речовиною, ексципієнтом і/або фармацевтично прийнятним носієм.
Е5О можна здійснювати в комерційній розпилювальній сушарці, яка працює в режимі розпилювального сушіння в псевдозрідженому шарі (режим Е50). Е5О можна здійснювати або в режимі відкритого циклу, або в режимі замкненого циклу (наприклад, сушильний газ, наприклад азот, рециркулюється). Приклади придатних розпилювальних сушарок для використання в Е5О включають сушарки від Міго (наприклад, РЗО-лінія розпилювальних сушарок, вироблених Міго:
РНАКМАЗОФ, хімічні сушарки або 5О-ліні). Е5ЗО можна по суті здійснювати в будь-якій розпилювальній сушарці, яка сконфігурована таким чином, щоб забезпечити повторне введення дрібних частинок у сушильну камеру.
Додаткове наступне сушіння, наприклад, у вакуумній сушарці або з псевдозрідженим шаром, або з подвійним конусом або біконічній сушарці, або барабанній сушарці можна здійснити, якщо це необхідно/застосовно, для видалення інших розчинників. У деяких варіантах здійснення здійснюють стадію наступного сушіння.
Для видалення розчинника або суміші розчинників можна застосовувати вакуумне сушіння, розпилювальне сушіння, розпилювальне сушіння в псевдозрідженому шарі, у лотковій сушарці, бо ліофілізацію, випарювання на роторному випарнику і інші процедури сушіння. Застосування будь-якого із цих способів з використанням відповідних параметрів обробки відповідно до даного розкриття надасть СПОЛУКУ 2 в аморфному стані в кінцевому продукті у вигляді твердої дисперсії. При використанні відповідних умов (наприклад, низькі температури на виході в розпилювальній сушарці, використання розчинників з низькою температурою кипіння, використання нагрітого газу), які приводять до одержання дисперсії, наприклад порошку з бажаними властивостями (наприклад, середній розмір частинок (450) 40-200 мкм, наприклад 40-150 мкм), об'ємна щільність порошку »0,2 г/мл (наприклад, від 0,2 до 0,5 г/мл) або »0,25 г/мл, поліпшена плинність порошку (наприклад, низькі когезійні сили, низьке міжчастинкове тертя) іл або сухого порошку з низьким вмістом ОМІ (органічні леткі домішки), наприклад нижче ІСН-меж і або специфікацій користувача, дисперсію можна безпосередньо спресувати в дозовану форму.
У деяких варіантах здійснення температура на вході знаходиться в межах між близько 50 С і близько 200 "С, наприклад між близько 60 "С і близько 150 "С, між близько 70 "С і близько 100 "С, між близько 60 "С і близько 95 "С, між близько 65 "С і близько 85 "С, між близько 70 Сі близько 90 "С, між близько 85 "С і близько 95 "С або між близько 70 "С і близько 85 76.
У деяких варіантах здійснення температура на виході знаходиться в межах між близько кімнатної температури (наприклад, О5Р кімнатної температури (наприклад, 21--4 "С)) і близько 80 "С, наприклад між близько 25 "С і близько 75 "С, між близько 30 "С і близько 65 "С, між близько 35 "С і близько 70 "С, між близько 40 "С і близько 65 "С, між близько 45 "С і близько 60 "С, між близько 35 С і близько 45 "С, між близько 35 С і близько 40 "С або між близько 37 "С і близько 40 "С.
У деяких варіантах здійснення задана температура псевдозріджених шарів (температура для кожного шару вибрана незалежно від температури, вибраної для іншого шару) знаходиться в межах між близько кімнатної температури (наприклад, О5ЗР кімнатної температури (наприклад, 214 7С)) і близько 100 "С, наприклад між близько 30 "С і близько 95 "С, між близько 40 "С і близько 90 "С, між близько 50 "С і близько 80 "С, між близько 60 "С і близько 85 "С, між близько 65 "С і близько 95 "С або між близько 80 "С і близько 95 "С.
Е5О можна здійснити на суміші, що містить СПОЛУКУ 2. Наприклад, Е5О можна здійснити на суміші, що містить СПОЛУКУ 2 і один або декілька полімерів і необов'язково одну або декілька поверхнево-активних речовин, і необов'язково один або декілька додаткових
Зо ексципієнтів, з одержанням твердої дисперсії аморфної СПОЛУКИ 2, наприклад, яку можна безпосередньо спресувати в пероральну дозовану форму (наприклад, таблетку).
Альтернативно, дисперсію можна змішати з одним або декількома ексципієнтами перед пресуванням.
В одному варіанті здійснення спосіб одержання твердої дисперсії СПОЛУКИ 2 включає: а) утворення суміші СПОЛУКИ 2, одного або декількох полімерів і одного або декількох розчинників; і
Юр) швидке видалення розчинника (розчинників) з розчину з утворенням твердої аморфної дисперсії, що включає СПОЛУКУ 2 і один або декілька полімерів. Один або декілька полімерів і один або декілька розчинників можуть бути будь-якими з тих, які розкриті в даній заявці.
У деяких варіантах здійснення розчинник видаляють розпилювальним сушінням. У деяких варіантах здійснення тверду дисперсію сушать на лотках з використанням конвекційної лоткової сушарки. У деяких варіантах здійснення тверду дисперсію просівають через сито.
В одному варіанті здійснення СПОЛУКА 2 є кристалічною. В іншому варіанті здійснення
СПОЛУКА 2 є аморфною.
Як повинно бути зрозуміло фахівцям у даній галузі, розпилювальне сушіння можна здійснити і часто здійснюють у присутності інертного газу, такого як азот. У деяких варіантах здійснення способи, які включають розпилювальне сушіння, можна здійснити в присутності надкритичної рідини, що включає діоксид вуглецю, або суміші, що включає діоксид вуглецю.
В іншому варіанті здійснення спосіб одержання твердої дисперсії СПОЛУКИ 2 включає: а) утворення суміші СПОЛУКИ 2, полімеру і розчинника; і р) розпилювальне сушіння суміші з утворенням твердої дисперсії, що включає СПОЛУКУ 2 і полімер.
Необов'язково, можна здійснити наступне сушіння і/або доочищення мокрої висушеної розпиленням дисперсії до нижче ІСН або даних специфікацій для залишкових розчинників.
Ці способи можна використовувати для одержання фармацевтичних композицій, розкритих у даній заявці. Кількості і характеристики компонентів, використовуваних у способах, можуть бути такими, які розкриті в даній заявці.
У деяких варіантах здійснення розчинник включає один або декілька летких розчинників для розчинення або суспендування СПОЛУКИ 2 і полімеру (полімерів). У деяких варіантах здійснення один або декілька розчинників повністю розчиняють СПОЛУКУ 2 і полімер (полімери).
У деяких варіантах здійснення один або декілька розчинників являють собою леткі розчинники (наприклад, метиленхлорид, ацетон, метанол, етанол, хлороформ, тетрагідрофуран (ТНЕ) або їх суміш). Приклади придатних летких розчинників включають такі, які розчиняють або суспендують терапевтично активну сполуку або як такі, або в комбінації з іншим співрозчинником. У деяких варіантах здійснення розчинник (розчинники) повністю розчиняє терапевтично активну сполуку. У деяких варіантах здійснення розчинник являє собою ацетон. У деяких варіантах здійснення розчинник являє собою метанол.
У деяких варіантах здійснення розчинник являє собою нелеткий розчинник (наприклад, органічні кислоти, такі як льодяна оцтова кислота, диметилсульфоксид (ОМ50О), диметилформамід (ОМЕ) або вода). У деяких варіантах здійснення нелеткий розчинник являє собою компонент у системі розчинника. Наприклад, нелеткий розчинник присутній як компонент в розчиннику у кількості від близько 1 95 мас./мас. до близько 20 95 мас./мас. (наприклад, від близько З 95 мас./мас. до близько 15 95 мас./мас., від близько 4 95 мас./мас. до близько 12 95 мас./мас. або від близько 5 95 мас./мас. до близько 10 95 мас./мабс.).
У деяких варіантах здійснення розчинник являє собою суміш розчинників. Наприклад, розчинник може включати від близько 0 95 до близько 30 95 ацетону і від близько 70 95 до близько 100 95 метанолу, або розчинник може включати від близько 0 95 до близько 40 95 ацетону і від близько 60 95 до близько 100 95 метанолу. Інші приклади відношення метанолу до ацетону включають 80:20, 75:25, 70:30, 60:40, 55:45 і 50:50.
У деяких варіантах здійснення розчинник являє собою комбінацію розчинників, яка включає щонайменше один нелеткий розчинник. Наприклад, розчинник являє собою комбінацію компонентів, яка включає як леткий розчинник, так і нелеткий розчинник. У деяких варіантах здійснення система розчинника являє собою комбінацію леткого розчинника або комбінації розчинників, таких як метанол і ацетон, з нелетким розчинником, таким як льодяна оцтова кислота. Наприклад, система розчинника включає від близько 40 95 до близько 80 95 метанолу, від близько 20 95 до близько 35 95 ацетону і від близько 1 95 до близько 15 95 льодяної оцтової кислоти (наприклад, від близько 50 95 до близько 70 95 метанолу, від близько 25 95 до близько
Зо ЗО 95 ацетону і від близько З 95 до близько 12 95 льодяної оцтової кислоти).
У деяких варіантах здійснення система розчинника являє собою комбінацію леткого розчинника або комбінації розчинників, таких як метанол і ацетон, з нелетким розчинником, таким як вода. Наприклад, система розчинника включає від близько 40 95 до близько 80 95 метанолу, від близько 20 95 до близько 35 95 ацетону і від близько 0,1 95 до близько 15 95 води (наприклад, від близько 50 956 до близько 70 95 метанолу, від близько 25 95 до близько 30 95 ацетону і від близько 1 95 до близько 5 95 води).
У деяких варіантах здійснення фармацевтичні композиції твердої дисперсії можна одержати способом, описаним у даній заявці. Наприклад, тверда дисперсія включає: (а) СПОЛУКУ 2 і (Б) один або декілька полімерів і необов'язково одну або декілька поверхнево-активних речовин, і необов'язково один або декілька додаткових ексципієнтів.
А. Фармацевтичні композиції, які містять тверді дисперсії СПОЛУКИ 2
У деяких варіантах здійснення в даній заявці представлені фармацевтичні композиції, які включають: (а) тверду дисперсію, що включає СПОЛУКУ 2 і полімер; і (Б) один або декілька фармацевтично прийнятних носіїв. Приклади фармацевтично прийнятних носіїв включають наповнювачі, розпушувачі, змочувальні агенти, речовини, що сприяють ковзанню, і мастильні речовини.
У деяких варіантах здійснення фармацевтичні композиції можна перорально вводити в будь-якій перорально прийнятній дозованій формі, включаючи, але не обмежуючись цим, капсули, таблетки, емульсії і водні суспензії, дисперсії і розчини.
У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція являє собою таблетку.
У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція включає одержану прямим пресуванням дозовану форму СПОЛУКИ 2.
У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція також включає наповнювач.
Наповнювач може являти собою, наприклад, мікрокристалічну целюлозу, лактозу, маніт, етилцелюлозу, сорбіт, крохмаль, сахарозу, фосфат кальцію, порошкоподібну целюлозу, кремнійвмісну мікрокристалічну целюлозу, ізомальт або їх суміші. У деяких варіантах здійснення наповнювач являє собою мікрокристалічну целюлозу.
У деяких варіантах здійснення наповнювач присутній у фармацевтичній композиції в кількості між близько 10 95 мас./мас. і 50 95 мас./мас. (наприклад, між близько 15 95 мабс./мас. і 60 близько 45 95 мас./мас.; між близько 20 95 мас./мас. і близько 40 95 мас./мас.; між близько 25 95 мас./мас. і близько 35 95 мас./мас. або між близько 28 95 мас./мас. і близько 32 95 мас./мас.). У деяких варіантах здійснення наповнювач присутній у фармацевтичній композиції в кількості від близько 20 95 мас./мас. до близько 35 95 мас./мас., наприклад від близько 25 95 мабс./мас. до близько 34 95 мас./мас. або від близько 26 95 мас./мас. до близько 33 95 мас./мас., або від близько 27 95 мас./мас. до близько 32 95 мас./мас., наприклад близько 28 95 мас./мас., близько 28,5 95 мас./мас., близько 29 95 мас./мас., близько 29,5 95 мас./мас., близько 30 95 мас./мас., близько 30,5 95 мас./мас., близько 31 95 мас./мас. або близько 31,595 мас./мас. У деяких варіантах здійснення наповнювач присутній у фармацевтичній композиції в кількості близько 29 95 мас./мас., близько 29,1 95 мас./мас., близько 29,2 95 мас./мас., близько 29,3 95 мас./мас., близько 29,4 95 мас./мас., близько 29,5 95 мас./мас., близько 29,6 95 мас./мас., близько 29,7 95 мас./мас., близько 29,8 95 мас./мас., близько 29,9 95 мас./мас. або близько 30 95 мас./мас. У деяких варіантах здійснення наповнювач присутній у фармацевтичній композиції в кількості між близько 25 95 мас./мас. і близько 35 95 мас./мас. У деяких варіантах здійснення наповнювач присутній у фармацевтичній композиції в кількості близько 29,5 95 мас./мас.
У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція також включає розпушувач.
Розпушувач може являти собою, наприклад, колоїдний діоксид кремнію, порошкоподібну целюлозу, силікат кальцію, кросповідон, альгінат кальцію, метилцелюлозу, хітозан, карбоксиметилцелюлозу, натрію кроскармелозу, карбоксиметилкрохмаль, альгінат натрію, натрію крохмальгліколят, прежелатинізований крохмаль або їх суміші. У деяких варіантах здійснення розпушувач являє собою натрію кроскармелозу.
У деяких варіантах здійснення розпушувач присутній у фармацевтичній композиції в кількості між близько 1 95 мас./мас. і 15 95 мас./мас. (наприклад, між близько З 95 мас./мас. і близько 12 95 мас./мас.; між близько 4 95 мас./мас. і близько 10 95 мас./мас.; між близько 5 95 мас./мас. і близько 7 95 мас./мас. або між близько 6 95 мас./мас. і близько 7 95 мабс./мас.). У деяких варіантах здійснення розпушувач присутній у фармацевтичній композиції в кількості близько 3 95 мас./мас., близько 3,5 95 мас./мас., близько 4 95 мас./мас., близько 4,5 95 мас./мас. близько 5 95 мас./мас., близько 5,595 мас./мас., близько 6 95 мас./мас. або близько 6,595 мас./мас., близько 7 95 мас./мас., близько 7,5 95 мас./мас., близько 8 95 мас./мас., близько 8,5 95 мас./мас., близько 9 95 мас./мас., близько 9,5 95 мас./мас. або близько 10 95 мас./мас. У деяких
Зо варіантах здійснення розпушувач присутній у фармацевтичній композиції в кількості між близько 5 95 мас./мас. і близько 7 95 мас./мас. У деяких варіантах здійснення розпушувач присутній у фармацевтичній композиції в кількості близько 6 95 мас./мас.
У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція також включає змочувальний агент. Змочувальний агент може являти собою, наприклад, лаурилсульфат натрію, додецилсульфат натрію, полісорбати (такі як Ту/"ееп 20 і Туюеєп 80), полоксамери (такі як
Полоксамер 335 і Полоксамер 407), гліцерилмоноолеат або їх суміші. У деяких варіантах здійснення змочувальний агент являє собою лаурилсульфат натрію.
У деяких варіантах здійснення змочувальний агент присутній у фармацевтичній композиції в кількості між близько 0,1 95 мас./мас. і 2 95 мас./мас. (наприклад, між близько 0,5 95 мабс./мас. і близько 2 95 мас./мас.; між близько 0,5 95 мас./мас. і близько 1,5 95 мас./мас. або між близько 1 95 мас./мас. і близько 1,5 95 мас./мас.). У деяких варіантах здійснення змочувальний агент присутній у фармацевтичній композиції в кількості близько 0,1 95 мас./мас., близько 0,2 95 мас./мас., близько 0,3 95 мас./мас., близько 0,4 95 мас./мас., близько 0,5 95 мас./мас., близько 0,6 95 мас./мас., близько 0,7 95 мас./мас. або близько 0,8 95 мас./мас., близько 0,9 95 мас./мас., близько 1 95 мас./мас., близько 1,195 мас./мас., близько 1,295 мас./мас., близько 1,395 мас./мас., близько 1,4 95 мас./мас., близько 1,5 95 мас./мас., близько 1,6 95 мас./мас., близько 1,7 95 мас./мас., близько 1,8 95 мас./мас., близько 1,9 95 мас./мас. або близько 2 95 мас./мас. У деяких варіантах здійснення змочувальний агент присутній у фармацевтичній композиції в кількості між близько 0,5 95 мас./мас. і близько 1,5 95 мас./мас. У деяких варіантах здійснення змочувальний агент присутній у фармацевтичній композиції в кількості близько 1 95 мас./мас.
У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція також включає речовину, що сприяє ковзанню. Речовина, що сприяє ковзанню, може являти собою, наприклад, діоксид кремнію, колоїдний діоксид кремнію, триосновний фосфат кальцію, стеарат магнію, трисилікат магнію, порошкоподібну целюлозу, тальк, крохмаль і їх суміші. У деяких варіантах здійснення речовина, що сприяє ковзанню, являє собою колоїдний діоксид кремнію.
У деяких варіантах здійснення речовина, що сприяє ковзанню, присутня у фармацевтичній композиції в кількості між близько 0,1 95 мас./мас. і 5 95 мас./мас. (наприклад, між близько 1 95 мас./мас. і близько 4 95 мас./мас.; між близько 1 95 мас./мас. і близько З 95 мас./мас. або між близько 1,5 95 мас./мас. і близько 2,5 95 мас./мас.). У деяких варіантах здійснення речовина, що бо сприяє ковзанню, присутня у фармацевтичній композиції в кількості близько 0,5 95 мабс./мас.,
близько 1 95 мас./мас., близько 1,5 95 мас./мас., близько 2 95 мас./мас., близько 2,5 95 мас./мас., близько З 95 мас./мас., близько 3,595 мас./мас. або близько 4 95 мас./мас., близько 4,595 мас./мас. або близько 595 мас./масє. У деяких варіантах здійснення речовина, що сприяє ковзанню, присутня у фармацевтичній композиції в кількості близько 1,1 95 мас./мас., близько 1,2 95 мас./мас., близько 1,3 95 мас./мас., близько 1,4 95 мас./мас., близько 1,5 95 мас./мас., близько 1,695 мас./мас., близько 1,7 95 мас./мас., близько 1,8 95 мас./мас., близько 1,9 95 мас./мас., близько 2 95 мас./мас., 2,1 95 мас./мас., близько 2,2 95 мас./мас., близько 2,3 95 мас./мас., близько 2,4 95 мас./мас., близько 2,5 95 мас./мас., близько 2,6 95 мас./мас., близько 2,7 ую мас./мас., близько 2,8 95 мас./мас., близько 2,9 95 мас./мас. або близько 3 905 мас./мас. У деяких варіантах здійснення речовина, що сприяє ковзанню, присутня у фармацевтичній композиції в кількості між близько 1 95 мас./мас. і близько З 95 мас./мас. У деяких варіантах здійснення речовина, що сприяє ковзанню, присутня у фармацевтичній композиції в кількості близько 2 95 мас./мас.
У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція також включає мастильну речовину. Мастильна речовина може являти собою, наприклад, стеарат магнію, тальк, стеарилфумарат натрію, гліцерилбегенат, гідровану рослинну олію, стеарат цинку, стеарат кальцію, стеарат сахарози, полівініловий спирт, лаурилсульфат магнію або їх суміші. У деяких варіантах здійснення мастильна речовина являє собою стеарат магнію.
У деяких варіантах здійснення мастильна речовина присутня у фармацевтичній композиції в кількості між близько 0,1 90 мас./мас. і 5 95 мас./мас. (наприклад, між близько 1 95 мабс./мас. і близько 4 95 мас./мас.; між близько 1 95 мас./мас. і близько З 95 мас./мас. або між близько 1 95 мас./мас. і близько 2 95 мас./мас.). У деяких варіантах здійснення мастильна речовина присутня у фармацевтичній композиції в кількості близько 0,5 95 мас./мас., близько 1 95 мас./мас., близько 1,5 95 мас./мас., близько 2 95 мас./мас., близько 2,5 95 мас./мас., близько З 95 мас./мас., близько 3,5 95 мас./мас. або близько 4 95 мас./мас., близько 4,5 95 мас./мас. або близько 5 95 мас./мас. У деяких варіантах здійснення мастильна речовина присутня у фармацевтичній композиції в кількості близько 0,1 95 мас./мас., близько 0,2 95 мас./мас., близько 0,3 95 мас./мас., близько 0,4 95 мас./мас., близько 0,5 95 мас./мас., близько 0,6 95 мас./мас., близько 0,7 95 мас./мас., близько 0,895 мас./мас., близько 0,995 мас./мас., близько 195 мас./мас., близько 1,1 95
Ко) мас./мас., близько 1,2 95 мас./мас., близько 1,3 95 мас./мас., близько 1,4 95 мас./мас., близько 1,5 95 мас./мас., близько 1,6 95 мас./мас., близько 1,7 95 мас./мас., близько 1,8 95 мас./мас., близько 1,995 мас./мас., близько 2 95 мабс./мас., 2,1 95 мас./мас., близько 2,2 95 мас./мас., близько 2,395 мас./мас., близько 2,495 мас./мас. або близько 2,595 мас./мас. У деяких варіантах здійснення мастильна речовина присутня у фармацевтичній композиції в кількості між близько 0,5 95 мас./мас. і близько 2,5 95 мас./мас. У деяких варіантах здійснення мастильна речовина присутня у фармацевтичній композиції в кількості близько 1,5 95 мас./мас.
У деяких варіантах здійснення тверда дисперсія становить близько 25-85 95 мас. від загальної маси фармацевтичної композиції. У деяких варіантах здійснення тверда дисперсія становить від близько 5095 до близько 7095 мас. від загальної маси фармацевтичної композиції.
У деяких варіантах здійснення СПОЛУКА 2 становить близько 15-45 95 від загальної маси фармацевтичної композиції, і один або декілька полімерів становлять близько 15-45 95 від загальної маси фармацевтичної композиції.
У деяких варіантах здійснення СПОЛУКА 2 становить близько 2095 мабс./мас. фармацевтичної композиції, один або декілька полімерів становлять близько 40 95 мас./мас. фармацевтичної композиції.
У деяких варіантах здійснення СПОЛУКА 2 становить близько 2595 мабс./мас. фармацевтичної композиції, один або декілька полімерів становлять близько 35 95 мас./мас. фармацевтичної композиції.
У деяких варіантах здійснення СПОЛУКА 2 становить близько 3095 мабс./мас. фармацевтичної композиції, один або декілька полімерів становлять близько 30 95 мас./мас. фармацевтичної композиції.
У деяких варіантах здійснення СПОЛУКА 2 становить близько 3595 мабс./мас. фармацевтичної композиції, один або декілька полімерів становлять близько 25 95 мас./мас. фармацевтичної композиції.
У деяких варіантах здійснення тверда дисперсія становить від близько 50 95 мас./мас. до близько 70 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, наповнювач становить від близько 25 95 мас./мас. до близько 35 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, розпушувач становить від близько 5 95 мас./мас. до близько 7 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, змочувальний 60 агент становить від близько 0,595 мас./мас. до близько 1,595 мас./мас. фармацевтичної
Зо композиції, речовина, що сприяє ковзанню, становить від близько 1 95 мас./мас. до близько З 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, мастильна речовина становить від близько 0,595 мас./мас. до близько 2,5 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, таким чином, одержуючи в загальній сумі 100 95 мас. композиції.
У деяких варіантах здійснення тверда дисперсія становить близько 6095 мабс./мас. фармацевтичної композиції, наповнювач становить близько 29,5 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, розпушувач становить близько б 95 мас./масє. фармацевтичної композиції, змочувальний агент становить близько 1 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, речовина, що сприяє ковзанню, становить близько 2 95 мас./масє. фармацевтичної композиції, мастильна речовина становить близько 1,5 95 мас./мас. фармацевтичної композиції.
У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція включає від близько 25 95 мас./мас. до близько 35 95 мас./мас. СПОЛУКИ 2, від близько 25 95 мас./мас. до близько 35 95 мас./мас. ацетату сукцинату гіпромелози (НРМСАФБ), від близько 25 95 мас./мас. до близько 35 95 мас./мас. мікрокристалічної целюлози, від близько 5 95 мас./мас. до близько 7 95 мас./мас. натрію кроскармелози, від близько 0,5 95 мас./мас. до близько 1,5 95 мас./мас. лаурилсульфату натрію, від близько 1 95 мас./мас. до близько З 95 мас./мас. колоїдного діоксиду кремнію і від близько 0,5 95 мас./мас. до близько 2,5 95 мас./мас. стеарату магнію, таким чином, одержуючи в загальній сумі 100 95 мас. композиції.
У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція включає близько 30 95 мас./мас.
СПОЛУКИ 2, близько 30 95 мас./мас. ацетату сукцинату гіпромелози (НРМСАФ5Б), близько 29,5 95 мас./мас. мікрокристалічної целюлози, близько 6 95 мас./мас. натрію кроскармелози, близько 195 мас./мас. лаурилсульфату натрію, близько 2 95 мас./мас. колоїдного діоксиду кремнію і близько 1,5 95 мас./мас. стеарату магнію.
У деяких варіантах здійснення тверду дисперсію, наповнювач, розпушувач, змочувальний агент, речовину, що сприяє ковзанню, і мастильну речовину додають інтрагранулярно. У деяких варіантах здійснення додаткову кількість наповнювача, розпушувача, речовини, що сприяє ковзанню, і мастильної речовини додають екстрагранулярно.
У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція включає наступні інтрагранулярно додані компоненти: тверда дисперсія становить від близько 50 95 мас./мас. до
Зо близько 70 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, наповнювач становить від близько 18 95 мас./мас. до близько 26 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, розпушувач становить від близько 2 95 мас./мас. до близько 6 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, змочувальний агент становить від близько 0,595 мас./мас. до близько 1,595 мас./мас. фармацевтичної композиції, речовина, що сприяє ковзанню, становить від близько 0,5 95 мас./мас. до близько 1,5 95 мас./мас. фармацевтичної композиції і мастильна речовина становить від близько 0,25 95 мас./мас. до близько 1 95 мас./мас. фармацевтичної композиції.
У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція включає наступні екстрагранулярно додані компоненти: додаткова кількість наповнювача становить від близько 4 95 мас./мас. до близько 1295 мас./мас. фармацевтичної композиції, додаткова кількість розпушувача становить від близько 1 95 мас./мас. до близько З 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, додаткова кількість речовини, що сприяє ковзанню, становить від близько 0,5 95 мас./мас. до близько 1,595 мас./масє. фармацевтичної композиції і додаткова кількість мастильної речовини становить від близько 0,595 мас./мас. до близько 1,595 масбс./мас. фармацевтичної композиції, і вони додані екстрагранулярно.
У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція включає наступні інтрагранулярно додані компоненти: тверда дисперсія становить близько 60 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, наповнювач становить близько 21,5 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, розпушувач становить близько 495 мас./масє. фармацевтичної композиції, змочувальний агент становить близько 1 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, речовина, що сприяє ковзанню, становить близько 1 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, і мастильна речовина становить близько 0,5 95 мас./мас. фармацевтичної композиції.
У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція включає наступні екстрагранулярно додані компоненти: додаткова кількість наповнювача становить близько 8 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, додаткова кількість розпушувача становить близько 2 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, додаткова кількість речовини, що сприяє ковзанню, становить близько 1 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, і додаткова кількість мастильної речовини становить близько 195 мас./масє. фармацевтичної композиції, і вони додані екстрагранулярно.
У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція включає наступні бо інтрагранулярно додані компоненти: тверда дисперсія, що включає СПОЛУКУ 2 і ацетат сукцинат гіпромелози (НРМСАБ), становить від близько 50 95 мас./мас. до близько 70 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, мікрокристалічна целюлоза становить від близько 18 95 мас./мас. до близько 2695 мас./масє. фармацевтичної композиції, натрію кроскармелоза становить від близько 2 95 мас./мас. до близько 6 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, лаурилсульфат натрію становить від близько 0,595 мас./мас. до близько 1,595 мабс./мас. фармацевтичної композиції, колоїдний діоксид кремнію становить від близько 0,5 95 мас./мас. до близько 1,5 95 мас./мас. фармацевтичної композиції і стеарат магнію становить від близько 0,25 95 мас./мас. до близько 1 95 мас./мас. фармацевтичної композиції.
У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція включає наступні екстрагранулярно додані компоненти: додаткова кількість мікрокристалічної целюлози становить від близько 4 95 мас./мас. до близько 12 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, додаткова кількість натрію кроскармелози становить від близько 1 95 мас./мас. до близько З 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, додаткова кількість колоїдного діоксиду кремнію становить від близько 0,5 95 мас./мас. до близько 1,5 95 мас./мас. фармацевтичної композиції і додаткова кількість стеарату магнію становить від близько 0,5 956 мас./мас. до близько 1,5 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, і вони додані екстрагранулярно.
У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція включає наступні інтрагранулярно додані компоненти: тверда дисперсія, що включає СПОЛУКУ 2 і ацетат сукцинат гіпромелози (НРМСАФ5), становить близько 60 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, мікрокристалічна целюлоза становить близько 21,5 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, натрію кроскармелоза становить близько 4595 мас./мас. фармацевтичної композиції, лаурилсульфат натрію становить близько 1 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, колоїдний діоксид кремнію становить близько 1 95 мас./мас. фармацевтичної композиції і стеарат магнію становить близько 0,5 95 мас./мас. фармацевтичної композиції.
У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція включає наступні екстрагранулярно додані компоненти: додаткова кількість мікрокристалічної целюлози становить близько 895 мас./масє. фармацевтичної композиції, додаткова кількість натрію кроскармелози становить близько 2 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, додаткова кількість колоїдного діоксиду кремнію становить близько 195 мас./мас. фармацевтичної
Зо композиції і додаткова кількість стеарату магнію становить близько 195 мабс./мас. фармацевтичної композиції, і вони додані екстрагранулярно.
Способи застосування
У деяких варіантах здійснення інгібіторна активність СПОЛУКИ 2 проти ІОНІ мутантів (наприклад, ІОНІТ К132Н, ІОНІ К132С, ІОНІ К1321., ІОНІ К132М, ІОНІ К1325 або ІОНІ К132ОБ) може бути випробувана способами, описаними в Прикладі А публікації РСТ Мо УМО 2013/107291 і публікації США Мо АЕЗ 2013/0190249, включених у дану заявку за допомогою посилання у всій їх повноті, або аналогічними способами.
В одному варіанті здійснення в даній заявці представлений спосіб лікування гематологічних злоякісних пухлин шляхом введення суб'єкту комбінації інгібітору мутантного ІОСНІ і деметилуючого ДНК засобу. В одному варіанті здійснення гематологічне злоякісне захворювання являє собою прогресуюче гематологічне злоякісне захворювання.
В одному варіанті здійснення в даній заявці представлений спосіб лікування солідних пухлин шляхом введення суб'єкту комбінації інгібітору мутантного ІОНІ і деметилуючого ДНК засобу.
В одному варіанті здійснення інгібітор мутантного ІОНІ являє собою СПОЛУКУ 2.
В одному варіанті здійснення деметилуючий ДНК засіб являє собою азацитидин.
В одному варіанті здійснення в даній заявці представлений спосіб лікування гематологічних злоякісних пухлин, таких як гострий мієлогенний лейкоз (АМІ), мієлодиспластичний синдром (МО5), мієлопроліферативні пухлини (МРМ), хронічний мієломоноцитарний лейкоз (СММІ), В- клітинні гострі лімфобластні лейкози (В-АГІ) або лімфома (наприклад, Т-клітинна лімфома), кожна з яких характеризується присутністю мутантного алеля ІОНІ, який включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості СПОЛУКИ 2 і азацитидину. В одному варіанті здійснення гематологічне злоякісне захворювання являє собою прогресуюче гематологічне злоякісне захворювання.
В одному варіанті здійснення в даній заявці представлений спосіб лікування гематологічних злоякісних пухлин, таких як гострий мієлогенний лейкоз (АМІ), мієлодиспластичний синдром (МО5), мієлопроліферативні пухлини (МРМ), хронічний мієломоноцитарний лейкоз (СММІ), В- клітинні гострі лімфобластні лейкози (В-АГІ) або лімфома (наприклад, Т-клітинна лімфома), кожна з яких характеризується присутністю мутантного алеля ІОНІ, який включає введення бо суб'єкту терапевтично ефективної кількості СПОЛУКИ 2 або її твердої суспензії і азацитидину. В одному варіанті здійснення гематологічне злоякісне захворювання являє собою прогресуюче гематологічне злоякісне захворювання.
В одному варіанті здійснення в даній заявці представлений спосіб лікування гематологічних злоякісних пухлин, таких як гострий мієлогенний лейкоз (АМІ), мієлодиспластичний синдром (МО5), мієлопроліферативні пухлини (МРМ), хронічний мієломоноцитарний лейкоз (СММІ), В- клітинні гострі лімфобластні лейкози (В-АГІ) або лімфома (наприклад, Т-клітинна лімфома), кожна з яких характеризується присутністю мутантного алеля ІОНІ, який включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості однієї кристалічної форми СПОЛУКИ 2 і азацитидину. В одному варіанті здійснення одна кристалічна форма СПОЛУКИ 2 має чистоту, що дорівнює будь-якому значенню в межах від 90 95 до 100 95. В одному варіанті здійснення гематологічне злоякісне захворювання являє собою прогресуюче гематологічне злоякісне захворювання.
В одному варіанті здійснення в даній заявці представлений спосіб лікування гематологічних злоякісних пухлин, таких як гострий мієлогенний лейкоз (АМІ), мієлодиспластичний синдром (МО5), мієлопроліферативні пухлини (МРМ), хронічний мієломоноцитарний лейкоз (СММІ), В- клітинні гострі лімфобластні лейкози (В-АГІ) або лімфома (наприклад, Т-клітинна лімфома), кожна з яких характеризується присутністю мутантного алеля ІОНІ, який включає введення суб'єкту фармацевтичної композиції, що включає терапевтично ефективну кількість СПОЛУКИ 2 і азацитидину. В одному варіанті здійснення гематологічне злоякісне захворювання являє собою прогресуюче гематологічне злоякісне захворювання.
В одному варіанті здійснення в даній заявці представлений спосіб лікування гематологічних злоякісних пухлин, таких як гострий мієлогенний лейкоз (АМІ), мієлодиспластичний синдром (МО5), мієлопроліферативні пухлини (МРМ), хронічний мієломоноцитарний лейкоз (СММІ), В- клітинні гострі лімфобластні лейкози (В-АГІ) або лімфома (наприклад, Т-клітинна лімфома), кожна з яких характеризується присутністю мутантного алеля ІОНІ, який включає введення суб'єкту фармацевтичної композиції що включає терапевтично ефективну кількість однієї кристалічної форми СПОЛУКИ 2 і азацитидину. В одному варіанті здійснення одна кристалічна форма СПОЛУКИ 2 має чистоту, що дорівнює будь-якому значенню в межах від 90 95 до 100 95.
В одному варіанті здійснення гематологічне злоякісне захворювання являє собою прогресуюче
Зо гематологічне злоякісне захворювання.
В одному варіанті здійснення в даній заявці представлений спосіб лікування солідної пухлини, такої як гліома, меланома, хондросаркома, холангіокарцинома, саркома або недрібноклітинний рак легені, кожна з яких характеризується присутністю мутантного алеля
ІОНІ, який включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості СПОЛУКИ 2 або її кристалічної форми і азацитидину.
В одному варіанті здійснення в даній заявці представлений спосіб лікування солідної пухлини, такої як гліома, меланома, хондросаркома, холангіокарцинома, саркома або недрібноклітинний рак легені, кожна з яких характеризується присутністю мутантного алеля
ІОНІ, який включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості СПОЛУКИ 2 і азацитидину.
В одному варіанті здійснення в даній заявці представлений спосіб лікування солідної пухлини, такої як гліома, меланома, хондросаркома, холангіокарцинома (включаючи внутрішньопечінкову холангіокарциному (ІНСС)), рак передміхурової залози, рак товстої кишки або недрібноклітинний рак легені (МЗС С), кожна з яких характеризується присутністю мутантного алеля ІОННІ, який включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості
СПОЛУКИ 2 або її твердої суспензії і азацитидину.
В одному варіанті здійснення в даній заявці представлений спосіб лікування солідної пухлини, такої як гліома, меланома, хондросаркома, холангіокарцинома (включаючи внутрішньопечінкову холангіокарциному (ІНСС)), рак передміхурової залози, рак товстої кишки або недрібноклітинний рак легені (М5СІ С), кожна з яких характеризується присутністю мутантного алеля ІОННІ, який включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості однієї кристалічної форми СПОЛУКИ 2 і азацитидину. В одному варіанті здійснення одна кристалічна форма СПОЛУКИ 2 має чистоту, що дорівнює будь-якому значенню в межах від 90 Фо до 100 9.
В одному варіанті здійснення в даній заявці представлений спосіб лікування солідної пухлини, такої як гліома, меланома, хондросаркома, холангіокарцинома (включаючи внутрішньопечінкову холангіокарциному (ІНСС)), рак передміхурової залози, рак товстої кишки або недрібноклітинний рак легені (МЗС С), кожна з яких характеризується присутністю мутантного алеля ІЮНІ, який включає введення суб'єкту фармацевтичної композиції, що бо включає терапевтично ефективну кількість СПОЛУКИ 2 і азацитидину.
В одному варіанті здійснення в даній заявці представлений спосіб лікування солідної пухлини, такої як гліома, меланома, хондросаркома, холангіокарцинома (включаючи внутрішньопечінкову холангіокарциному (ІНСС)), рак передміхурової залози, рак товстої кишки або недрібноклітинний рак легені (МЗС С), кожна з яких характеризується присутністю мутантного алеля ІЮНІ, який включає введення суб'єкту фармацевтичної композиції, що включає терапевтично ефективну кількість однієї кристалічної форми СПОЛУКИ 2 і азацитидину. В одному варіанті здійснення одна кристалічна форма СПОЛУКИ 2 має чистоту, що дорівнює будь-якому значенню в межах від 90 95 до 100 95.
В одному варіанті здійснення злоякісне захворювання, що підлягає лікуванню, характеризується мутантним алелем ІОНІ, де ІОННІ мутація приводить до нової здатності ферменту каталізувати МАРН-залежне відновлення а-кетоглутарату в К(-)-2-гідроксиглутарат у пацієнта. В одному аспекті цього варіанта здійснення мутантний ІОНІ має К132Х мутацію. В одному аспекті цього варіанта здійснення К132Х мутація вибрана з К132Н, К132С, К1321,
К132М, "1325 і К1326. В іншому аспекті К132Х мутація являє собою К132Н або К132С. Ще в одному аспекті К132Х мутація являє собою К132Н.
Злоякісне захворювання можна аналізувати шляхом секвенування зразків клітин для визначення присутності і специфічної природи (наприклад, зміненої амінокислоти, що присутня в) мутації в положенні амінокислоти 132 ІОНІ1.
Не будучи зв'язаними теорією, автори даного винаходу виявили, що мутантні алелі ІОН'І, де
ІОНІ мутація приводить до нової здатності ферменту каталізувати МАРН-залежне відновлення кетоглутарату в К(-)-2-гідроксиглутарат, і, зокрема, К132Н мутації ІОНІ характеризують різновиди всіх типів раку, незалежно від їх клітинної природи або локалізації в організмі. Таким чином, сполуки, композиції і способи, представлені в даній заявці, є корисними для лікування гематологічного злоякісного захворювання, включаючи прогресуюче гематологічне злоякісне захворювання, таке як гострий мієлогенний лейкоз (АМІ), мієлодиспластичний синдром (МОБ), мієлопроліферативні пухлини (МРМ), хронічний мієломоноцитарний лейкоз (СММІ), В-клітинні гострі лімфобластні лейкози (В-АГ І) або лімфома (наприклад, Т-клітинна лімфома), кожне з яких характеризується присутністю мутантного алеля ІОНІ, що надає таку активність, і, зокрема, ІОНІ К132Н або К132С мутацією. В іншому аспекті, сполуки і способи, описані в даній заявці, є корисними для лікування солідної пухлини, такої як гліома, меланома, хондросаркома, холангіокарцинома (включаючи внутрішньопечінкову холангіокарциному (ІНСС)), рак передміхурової залози, рак товстої кишки, кожна з яких характеризується присутністю мутантного алеля ІОНІ, що надає таку активність, і, зокрема, ІОНІ К132Н або К132С мутацією.
В одному варіанті здійснення злоякісне захворювання являє собою пухлину, де щонайменше 30, 40, 50, 60, 70, 80 або 90 95 пухлинних клітин несуть ІОНІ мутацію і, зокрема,
ІОНІ К132Н або К132С мутацію, під час діагностики або лікування.
В одному варіанті здійснення ефективність лікування злоякісного захворювання контролюється шляхом вимірювання рівнів 2НО у суб'єкта. Звичайно рівні 2НО вимірюють до початку лікування, при цьому підвищений рівень вимагає застосування СПОЛУКИ 2. Як тільки підвищені рівні встановлені, рівень 2НО визначають у ході і/або після припинення лікування для встановлення ефективності. У деяких варіантах здійснення рівень 2НО визначають тільки в ході іабо після припинення лікування. Зниження рівня 2НОС у ході лікування і після лікування свідчить про ефективність. Аналогічним чином, визначення того, що рівні 2НО не підвищуються протягом або після лікування, також свідчить про ефективність. Як правило, вимірювання 2НО використовують разом з іншими добре відомими визначеннями ефективності лікування злоякісних новоутворень, такими як зменшення кількості і розміру пухлин і/або інших уражень, пов'язаних з раком, поліпшення загального стану здоров'я суб'єкта і зміни інших біомаркерів, які пов'язані з ефективністю лікування злоякісних захворювань. 2НО може бути виявлений у зразку способами, описаними в публікації РСТ Мо М/О 2011/050210 ї публікації США Ме 052012/0121515, включених у дану заявку за допомогою посилання у всій їх повноті, або аналогічними способами. В ілюстративному способі 2НО може бути виявлений у зразку методом РХ/МС. Зразок змішують 80:20 з метанолом і центрифугують при 3000 об./хв. протягом 20 хвилин при 4 градусах Цельсія. Одержаний супернатант можна збирати і зберігати при 80 градусах Цельсія до РХМС/МС для оцінки рівнів 2-гідроксиглутарату.
Можна використовувати різні способи розділення рідинною хроматографією (РХ). Кожний метод може бути зв'язаний негативною електророзпилювальною іонізацією (АЕ5, 3,0 кВ) з потрійними квадрупольними мас-спектрометрами, що працюють у режимі моніторингу множинних реакцій (МАМ), із МсС-параметрами, оптимізованими на стандартних розчинах метаболіту, що вводяться. Метаболіти можна розділити хроматографією з оберненою фазою з використанням бо 10 мМ трибутиламіну як агента для утворення пари іонів у водній рухомій фазі відповідно до варіанта раніше описаного методу (І цо еї аї., У. Спготайодг А 1147, 153, 64, 2007). Один спосіб дозволяє розділяти ТСА-метаболіти: 1-0, 50 95 В; 1-5, 9595 В; 1-7, 95595 В; 1-8, 095 В, де В належить до органічної рухомої фази 100 95 метанолу. Інший спосіб специфічний для 2- гідроксиглутарату зі швидким лінійним градієнтом від 50 95 до 95 95 В (буфери визначені вище) протягом 5 хвилин. Як колонку можна використовувати Зупегді Нуаго КР, 100х2 мм, розмір частинок 2,1 мкм (Рпепотопех), як описано вище. Метаболіти можна кількісно оцінити шляхом порівняння площ піків із чистими стандартами метаболітів при відомій концентрації.
Дослідження потоку метаболіту з "ЗСб-глутаміну можна здійснити, як описано, наприклад, в
Мипадег" єї аї. Маї. Віоїтесппої!. 26, 1179 86, 2008.
В одному варіанті здійснення 2НО безпосередньо оцінюють.
В іншому варіанті здійснення оцінюють похідне 2НО, утворене в процесі здійснення аналітичного методу. Як приклад, таке похідне може являти собою похідне, утворене в МоО- аналізі. Похідні можуть включати аддукт солі, наприклад Ма аддукт, варіант гідратації або варіант гідратації, який також є аддуктом солі, наприклад аддукт Ма, наприклад, одержаний в аналізі МС.
В іншому варіанті здійснення оцінюють метаболічне похідне 2НО. Приклади включають види, які накопичуються або підвищуються або зменшуються в результаті присутності 2НО, такі як глутарат або глутамат, які будуть співвідноситися з 2НО, наприклад К-2На.
Ілюстративні похідні 23 включають дегідратовані похідні, такі як сполуки, представлені нижче, або їх аддукт солі: нс -че ше й і шь
ХА Сб Тв о но мон, / , -1И і ши
Відомо, що 2НО накопичується при спадковому метаболічному розладі 2-гідроксиглутарової ацидурії. Це захворювання викликане дефіцитом ферменту 2-гідроксиглутаратдегідрогенази, який перетворює 2НО в а-КО (Зшцуз Е. А. єї а. Ат. ). Нит. (хепеї. 76, 3588-60 (2005)). У пацієнтів з дефіцитом 2-гідроксиглутаратдегідрогенази накопичується 2НО у головному мозку, як оцінюють за допомогою МРТ ії С5Е-аналізу, розвивається лейкоенцефалопатія, і вони мають підвищений ризик розвитку пухлин головного мозку (АодпіїЇї М., 2апеаді Е. 8. Каїее, 9. МеигоопсоЇ. 91, 233-6 (2009), КоїКег 5., Мауагерек Е. а Нойтапп, СЕ Мецгоредіанісв 33, 225-31 (2002),
Ма|пег М., І айіпі А., М/узе А.Т. 5 Юшіта-Ріно 0.5. 9. ІпНетгії. Меїаб. бів. 27, 427-48 (2004)). Крім
Зо того, підвищені рівні -2НО у головному мозку приводять до збільшення рівнів КО5 (КоїКег 5. еї аІ., ЕБиг У. Мешговсі, 16, 21-8 (2002), І айпі А. єї аї., Еиг. У. Мешговсі, 17, 2017-22 (2003)), що потенційно сприяє збільшенню ризику розвитку раку. Здатність 2НО діяти як агоніст рецептора
ММОА може сприяти цьому ефекту (КоїКег 5. єї а!., Єшиг. У. Мешговсі, 16, 21-8 (2002)). 2НО також може бути токсичним для клітин шляхом конкурентного інгібування глутамату і/або 0-КО з використанням ферментів. До них належать трансамінази, які дозволяють використовувати азот глутамату для біосинтезу амінокислот і нуклеїнових кислот, і а-Ка-залежні пролілгідроксилази, такі як ті, які регулюють рівні НІЙ -альфа.
Таким чином, відповідно до іншого варіанта здійснення, у даній заявці представлений спосіб лікування 2-гідроксиглутарової ацидурії, зокрема О-2-гідроксиглутарової ацидурії, у суб'єкта шляхом введення суб'єкту СПОЛУКИ 2 і азацитидину.
Способи, описані в даній заявці, можуть додатково включати різні стадії оцінок до і/або після лікування СПОЛУКОЮ 2 і азацитидином.
В одному варіанті здійснення до і/або після лікування СПОЛУКОЮ 2 і азацитидином спосіб додатково включає стадію оцінки росту, розміру, маси, інвазивності, стадії і/або іншого фенотипу злоякісного захворювання.
В одному варіанті здійснення до і/або після лікування СПОЛУКОЮ 2 і азацитидином спосіб додатково включає стадію оцінки ІОНІ1 генотипу злоякісного захворювання. Це можна здійснити звичайними способами, відомими з рівня техніки, такими як ДНК-секвенування, імуноаналіз і/або оцінка присутності, поширення або рівня 2НО.
В одному варіанті здійснення до і/або після лікування СПОЛУКОЮ 2 і азацитидином спосіб додатково включає стадію визначення рівня 2НО у суб'єкта. Це можна здійснити за допомогою спектроскопічного аналізу, наприклад аналізу на основі магнітного резонансу, наприклад МРТ іабо магнітно-резонансної спектроскопії, аналізу зразка рідини організму, такого як аналіз сироватки або спинномозкової рідини, або аналізу хірургічного матеріалу, наприклад мас- спектроскопії.
В одному варіанті здійснення СПОЛУКУ 2 і азацитидин вводять одночасно. В одному варіанті здійснення СПОЛУКУ 2 і азацитидин вводять послідовно.
В одному варіанті здійснення, залежно від захворювання, що підлягає лікуванню, і стану суб'єкта СПОЛУКУ 2 можна вводити пероральним, парентеральним (наприклад, з використанням внутрішньом'язової, інтраперитонеальної, внутрішньовенної, СІМ, інтрацистернальної ін'єкції або інфузії, підшкірної ін'єкції або імпланта), інгаляційним, назальним, вагінальним, ректальним, сублінгвальним або місцевим (наприклад, черезшкірним або локальним) шляхом введення. СПОЛУКУ 2 можна сформулювати окремо або з одним або декількома активними засобами у вигляді придатної одиниці дозування з використанням фармацевтично прийнятних ексципієнтів, носіїв, ад'ювантів і наповнювачів, придатних для кожного шляху введення.
В одному варіанті здійснення кількість СПОЛУКИ 2, що вводиться в способах, представлених у даній заявці, може варіюватися, наприклад, між близько 5 мг/день і близько 2000 мг/день. В одному варіанті здійснення в діапазоні між близько 10 мг/день і близько 2000 мг/день. В одному варіанті здійснення в діапазоні між близько 20 мг/день і близько 2000 мг/день.
В одному варіанті здійснення в діапазоні між близько 50 мг/день і близько 1000 мг/день. В одному варіанті здійснення в діапазоні між близько 100 мг/день і близько 1000 мг/день. В одному варіанті здійснення в діапазоні між близько 100 мг/день і близько 500 мг/день. В одному варіанті здійснення в діапазоні між близько 150 мг/день і близько 500 мг/день. В одному варіанті здійснення діапазон становить або знаходиться між близько 150 мг/день і близько 250 мг/день.
У деяких варіантах здійснення конкретні дозування становлять, наприклад, близько 10 мг/день.
В одному варіанті здійснення доза становить близько 20 мг/день. В одному варіанті здійснення доза становить близько 50 мг/день. В одному варіанті здійснення доза становить близько 75 мг/день. В одному варіанті здійснення доза становить близько 100 мг/день. В одному варіанті здійснення доза становить близько 120 мг/день. В одному варіанті здійснення доза становить близько 150 мг/день. В одному варіанті здійснення доза становить близько 200 мг/день. В одному варіанті здійснення доза становить близько 250 мг/день. В одному варіанті здійснення доза становить близько 300 мг/день. В одному варіанті здійснення доза становить близько 350 мг/день. В одному варіанті здійснення доза становить близько 400 мг/день. В одному варіанті здійснення доза становить близько 450 мг/день. В одному варіанті здійснення доза становить близько 500 мг/день. В одному варіанті здійснення доза становить близько 600 мг/день. В одному варіанті здійснення доза становить близько 700 мг/день. В одному варіанті здійснення доза становить близько 800 мг/день. В одному варіанті здійснення доза становить близько 900 мг/день. В одному варіанті здійснення доза становить близько 1000 мг/день. В одному варіанті здійснення доза становить близько 1200 мг/день. В одному варіанті здійснення доза становить близько 1500 мг/день. У деяких варіантах здійснення конкретні дозування становлять, наприклад, до близько 10 мг/день. В одному варіанті здійснення конкретна доза становить до близько 20 мг/день. В одному варіанті здійснення конкретна доза становить до близько 50 мг/день. В одному варіанті здійснення конкретна доза становить до близько 75 мг/день. В одному варіанті здійснення конкретна доза становить до близько 100 мг/день. В одному варіанті здійснення конкретна доза становить до близько 120 мг/день. В одному варіанті здійснення конкретна доза становить до близько 150 мг/день. В одному варіанті здійснення конкретна доза становить до близько 200 мг/день. В одному варіанті здійснення конкретна доза становить до близько 250 мг/день. В одному варіанті здійснення конкретна доза становить до близько 300 мг/день. В одному варіанті здійснення конкретна доза становить до близько 350 мг/день. В одному варіанті здійснення конкретна доза становить до близько 400 мг/день. В одному варіанті здійснення конкретна доза становить до близько 450 мг/день. В одному варіанті здійснення конкретна доза становить до близько 500 мг/день. В одному варіанті здійснення конкретна доза становить до близько 600 мг/день. В одному варіанті здійснення конкретна доза становить до близько 700 мг/день. В одному варіанті здійснення конкретна доза становить до близько 800 мг/день. В одному варіанті здійснення конкретна доза становить до близько 900 мг/день. В одному варіанті здійснення конкретна доза становить до близько 1000 мг/день. В одному варіанті здійснення конкретна доза становить до близько 1200 мг/день. В одному варіанті здійснення конкретна доза становить до близько 1500 мг/день.
В одному варіанті здійснення кількість СПОЛУКИ 2 у фармацевтичній композиції або дозованій формі, представленій в даній заявці, може варіюватися, наприклад, у діапазоні між близько 5 мг і близько 2000 мг. В одному варіанті здійснення в діапазоні між близько 10 мг і близько 2000 мг. В одному варіанті здійснення в діапазоні між близько 20 мг і близько 2000 мг. В одному варіанті здійснення в діапазоні між близько 50 мг і близько 1000 мг. В одному варіанті 60 здійснення в діапазоні між близько 50 мг і близько 500 мг. В одному варіанті здійснення в діапазоні між близько 50 мг і близько 250 мг. В одному варіанті здійснення в діапазоні між близько 100 мг і близько 500 мг. В одному варіанті здійснення в діапазоні між близько 150 мг і близько 500 мг. В одному варіанті здійснення в діапазоні між близько 150 мг і близько 250 мг. У деяких варіантах здійснення конкретні кількості становлять, наприклад, близько 10 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить близько 20 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить близько 50 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить близько 75 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить близько 100 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить близько 120 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить близько 150 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить близько 200 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить близько 250 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить близько 300 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить близько 350 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить близько 400 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить близько 450 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить близько 500 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить близько 600 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить близько 700 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить близько 800 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить близько 900 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить близько 1000 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить близько 1200 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить близько 1500 мг. У деяких варіантах здійснення конкретні кількості становлять, наприклад, до близько 10 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить до близько 20 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить до близько 50 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить до близько 75 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить до близько 100 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить до близько 120 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить до близько 150 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить до близько 200 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить до близько 250 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить до близько 300 мг. В одному варіанті здійснення
Зо конкретна кількість становить до близько 350 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить до близько 400 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить до близько 450 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить до близько 500 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить до близько 600 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить до близько 700 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить до близько 800 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить до близько 900 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить до близько 1000 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить до близько 1200 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить до близько 1500 мг.
В одному варіанті здійснення СПОЛУКУ 2 можна доставляти у вигляді разової дози, наприклад у вигляді однієї болюсної ін'єкції або пероральних таблеток або пігулок; або протягом деякого часу, наприклад, у вигляді безперервної інфузії протягом визначеного часу або дробових болюсних доз протягом визначеного часу. В одному варіанті здійснення СПОЛУКУ 2 можна вводити в режимі повторення, якщо необхідно, наприклад, доти, поки пацієнт не відчує стабілізацію або регресію захворювання, або доти, поки пацієнт не відчує прогресування захворювання або неприйнятну токсичність. Стабільне захворювання або його відсутність визначають способами, відомими в даній галузі, такими як оцінка симптомів у пацієнта, медичний огляд, візуалізація пухлини, яку здійснюють із використанням рентгену, комп'ютерної томографії, ПЕТ або МРТ-сканування і іншими загальноприйнятими методами оцінки.
У деяких варіантах здійснення СПОЛУКУ 2 вводять пацієнту циклами (наприклад, щоденне введення протягом одного тижня, потім перерва без якого-небудь введення до трьох тижнів).
Циклічна терапія включає введення активного засобу протягом деякого періоду часу, з наступною перервою протягом деякого періоду часу і повторення цього послідовного введення.
Циклічна терапія може зменшити розвиток резистентності, дозволить уникнути розвитку або зменшити побічні ефекти і/або поліпшити ефективність лікування.
В одному варіанті здійснення спосіб, представлений у даній заявці, включає введення
СПОЛУКИ 2 з використанням 1, 2, 3, 4, 5,6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22,23, 24,25, 26,27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40 або більше ніж 40 циклів введення. В одному варіанті здійснення середнє число циклів введення в групі пацієнтів бо становить приблизно 1. В одному варіанті здійснення середнє число циклів введення в групі пацієнтів становить приблизно 2. В одному варіанті здійснення середнє число циклів введення в групі пацієнтів становить приблизно 3. В одному варіанті здійснення середнє число циклів введення в групі пацієнтів становить приблизно 4. В одному варіанті здійснення середнє число циклів введення в групі пацієнтів становить приблизно 5. В одному варіанті здійснення середнє число циклів введення в групі пацієнтів становить приблизно 6. В одному варіанті здійснення середнє число циклів введення в групі пацієнтів становить приблизно 7. В одному варіанті здійснення середнє число циклів введення в групі пацієнтів становить приблизно 8. В одному варіанті здійснення середнє число циклів введення в групі пацієнтів становить приблизно 9. В одному варіанті здійснення середнє число циклів введення в групі пацієнтів становить приблизно 10. В одному варіанті здійснення середнє число циклів введення в групі пацієнтів становить приблизно 11. В одному варіанті здійснення середнє число циклів введення в групі пацієнтів становить приблизно 12. В одному варіанті здійснення середнє число циклів введення в групі пацієнтів становить приблизно 13. В одному варіанті здійснення середнє число циклів введення в групі пацієнтів становить приблизно 14. В одному варіанті здійснення середнє число циклів введення в групі пацієнтів становить приблизно 15. В одному варіанті здійснення середнє число циклів введення в групі пацієнтів становить приблизно 16. В одному варіанті здійснення середнє число циклів введення в групі пацієнтів становить приблизно 17. В одному варіанті здійснення середнє число циклів введення в групі пацієнтів становить приблизно 18. В одному варіанті здійснення середнє число циклів введення в групі пацієнтів становить приблизно 19. В одному варіанті здійснення середнє число циклів введення в групі пацієнтів становить приблизно 20. В одному варіанті здійснення середнє число циклів введення в групі пацієнтів становить приблизно 21. В одному варіанті здійснення середнє число циклів введення в групі пацієнтів становить приблизно 22. В одному варіанті здійснення середнє число циклів введення в групі пацієнтів становить приблизно 23. В одному варіанті здійснення середнє число циклів введення в групі пацієнтів становить приблизно 24. В одному варіанті здійснення середнє число циклів введення в групі пацієнтів становить приблизно 25. В одному варіанті здійснення середнє число циклів введення в групі пацієнтів становить приблизно 26. В одному варіанті здійснення середнє число циклів введення в групі пацієнтів становить приблизно 27. В одному варіанті здійснення середнє число циклів введення в групі пацієнтів становить приблизно 28. В одному
Зо варіанті здійснення середнє число циклів введення в групі пацієнтів становить приблизно 29. В одному варіанті здійснення середнє число циклів введення в групі пацієнтів становить приблизно 30. В одному варіанті здійснення середнє число циклів введення в групі пацієнтів становить більше ніж приблизно 30 циклів.
У деяких варіантах здійснення цикли лікування включають декілька доз СПОЛУКИ 2, які вводяться суб'єкту, що потребує цього, протягом декількох днів (наприклад, 1, 2, 3,4, 5,6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 або більше ніж 14 днів), необов'язково з наступними лікарськими канікулами (наприклад, 1, 2, 3, 4,5,6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 або більше ніж 28 днів).
В одному варіанті здійснення, залежно від захворювання, що підлягає лікуванню, і стану суб'єкта азацитидин можна вводити пероральним, парентеральним (наприклад, внутрішньом'язово, інтраперитонеально, внутрішньовенно, СІМ, за допомогою інтрацистернальної ін'єкції або інфузії, підшкірної ін'єкції або імпланта), інгаляційним, назальним, вагінальним, ректальним, сублінгвальним або місцевим (наприклад, черезшкірним або локальним) шляхом введення. Азацитидин можна сформулювати, окремо або разом із
СПОЛУКОЮ 2 і/або одним або декількома активними засобами, у вигляді придатної одиниці дозування з використанням фармацевтично прийнятних ексципієнтів, носіїв, ад'ювантів і наповнювачів, придатних для кожного шляху введення.
В одному варіанті здійснення азацитидин вводять, наприклад, внутрішньовенним (в/в), підшкірним (п/ш) або пероральним шляхом. Деякі варіанти здійснення, представлені в даній заявці, надають спільне введення азацитидину із СПОЛУКОЮ 2 і/або одним або декількома додатковими активними засобами для надання синергічного терапевтичного ефекту у суб'єктів, що потребують цього. Активний засіб (засоби), що спільно вводиться, може являти собою протираковий терапевтичний засіб, описаний в даній заявці. У деяких варіантах здійснення активний засіб (засоби), що спільно вводиться, може являти собою інгібітор ІОННІ. У деяких варіантах здійснення активний засіб (засоби), що спільно вводиться, можна вводити, наприклад, перорально або шляхом ін'єкції (наприклад, в/в або п/п).
У деяких варіантах здійснення цикли лікування включають декілька доз азацитидину, які вводяться суб'єкту, що потребує цього, протягом декількох днів (наприклад, 1, 2, 3,4, 5,6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 або більше ніж 14 днів), необов'язково з наступними лікарськими канікулами 60 (наприклад, 1,2, 3,4,5,6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26,
27, 28 або більше ніж 28 днів). Придатні розміри доз для способів, представлених у даній заявці, включають, наприклад, терапевтично ефективні кількості і профілактично ефективні кількості.
Наприклад, у деяких варіантах здійснення кількість азацитидину, що вводиться в способах, представлених у даній заявці, може варіюватися, наприклад, між близько 50 мг/м"/день і близько 2000 мг/м"/день. У деяких варіантах здійснення кількість азацитидину знаходиться в діапазоні між близько 100 мг/м"/день і близько 1000 мг/м?/день. У деяких варіантах здійснення кількість азацитидину знаходиться в діапазоні між близько 100 мг/мг7/день і близько 500 мг/мг/день. У деяких варіантах здійснення кількість азацитидину знаходиться в діапазоні між близько 50 мг/мг/день і близько 500 мг/м-/день. У деяких варіантах здійснення кількість азацитидину знаходиться в діапазоні між близько 50 мг/ме/день і близько 200 мг/м-/день. У деяких варіантах здійснення кількість азацитидину знаходиться в діапазоні між близько 50 мг/ме/день і близько 100 мг/мг/день. У деяких варіантах здійснення кількість азацитидину знаходиться в діапазоні між близько 50 мг/м2/день і близько 75 мг/мг/день. У деяких варіантах здійснення кількість азацитидину знаходиться в діапазоні між близько 120 мг/м2/день і близько 250 мг/м"/день. У деяких варіантах здійснення конкретне дозування становить близько 50 мг/мг/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить близько 60 мг/м-/день.
В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить близько 75 мг/мг7/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить близько 80 мг/м"/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить близько 100 мг/мг/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить близько 120 мг/мг/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить близько 140 мг/мг/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить близько 150 мг/мг/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить близько 180 мг/мг/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить близько 200 мг/мг/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить близько 220 мг/мг/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить близько 240 мг/мг/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить близько 250 мг/мг/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить близько 260 мг/мг/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить близько 280 мг/мг/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить близько 300 мг/мг/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить близько 320 мг/мг/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить близько 350 мг/мг/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить близько 380 мг/мг/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить близько 400 мг/мг/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить близько 450 мг/мг/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить близько 500 мг/мг/день. У деяких варіантах здійснення конкретне дозування становить до близько 100 мг/мг/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить до близько 120 мг/м"/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить до близько 140 мг/м"/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить до близько 150 мг/м"/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить до близько 180 мг/м"/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить до близько 200 мг/м"/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить до близько 220 мг/мг/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить до близько 240 мг/мг/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить до близько 250 мг/мг/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить до близько 260 мг/мг/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить до близько 280 мг/мг/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить до близько 300 мг/мг/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить до близько 320 мг/м"/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить до близько 350 мг/м"/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить до близько 380 мг/м"/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить до близько 400 мг/м"/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить до близько 450 мг/м"/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить до близько 500 мг/м"/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить до близько 750 мг/мг/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить до близько 1000 мг/м2/день.
В одному варіанті здійснення кількість азацитидину, що вводиться в способах, представлених у даній заявці, може варіюватися, наприклад, між близько 5 мг/день і близько 2000 мг/день. В одному варіанті здійснення в діапазоні між близько 10 мг/день і близько 2000 60 мг/день. В одному варіанті здійснення в діапазоні між близько 20 мг/день і близько 2000 мг/день.
В одному варіанті здійснення в діапазоні між близько 50 мг/день і близько 1000 мг/день. В одному варіанті здійснення в діапазоні між близько 100 мг/день і близько 1000 мг/день. В одному варіанті здійснення в діапазоні між близько 100 мг/день і близько 500 мг/день. В одному варіанті здійснення в діапазоні між близько 150 мг/день і близько 500 мг/день. В одному варіанті здійснення в діапазоні між близько 150 мг/день і близько 250 мг/день. У деяких варіантах здійснення конкретне дозування становить близько 10 мг/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить близько 20 мг/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить близько 50 мг/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить близько 75 мг/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить близько 100 мг/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить близько 120 мг/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить близько 150 мг/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить близько 200 мг/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить близько 250 мг/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить близько 300 мг/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить близько 350 мг/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить близько 400 мг/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить близько 450 мг/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить близько 500 мг/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить близько 600 мг/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить близько 700 мг/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить близько 800 мг/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить близько 900 мг/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить близько 1000 мг/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить близько 1200 мг/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить близько 1500 мг/день. У деяких варіантах здійснення конкретне дозування становить до близько 10 мг/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить до близько 20 мг/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить до близько 50 мг/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить до близько 75 мг/день.
В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить до близько 100 мг/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить до близько 120 мг/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить до близько 150 мг/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить до близько 200 мг/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить до близько 250 мг/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить до близько 300 мг/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить до близько 350 мг/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить до близько 400 мг/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить до близько 450 мг/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить до близько 500 мг/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить до близько 600 мг/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить до близько 700 мг/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить до близько 800 мг/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить до близько 900 мг/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить до близько 1000 мг/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить до близько 1200 мг/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить до близько 1500 мг/день.
В одному варіанті здійснення кількість азацитидину у фармацевтичній композиції або дозованій формі, представленій в даній заявці, може варіюватися, наприклад, між близько 5 мг і близько 2000 мг. В одному варіанті здійснення в діапазоні між близько 10 мг і близько 2000 мг. В одному варіанті здійснення в діапазоні між близько 20 мг і близько 2000 мг. В одному варіанті здійснення в діапазоні між близько 50 мг і близько 1000 мг. В одному варіанті здійснення в діапазоні між близько 50 мг і близько 500 мг. В одному варіанті здійснення в діапазоні між близько 50 мг і близько 250 мг. В одному варіанті здійснення в діапазоні між близько 100 мг і близько 500 мг. В одному варіанті здійснення в діапазоні між близько 150 мг і близько 500 мг. В одному варіанті здійснення в діапазоні між близько 150 мг і близько 250 мг. У деяких варіантах здійснення конкретна кількість становить близько 10 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить близько 20 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить близько 50 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить близько 75 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить близько 100 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить близько 120 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить близько 150 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість бо становить близько 200 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить близько
250 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить близько 300 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить близько 350 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить близько 400 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить близько 450 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить близько 500 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить близько 600 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить близько 700 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить близько 800 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить близько 900 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить близько 1000 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить близько 1200 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить близько 1500 мг. У деяких варіантах здійснення конкретна кількість становить до близько 10 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить до близько 20 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить до близько 50 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить до близько 75 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить до близько 100 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить до близько 120 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить до близько 150 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить до близько 200 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить до близько 250 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить до близько 300 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить до близько 350 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить до близько 400 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить до близько 450 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить до близько 500 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить до близько 600 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить до близько 700 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить до близько 800 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить до близько 900 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить до близько 1000 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить до близько 1200 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить до близько 1500 мг.
В одному варіанті здійснення азацитидин можна доставляти у вигляді разової дози,
Зо наприклад у вигляді разової болюсної ін'єкції або пероральних таблеток або пігулок; або протягом деякого часу, наприклад у вигляді безперервної інфузії протягом визначеного часу або дробових болюсних доз протягом визначеного часу. В одному варіанті здійснення азацитидин можна вводити в режимі повторення, якщо необхідно, наприклад, доти, поки пацієнт не відчує стабілізацію або регресію захворювання, або доти, поки пацієнт не відчує прогресування захворювання або неприйнятну токсичність. Стабільне захворювання або його відсутність визначають способами, відомими в даній галузі, такими як оцінка симптомів у пацієнта, медичний огляд, візуалізація пухлини, яку здійснюють із використанням рентгену, комп'ютерної томографії, ПЕТ або МРТ-сканування і іншими загальноприйнятими методами оцінки.
В одному варіанті здійснення азацитидин можна вводити один раз на день або у вигляді декількох дробових щоденних доз, наприклад два рази на день, три рази на день і чотири рази на день. В одному варіанті здійснення введення може бути безперервним (тобто щоденно протягом послідовних днів або кожного дня), переривчастим, наприклад циклами (тобто включаючи дні, тижні або місяці перерви, коли не вводять ніякого засобу). В одному варіанті здійснення азацитидин вводять щодня, наприклад один раз або більш ніж один раз щодня протягом деякого періоду часу. В одному варіанті здійснення азацитидин вводять щодня протягом безперервного періоду щонайменше 7 днів. У деяких варіантах здійснення азацитидин вводять аж до 52 тижнів. В одному варіанті здійснення азацитидин вводять переривчасто, тобто із зупиненням і початком або з регулярними, або з нерегулярними інтервалами. В одному варіанті здійснення азацитидин вводять один-шість днів на тиждень. В одному варіанті здійснення азацитидин вводять через день. В одному варіанті здійснення азацитидин вводять циклами (наприклад, вводять щодня або безупинно протягом деякого періоду, що переривається періодом відпочинку). В одному варіанті здійснення азацитидин вводять щодня протягом двох-восьми послідовних тижнів, потім перерва без якого-небудь введення до одного тижня; або, наприклад, вводять щодня протягом одного тижня, потім перерва без якого-небудь введення до трьох тижнів.
В одному варіанті здійснення частота введення варіюється від приблизно одного разу на день до приблизно одного разу на місяць. В одному варіанті здійснення азацитидин вводять один раз на день. В іншому варіанті здійснення азацитидин вводять два рази на день. Ще в одному варіанті здійснення азацитидин вводять три рази на день. Ще в одному варіанті 60 здійснення азацитидин вводять чотири рази на день. В одному варіанті здійснення азацитидин вводять один раз через день. В одному варіанті здійснення азацитидин вводять два рази на тиждень. В одному варіанті здійснення азацитидин вводять один раз щотижня. В одному варіанті здійснення азацитидин вводять один раз кожні два тижні. В одному варіанті здійснення азацитидин вводять один раз кожні три тижні. В одному варіанті здійснення азацитидин вводять один раз кожні чотири тижні.
В одному варіанті здійснення азацитидин вводять один раз на день від одного дня до шести місяців. В одному варіанті здійснення азацитидин вводять від одного тижня до трьох місяців. В одному варіанті здійснення азацитидин вводять від одного тижня до чотирьох тижнів. В одному варіанті здійснення азацитидин вводять від одного тижня до трьох тижнів. В одному варіанті здійснення азацитидин вводять від одного тижня до двох тижнів. В одному варіанті здійснення азацитидин вводять один раз на день протягом приблизно одного тижня. В одному варіанті здійснення азацитидин вводять один раз на день протягом приблизно двох тижнів. В одному варіанті здійснення азацитидин вводять один раз на день протягом приблизно трьох тижнів. В одному варіанті здійснення азацитидин вводять один раз на день протягом приблизно чотирьох тижнів. В одному варіанті здійснення азацитидин вводять один раз на день протягом приблизно б тижнів. В одному варіанті здійснення азацитидин вводять один раз на день протягом приблизно 9 тижнів. В одному варіанті здійснення азацитидин вводять один раз на день протягом приблизно 12 тижнів. В одному варіанті здійснення азацитидин вводять один раз на день протягом приблизно 15 тижнів. В одному варіанті здійснення азацитидин вводять один раз на день протягом приблизно 18 тижнів. В одному варіанті здійснення азацитидин вводять один раз на день протягом приблизно 21 тижня. В одному варіанті здійснення азацитидин вводять один раз на день протягом приблизно 26 тижнів. У деяких варіантах здійснення азацитидин вводять переривчасто. У деяких варіантах здійснення азацитидин вводять переривчасто в кількості між близько 50 мг/ме/день і близько 2000 мг/мг/день. У деяких варіантах здійснення азацитидин вводять безупинно. У деяких варіантах здійснення азацитидин вводять безупинно в кількості між близько 50 мг/м2/день і близько 1000 мг/м-/день.
У деяких варіантах здійснення азацитидин вводять пацієнту циклами (наприклад, щоденне введення протягом одного тижня, потім перерва без якого-небудь введення до трьох тижнів).
Циклічна терапія включає введення активного засобу протягом деякого періоду часу, з
Зо наступною перервою протягом деякого періоду часу і повторення цього послідовного введення.
Циклічна терапія може зменшити розвиток резистентності, дозволить уникнути розвитку або зменшити побічні ефекти і/або поліпшити ефективність лікування.
В одному варіанті здійснення спосіб, представлений у даній заявці, включає введення азацитидину з використанням 1, 2, 3, 4, 5,6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22,23, 24,25, 26,27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40 або більше ніж 40 циклів введення. В одному варіанті здійснення середнє число циклів введення в групі пацієнтів становить приблизно 1. В одному варіанті здійснення середнє число циклів становить приблизно 2. В одному варіанті здійснення середнє число циклів становить приблизно 3. В одному варіанті здійснення середнє число циклів становить приблизно 4. В одному варіанті здійснення середнє число циклів становить приблизно 5. В одному варіанті здійснення середнє число циклів становить приблизно 6. В одному варіанті здійснення середнє число циклів становить приблизно 7. В одному варіанті здійснення середнє число циклів становить приблизно 8. В одному варіанті здійснення середнє число циклів становить приблизно 9. В одному варіанті здійснення середнє число циклів становить приблизно 10. В одному варіанті здійснення середнє число циклів становить приблизно 11. В одному варіанті здійснення середнє число циклів становить приблизно 12. В одному варіанті здійснення середнє число циклів становить приблизно 13. В одному варіанті здійснення середнє число циклів становить приблизно 14. В одному варіанті здійснення середнє число циклів становить приблизно 15. В одному варіанті здійснення середнє число циклів становить приблизно 16. В одному варіанті здійснення середнє число циклів становить приблизно 17. В одному варіанті здійснення середнє число циклів становить приблизно 18. В одному варіанті здійснення середнє число циклів становить приблизно 19. В одному варіанті здійснення середнє число циклів становить приблизно 20. В одному варіанті здійснення середнє число циклів становить приблизно 21. В одному варіанті здійснення середнє число циклів становить приблизно 22. В одному варіанті здійснення середнє число циклів становить приблизно 23. В одному варіанті здійснення середнє число циклів становить приблизно 24. В одному варіанті здійснення середнє число циклів становить приблизно 25. В одному варіанті здійснення середнє число циклів становить приблизно 26. В одному варіанті здійснення середнє число циклів становить приблизно 27. В одному варіанті здійснення середнє число циклів становить приблизно 28. В одному варіанті бо здійснення середнє число циклів становить приблизно 29. В одному варіанті здійснення середнє число циклів становить приблизно 30. В одному варіанті здійснення середнє число циклів становить більше ніж приблизно 30 циклів.
В одному варіанті здійснення азацитидин вводять пацієнту при дозі, зазначеній в даній заявці, протягом циклу 28 днів, який складається з 7-денного період лікування і 21-денного періоду відпочинку. В одному варіанті здійснення азацитидин вводять пацієнту при дозі, зазначеній в даній заявці, щодня із дня 1 по день 7, з наступним періодом відпочинку із дня 8 по день 28 без якого-небудь введення азацитидину. В одному варіанті здійснення азацитидин вводять пацієнту циклами, при цьому кожний цикл складається з 7-денного періоду лікування з наступним 21-денним періодом відпочинку. У конкретних варіантах здійснення азацитидин вводять пацієнту при дозі близько 50, близько 60, близько 70, близько 75, близько 80, близько 90 або близько 100 мг/мг2/день, протягом 7 днів, з наступним періодом відпочинку 21 день. В одному варіанті здійснення азацитидин вводять внутрішньовенно. В одному варіанті здійснення азацитидин вводять підшкірно.
В інших варіантах здійснення азацитидин вводять перорально циклами. В одному варіанті здійснення азацитидин вводять щодня у вигляді разової або дробових доз протягом приблизно одного тижня. В одному варіанті здійснення азацитидин вводять щодня протягом приблизно двох тижнів. В одному варіанті здійснення азацитидин вводять щодня протягом приблизно трьох тижнів. В одному варіанті здійснення азацитидин вводять щодня протягом приблизно чотирьох тижнів. В одному варіанті здійснення азацитидин вводять щодня протягом приблизно п'яти тижнів. В одному варіанті здійснення азацитидин вводять щодня протягом приблизно шести тижнів. В одному варіанті здійснення азацитидин вводять щодня протягом приблизно восьми тижнів. В одному варіанті здійснення азацитидин вводять щодня протягом приблизно десяти тижнів. В одному варіанті здійснення азацитидин вводять щодня протягом приблизно п'ятнадцяти тижнів. В одному варіанті здійснення азацитидин вводять щодня протягом приблизно двадцяти тижнів. Після введення іде перерва від близько 1 дня до близько десяти тижнів. В одному варіанті здійснення способи, представлені в даній заявці, передбачають циклічно повторювані періоди лікування близько одного тижня. В одному варіанті здійснення способи, представлені в даній заявці, передбачають циклічно повторювані періоди лікування близько двох тижнів. В одному варіанті здійснення способи, представлені в даній заявці,
Зо передбачають циклічно повторювані періоди лікування близько трьох тижнів. В одному варіанті здійснення способи, представлені в даній заявці, передбачають циклічно повторювані періоди лікування близько чотирьох тижнів. В одному варіанті здійснення способи, представлені в даній заявці, передбачають циклічно повторювані періоди лікування близько п'яти тижнів. В одному варіанті здійснення способи, представлені в даній заявці, передбачають циклічно повторювані періоди лікування близько шести тижнів. В одному варіанті здійснення способи, представлені в даній заявці, передбачають циклічно повторювані періоди лікування близько восьми тижнів. В одному варіанті здійснення способи, представлені в даній заявці, передбачають циклічно повторювані періоди лікування близько десяти тижнів. В одному варіанті здійснення способи, представлені в даній заявці, передбачають циклічно повторювані періоди лікування близько п'ятнадцяти тижнів. В одному варіанті здійснення способи, представлені в даній заявці, передбачають циклічно повторювані періоди лікування близько двадцяти тижнів. У деяких варіантах здійснення азацитидин вводять щодня у вигляді разової або дробових доз протягом приблизно одного тижня. В одному варіанті здійснення азацитидин вводять щодня протягом приблизно двох тижнів. В одному варіанті здійснення азацитидин вводять щодня протягом приблизно трьох тижнів. В одному варіанті здійснення азацитидин вводять щодня протягом приблизно чотирьох тижнів. В одному варіанті здійснення азацитидин вводять щодня протягом приблизно п'яти тижнів. В одному варіанті здійснення азацитидин вводять щодня протягом приблизно шести тижнів. В одному варіанті здійснення перерва становить близько 1, 3, 5, 7, 9, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 29 або 30 днів. У деяких варіантах здійснення перерва становить 1 день. У деяких варіантах здійснення перерва становить З дні. У деяких варіантах здійснення перерва становить 7 днів. У деяких варіантах здійснення перерва становить 14 днів.
У деяких варіантах здійснення перерва становить 28 днів. Частоту, кількість і тривалість циклів введення можна збільшити або зменшити.
В одному варіанті здійснення СПОЛУКУ 2 вводять перорально один раз на день. В одному варіанті здійснення СПОЛУКУ 2 вводять у дні 1-28 кожного 28-денного циклу. В одному варіанті здійснення 50 мг СПОЛУКИ 2 вводять перорально один раз на день. В іншому варіанті здійснення 100 мг СПОЛУКИ 2 вводять перорально один раз на день. Ще в одному варіанті здійснення 200 мг СПОЛУКИ 2 вводять перорально один раз на день. В одному варіанті здійснення азацитидин вводять підшкірно протягом 7 днів. В одному варіанті здійснення азацитидин вводять у дні 1-7 кожного 28-денного циклу. В одному варіанті здійснення 75 мг/ме/день азацитидину вводять у дні 1-7 кожного 28-денного цикл.
Приклади
Приклад 1. Ефект комбінації СПОЛУКИ 2 і азацитидину на ЕРО-диференціація в АМІ - клітинах
ЕРО-аналіз диференціації в ТЕ1-ІОНІ'З2Н клітинах. Клітинну диференціацію, ріст і загибель оцінювали в ТЕ1-ІОНІАЗ2Н клітинах з використанням іп міго ЕРО-аналізу диференціації і парадигм схем введення, представлених на Фіг. 1. Клітини обробляли носієм, тільки АЕ5, тільки
СПОЛУКОЮ 2 або комбінацією АЕ5АСПОЛУКА 2. У послідовній схемі клітини попередньо обробляли АЕ5 протягом трьох днів перед додаванням СПОЛУКИ 2. В одночасній схемі клітини обробляли спільно АЕ5 і СПОЛУКОЮ 2 у ході всього аналізу. Аналізи оцінки кінцевих точок являли собою наступні: оцінка кольору клітинного осаду (аналіз гемоглобінізації); НВО і РНК
КІ Е1 методом кількісної РСК у реальному часі (КТ-ДРСК); визначення СО235а-позитивних клітинних популяцій методом проточної цитометрії (маркери диференціації); і оцінка росту і апоптозу з використанням системи візуалізації ІпсиСуге 200т у реальному чабі.
Сполуки. СПОЛУКУ 2 використовували у вигляді 10 мм вихідного розчину в ОМ5О. Вихідний розчин розділяли на аліквоти у вигляді 20 мкл партій і зберігали при -20 "С. Робочий розчин розморожували і зберігали при кімнатній температурі в темряві для використання в поточних експериментах.
Азацитидин (АЕ5) зберігали в сушильній шафі при 4 "С. Необхідну кількість відважували у вагах Мешег, що закриваються зверху, і відновлювали у воді без РНКази і ДНКази з одержанням 10 мМ робочого розчину. Розчин розділяли на аліквоти у вигляді 30 мкл партій і зберігали при -20 "С. Свіжий 10 мМ АЕЗ флакон розморожували кожного разу для експерименту і викидали після використання.
Кожного разу, коли було потрібно, одержували свіжий 100х вихідний розчин для кожної сполуки із заморожених вихідних розчинів, тобто 100 мкМ вихідний розчин одержували шляхом додавання 10 мкл 10 мМ вихідного розчину в 990 мкл середовища. Із цього 100х вихідного розчину необхідний об'єм додавали до клітин для одержання визначеної бажаної кінцевої концентрації.
Клітинні лінії. Сконструйовані ТЕ1 еритролейкозні клітини, надмірно експресуючі ІОНІ тз2гн алель, вирощували в ЕРМІ, що містить НЕРЕЗ і І -глутамін (Гопла 12-115Е), 10 925 ЕВ5 (НуСіопе
ЗНЗО088,03), пеніцилін/стрептоміцин (І їе Тесппоїодіез 15070-063), 5418: кінцева концентрація 500 мкг/мл (І їе ТесппоЇодіе5 10131-027), М-С5ЗЕ: кінцева концентрація 5 нг/мл (КО 215-2М- 050). 5418 ії 5М-С5Е додавали свіжим у середовище кожного разу при пересіванні клітин.
Середовище заміняли кожні 2-3 дні (шляхом осадження клітин центрифугуванням (і ресуспендування у свіжому середовищі або шляхом додавання 2 мл клітин до 10 мл свіжого середовища; при обробці клітин сполукою середовище завжди заміняли шляхом осадження клітин для забезпечення потрібної концентрації сполуки).
Аналізи. ЕРО-аналіз диференціації. ТЕ1/рІ МХ і ТЕ1-ІЮНІНЗгн клітини (100000 клітин/мл) попередньо обробляли протягом 7 днів СПОЛУКОЮ 2, АЕЗ або комбінацією (середовище заміняли кожні 2 дні) і промивали три рази за допомогою РВ5 для видалення залишкового ЗМ-
С5БЕ. Клітини потім індукували для диференціації з використанням ЕРО (2 од./мл) у присутності або за відсутності СПОЛУКИ 2. Індукцію продовжували протягом 7 днів і клітинні осади збирали і здійснювали візуалізацію для визначення рівня гемоглобінізації (як імітації для диференціювання в клітинних лініях крові).
НВО і КІ Е1 д4РСК. РНК виділяли із клітин з використанням набору КМАвеавзу (Оіадеп) і 500 нг
РНК використовували для одержання кДНК (набір Бирегзсгірі МІСО, І йе їесппоіодіє5), з наступною ДРСК у реальному часі для визначення фетального гемоглобіну (НВС) і експресії гена КІГ Е1 з використанням Тадтап зондів, одержаних від Арріїе4 Віозсіепсев.
Результати. Підвищена ЕРО-індукована диференціація з використанням комбінацій
АЕ5АСПОЛУКА 2.
Клітинну диференціацію, ріст і загибель оцінювали в ТЕ1-ІОНІ'З2Н клітинах з використанням іп міго ЕРО-аналізу диференціації і парадигм схем введення, представлених на Фіг. 1. Клітини обробляли носієм, тільки АЕ5, тільки СПОЛУКОЮ 2 або комбінацією АЕ5АСПОЛУКА 2. У послідовній схемі клітини попередньо обробляли АЕ5 протягом трьох днів перед додаванням
СПОЛУКИ 2. В одночасній схемі клітини обробляли спільно АЕ5 і СПОЛУКОЮ 2 у ході всього аналізу.
Схожі тенденції спостерігали як з одночасними, так і з послідовними схемами на диференціювальні кінцеві точки гемоглобінізації (Фіг. 2А, 28), експресію маркера СО235 (Фіг. 20) бо і КГ Е1 (Кгирре!І-подібний фактор 1) і НВО (ген гемоглобіну А/В) РНК-рівні (Фіг. 3). З одночасною схемою, окремий засіб СПОЛУКА 2 підвищував продукцію гемоглобіну дозозалежним чином, про що свідчить більш насичений червоний колір клітинних осадів з 0,2 і 1,0 мкМ СПОЛУКИ 2, а також підвищений вміст маркера еритроїдного диференціювання СО235а (Глікофорин А) (Фіг. 26). Окремий засіб АЕ5 мав незначний або не мав ніякого ефекту на колір клітинного осаду; однак З комбінацією АЕБЗАСПОЛУКА 2 одержували помітно більше забарвлення/гемоглобінізацію, ніж із СПОЛУКОЮ 2, використовуваною окремо (Фіг. 2А). Це супроводжувалося підвищеною експресією СО235а у клітинах, оброблених комбінацією, у порівнянні з окремими засобами (Фіг. 232). Підвищені ефекти при використанні комбінації були найбільш виражені при найвищій концентрації АЕ5 1 мкМ. Підвищену диференціацію також спостерігали з послідовною схемою, що стосується кінцевих точок гемоглобінізації (Фіг. 28), але не СО0235а-експресії (Фіг. 23).
З одночасною схемою, дозозалежні підвищення експресії РНК маркера диференціації НВО спостерігали з окремо використовуваним засобом СПОЛУКОЮ 2, і комбінація АЕЗАСПОЛУКА 2, що вводиться одночасно (0,2 мкМ), приводила до потенціювання (Фіг. ЗА). Наприклад, окремо
СПОЛУКА 2 (0,2 мкМ) і АЕЗ (1,0 мкМ) показали 25-кратне і 1-кратне підвищення експресії НВО гена, відповідно (Фіг. ЗА); тоді як комбінація АЕЗ (1,0 мкМ)-СПоОЛУКА 2 (0,2 мкМ) приводила до 46-кратного підвищення (Фіг. ЗА). Дозозалежні підвищення РНК-експресії маркера диференціації КІЕ1 також спостерігали з окремо використовуваною СПОЛУКОЮ 2; однак підвищена активність із використанням АЕ5 була менш явною, ніж для експресії НВО (Фіг. ЗВ).
Підвищену диференціацію при НВО РНК-експресії також спостерігали з послідовною схемою при концентрації АЕ5 1 мкМ (Фіг. 20).
Підвищена клітинна загибель із одночасно використовуваною комбінацією АЕЗ-СПОЛУКА 2. Для відстеження клітинного росту і загибелі в реальному часі здійснювали аналіз у реальному часі з використанням ІпсиСуїе 70от (Фіг. 4). ТЕ1-ІОНІВЗ2Н клітини обробляли ОМ5О, окремо використовуваним АЕЗ (1 мкМ), окремо використовуваною СПОЛУКОЮ 2 (0,1, 0,3 або 1,0 мкМ) або комбінацією АЕЗАСПОЛУКА 2 при кожній концентрації.
Ріст. АЕ5 уповільнював ріст ТЕ1-ІОНІЗеН клітин, тоді як СПОЛУКА 2 у вигляді окремого засобу злегка промотувала клітинний ріст у порівнянні з ОМ5О-контролем. Ріст клітин, які обробляли комбінаціями АЕЗАСПОЛУКА 2, був порівнянний з ОМ5О-контролем (повільніше, ніж
Зо з окремо використовуваною СПОЛУКОЮ 2, швидше, ніж з окремо використовуваним АЕ5).
Апоптоз. Окреме використовувана СПОЛУКА 2 не мала ніякого ефекту на індукцію апоптозу.
У пізніх точках часу (260 годин) окремо використовуваний АЕ5 підвищував апоптоз вище, ніж рМ5О-контроль. Клітини, які обробляли комбінаціями АЕЗАСПОЛУКА 2 (0,1 і 0,3 мкМ СПОЛУКИ 2), мали більш високу індукцію апоптозу, ніж при окремо використовуваному АЕ5, показуючи потенціювання.
Обговорення. АМІі являє собою комплексне захворювання з фенотипом блока диференціювання. Блок диференціювання може викликатися мутаціями в генах, які контролюють клітинну пам'ять/епігенетичний стан (наприклад, ОММТЗА, ТЕТ2, ІОНТІ)/2 і АБХІ 1) (І еу вї аї. (2010). ОММТЗА тиіаїйоп5 іп асше тувіоід ІеиКетіа. М. Епаї. 9. Мей. 363, 2424-2433;
Раїві єї аї. (2012). Ргодпозвійс геІемапсе ої іпієдгаїейд депеїйс ргоїйіпу іп асшіе туеїоїд ІеиКетіа. М.
Епаї. У. Меа. 366, 1079-1089). Для відновлення диференціації до лейкозних гемопоетичних стовбурових клітин програма диференціації потребує перемикання для подолання епігенетичних ефектів цих мутацій-засновників.
У цьому дослідженні були продемонстровані переваги комбінації АЕЗА-СПОЛУКА 2 у модельній системі АМІ з мутантним ІОН-1, а саме ТЕ1-ІОНІЗ2Н клітинній лінії. Результати узагальнені нижче.
Одночасне введення комбінації АЕ2А-СПОЛУКА 2 підвищувало диференціацію і загибель, як показано підвищенням гемоглобінізації вище, ніж при окремому використанні цих засобів, потенціюванням ефекту СПОЛУКИ 2 на експресію мРНК НВО і потенціюванням ефекту АЕ5 на апоптоз.
Послідовна обробка з використанням АЕЗАСПОЛУКА 2 підвищувала диференціацію, як показано підвищенням гемоглобінізації вище, ніж при окремому використанні цих засобів, і більше, ніж адитивним підвищенням мРНК-експресії НВО гена.
Узяті разом, ці результати вказують на нову комбінаційну парадигму для комбінації АЕ5 і
СПОЛУКА 2 з одержанням позитивного ефекту для АМІ -пацієнтів з мутантним ІОНІ і, більш конкретно, АМІ -пацієнтів з ІПНТАЗ2Н мутантом. На основі цього механізму, ця комбінація може транслюватися на інші типи раку з ІОНІ мутантом і, зокрема, типи раку з ІОНІТАЗ2Н мутантом.
Приклад 2. Фаза 16р/2, відкрите рандомізоване дослідження 2 комбінацій спрямованих на мутантну ізоцитратдегідрогеназу (ІОН) терапій плюс азацитидин: пероральна СПОЛУКА 2 плюс бо підшкірний азацитидин і пероральна СПОЛУКА 1 плюс п/ш азацитидин, у суб'єктів із вперше діагностованим гострим мієлоїдним лейкозом з ІОНІ або ІСН2 мутацією, відповідно, які не є кандидатами для приймання інтенсивної індукційної хіміотерапії
Показання. Лікування пацієнтів 18 років і більше із вперше діагностованим гострим мієлоїдним лейкозом (АМІ) з ІОНІ або ІСОН2 мутацією, які не є кандидатами для приймання інтенсивної індукційної хіміотерапії (ІС).
Ключові цілі - Фаза 16 (стадія підвищення дози)
Основні цілі
Оцінити безпеку і переносимість комбінаційних лікувань пероральна СПОЛУКА 2 плюс підшкірний (п/ш) азацитидин і пероральний 2-метил-1-((4-(6-«трифторметил)піридин-2-іл|-6-2- (трифторметил)піридин-4-іл|Іаміно)-1,3,5-триазин-2-іл)аміно|-пропан-2-ол (далі зазначений як
СПОЛУКА 1) плюс п/ш азацитидин у суб'єктів із вперше діагностованим АМІ'І. з ІОНІ або ІСН2 мутацією, відповідно, які не є кандидатами для приймання інтенсивної ІС.
Установити рекомендовану дозу Фази 2 (КР2О) пероральної СПОЛУКИ 2 і пероральної
СПОЛУКИ 1 при введенні з п/ш азацитидином.
Другорядна ціль
Оцінити попередню ефективність комбінаційних лікувань пероральна СПОЛУКА 2 плюс п/ш азацитидин і пероральна СПОЛУКА 1 плюс п/ш азацитидин у суб'єктів із вперше діагностованим
АМІ. з ІОНІ або ІОНЗ2 мутацією, відповідно, які не є кандидатами для приймання інтенсивної ІС.
Фаза 2 (стадія рандомізованого дослідження)
Основна ціль
Оцінити ефективність комбінаційних лікувань пероральна СПОЛУКА 2 плюс п/ш азацитидин і пероральна СПОЛУКА 1 плюс п/ш азацитидин проти п/ш азацитидину у суб'єктів із вперше діагностованим АМІ. з ІОНІ або ІСНІ2 мутацією, відповідно, які не є кандидатами для приймання інтенсивної ІС.
Другорядні цілі
Оцінити безпеку пероральної СПОЛУКИ 2 і пероральної СПОЛУКИ 1 при введенні з п/ш азацитидином.
Охарактеризувати фармакокінетику (РК) пероральної СПОЛУКИ 2, СПОЛУКИ 1 і п/ш азацитидину при введенні в комбінації.
Зо Оцінити РК і РО взаємозв'язки пероральної СПОЛУКИ 2 і пероральної СПОЛУКИ 1 при введенні з п/ш азацитидином із супресією рівнів 2-гідроксиглутарату (2НО) у зразках кісткового мозку і плазми. Оцінити ефект пероральної СПОЛУКИ 2 і пероральної СПОЛУКИ 1 при введенні з п/ш азацитидином проти п/ш азацитидину, що вводиться окремо, на кінцеві точки якості життя, обумовленої станом здоров'я (НКООЇ.
План дослідження
Це дослідження фази 1Б/2 являє собою відкрите рандомізоване багатоцентрове випробування для оцінки безпеки і ефективності пероральної СПОЛУКИ 2--п/ш азацитидин і пероральної СПОЛУКИ 1--п/ш азацитидин у суб'єктів із вперше діагностованим АМІ. з ІОНІ1 або
ІОН2 мутацією, відповідно. Досліджувана популяція складається із суб'єктів, які не є кандидатами для приймання інтенсивної ІС. Дослідження включає стадію підвищення дози Фази 16 ї стадію рандомізованого дослідження Фази 2.
Фаза 16. Стадія підбору дози
Фаза 10 являє собою відкрите дослідження з підбору дози для оцінки безпеки і переносимості комбінацій пероральної СПОЛУКИ 2 і пероральної СПОЛУКИ 1 з п/ш азацитидином для визначення КР2О5 цих 2 засобів при введенні в комбінації з п/ш азацитидином. Попередні клінічні активності режимів пероральна СПОЛУКА 2п/ш азацитидин і пероральна СПОЛУКА 1 «п/ш азацитидин також будуть оцінені.
Фаза 1р складається з З періодів: 1) скринінг; 2) лікування; і 3) наступне спостереження.
Процедури скринінгу суб'єктів будуть проходити протягом скринінгового періоду за 28 днів до початку досліджуваного лікування. Діагноз АМІГ. з ІОН мутацією буде оснований на розгляді на місці аналізу кістковомозкового пунктату і/або зразків периферичної крові на гематопатологію і ІОН генну мутацію. Суб'єкти, придатні для участі в дослідженні, не повинні бути кандидатами для приймання інтенсивної ІС, на основі думки дослідника, через присутність супутніх патологій, відмову від оцінки загального стану або інші фактори. Суб'єкти із вперше діагностованим АМІ. з
ІОНІ мутацією будуть зараховані в групу введення пероральної СПОЛУКИ 2--п/ш азацитидин, а суб'єкти із вперше діагностованим АМІ. з ІОН2 мутацією будуть зараховані в групу введення пероральної СПОЛУКИ 1жп/ш азацитидин. У рідкому випадку, коли у суб'єкта діагностований
АМІ, асоційований з подвійною ІЮНІ і І0Н2 мутацією, призначення в групу лікування пероральною СПОЛУКОЮ 2 або СПОЛУКОЮ 1 буде основане на спільному рішенні дослідника 60 і медичного спостерігача і задокументоване в медичних документах.
У період лікування будуть використовувати стандартну 3-3 схему. Дослідницька група, що аналізує дозу (ОКТ), яка складається з медичного спостерігача, провідного лікаря-дослідника безпеки, фахівця з біостатистики, представників або уповноважених осіб інших функціональних галузей, при необхідності, і всі дослідники з активного центру і/або уповноважені особи (на місцях із суб'єктом, що одержує досліджуваний лікарський засіб) будуть розглядати всі небажані явища (АЕ5), яких зазнають суб'єкти протягом Циклу 1 кожного рівня дози, для визначення, чи була перевищена максимально переносима доза (МТО) пероральної СПОЛУКИ 2 або
СПОЛУКИ 1 при введенні в комбінації з п/ш азацитидином. Планується оцінка одного рівня дози пероральної СПОЛУКИ 2 (500 мг щодня) і 2 рівнів дози пероральної СПОЛУКИ 1 (100 мг щодня і 200 мг щодня). Рівні дози нижче ніж 500 мг щодня для пероральної СПОЛУКИ 2 і нижче ніж 100 мг щодня для пероральної СПОЛУКИ 1 будуть оцінюватися, якщо ці дози в комбінації з п/ш азацитидином будуть визначені як перевищуючі МТО у ході Циклу 1. Тимчасові припинення/відстрочки приймання препарату і зменшення доз можна використовувати для вирішення проблем токсичності. Суб'єкти можуть приймати досліджуване лікування до моменту, коли може відбутися прогресування захворювання/рецидив, коли досліджуване лікування стане непереносимим або коли суб'єкт захоче перервати досліджуване лікування з якої-небудь причини. Відповідь на лікування буде оцінюватися дослідниками відповідно до модифікованих критеріїв міжнародної робочої групи (ІМУС) для оцінки АМІ -відповіді (Спезоп еї аї. 9. Сііп. Опсої. 2003; 21(24):4642-9). Гематологічне поліпшення (НІ) буде оцінюватися відповідно до ІМУО- критеріїв оцінки НІ мієлодиспластичних синдромів (Спезоп еї аї!., Віоса. 2006; 108(2):419-25).
Суб'єкти повинні пройти оцінки завершення лікування при припиненні досліджуваного лікування.
Причина для припинення лікування буде зареєстрована в електронній історії хвороби (еСКЕ) і в медичних документах.
Усі суб'єкти, що припинили досліджуване лікування з будь-якої причини, крім відкликання інформованої згоди на наступне спостереження, будуть далі спостерігатися для оцінки АЕв5, супутніх препаратів, супутніх процедур, трансфузій, вживання медикаментів і послуг охорони здоров'я, відповіді, гематологічного поліпшення, наступної АМІ-терапії і виживаності.
Усі суб'єкти, що припинили досліджуване лікування з будь-якої причини, крім відкликання інформованої згоди на наступне спостереження або прогресування захворювання, будуть далі оцінюватися протягом періоду наступного спостереження на відповідь доти, поки не відбудеться прогресування захворювання.
Усі суб'єкти, що припинили досліджуване лікування з будь-якої причини, крім відкликання інформованої згоди на наступне спостереження, будуть далі спостерігатися для оцінки наступної АМІ -терапії і виживаності.
Дослідження буде здійснюватися відповідно до керівних вказівок Іпіегпайопа! Сопіегепсе оп
Нагптопігайоп (ІСН) Сооа Сіїпіса! Ргасіїсез (СР).
Фаза 2. Стадія рандомізованого дослідження
Фаза 2 являє собою відкрите рандомізоване дослідження для оцінки ефективності комбінацій пероральної СПОЛУКИ 2 і пероральної СПОЛУКИ 1 з п/ш азацитидином проти використовуваного окремо п/ш азацитидину для оцінки загального відсотка пацієнтів з об'єктивною відповіддю (ОКК), безподійної виживаності (ЕЕ5) і морфологічної повної ремісії (СВ).
Фаза 2 також складається з З періодів: 1) скринінг; 2) лікування; і 3) наступне спостереження.
Також, як у Фазі 15, процедури скринінгу суб'єктів будуть проходити протягом скринінгового періоду за 28 днів до початку досліджуваного лікування, діагноз АМІ буде ставитися на місці для зарахування в дослідження і підтверджуватися на основі наступного централізованого розгляду. ІОН мутація буде оцінюватися централізовано з використанням зразків кістковомозкового пунктату і/або периферичної крові. Суб'єкти, придатні для участі в дослідженні, не повинні бути кандидатами для приймання інтенсивної ІС, на основі думки дослідника, через присутність супутніх патологій, відмову від оцінки загального стану або інші фактори.
Після визначення придатності для включення в дослідження, суб'єкти із вперше діагностованим АМІ'Г. з ІОНІ або ІОНЕ2 мутацією будуть рандомізовані при співвідношенні 2:1 в 1 з З груп. Суб'єкти з ІОНІ мутацією будуть рандомізовані для приймання пероральної СПОЛУКИ 2п/ш азацитидин (Група 1) проти п/ш азацитидину (Група 3) у співвідношенні 2:1; і суб'єкти з
ІОН2 мутацією будуть рандомізовані для приймання пероральної СПОЛУКИ 1-«п/ш азацитидин (Група 2) проти п/ш азацитидину (Група 3) у співвідношенні 2:1. Групи 1 і 2 будуть включати мінімум 50 випадково вибраних суб'єктів, і група З буде включати мінімум 25 випадково 60 вибраних ІОНІ їі 25 випадково вибраних ІСН2 (у цілому 50 суб'єктів у групі 3) (у цілому 150 суб'єктів у всіх групах). У рідкому випадку, коли у суб'єкта діагностований АМІ., асоційований з подвійною ІОН! ії ІСНа2 мутацією, рандомізація в групу лікування пероральною СПОЛУКОЮ 2 або СПОЛУКОЮ 1 буде основана на рішенні дослідника і медичного спостерігача.
Суб'єкти будуть стратифіковані по цитогенетиці (кращий або проміжний проти поганого цитогенетичного ризику).
Досліджуване лікування буде починатися в той же день, що і рандомізація. Оцінки в ході досліджуваного лікування включають ефективність, безпеку, НКОоЇ, використання медикаментів і послуг охорони здоров'я, фармакокінетику, фармакодинаміку і порівняльні дослідження.
Ретроспективний централізований розгляд усіх кістковомозкових пунктатів і/або біопсій, зразків периферичної крові і цитогенетичних даних, зібраних у ході дослідження, буде здійснюватися персоналом, що не має ніякої інформації про лікування суб'єктів. Централізовані оцінки будуть використані в статистичних аналізах. Розбіжності між централізованими і зробленими на місці оцінками будуть розглянуті третьою стороною, і підтверджені дані будуть використані в статистичних аналізах.
Відповідь на лікування і НІ будуть оцінюватися дослідниками і незалежним комітетом з оцінки відповіді (ІКАС), що ретроспективно має знеособлені дані, відповідно до модифікованих
ІМ/Сс-критеріїв АМІ -відповіді (Спезоп, У. Сіїп. Опсої. 2003; 21(24):4642-9) і ІММУ/С-критеріїв НІ мієлодиспластичних синдромів (Спезоп еї аї!., Віоса. 2006; 108(2):419-25), відповідно.
Тимчасові припинення приймання препарату, відстрочки приймання препарату або модифікації доз можна використовувати для вирішення проблем токсичності і/або підвищення відповіді на лікування в ході досліджуваного лікування.
Припинення приймання СПОЛУКИ 2, СПОЛУКИ 1 або азацитидину для суб'єктів у групах введення комбінації дозволяється. Суб'єкти можуть продовжити лікування одним засобом
СПОЛУКОЮ 2, СПОЛУКОЮ 1 або азацитидином, якщо на думку дослідника суб'єкт продовжує показувати клінічну користь і відповідність усім визначеним протоколом критеріям для продовження досліджуваного лікування. Досліджуване лікування буде припинене, якщо суб'єкт має прогресуюче захворювання або приймає альтернативні терапії.
Рішення про вибування суб'єкта з дослідження, яке не буде припинене або відхилене спонсором, залишається на відповідальності лікаря-дослідника. Однак до вибування суб'єкта з дослідження рекомендується, щоб дослідник контактував з медичним спостерігачем і передав придатні підтверджуючі документи на розгляд і обговорення.
Усі суб'єкти, які одержали щонайменше одну дозу досліджуваного лікування, повинні пройти оцінки завершення лікування (ЕОТ), коли досліджуване лікування припиняється. Причина для припинення лікування буде зареєстрована в електронній історії хвороби (есСКРЕ) і в медичних документах.
Усі суб'єкти, що припинили досліджуване лікування з будь-якої причини, крім відкликання інформованої згоди на наступне спостереження, будуть далі спостерігатися для оцінки АЕ5, супутніх препаратів, супутніх процедур, трансфузій, використання медикаментів і послуг охорони здоров'я, відповіді, гематологічних поліпшень, наступної АМІ--терапії і виживаності.
Усі суб'єкти, що припинили досліджуване лікування з будь-якої причини, крім відкликання інформованої згоди на наступне спостереження або прогресування захворювання, будуть далі оцінюватися на відповідь протягом періоду наступного спостереження доти, поки не відбудеться прогресування захворювання.
Усі суб'єкти, що припинили досліджуване лікування з будь-якої причини, крім відкликання інформованої згоди на наступне спостереження, будуть далі спостерігатися для оцінки наступної АМІ -терапії і виживаності.
Дослідження буде здійснюватися відповідно до Іпіегпайопа! Сопіегепсе оп Нагптопіайоп (ІСН) Сооа Сіїпіса! Ргасіїсез (СР).
Тривалість дослідження
Очікується, що повна тривалість дослідження складе приблизно 60 місяців, включаючи підбір суб'єктів, скринінг, лікування і наступне спостереження для Фази 1р і Фази 2. Підбір суб'єктів, як очікується, займе 7 місяців для Фази 16 і 17 місяців для Фази 2. Для одного суб'єкта, очікувана тривалість Фази 16 як сегмента дослідження складе приблизно 13 місяців, включаючи скринінговий період до 28 днів, і очікувана тривалість Фази 2 як сегмента дослідження складе приблизно 25 місяців, включаючи скринінговий період до 28 днів.
Закінчення випробування визначають або як дату останнього візиту останнього пацієнта для завершення наступного спостереження після лікування, або як дату одержання останнього результату спостережень від останнього суб'єкта, який потрібний для первинного, вторинного 60 іл або пошукового аналізу, як визначено в протоколі, залежно від того, що є більш пізньою датою.
Випробування буде тривати, поки не відбудеться необхідна кількість ЕРЕ5 подій для повної статистичної потужності дослідження.
Досліджувані лікування
СПОЛУКУ 2 і СПОЛУКУ 1 вводять перорально один раз на день (00) у дні 1-28 кожного 28- денного циклу. Суб'єктів слід проінструктувати, щоб вони приймали їх щоденну дозу приблизно в один і той же час щодня 54 години. Кожну дозу слід приймати зі склянкою води і приймати за найбільш можливо короткий період часу. Суб'єктів слід проінструктувати, щоб вони проковтували таблетки цілими, а не розжовували їх. Необхідно утримуватися від прийому їжі протягом 2 годин до введення і 1 годину після введення СПОЛУКИ 2 або СПОЛУКИ 1. Вода дозволяється при голодуванні.
Азацитидин будуть вводити п/ш протягом 7 днів кожного 28-денного циклу лікування, починаючи в День 1 як у Фазі 16, так і у Фазі 2. У ході Фази 2 суб'єкти, рандомізовані в групи введення тільки азацитидину, будуть приймати азацитидин 75 мг/ме/день п/ш протягом 7 днів кожного 28-денного циклу. Усі рандомізовані суб'єкти будуть приймати азацитидин 75 мг/мг/день п/ш протягом 7 днів кожні 28 днів аж до завершення дослідження, якщо тільки вони не будуть припиняти лікування. Крім того, суб'єкти можуть приймати найкраще підтримуюче лікування, при необхідності, включаючи антибіотики і трансфузії, за розсудом дослідника. У випадку, якщо 2 або менше доз пропускаються протягом 7-денного періоду введення, введення повинно продовжуватися, щоб суб'єкт прийняв повну 7-денну терапію. Якщо пропущено З або більше днів протягом 7-денного періоду введення, дослідник повинен повідомити про це спонсора, і рішення про введення буде прийматися залежно від кожного окремого випадку.
Фаза 16
Фаза 16 буде використовувати 3-3 схему. Для СПОЛУКИ 2 один рівень дози буде досліджений у З суб'єктів. Когорта 1 буде починати з пероральної СПОЛУКИ 2 500 мг один раз на день і азацитидину 75 мг/ме/день п/ш протягом 7 днів кожного 28-денного циклу, починаючи в
День 1 кожного циклу. Когорту -1 будуть досліджувати при 250 мг один раз на день і азацитидин 75 мг/му/день п/ш протягом 7 днів кожного 28-денного циклу, якщо 2 або більше суб'єктів у
Когорті 1 мають дозообмежувальну токсичність (01 т).
Для СПОЛУКИ 1 будуть досліджувати два рівні дози. Когорта 1 буде починати з 100 мг
Зо пероральної СПОЛУКИ 1 один раз на день і азацитидину 75 мг/мг/день п/ш протягом 7 днів кожного 28-денного циклу, починаючи в День 1 кожного циклу. Якщо ніякої ОТ не спостерігається, КР2О буде підтверджуватися ОКТ, і 100 мг доза буде використовуватися як початкова доза для Фази 2 сегмента дослідження. Збільшення дози для Когорти 2 буде також починатися з 200 мг пероральної СПОЛУКИ 1 один раз на день і азацитидину 75 мг/ме/день п/ш протягом 7 днів кожного 28-денного циклу, починаючи в День 1 кожного циклу, для дослідження переносимості комбінації при цьому рівні дози. Когорту -1 з пероральною СПОЛУКОЮ 1 50 мг щодня і азацитидином 75 мг/м-/день п/ш протягом 7 днів кожного 28-денного циклу, починаючи в День 1 кожного циклу, будуть досліджувати, якщо 2 або більше суб'єктів мають ОТ у Когорті 1.
РЕТ буде оцінювати всі токсичності кожного суб'єкта після 1 циклу і визначати, чи потрібні подальші модифікації дози для конкретних суб'єктів.
Фаза 2
Група введення комбінації СПОЛУКИ 2
Суб'єкти з ІОНІ мутацією будуть приймати СПОЛУКУ 2 при рекомендованій дозі Фази 2 (КР2О) перорально раз на день (00) у дні 1-28 кожного 28-денного циклу плюс азацитидин 75 мг/ме/день п/ш протягом 7 днів кожного 28-денного циклу.
Група введення комбінації СПОЛУКИ 1
Суб'єкти з ІОН2 мутацією будуть приймати СПОЛУКУ 1 при ЕР2О перорально ОО у дні 1-28 кожного 28-денного циклу плюс азацитидин 75 мг/м"/день п/ш протягом 7 днів кожного 28- денного циклу.
Група введення тільки азацитидину
Суб'єкти з ІОНІ або ІОН2 мутацією будуть приймати азацитидин 75 мг/мг/день п/ш протягом 7 днів кожного 28-денного циклу.
Огляд ключових оцінок ефективності
Ефективність
Серійне узяття зразків крові і кісткового мозку будуть використовувати для визначення відповіді на терапію, починаючи із Циклу 2. Відповідь буде оцінюватися на місці в ході Фази 165.
У ході Фази 2 відповідь буде оцінюватися на місці і підтверджуватися централізовано відповідно до модифікованих ІМУС-критеріїв на основі повідомлюваних лабораторних гематологічних показників, клінічних аналізів периферичної крові, кістковомозкових пунктатів і/або біопсій і цитогенетики.
Суб'єкти, які припиняють досліджуване лікування до рецидиву або прогресування, будуть продовжувати щомісячні візити в клініку аж до підтвердження рецидиву або прогресування. Для суб'єктів, які припинили досліджуване лікування через рецидив або прогресування, щомісячне наступне спостереження можна здійснювати при відвідуванні клініки або по телефону. Суб'єктів будуть відслідковувати доти, поки вони не помруть, не будуть загублені для відстеження або поки не відкличуть згоду для подальшого збирання даних, або до завершення дослідження.
Огляд інших ключових оцінок
Безпека
Оцінки безпеки включають небажані явища, медичний огляд, оцінку загального стану по шкалі Еабзіегп Соорегайме Опсоіоду Сбгопр (ЕСОС), основні фізіологічні показники, ехокардіограму (ЕСНО) або радіонуклідну ангіографію (МОСА), електрокардіограму (ЕСО), кардіомаркери, аналіз сечі, аналіз згортання крові, гематологію, біохімічний аналіз сироватки, трансфузії, тест на вагітність (тільки для жінок, здатних до дітородіння (ЕСВР)) і супутні препарати або процедури.
РК/РО СПОЛУКИ 2 і СПОЛУКИ 1 у плазмі
РК профіль комбінацій СПОЛУКИ 2/СПОЛУКИ 1 і азацитидину будуть оцінювати по концентраціях у плазмі і РК параметрах комбінацій СПОЛУКИ 2/СПОЛУКИ 1 ї азацитидину у сегменті Фази 2. Концентрації в плазмі 2НО будуть оцінюватися залежно від концентрацій у плазмі СПОЛУКИ 2 або СПОЛУКИ 1 у динаміці за часом.
Облік досліджуваного продукту
Пероральну СПОЛУКУ 2 і СПОЛУКУ 1 розподіляють у День 1 кожного циклу лікування і звітують після завершення кожного циклу лікування.
Введення азацитидину буде здійснюватися п/ш персоналом дослідного центру. Точні записи всіх ІР, включаючи препарат і дозування, будуть зроблені у відповідному розділі СКЕ суб'єкта і первинних документах.
Статистичні методи
Фаза 16
Зо Статистичні аналізи у Фазі 15 будуть в основному описовими. Дані у вигляді таблиць будуть представлені для характеристик розподілу, демографічних і базових характеристик, параметрів безпеки, РК, РО і клінічної активності. Якісні дані будуть узагальнені по розподілах чисельності (кількість і відсоток пацієнтів), а поточні дані будуть узагальнені за допомогою описової статистики (середнє значення, стандартне відхилення, серединне значення, мінімум і максимум). Дані будуть узагальнені за рівнем дози або загалом, у міру необхідності.
Фаза 2
Первинна кінцева точка ефективності загального відсотка пацієнтів з об'єктивною відповіддю (ОКК) у Фазі 2 включає відповіді СК, СКр, морфологічний безлейкозний стан
ІМІ Е51, Сті ії РЕ, відповідно до модифікованих ІМ/с-критеріїв АМІ -відповіді. Різниця в лікуванні в
ОКК буде проаналізована з використанням точного критерію Фішера в ІТТ популяції. Цей критерій забезпечить вузлове р-значення для порівняння ОМК5 пероральної СПОЛУКИ 2п/ш азацитидин проти об'єднаної групи монотерапії азацитидином, яка включає суб'єктів з ІНОЇ або
ІОН2 мутаціями, які рандомізовано включені в групу введення азацитидину як монотерапії, і
ОМКК5 пероральної СПОЛУКИ 1ж-п/ш азацитидин проти об'єднаної групи монотерапії азацитидином окремо.
Максимум 150 суб'єктів будуть випадковим чином розподілені в цьому дослідженні, при цьому 50 ІОН! суб'єктів у групу пероральної СПОЛУКИ 2--п/ш азацитидин, 50 ІСН2 суб'єктів у групу пероральної СПОЛУКИ 1«п/ш азацитидин і об'єднані 50 ІОНІ або ІСНаО суб'єктів у групу азацитидинової монотерапії (об'єднана азацитидинова монотерапія). Порівняння буде здійснюватися окремо для пероральної СПОЛУКИ 2-п/ш азацитидин проти об'єднаної азацитидинової монотерапії і для СПОЛУКИ 1-азацитидин проти об'єднаної азацитидинової монотерапії. Припускаючи ОКЕК 30 95 в об'єднаній групі азацитидинової монотерапії і ОКЕ 50 95 для обох груп пероральна СПОЛУКА 1-п/ш азацитидин і пероральна СПОЛУКА 2жп/ш азацитидин, цей спланований об'єм вибірки (50 на групу лікування) для кожного порівняння буде забезпечувати 78 95 потужності дослідження для визначення 20 95 поліпшення в ОРЕ і демонстрації статистично значущої різниці в ОКК при ймовірності помилки першого роду 0,2 (двосторонній критерій) Множинне порівняння не враховувалося при розрахунках об'єму вибірки. 5О0
Критерії включення
Пацієнти повинні відповідати наступним критеріям для зарахування в дослідження
Вік суб'єкта 218 років на момент підписання форми інформованої згоди (ІСЕ).
Суб'єкт повинен розуміти і добровільно підписати ІСЕ до проведення яких-небудь пов'язаних з дослідженням оцінок/процедур.
Суб'єкт готовий і здатний додержуватися схеми візитів і інших протокольних вимог дослідження.
Суб'єкт має АМІ, що раніше не лікувався, первинний (тобто де помо) або вторинний (прогресування МО5 або мієлопроліферативних пухлин (ІМРМІ або пов'язаний з терапією) АМІ. відповідно до класифікації ВООЗ з 220 95 лейкобластів у кістковому мозку: з мутацію ІОНІ або
ІОН2 гена (К132, К140 або К172); підтверджене місцеве тестування можна використовувати для підтвердження відповідності вимогам для Фази 1, але потрібно здійснити централізовані тестування для підтвердження відповідності вимогам для Фази 2; по оцінці дослідника, які не є кандидатами для приймання інтенсивної ІС.
Суб'єкт має оцінку загального стану 0, 1 або 2 по шкалі Еабіегп Соорегаїйме ОпсоІоду Сгоир (ЕСОС).
Суб'єкт має задовільну функцію органів, визначену як: сироваткова аспарагінамінотрансфераза/сироваткова глутамінова оксалооцтова трансаміназа (АЗТ/5501) і аланінамінотрансфераза (АГТ/5ОРТ) «Зх! М, якщо тільки це не вважають пов'язаним з лейкозним органом; загальний сироватковий білірубін «1,5Хх!ЦІМ. Більш високі рівні прийнятні, якщо це можна віднести до неефективного еритропоезу, синдрому Жильбера (наприклад, генна мутація в ШСТ1А1) або впливу лейкозного органа; сироватковий креатинін «к2х ЦІМ або кліренс креатиніну 230 мл/хв. на основі визначення швидкості клубочкової фільтрації по Крокфорту-
Голту (СЕК): (140-вік)х (маса тіла в кг)х(0,85, якщо жінка)/72хсироватковий креатинін.
Згодні на серійне узяття кістковомозкового пунктату/біопсії.
Жінки з репродуктивним потенціалом (ЕСВР)" можуть брати участь, якщо тільки вони відповідають наступним умовам: згодні утримуватися від статевого акту або використовувати два високоефективні способи контрацепції (пероральний, ін'єкційний, патч або імплантовані гормональні контрацептиви; лігування маткових труб; внутрішньоматкові пристрої; синтетичний
Зо двобар'єрний контрацептив зі сперміцидом; або стерилізація партнера) при скринінгу і протягом усього дослідження і протягом 4 місяців після останнього досліджуваного лікування (6 місяців після останньої дози азацитидину в Канаді); і мають негативний серологічний тест на вагітність, оснований на визначенні В-субодиниці людського хоріонічного гонадотропного гормону (В-ПСС) (чутливість щонайменше 25 мМоО/мл) при скринінгу; і мають негативний тест на вагітність, оснований на визначенні ВД-пПСО у сироватці або сечі (за розсудом дослідника відповідно до місцевих правил) (чутливість щонайменше 25 мМО/мл) за 72 години до початку досліджуваного лікування в Період Лікування (слід зазначити, що серологічний тест на вагітність при скринінгу можна використовувати як тест до початку досліджуваного лікування в Період Лікування, якщо він був зроблений у межах 72-годинного часового інтервалу).
Суб'єкти чоловічої статі з партнером-жінкою з репродуктивним потенціалом повинні погодитися утримуватися від статевого акту або використовувати щонайменше два високоефективні способи контрацепції (наприклад, синтетичні презервативи зі сперміцидом і т. д.) при скринінгу і протягом усього дослідження і повинні уникати зачаття дитини протягом усього дослідження і протягом 4 місяців після останнього досліджуваного лікування (6 місяців після останньої дози азацитидину в Канаді).
Критерії виключення
Присутність будь-чого з наступного буде забороняти зарахування суб'єкта в дослідження.
У суб'єкта підозрюється або підтверджений гострий промієлоцитарний лейкоз на основі морфології, імунофенотипу, молекулярного аналізу або каріотипу.
Суб'єкт має АМІ. внаслідок хронічного мієлогенного лейкозу (СМІ).
Суб'єкт приймав препарат спрямованої дії проти ІОНІ або ІОСНІ мутації.
Суб'єкт приймав попередню системну протиракову терапію, НЗ2СТ або променеву терапію для лікування АМІ. Необхідно відзначити, що гідроксисечовина дозволяється до початку досліджуваного лікування для контролю лейкоцитозу у суб'єктів з вмістом лейкоцитів (М/ВС) »З0х109/л (однак гідроксисечовину не слід приймати протягом 72 годин до введення і після введення азацитидину). Для суб'єктів із вторинним АМІГ. (наприклад, МО5 або МРМ) лікування попереднього раку не є виключенням; повна інформація про лікування буде зібрана в СЕРЕ.
Суб'єкт приймав попереднє лікування азацитидином або децитабіном для лікування МО5.
Суб'єкт має або у нього підозрюється лейкоз центральної нервової системи (ЦНС). Оцінка цереброспінальної рідини потрібна, тільки якщо лейкоз, що зачіпає ЦНС, підозрюється при скринінгу.
Суб'єкт має безпосередньо загрожуючі життю важкі ускладнення лейкозу, такі як неконтрольована кровотеча, пневмонія з гіпоксією або шок, і/або синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання.
Суб'єкт має серйозне активне серцеве захворювання протягом б місяців до початку досліджуваного лікування, включаючи застійну серцеву недостатність класу Ш або ІМ по класифікації Нью-Йоркської Асоціації Кардіологів (МУНА); гострий коронарний синдром (АС) мМабо інсульт; або фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) «4095 на основі даних ехокардіограми (ЕСНО) або радіонуклідної ангіографії (МОСА), одержаних протягом 28 днів до початку досліджуваного лікування.
Суб'єкт має попередню історію злоякісного захворювання, відмінного від МО5, МРМ або
АМІ, не рахуючи випадків, коли у суб'єкта не було захворювання протягом 21 року до початку досліджуваного лікування. Однак суб'єкти з наступною історією/супутніми станами допускаються: базальна або сквамозноклітинна карцинома шкіри; карцинома іп 5йи шийки матки; карцинома іп 5йи молочної залози; випадково гістологічно виявлений рак передміхурової залози (Та або Т1р з використанням системи визначення клінічної стадії пухлини, вузлів, матастазів).
Відомо, що суб'єкт є серопозитивним або має активну інфекцію вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ) або активну інфекцію вірусом гепатиту В (НВМ) або вірусом гепатиту С (НСМ).
Відомо, що суб'єкт має дисфагію, синдром укороченого кишечнику, гастропарез або інші стани, які обмежують приймання або шлунково-кишкову абсорбцію ліків, що вводяться перорально.
Суб'єкт має неконтрольовану гіпертензію (систолічний кров'яний тиск (ВР) »180 мм рт.ст. або діастолічний ВР 2100 мм рт.ст.).
Суб'єкти, які приймають наступні препарати, що є чутливими субстратами СУР, які мають вузький терапевтичний діапазон, виключаються з дослідження, якщо тільки вони не можуть бути переведені на інші лікарські засоби щонайменше за 5 періодів напівжиття до початку
Зо досліджуваного лікування: фенітоїн (СУР2С89), 5-мефенітоїн (СУР2С19), тіоридазин (СУР2Об), теофілін і тизанідин (СУР1ТАЗ2).
Суб'єкт приймає розувастатин - препарат, що є чутливим субстратом транспортера білка резистентності раку молочної залози (ВСЕР); суб'єкт повинен бути виключений з дослідження, якщо тільки він/вона не може бути переведений на інші лікарські засоби щонайменше за 5 періодів напівжиття до початку досліджуваного лікування.
Суб'єкт має активну неконтрольовану системну грибкову, бактеріальну або вірусну інфекцію (визначену як ознаки/симптоми, що зберігаються, пов'язані з інфекцією, без поліпшення, не дивлячись на відповідні антибіотики, противірусну терапію і/або інше лікування).
Відомо, що у суб'єкта наявна або підозрюється алергія до якого-небудь із компонентів досліджуваної терапії.
Суб'єкт приймає препарати, які відомі як подовжуючі ОТ інтервал, якщо тільки він/вона не може бути переведений на інші лікарські засоби щонайменше за 25 періодів напівжиття до початку досліджуваного лікування (якщо еквівалентний засіб недоступний, ОТс будуть ретельно контролювати).
Суб'єкт має ОТс інтервал (тобто скоректований інтервал ОТ з використанням формули
Фредеріка (ОТСЕЇ) 2450 мсек. або інші фактори, що підвищують ризик подовження ОТ або аритмічних подій (наприклад, серцева недостатність, гіпокаліємія, сімейна історія синдрому подовженого інтервалу ОТ) при скринінгу.
Вагітна або годуюча груддю жінка.
Суб'єкт має будь-який серйозний медичний стан, відхилення лабораторних показників від норми або психічне захворювання, яке може бути перешкодою для участі суб'єкта в дослідженні.
Суб'єкт має будь-який стан, включаючи наявність відхилень лабораторних показників, при якому суб'єкт буде піддаватися неприйнятному ризику, якщо він/вона буде брати участь у дослідженні.
Суб'єкт має будь-який стан, який заважає здатності інтерпретувати дані дослідження.
У деяких варіантах здійснення АМІ -пацієнти, що приймають СПОЛУКУ 2 їі азацитидин, наприклад, відповідно до клінічного протоколу, представленого в даній заявці, будуть показувати відповідь на лікування. У деяких варіантах здійснення відповідь на лікування являє бо собою повну ремісію (СК), морфологічний безлейкозний стан (МІ Е5), морфологічну повну ремісію із частковим відновленням нейтрофілів (СКі), морфологічну повну ремісію із частковим відновленням тромбоцитів (СКр) або часткову ремісію (РЕ), відповідно до модифікованих ІМС - критеріїв АМІ -відповіді. У деяких варіантах здійснення відповідь на лікування являє собою гематологічні поліпшення, наприклад поліпшення відповіді нейтрофілів (Ні-М), відповіді тромбоцитів (НІ-Р) і/або відповіді еритроїдів (НІ-Е), відповідно до Муз МОЗ НІ критеріїв. У деяких варіантах здійснення АМІ-пацієнти, що приймають лікування СПОЛУКОЮ 2 і азацитидином у способах, представлених у даній заявці, будуть показувати поліпшення безподійної виживаності (ЕЕ5), тривалості відповіді, НКООЇ. і/або загальної виживаності.
Таким чином, маючи опис деяких аспектів декількох варіантів здійснення, повинно бути зрозуміло, що різні зміни, модифікації і поліпшення будуть очевидні фахівцям у даній галузі техніки. Такі зміни, модифікації і удосконалення передбачаються як частина даного розкриття, і передбачається, що вони знаходяться у межах суті і обсягу винаходу. Відповідно, вищенаведений опис і креслення представлені тільки як приклад.

Claims (18)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Спосіб лікування гострого мієлогенного лейкозу (АМІ), який включає введення суб'єкту інгібітора мутантної ізоцитратдегідрогенази-1 (ІОН!) і азацитидину, де інгібітор мутантної ІОНІ1 являє собою // (5)-М-(5)-1-(2-хлорфеніл)-2-(3,3-дифторциклобутил)аміно)-2-оксоетил)-1-(4- ціанопіридин-2-іл)-М-(5-фторпіридин-3-іл)-о-оксопіролідин-2-карбоксамід, що має наступну формулу: я М м Ще КЕ і Ж обер або його фармацевтично прийнятну сіль (СПОЛУКА 2), і де АМІ. характеризується присутністю мутації К132Х ІОНІ, вибраної з К132Н, К132С, К132І, К132У, К1325 та К1325.
2. Спосіб за п. 1, де АМІ. являє собою АМІ.,, що раніше не лікувався.
3. Спосіб за п. 1, де АМІ. являє собою вперше діагностований АМІ..
4. Спосіб за будь-яким з пп. 1-3, де доза СПОЛУКИ 2 становить приблизно 20-2000 мг/день. Ко)
5. Спосіб за будь-яким з пп. 1-3, де доза СПОЛУКИ 2 становить приблизно 50-500 мг/день.
6. Спосіб за будь-яким з пп. 1-3, де доза СПОЛУКИ 2 становить приблизно 50 мг/день.
7. Спосіб за будь-яким з пп. 1-3, де доза СПОЛУКИ 2 становить приблизно 75 мг/день.
8. Спосіб за будь-яким з пп. 1-3, де доза СПОЛУКИ 2 становить приблизно 100 мг/день.
9. Спосіб за будь-яким з пп. 1-3, де доза СПОЛУКИ 2 становить приблизно 500 мг/день.
10. Спосіб за будь-яким з пп. 1-9, де доза азацитидину становить від приблизно 50 до приблизно 500 мг/м2/день.
11. Спосіб за п. 10, де доза азацитидину становить від приблизно 50 до приблизно 200 мг/м2/день.
12. Спосіб за п. 10, де доза азацитидину становить приблизно 50 мг/м-/день.
13. Спосіб за п. 10, де доза азацитидину становить приблизно 60 мг/м-/день.
14. Спосіб за п. 10, де доза азацитидину становить приблизно 75 мг/м-/день.
15. Спосіб за будь-яким з пп. 1-14, де СПОЛУКУ 2 і азацитидин вводять одночасно.
16. Спосіб за будь-яким з пп. 1-14, де СПОЛУКУ 2 і азацитидин вводять послідовно.
17. Спосіб за будь-яким з пп. 1-14, де азацитидин вводять циклами.
18. Спосіб за п. 17, де азацитидин вводять підшкірно протягом 7 днів кожного 28-денного циклу лікування.
Послідовне лінування СІ лазером. З ЕВО-аналія Аналіз хінцевнх диференціації жЕнК;
ФЯт. б дек Яйх я. тах. - 4 З У дВ яктанного доину пече ща а а по и п в в п а а ОД А В ПДК Кс НЯ їхюра Ве За і лишюевни 0 ОМА УК ви НсЯ яко Мн ї; хо хх т т чу нині ой б т ЛОЮ МИ коллялявл Аля я Аля ютялуй Пл лАлАХТ АЛАНА МК МУК: п КУ в вини пон ПВЕК З НШВ вин нн и Я фіпоцютв Ходи анамія тету лаг д Фіг Одночасне лікування ЛХАестол. З ЕГО зналіз диференціації дназіз кінцевих чачою: Я Зак и Зди яд й Совжа копоцру нн а ме у аци пеедераиме кун ГАК МАСАХ У МАО У уккнвання ТБ свя ДЕРЕЬ шеЖУ, дві 00 ЯВНКОКО ОКУ Кс я ж - й іч ФІ РАМідОорананяХ с. од ода Мак. пе лосикая : оби Мен виш Я І ЕВРО Од І «ІПТ ТУулуль» ЗМК КЕ авт В і зам нн рооХіннннтятнялтятятікитняя ВК тннллядяхчяачляданчччлалиланнчччаадаччлячанилячччлааанит. Й 2 м Кох фіни ие Ди вна рату Фіглв зя - жи ши: ян ДА В ПН ше ж шо о Ох Ех ОО КМ - Др І 5 ОО : с 0. ОКО . ОК
Ж 0. п Бо5 0. с с і С ошя и. хе х ПЕ МОУ СХ КОХ Ке ОХ й 0 м І с ой БМ З СОН З ОК т і. що с КК я УК Ї 2 СХ о ОК МО хх КОКО я о. ОХ ОО ХХХ ХК як КОКО о. Сх а пн с ще ме МО І ОК КК ОО М пе Й. с п Мей о 0. ХЕ А ОО п. о. ОН ВО с а Б МОМ М с х с о. Он Я Її ще є о МКККОИ шо Б Фіг2А
UAA201805180A 2015-10-15 2016-10-14 Комбінована терапія для лікування злоякісних пухлин UA123400C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562242282P 2015-10-15 2015-10-15
PCT/US2016/057042 WO2017066571A1 (en) 2015-10-15 2016-10-14 Combination therapy for treating malignancies

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA123400C2 true UA123400C2 (uk) 2021-03-31

Family

ID=58518368

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201805180A UA123400C2 (uk) 2015-10-15 2016-10-14 Комбінована терапія для лікування злоякісних пухлин

Country Status (28)

Country Link
US (2) US10653710B2 (uk)
EP (1) EP3362066B1 (uk)
JP (1) JP7033061B2 (uk)
KR (1) KR20180067658A (uk)
CN (1) CN108697698B (uk)
AU (1) AU2016338557B2 (uk)
BR (2) BR122024000250A2 (uk)
CA (1) CA3002068A1 (uk)
CL (1) CL2018000943A1 (uk)
CY (1) CY1124951T1 (uk)
DK (1) DK3362066T3 (uk)
EA (1) EA039829B1 (uk)
ES (1) ES2897959T3 (uk)
HR (1) HRP20211790T1 (uk)
HU (1) HUE057263T2 (uk)
IL (1) IL258685B (uk)
LT (1) LT3362066T (uk)
MA (1) MA43000B1 (uk)
MD (1) MD3362066T2 (uk)
MX (1) MX2018004586A (uk)
PL (1) PL3362066T3 (uk)
PT (1) PT3362066T (uk)
RS (1) RS62829B1 (uk)
SG (2) SG11201803091PA (uk)
SI (1) SI3362066T1 (uk)
UA (1) UA123400C2 (uk)
WO (1) WO2017066571A1 (uk)
ZA (1) ZA201803166B (uk)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9474779B2 (en) 2012-01-19 2016-10-25 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compositions and their methods of use
US20150031627A1 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
WO2015138839A1 (en) 2014-03-14 2015-09-17 Agios Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions of therapeutically active compounds
EP3362065B1 (en) 2015-10-15 2024-04-03 Les Laboratoires Servier Combination therapy comprising ivosidenib, cytarabine and daunorubicin or idarubicin for treating acute myelogenous leukemia
EA039829B1 (ru) * 2015-10-15 2022-03-17 Аджиос Фармасьютикалз, Инк. Комбинированная терапия для лечения злокачественных опухолей
US11458127B2 (en) 2017-06-12 2022-10-04 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating brain tumors using combination therapy
JP2020535112A (ja) * 2017-08-01 2020-12-03 ドイッチェス・クレープスフォルシュングスツェントルムＤｅｕｔｓｃｈｅｓ Ｋｒｅｂｓｆｏｒｓｃｈｕｎｇｓｚｅｎｔｒｕｍ Ｍｉｄｈ１阻害剤とｄｎａ低メチル化剤（ｈｍａ）との組合せ
WO2019099653A1 (en) * 2017-11-16 2019-05-23 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
US10980788B2 (en) 2018-06-08 2021-04-20 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapy for treating malignancies
MX2021000068A (es) * 2018-07-06 2021-03-25 Agios Pharmaceuticals Inc Formas y composiciones farmaceuticas de ivosidenib.
CN109224061B (zh) * 2018-11-16 2022-01-07 上海市肺科医院 化合物ag120或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗结核病的药物中的用途
GB201912411D0 (en) * 2019-08-29 2019-10-16 Johnson Matthey Plc Crystalline forms of ivosidenib
EP4041922A4 (en) * 2019-10-07 2023-11-01 University Hospitals Cleveland Medical Center METHOD FOR TREATING WILD-TYPE ISOCITRATE DEHYDROGENASE-1 CANCER
GB2590601B (en) * 2019-11-13 2024-01-31 Thermo Fisher Scient Bremen Gmbh Method of mass spectrometry

Family Cites Families (176)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2390529A (en) 1942-02-03 1945-12-11 Ernst A H Friedheim Hydrazino-1,3,5-triazino derivatives of substituted phenylarsenic compounds
US2913408A (en) 1956-12-28 1959-11-17 Dow Chemical Co Corrosion inhibitors for ferrous metals in aqueous solutions of non-oxidizing acids
DE1252823B (uk) 1963-02-15
BE754242A (fr) 1970-07-15 1971-02-01 Geigy Ag J R Diamino-s-triazines et dinitro-s-triazines
US3867383A (en) 1971-03-29 1975-02-18 Ciba Geigy Corp Monoanthranilatoanilino-s-triazines
BE793501A (fr) 1971-12-31 1973-06-29 Ciba Geigy Composes heterocycliques et produits phytopharmaceutiques qui en contiennent
CH606334A5 (uk) 1974-06-21 1978-10-31 Ciba Geigy Ag
DE2928485A1 (de) 1979-07-14 1981-01-29 Bayer Ag Verwendung von harnstoffderivaten als arzneimittel bei der behandlung von fettstoffwechselstoerungen
JPS58186682A (ja) 1982-04-27 1983-10-31 日本化薬株式会社 セルロ−ス又はセルロ−ス含有繊維材料の染色法
JPS59151784U (ja) 1983-03-30 1984-10-11 日産自動車株式会社 トラツクのリヤボデイ構造
DE3512630A1 (de) 1985-04-06 1986-10-23 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zum faerben oder bedrucken von cellulosefasern oder cellulosemischfasern
US5041443A (en) 1989-02-21 1991-08-20 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Medicament for treating cerebral insufficiency diseases, novel 2-(1-piperazinyl)-4-phenylcycloalkanopyrimidine derivatives, and process for the production thereof
DK0385237T3 (da) 1989-03-03 1994-07-25 Dainippon Pharmaceutical Co 2-(1-Piperazinyl)-4-phenylcycloalkanopyridinderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutisk præparat indeholdende dem
JPH0499768A (ja) 1990-08-17 1992-03-31 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ４―（４―フェニルピリジン―２―イル）ピペラジン―１―オキシド誘導体
JPH05140126A (ja) 1991-11-26 1993-06-08 Hokko Chem Ind Co Ltd トリアゾール誘導体および除草剤
US5489591A (en) 1992-02-28 1996-02-06 Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha S-triazine derivative and remedy for estrogen-dependent disease containing said derivative as effective component
IL115420A0 (en) 1994-09-26 1995-12-31 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
IL117580A0 (en) 1995-03-29 1996-07-23 Merck & Co Inc Inhibitors of farnesyl-protein transferase and pharmaceutical compositions containing them
WO1998021191A1 (fr) 1995-05-16 1998-05-22 Nissan Chemical Industries, Ltd. Derives de cyanoethylmelamine et procede de production
FR2735127B1 (fr) 1995-06-09 1997-08-22 Pf Medicament Nouvelles piperazines heteroaromatiques utiles comme medicaments.
ES2100129B1 (es) 1995-10-11 1998-02-16 Medichem Sa Nuevos compuestos aminopiridinicos policiclicos inhibidores de acetilcolinesterasa, procedimiento para su preparacion y su utilizacion.
GB9602166D0 (en) 1996-02-02 1996-04-03 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
WO1997028128A1 (en) 1996-02-02 1997-08-07 Zeneca Limited Heterocyclic compounds useful as pharmaceutical agents
US5807876A (en) 1996-04-23 1998-09-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme
JPH09291034A (ja) 1996-02-27 1997-11-11 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 縮合ピリジン化合物およびその医薬としての用途
US6262113B1 (en) 1996-03-20 2001-07-17 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
EP0912519A1 (en) 1996-05-20 1999-05-06 Darwin Discovery Limited Quinoline sulfonamides as tnf inhibitors and as pde-iv inhibitors
US5984882A (en) 1996-08-19 1999-11-16 Angiosonics Inc. Methods for prevention and treatment of cancer and other proliferative diseases with ultrasonic energy
US6399358B1 (en) 1997-03-31 2002-06-04 Thomas Jefferson University Human gene encoding human chondroitin 6-sulfotransferase
WO1998055107A1 (en) 1997-06-06 1998-12-10 Depomed, Inc. Gastric-retentive oral drug dosage forms for controlled release of highly soluble drugs
US6635280B2 (en) 1997-06-06 2003-10-21 Depomed, Inc. Extending the duration of drug release within the stomach during the fed mode
DE69837903T2 (de) 1997-08-11 2008-02-14 Pfizer Products Inc., Groton Feste pharmazeutische Dispersionen mit erhöhter Bioverfügbarkeit
JPH11158073A (ja) 1997-09-26 1999-06-15 Takeda Chem Ind Ltd アデノシンａ３拮抗剤
JP3887769B2 (ja) 1997-12-22 2007-02-28 バイエル コーポレイション 対称および非対称ジフェニル尿素を用いるｐ３８キナーゼの阻害
US7517880B2 (en) 1997-12-22 2009-04-14 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas
AU9064598A (en) 1998-07-10 2000-02-01 Harald Groger Precusors for pna-monomers
CA2338665C (en) 1998-08-06 2011-01-18 Mountain View Pharmaceuticals, Inc. Peg-urate oxidase conjugates and use thereof
US6783965B1 (en) 2000-02-10 2004-08-31 Mountain View Pharmaceuticals, Inc. Aggregate-free urate oxidase for preparation of non-immunogenic polymer conjugates
UY25842A1 (es) 1998-12-16 2001-04-30 Smithkline Beecham Corp Antagonistas de receptores de il-8
WO2000075129A1 (en) 1999-06-07 2000-12-14 Shire Biochem Inc. Thiophene integrin inhibitors
EP1212296B9 (en) 1999-08-27 2006-05-10 Sugen, Inc. Phosphate mimics and methods of treatment using phosphatase inhibitors
TR200201413T2 (tr) 1999-09-17 2003-02-21 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Faktör Xa' nın inhibitörleri.
IL155155A0 (en) 1999-09-17 2003-10-31 Cor Therapeutics Inc BENZAMIDES AND RELATED INHIBITORS OF FACTOR Xa
DE60043397D1 (de) 1999-12-28 2010-01-07 Pharmacopeia Inc Cytokine, insbesondere tnf-alpha, hemmer
CA2396782A1 (en) 2000-02-04 2001-08-09 Depomed, Inc. Shell-and-core dosage form approaching zero-order drug release
AU2001250783A1 (en) 2000-02-29 2001-09-12 Cor Therapeutics, Inc. Benzamides and related inhibitors of factor xa
CN1443170A (zh) 2000-07-20 2003-09-17 神经原公司 辣椒素受体配体
JP4113323B2 (ja) 2000-08-07 2008-07-09 富士フイルム株式会社 アゾ色素及びそれを含むインクジェット記録用インク、並びにインクジェット記録方法
US6525091B2 (en) 2001-03-07 2003-02-25 Telik, Inc. Substituted diarylureas as stimulators for Fas-mediated apoptosis
US20030095958A1 (en) 2001-04-27 2003-05-22 Bhisetti Govinda R. Inhibitors of bace
IL158590A0 (en) 2001-06-11 2004-05-12 Biovitrum Ab Substituted sulfonamide compounds, process for their use as medicament for the treatment of cns disorders, obesity and type ii diabetes
WO2002102313A2 (en) 2001-06-19 2002-12-27 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidine inhibitors of phosphodiesterase (pde) 7
ATE485281T1 (de) 2001-08-17 2010-11-15 Basf Se Triazinderivate und deren verwendung als sonnenschutzmittel
JP4753336B2 (ja) 2001-09-04 2011-08-24 日本化薬株式会社 新規アリル化合物及びその製法
US6723340B2 (en) 2001-10-25 2004-04-20 Depomed, Inc. Optimal polymer mixtures for gastric retentive tablets
US6878196B2 (en) 2002-01-15 2005-04-12 Fuji Photo Film Co., Ltd. Ink, ink jet recording method and azo compound
US20040067234A1 (en) 2002-07-11 2004-04-08 Paz Einat Isocitrate dehydrogenase and uses thereof
SI2256108T1 (sl) 2002-07-18 2016-05-31 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituirani triazinski kinazni inhibitorji
JP2004083610A (ja) 2002-08-22 2004-03-18 Fuji Photo Film Co Ltd インクセット、インクカートリッジ、記録方法、プリンター及び記録物
JP2004107220A (ja) 2002-09-13 2004-04-08 Mitsubishi Pharma Corp ＴＮＦ−α産生抑制剤
TWI335913B (en) 2002-11-15 2011-01-11 Vertex Pharma Diaminotriazoles useful as inhibitors of protein kinases
US7361691B2 (en) 2002-12-02 2008-04-22 Arqule, Inc. Method of treating cancers using β-lapachone or analogs or derivatives thereof
EP1590364B1 (en) 2002-12-16 2011-10-05 Genmab A/S Human monoclonal antibodies against interleukin 8 (il-8)
JP2006515883A (ja) 2003-01-10 2006-06-08 スレッシュオールド ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ２−デオキシグルコースによる癌の処置
US7358262B2 (en) 2003-01-29 2008-04-15 Whitehead Institute For Biomedical Research Identification of genotype-selective anti-tumor agents
WO2004074438A2 (en) 2003-02-14 2004-09-02 Smithkline Beecham Corporation Ccr8 antagonists
WO2004073619A2 (en) 2003-02-14 2004-09-02 Smithkline Beecham Corporation Ccr8 antagonists
US6887855B2 (en) 2003-03-17 2005-05-03 Pharmion Corporation Forms of 5-azacytidine
US6943249B2 (en) 2003-03-17 2005-09-13 Ash Stevens, Inc. Methods for isolating crystalline Form I of 5-azacytidine
US7038038B2 (en) 2003-03-17 2006-05-02 Pharmion Corporation Synthesis of 5-azacytidine
ATE467616T1 (de) 2003-04-11 2010-05-15 High Point Pharmaceuticals Llc Verbindungen mit aktivität an der 11beta- hydroxasteroiddehydrogenase
EP1482418A1 (en) 2003-05-28 2004-12-01 Sap Ag A data processing method and system
WO2005013982A1 (en) 2003-08-06 2005-02-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminotriazole compounds useful as inhibitors of protein kinases
WO2005035507A2 (en) 2003-10-10 2005-04-21 Bayer Pharmaceuticals Corporation 4-aminopyrimidine derivatives for treatment of hyperproliferative disorders
US20070196395A1 (en) 2003-12-12 2007-08-23 Mackerell Alexander Immunomodulatory compounds that target and inhibit the py'binding site of tyrosene kinase p56 lck sh2 domain
JP2007517046A (ja) 2003-12-24 2007-06-28 サイオス・インコーポレーテツド Ｔｇｆ−ベータ阻害剤による悪性神経膠腫の治療
JP2005264016A (ja) 2004-03-19 2005-09-29 Fuji Photo Film Co Ltd インクジェット記録用インク、インクセット及びインクジェット記録方法
US7335770B2 (en) 2004-03-24 2008-02-26 Reddy U5 Therapeutics, Inc. Triazine compounds and their analogs, compositions, and methods
US7192781B2 (en) 2004-04-13 2007-03-20 Pharmion Corporation Methods for stabilizing 5-azacytidine in plasma
GB0412526D0 (en) 2004-06-05 2004-07-14 Leuven K U Res & Dev Type 2 diabetes
AR051094A1 (es) 2004-09-20 2006-12-20 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de la estearoil-coa desaturasa
EP1796673A2 (en) 2004-09-23 2007-06-20 Reddy US Therapeutics, Inc. Novel pyrimidine compounds, process for their preparation and compositions containing them
WO2006038594A1 (ja) 2004-10-04 2006-04-13 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ｎ型カルシウムチャネル阻害薬
US20100160324A1 (en) 2004-12-30 2010-06-24 Astex Therapeutics Limited Pyrazole derivatives as that modulate the activity of cdk, gsk and aurora kinases
MX2007008924A (es) 2005-01-25 2007-08-21 Astrazeneca Ab Compuestos quimicos.
CN102807973A (zh) 2005-04-11 2012-12-05 萨文特医药公司 尿酸氧化酶的变体形式及其用途
JP5904569B2 (ja) 2005-06-08 2016-04-13 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． 癌治療を受けている患者の同定、判定および処置のための方法
GB0513702D0 (en) 2005-07-04 2005-08-10 Sterix Ltd Compound
EP1917252B1 (en) 2005-08-26 2014-01-01 Merck Serono SA Pyrazine derivatives and use as pi3k inhibitors
US8133900B2 (en) 2005-11-01 2012-03-13 Targegen, Inc. Use of bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
TW200815426A (en) 2006-06-28 2008-04-01 Astrazeneca Ab New pyridine analogues II 333
US8343548B2 (en) 2006-08-08 2013-01-01 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Solid dosage form comprising solid dispersion
US20100297673A1 (en) 2006-09-20 2010-11-25 Reddy Us Therapeutics Methods and compositions for upregulation of peroxiredoxin activity
US20080109846A1 (en) 2006-10-23 2008-05-08 Ewertz C Christian System and method for audiovisual content playback
EP2086329B1 (en) 2006-10-26 2014-07-23 The Arizona Board of Regents on behalf of the University of Arizona Aquaporin modulators and methods of using them for the treatment of edema and fluid imbalance
HUP0600810A3 (en) 2006-10-27 2008-09-29 Richter Gedeon Nyrt New sulfonamide derivatives as bradykinin antagonists, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
PE20081229A1 (es) 2006-12-01 2008-08-28 Merck & Co Inc Antagonistas de receptor de orexina de diazepam sustituido
US20100234341A1 (en) 2006-12-04 2010-09-16 Marion Lanier Substituted pyrimidines as adenosine receptor antagonists
RU2452484C2 (ru) 2006-12-08 2012-06-10 Милленниум Фармасьютикалз, Инк. Стандартные лекарственные препараты и способы лечения тромбоза пероральным введением ингибитора фактора ха
AU2007333925B2 (en) 2006-12-15 2013-10-31 Nantbio, Inc. Triazine derivatives and their therapeutical applications
JP5450381B2 (ja) 2007-04-30 2014-03-26 プロメティック・バイオサイエンスィズ・インコーポレーテッド 化合物、そのような化合物を含有する組成物、及びそのような化合物を用いるがん及び自己免疫疾患の治療法
JP2010529193A (ja) 2007-06-11 2010-08-26 ミイカナ セラピューティクス インコーポレイテッド 置換ピラゾール化合物
CA2693901C (en) 2007-07-20 2015-12-29 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Substituted indazole derivatives active as kinase inhibitors
ES2392003T3 (es) 2007-07-25 2012-12-03 Bristol-Myers Squibb Company Inhibidores de la triazina quinasa
TW200906818A (en) 2007-07-31 2009-02-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
BRPI0818366A2 (pt) 2007-10-10 2015-04-07 Takeda Pharmaceutical Composto, pró-droga, medicamento, método inibidor de faah, métodos de profilaxia ou tratamento para ansiedade, ou depressão, ou de alívio da dor, e de profilaxia ou tratamento para dor inflamatória ou dor neuropática, e, uso do composto.
CA2709784A1 (en) 2007-12-21 2009-07-09 University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
GB0805477D0 (en) 2008-03-26 2008-04-30 Univ Nottingham Pyrimidines triazines and their use as pharmaceutical agents
JP5277685B2 (ja) 2008-03-26 2013-08-28 富士ゼロックス株式会社 電子写真感光体、画像形成装置、プロセスカートリッジ及び画像形成方法
US20090281089A1 (en) 2008-04-11 2009-11-12 Genentech, Inc. Pyridyl inhibitors of hedgehog signalling
CN101575408B (zh) 2008-05-09 2013-10-30 Mca技术有限公司 用作阻燃剂和光稳定剂的聚三嗪基化合物
ES2774226T3 (es) * 2008-05-15 2020-07-17 Celgene Corp Formulaciones orales de análogos de citidina y métodos de uso de los mismos
FR2932483A1 (fr) 2008-06-13 2009-12-18 Cytomics Systems Composes utiles pour le traitement des cancers.
WO2010007756A1 (ja) 2008-07-14 2010-01-21 塩野義製薬株式会社 Ｔｔｋ阻害作用を有するピリジン誘導体
PL2326735T3 (pl) 2008-09-03 2017-04-28 The Johns Hopkins University Zmiany genetyczne w dehydrogenazie izocytrynianowej i innych genach w glejaku złośliwym
WO2010028179A1 (en) 2008-09-03 2010-03-11 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Heterocyclic compounds as gata modulators
JP2010079130A (ja) 2008-09-29 2010-04-08 Fuji Xerox Co Ltd 電子写真感光体、プロセスカートリッジ、及び画像形成装置
US20100273808A1 (en) 2008-11-21 2010-10-28 Millennium Pharmaceticals, Inc. Lactate salt of 4-[6-methoxy-7-(3-piperidin-1-yl-propoxy)quinazolin-4-yl]piperazine-1-carboxylic acid(4-isopropoxyphenyl)-amide and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of cancer and other diseases or disorders
JP2010181540A (ja) 2009-02-04 2010-08-19 Fuji Xerox Co Ltd 電子写真感光体、プロセスカートリッジ、及び画像形成装置
CN102307869B (zh) 2009-02-06 2014-10-22 日本新药株式会社 氨基吡嗪衍生物和药物
ES2740424T3 (es) 2009-03-13 2020-02-05 Agios Pharmaceuticals Inc Métodos y composiciones para trastornos relacionados con la proliferación celular
ES2619557T3 (es) 2009-05-04 2017-06-26 Agios Pharmaceuticals, Inc. Activadores de PKM2 para uso en el tratamiento del cáncer
WO2010130638A1 (en) 2009-05-14 2010-11-18 Evotec Ag Sulfonamide compounds, pharmaceutical compositions and uses thereof
CN105175409A (zh) 2009-06-08 2015-12-23 南特生物科学公司 三嗪衍生物及其治疗应用
BRPI1011527A2 (pt) 2009-06-09 2016-07-26 California Capital Equity Llc derivados de triazina substituídos com ureidofenil e suas aplicações terapêuticas.
WO2010144404A1 (en) 2009-06-09 2010-12-16 Abraxis Bioscience, Llc Pyridil-triazine inhibitors of hedgehog signaling
PT2448582T (pt) 2009-06-29 2017-07-10 Agios Pharmaceuticals Inc Compostos e composições terapêuticas
US20120123552A1 (en) 2009-07-10 2012-05-17 Milux Holding Sa Knee joint device and method
WO2011027249A2 (en) 2009-09-01 2011-03-10 Pfizer Inc. Benzimidazole derivatives
WO2011032169A2 (en) 2009-09-14 2011-03-17 Phusis Therapeutics Inc. Pharmaceutical compositions and formulations including inhibitors of the pleckstrin homology domain and methods for using same
JP5473851B2 (ja) 2009-09-30 2014-04-16 富士フイルム株式会社 高分子フィルム、位相差フィルム、偏光板及び液晶表示装置
US8652534B2 (en) 2009-10-14 2014-02-18 Berry Pharmaceuticals, LLC Compositions and methods for treatment of mammalian skin
EP3561077B1 (en) 2009-10-21 2022-12-21 Les Laboratoires Servier Methods for cell-proliferation-related disorders
JP5904944B2 (ja) 2009-10-22 2016-04-20 フィブロテック セラピューティクス プロプライエタリー リミテッド 縮合環類似体の抗線維症剤
EP2509600B1 (en) 2009-12-09 2017-08-02 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds for use in the treatment of cancer characterized as having an idh mutation
NZ578968A (en) 2010-02-10 2011-03-31 Allans Sheetmetal And Engineering Services Fuel feed system for a pellet fire
WO2011123618A1 (en) 2010-04-01 2011-10-06 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods of identifying a candidate compound
WO2011143160A2 (en) 2010-05-10 2011-11-17 The Johns Hopkins University Metabolic inhibitor against tumors having an idh mutation
US10064885B2 (en) 2010-07-09 2018-09-04 Massachusetts Institute Of Technology Metabolic gene, enzyme, and flux targets for cancer therapy
CN103097340B (zh) 2010-07-16 2018-03-16 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物及其使用方法
TWI557123B (zh) 2010-10-21 2016-11-11 梅迪維新技術公司 結晶型（８Ｓ，９Ｒ）－５－氟－８－（４－氟苯基）－９－（１－甲基－１Ｈ－１，２，４－三唑－５－基）－８，９－二氫－２Ｈ－吡啶并［４，３，２－ｄｅ］呔－３（７Ｈ）－酮甲苯磺酸鹽
WO2012078288A2 (en) 2010-11-08 2012-06-14 Washington University Methods of determining risk of adverse outcomes in acute myeloid leukemia
EP2646423A4 (en) 2010-11-29 2014-04-30 Galleon Pharmaceuticals Inc NOVEL COMPOUNDS AS RESPIRATORY STIMULANTS FOR THE TREATMENT OF RESPIRATORY DISORDERS OR DISEASES
TWI549947B (zh) 2010-12-29 2016-09-21 阿吉歐斯製藥公司 治療化合物及組成物
MX2013006020A (es) * 2011-01-31 2013-10-01 Celgene Corp Composicion farmaceutica de analogos de citidina y metodos para su uso.
EP2691391A4 (en) 2011-03-29 2014-09-10 Broad Inst Inc COMPOUNDS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF DISEASES RELATED TO ISOCITRATE DEHYDROGENASE
ES2746558T3 (es) 2011-05-03 2020-03-06 Agios Pharmaceuticals Inc Activadores de piruvato cinasa R para uso en terapia
TW201636330A (zh) 2011-05-24 2016-10-16 拜耳知識產權公司 含有硫醯亞胺基團之４－芳基－ｎ－苯基－１，３，５－三氮雜苯－２－胺
CA2834610A1 (en) 2011-06-06 2012-12-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Rna interference mediated inhibition of isocitrate dehydrogenase (idh1) gene expression
CN102827170A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
CN102827073A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
CN103649074B (zh) 2011-07-07 2016-05-11 默克专利股份公司 用于治疗癌症的取代的氮杂环
EP2729146B1 (en) 2011-07-08 2017-03-08 Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung GmbH Medicament for treatment of liver cancer
US9167820B2 (en) 2011-07-22 2015-10-27 University Of Louisville Research Foundation, Inc. Anti-biofilm compounds
CN102659765B (zh) 2011-12-31 2014-09-10 沈阳药科大学 嘧啶及三嗪类化合物的制备方法和应用
CN115536635A (zh) 2012-01-06 2022-12-30 法国施维雅药厂 治疗活性化合物及其使用方法
WO2013107405A1 (en) 2012-01-19 2013-07-25 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
US9474779B2 (en) 2012-01-19 2016-10-25 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compositions and their methods of use
EP2634259A1 (en) 2012-03-01 2013-09-04 Deutsches Krebsforschungszentrum Means and methods for the determination of (D)-2-hydroxyglutarate (D2HG)
IN2014MN01897A (uk) 2012-03-09 2015-07-10 Carna Biosciences Inc
AU2013232379A1 (en) 2012-03-12 2014-09-25 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Methods and compositions for the diagnosis, prognosis and treatment of acute myeloid leukemia
WO2014015422A1 (en) 2012-07-27 2014-01-30 Ontario Institute For Cancer Research Cellulose-based nanoparticles for drug delivery
CN104822373B (zh) 2012-10-15 2018-08-28 安吉奥斯医药品有限公司 治疗性化合物和组合物
WO2015003360A2 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
US9579324B2 (en) 2013-07-11 2017-02-28 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
US20150031627A1 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
WO2015127172A1 (en) 2014-02-20 2015-08-27 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
WO2015127173A1 (en) 2014-02-20 2015-08-27 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
WO2015138839A1 (en) 2014-03-14 2015-09-17 Agios Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions of therapeutically active compounds
JP6524119B2 (ja) 2014-03-14 2019-06-05 アジオス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 治療活性化合物の医薬組成物
EA039829B1 (ru) * 2015-10-15 2022-03-17 Аджиос Фармасьютикалз, Инк. Комбинированная терапия для лечения злокачественных опухолей
CN108601787B (zh) * 2015-10-15 2022-07-29 细胞基因公司 用于治疗恶性肿瘤的组合疗法
EP3362065B1 (en) 2015-10-15 2024-04-03 Les Laboratoires Servier Combination therapy comprising ivosidenib, cytarabine and daunorubicin or idarubicin for treating acute myelogenous leukemia
CN108883184A (zh) 2015-12-04 2018-11-23 安吉奥斯医药品有限公司 治疗恶性肿瘤的方法
MA43640A (fr) 2016-02-26 2018-11-28 Agios Pharmaceuticals Inc Inhibiteurs de idh1 pour le traitement de cancers hématologiques et de tumeurs solides
EP3512519A1 (en) * 2016-09-14 2019-07-24 Gilead Sciences, Inc. Syk inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
EA039829B1 (ru) 2022-03-17
US20180296583A1 (en) 2018-10-18
DK3362066T3 (da) 2021-11-22
KR20180067658A (ko) 2018-06-20
JP2018536636A (ja) 2018-12-13
ZA201803166B (en) 2022-12-21
PT3362066T (pt) 2021-11-16
WO2017066571A1 (en) 2017-04-20
EP3362066B1 (en) 2021-10-06
CN108697698B (zh) 2021-12-03
PL3362066T3 (pl) 2022-05-02
CL2018000943A1 (es) 2018-10-12
JP7033061B2 (ja) 2022-03-09
CN108697698A (zh) 2018-10-23
MA43000A (fr) 2021-05-12
EA201890957A1 (ru) 2018-09-28
MA43000B1 (fr) 2021-11-30
SG11201803091PA (en) 2018-05-30
BR122024000250A2 (pt) 2024-02-27
AU2016338557A1 (en) 2018-05-31
HRP20211790T1 (hr) 2022-03-04
LT3362066T (lt) 2022-02-10
ES2897959T3 (es) 2022-03-03
SG10202111435UA (en) 2021-12-30
IL258685B (en) 2022-03-01
US10653710B2 (en) 2020-05-19
BR112018007656A2 (pt) 2018-11-06
HUE057263T2 (hu) 2022-04-28
CY1124951T1 (el) 2023-01-05
US20200405737A1 (en) 2020-12-31
EP3362066A4 (en) 2019-06-19
RS62829B1 (sr) 2022-02-28
EP3362066A1 (en) 2018-08-22
MX2018004586A (es) 2018-08-16
AU2016338557B2 (en) 2022-05-26
IL258685A (en) 2018-06-28
SI3362066T1 (sl) 2022-04-29
CA3002068A1 (en) 2017-04-20
MD3362066T2 (ro) 2022-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA123400C2 (uk) Комбінована терапія для лікування злоякісних пухлин
JP6892448B2 (ja) 悪性腫瘍の処置の方法
JP6856657B2 (ja) 血液学的悪性疾患および固形腫瘍の処置のためのｉｄｈ１阻害剤
CN108601787B (zh) 用于治疗恶性肿瘤的组合疗法
KR102400737B1 (ko) 치료적으로 활성인 화합물의 약제학적 조성물
JP6871920B2 (ja) 悪性腫瘍を処置するための組合せ療法