ES2897959T3 - Terapia de combinación para tratar neoplasias malignas - Google Patents

Abstract

Un inhibidor de isocitrato deshidrogenasa 1 (IDH1) mutante y un agente de desmetilación de ADN para uso en un método de tratamiento de una neoplasia maligna hematológica, que comprende administrar a un sujeto el inhibidor de isocitrato deshidrogenasa 1 (IDH1) mutante y el agente de desmetilación de ADN, en donde el inhibidor de IDH1 mutante es (S)-N-((S)-1-(2-clorofenil)-2-((3,3-difluorociclobutil)amino)-2-oxoetil)-1-(4-cianopiridin-2-il)-N-(5-fluoropiridin-3-il)-5-oxo pirrolidina-2-carboxamida, (COMPUESTO 2) que tiene la siguiente fórmula: **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, tautómero, estereoisómero, isotopólogo, o un polimorfo del mismo, y en donde la neoplasia maligna hematológica es una neoplasia maligna caracterizada por la presencia de un alelo mutante de IDH1.

Description

DESCRIPCIÓN

Terapia de combinación para tratar neoplasias malignas

REIVINDICACIÓN DE PRIORIDAD

La presente solicitud reivindica la prioridad del documento U.S.S.N. 62/242.282 presentado el 15 de octubre de 2015.

CAMPO

En el presente documento se proporcionan terapias de combinación para tratar neoplasias malignas hematológicas y tumores sólidos. En una realización, las terapias implican el tratamiento con un inhibidor de IDH1 y un agente de desmetilación de ADN.

ANTECEDENTES

Las isocitrato deshidrogenasas (IDH1) catalizan la descarboxilación oxidativa de isocitrato a 2-oxoglutarato (es decir, a-cetoglutarato). Estas enzimas pertenecen a dos subclases distintas, una que utiliza NAD(+) como aceptor de electrones, y la otra NADP(+). Se han informado cinco isocitrato deshidrogenasas: tres isocitrato deshidrogenasas dependientes de NAD(+), que se ubican en la matriz mitocondrial, y dos isocitrato deshidrogenasas dependientes de NADP(+), una de las cuales es mitocondrial y la otra principalmente citosólica. Cada isozima dependiente de NADP(+) es un homodímero.

IDH1 (isocitrato deshidrogenasa 1 (NADP+), citosólica) también se conoce como IDH; IDP; IDCD; IDPC o PICD. La proteína codificada por este gen es la isocitrato deshidrogenasa dependiente de NADP(+) que se encuentra en el citoplasma y peroxisomas. Contiene la secuencia de señal de dirección peroxisómica PTS-1. La presencia de esta enzima en peroxisomas sugiere papeles en la regeneración de NADPH para reducciones intraperoxisómicas, tales como la conversión de 2,4-dienoil-CoAs en 3-enoil-CoAs, así como en reacciones peroxisómicas que consumen 2-oxoglutarato, en concreto la alfa-hidroxilación de ácido fitánico. La enzima citoplasmática desempeña un papel significativo en la producción citoplasmática de NADPH.

El gen IDH1 humano codifica una proteína de 414 aminoácidos. Las secuencias de nucleótidos y aminoácidos de la IDH1 humana pueden encontrarse en las entradas de GenBank NM_005896.2 y NP_005887.2, respectivamente. Las secuencias de nucleótidos y aminoácidos de IDH1 también se describen, por ejemplo, en Nekrutenko et al., Mol. Biol. Evol. 15:1674-1684(1998); Geisbrecht et al., J. Biol. Chem. 274:30527-30533(1999); Wiemann et al., Genome Res.

11:422-435(2001); The MGC Project Team, Genome Res. 14:2121-2127(2004); Lubec et al., remitido (diciembre de 2008) a UniProtKB; Kullmann et al., remitido (junio de 1996) a las bases de datos EMBL/GenBank/DDBJ; y Sjoeblom et al., Science 314:268-274(2006).

La IDH1 no mutante, por ejemplo, de tipo natural, cataliza la descarboxilación oxidativa de isocitrato a a-cetoglutarato, reduciendo de ese modo NAD+ (NADP+) a NADH (NADPH), por ejemplo, en la reacción directa:

Isocitrato NAD+ (NADP+) ^ a-KG CO2 NADH (NADPH) H+.

Se ha descubierto que mutaciones de IDH1 presentes en ciertas células cancerígenas dan como resultado la nueva capacidad de la enzima para catalizar la reducción dependiente de NAPH de a-cetoglutarato a R(-)-2- hidroxiglutarato (2HG). Se cree que la producción de 2HG contribuye a la formación y progreso de cáncer (Dang, L et al., Nature 2009, 462:739-44).

Hansen et al., Blood 2014, 124(21), 3734 desvelan un inhibidor potente de IDH1 mutante. Emadi et al., Am. J. Hematol.

2015, 90(5), E77-E79 desvelan que la presencia de mutaciones de isocitrato deshidrogenasa puede predecir la respuesta clínica a un agente de hipometilación en pacientes con leucemia mieloide.

El desarrollo de inhibidores selectivos de una enzima IDH1 mutante ha proporcionado la posibilidad de beneficio terapéutico para pacientes de AML que portan la mutación de IDH1. Se han conseguido respuestas con éxito en la clínica con una población reducida de precursores y el beneficio de células sanguíneas funcionales diferenciadas. Sin embargo, la carga genética está presente incluso en pacientes con una buena respuesta global. Por tanto, existe la necesidad de terapias mejoradas para tratar cánceres que tienen mutaciones de IDH1.

SUMARIO

La presente invención se refiere a un inhibidor de isocitrato deshidrogenasa 1 (IDH1) mutante y un agente de desmetilación de ADN para uso en un método de tratamiento de una neoplasia maligna hematológica, que comprende administrar a un sujeto el inhibidor de isocitrato deshidrogenasa 1 (IDH1) mutante y el agente de desmetilación de ADN, en donde el inhibidor de IDH1 mutante es (S)-N-((S)-1-(2-clorofenil)-2-((3,3-difluorociclobutil)amino)-2-oxoetil)-1-(4-cianopiridin-2-il)-N-(5-fluoropiridin-3-il)-5-oxo pirrolidina-2-carboxamida, (COMPUESTO 2) que tiene la siguiente fórmula:

o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, tautómero, estereoisómero, isotopólogo, o un polimorfo del mismo y en donde la neoplasia maligna hematológica es una neoplasia maligna caracterizada por la presencia de un alelo mutante de IDH1.

En el presente documento se describen métodos para tratar neoplasias malignas hematológicas por administración a un sujeto de una combinación de un inhibidor de IDH1 mutante y un agente de desmetilación de ADN. En una realización, la neoplasia maligna hematológica es una neoplasia maligna hematológica avanzada.

En el presente documento se describe un método para tratar neoplasias malignas hematológicas, tales como leucemia mielógena aguda (AML), síndrome mielodisplásico (MDS), neoplasias mieloproliferativas (MPN), leucemia mielomonocítica crónica (CMML), leucemias linfoblásticas agudas de linfocitos B (B-ALL), o linfoma (por ejemplo, linfoma de linfocitos T), cada una caracterizada por la presencia de un alelo mutante de IDH1, que comprende administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de (S)-N-((S)-1-(2-clorofenil)-2-((3,3-difluorociclobutil)amino)-2-oxoetil)-1-(4-cianopiridin-2-il)-N-(5-fluoropiridin-3-il)-5-oxo pirrolidina-2-carboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, tautómero, estereoisómero, isotopólogo o polimorfo del mismo (COMPUESTO 2) y un agente de desmetilación de ADN. En una realización, la neoplasia maligna hematológica es una neoplasia maligna hematológica avanzada.

En una realización, el agente de desmetilación de ADN es un análogo de citidina.

En una realización, los análogos de citidina útiles en los métodos provistos en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, 5-azacitidina (azacitidina), 5-azadesoxicitidina (decitabina), citarabina, pseudoisocitidina, gemcitabina, zebularina, FCdR, Emtriva, 5,6-dihidro-5-azacitidina y procaína. En una realización, el análogo de citidina es decitabina o azacitidina. En una realización, el análogo de citidina es azacitidina.

En el presente documento se describe un método para tratar neoplasias malignas hematológicas, tales como leucemia mielógena aguda (AML), síndrome mielodisplásico (MDS), neoplasias mieloproliferativas (MPN), leucemia mielomonocítica crónica (CMML), leucemias linfoblásticas agudas de linfocitos B (B-ALL), o linfoma (por ejemplo, linfoma de linfocitos T), cada una caracterizada por la presencia de un alelo mutante de IDH1, que comprende administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de COMPUESTO 2 y azacitidina. En una realización, la neoplasia maligna hematológica es una neoplasia maligna hematológica avanzada.

En el presente documento se describe un método para tratar neoplasias malignas hematológicas, tales como leucemia mielógena aguda (AML), síndrome mielodisplásico (MDS), neoplasias mieloproliferativas (MPN), leucemia mielomonocítica crónica (CMML), leucemias linfoblásticas agudas de linfocitos B (B-ALL), o linfoma (por ejemplo, linfoma de linfocitos T), cada una caracterizada por la presencia de un alelo mutante de IDH1, que comprende administrar a un sujeto una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de COMPUESTO 2 y un análogo de citidina. En una realización, la neoplasia maligna hematológica es una neoplasia maligna hematológica avanzada.

En el presente documento se describe un método para tratar neoplasias malignas hematológicas, tales como leucemia mielógena aguda (AML), síndrome mielodisplásico (MDS), neoplasias mieloproliferativas (MPN), leucemia mielomonocítica crónica (CMML), leucemias linfoblásticas agudas de linfocitos B (B-ALL), o linfoma (por ejemplo, linfoma de linfocitos T), cada una caracterizada por la presencia de un alelo mutante de IDH1, que comprende administrar a un sujeto una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de COMPUESTO 2 y azacitidina. En una realización, la neoplasia maligna hematológica es una neoplasia maligna hematológica avanzada.

En el presente documento se describe un método para tratar tumores sólidos, tales como glioma, melanoma, condrosarcoma, colangiocarcinoma (incluyendo colangiocarcinoma intrahepático (IHCC), cáncer de próstata, cáncer de colon, o cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC), cada una caracterizado por la presencia de un alelo mutante de IDH1, que comprende administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de COMPUESTO 2 y un agente de desmetilación de ADN.

En el presente documento se describe un método para tratar tumores sólidos, tales como glioma, melanoma, condrosarcoma, colangiocarcinoma (incluyendo colangiocarcinoma intrahepático (IHCC), cáncer de próstata, cáncer de colon, o cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC), cada una caracterizado por la presencia de un alelo mutante de IDH1, que comprende administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de COMPUESTO 2 y azacitidina.

En el presente documento se describe un método para tratar tumores sólidos, tales como glioma, melanoma, condrosarcoma, colangiocarcinoma (incluyendo colangiocarcinoma intrahepático (IHCC), cáncer de próstata, cáncer de colon, o cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC), cada una caracterizado por la presencia de un alelo mutante de IDH1, que comprende administrar a un sujeto una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de COMPUESTO 2 y azacitidina.

En el presente documento se describe una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de COMPUESTO 2 y un análogo de citidina.

En el presente documento se describe una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de COMPUESTO 2 y azacitidina.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

La Figura 1A representa la pauta de combinación de COMPUESTO 2 y azacitidina para tratamiento secuencial: 3 días (QDx3) de pretratamiento con azacitidina (AZA), seguido de tratamiento con el COMPUESTO 2 durante 7 días, seguido de eritropoyetina (EPO) COMPUESTO 2 durante otros 7 días. Las células se recogieron el día 18 y se sometieron a diversos ensayos de criterio de valoración para monitorizar diferenciación y muerte. La Figura 1B representa la pauta de combinación de COMPUESTO 2 y azacitidina para un tratamiento simultáneo: tratamiento durante 7 días con la combinación de azacitidina y COMPUESTO 2, seguido de tratamiento de 7 días con azacitidina, COMPUESTO 2 y EPO. Las células se recogieron el día 14 y se sometieron a diversos ensayos de criterio de valoración para monitorizar diferenciación y muerte.

La Figura 2A representa el efecto de azacitidina, COMPUESTO 2 y una combinación simultánea de azacitidina y COMPUESTO 2 en el color del sedimento celular, indicando el color rojo hemoglobinización. La azacitidina tiene poco o ningún efecto en el color del sedimento celular; sin embargo, con la combinación azacitidina COMPUESTO 2, la coloración/hemoglobinización fue más notoria que con el COMPUESTO 2 solo. La Figura 2B representa un efecto de diferenciación similar con un pauta secuencial de azacitidina y COMPUESTO 2. La Figura 2C representa el efecto de las pautas simultánea y secuencial en el marcador de diferenciación CD235a (Glicoforina A). Se observó un aumento de expresión de CD235a en células tratadas con la combinación simultánea de azacitidina COMPUESTO 2, en comparación con los agentes individuales.

La Figura 3A representa el efecto en la expresión de ARN del marcador de diferenciación HBG con los agentes individuales azacitidina y COMPUESTO 2, y la combinación simultánea de azacitidina COMPUESTO 2. La Figura 3B representa el efecto en la expresión de ARN del marcador de diferenciación KLF1 con los agentes individuales azacitidina y COMPUESTO 2, y la combinación simultánea de azacitidina COMPUESTO 2. La Figura 3C representa el efecto en la expresión de ARN del marcador de diferenciación HBG con los agentes individuales AZA y COMPUESTO 2, y la combinación simultánea de azacitidina COMPUESTO 2. La Figura 3D representa el efecto en la expresión de a Rn del marcador de diferenciación KLF1 con los agentes individuales azacitidina y COMPUESTO 2, y la combinación simultánea de azacitidina COMPUESTO 2.

La Figura 4 representa el efecto de la combinación de azacitidina y COMPUESTO 2 en el crecimiento en tiempo real y la apoptosis de células TF-1 R132H.

La Figura 5 es un difractograma de polvo de rayos X (XPRD) de la forma 1 del COMPUESTO 2.

La Figura 6 es un perfil de calorimetría diferencial de barrido (DSC) de la forma 1 del COMPUESTO 2.

La Figura 7 es un perfil de análisis termogravimétrico (TGA) de la forma 1 del COMPUESTO 2.

La Figura 8 es un difractograma de polvo de rayos X (XPr D) de la forma 2 del COMPUESTO 2.

La Figura 9 es un perfil de calorimetría diferencial de barrido (DSC) de la forma 2 del COMPUESTO 2.

La Figura 10 es un perfil de análisis termogravimétrico (TGA) de la forma 2 del COMPUESTO 2.

DESCRIPCIÓN DETALLADA

Los detalles de construcción y la disposición de componentes expuestos en la siguiente descripción o ilustrados en los dibujos no pretenden ser limitantes. Se incluyen expresamente otras realizaciones y formas diferentes de poner en práctica la invención. Además, la fraseología y la terminología usadas en el presente documento son con fines descriptivos y no se deberían considerar limitantes. El uso de "incluir", "comprender", o "tener", "contener", "implicar", y las variaciones de los mismos en el presente documento, pretende incluir los elementos enumerados posteriormente y equivalentes de los mismos así como elementos adicionales.

Definiciones:

La expresión un "inhibidor de IDH1 mutante" o "inhibidor de mutante(s) de IDH1" significa una molécula, por ejemplo, un polipéptido, péptido o molécula pequeña (por ejemplo, una molécula de menos de 1000 Dalton) o aptámero, que se une a una subunidad de IDH1 mutante e inhibe la actividad nueva, por ejemplo, inhibiendo la formación de un dímero, por ejemplo, un homodímero de subunidades de IDH1 mutante o un heterodímero de una subunidad mutante y de tipo natural. En algunas realizaciones, la inhibición de actividad nueva es al menos aproximadamente un 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 95 % o 99 % en comparación con la actividad en ausencia del inhibidor de IDH1 mutante. En una realización, el inhibidor de IDH1 mutante es el COMPUESTO 2.

La expresión "niveles elevados de 2HG" significa que está presente un 10 %, 20 %, 30 %, 50 %, 75 %, 100 %, 200 %, 500 % o más de 2HG en un sujeto que porta un alelo de IDH1 mutante que en un sujeto que no porta un alelo de IDH1 mutante. La expresión "niveles elevados de 2HG" puede referirse a la cantidad de 2HG en una célula, en un tumor, en un órgano que comprende un tumor, o en un fluido corporal.

La expresión "fluido corporal" incluye uno o más de líquido amniótico que rodea al feto, humor acuoso, sangre (por ejemplo, plasma sanguíneo), suero, líquido cefalorraquídeo, cerumen, quimo, líquido de Cowper, eyaculado femenino, líquido intersticial, linfa, leche materna, moco (por ejemplo, secreción nasal o flema), líquido pleural, pus, saliva, sebo, semen, suero, sudor, lágrimas, orina, secreción vaginal, o vómito.

Los términos "inhibir" o "prevenir" incluyen inhibición y prevención tanto completa como parcial. Un inhibidor puede inhibir total o parcialmente la diana deseada.

El término "sujeto" pretende incluir animales humanos y no humanos. Sujetos humanos a modo de ejemplo incluyen un paciente humano (denominado paciente) que tiene un trastorno, por ejemplo, un trastorno descrito en el presente documento, o un sujeto normal. La expresión "animales no humanos" de un aspecto de la invención incluye todos los vertebrados, por ejemplo, no mamíferos (tales como pollos, anfibios, reptiles) y mamíferos, tales como primates no humanos, animales domesticados y/o agrícolamente útiles, por ejemplo, oveja, perro, gato, vaca, cerdo, etc.

El término "tratar" significa decrecer, suprimir, atenuar, disminuir, detener o estabilizar el desarrollo o progresión de una enfermedad/trastorno (por ejemplo, una neoplasia maligna hematológica, incluyendo una neoplasia maligna hematológica avanzada, tal como leucemia mielógena aguda (AML), síndrome mielodisplásico (MDS), neoplasias mieloproliferativas (MPN), leucemia mielomonocítica crónica (CMML), leucemias linfoblásticas agudas de linfocitos B (B-ALL), o linfoma (por ejemplo, linfoma de linfocitos T), o un tumor sólido, incluyendo glioma, melanoma, condrosarcoma, colangiocarcinoma (incluyendo colangiocarcinoma intrahepático (IHCC), cáncer de próstata, cáncer de colon, o cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC), cada una caracterizado por la presencia de un alelo mutante de IDH1), disminuir la gravedad de la enfermedad/trastorno o mejorar los síntomas asociados a la enfermedad/trastorno.

Una cantidad de un compuesto, incluyendo una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, tautómero, estereoisómero, isotopólogo, profármaco o un polimorfo del mismo, eficaz para tratar un trastorno, o una "cantidad terapéuticamente eficaz" o "dosis terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad del compuesto, incluyendo una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, tautómero, estereoisómero, isotopólogo, profármaco, o un polimorfo del mismo, que es eficaz, tras administración de una dosis individual o múltiple a un sujeto, para tratar una célula, o curar, mitigar, aliviar o mejorar un sujeto con un trastorno más allá de lo esperado en ausencia de tal tratamiento.

El término "coadministrar", como se usa en el presente documento con respecto a agentes terapéuticos adicionales frente al cáncer, significa que el agente terapéutico adicional frente al cáncer puede administrarse junto con un compuesto provisto en el presente documento como parte de una forma de dosificación individual (tal como una composición que comprende un compuesto y un segundo agente terapéutico como se ha descrito anteriormente) o como formas de dosificación separadas y múltiples. Alternativamente, el agente terapéutico adicional frente al cáncer puede administrarse antes, consecutivamente con, o después de la administración de un compuesto provisto en el presente documento. En tal tratamiento de terapia de combinación, tanto los compuestos provistos en el presente documento como el segundo agente terapéutico se administran mediante métodos convencionales. La administración de una composición que comprende tanto un compuesto provisto en el presente documento como un segundo agente terapéutico a un sujeto no excluye la administración separada de ese mismo agente terapéutico, cualquier otro segundo agente terapéutico o cualquier compuesto provisto en el presente documento a dicho sujeto en otro momento durante un curso de tratamiento. El término "coadministrar", como se usa en el presente documento con respecto a un tratamiento adicional frente al cáncer, significa que el tratamiento adicional frente al cáncer puede producirse antes de, consecutivamente o simultáneamente con, o después de la administración de un compuesto provisto en el presente documento.

La expresión "agente de desmetilación de ADN" se refiere a un agente que inhibe la transferencia de un grupo metilo al ADN. En una realización, el agente de desmetilación de ADN es un análogo de citidina.

La expresión "un análogo de citidina", a la que se hace referencia en el presente documento, pretende incluir la base libre del análogo de citidina, o una sal, solvato, hidrato, cocristal, complejo, profármaco, precursor, metabolito y/o derivado del mismo. En ciertas realizaciones, un análogo de citidina al que se hace referencia en el presente documento incluye la base libre del análogo de citidina, o una sal, solvato, hidrato, cocristal o complejo del mismo. En ciertas realizaciones, un análogo de citidina al que se hace referencia en el presente documento incluye la base libre del análogo de citidina, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o hidrato del mismo.

La expresión "sustancialmente exento de otros estereoisómeros", como se usa en el presente documento, significa una preparación enriquecida en un compuesto que tiene una estereoquímica seleccionada en uno o más estereocentros seleccionados en al menos aproximadamente un 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, o 99 %.

El término "enriquecido" significa que al menos el porcentaje designado de una preparación es el compuesto que tiene una estereoquímica seleccionada en uno o más estereocentros seleccionados.

El término "cristalino" se refiere a un sólido que tiene una estructura química altamente regular. En particular, un COMPUESTO 2 cristalino puede producirse como una o más formas cristalinas individuales del COMPUESTO 2. Para los fines de la presente solicitud, las expresiones "forma cristalina", "forma cristalina individual" y "polimorfo" son sinónimas; las expresiones distinguen entre cristales que tienen diferentes propiedades (por ejemplo, diferentes patrones de XRPD y/o diferentes resultados de barrido de DSC). El término "polimorfo" incluye pseudopolimorfos, que son habitualmente diferentes solvatos de un material, y de ese modo sus propiedades difieren entre sí. De ese modo, cada polimorfo y pseudopolimorfo distinto del COMPUESTO 2 se considera que es una forma cristalina individual distinta en el presente documento.

La expresión "sustancialmente cristalino" se refiere a formas que pueden ser cristalinas en al menos un porcentaje en peso particular. Los porcentajes en peso particulares son un 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 %, 99,5 %, 99,9 %, o cualquier porcentaje entre un 10% y un 100%. En algunas realizaciones, sustancialmente cristalino se refiere a un COMPUESTO 2 que es al menos un 70 % cristalino. En otras realizaciones, sustancialmente cristalino se refiere a un COMPUESTO 2 que es al menos un 90 % cristalino.

El término "aislado" se refiere a formas que pueden ser al menos un porcentaje en peso particular de una forma cristalina particular de un compuesto. Los porcentajes en peso particulares son un 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 %, 99,5 %, 99,9 %, o cualquier porcentaje entre un 90 % y un 100 %.

La expresión "solvato o solvatado" significa una asociación física de un compuesto, incluyendo una forma cristalina del mismo, de la presente invención con una o más moléculas de disolvente. Esta asociación física incluye enlace de hidrógeno. En ciertos casos, el solvato podrá aislarse, por ejemplo, cuando una o más moléculas de disolvente se incorporen a la red cristalina del sólido cristalino. "Solvato o solvatado" incluye solvatos tanto en fase de solución como aislables. Algunos solvatos representativos incluyen, por ejemplo, un hidrato, etanolatos o un metanolato.

El término "hidrato" es un solvato en donde la molécula de disolvente es H2O que está presente en una cantidad estequiométrica definida, y puede incluir, por ejemplo, hemihidrato, monohidrato, dihidrato o trihidrato.

El término "mezcla" se usa para referirse a los elementos combinados de la mezcla independientemente del estado de fase de la combinación (por ejemplo, líquido o líquido/cristalino).

El término "sembrar" se usa para referirse a la adición de material cristalino para iniciar una recristalización o cristalización.

El término "antidisolvente" se usa para referirse a un disolvente en el que los compuestos, incluyendo las formas cristalinas de los mismos, son poco solubles.

La expresión "vehículo o adyuvante farmacéuticamente aceptable" se refiere a un vehículo o adyuvante que puede administrarse a un sujeto, junto con un compuesto de un aspecto de la presente invención, y que no destruye la actividad farmacológica del mismo y no es tóxico cuando se administra en dosis suficientes para suministrar una cantidad terapéutica del compuesto.

La expresión "una sal farmacéuticamente aceptable", como se usa en el presente documento, se refiere a sales de adición de ácido o base no tóxicas del compuesto al que se refiere la expresión. Algunos ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables se discuten en Berge et al., 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts." J. Pharm. Sci. Vol. 66, pág. 1-19.

El término "aproximadamente" significa de forma aproximada, en la región de, más o menos, o alrededor de. Cuando el término "aproximadamente" se usa junto con un intervalo numérico, modifica el intervalo por extensión de los límites por encima y por debajo de los valores numéricos expuestos. En general, el término "aproximadamente" se usa en el presente documento para modificar un valor numérico por encima y por debajo del valor indicado en una variación de un 10 %.

Compuestos

El COMPUESTO 2 es (S)-N-((S)-1-(2-dorofenil)-2-((3,3-difluorocidobutil)amino)-2-oxoetil)-1-(4-cianopiridin-2-il)-N-(5-fluoropiridin-3-il)-5-oxo pirrolidina-2-carboxamida, una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, tautómero, estereoisómero, isotopólogo, o un polimorfo del mismo. El COMPUESTO 2 tiene la siguiente estructura química:

El COMPUESTO 2 también puede comprender una o más sustituciones isotópicas. Por ejemplo, H puede estar en cualquier forma isotópica ("isotopólogos"), incluyendo 1H, 2H (D o deuterio), y 3H (T o tritio); C puede estar en cualquier forma isotópica, incluyendo 12C, 13C, y 14C; O puede estar en cualquier forma isotópica, incluyendo 16O y 18O; y similares. Por ejemplo, el COMPUESTO 2 está enriquecido en una forma isotópica específica de H, C y/o O en al menos aproximadamente un 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, o 99 %.

En ciertas realizaciones, el COMPUESTO 2 también puede estar representado en múltiples formas tautómeras, en tales casos, un aspecto de la invención incluye expresamente todas las formas tautómeras del COMPUESTO 2 descritas en el presente documento, incluso aunque solo estuviera representada una única forma tautómera (por ejemplo, tautómeros ceto-enol). La totalidad de tales formas isómeras del COMPUESTO 2 se incluyen expresamente en el presente documento. La síntesis del COMPUESTO 2 se describe en el documento de solicitud publicada de Estados Unidos US-2013-0190249-A1 publicado el 25 de julio de 2013.

Puede ser conveniente o deseable preparar, purificar y/o manipular una sal correspondiente del COMPUESTO 2, por ejemplo, una sal farmacéuticamente aceptable. Algunos ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables se discuten en Berge et al., 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts." J. Pharm. Sci. Vol. 66, pág. 1-19.

Por ejemplo, si el COMPUESTO 2 es aniónico, o tiene un grupo funcional que puede ser aniónico (por ejemplo, -NH- puede ser -N-‘), entonces puede formarse una sal con un catión adecuado. Algunos ejemplos de cationes inorgánicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, iones de metales alcalinos tales como Na+ y K+, cationes alcalinotérreos tales como Ca2+ y Mg2+, y otros cationes tales como Al3+. Algunos ejemplos de algunos iones amonio sustituidos adecuados son los procedentes de: etilamina, dietilamina, diciclohexilamina, trietilamina, butilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina, bencilamina, fenilbencilamina, colina, meglumina, y trometamina, así como aminoácidos, tales como lisina y arginina. Un ejemplo de un ion amonio cuaternario común es N(CH3)4+.

Si el COMPUESTO 2 es catiónico, o tiene un grupo funcional que puede ser catiónico (por ejemplo, -NHR puede ser -NH2R+), entonces puede formarse una sal con un anión adecuado. Algunos ejemplos de aniones inorgánicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, los procedentes de los siguientes ácidos inorgánicos: clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico, sulfuroso, nítrico, nitroso, fosfórico, y fosforoso.

Algunos ejemplos de aniones orgánicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, los procedentes de los siguientes ácidos orgánicos: 2-acetoxibenzoico, acético, ascórbico, aspártico, benzoico, alcanforsulfónico, cinámico, cítrico, edético, etanodisulfónico, etanosulfónico, fumárico, glucoheptónico, glucónico, glutámico, glicólico, hidroximaleico, hidroxinaftalenocarboxílico, isetiónico, láctico, lactobiónico, láurico, maleico, málico, metanosulfónico, múcico, oleico, oxálico, palmítico, pamoico, pantoténico, fenilacético, fenilsulfónico, propiónico, pirúvico, salicílico, esteárico, succínico, sulfanílico, tartárico, toluenosulfónico y valérico. Algunos ejemplos de aniones orgánicos poliméricos adecuados incluyen, pero no se limitan a, los procedentes de los siguientes ácidos poliméricos: ácido tánico, carboximetilcelulosa.

El COMPUESTO 2 para uso en los métodos y las composiciones farmacéuticas provistos en el presente documento incluye por tanto el propio COMPUESTO 2, así como sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, tautómeros, estereoisómeros, isotopólogos, profármacos o polimorfos. El COMPUESTO 2 provisto en el presente documento puede modificarse o convertirse en un profármaco añadiendo las funcionalidades apropiadas para mejorar propiedades biológicas seleccionadas, por ejemplo, dirigirse a un tejido particular. Tales modificaciones (es decir, profármacos) se conocen en la técnica e incluyen las que aumentan la penetración biológica en un compartimento biológico determinado (por ejemplo, sangre, sistema linfático, sistema nervioso central), aumentan la biodisponibilidad oral, aumentan la solubilidad para permitir administración por inyección, alteran el metabolismo y alteran la velocidad de excreción. Algunos ejemplos de profármacos incluyen ésteres (por ejemplo, fosfatos, ésteres de aminoácido (por ejemplo, valina)), carbamatos y otros derivados farmacéuticamente aceptables que, tras administración a un sujeto, son capaces de proporcionar compuestos activos.

Se ha descubierto que el COMPUESTO 2 puede existir en una diversidad de formas sólidas. En una realización, en el presente documento se proporcionan formas sólidas que incluyen formas cristalinas puras. En otra realización, en el presente documento se proporcionan formas sólidas que incluyen formas solvatadas y formas amorfas. La presente divulgación proporciona ciertas formas sólidas del COMPUESTO 2. En ciertas realizaciones, la presente divulgación proporciona composiciones que comprenden el COMPUESTO 2 en una forma descrita en el presente documento. En algunas realizaciones de composiciones provistas, el COMPUESTO 2 está presente como una mezcla de una o más formas sólidas; en algunas realizaciones de composiciones provistas, el COMPUESTO 2 está presente en una forma individual.

En una realización, el COMPUESTO 2 es una forma cristalina individual, o una cualquiera de las formas cristalinas individuales descritas en el presente documento. La síntesis de formas cristalinas del COMPUESTO 2 se describe en los documentos de publicación de solicitud internacional WO 2015/138837 y WO 2015/138839, ambos publicados el 17 de septiembre de 2015. También se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable; y COMPUESTO 2, en donde el COMPUESTO 2 es una forma cristalina individual, o una cualquiera de las formas cristalinas que se describen en el presente documento. También se proporcionan usos del COMPUESTO 2, en donde el COMPUESTO 2 es una forma cristalina individual, o una cualquiera de las formas cristalinas individuales descritas en el presente documento, para preparar una composición farmacéutica.

En el presente documento se proporciona una diversidad de información de caracterización para describir las formas cristalinas del COMPUESTO 2. Sin embargo, se ha de entender que no se requiere toda esa información para que el experto en la materia determine si tal forma particular está presente en una composición determinada, sino que la determinación de una forma particular puede conseguirse usando cualquier parte de la información de caracterización que el experto en la materia reconozca como suficiente para establecer la presencia de una forma particular, por ejemplo, incluso un único pico distintivo podría ser suficiente para que el experto en la materia comprenda que tal forma particular está presente.

En una realización, al menos un porcentaje en peso particular del COMPUESTO 2 es cristalino. Los porcentajes en peso particulares pueden ser un 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 %, 99,5 %, 99,9 %, o cualquier porcentaje entre un 10 % y un 100 %. Cuando un porcentaje en peso particular del COMPUESTO 2 es cristalino, el resto del COMPUESTO 2 es la forma amorfa del COMPUESTO 2. Algunos ejemplos no limitantes de COMPUESTO 2 cristalino incluyen una forma cristalina individual de compuesto 1 o una mezcla de diferentes formas cristalinas individuales. En algunas realizaciones, el COMPUESTO 2 es al menos un 90 % en peso cristalino. En algunas otras realizaciones, el COMPUESTO 2 es al menos un 95 % en peso cristalino.

En otra realización, un porcentaje en peso particular del COMPUESTO 2 cristalino es una forma cristalina individual específica o una combinación de formas cristalinas individuales. Los porcentajes en peso particulares pueden ser un 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 %, 99,5 %, 99,9 %, o cualquier porcentaje entre un 10 % y un 100 %. En otra realización, el COMPUESTO 2 es al menos un 90 % en peso de una forma cristalina individual. En otra realización, el COMPUESTO 2 es al menos un 95 % en peso de una forma cristalina individual.

En la siguiente descripción del COMPUESTO 2, pueden describirse realizaciones de la invención con respecto a una forma cristalina particular del COMPUESTO 2, según se caracteriza mediante una o más propiedades, como se discute en el presente documento. Las descripciones que caracterizan las formas cristalinas también pueden usarse para describir la mezcla de diferentes formas cristalinas que pueden estar presentes en un COMPUESTO 2 cristalino. Sin embargo, las formas cristalinas particulares del COMPUESTO 2 también pueden caracterizarse mediante una o más de las características de la forma cristalina que se describe en el presente documento, tomando o no como referencia una forma cristalina particular.

Las formas cristalinas se ilustran adicionalmente mediante las descripciones detalladas y ejemplos ilustrativos que se dan a continuación. Los picos de XRPD descritos en las Tablas 1 a 2 pueden variar en ±0,2° dependiendo del instrumento usado para obtener los datos. La intensidad de los picos de XRPD descritos en las Tablas 1 a 2 puede variar en un 10 %.

Forma 1

En una realización, se caracteriza una forma cristalina individual, Forma 1, del COMPUESTO 2 mediante el patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) mostrado en la Figura 5, y los datos mostrados en la Tabla 1, obtenidos usando radiación CuKa. En una realización particular, el polimorfo puede caracterizarse mediante uno o más de los picos tomados de la Figura 5, que se muestran en la Tabla 1. Por ejemplo, el polimorfo puede caracterizarse mediante uno o dos o tres o cuatro o cinco o seis o siete u ocho o nueve de los picos mostrados en la Tabla 1.

En otra realización, la Forma 1 puede caracterizarse mediante los picos identificados para ángulos 20 de 8,6, 15,6, 18,5, 20,6, 21,6, y 26,4°. En otra realización, la Forma 1 puede caracterizarse mediante los picos identificados para ángulos 20 de 8,6, 15,6, 18,5, y 21,6°.

En otra realización, la Forma 1 puede caracterizarse mediante el perfil de calorimetría de barrido diferencial (DSC) mostrado en la Figura 6. El gráfico de DSC representa el flujo térmico en función de la temperatura de una muestra, siendo la velocidad de cambio de temperatura de aproximadamente 10°C/min. El perfil se caracteriza por una transición endotérmica con una temperatura de aparición de aproximadamente 140,1 °C con fusión a aproximadamente 149,9 °C.

En otra realización, la Forma 1 puede caracterizarse mediante el análisis termogravimétrico (TGA) mostrado en la Figura 7. El perfil de TGA representa la pérdida de peso porcentual de la muestra en función de la temperatura, siendo la velocidad de cambio de temperatura de aproximadamente 10 °C/min. La pérdida de peso representa una pérdida de aproximadamente un 0,44 % del peso de la muestra a medida que la temperatura cambia aproximadamente de 29,0 °C a 125,0 °C.

Forma 2

En una realización, se caracteriza una forma cristalina individual, Forma 2, del COMPUESTO 2 mediante el patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) mostrado en la Figura 8, y los datos mostrados en la Tabla 2, obtenidos usando radiación CuKa. En una realización particular, el polimorfo puede caracterizarse mediante uno o más de los picos tomados de la Figura 8, que se muestran en la Tabla 2. Por ejemplo, el polimorfo puede caracterizarse mediante uno o dos o tres o cuatro o cinco o seis o siete u ocho o nueve o diez de los picos mostrados en la Tabla 2.

En otra realización, la Forma 2 puede caracterizarse mediante los picos identificados para ángulos 20 de 9,8, 11,6, 19,6, 23,0, y 31,4°. En otra realización, la Forma 2 puede caracterizarse mediante los picos identificados para ángulos 9,8, 19,6, y 23,0°.

En otra realización, la Forma 2 puede caracterizarse mediante el perfil de calorimetría de barrido diferencial (DSC) mostrado en la Figura 9. El gráfico de DSC representa el flujo térmico en función de la temperatura de una muestra, siendo la velocidad de cambio de temperatura de aproximadamente 10°C/min. El perfil se caracteriza por una transición endotérmica con una temperatura de aparición de aproximadamente 62,7 °C con fusión a aproximadamente 72,5 °C, y una transición endotérmica con una temperatura de inicio de aproximadamente 145,6 °C con fusión a aproximadamente 153,6 °C.

En otra realización, la Forma 2 puede caracterizarse mediante el análisis termogravimétrico (TGA) mostrado en la Figura 10. El perfil de TGA representa la pérdida de peso porcentual de la muestra en función de la temperatura, siendo la velocidad de cambio de temperatura de aproximadamente 10 °C/min. La pérdida de peso representa una pérdida de aproximadamente un 0,57 % del peso de la muestra a medida que la temperatura cambia aproximadamente de 29,3 °C a 170,3 °C.

Otras realizaciones se refieren a una forma cristalina individual del COMPUESTO 2 caracterizada por una combinación de las características mencionadas anteriormente de cualquiera de las formas cristalinas individuales discutidas en el presente documento. La caracterización puede ser mediante cualquier combinación de uno o más de los XRPD, TGA y DSC descritos para un polimorfo particular. Por ejemplo, la forma cristalina individual del COMPUESTO 2 puede caracterizarse mediante cualquier combinación de los resultados de XRPD con respecto a la posición de los picos principales en un barrido de XRPD; y/o cualquier combinación de uno o más de los parámetros derivados de los datos obtenidos de un barrido de XRPD. La forma cristalina individual del COMPUESTO 2 también puede caracterizarse mediante determinaciones de TGA de la pérdida de peso asociada a una muestra en un intervalo de temperatura designado; y/o la temperatura a la que comienza una transición de pérdida de peso particular. Las determinaciones de DSC de la temperatura asociada al flujo térmico máximo durante una transición de flujo térmico y/o la temperatura a la que una muestra comienza a experimentar una transición de flujo térmico también pueden caracterizar la forma cristalina. La pérdida de peso en una muestra y/o el cambio en la adsorción/desorción de agua por molécula de COMPUESTO 2, determinada mediante mediciones de adsorción/desorción de agua en un intervalo de humedad relativa (por ejemplo, 0 % a 90 %) también pueden caracterizar una forma cristalina individual del COMPUESTO 2.

Agentes de desmetilación de ADN

En una realización, los métodos provistos en el presente documento comprenden administración o coadministración de uno o más agentes de desmetilación de ADN. En una realización, los agentes de desmetilación de ADN son análogos de citidina. En ciertas realizaciones, el análogo de citidina es azacitidina) o 5-aza-2'-desoxicitidina (decitabina). En ciertas realizaciones, el análogo de citidina es azacitidina. En ciertas realizaciones, el análogo de citidina es 5-aza-2'-desoxicitidina (decitabina). En ciertas realizaciones, el análogo de citidina es, por ejemplo: 1-p-D-arabinofuranosilcitosina (Citarabina o ara-C); pseudoisocitidina (psi ICR); 5-fluoro-2'-desoxicitidina (FCdR); 2'-desoxi-2',2'-difluorocitidina (Gemcitabina); 5-aza-2'-desoxi-2',2'-difluorocitidina; 5-aza-2'-desoxi-2'-fluorocitidina; 1-p-D-ribofuranosil-2(1H)-pirimidinona (Zebularina); 2',3'-didesoxi-5-fluoro-3'-tiacitidina (Emtriva); 2'-ciclocitidina (Ancitabina); 1-p-D-arabinofuranosil-5-azacitosina (Fazarabina o ara-AC); 6-azacitidina (6-aza-CR); 5,6-dihidro-5-azacitidina (dH-aza-CR); N4-pentiloxi-carbonil-5'-desoxi-5-fluorocitidina (Capecitabina); N4-octadecil-citarabina; o citarabina ácido elaídico. En ciertas realizaciones, los análogos de citidina incluyen cualquier compuesto que esté relacionado estructuralmente con citidina o desoxicitidina y sea funcionalmente mimético y/o antagonice la acción de citidina o desoxicitidina.

En ciertas realizaciones, algunos análogos de citidina a modo de ejemplo tienen las estructuras proporcionadas a continuación:

Azacitidina Decitabina Citarabina (Ara-C) Psejdoisocitidina (psi ICR)

Gemcitabina Zebularina FCdR Emtriva

6-Azacitidina 5.6-Dihidro-5-azacitidma

Los análogos de citidina para uso en los métodos provistos en el presente documento pueden prepararse usando métodos sintéticos y procedimientos a los que se hace referencia en el presente documento o disponibles de otro modo en la bibliografía. Por ejemplo, se desvelan métodos particulares para sintetizar azacitidina y decitabina, por ejemplo, en el documento de Patente de Estados Unidos n.° 7.038.038 y las referencias discutidas en el mismo.

Otros análogos de citidina para uso en los métodos provistos en el presente documento pueden prepararse, por ejemplo, usando procedimientos conocidos en la técnica, o pueden adquirirse en una fuente comercial. En una realización, los análogos de citidina para uso en los métodos provistos en el presente documento pueden prepararse en una forma sólida particular (por ejemplo, forma amorfa o cristalina). Véanse, por ejemplo, los documentos de Patente de Estados Unidos n.° 6.887.855, publicado el 8 de mayo de 2005, y n.° 6.943.249, publicado el 13 de septiembre de 2005.

En una realización, el análogo de citidina es una base libre, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de la misma. En una realización, la base libre o la sal farmacéuticamente aceptable o solvato es un sólido. En otra realización, la base libre o la sal farmacéuticamente aceptable o solvato es un sólido en forma amorfa. En otra realización más, la base libre o la sal farmacéuticamente aceptable o solvato es un sólido en forma cristalina. Por ejemplo, realizaciones particulares proporcionan azacitidina y decitabina en formas sólidas, que pueden prepararse, por ejemplo, de acuerdo con los métodos descritos en los documentos de Patente de Estados Unidos con números 6.887.855; 6.943.249; 7.038.038; 7.078.518; 7.192.781; 7.772.199 y el documento de Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos n.° 2005/027675.

En otras realizaciones, pueden prepararse azacitidina y decitabina en formas sólidas usando otros métodos conocidos en la técnica.

En una realización, el análogo de citidina usado en los métodos provistos en el presente documento es una sal farmacéuticamente aceptable del análogo de citidina, que incluye, pero no se limita a, sales de acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato (besilato), bisulfato, butirato, citrato, alcanforato, alcanforsulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, 1,2-etanodisulfonato (edisilato), etanosulfonato (esilato), formiato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, glicolato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, malonato, metanosulfonato (mesilato), 2-naftalenosulfonato (napsilato), nicotinato, nitrato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, salicilato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, tosilato, o undecanoato.

Azacitidina es 4-amino-1-p-D-ribofuranozil-s-triazin-2(1H)-ona, también conocida como VIDAZA® (Celgene Corporation). Su fórmula empírica es C8H12N4O5, y su peso molecular es 244. Azacitidina es un sólido de blanco a blanquecino que es insoluble en acetona, etanol y metil cetona; ligeramente soluble en etanol/agua (50/50), propilenglicol y polietilenglicol; soluble con moderación en agua, octanol saturado en agua, dextrosa al 5 % en agua, N-metil-2-pirrolidona, solución salina normal y Tween 80 al 5 % en agua, y soluble en dimetilsulfóxido (DMSO).

VIDAZA® está aprobado para tratamiento en pacientes con alto riesgo de MDS. Se suministra en forma estéril para reconstitución como suspensión para inyección subcutánea o reconstitución como solución para dilución adicional para infusión intravenosa. Los viales de VlDAZA® contienen 100 mg de azacitidina y 100 mg de manitol en forma de polvo liofilizado estéril. La pauta de dosificación aprobada es una inyección subcutánea dos veces al día o infusión intravenosa diaria individual en siete días consecutivos de un ciclo de tratamiento de 28 días.

La azacitidina oral es eficaz y segura en pacientes de bajo riesgo de síndrome mielodisplásico (MDS) y leucemia mieloide aguda (AML). En una realización, la dosis usada en pacientes de MDS y AML es 300 mg una vez al día basada en dosificación extendida (14 o 21 días del ciclo de tratamiento de 28 días). En una realización, la dosis inicial de azacitidina oral es 120 mg y la dosis máxima tolerada es 480 mg.

Decitabina es 4-amino-1-(2-desoxi-p-D-eritro-pentofuranosil)-1,3,5-triazin-2(1H)ona, también conocida como DACOGEN®. Su fórmula empírica es C8H12N4O4, y su peso molecular es 228,21. Decitabina es un polvo fino de blanco a casi blanco que es ligeramente soluble en etanol/agua (50/50), metanol/agua (50/50 y metanol; soluble con moderación en agua, y soluble en dimetilsulfóxido (DMSO).

DACOGEN™ está aprobado para tratamiento en pacientes con síndromes mielodisplásicos. Se suministra en un vial de vidrio incoloro transparente como polvo liofilizado estéril blanco para inyección. Cada vial de vidrio de 20 ml, como dosis inicial, contiene 50 mg de decitabina, 68 mg de fosfato potásico monobásico (dihidrogenofosfato potásico) y 11,6 mg de cloruro sódico.

Composiciones y rutas de administración

En el presente documento se describe una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de IDH1 mutante y un agente de desmetilación de ADN. En una realización, el inhibidor de IDH1 mutante es el COMPUESTO 2.

En el presente documento se describe una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de COMPUESTO 2 y azacitidina.

En una realización, se formulan COMPUESTO 2 y azacitidina como una composición. En otra realización, se formulan COMPUESTO 2 y azacitidina como composiciones separadas.

En una realización, los compuestos utilizados en los métodos provistos en el presente documento pueden formularse junto con un vehículo o adyuvante farmacéuticamente aceptable en composiciones farmacéuticamente aceptables antes de administrarse a un sujeto. En otra realización, tales composiciones farmacéuticamente aceptables comprenden además agentes terapéuticos adicionales en cantidades eficaces para conseguir una modulación de la enfermedad o síntomas de enfermedad, incluyendo los descritos en el presente documento.

Los vehículos, adyuvantes y excipientes farmacéuticamente aceptables que pueden usarse en las composiciones farmacéuticas de un aspecto de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, sistemas de suministro de fármacos autoemulgentes (SEDDS) tales como succinato de d-a-tocoferol polietilenglicol 1000, tensioactivos usados en formas de dosificación farmacéuticas tales como Tweens u otras matrices poliméricas de suministro similares, proteínas séricas, tales como albúmina sérica humana, sustancias de tamponamiento tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato potásico, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, hidrogenofosfato disódico, hidrogenofosfato potásico, cloruro sódico, sales de cinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias basadas en celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa sódica, poliacrilatos, ceras, copolímeros en bloque de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y grasa de lana. También pueden usarse ventajosamente ciclodextrinas tales como a-, p-, y Y-ciclodextrina, o derivados modificados químicamente tales como hidroxialquilciclodextrinas, incluyendo 2- y 3-hidroxi-propil-p-ciclodextrinas, u otros derivados solubilizados, para mejorar el suministro del COMPUESTO 2 descrito en el presente documento.

La composición farmacéutica puede comprender COMPUESTO 2 y un excipiente. La composición farmacéutica que comprende COMPUESTO 2 y un excipiente puede ser para administración oral. El excipiente puede ser un diluyente, aglutinante, disgregante, agente humectante, estabilizante, sustancia de deslizamiento o lubricante.

La composición farmacéutica puede comprender COMPUESTO 2 y/o azacitidina y un excipiente. La composición farmacéutica que comprende COMPUESTO 2 y/o azacitidina y un excipiente puede ser para administración oral.

Los formatos de suministro oral para el COMPUESTO 2 y/o azacitidina incluyen, pero no se limitan a, comprimidos, cápsulas, comprimidos revestidos, soluciones, suspensiones y jarabes, y también pueden comprender una pluralidad de gránulos, perlas, polvos o microgránulos, que pueden estar o no estar encapsulados. Tales formatos también pueden denominarse en el presente documento "núcleo farmacológico" que contiene COMPUESTO 2 y/o azacitidina.

En el presente documento, realizaciones particulares proporcionan formas de dosificación orales sólidas que son comprimidos o cápsulas. En ciertas realizaciones, la formulación es un comprimido que comprende COMPUESTO 2 y/o azacitidina. En ciertas realizaciones, la formulación es una cápsula que comprende COMPUESTO 2 y/o azacitidina. En ciertas realizaciones, los comprimidos o cápsulas provistos en el presente documento comprenden opcionalmente uno o más excipientes tales como, por ejemplo, sustancias de deslizamiento, diluyentes, lubricantes, colorantes, disgregantes, agentes de granulación, agentes aglutinantes, polímeros y agentes de revestimiento. En ciertas realizaciones, la formulación es un comprimido de liberación inmediata. En ciertas realizaciones, la formulación es un comprimido de liberación controlada que libera el principio farmacéutico activo (API), por ejemplo, sustancialmente en el estómago. En ciertas realizaciones, la formulación es una cápsula de gelatina dura. En ciertas realizaciones, la formulación es una cápsula de gelatina blanda. En ciertas realizaciones, la cápsula es una cápsula de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC). En ciertas realizaciones, la formulación es una cápsula de liberación inmediata. En ciertas realizaciones, la formulación es una cápsula de liberación inmediata o controlada que libera el API, por ejemplo, sustancialmente en el estómago. En ciertas realizaciones, la formulación es un comprimido de disgregación rápida que se disuelve sustancialmente en la boca después de la administración. En ciertas realizaciones, las realizaciones del presente documento incluyen el uso de COMPUESTO 2 y/o azacitidina para la preparación de una composición farmacéutica para tratar una neoplasia maligna, caracterizada por la presencia de un alelo mutante de IDH1, en donde la composición se prepara para administración oral.

En el presente documento, realizaciones particulares proporcionan formulaciones farmacéuticas (por ejemplo, formulaciones orales de liberación inmediata y/o formulaciones que liberan el API sustancialmente en el estómago) que comprenden COMPUESTO 2 y/o azacitidina que consiguen un valor de AUC particular (por ejemplo, AUC(O-t) o AUC(0-~)) en el sujeto (por ejemplo, humano) al que se administra oralmente la formulación. Realizaciones particulares proporcionan formulaciones orales que consiguen un valor de AUC de al menos aproximadamente 25 ng-h/ml, al menos aproximadamente 50 ng-h/ml, al menos aproximadamente 75 ng-h/ml, al menos aproximadamente 100 ng-h/ml, al menos aproximadamente 150 ng-h/ml, al menos aproximadamente 200 ng-h/ml, al menos aproximadamente 250 ng-h/ml, al menos aproximadamente 300 ng-h/ml, al menos aproximadamente 350 ng-h/ml, al menos aproximadamente 400 ng-h/ml, al menos aproximadamente 450 ng-h/ml, al menos aproximadamente 500 ng-h/ml, al menos aproximadamente 550 ng-h/ml, al menos aproximadamente 600 ng-h/ml, al menos aproximadamente 650 ng-h/ml, al menos aproximadamente 700 ng-h/ml, al menos aproximadamente 750 ng-h/ml, al menos aproximadamente 800 ng-h/ml, al menos aproximadamente 850 ng-h/ml, al menos aproximadamente 900 ng-h/ml, al menos aproximadamente 950 ng-h/ml, al menos aproximadamente 1000 ng-h/ml, al menos aproximadamente 1100 ng-h/ml, al menos aproximadamente 1200 ng-h/ml, al menos aproximadamente 1300 ng-h/ml, al menos aproximadamente 1400 ng-h/ml, al menos aproximadamente 1500 ng-h/ml, al menos aproximadamente 1600 ng-h/ml, al menos aproximadamente 1700 ng-h/ml, al menos aproximadamente 1800 ng-h/ml, al menos aproximadamente 1900 ng-h/ml, al menos aproximadamente 2000 ng-h/ml, al menos aproximadamente 2250 ng-h/ml, o al menos aproximadamente 2500 ng-h/ml. En realizaciones particulares, la determinación de AUC se obtiene de un perfil farmacocinético de tiempo-concentración obtenido de muestras de sangre de animales o voluntarios humanos después de dosificación.

En el presente documento, realizaciones particulares proporcionan formulaciones farmacéuticas (por ejemplo, formulaciones orales de liberación inmediata y/o formulaciones que liberan el API sustancialmente en el estómago) que comprenden COMPUESTO 2 y/o azacitidina que consiguen una concentración plasmática máxima ("Cmax") particular en el sujeto al que se administra oralmente la formulación. Realizaciones particulares proporcionan formulaciones orales que consiguen una Cmax del COMPUESTO 2 y/o análogo de citidina de al menos aproximadamente 25 ng/ml, al menos aproximadamente 50 ng/ml, al menos aproximadamente 75 ng/ml, al menos aproximadamente 100 ng/ml, al menos aproximadamente 150 ng/ml, al menos aproximadamente 200 ng/ml, al menos aproximadamente 250 ng/ml, al menos aproximadamente 300 ng/ml, al menos aproximadamente 350 ng/ml, al menos aproximadamente 400 ng/ml, al menos aproximadamente 450 ng/ml, al menos aproximadamente 500 ng/ml, al menos aproximadamente 550 ng/ml, al menos aproximadamente 600 ng/ml, al menos aproximadamente 650 ng/ml, al menos aproximadamente 700 ng/ml, al menos aproximadamente 750 ng/ml, al menos aproximadamente 800 ng/ml, al menos aproximadamente 850 ng/ml, al menos aproximadamente 900 ng/ml, al menos aproximadamente 950 ng/ml, al menos aproximadamente 1000 ng/ml, al menos aproximadamente 1100 ng/ml, al menos aproximadamente 1200 ng/ml, al menos aproximadamente 1300 ng/ml, al menos aproximadamente 1400 ng/ml, al menos aproximadamente 1500 ng/ml, al menos aproximadamente 1600 ng/ml, al menos aproximadamente 1700 ng/ml, al menos aproximadamente 1800 ng/ml, al menos aproximadamente 1900 ng/ml, al menos aproximadamente 2000 ng/ml, al menos aproximadamente 2250 ng/ml, o al menos aproximadamente 2500 ng/ml.

En el presente documento se describen formulaciones farmacéuticas (por ejemplo, formulaciones orales de liberación inmediata y/o formulaciones que liberan el API sustancialmente en el estómago) que comprenden COMPUESTO 2 y/o azacitidina que consiguen un tiempo hasta concentración plasmática máxima ("Tmax") particular en el sujeto al que se administra oralmente la formulación.

Se describen formulaciones orales que consiguen un Tmax del análogo de citidina de menos de aproximadamente 10 min, menos de aproximadamente 15 min, menos de aproximadamente 20 min, menos de aproximadamente 25 min, menos de aproximadamente 30 min, menos de aproximadamente 35 min, menos de aproximadamente 40 min, menos de aproximadamente 45 min, menos de aproximadamente 50 min, menos de aproximadamente 55 min, menos de aproximadamente 60 min, menos de aproximadamente 65 min, menos de aproximadamente 70 min, menos de aproximadamente 75 min, menos de aproximadamente 80 min, menos de aproximadamente 85 min, menos de aproximadamente 90 min, menos de aproximadamente 95 min, menos de aproximadamente 100 min, menos de aproximadamente 105 min, menos de aproximadamente 110 min, menos de aproximadamente 115 min, menos de aproximadamente 120 min, menos de aproximadamente 130 min, menos de aproximadamente 140 min, menos de aproximadamente 150 min, menos de aproximadamente 160 min, menos de aproximadamente 170 min, menos de aproximadamente 180 min, menos de aproximadamente 190 min, menos de aproximadamente 200 min, menos de aproximadamente 210 min, menos de aproximadamente 220 min, menos de aproximadamente 230 min, o menos de aproximadamente 240 min. En realizaciones particulares, el valor de Tmax se mide a partir del momento en que se administra oralmente la formulación.

En el presente documento, realizaciones particulares proporcionan formas de dosificación orales que comprenden COMPUESTO 2 y/o azacitidina, en donde las formas de dosificación orales tienen un revestimiento entérico. Realizaciones particulares proporcionan un revestimiento entérico permeable o parcialmente permeable (por ejemplo, "con fugas") con poros. En realizaciones particulares, el comprimido revestido entérico permeable o parcialmente permeable libera el COMPUESTO 2 y/o azacitidina de forma inmediata sustancialmente el estómago.

En el presente documento, se proporcionan formas de dosificación diseñadas para maximizar la absorción y/o suministro eficaz de COMPUESTO 2 y/o azacitidina, tras administración oral, por ejemplo, para liberación sustancialmente en el estómago. Por tanto, ciertas realizaciones del presente documento proporcionan una forma de dosificación oral sólida de COMPUESTO 2 y/o azacitidina usando excipientes farmacéuticos diseñados para liberación inmediata del API tras administración oral, por ejemplo, sustancialmente en el estómago. Las formulaciones de liberación inmediata particulares comprenden una cantidad específica de COMPUESTO 2 y/o azacitidina y opcionalmente uno o más excipientes. En ciertas realizaciones, la formulación puede ser un comprimido de liberación inmediata y una cápsula de liberación inmediata (tal como, por ejemplo, una cápsula de HPMC).

En el presente documento, se proporcionan métodos para preparar las formulaciones provistas en el presente documento que comprenden COMPUESTO 2 y/o azacitidina provistos en el presente documento (por ejemplo, formulaciones orales de liberación inmediata y/o formulaciones que liberan el API sustancialmente en el estómago). En realizaciones particulares, las formulaciones provistas en el presente documento pueden prepararse usando métodos convencionales conocidos por los expertos en el campo de la formulación farmacéutica como se describe, por ejemplo, en libros de texto pertinentes. Véanse, por ejemplo, REMINGTON, THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY, 20a edición, Lippincott Williams & Wilkins, (2000); ANSEL et al., PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS AND DRUG DELIVERY SYSTEMS, 7a edición, Lippincott Williams & Wilkins, (1999); GIBSON, PHARMACEUTICAL PREFORMULATION AND FORMULATION, CRC Press (2001).

En realizaciones particulares, en el presente documento se proporcionan formulaciones (por ejemplo, formulaciones orales de liberación inmediata, formulaciones que liberan el API sustancialmente en el estómago o formulaciones de disgregación rápida que se disuelven sustancialmente en la boca) que comprenden el COMPUESTO 2 y/o azacitidina en una cantidad específica. En realizaciones particulares, la cantidad específica del COMPUESTO 2 y/o azacitidina en la formulación es, por ejemplo, aproximadamente 10 mg. En una realización, la cantidad específica es aproximadamente 20 mg. En una realización, la cantidad específica es aproximadamente 40 mg. En una realización, la cantidad específica es aproximadamente 60 mg. En una realización, la cantidad específica es aproximadamente 80 mg. En una realización, la cantidad específica es aproximadamente 100 mg. En una realización, la cantidad específica es aproximadamente 120 mg. En una realización, la cantidad específica es aproximadamente 140 mg. En una realización, la cantidad específica es aproximadamente 160 mg. En una realización, la cantidad específica es aproximadamente 180 mg. En una realización, la cantidad específica es aproximadamente 200 mg. En una realización, la cantidad específica es aproximadamente 220 mg. En una realización, la cantidad específica es aproximadamente 240 mg. En una realización, la cantidad específica es aproximadamente 260 mg. En una realización, la cantidad específica es aproximadamente 280 mg. En una realización, la cantidad específica es aproximadamente 300 mg. En una realización, la cantidad específica es aproximadamente 320 mg. En una realización, la cantidad específica es aproximadamente 340 mg. En una realización, la cantidad específica es aproximadamente 360 mg. En una realización, la cantidad específica es aproximadamente 380 mg. En una realización, la cantidad específica es aproximadamente 400 mg. En una realización, la cantidad específica es aproximadamente 420 mg. En una realización, la cantidad específica es aproximadamente 440 mg. En una realización, la cantidad específica es aproximadamente 460 mg. En una realización, la cantidad específica es aproximadamente 480 mg. En una realización, la cantidad específica es aproximadamente 500 mg. En una realización, la cantidad específica es aproximadamente 600 mg. En una realización, la cantidad específica es aproximadamente 700 mg. En una realización, la cantidad específica es aproximadamente 800 mg. En una realización, la cantidad específica es aproximadamente 900 mg. En una realización, la cantidad específica es aproximadamente 1000 mg. En una realización, la cantidad específica es aproximadamente 1100 mg. En una realización, la cantidad específica es aproximadamente 1200 mg. En una realización, la cantidad específica es aproximadamente 1300 mg. En una realización, la cantidad específica es aproximadamente 1400 mg. En una realización, la cantidad específica es aproximadamente 1500 mg. En una realización, la cantidad específica es aproximadamente 1600 mg. En una realización, la cantidad específica es aproximadamente 1700 mg. En una realización, la cantidad específica es aproximadamente 1800 mg. En una realización, la cantidad específica es aproximadamente 1900 mg. En una realización, la cantidad específica es aproximadamente 2000 mg. En una realización, la cantidad específica es aproximadamente 2100 mg. En una realización, la cantidad específica es aproximadamente 2200 mg. En una realización, la cantidad específica es aproximadamente 2300 mg. En una realización, la cantidad específica es aproximadamente 2400 mg. En una realización, la cantidad específica es aproximadamente 2500 mg. En una realización, la cantidad específica es aproximadamente 3000 mg. En una realización, la cantidad específica es aproximadamente 4000 mg. En una realización, la cantidad específica es aproximadamente 5000 mg.

En ciertas realizaciones, la formulación es un comprimido, en donde el comprimido se prepara usando procedimientos y equipos de procesamiento de comprimidos estándares reconocidos en la técnica. En ciertas realizaciones, el método para formar los comprimidos es la compresión directa de una composición en polvo, cristalina y/o granular que comprende el COMPUESTO 2 y/o azacitidina solo o en combinación con uno o más excipientes, tales como, por ejemplo, vehículos, aditivos, polímeros o similares. En ciertas realizaciones, como alternativa a la compresión directa, los comprimidos pueden prepararse mediante procesos de granulación húmeda o granulación seca. En ciertas realizaciones, los comprimidos se moldean en lugar de comprimirse, comenzando con un material húmedo o de otro modo manejable. En ciertas realizaciones, se usan técnicas de compresión y granulación.

En ciertas realizaciones, la formulación es una cápsula, en donde las cápsulas pueden prepararse usando procedimientos y equipos de procesamiento de cápsulas estándares reconocidos en la técnica. En ciertas realizaciones, pueden prepararse cápsulas de gelatina blanda en las que las cápsulas contienen una mezcla del COMPUESTO 2 y/o el análogo de citidina y aceite vegetal o materiales no acuosos, miscibles en agua tales como, por ejemplo, polietilenglicol y similares. En ciertas realizaciones, pueden prepararse cápsulas de gelatina dura que contienen gránulos del COMPUESTO 2 y/o el análogo de citidina en combinación con un vehículo sólido pulverulento, tal como, por ejemplo, lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidón de patata, almidón de maíz, amilopectina, derivados de celulosa o gelatina. En ciertas realizaciones, puede prepararse una cubierta de cápsula de gelatina dura a partir de una composición de cápsula que comprende gelatina y una pequeña cantidad de plastificante tal como glicerol. En ciertas realizaciones, como alternativa a la gelatina, la cubierta de la cápsula puede estar hecha de un material de carbohidrato. En ciertas realizaciones, la composición de la cápsula puede incluir adicionalmente polímeros, colorantes, aromatizantes y opacificantes, según se requiera. En ciertas realizaciones, la cápsula comprende HPMC.

En ciertas realizaciones, la formulación del COMPUESTO 2 y/o azacitidina se prepara usando disolventes acuosos que no causen degradación hidrolítica significativa de la azacitidina. En realizaciones particulares, la formulación del COMPUESTO 2 y/o azacitidina es un comprimido que contiene un revestimiento aplicado al núcleo farmacológico usando disolventes acuosos que no causen degradación hidrolítica significativa de la azacitidina en la formulación. En ciertas realizaciones, se emplea agua como disolvente para revestir el núcleo farmacológico. En ciertas realizaciones, la forma de dosificación oral del COMPUESTO 2 y/o azacitidina es un comprimido que contiene un revestimiento de película aplicado al núcleo farmacológico usando disolventes acuosos. En realizaciones particulares, se emplea agua como disolvente para el revestimiento de película. En realizaciones particulares, el comprimido que contiene el COMPUESTO 2 y/o azacitidina se reviste con una película usando disolventes acuosos que no produzcan degradación de la composición farmacéutica. En realizaciones particulares, se usa agua como disolvente de revestimiento de película que no produzca degradación de la composición farmacéutica. En ciertas realizaciones, una forma de dosificación oral que comprende el COMPUESTO 2 y/o azacitidina y un revestimiento de película acuosa efectúa una liberación inmediata del fármaco tras administración oral. En ciertas realizaciones, la forma de dosificación oral que comprende el COMPUESTO 2 y/o azacitidina y un revestimiento de película acuosa efectúa una liberación controlada del fármaco en el tracto gastrointestinal superior, por ejemplo, el estómago, tras administración oral. En realizaciones particulares, un comprimido con un revestimiento de película de base acuosa contiene COMPUESTO 2 y/o azacitidina como API.

En ciertas realizaciones, en el presente documento se proporciona una formulación farmacéutica de liberación controlada para administración oral de azacitidina que libera COMPUESTO 2 y/o azacitidina sustancialmente en el estómago, que comprende: a) una cantidad específica del COMPUESTO 2 y/o azacitidina; b) un componente que controla la liberación de fármaco para controlar la liberación del COMPUESTO 2 y/o azacitidina sustancialmente en el tracto gastrointestinal superior, por ejemplo, el estómago; y c) opcionalmente uno o más excipientes. En ciertas realizaciones, la forma de dosificación oral que comprende COMPUESTO 2 y/o azacitidina se prepara como un comprimido o cápsula de liberación controlada que incluye un núcleo farmacológico que comprende la composición farmacéutica y excipientes opcionales. Opcionalmente, se aplica una "capa de sellado" o "cubierta". En ciertas realizaciones, una formulación provista en el presente documento que comprende COMPUESTO 2 y/o azacitidina provista en el presente documento es un comprimido o cápsula de liberación controlada, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del COMPUESTO 2 y/o azacitidina, un componente que controla la liberación de fármaco que controla la liberación del COMPUESTO 2 y/o azacitidina sustancialmente en el estómago tras administración oral y, opcionalmente, uno o más excipientes.

Algunas realizaciones particulares proporcionan un componente que controla la liberación de fármaco que es una matriz polimérica, que se hincha tras su exposición al líquido gástrico para efectuar la retención gástrica de la formulación y la liberación sostenida del COMPUESTO 2 y/o azacitidina de la matriz polimérica sustancialmente en el estómago. En ciertas realizaciones, tales formulaciones pueden prepararse incorporando el COMPUESTO 2 y/o azacitidina a una matriz polimérica adecuada durante la formulación. En la técnica se conocen ejemplos de tales formulaciones. Véanse, por ejemplo, Shell et al., documento de publicación de Patente de Estados Unidos n.° 2002/0051820 (Solicitud n.° 09/990.061); Shell et al., documento de publicación de Patente de Estados Unidos n.° 2003/0039688 (Solicitud n.° 10/045.823); Gusler et al., documento de publicación de Patente de Estados Unidos n.° 2003/0104053 (Solicitud n.° 10/029.134).

En ciertas realizaciones, el componente de control de liberación del fármaco puede comprender una cubierta que rodea el núcleo que contiene el fármaco, en donde la cubierta libera el COMPUESTO 2 y/o azacitidina del núcleo, por ejemplo, permitiendo la difusión del COMPUESTO 2 y/o azacitidina desde el núcleo y promoviendo la retención gástrica de la formulación al hincharse tras exposición a los fluidos gástricos hasta un tamaño que se retenga en el estómago. En ciertas realizaciones, tales formulaciones pueden prepararse comprimiendo primero una mezcla del COMPUESTO 2 y/o azacitidina y uno o más excipientes para formar un núcleo farmacológico, y comprimiendo otra mezcla en polvo sobre el núcleo farmacológico para formar la cubierta, o encerrando el núcleo farmacológico con una cubierta de cápsula hecha de materiales adecuados. En la técnica se conocen ejemplos de tales formulaciones. Véase, por ejemplo, Berner et al., documento de publicación de Patente de Estados Unidos n.° 2003/0104062, Solicitud n.° 10/213.823).

En ciertas realizaciones, las formulaciones farmacéuticas provistas en el presente documento contienen el COMPUESTO 2 y/o azacitidina y, opcionalmente, uno o más excipientes para formar un "núcleo farmacológico". Algunos excipientes opcionales incluyen, por ejemplo, diluyentes (agentes de carga), lubricantes, disgregantes, cargas, estabilizantes, tensioactivos, conservantes, agentes colorantes, agentes aromatizantes, agentes aglutinantes, soportes de excipientes, sustancias deslizantes, excipientes de mejora de la permeación, plastificantes y similares, por ejemplo, como se conoce en la técnica. Los expertos en la materia entenderán que algunas sustancias sirven para más de una finalidad en una composición farmacéutica. Por ejemplo, algunas sustancias son aglutinantes que ayudan a mantener unido un comprimido tras la compresión, pero también son disgregantes que ayudan a romper el comprimido una vez llega al lugar de administración diana. Un científico de formulación puede determinar fácilmente la selección de excipientes y las cantidades de uso basándose en su experiencia y la consideración de procedimientos estándares y trabajos de referencia disponibles en la técnica.

En ciertas realizaciones, las formulaciones provistas en el presente documento comprenden uno o más aglutinantes. Pueden usarse aglutinantes, por ejemplo, para impartir cualidades cohesivas a un comprimido, y de ese modo garantizar que el comprimido permanezca intacto después de la compresión. Los aglutinantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, almidón (incluyendo almidón de maíz y almidón pregelatinizado), gelatina, azúcares (incluyendo sacarosa, glucosa, dextrosa y lactosa), polietilenglicol, propilenglicol, ceras y gomas naturales y sintéticas, por ejemplo, alginato sódico de goma arábiga, polivinilpirrolidona, polímeros celulósicos (incluyendo hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa y similares), Veegum, carbómero (por ejemplo, carbopol), sodio, dextrina, goma guar, aceite vegetal hidrogenado, silicato de aluminio y magnesio, maltodextrina, polimetacrilatos, povidona (por ejemplo, KOLLIDON, PLASDONE), celulosa microcristalina, entre otros. Los agentes aglutinantes también incluyen, por ejemplo, goma arábiga, agar, ácido algínico, carbómeros, carragenano, acetato ftalato de celulosa, ceratonia, quitosano, azúcar de repostería, copovidona, dextratos, dextrina, dextrosa, etilcelulosa, gelatina, behenato de glicerilo, goma guar, hidroxietilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilalmidón, hipromelosa, inulina, lactosa, silicato de aluminio y magnesio, maltodextrina, maltosa, metilcelulosa, poloxámero, policarbófilo, polidextrosa, poli(óxido de etileno), polimetacrilatos, povidona, alginato sódico, carboximetilcelulosa sódica, almidón, almidón pregelatinizado, ácido esteárico, sacarosa y zeína. El agente aglutinante puede estar, con respecto al núcleo farmacológico, en una cantidad de aproximadamente un 2 % p/p del núcleo farmacológico; aproximadamente un 4 % p/p del núcleo farmacológico, aproximadamente un 6 % p/p del núcleo farmacológico, aproximadamente un 8 % p/p del núcleo farmacológico, aproximadamente un 10 % p/p del núcleo farmacológico, aproximadamente un 12 % p/p del núcleo farmacológico, aproximadamente un 14 % p/p del núcleo farmacológico, aproximadamente un 16 % p/p del núcleo farmacológico, aproximadamente un 18 % p/p del núcleo farmacológico, aproximadamente un 20 % p/p del núcleo farmacológico, aproximadamente un 22 % p/p del núcleo farmacológico, aproximadamente un 24 % p/p de núcleo farmacológico, aproximadamente un 26 % p/p del núcleo farmacológico, aproximadamente un 28 % p/p de núcleo farmacológico, aproximadamente un 30 % p/p del núcleo farmacológico, aproximadamente un 32 % p/p de núcleo farmacológico, aproximadamente un 34 % p/p del núcleo farmacológico, aproximadamente un 36 % p/p de núcleo farmacológico, aproximadamente un 38 % p/p del núcleo farmacológico, aproximadamente un 40 % p/p de núcleo farmacológico, aproximadamente un 42 % p/p del núcleo farmacológico, aproximadamente un 44 % p/p de núcleo farmacológico, aproximadamente un 46 % p/p del núcleo farmacológico, aproximadamente un 48 % p/p de núcleo farmacológico, aproximadamente un 50 % p/p del núcleo farmacológico, aproximadamente un 52 % p/p de núcleo farmacológico, aproximadamente un 54 % p/p del núcleo farmacológico, aproximadamente un 56 % p/p de núcleo farmacológico, aproximadamente un 58 % p/p del núcleo farmacológico, aproximadamente un 60 % p/p de núcleo farmacológico, aproximadamente un 62 % p/p del núcleo farmacológico, aproximadamente un 64 % p/p de núcleo farmacológico, aproximadamente un 66 % p/p del núcleo farmacológico; aproximadamente un 68 % p/p de núcleo farmacológico, aproximadamente un 70 % p/p del núcleo farmacológico, aproximadamente un 72 % p/p de núcleo farmacológico, aproximadamente un 74 % p/p del núcleo farmacológico, aproximadamente un 76 % p/p de núcleo farmacológico, aproximadamente un 78 % p/p del núcleo farmacológico, aproximadamente un 80 % p/p de núcleo farmacológico, aproximadamente un 82 % p/p del núcleo farmacológico, aproximadamente un 84 % p/p de núcleo farmacológico, aproximadamente un 86 % p/p del núcleo farmacológico, aproximadamente un 88 % p/p de núcleo farmacológico, aproximadamente un 90 % p/p del núcleo farmacológico, aproximadamente un 92 % p/p de núcleo farmacológico, aproximadamente un 94 % p/p del núcleo farmacológico, aproximadamente un 96 % p/p de núcleo farmacológico, aproximadamente un 98 % p/p del núcleo farmacológico, o más, si se determina que es apropiado. En ciertas realizaciones, el experto habitual en la materia determina la cantidad adecuada de un aglutinante particular.

En ciertas realizaciones, las formulaciones provistas en el presente documento comprenden uno o más diluyentes. Los diluyentes pueden usarse, por ejemplo, para aumentar el volumen de modo que se proporcione finalmente un comprimido de tamaño práctico. Los diluyentes adecuados incluyen fosfato dicálcico, sulfato cálcico, lactosa, celulosa, caolín, manitol, cloruro sódico, almidón seco, celulosa microcristalina (por ejemplo, AVICEL), microcelulosa fina, almidón pregelatinizado, carbonato cálcico, sulfato cálcico, azúcar, dextratos, dextrina, dextrosa, dihidrato de fosfato cálcico dibásico, fosfato cálcico tribásico, caolín, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, maltodextrina, manitol, polimetacrilatos (por ejemplo, EUDRAGIT), cloruro potásico, cloruro sódico, sorbitol y talco, entre otros. Los diluyentes también incluyen, por ejemplo, alginato amónico, carbonato cálcico, fosfato cálcico, sulfato cálcico, acetato de celulosa, azúcar compresible, azúcar de repostería, dextratos, dextrina, dextrosa, eritritol, etilcelulosa, fructosa, ácido fumárico, palmitoestearato de glicerilo, isomalta, caolín, lacitol, lactosa, manitol, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, maltodextrina, maltosa, triglicéridos de cadena media, celulosa microcristalina, celulosa silicificada microcristalina, celulosa en polvo, polidextrosa, polimetacrilatos, simeticona, alginato sódico, cloruro sódico, sorbitol, almidón, almidón pregelatinizado, sacarosa, sulfobutiléter-p-ciclodextrina, talco, tragacanto, trehalosa y xilitol. Los diluyentes pueden usarse en cantidades calculadas para obtener un volumen deseado para un comprimido o cápsula; en ciertas realizaciones, se usa un diluyente en una cantidad de aproximadamente un 5 % o más, aproximadamente un 10 % o más, aproximadamente un 15% o más, aproximadamente un 20% o más, aproximadamente un 22% o más, aproximadamente un 24 % o más, aproximadamente un 26 % o más, aproximadamente un 28 % o más, aproximadamente un 30 % o más, aproximadamente un 32 % o más, aproximadamente un 34 % o más, aproximadamente un 36 % o más, aproximadamente un 38 % o más, aproximadamente un 40 % o más, aproximadamente un 42 % o más, aproximadamente un 44 % o más, aproximadamente un 46 % o más, aproximadamente un 48 % o más, aproximadamente un 50 % o más, aproximadamente un 52 % o más, aproximadamente un 54 % o más, aproximadamente un 56 % o más, aproximadamente un 58 % o más, aproximadamente un 60 % o más, aproximadamente un 62 % o más, aproximadamente un 64 % o más, aproximadamente un 68 % o más, aproximadamente un 70 % ore more, aproximadamente un 72 % o más, aproximadamente un 74 % o más, aproximadamente un 76 % o más, aproximadamente un 78 % o más, aproximadamente un 80 % o más, aproximadamente un 85 % o más, aproximadamente un 90 % o más, o aproximadamente un 95% o más, peso/peso, de un núcleo farmacológico; entre aproximadamente un 10% y aproximadamente un 90 % p/p del núcleo farmacológico; entre aproximadamente un 20 % y aproximadamente un 80 % p/p del núcleo farmacológico; entre aproximadamente un 30 % y aproximadamente un 70 % p/p del núcleo farmacológico; entre aproximadamente un 40 % y aproximadamente un 60 % p/p del núcleo farmacológico. En ciertas realizaciones, el experto habitual en la materia determina la cantidad adecuada de un diluyente particular.

En ciertas realizaciones, las formulaciones provistas en el presente documento comprenden uno o más lubricantes. Los lubricantes pueden usarse, por ejemplo, para facilitar la fabricación del comprimido; algunos ejemplos de lubricantes adecuados incluyen, por ejemplo, aceites vegetales tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de teobroma, glicerina, estearato de magnesio, estearato cálcico y ácido esteárico. En ciertas realizaciones, los estearatos, si estuvieran presentes, representan no más de aproximadamente un 2 % en peso del núcleo que contiene fármaco. Algunos ejemplos adicionales de lubricantes incluyen, por ejemplo, estearato cálcico, monoestearato de glicerina, behenato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, laurilsulfato de magnesio, estearato de magnesio, ácido mirístico, ácido palmítico, poloxámero, polietilenglicol, benzoato potásico, benzoato sódico, cloruro sódico, laurilsulfato sódico, estearilfumarato sódico, ácido esteárico, talco y estearato de cinc. En realizaciones particulares, el lubricante es estearato de magnesio. En ciertas realizaciones, el lubricante está presente, con respecto al núcleo farmacológico, en una cantidad de aproximadamente un 0,2 % p/p del núcleo farmacológico, aproximadamente un 0,4 % p/p del núcleo farmacológico, aproximadamente un 0,6 % p/p del núcleo farmacológico, aproximadamente un 0,8 % p/p del núcleo farmacológico, aproximadamente un 1,0% p/p del núcleo farmacológico, aproximadamente un 1,2% p/p del núcleo farmacológico, aproximadamente un 1,4% p/p del núcleo farmacológico, aproximadamente un 1,6% p/p del núcleo farmacológico, aproximadamente un 1,8 % p/p del núcleo farmacológico, aproximadamente un 2,0 % p/p del núcleo farmacológico, aproximadamente un 2,2 % p/p del núcleo farmacológico, aproximadamente un 2,4 % p/p del núcleo farmacológico, aproximadamente un 2,6 % p/p del núcleo farmacológico, aproximadamente un 2,8 % p/p del núcleo farmacológico, aproximadamente un 3,0 % p/p del núcleo farmacológico, aproximadamente un 3,5 % p/p del núcleo farmacológico, aproximadamente un 4 % p/p del núcleo farmacológico, aproximadamente un 4,5 % p/p del núcleo farmacológico, aproximadamente un 5 % p/p del núcleo farmacológico, aproximadamente un 6 % p/p del núcleo farmacológico, aproximadamente un 7 % p/p del núcleo farmacológico, aproximadamente un 8 % p/p del núcleo farmacológico, aproximadamente un 10% p/p del núcleo farmacológico, aproximadamente un 12% p/p del núcleo farmacológico, aproximadamente un 14% p/p del núcleo farmacológico, aproximadamente un 16% p/p del núcleo farmacológico, aproximadamente un 18% p/p del núcleo farmacológico, aproximadamente un 20% p/p del núcleo farmacológico, aproximadamente un 25 % p/p del núcleo farmacológico, aproximadamente un 30 % p/p del núcleo farmacológico, aproximadamente un 35 % p/p del núcleo farmacológico, aproximadamente un 40 % p/p del núcleo farmacológico, entre aproximadamente un 0,2 % y aproximadamente un 10 % p/p del núcleo farmacológico, entre aproximadamente un 0,5 % y aproximadamente un 5 % p/p del núcleo farmacológico, o entre aproximadamente un 1 % y aproximadamente un 3 % p/p del núcleo farmacológico. En ciertas realizaciones, el experto habitual en la materia determina la cantidad adecuada de un lubricante particular.

En ciertas realizaciones, las formulaciones provistas en el presente documento comprenden uno o más disgregantes.

Los disgregantes pueden usarse, por ejemplo, para facilitar la disgregación del comprimido, y pueden ser, por ejemplo, almidones, arcillas, celulosas, alginas, gomas o polímeros reticulados. Los disgregantes también incluyen, por ejemplo, ácido algínico, carboximetilcelulosa cálcica, carboximetilcelulosa sódica (por ejemplo, AC-DI-SOL, PRIMELLOSE), dióxido de silicio coloidal, croscarmelosa sódica, crospovidona (por ejemplo KOLLIDON, POLYPLASDONE), goma guar, silicato de aluminio y magnesio, metilcelulosa, celulosa microcristalina, polacrilina potásica, celulosa en polvo, almidón pregelatinizado, alginato sódico, almidón glicolato sódico (por ejemplo, EXPLOTAB) y almidón. Algunos disgregantes adicionales incluyen, por ejemplo, alginato cálcico, quitosano, docusato sódico, hidroxipropilcelulosa y povidona. En ciertas realizaciones, el disgregante está presente, con respecto al núcleo farmacológico, en una cantidad de aproximadamente un 1 % p/p del núcleo farmacológico, aproximadamente un 2 % p/p del núcleo farmacológico, aproximadamente un 3 % p/p del núcleo farmacológico, aproximadamente un 4 % p/p del núcleo farmacológico, aproximadamente un 5 % p/p del núcleo farmacológico, aproximadamente un 6 % p/p del núcleo farmacológico, aproximadamente un 7 % p/p del núcleo farmacológico, aproximadamente un 8 % p/p del núcleo farmacológico, aproximadamente un 9% p/p del núcleo farmacológico, aproximadamente un 10% p/p del núcleo farmacológico, aproximadamente un 12% p/p del núcleo farmacológico, aproximadamente un 14% p/p del núcleo farmacológico, aproximadamente un 16% p/p del núcleo farmacológico, aproximadamente un 18% p/p d farmacológico, aproximadamente un 20 % p/p del núcleo farmacológico, aproximadamente un 22 % p/p d farmacológico, aproximadamente un 24 % p/p del núcleo farmacológico, aproximadamente un 26 % p/p d farmacológico, aproximadamente un 28 % p/p del núcleo farmacológico, aproximadamente un 30 % p/p d farmacológico, aproximadamente un 32 % p/p del núcleo farmacológico, más de aproximadamente un 32 % p/p del núcleo farmacológico, entre aproximadamente un 1 % y aproximadamente un 10 % p/p del núcleo farmacológico, entre aproximadamente un 2 % y aproximadamente un 8 % p/p del núcleo farmacológico, entre aproximadamente un 3 % y aproximadamente un 7 % p/p del núcleo farmacológico, o entre aproximadamente un 4 % y aproximadamente un 6 %

p/p del núcleo farmacológico. En ciertas realizaciones, el experto habitual en la materia determina la cantidad adecuada de un disgregante particular.

En ciertas realizaciones, las formulaciones provistas en el presente documento comprenden uno o más estabilizantes.

Los estabilizantes (también denominados potenciadores de absorción) pueden usarse, por ejemplo, para inhibir o retardar reacciones de descomposición del fármaco que incluyen, a modo de ejemplo, reacciones oxidativas. Los agentes estabilizantes incluyen, por ejemplo, succinato de d-Alfa-tocoferilo polietilenglicol 1000 (vitamina E TPGS), goma arábiga, albúmina, ácido algínico, estearato de aluminio, alginato amónico, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, bentonita, hidroxitolueno butilado, alginato cálcico, estearato cálcico, carboximetilcelulosa calcita, carragenano, ceratonia, dióxido de silicio coloidal, ciclodextrinas, dietanolamina, edetatos, etilcelulosa, palmitoestearato de etilenglicol, monoestearato de glicerilo, goma guar, hidroxipropilcelulosa, hipromelosa, azúcar invertido, lecitina, silicato de aluminio y magnesio, monoetanolamina, pectina, poloxámero, alcohol polivinílico, alginato potásico, polacrilina potásica, povidona, galato de propilo, propilenglicol, alginato de propilenglicol, rafinosa, acetato sódico, alginato sódico, borato sódico, carboximetilcelulosa sódica, estearilfumarato sódico, sorbitol, alcohol estearílico, sufobutil-b-ciclodextrina, trehalosa, cera blanca, goma de xantano, xilitol, cera amarilla y acetato de cinc.

En ciertas realizaciones, el estabilizante está presente, con respecto al núcleo farmacológico, en la cantidad de aproximadamente un 1 % p/p del núcleo farmacológico, aproximadamente p/p del núcleo fa aproximadamente un 3 % p/p del núcleo farmacológico, aproximadamente p/p del núcleo fa aproximadamente un 5 % p/p del núcleo farmacológico, aproximadamente p/p del núcleo fa aproximadamente un 7 % p/p del núcleo farmacológico, aproximadamente p/p del núcleo fa aproximadamente un 9% p/p del núcleo farmacológico, aproximadamente un cológico, aproximadamente un 12% p/p del núcleo farmacológico, aproximadamente un cológico, aproximadamente un 16% p/p del núcleo farmacológico, aproximadamente un

cológico, aproximadamente un del

núcleo farmacológico, aproximadamente un 22 % p/p del núcl aproximadamente un

del núcleo farmacológico, aproximadamente un 26 % p/p del núcl aproximadamente un

p/p del núcleo farmacológico, aproximadamente un 30 % p/p del núcl aproximadamente un 32 % p/p del núcleo farmacológico, entre aproximadamente un 1 % y aproximadamente un 10 %

p/p del núcleo farmacológico, entre aproximadamente un 2 % y aproximadamente un 8 % p/p del núcleo farmacológico,

entre aproximadamente un 3 % y aproximadamente un 7 % p/p del núcleo farmacológico, o entre aproximadamente

un 4 % y aproximadamente un 6 % p/p del núcleo farmacológico. En ciertas realizaciones, el experto habitual en la

materia determina la cantidad adecuada de un estabilizante particular.

En ciertas realizaciones, las formulaciones provistas en el presente documento comprenden una o más sustancias de

deslizamiento. Las sustancias de deslizamiento pueden usarse, por ejemplo, para mejorar las propiedades de flujo de

una composición en polvo o granulado o para mejorar la precisión de dosificación. Los excipientes que pueden

funcionar como sustancias de deslizamiento incluyen, por ejemplo, dióxido de silicio coloidal, trisilicato de magnesio,

celulosa en polvo, almidón, fosfato cálcico tribásico, silicato cálcico, celulosa en polvo, dióxido de silicio coloidal, silicato

de magnesio, trisilicato de magnesio, dióxido de silicio, almidón, fosfato cálcico tribásico y talco. En ciertas

realizaciones, la sustancia de deslizamiento está presente, con respecto al núcleo farmacológico, en una cantidad de

menos de aproximadamente un 1 % p/p del núcleo farmacológico, aproximadamente un 1 % p/p del núcleo

farmacológico, aproximadamente del núcleo farmacológico, aproximadamente un 3 % p/p del núcleo

farmacológico, aproximadamente del núcleo farmacológico, aproximadamente un 5 % p/p del núcleo

farmacológico, aproximadamente del núcleo farmacológico, aproximadamente un 7 % p/p del núcleo

farmacológico, aproximadamente del núcleo farmacológico, aproximadamente un 9 % p/p del núcleo

farmacológico, aproximadamente del núcleo farmacológico, aproximadamente un 12% p/p del núcleo

farmacológico, aproximadamente del núcleo farmacológico, aproximadamente un 16% p/p del núcleo

farmacológico, aproximadamente % p/p del núcleo farmacológico, aproximadamente un 20% p/p del núcleo

farmacológico, aproximadamente % p/p del núcleo farmacológico, aproximadamente un 24 % p/p del núcleo

farmacológico, aproximadamente % p/p del núcleo farmacológico, aproximadamente un 28 % p/p del núcleo

farmacológico, aproximadamente

% p/p del núcleo farmacológico, aproximadamente un 32 % p/p del núcleo

farmacológico, entre aproximadamente un 1 % y aproximadamente un 10% p/p del núcleo farmacológico, entre

aproximadamente un 2 % y aproximadamente un 8 % p/p del núcleo farmacológico, entre aproximadamente un 3 % y

aproximadamente un 7 % p/p del núcleo farmacológico, o entre aproximadamente un 4 % y aproximadamente un 6 %

p/p del núcleo farmacológico. En ciertas realizaciones, el experto habitual en la materia determina la cantidad

adecuada de una sustancia de deslizamiento particular.

En ciertas realizaciones, las formulaciones provistas en el presente documento comprenden uno o más potenciadores

de permeación (también denominados, por ejemplo, potenciadores de permeabilidad). En ciertas realizaciones, el

potenciador de permeación potencia la captación de azacitidina a través de la pared gastrointestinal (por ejemplo, el

estómago). En ciertas realizaciones, el potenciador de permeación altera la velocidad y/o cantidad de azacitidina que

entra en el torrente sanguíneo. En realizaciones particulares, se usa succinato de d-alfa-tocoferilo polietilenglicol 1000

(vitamina E TPGS) como potenciador de permeación. En realizaciones particulares, se usan uno o más de otros

potenciadores de permeación adecuados incluyendo, por ejemplo, cualquier potenciador de permeación conocido en

la técnica.

En una realización, las composiciones farmacéuticas provistas en el presente documento pueden administrarse por

vía oral, parenteral, mediante pulverización por inhalación, por vía tópica, rectal, nasal, bucal, vaginal o mediante un

depósito implantado, preferentemente mediante administración oral o administración por inyección. En una realización,

las composiciones farmacéuticas pueden contener cualquier vehículo, adyuvante o excipiente farmacéuticamente

aceptable no tóxico convencional. En algunos casos, el pH de la formulación puede ajustarse con ácidos, bases o

tampones farmacéuticamente aceptables para mejorar la estabilidad del compuesto formulado o su forma de

suministro. El término parenteral, como se usa en el presente documento, incluye técnicas de infusión o inyección

subcutánea, intracutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intraarterial, intrasinovial, intraesternal, intratecal,

intralesional e intracraneal.

En una realización, las composiciones farmacéuticas provistas en el presente documento pueden estar en forma de

una preparación inyectable estéril, por ejemplo, como suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta

suspensión puede formularse de acuerdo con técnicas conocidas en la técnica usando agentes de dispersión o

humectación (tales como, por ejemplo, Tween 80) y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable

estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente

aceptable no tóxico, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables

que pueden emplearse se encuentran manitol, agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro sódico.

Además, pueden emplearse aceites estériles y no volátiles como disolvente o medio de suspensión. Para este fin,

puede emplearse cualquier aceite no volátil insípido, incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos,

tales como ácido oleico y sus derivados glicéridos son útiles en la preparación de inyectables, dado que son aceites

farmacéuticamente aceptables naturales, tales como aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente en sus versiones

polioxietiladas. Estas soluciones o suspensiones oleaginosas también pueden contener un diluyente o dispersante

alcohólico de cadena larga, o carboximetilcelulosa o agentes de dispersión similares que se usan habitualmente en la

formulación de formas de dosificación farmacéuticamente aceptables tales como emulsiones y/o suspensiones. Otros tensioactivos usados habitualmente, tales como Tweens o Spans y/u otros agentes emulgentes o potenciadores de biodisponibilidad similares que se usan habitualmente en la fabricación de formas de dosificación sólidas, líquidas, u otras formas, farmacéuticamente aceptables, también pueden usarse con fines de formulación.

En una realización, las composiciones farmacéuticas provistas en el presente documento también pueden administrarse en forma de supositorios para administración rectal. Estas composiciones también pueden prepararse mezclando un compuesto de un aspecto de la presente invención con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperatura ambiente pero líquido a la temperatura rectal y, por tanto, se fundirá en el recto para liberar los componentes activos. Tales materiales incluyen, pero no se limitan a, manteca de cacao, cera de abeja y polietilenglicoles.

La administración tópica de las composiciones farmacéuticas provistas en el presente documento es útil cuando el tratamiento deseado implica áreas u órganos fácilmente accesibles por aplicación tópica. Para aplicación tópica a la piel, las composiciones farmacéuticas deberían formularse con una pomada adecuada que contenga los componentes activos suspendidos o disueltos en un vehículo. Algunos vehículos para administración tópica de los compuestos de un aspecto de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, propilenglicol, compuesto de polioxietileno y polioxipropileno, cera emulgente y agua. Alternativamente, la composición farmacéutica puede formularse con una loción o crema adecuada que contenga el compuesto activo suspendido o disuelto en un vehículo con agentes emulgentes adecuados. Los vehículos adecuados incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, cera de ésteres de cetilo, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua. Las composiciones farmacéuticas provistas en el presente documento también pueden aplicarse por vía tópica al tracto intestinal inferior mediante una formulación rectal de supositorio o en una formulación adecuada de enema. También se incluyen en el presente documento parches tópicos transdérmicos.

En una realización, las composiciones farmacéuticas provistas en el presente documento pueden administrarse mediante aerosol o inhalación nasal. Tales composiciones se preparan de acuerdo con técnicas bien conocidas en la técnica de la formulación farmacéutica y pueden prepararse como soluciones en solución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de absorción para potenciar la biodisponibilidad, fluorocarbonos y/u otros agentes de solubilización o dispersión conocidos en la técnica.

Cuando las composiciones provistas en el presente documento comprenden una combinación de COMPUESTO 2 y azacitidina, tanto el COMPUESTO 2 como la azacitidina deberían estar presentes a niveles de dosificación entre aproximadamente un 1 y un 100 %, y más preferentemente entre aproximadamente un 5 y un 95 % de la dosificación administrada normalmente en un régimen de monoterapia. La azacitidina puede administrarse separadamente, como parte de un régimen de dosis múltiples, de los compuestos de un aspecto de la presente invención. Alternativamente, la azacitidina puede ser parte de una forma de dosificación individual, mezclada junto con el COMPUESTO 2 en una composición individual.

En una realización, las composiciones provistas en el presente documento pueden administrarse, por ejemplo, mediante inyección, por vía intravenosa, intraarterial, subdérmica, intraperitoneal, intramuscular o subcutánea; o por vía oral, bucal, nasal, transmucosa, tópica, en una preparación oftálmica o por inhalación, con una dosificación que varía de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal, alternativamente con dosificaciones entre 1 mg y 1000 mg/dosis, cada 4 a 120 horas, o según los requisitos del fármaco particular. Los métodos en el presente documento contemplan la administración de una cantidad eficaz de compuesto o composición de compuesto para conseguir el efecto deseado o indicado. En una realización, las composiciones farmacéuticas se administran de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 veces al día o, alternativamente, como una infusión continua. Tal administración puede usarse con una terapia crónica o aguda. La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con materiales de vehículo para producir una forma de dosificación individual varía dependiendo del hospedador tratado y del modo particular de administración. Una preparación habitual contiene de aproximadamente un 5 % a aproximadamente un 95 % de compuesto activo (p/p). Alternativamente, tales preparaciones contienen de aproximadamente un 20 % a aproximadamente un 80 % de compuesto activo.

Pueden requerirse dosis inferiores o superiores a las enumeradas anteriormente. Los regímenes específicos de dosificación y tratamiento para cualquier sujeto particular dependen de una diversidad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, edad, peso corporal, estado general de salud, sexo, dieta, momento de administración, velocidad de excreción, combinación de fármacos, gravedad y curso de la enfermedad, afección o síntomas, disposición del sujeto a la enfermedad, afección o síntomas, y juicio del médico a cargo del tratamiento.

Tras la mejora de las condiciones de un sujeto, si fuera necesario, puede administrarse una dosis de mantenimiento de un compuesto, composición o combinación provisto en el presente documento. Posteriormente, la dosificación o frecuencia de administración, o ambas, pueden reducirse, en función de los síntomas, hasta un nivel en el que se mantengan las condiciones mejoradas cuando los síntomas se hayan aliviado hasta el nivel deseado. Sin embargo, los sujetos pueden requerir tratamiento intermitente a largo plazo tras cualquier reaparición de los síntomas de la enfermedad.

Dispersiones sólidas del COMPUESTO 2

En cierta realización, el COMPUESTO 2 se administra en composiciones que comprenden el COMPUESTO 2 y uno o más polímeros como parte de una dispersión sólida (por ejemplo, una dispersión sólida amorfa). En algunas realizaciones, la dispersión sólida comprende el COMPUESTO 2 y uno o más polímeros. En algunas realizaciones, la dispersión sólida comprende el COMPUESTO 2, uno o más polímeros y uno o más tensioactivos. En algunas realizaciones, la dispersión sólida comprende el COMPUESTO 2 y un polímero. En algunas realizaciones, la dispersión sólida comprende el COMPUESTO 2, un polímero y un tensioactivo.

En cierta realización, las dispersiones sólidas proporcionadas en el presente documento, que comprenden el COMPUESTO 2, mejoran la solubilidad del COMPUESTO 2 con respecto a una forma cristalina pura del COMPUESTO 2 (por ejemplo, Forma 1 o Forma 2), y de ese modo proporcionan una exposición mejorada tras la dosificación oral de la dispersión sólida a un sujeto. En una realización, la dispersión sólida comprende el COMPUESTO 2, uno o más polímeros y, opcionalmente, uno o más tensioactivos potenciadores de la solubilidad.

Por ejemplo, la solubilidad acuosa de la Forma 1 es de aproximadamente 0,025 mg/ml a aproximadamente 0,035 mg/ml y la solubilidad acuosa de la Forma 2 es de aproximadamente 0,008 mg/ml a aproximadamente 0,010 mg/ml.

La Forma 2 tiene una solubilidad de aproximadamente 0,018 mg/ml en líquido intestinal simulado en ayunas (FASSIF) a un pH de 6,1 a las 4 horas. En comparación, las dispersiones amorfas secadas por pulverización tienen una solubilidad de aproximadamente 0,05 mg/ml a aproximadamente 0,05 mg/ml en FASSIF a las 3 horas.

En algunas realizaciones, la dispersión sólida exhibe al menos aproximadamente un 20 %, al menos aproximadamente un 30 %, al menos aproximadamente un 40 %, al menos aproximadamente un 50 %, al menos aproximadamente un 60 %, al menos aproximadamente un 70 %, al menos aproximadamente un 80 %, o al menos aproximadamente un 90 % de mayor exposición del COMPUESTO 2, cuando se administra a un sujeto en comparación con la administración del COMPUESTO 2 amorfo in situ. En algunas realizaciones, la dispersión sólida exhibe al menos aproximadamente un 20 %, al menos aproximadamente un 30 %, al menos aproximadamente un 40 %, al menos aproximadamente un 50 %, al menos aproximadamente un 60 %, al menos aproximadamente un 70 %, al menos aproximadamente un 80 %, o al menos aproximadamente un 90 % de mayor exposición del COMPUESTO 2, cuando se administra a un sujeto en comparación con la administración del COMPUESTO 2 cristalino puro.

En estudios de farmacocinética en ratas y monos, se observa una modesta mejora de la exposición tras la administración deformas orales de dosificación de dispersión sólida en comparación con la que muestra la dosificación amorfa in situ. Por ejemplo, una dispersión sólida que contiene un 50 % p/p de COMPUESTO 2 y un 50 % p/p de poli(acetato ftalato de vinilo) (PVAP) tiene una exposición aproximadamente dos veces mayor en comparación con el COMPUESTO 2 amorfo in situ en ratas Sprague Dawley macho. No hay diferencia significativa en la exposición entre una dispersión sólida que contiene un 70 % p/p de COMPUESTO 2 y un 30 % p/p de forma de dosificación oral en comparación con el COMPUESTO 2 amorfo in situ. En monos cinomolgos macho, la exposición a una dispersión sólida que contiene un 50 % p/p de COMPUESTO 2 y un 50 % p/p de acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, también conocido como acetato succinato de hipromelosa (HPMCAS), no muestra diferencias significativas en comparación con la del COMPUESTO 2 amorfo in situ. Igualmente, una dispersión sólida que contiene un 50 % p/p de COMPUESTO 2 y un 50 % p/p de hidroxipropilmetilcelulosa, también conocida como ftalato de hipromelosa (ftalato de HPMC), no muestra diferencias significativas en comparación con la del COMPUESTO 2 amorfo in situ. Mientras que los compuestos terapéuticos amorfos in situ se usan comúnmente para dosificación en estudios en animales, no son formas de dosificación adecuadas para su administración en seres humanos.

Como se describe en el estudio de farmacocinética en ratas del Ejemplo 4, la exposición al COMPUESTO 2 mejora cuando se administran formas de dosificación de dispersión sólida en comparación con la Forma 2 del COMPUESTO 2 cristalino puro.

En algunas realizaciones, al menos una parte del COMPUESTO 2, en la dispersión sólida, está en estado amorfo (por ejemplo, al menos aproximadamente un 50 %, al menos aproximadamente un 55 %, al menos aproximadamente un 60 %, al menos aproximadamente un 65 %, al menos aproximadamente un 70 %, al menos aproximadamente un 75 %, al menos aproximadamente un 80 %, al menos aproximadamente un 85 %, al menos aproximadamente un 90 %, al menos aproximadamente un 95 %, al menos aproximadamente un 98 %, o al menos aproximadamente un 99 %). En otras realizaciones, la dispersión sólida está sustancialmente exenta de COMPUESTO 2 cristalino.

En algunas realizaciones, la composición es una dispersión sólida amorfa (por ejemplo, secada por pulverización) que comprende el COMPUESTO 2 y un polímero. La dispersión sólida amorfa puede incluir, por ejemplo, menos de aproximadamente un 30 %, menos de aproximadamente un 20 %, menos de aproximadamente un 15 %, menos de aproximadamente un 10%, menos de aproximadamente un 5%, menos de aproximadamente un 4%, menos de aproximadamente un 3 %, menos de aproximadamente un 2 %, o menos de aproximadamente un 1 % de COMPUESTO 2 cristalino, por ejemplo, puede estar sustancialmente exenta de COMPUESTO 2 cristalino.

En una realización, la dispersión sólida exhibe un nivel predeterminado de estabilidad física y/o química. Por ejemplo, la dispersión sólida retiene aproximadamente un 50 %, aproximadamente un 60 %, aproximadamente un 70 %, aproximadamente un 80 %, aproximadamente un 90 %, aproximadamente un 95 %, aproximadamente un 98 %, o aproximadamente un 99 %, del COMPUESTO 2 amorfo, cuando se almacena a 25 °C en un recipiente hermético cerrado, por ejemplo, un vial de vidrio ámbar, recipiente de polietileno de alta densidad (HDPE) o bolsas de polietileno doble con brida de nailon trenzado colocadas en un recipiente de HDPE con desecante.

En algunas realizaciones, el polímero aumenta la estabilidad química o física (por ejemplo, medida mediante un calorímetro de barrido diferencial modulado) del COMPUESTO 2, cuando se almacena (por ejemplo, a 2-8 °C, por ejemplo 4°C o a temperatura ambiente) en al menos aproximadamente un 10% (por ejemplo, en al menos aproximadamente un 20 %, en al menos aproximadamente un 30 %, en al menos aproximadamente un 40 %, en al menos aproximadamente un 50 %, en al menos aproximadamente un 60 %, en al menos aproximadamente un 70 %, en al menos aproximadamente un 80 %, o en al menos aproximadamente un 90 %) en comparación con el COMPUESTO 2 amorfo, sin estar en presencia del polímero.

Una dispersión sólida exhibe generalmente una temperatura de transición vítrea, donde la dispersión hace una transición de un sólido vítreo a una composición gomosa. En general, cuanto mayor es la temperatura de transición vítrea, mayor es la estabilidad física de la dispersión. La existencia de una temperatura de transición vítrea indica generalmente que al menos una gran parte de la composición (por ejemplo, dispersión) está en estado amorfo. La temperatura de transición vítrea (Tg) de una dispersión sólida adecuada para aplicaciones farmacéuticas es generalmente al menos aproximadamente 50 °C. En algunas realizaciones, se prefieren temperaturas más altas. Por lo tanto, en algunas realizaciones, una dispersión sólida desvelada en el presente documento tiene una Tg de al menos aproximadamente 100 °C (por ejemplo, al menos aproximadamente 100 °C, al menos aproximadamente 105 °C, al menos aproximadamente 110° C, al menos aproximadamente 115 °C, al menos aproximadamente 120 °C, al menos aproximadamente 125 °C, al menos aproximadamente 130 °C, al menos aproximadamente 135 °C, al menos aproximadamente 140 °C, al menos aproximadamente 150 °C, al menos aproximadamente 160 °C, al menos aproximadamente 170 °C, al menos aproximadamente 175 °C, al menos aproximadamente 180 °C, o al menos aproximadamente 190 °C). En algunas realizaciones, la Tg es hasta aproximadamente 200 °C. En algunas realizaciones, la Tg es hasta aproximadamente 130 °C (por ejemplo, al menos aproximadamente 110 °C, al menos aproximadamente 111 °C, al menos aproximadamente 112° C, al menos aproximadamente 113 °C, al menos aproximadamente 114 °C, al menos aproximadamente 115 °C, al menos aproximadamente 116 °C, al menos aproximadamente 117 °C, al menos aproximadamente 118 °C, al menos aproximadamente 119 °C, al menos aproximadamente 120 °C, al menos aproximadamente 121 °C, al menos aproximadamente 122 °C, al menos aproximadamente 123 °C, al menos aproximadamente 124 °C, al menos aproximadamente 125 °C, al menos aproximadamente 1216 °C, al menos aproximadamente 127 °C, al menos aproximadamente 128 °C, al menos aproximadamente 129 °C, o al menos aproximadamente 130 °C). A menos que se indique de otro modo, las temperaturas de transición vítrea desveladas en el presente documento se miden en condiciones secas.

En algunas realizaciones, la dispersión sólida tiene una temperatura de transición vítrea más alta que la temperatura de transición vítrea del COMPUESTO 2 amorfo, sin estar en presencia del polímero o polímeros. En algunas realizaciones, la dispersión sólida tiene una tasa de relajación que es menor que la tasa de relajación del COMPUESTO 2 amorfo, sin estar en presencia del polímero o polímeros.

Algunos ejemplos de polímeros en la dispersión sólida incluyen derivados de celulosa (por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, también conocida como hipromelosa, (HPMC), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, también conocido como ftalato de hipromelosa (HPMCP), acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, también conocido como acetato succinato de hipromelosa, (HPMCAS), hidroxipropilcelulosa (HPC)), etilcelulosa, o acetato ftalato de celulosa; polivinilpirrolidonas (PVP); polietilenglicoles (PEG); alcoholes polivinílicos (PVA); ésteres de polivinilo, tales como poli(acetato ftalato de vinilo) (PVAP); acrilatos, tales como polimetacrilato (por ejemplo, Eudragit.RTM. E); ciclodextrinas (por ejemplo, beta-ciclodextrina); poli(D,L-lactida) (PLA), poli(D,L-lactida), ácido co-glicólido (PLGA); y copolímeros y derivados de los mismos, que incluyen, por ejemplo, acetato de polivinilpirrolidona-vinilo (PVP-VA), polivinil caprolactama-polivinilo, y copolímero de acetato-polietilenglicol, copolímero de metilacrilato/ácido metacrílico, Soluplus, copovidona y mezclas de los mismos.

En algunas realizaciones, la dispersión sólida incluye un polímero soluble en agua. En algunas realizaciones, la dispersión sólida incluye un polímero parcialmente soluble en agua. En algunas realizaciones, el polímero es un polímero de celulosa.

En algunas realizaciones, el polímero es HPMCAS (por ejemplo, HPMCAS de diferentes calidades: HPMCAS-M, HPMCAS-MG o HPMCAS-HG). En algunas realizaciones, el polímero es PVAP. En algunas realizaciones, el polímero es HPMC (por ejemplo, Hp Mc de diferentes calidades: HMPC60SH50, HPMCE50 o HPMCE15). En algunas realizaciones, el polímero es HPMCP (por ejemplo, HPMCP de diferentes calidades: por ejemplo, HMPCP-HP55).

En algunas realizaciones, el polímero es un polímero entérico dependiente del pH. Tales polímeros entéricos dependientes del pH incluyen, pero no se limitan a, derivados de celulosa (por ejemplo, acetato ftalato de celulosa (CAP)), HPMCP, HPMCAS, carboximetilcelulosa (CMC) o una sal del mismo (por ejemplo, una sal sódica tal como (CMC-Na)); acetato trimelitato de celulosa (CAT), acetato ftalato de hidroxipropilcelulosa (HPCAP), acetato ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAP) y acetato ftalato de metilcelulosa (MCAP), polimetacrilatos (por ejemplo, Eudragit S) o mezclas de los mismos.

En algunas realizaciones, el polímero es acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, también conocido como acetato succinato de hipromelosa, (HPMCAS), por ejemplo, HMPCAS-HG.

En otra realización, el polímero o polímeros son un polímero reticulado insoluble, por ejemplo una polivinilpirrolidona (por ejemplo, crospovidona). En otra realización, el polímero o polímeros son polivinilpirrolidona (PVP).

En algunas realizaciones, los uno o más polímeros están presentes en la dispersión sólida en una cantidad entre aproximadamente un 10 % p/p y un 90 % p/p (por ejemplo, entre aproximadamente un 20 % p/p y aproximadamente un 80 % p/p; entre aproximadamente un 30 % p/p y aproximadamente un 70 % p/p; entre aproximadamente un 40 % p/p y aproximadamente un 60 % p/p; o entre aproximadamente un 15 % p/p y aproximadamente un 35 % p/p). En algunas realizaciones, el polímero o polímeros están presentes en la dispersión sólida en una cantidad de aproximadamente un 10% p/p a aproximadamente un 80% p/p, por ejemplo de aproximadamente un 30% p/p a aproximadamente un 75 % p/p, o de aproximadamente un 40 % p/p a aproximadamente un 65 % p/p, o de aproximadamente un 45 % p/p a aproximadamente un 55 % p/p, por ejemplo, aproximadamente un 46 % p/p, aproximadamente un 47 % p/p, aproximadamente un 48 % p/p, aproximadamente un 49 % p/p, aproximadamente un 50 % p/p, aproximadamente un 51 % p/p, aproximadamente un 52 % p/p, aproximadamente un 53 % p/p, o aproximadamente un 54 % p/p. En algunas realizaciones, el polímero o polímeros están presentes en la dispersión sólida en una cantidad de aproximadamente un 48 % p/p, aproximadamente un 48,5 % p/p, aproximadamente un 49 % p/p, aproximadamente un 49,5% p/p, aproximadamente un 50% p/p, aproximadamente un 50,5% p/p, aproximadamente un 51 % p/p, aproximadamente un 51,5 % p/p, aproximadamente un 52 % p/p, o aproximadamente un 52,5 % p/p.

En algunas realizaciones, el polímero o polímeros están presentes en la dispersión sólida en una cantidad de aproximadamente un 30 % p/p a aproximadamente un 70 % p/p. En algunas realizaciones, el polímero o polímeros están presentes en la dispersión sólida en una cantidad de aproximadamente un 35 % p/p a aproximadamente un 65 % p/p. En algunas realizaciones, el polímero o polímeros están presentes en la dispersión sólida en una cantidad de aproximadamente un 40 % p/p a aproximadamente un 60 % p/p. En algunas realizaciones, el polímero o polímeros están presentes en la dispersión sólida en una cantidad de aproximadamente un 45 % p/p a aproximadamente un 55 % p/p. En algunas realizaciones, el polímero o polímeros están presentes en la dispersión sólida en una cantidad de aproximadamente un 50 % p/p.

En algunas realizaciones, el COMPUESTO 2 está presente en la dispersión sólida en una cantidad de aproximadamente un 10 % p/p y un 90 % p/p (por ejemplo, entre aproximadamente un 20 % p/p y aproximadamente un 80 % p/p; entre aproximadamente un 30 % p/p y aproximadamente un 70 % p/p; entre aproximadamente un 40 % p/p y aproximadamente un 60 % p/p; o entre aproximadamente un 15 % p/p y aproximadamente un 35 % p/p). En algunas realizaciones, el COMPUESTO 2 está presente en la dispersión sólida en una cantidad de aproximadamente un 10 % p/p a aproximadamente un 80 % p/p, por ejemplo de aproximadamente un 30 % p/p a aproximadamente un 75 % p/p, o de aproximadamente un 40 % p/p a aproximadamente un 65 % p/p, o de aproximadamente un 45 % p/p a aproximadamente un 55 % p/p, por ejemplo, aproximadamente un 46 % p/p, aproximadamente un 47 % p/p, aproximadamente un 48 % p/p, aproximadamente un 49 % p/p, aproximadamente un 50 % p/p, aproximadamente un 51 % p/p, aproximadamente un 52 % p/p, aproximadamente un 53 % p/p, o aproximadamente un 54 % p/p. En algunas realizaciones, el COMPUESTO 2 está presente en la dispersión sólida en una cantidad de aproximadamente un 48 % p/p, aproximadamente un 48,5% p/p, aproximadamente un 49% p/p, aproximadamente un 49,5% p/p, aproximadamente un 50 % p/p, aproximadamente un 50,5 % p/p, aproximadamente un 51 % p/p, aproximadamente un 51,5 % p/p, aproximadamente un 52 % p/p, o aproximadamente un 52,5 % p/p.

En algunas realizaciones, el COMPUESTO 2 está presente en la dispersión sólida en una cantidad de aproximadamente un 30 % p/p a aproximadamente un 70 % p/p. En algunas realizaciones, el COMPUESTO 2 está presente en la dispersión sólida en una cantidad de aproximadamente un 35 % p/p a aproximadamente un 65 % p/p. En algunas realizaciones, el COMPUESTO 2 está presente en la dispersión sólida en una cantidad de aproximadamente un 40 % p/p a aproximadamente un 60 % p/p. En algunas realizaciones, el COMPUESTO 2 está presente en la dispersión sólida en una cantidad de aproximadamente un 45 % p/p a aproximadamente un 55 % p/p. En algunas realizaciones, el COMPUESTO 2 está presente en la dispersión sólida en una cantidad de aproximadamente un 50 % p/p.

En otra realización, la dispersión sólida incluye de aproximadamente un 20 % p/p a aproximadamente un 80 % p/p de COMPUESTO 2, y de aproximadamente un 20 % p/p a aproximadamente un 80 % de polímero o polímeros. En otra realización, la dispersión sólida incluye de aproximadamente un 25 % p/p a aproximadamente un 75 % p/p de COMPUESTO 2, y de aproximadamente un 25 % p/p a aproximadamente un 75 % de polímero o polímeros. En otra realización, la dispersión sólida incluye de aproximadamente un 30 % p/p a aproximadamente un 70 % p/p de COMPUESTO 2, y de aproximadamente un 30 % p/p a aproximadamente un 70 % de polímero o polímeros. En otra realización, la dispersión sólida incluye de aproximadamente un 35 % p/p a aproximadamente un 65 % p/p de COMPUESTO 2, y de aproximadamente un 35 % p/p a aproximadamente un 65 % de polímero o polímeros. En otra realización, la dispersión sólida incluye de aproximadamente un 40 % p/p a aproximadamente un 60 % p/p de COMPUESTO 2, y de aproximadamente un 40 % p/p a aproximadamente un 60 % de polímero o polímeros. En otra realización, la dispersión sólida incluye de aproximadamente un 45 % p/p a aproximadamente un 55 % p/p de COMPUESTO 2, y de aproximadamente un 45 % p/p a aproximadamente un 55 % de polímero o polímeros. En otra realización, la dispersión sólida incluye aproximadamente un 50 % p/p de COMPUESTO 2, y aproximadamente un 50 % p/p de polímero o polímeros.

En otra realización, la dispersión sólida incluye de aproximadamente un 45 % p/p a aproximadamente un 55 % p/p de COMPUESTO 2, y de aproximadamente un 45 % p/p a aproximadamente un 55 % p/p de HPMCAS (por ejemplo, HPMCAS-MG o HPMc As -HG, u otras calidades tales como LF, MF, HF, o LG) o PVAP. En otra realización, la dispersión sólida incluye aproximadamente un 50% p/p de COMPUESTO 2, y aproximadamente un 50% p/p de HPMCAS.

En algunas realizaciones, la dispersión sólida también incluye un tensioactivo o sustancia inerte farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de tensioactivos en la dispersión sólida incluyen laurilsulfato sódico (SLS), vitamina E o un derivado de la misma (por ejemplo, vitamina E TPGS), docusato sódico, dodecilsulfato sódico, polisorbatos (tales como Tween 20 y Tween 80), poloxámeros (tales como poloxámero 335 y poloxámero 407), monooleato de glicerilo, Span 65, Span 25, Capryol 90, copolímeros Pluronic (por ejemplo, Pluronic F108, Pluronic P-123) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, el tensioactivo es SLS. En algunas realizaciones, el tensioactivo es vitamina E o un derivado de la misma (por ejemplo, vitamina E TPGS).

En algunas realizaciones, el tensioactivo está presente en la dispersión sólida en una cantidad de aproximadamente un 0,1 % p/p a aproximadamente un 10 % p/p, por ejemplo de aproximadamente un 0,5 % p/p a aproximadamente un 2 % p/p, o de aproximadamente un 1 % p/p a aproximadamente un 3 % p/p, de aproximadamente un 1 % p/p a aproximadamente un 4 % p/p, o de aproximadamente un 1 % p/p a aproximadamente un 5 % p/p. En algunas realizaciones, el tensioactivo está presente en la dispersión sólida en una cantidad de aproximadamente un 0,1 % p/p, aproximadamente un 0,2 % p/p, aproximadamente un 0,3 % p/p, aproximadamente un 0,4 % p/p, aproximadamente un 0,5% p/p, aproximadamente un 0,6% p/p, aproximadamente un 0,7% p/p, aproximadamente un 0,8% p/p, aproximadamente un 0,9 % p/p, o aproximadamente un 1 % p/p. En algunas realizaciones, el tensioactivo está presente en la dispersión sólida en una cantidad de aproximadamente un 0,5 % p/p, aproximadamente un 1 % p/p, aproximadamente un 1,5 % p/p, aproximadamente un 2 % p/p, aproximadamente un 2,5 % p/p, aproximadamente un 3 % p/p, aproximadamente un 3,5 % p/p, aproximadamente un 4 % p/p, aproximadamente un 4,5 % p/p, o aproximadamente un 5 % p/p.

Procesos para preparar dispersiones sólidas

La dispersión sólida puede prepararse de acuerdo con un proceso descrito en el presente documento. En general, los métodos que podrían usarse incluyen aquellos que implican la retirada rápida de disolvente o mezcla de disolventes de una mezcla o enfriar una muestra fundida. Tales métodos incluyen, pero no se limitan a, evaporación rotacional, secado mediante congelación (es decir, liofilización), secado al vacío, congelación por fusión y extrusión por fusión. Una realización de la presente divulgación implica una dispersión sólida obtenida mediante secado por pulverización. En una realización, el producto obtenido mediante secado por pulverización se seca para retirar el disolvente o mezcla de disolventes.

Las preparaciones desveladas en el presente documento, por ejemplo, una composición farmacéutica, pueden obtenerse secando por pulverización una mezcla que comprende el COMPUESTO 2, uno o más polímeros y un disolvente o mezcla de disolventes apropiados. El secado por pulverización implica la atomización de una mezcla líquida que contiene, por ejemplo, un sólido y un disolvente o mezcla de disolventes, y la retirada del disolvente o mezcla de disolventes. El disolvente o la mezcla de disolventes también puede contener un disolvente no volátil, tal como ácido acético glacial. La atomización puede realizarse, por ejemplo, mediante una boquilla de dos fluidos o de presión o electrosónica o en un disco rotatorio.

El secado por pulverización convierte un alimento líquido en una forma particulada seca. El secado por pulverización implica generalmente la atomización de una solución de alimentación líquida en una pulverización de gotitas y el contacto de las gotitas con aire caliente o gas en una cámara de secado. Las pulverizaciones se producen generalmente mediante atomizadores rotatorios (rueda) o de boquilla. La evaporación de la humedad de las gotitas y la formación de partículas secas transcurren en condiciones controladas de temperatura y flujo de aire.

Opcionalmente, puede usarse un proceso de secado secundario, tal como secado en lecho fluidizado o secado al vacío, para reducir los disolventes residuales (y otros aditivos, tales como ácido acético glacial) a niveles farmacéuticamente aceptables. Generalmente, el secado por pulverización implica poner en contacto una suspensión o solución líquida altamente dispersa (por ejemplo, solución atomizada) y un volumen suficiente de aire caliente o gas (por ejemplo, nitrógeno, por ejemplo, nitrógeno puro) para producir la evaporación y el secado de las gotitas de líquido. La preparación a secar por pulverización puede ser cualquier solución, suspensión espesa, lechada, dispersión coloidal o pasta que pueda atomizarse usando el aparato de secado por pulverización seleccionado. En un procedimiento estándar, la preparación se pulveriza sobre una corriente de aire filtrado tibio (o en gas, por ejemplo, nitrógeno) que evapora el disolvente y transporta el producto seco a un colector (por ejemplo, un ciclón). A continuación el aire o gas gastado escapa con el disolvente (o mezcla de disolventes incluyendo cualquier aditivo tal como ácido acético glacial), (por ejemplo, a continuación filtrado) o alternativamente el aire o gas gastado se envía a un condensador para capturar y reciclar potencialmente el disolvente o mezcla de disolventes. Por ejemplo, si se usa un gas (por ejemplo, nitrógeno), el gas se recicla opcionalmente, se calienta nuevamente y se devuelve a la unidad en un sistema de circuito cerrado. Para realizar el secado por pulverización pueden usarse tipos de aparatos disponibles comercialmente. Por ejemplo, los secadores por pulverización comerciales los fabrica Buchi Ltd. y Niro (por ejemplo, la línea PSD de secadores por pulverización fabricados por Niro).

El secado por pulverización emplea normalmente cargas sólidas de material de aproximadamente un 1 % a aproximadamente un 30 % o hasta aproximadamente un 50 % (es decir, compuesto terapéuticamente activo más excipientes), preferentemente al menos aproximadamente un 10 %. En algunas realizaciones, las cargas sólidas de menos de un 10 % pueden dar como resultado rendimientos deficientes y tiempos de ejecución inaceptablemente largos. En general, el límite superior de cargas sólidas se rige por la viscosidad (por ejemplo, la capacidad de bombear) de la solución resultante y la solubilidad de los componentes en la solución. Generalmente, la viscosidad de la solución puede determinar el tamaño de la partícula en el producto en polvo resultante.

Algunas técnicas y métodos para secado por pulverización pueden encontrarse en el Chemical Engineering Handbook de Perry, 6a Ed., R. H. Perry, D. W. Green y J. O. Maloney, eds., McGraw-Hill Book Co. (1984); y Marshall "Atomization and Spray-Drying" 50, Chem. Eng. Prog. Monogr. Serie 2 (1954). En general, el secado por pulverización se realiza con una temperatura de entrada de aproximadamente 40 °C a aproximadamente 200 °C, por ejemplo, de aproximadamente 70 °C a aproximadamente 150 °C, preferentemente de aproximadamente 40 °C a aproximadamente 60 °C, de aproximadamente 50 °C a aproximadamente 55 °C, o de aproximadamente 80 °C a aproximadamente 110 °C, por ejemplo, aproximadamente 90 °C. El secado por pulverización se realiza generalmente con una temperatura de salida de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 100 °C, por ejemplo de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 30 °C (por ejemplo, aproximadamente 26 °C), de aproximadamente 40 °C a aproximadamente 50 °C, de aproximadamente 50 °C a aproximadamente 65 °C, por ejemplo, de aproximadamente 56 °C a aproximadamente 58 °C.

La retirada del disolvente o mezcla de disolventes puede requerir una etapa de secado posterior, tal como secado en bandeja, secado en lecho fluido (por ejemplo, de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 100 °C), secado al vacío, secado por microondas, secado en tambor rotatorio o secado al vacío bicónico (por ejemplo, de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 200 °C).

En una realización, el secado por pulverización es secado por pulverización fluidizado (FSD). Las etapas en FSD pueden incluir, por ejemplo: preparar una solución de alimentación líquida (por ejemplo, que contiene el COMPUESTO 2 y, opcionalmente, un polímero o polímeros y/o tensioactivo o tensioactivos, disueltos o suspendidos en disolvente o disolventes); atomizar (por ejemplo, con una boquilla de presión, un atomizador o disco rotatorio, una boquilla de dos fluidos u otros métodos de atomización) la solución de alimentación al suministrarla en la cámara de secado de un secador por pulverización, por ejemplo, operando en modo FSD; secar la solución de alimentación en la cámara de secado con aire calentado o un gas calentado (por ejemplo, nitrógeno) para obtener un producto, en donde las partículas más grandes de producto se separan, por ejemplo, caen, mientras que una corriente de aire o gas transporta los finos hasta la parte superior de la cámara de secado (por ejemplo, por convección natural) y a un ciclón, y reintroducir (por ejemplo, en la parte superior de la cámara de secado o axialmente al centro de la cámara) los finos en la cámara de secado, en donde los finos reintroducidos pueden aglomerarse con el producto recién formado para generar un producto aglomerado, en donde si el producto aglomerado es lo suficientemente grande, se separará, si no es lo suficientemente grande para separarse, el producto aglomerado se transportará por convección a la parte superior de la cámara y al ciclón y se reintroducirá en la cámara. Este proceso se repite hasta que se forme un producto aglomerado que sea lo suficientemente grande como para caer. Los finos pueden reintroducirse desde el ciclón a la cámara de secado mediante una tubería de alimentación.

En algunas realizaciones, en lugar de secar la solución de alimentación con aire calentado o un gas calentado, la solución de alimentación puede congelarse por pulverización, por ejemplo, la cámara está a temperatura ambiente (por ejemplo, 21 ± 4 °C) o se enfría, por ejemplo, para el proceso se usa gas enfriado (por ejemplo, nitrógeno).

El FSD puede incluir además recoger el producto aglomerado en una primera cámara de fluidización; que puede y seguido de la descarga del producto aglomerado desde la primera cámara de fluidización a una segunda cámara de fluidización, en donde puede producirse un proceso de secado posterior.

El producto aglomerado (por ejemplo, que se separa en la cámara de secado) puede transferirse a continuación desde la segunda cámara de fluidización a una tercera cámara de fluidización, donde el producto aglomerado se enfría. A continuación el producto aglomerado (por ejemplo, una dispersión sólida de un compuesto amorfo) puede procesarse adicionalmente. Por ejemplo, el producto puede comprimirse directamente. El producto puede mezclarse opcionalmente con un tensioactivo, excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, antes de la compresión directa. Opcionalmente, el producto puede procesarse adicionalmente, por ejemplo, molerse, reanudarse, combinarse y/o mezclarse con un granulado fundido, tensioactivo, excipiente y/o vehículo farmacéuticamente aceptable.

El FSD puede realizarse en un secador por pulverización comercial que opere en modo de secador por pulverización fluidizado (modo FSD). El FSD puede lograrse en modo de ciclo abierto o en modo de ciclo cerrado (por ejemplo, el gas de secado, por ejemplo, nitrógeno, se recicla). Algunos ejemplos de secadores por pulverización adecuados para uso en FSD incluyen los secadores de Niro (por ejemplo, la línea PSD de secadores por pulverización fabricados por Niro: PHARMASD.TM.; secadores de línea química o SD). El FSD puede realizarse básicamente en cualquier secador por pulverización que esté configurado para permitir la reintroducción de finos en la cámara de secado.

Si fuera necesario/aplicable, para retirar más disolventes puede realizarse un secado posterior adicional, por ejemplo, en un secador de vacío o de lecho fluidizado, o en un secador posterior de doble cono o bicónico o en una secadora. En algunas realizaciones, se realiza una etapa de secado posterior.

Para retirar el disolvente o mezcla de disolventes, puede aplicarse secado al vacío, secado por pulverización, secado por pulverización fluidizado, secado en bandejas, liofilización, rotavapor y otros procedimientos de secado. La aplicación de cualquiera de estos métodos usando parámetros de procesamiento apropiados, de acuerdo con la presente divulgación, podría proporcionar el COMPUESTO 2 en un estado amorfo en el producto de dispersión sólido final. Tras usar condiciones apropiadas (por ejemplo, bajas temperaturas de salida en el secador por pulverización, uso de disolventes de bajo punto de ebullición, uso de gas calentado) que dan como resultado una dispersión, por ejemplo, polvo, con propiedades deseables (por ejemplo, tamaño mediana de partícula (d50) de 40-200 micrómetros 9 por ejemplo, 40-150 micrómetros), densidad aparente del polvo > 0,2 g/ml (por ejemplo, 0,2 a 0,5 g/ml), o >0,25 g/ml, fluidez del polvo mejorada (por ejemplo, fuerzas de cohesión bajas, baja fricción interna entre partículas); y/o polvo seco con OVI (impurezas orgánicas volátiles) bajas, por ejemplo, por debajo de los límites de ICH y/o especificaciones del usuario), la dispersión puede comprimirse directamente en una forma de dosificación.

En algunas realizaciones, la temperatura de entrada está entre aproximadamente 50 °C y aproximadamente 200 °C, por ejemplo, entre aproximadamente 60 °C y aproximadamente 150 °C, entre aproximadamente 70 °C y aproximadamente 100 °C, entre aproximadamente 60 °C y aproximadamente 95 °C, entre aproximadamente 65 °C y aproximadamente 85 °C, entre aproximadamente 70 °C y aproximadamente 90 °C, entre aproximadamente 85 °C y aproximadamente 95 °C, o entre aproximadamente 70 °C y aproximadamente 85 °C.

En algunas realizaciones, la temperatura de salida está entre aproximadamente temperatura ambiente (por ejemplo, temperatura ambiente USP (por ejemplo, 21 ± 4 °C)) y aproximadamente 80 °C, por ejemplo, entre aproximadamente 25 °C y aproximadamente 75 °C, entre aproximadamente 30 °C y aproximadamente 65 °C, entre aproximadamente 35 °C y aproximadamente 70 °C, entre aproximadamente 40 °C y aproximadamente 65 °C, entre aproximadamente 45 °C y aproximadamente 60 °C, entre aproximadamente 35 °C y aproximadamente 45 °C, entre aproximadamente 35 °C y aproximadamente 40 °C, o entre aproximadamente 37 °C y aproximadamente 40 °C.

En algunas realizaciones, los puntos de ajuste de temperatura de los lechos fluidizados (seleccionándose la temperatura para cada lecho independientemente de la temperatura seleccionada para otro lecho) está entre aproximadamente temperatura ambiente (por ejemplo, temperatura ambiente USP (por ejemplo, 21 ± 4 °C)) y aproximadamente 100 °C, por ejemplo, entre aproximadamente 30 °C y aproximadamente 95 °C, entre aproximadamente 40 °C y aproximadamente 90 °C, entre aproximadamente 50 °C y aproximadamente 80 °C, entre aproximadamente 60 °C y aproximadamente 85 °C, entre aproximadamente 65 °C y aproximadamente 95 °C, o entre aproximadamente 80 °C y aproximadamente 95 °C.

El FSD puede realizarse en una mezcla que contiene el COMPUESTO 2. Por ejemplo, el FSD puede realizarse en una mezcla que contiene el COMPUESTO 2 y uno o más polímeros, y opcionalmente uno o más tensioactivos, y opcionalmente uno o más excipientes, para obtener una dispersión sólida del COMPUESTO 2 amorfo del mismo, por ejemplo, que puede comprimirse directamente en una forma de dosificación oral (por ejemplo, comprimido). Alternativamente, la dispersión puede mezclarse con uno o más excipientes antes de la compresión.

El proceso para preparar una dispersión sólida del COMPUESTO 2 puede comprender:

a) formar una mezcla del COMPUESTO 2, uno o más polímeros y uno o más disolventes; y

b) retirar rápidamente el disolvente o disolventes de la solución para formar una dispersión sólida amorfa que comprende el COMPUESTO 2 y uno o más polímeros. Los uno o más polímeros y uno o más disolventes pueden ser cualquiera de los desvelados en el presente documento.

En algunas realizaciones, el disolvente se retira mediante secado por pulverización. En algunas realizaciones, la dispersión sólida se seca en bandeja usando un secador de bandeja por convección. En algunas realizaciones, la dispersión sólida se tamiza.

En una realización, el COMPUESTO 2 es cristalino. En otra realización, el COMPUESTO 2 es amorfo.

Como podría apreciar un experto en la materia, el secado por pulverización puede realizarse y, a menudo, se realiza en presencia de un gas inerte tal como nitrógeno. En ciertas realizaciones, los procesos que implican secado por pulverización pueden realizarse en presencia de un fluido supercrítico que implica dióxido de carbono o una mezcla que incluya dióxido de carbono.

El proceso para preparar una dispersión sólida del COMPUESTO 2 puede comprender:

a) formar una mezcla del COMPUESTO 2, un polímero y un disolvente; y

b) secar por pulverización la mezcla para formar una dispersión sólida que comprende el COMPUESTO 2 y el polímero.

Opcionalmente puede realizarse un secado posterior y/o pulido de la dispersión secada por pulverización húmeda bajo ICH o especificaciones dadas para disolventes residuales.

Estos procesos pueden usarse para preparar las composiciones farmacéuticas desveladas en el presente documento. Las cantidades y las características de los componentes usados en los procesos pueden ser las desveladas en el presente documento.

En algunas realizaciones, el disolvente comprende uno o más disolventes volátiles para disolver o suspender el COMPUESTO 2 y el polímero o polímeros. En algunas realizaciones, los uno o más disolventes disuelven completamente el COMPUESTO 2 y el polímero o polímeros.

En algunas realizaciones, los uno o más disolventes son un disolvente volátil (por ejemplo, cloruro de metileno, acetona, metanol, etanol, cloroformo, tetrahidrofurano (THF), o una mezcla de los mismos). Los ejemplos de disolventes volátiles adecuados incluyen los que disuelven o suspenden el compuesto terapéuticamente activo solo o en combinación con otro codisolvente. En algunas realizaciones, el disolvente o disolventes disuelven completamente el compuesto terapéuticamente activo. En algunas realizaciones, el disolvente es acetona. En algunas realizaciones, el disolvente es metanol.

En algunas realizaciones, el disolvente es un disolvente no volátil (por ejemplo, ácidos orgánicos tales como ácido acético glacial, dimetilsulfóxido (DMSO), dimetilformamida (DMF) o agua). En algunas realizaciones, un disolvente no volátil es un componente en un sistema de disolventes. Por ejemplo, el disolvente no volátil está presente como componente en un disolvente de aproximadamente un 1 % a aproximadamente un 20% p/p (por ejemplo, de aproximadamente un 3 % p/p a aproximadamente un 15 % p/p, de aproximadamente un 4 % p/p a aproximadamente un 12 % p/p, o de aproximadamente un 5 % p/p a aproximadamente un 10 % p/p).

En algunas realizaciones, el disolvente es una mezcla de disolventes. Por ejemplo, el disolvente puede incluir de aproximadamente un 0 % a aproximadamente un 30 % de acetona y de aproximadamente un 70 % a aproximadamente un 100 % de metanol, o el disolvente puede incluir de aproximadamente un 0 % a aproximadamente un 40 % de acetona y de aproximadamente un 60 % a aproximadamente un 100 % de metanol. Otras proporciones a modo de ejemplo de metanol con respecto a acetona incluyen 80:20, 75:25, 70:30, 60:40, 55:45, y 50:50.

En algunas realizaciones, el disolvente es una combinación de disolventes que incluye al menos un disolvente no volátil. Por ejemplo, el disolvente es una combinación de componentes que incluye tanto un disolvente volátil como un disolvente no volátil. En algunas realizaciones, el sistema de disolventes es una combinación de un disolvente volátil o una combinación de disolventes tales como metanol y acetona con un disolvente no volátil tal como ácido acético glacial. Por ejemplo, el sistema de disolventes comprende de aproximadamente un 40 % a aproximadamente un 80 % de metanol, de aproximadamente un 20 % a aproximadamente un 35 % de acetona, y de aproximadamente un 1 % a aproximadamente un 15 % de ácido acético glacial (por ejemplo, de aproximadamente un 50 % a aproximadamente un 70 % de metanol, de aproximadamente un 25 % a aproximadamente un 30 % de acetona, y de aproximadamente un 3 % a aproximadamente un 12 % de ácido acético glacial).

En algunas realizaciones, el sistema de disolventes es una combinación de un disolvente volátil o combinación de disolventes tales como metanol y acetona con un disolvente no volátil tal como agua. Por ejemplo, el sistema de disolventes comprende de aproximadamente un 40 % a aproximadamente un 80 % de metanol, de aproximadamente un 20 % a aproximadamente un 35 % de acetona, y de aproximadamente un 0,1 % a aproximadamente un 15 % de agua (por ejemplo, de aproximadamente un 50 % a aproximadamente un 70 % de metanol, de aproximadamente un 25 % a aproximadamente un 30 % de acetona, y de aproximadamente un 1 % a aproximadamente un 5 % de agua).

Las composiciones farmacéuticas de la dispersión sólida pueden prepararse mediante un proceso descrito en el presente documento. Por ejemplo, una dispersión sólida de: (a) COMPUESTO 2 y (b) uno o más polímeros, y opcionalmente uno o más tensioactivos y opcionalmente uno o más excipientes adicionales.

Composiciones farmacéuticas que contienen dispersiones sólidas del COMPUESTO 2

En ciertas realizaciones, en el presente documento se proporcionan composiciones farmacéuticas, que comprenden: (a) una dispersión sólida, que comprende COMPUESTO 2 y un polímero; y (b) uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables son cargas, disgregantes, agentes humectantes, sustancias de deslizamiento, y lubricantes.

En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas pueden administrarse por vía oral en cualquier forma de dosificación oralmente aceptable que incluye, pero no se limita a, cápsulas, comprimidos, emulsiones y suspensiones acuosas, dispersiones y soluciones.

En algunas realizaciones la composición farmacéutica es un comprimido.

En algunas realizaciones la composición farmacéutica comprende una forma de dosificación comprimida directamente de COMPUESTO 2.

En algunas realizaciones, la composición farmacéutica también incluye una carga. La carga puede ser, por ejemplo, celulosa microcristalina, lactosa, manitol, etilcelulosa, sorbitol, almidón, sacarosa, fosfato cálcico, celulosa en polvo, celulosa microcristalina silicificada, isomalta, o mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, la carga es celulosa microcristalina.

En algunas realizaciones, la carga está presente en la composición farmacéutica en una cantidad entre aproximadamente un 10 % p/p y un 50 % p/p (por ejemplo, entre aproximadamente un 15 % p/p y aproximadamente un 45 % p/p; entre aproximadamente un 20 % p/p y aproximadamente un 40 % p/p; entre aproximadamente un 25 % p/p y aproximadamente un 35 % p/p; o entre aproximadamente un 28 % p/p y aproximadamente un 32 % p/p). En algunas realizaciones, la carga está presente en la composición farmacéutica en una cantidad de aproximadamente un 20 % p/p a aproximadamente un 35 % p/p, por ejemplo, de aproximadamente un 25 % p/p a aproximadamente un 34 % p/p, o de aproximadamente un 26 % p/p a aproximadamente un 33 % p/p, o de aproximadamente un 27 % p/p a aproximadamente un 32 % p/p, por ejemplo, aproximadamente un 28 % p/p, aproximadamente un 28,5 % p/p, aproximadamente un 29 % p/p, aproximadamente un 29,5 % p/p, aproximadamente un 30 % p/p, aproximadamente un 30,5 % p/p, aproximadamente un 31 % p/p, o aproximadamente un 31,5 % p/p. En algunas realizaciones, la carga está presente en la composición farmacéutica en una cantidad de aproximadamente un 29 % p/p, aproximadamente un 29,1 % p/p, aproximadamente un 29,2 % p/p, aproximadamente un 29,3 % p/p, aproximadamente un 29,4 % p/p, aproximadamente un 29,5 % p/p, aproximadamente un 29,6 % p/p, aproximadamente un 29,7 % p/p, aproximadamente un 29,8 % p/p, aproximadamente un 29,9 % p/p, o aproximadamente un 30 % p/p. En algunas realizaciones, la carga está presente en la composición farmacéutica en una cantidad entre aproximadamente un 25 % p/p y aproximadamente un 35 % p/p. En algunas realizaciones, la carga está presente en la composición farmacéutica en una cantidad de aproximadamente un 29,5 % p/p.

En algunas realizaciones, la composición farmacéutica también incluye un disgregante. El disgregante puede ser, por ejemplo, dióxido de silicio coloidal, celulosa en polvo, silicato cálcico, crospovidona, alginato cálcico, metilcelulosa, quitosano, carboximetilcelulosa, croscarmelosa sódica, carboximetilalmidón, alginato sódico, almidón glicolato sódico, almidón pregelatinizado, o mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, el disgregante es croscarmelosa sódica.

En algunas realizaciones, el disgregante está presente en la composición farmacéutica en una cantidad entre aproximadamente un 1 % p/p y un 15 % p/p (por ejemplo, entre aproximadamente un 3 % p/p y aproximadamente un 12 % p/p; entre aproximadamente un 4 % p/p y aproximadamente un 10 % p/p; entre aproximadamente un 5 % p/p y aproximadamente un 7 % p/p; o entre aproximadamente un 6 % p/p y aproximadamente un 7 % p/p). En algunas realizaciones, el disgregante está presente en la composición farmacéutica en una cantidad de aproximadamente un 3 % p/p, aproximadamente un 3,5 % p/p, aproximadamente un 4 % p/p, aproximadamente un 49,5 % p/p aproximadamente un 5 % p/p, aproximadamente un 5,5 % p/p, aproximadamente un 6 % p/p, o aproximadamente un 6,5% p/p, aproximadamente un 7% p/p, aproximadamente un 7,5% p/p, aproximadamente un 8% p/p, aproximadamente un 8,5 % p/p, aproximadamente un 9 % p/p, aproximadamente un 9,5 % p/p, o aproximadamente un 10 % p/p. En algunas realizaciones, el disgregante está presente en la composición farmacéutica en una cantidad entre aproximadamente un 5 % p/p y aproximadamente un 7 % p/p. En algunas realizaciones, el disgregante está presente en la composición farmacéutica en una cantidad de aproximadamente un 6 % p/p.

En algunas realizaciones, la composición farmacéutica también incluye un agente humectante. El agente humectante puede ser, por ejemplo, laurilsulfato sódico, dodecilsulfato sódico, polisorbatos (tales como Tween 20 y Tween 80), poloxámeros (tales como poloxámero 335 y poloxámero 407), monooleato de glicerilo, o mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, el agente humectante es laurilsulfato sódico.

En algunas realizaciones, el agente humectante está presente en la composición farmacéutica en una cantidad entre aproximadamente un 0,1 % p/p y un 2 % p/p (por ejemplo, entre aproximadamente un 0,5 % p/p y aproximadamente un 2 % p/p; entre aproximadamente un 0,5 % p/p y aproximadamente un 1,5 % p/p; o entre aproximadamente un 1 % p/p y aproximadamente un 1,5% p/p). En algunas realizaciones, el agente humectante está presente en la composición farmacéutica en una cantidad de aproximadamente un 0,1 % p/p, aproximadamente un 0,2% p/p, aproximadamente un 0,3 % p/p, aproximadamente un 0,4 % p/p, aproximadamente un 0,5 % p/p, aproximadamente un 0,6 % p/p, aproximadamente un 0,7 % p/p, o aproximadamente un 0,8 % p/p, aproximadamente un 0,9 % p/p, aproximadamente un 1 % p/p, aproximadamente un 1,1 % p/p, aproximadamente un 1,2 % p/p, aproximadamente un 1,3% p/p, aproximadamente un 1,4% p/p, aproximadamente un 1,5% p/p, aproximadamente un 1,6% p/p, aproximadamente un 1,7 % p/p, aproximadamente un 1,8 % p/p, aproximadamente un 1,9 % p/p, o aproximadamente un 2 % p/p. En algunas realizaciones, el agente humectante está presente en la composición farmacéutica en una cantidad entre aproximadamente un 0,5 % p/p y aproximadamente un 1,5 % p/p. En algunas realizaciones, el agente humectante está presente en la composición farmacéutica en una cantidad de aproximadamente un 1 % p/p.

En algunas realizaciones, la composición farmacéutica también incluye una sustancia de deslizamiento. La sustancia de deslizamiento puede ser, por ejemplo, dióxido de silicio, dióxido de silicio coloidal, fosfato cálcico tribásico, estearato de magnesio, trisilicato de magnesio, celulosa en polvo, talco, almidón, y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, la sustancia de deslizamiento es dióxido de silicio coloidal.

En algunas realizaciones, la sustancia de deslizamiento está presente en la composición farmacéutica en una cantidad entre aproximadamente un 0,1% p/p y un 5% p/p (por ejemplo, entre aproximadamente un 1% p/p y aproximadamente un 4 % p/p; entre aproximadamente un 1 % p/p y aproximadamente un 3 % p/p; o entre aproximadamente un 1,5% p/p y aproximadamente un 2,5% p/p). En algunas realizaciones, la sustancia de deslizamiento está presente en la composición farmacéutica en una cantidad de aproximadamente un 0,5 % p/p, aproximadamente un 1 % p/p, aproximadamente un 1,5 % p/p, aproximadamente un 2 % p/p, aproximadamente un 2,5% p/p, aproximadamente un 3% p/p, aproximadamente un 3,5% p/p, o aproximadamente un 4% p/p, aproximadamente un 4,5 % p/p, o aproximadamente un 5 % p/p. En algunas realizaciones, la sustancia de deslizamiento está presente en la composición farmacéutica en una cantidad de aproximadamente un 1,1 % p/p, aproximadamente un 1,2% p/p, aproximadamente un 1,3% p/p, aproximadamente un 1,4% p/p, aproximadamente un 1,5% p/p, aproximadamente un 1,6% p/p, aproximadamente un 1,7% p/p, aproximadamente un 1,8% p/p, aproximadamente un 1,9% p/p, aproximadamente un 2% p/p, 2,1% p/p, aproximadamente un 2,2% p/p, aproximadamente un 2,3 % p/p, aproximadamente un 2,4 % p/p, aproximadamente un 2,5 % p/p, aproximadamente un 2,6 % p/p, aproximadamente un 2,7 % p/p, aproximadamente un 2,8 % p/p, aproximadamente un 2,9 % p/p, o aproximadamente un 3 % p/p. En algunas realizaciones, la sustancia de deslizamiento está presente en la composición farmacéutica en una cantidad entre aproximadamente un 1 % p/p y aproximadamente un 3 % p/p. En algunas realizaciones, la sustancia de deslizamiento está presente en la composición farmacéutica en una cantidad de aproximadamente un 2 % p/p.

En algunas realizaciones, la composición farmacéutica también incluye un lubricante. El lubricante puede ser, por ejemplo, estearato de magnesio, talco, estearilfumarato sódico, behenato de glicerilo, aceite vegetal hidrogenado, estearato de cinc, estearato cálcico, estearato de sacarosa, alcohol polivinílico, laurilsulfato de magnesio, o mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, el lubricante es estearato de magnesio.

En algunas realizaciones, el lubricante está presente en la composición farmacéutica en una cantidad entre aproximadamente un 0,1 % p/p y un 5 % p/p (por ejemplo, entre aproximadamente un 1 % p/p y aproximadamente un 4 % p/p; entre aproximadamente un 1 % p/p y aproximadamente un 3 % p/p; o entre aproximadamente un 1 % p/p y aproximadamente un 2 % p/p). En algunas realizaciones, el lubricante está presente en la composición farmacéutica en una cantidad de aproximadamente un 0,5 % p/p, aproximadamente un 1 % p/p, aproximadamente un 1,5 % p/p, aproximadamente un 2 % p/p aproximadamente un 2,5 % p/p, aproximadamente un 3 % p/p, aproximadamente un 3,5 % p/p, o aproximadamente un 4 % p/p, aproximadamente un 4,5 % p/p, o aproximadamente un 5 % p/p. En algunas realizaciones, el lubricante está presente en la composición farmacéutica en una cantidad de aproximadamente un 0,1% p/p, aproximadamente un 0,2% p/p, aproximadamente un 0,3% p/p, aproximadamente un 0,4% p/p, aproximadamente un 0,5 % p/p, aproximadamente un 0,6 % p/p, aproximadamente un 0,7 % p/p, aproximadamente un 0,8% p/p, aproximadamente un 0,9% p/p, aproximadamente un 1% p/p, aproximadamente un 1,1% p/p, aproximadamente un 1,2% p/p, aproximadamente un 1,3% p/p, aproximadamente un 1,4% p/p, aproximadamente un 1,5% p/p, aproximadamente un 1,6% p/p, aproximadamente un 1,7% p/p, aproximadamente un 1,8% p/p, aproximadamente un 1,9% p/p, aproximadamente un 2% p/p, 2,1% p/p, aproximadamente un 2,2% p/p, aproximadamente un 2,3% p/p, aproximadamente un 2,4% p/p, o aproximadamente un 2,5% p/p. En algunas realizaciones, el lubricante está presente en la composición farmacéutica en una cantidad entre aproximadamente un 0,5 % p/p y aproximadamente un 2,5 % p/p. En algunas realizaciones, el lubricante está presente en la composición farmacéutica en una cantidad de aproximadamente un 1,5 % p/p.

En algunas realizaciones, la dispersión sólida representa de aproximadamente un 25 % a un 85 % en peso del peso total de la composición farmacéutica. En algunas realizaciones, la dispersión sólida representa de aproximadamente un 50 % a aproximadamente un 70 % en peso del peso total de la composición farmacéutica.

En algunas realizaciones, el COMPUESTO 2 representa de aproximadamente un 15 % a un 45 % del peso total de la composición farmacéutica, y los uno o más polímeros representan de aproximadamente un 15 % a un 45 % del peso total de la composición farmacéutica.

En algunas realizaciones, el COMPUESTO 2 representa aproximadamente un 20 % p/p de la composición farmacéutica, los uno o más polímeros representan aproximadamente un 40 % p/p de la composición farmacéutica.

En algunas realizaciones, el COMPUESTO 2 representa aproximadamente un 25 % p/p de la composición farmacéutica, los uno o más polímeros representan aproximadamente un 35 % p/p de la composición farmacéutica.

En algunas realizaciones, el COMPUESTO 2 representa aproximadamente un 30 % p/p de la composición farmacéutica, los uno o más polímeros representan aproximadamente un 30 % p/p de la composición farmacéutica.

En algunas realizaciones, el COMPUESTO 2 representa aproximadamente un 35 % p/p de la composición farmacéutica, los uno o más polímeros representan aproximadamente un 25 % p/p de la composición farmacéutica.

En algunas realizaciones, la dispersión sólida representa entre aproximadamente un 50 % p/p y aproximadamente un 70 % p/p de la composición farmacéutica, la carga representa entre aproximadamente un 25 % p/p y aproximadamente un 35 % p/p de la composición farmacéutica, el disgregante representa entre aproximadamente un 5 % p/p y aproximadamente un 7 % p/p de la composición farmacéutica, el agente humectante representa entre aproximadamente un 0,5% p/p y aproximadamente un 1,5% p/p de la composición farmacéutica, la sustancia de deslizamiento representa entre aproximadamente un 1 % p/p y aproximadamente un 3 % p/p de la composición farmacéutica, el lubricante representa entre aproximadamente un 0,5 % p/p y aproximadamente un 2,5 % p/p de la composición farmacéutica totalizando así un 100 % en peso de la composición.

En algunas realizaciones, la dispersión sólida representa aproximadamente un 60 % p/p de la composición farmacéutica, la carga representa aproximadamente un 29,5 % p/p de la composición farmacéutica, el disgregante representa aproximadamente un 6 % p/p de la composición farmacéutica, el agente humectante representa aproximadamente un 1 % p/p de la composición farmacéutica, la sustancia de deslizamiento representa aproximadamente un 2 % p/p de la composición farmacéutica, el lubricante representa aproximadamente un 1,5 % p/p de la composición farmacéutica.

En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende, entre aproximadamente un 25 % p/p y aproximadamente un 35 % p/p de COMPUESTO 2, entre aproximadamente un 25 % p/p y aproximadamente un 35 % p/p de acetato succinato de hipromelosa (HPMCAS), entre aproximadamente un 25 % p/p y aproximadamente un 35 % p/p de celulosa microcristalina, entre aproximadamente un 5 % p/p y aproximadamente un 7 % p/p de croscarmelosa sódica, entre aproximadamente un 0,5 % p/p y aproximadamente un 1,5 % p/p de laurilsulfato sódico, entre aproximadamente un 1 % p/p y aproximadamente un 3 % p/p de dióxido de silicio coloidal, y entre aproximadamente un 0,5 % p/p y aproximadamente un 2,5 % p/p de estearato de magnesio, totalizando así un 100 % en peso de la composición.

En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende, aproximadamente un 30 % p/p de COMPUESTO 2, aproximadamente un 30 % p/p de acetato succinato de hipromelosa (HPMCAS), aproximadamente un 29,5 % p/p de celulosa microcristalina, aproximadamente un 6 % p/p de croscarmelosa sódica, aproximadamente un 1 % p/p de laurilsulfato sódico, aproximadamente un 2 % p/p de dióxido de silicio coloidal, y aproximadamente un 1,5 % p/p de estearato de magnesio.

En algunas realizaciones, se añaden intragranularmente la dispersión sólida, carga, disgregante, agente humectantes, sustancia de deslizamiento, y lubricante. En algunas realizaciones, se añade extragranularmente una cantidad adicional de la carga, disgregante, sustancia de deslizamiento, y lubricante.

En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende los siguientes componentes añadidos intragranularmente: la dispersión sólida representa de aproximadamente un 50 % p/p a aproximadamente un 70 % p/p de la composición farmacéutica, la carga representa de aproximadamente un 18 % p/p a aproximadamente un 26 % p/p de la composición farmacéutica, el disgregante representa de aproximadamente un 2 % p/p a aproximadamente un 6 % p/p de la composición farmacéutica, el agente humectante representa de aproximadamente un 0,5 % p/p a aproximadamente un 1,5% p/p de la composición farmacéutica, la sustancia de deslizamiento representa de aproximadamente un 0,5% p/p a aproximadamente un 1,5% p/p de la composición farmacéutica, y el lubricante representa de aproximadamente un 0,25 % p/p a aproximadamente un 1 % p/p de la composición farmacéutica.

En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende los siguientes componentes añadidos extragranularmente: una cantidad adicional de la carga representa de aproximadamente un 4 % p/p a aproximadamente un 12 % p/p de la composición farmacéutica, una cantidad adicional del disgregante representa de aproximadamente un 1 % p/p a aproximadamente un 3 % p/p de la composición farmacéutica, una cantidad adicional de la sustancia de deslizamiento representa de aproximadamente un 0,5 % p/p a aproximadamente un 1,5 % p/p de la composición farmacéutica, y una cantidad adicional del lubricante representa de aproximadamente un 0,5 % p/p a aproximadamente un 1,5 % p/p de la composición farmacéutica, y se añaden extragranularmente.

En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende los siguientes componentes añadidos intragranularmente: la dispersión sólida representa aproximadamente un 60 % p/p de la composición farmacéutica, la carga representa aproximadamente un 21,5% p/p de la composición farmacéutica, el disgregante representa aproximadamente un 4 % p/p de la composición farmacéutica, el agente humectante representa aproximadamente un 1 % p/p de la composición farmacéutica, la sustancia de deslizamiento representa aproximadamente un 1 % p/p de la composición farmacéutica, y el lubricante representa aproximadamente un 0,5 % p/p de la composición farmacéutica.

En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende los siguientes componentes añadidos extragranularmente: una cantidad adicional de la carga representa aproximadamente un 8 % p/p de la composición farmacéutica, una cantidad adicional del disgregante representa aproximadamente un 2 % p/p de la composición farmacéutica, una cantidad adicional de la sustancia de deslizamiento representa aproximadamente un 1 % p/p de la composición farmacéutica, y una cantidad adicional del lubricante representa aproximadamente un 1 % p/p de la composición farmacéutica, y se añaden extragranularmente.

En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende los siguientes componentes añadidos intragranularmente: la dispersión sólida que comprende el COMPUESTO 2 y acetato succinato de hipromelosa (HPMCAS), representa de aproximadamente un 50 % p/p a aproximadamente un 70 % p/p de la composición farmacéutica, la celulosa microcristalina representa de aproximadamente un 18% p/p a aproximadamente un 26% p/p de la composición farmacéutica, la croscarmelosa sódica representa de aproximadamente un 2 % p/p a aproximadamente un 6 % p/p de la composición farmacéutica, el laurilsulfato sódico representa de aproximadamente un 0,5 % p/p a aproximadamente un 1,5 % p/p de la composición farmacéutica, el dióxido de silicio coloidal representa de aproximadamente un 0,5 % p/p a aproximadamente un 1,5 % p/p de la composición farmacéutica, y el estearato de magnesio representa de aproximadamente un 0,25 % p/p a aproximadamente un 1 % p/p de la composición farmacéutica.

En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende los siguientes componentes añadidos extragranularmente: una cantidad adicional de celulosa microcristalina representa de aproximadamente un 4 % p/p a aproximadamente un 12% p/p de la composición farmacéutica, una cantidad adicional de croscarmelosa sódica representa de aproximadamente un 1 % p/p a aproximadamente un 3 % p/p de la composición farmacéutica, una cantidad adicional de dióxido de silicio coloidal representa de aproximadamente un 0,5 % p/p a aproximadamente un 1,5% p/p de la composición farmacéutica, y una cantidad adicional de estearato de magnesio representa de aproximadamente un 0,5% p/p a aproximadamente un 1,5% p/p de la composición farmacéutica, y se añaden extragranularmente.

En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende los siguientes componentes añadidos intragranularmente: la dispersión sólida que comprende el COMPUESTO 2 y acetato succinato de hipromelosa (HPMCAS), representa aproximadamente un 60 % p/p de la composición farmacéutica, la celulosa microcristalina representa aproximadamente un 21,5% p/p de la composición farmacéutica, la croscarmelosa sódica representa aproximadamente un 4 % p/p de la composición farmacéutica, el laurilsulfato sódico representa aproximadamente un 1 % p/p de la composición farmacéutica, el dióxido de silicio coloidal representa aproximadamente un 1 % p/p de la composición farmacéutica, y el estearato de magnesio representa aproximadamente un 0,5 % p/p de la composición farmacéutica.

En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende los siguientes componentes añadidos extragranularmente: una cantidad adicional de celulosa microcristalina representa aproximadamente un 8 % p/p de la composición farmacéutica, una cantidad adicional de croscarmelosa sódica representa aproximadamente un 2 % p/p de la composición farmacéutica, una cantidad adicional de dióxido de silicio coloidal representa aproximadamente un 1 % p/p de la composición farmacéutica, y una cantidad adicional de estearato de magnesio representa aproximadamente un 1 % p/p de la composición farmacéutica, y se añaden extragranularmente.

Métodos de uso

En ciertas realizaciones, la actividad inhibitoria del COMPUESTO 2 frente a mutantes de IDH1 (por ejemplo, R132H de IDH1, R132C de IDH1, R132L de IDH1, R132V de IDH1, R132S de IDH1 o R132GF de IDH1) puede someterse a ensayo mediante los métodos descritos en el Ejemplo A del documento de Publicación PCT n.° WO 2013/107291 y el documento de Publicación de Estados Unidos n.° US 2013/0190249, o métodos análogos.

En una realización, en el presente documento se proporciona un método para tratar neoplasias malignas hematológicas administrando a un sujeto una combinación de un inhibidor de IDH1 mutante y un agente de desmetilación de ADN. En una realización, la neoplasia maligna hematológica es una neoplasia maligna hematológica avanzada.

En una realización, en el presente documento se proporciona un método para tratar tumores sólidos administrando a un sujeto una combinación de un inhibidor de IDH1 mutante y un agente de desmetilación de ADN.

En una realización, el inhibidor de IDH1 mutante es el COMPUESTO 2.

En una realización, el agente de desmetilación de ADN es azacitidina.

En una realización, en el presente documento se proporciona un método para tratar neoplasias malignas hematológicas, tales como leucemia mielógena aguda (AML), síndrome mielodisplásico (MDS), neoplasias mieloproliferativas (MPN), leucemia mielomonocítica crónica (CMML), leucemias linfoblásticas agudas de linfocitos B (B-ALL), o linfoma (por ejemplo, linfoma de linfocitos T), caracterizado cada uno por la presencia de un alelo mutante de IDH1, que comprende administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz del COMPUESTO 2 y azacitidina. En una realización, la neoplasia maligna hematológica es una neoplasia maligna hematológica avanzada.

En una realización, en el presente documento se proporciona un método para tratar neoplasias malignas hematológicas, tales como leucemia mielógena aguda (AML), síndrome mielodisplásico (MDS), neoplasias mieloproliferativas (MPN), leucemia mielomonocítica crónica (CMML), leucemias linfoblásticas agudas de linfocitos B (B-ALL), o linfoma (por ejemplo, linfoma de linfocitos T), caracterizado cada uno por la presencia de un alelo mutante de IDH1, que comprende administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz del COMPUESTO 2, o una suspensión sólida del mismo, y azacitidina. En una realización, la neoplasia maligna hematológica es una neoplasia maligna hematológica avanzada.

En una realización, en el presente documento se proporcionan métodos para tratar neoplasias malignas hematológicas, tales como leucemia mielógena aguda (AML), síndrome mielodisplásico (MDS), neoplasias mieloproliferativas (MPN), leucemia mielomonocítica crónica (CMML), leucemias linfoblásticas agudas de linfocitos B (B-ALL), o linfoma (por ejemplo, linfoma de linfocitos T), caracterizado cada uno por la presencia de un alelo mutante de IDH1, que comprende administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma cristalina individual del COMPUESTO 2 y azacitidina. En una realización, la forma cristalina individual del COMPUESTO 2 es pura en cualquier porcentaje entre un 90 % y un 100 %. En una realización, la neoplasia maligna hematológica es una neoplasia maligna hematológica avanzada.

En una realización, en el presente documento se proporciona un método para tratar neoplasias malignas hematológicas, tales como leucemia mielógena aguda (AML), síndrome mielodisplásico (MDS), neoplasias mieloproliferativas (MPN), leucemia mielomonocítica crónica (CMML), leucemias linfoblásticas agudas de linfocitos B (B-ALL), o linfoma (por ejemplo, linfoma de linfocitos T), caracterizado cada uno por la presencia de un alelo mutante de IDH1, que comprende administrar a un sujeto una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del COMPUESTO 2 y azacitidina. En una realización, la neoplasia maligna hematológica es una neoplasia maligna hematológica avanzada.

En una realización, en el presente documento se proporciona un método para tratar una neoplasia maligna hematológica, tales como leucemia mielógena aguda (AML), síndrome mielodisplásico (MDS), neoplasias mieloproliferativas (MPN), leucemia mielomonocítica crónica (CMML), leucemias linfoblásticas agudas de linfocitos B (B-ALL), o linfoma (por ejemplo, linfoma de linfocitos T), caracterizado cada uno por la presencia de un alelo mutante de IDH1, que comprende administrar a un sujeto una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma cristalina individual del COMPUESTO 2 y azacitidina. En una realización, la forma cristalina individual del COMPUESTO 2 es pura en cualquier porcentaje entre un 90 % y un 100 %. En una realización, la neoplasia maligna hematológica es una neoplasia maligna hematológica avanzada.

En una realización, en el presente documento se proporciona un método para tratar un tumor sólido, tal como glioma, melanoma, condrosarcoma, colangiocarcinoma, sarcoma, o cáncer de pulmón no microcítico, caracterizado cada uno por la presencia de un alelo mutante de IDH1, que comprende administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz del COMPUESTO 2, o una forma cristalina del mismo, y azacitidina.

En una realización, en el presente documento se proporciona un método para tratar un tumor sólido, tal como glioma, melanoma, condrosarcoma, colangiocarcinoma, sarcoma, o cáncer de pulmón no microcítico, caracterizado cada uno por la presencia de un alelo mutante de IDH1, que comprende administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz del COMPUESTO 2 y azacitidina.

En una realización, en el presente documento se proporciona un método para tratar un tumor sólido, tal como glioma, melanoma, condrosarcoma, colangiocarcinoma (incluyendo colangiocarcinoma intrahepático (IHCC), cáncer de próstata, cáncer de colon, o cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC), caracterizado cada uno por la presencia de un alelo mutante de IDH1, que comprende administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz del COMPUESTO 2, o una suspensión sólida del mismo, y azacitidina.

En una realización, en el presente documento se proporciona un método para tratar un tumor sólido, tal como glioma, melanoma, condrosarcoma, colangiocarcinoma (incluyendo colangiocarcinoma intrahepático (IHCC), cáncer de próstata, cáncer de colon, o cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC), caracterizado cada uno por la presencia de un alelo mutante de IDH1, que comprende administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma cristalina individual del COMPUESTO 2 y azacitidina. En una realización, la forma cristalina individual del COMPUESTO 2 es pura en cualquier porcentaje entre un 90 % y un 100 %.

En una realización, en el presente documento se proporciona un método para tratar un tumor sólido, tal como glioma, melanoma, condrosarcoma, colangiocarcinoma (incluyendo colangiocarcinoma intrahepático (IHCC), cáncer de próstata, cáncer de colon, o cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC), caracterizado cada uno por la presencia de un alelo mutante de IDH1, que comprende administrar a un sujeto una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del COMPUESTO 2 y azacitidina.

En una realización, en el presente documento se proporciona un método para tratar un tumor sólido, tal como glioma, melanoma, condrosarcoma, colangiocarcinoma (incluyendo colangiocarcinoma intrahepático (IHCC), cáncer de próstata, cáncer de colon, o cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC), caracterizado cada uno por la presencia de un alelo mutante de IDH1, que comprende administrar a un sujeto una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma cristalina individual del COMPUESTO 2 y azacitidina. En una realización, la forma cristalina individual del COMPUESTO 2 es pura en cualquier porcentaje entre un 90 % y un 100 %.

En una realización, la neoplasia maligna a tratar se caracteriza por un alelo mutante de IDH1, en donde la mutación de IDH1 da como resultado una nueva capacidad de la enzima para catalizar la reducción dependiente de NAPH de a cetoglutarato a R(-)-2-hidroxiglutarato en un paciente. En un aspecto de esta realización, IDH1 mutante tiene una mutación R132X. En un aspecto de esta realización, la mutación R132X se selecciona entre R132H, R132C, R132L, R132V, R132S y R132G. En otro aspecto, la mutación R132X es R132H o R132C. En otro aspecto más, la mutación R132X es R132H.

Una neoplasia maligna puede analizarse una neoplasia maligna secuenciando muestras celulares para determinar la presencia y la naturaleza específica de (por ejemplo, el aminoácido cambiado presente en) una mutación en el aminoácido 132 de IDH1.

Sin limitarse por la teoría, los solicitantes creen que los alelos mutantes de IDH1 en donde la mutación de IDH1 da como resultado una nueva capacidad de la enzima para catalizar la reducción dependiente de NAPH de a-cetoglutarato a R(-)-2-hidroxiglutarato, y en particular mutaciones R132H de IDH1, caracterizan un subconjunto de todos los tipos de cáncer, independientemente de su naturaleza celular o ubicación en el cuerpo. De ese modo, los compuestos y métodos descritos en el presente documento son útiles para tratar una neoplasia maligna hematológica, incluyendo una neoplasia maligna hematológica avanzada, tal como leucemia mielógena aguda (AML), síndrome mielodisplásico (MDS), neoplasias mieloproliferativas (MPN), leucemia mielomonocítica crónica (CMML), leucemias linfoblásticas agudas de linfocitos B (B-ALL), o linfoma (por ejemplo, linfoma de linfocitos T), caracterizado cada uno por la presencia de un alelo mutante de IDH1 que imparte tal actividad y en particular una mutación R132H o R132C de IDH1. En otro aspecto, los compuestos y métodos descritos en el presente documento son útiles para tratar un tumor sólido, tal como glioma, melanoma, condrosarcoma, colangiocarcinoma (incluyendo colangiocarcinoma intrahepático (IHCC), cáncer de próstata, cáncer de colon, o cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC), caracterizado cada uno por la presencia de un alelo mutante de IDH1 que imparte tal actividad y, en particular, una mutación R132H o R132C de IDH1.

En una realización la neoplasia maligna es un tumor en donde al menos un 30, 40, 50, 60, 70, 80 o un 90 % de las células tumorales portan una mutación IDH1 y, en particular, una mutación R132H o R132C de IDH1, en el momento del diagnóstico o tratamiento.

En una realización, la eficacia del tratamiento de la neoplasia maligna se monitoriza midiendo los niveles de 2HG en el sujeto. Generalmente, los niveles de 2HG se miden antes del tratamiento, en donde se indica un nivel elevado para el uso del COMPUESTO 2. Una vez establecidos los niveles elevados, el nivel de 2HG se determina durante el curso y/o después de la finalización del tratamiento para establecer la eficacia. En ciertas realizaciones, el nivel de 2HG solo se determina durante el curso y/o después de la finalización del tratamiento. Una reducción de los niveles de 2HG durante el curso del tratamiento y después del tratamiento es indicativa de eficacia. De manera similar, la determinación de que los niveles de 2HG no se elevan durante el curso o después del tratamiento también es indicativa de eficacia. Generalmente, las mediciones de 2HG se utilizan junto con otras determinaciones bien conocidas de eficacia del tratamiento de neoplasia maligna, tales como reducción del número y tamaño de tumores y/u otras lesiones asociadas al cáncer, mejora de la salud general del sujeto y alteraciones en otros biomarcadores que están asociadas a la eficacia del tratamiento de neoplasias malignas.

En una muestra, 2HG puede detectarse mediante los métodos del documento de Publicación PCT n.° WO 2011/050210 y en el documento de Publicación de Estados Unidos n.° US2012/0121515, o mediante métodos análogos. En un método a modo de ejemplo, puede detectarse 2HG en una muestra mediante LC/MS. La muestra se mezcla 80:20 con metanol y se centrifuga a 3.000 rpm durante 20 minutos a 4 grados Celsius. El sobrenadante resultante puede recogerse y almacenar a -80 grados Celsius antes de LC-MS/MS para evaluar los niveles de 2-hidroxiglutarato. Pueden usarse una diversidad métodos de separación de cromatografía líquida (LC). Cada método puede acoplarse mediante ionización por electropulverización negativa (ESI, -3,0 kV) a espectrómetros de masas de triple cuadrupolo que funcionan en modo de monitorización de reacciones múltiples (MRM), con parámetros de MS optimizados en soluciones estándar de metabolitos infundidos. Los metabolitos pueden separarse mediante cromatografía de fase inversa usando tributilamina 10 mM como agente de emparejamiento iónico en la fase móvil acuosa, de acuerdo con una variante de un método informado previamente (Luo et al. J Chromatogr A 1147, 153-64, 2007). Un método permite la resolución de metabolitos de TCA: t = 0, 50 % B; t = 5, 95 % B; t = 7, 95 % B; t = 8, 0 % B, donde B se refiere a una fase móvil orgánica de metanol al 100 %. Otro método es específico para 2-hidroxiglutarato, ejecutando un gradiente lineal rápido de B al 50 % - 95 % (tampones como se definió anteriormente) durante 5 minutos. Como columna puede usarse una Synergi Hydro-RP, 100 mm x 2 mm, tamaño de partícula de 2,1 |jm (Phenomonex), como se describió anteriormente. Los metabolitos pueden cuantificarse mediante la comparación de áreas de picos con estándares de metabolitos puros a concentración conocida. Los estudios de flujo de metabolitos de 13C-glutamina pueden realizarse como se describe, por ejemplo, en Munger et al. Nat Biotechnol 26, 1179-86, 2008.

En una realización, 2HG se evalúa directamente.

En otra realización, se evalúa un derivado de 2HG formado en el proceso de realización del método analítico. A modo de ejemplo, tal derivado puede ser un derivado formado en análisis de MS. Los derivados pueden incluir un aducto salino, por ejemplo, un aducto de Na, una variante de hidratación o una variante de hidratación que también es un aducto salino, por ejemplo, un aducto de Na, por ejemplo, como se forma en el análisis de MS.

En otra realización se evalúa un derivado metabólico de 2HG. Los ejemplos incluyen especies que se acumulan o están elevadas, o reducidas, como resultado de la presencia de 2Hg , tales como glutarato o glutamato que se correlacionarán con 2HG, por ejemplo, R-2HG.

Los derivados de 2HG a modo de ejemplo incluyen derivados deshidratados tales como los compuestos proporcionados a continuación o un aducto salino de los mismos:

Se sabe que 2HG se acumula en el trastorno metabólico hereditario, aciduria 2-hidroxiglutárica. Esta enfermedad está causada por deficiencia de la enzima 2-hidroxiglutarato deshidrogenasa, que convierte 2HG en a-KG (Struys, E. A. et al. Am J Hum Genet 76, 358-60 (2005)). Los pacientes con deficiencias de 2-hidroxiglutarato deshidrogenasa acumulan 2HG en el cerebro según lo evaluado por análisis de MRI y CSF, desarrollan leucoencefalopatía y presentan mayor riesgo de desarrollar tumores cerebrales (Aghili, M., Zahedi, F. y Rafiee, J Neurooncol 91, 233-6 (2009); Kolker, S., Mayatepek, E. y Hoffmann, G. F. Neuropediatrics 33, 225-31 (2002); Wajner, M., Latini, A., Wyse, A. T. y Dutra-Filho, C. S. J Inherit Metab Dis 27, 427-48 (2004)). Además, los niveles cerebrales elevados de 2HG dan como resultado un aumento de los niveles de ROS (Kolker, S. et al. Eur J Neurosci 16, 21-8 (2002); Latini, A. et al. Eur J Neurosci 17, 2017-22 (2003)), contribuyendo potencialmente a un mayor riesgo de cáncer. La capacidad de 2HG para actuar como agonista del receptor de NMDA puede contribuir a este efecto (Kolker, S. et al. Eur J Neurosci 16, 21-8 (2002)). 2HG también puede ser tóxico para las células al inhibir competitivamente enzimas que utilizan glutamato y/o aKG. Estas incluyen transaminasas que permiten la utilización de nitrógeno del glutamato para biosíntesis de aminoácidos y ácidos nucleicos, y prolil hidroxilasas dependientes de aKG tales como las que regulan los niveles de Hif1 -alfa.

De ese modo, de acuerdo con otra realización, en el presente documento se proporciona un método para tratar la aciduria 2-hidroxiglutárica, particularmente la aciduria D-2-hidroxiglutárica, en un sujeto administrando al sujeto el COMPUESTO 2 y azacitidina.

Los métodos de tratamiento descritos en el presente documento pueden comprender además diversas etapas de evaluación antes y/o después del tratamiento con el COMPUESTO 2 y azacitidina.

En una realización, antes de y/o después del tratamiento con el COMPUESTO 2 y azacitidina, el método comprende además la etapa de evaluar el crecimiento, tamaño, peso, invasividad, estadio y/u otro fenotipo de la neoplasia maligna.

En una realización, antes de y/o después del tratamiento con el COMPUESTO y azacitidina, el método comprende además la etapa de evaluar el genotipo de IDH1 de la neoplasia maligna. Esto puede lograrse mediante métodos habituales en la técnica, tales como secuenciación de ADN, inmunoanálisis y/o evaluación de la presencia, distribución o nivel de 2HG.

En una realización, antes de y/o después del tratamiento con el COMPUESTO 2 y azacitidina, el método comprende además la etapa de determinar el nivel de 2HG en el sujeto. Esto puede lograrse mediante análisis espectroscópico, por ejemplo, análisis basado en resonancia magnética, por ejemplo, medición de MRI y/o MRS, análisis de muestras de fluidos corporales, tal como análisis de suero o fluido de médula espinal, o mediante análisis de material quirúrgico, por ejemplo, espectroscopia de masas.

En una realización, el COMPUESTO 2 y azacitidina se administran simultáneamente. En una realización, el COMPUESTO 2 y azacitidina se administran secuencialmente.

En una realización, dependiendo de la enfermedad a tratar y el estado del sujeto, el COMPUESTO 2 puede administrarse mediante las vías de administración oral, parenteral (por ejemplo, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, CIV, inyección o infusión intracistémica, inyección subcutánea o implante), inhalación, nasal, vaginal, rectal, sublingual o tópica (por ejemplo, transdérmica o local). El COMPUESTO 2 puede formularse solo o junto con uno o más agentes activos, en una unidad de dosificación adecuada con excipientes, portadores, adyuvantes y vehículos, apropiados para cada vía de administración.

En una realización, la cantidad de COMPUESTO 2 administrada en los métodos proporcionados en el presente documento puede variar, por ejemplo, entre aproximadamente 5 mg/día y aproximadamente 2.000 mg/día. En una realización, el intervalo está entre aproximadamente 10 mg/día y aproximadamente 2.000 mg/día. En una realización, el intervalo está entre aproximadamente 20 mg/día y aproximadamente 2.000 mg/día. En una realización, el intervalo está entre aproximadamente 50 mg/día y aproximadamente 1.000 mg/día. En una realización, el intervalo está entre aproximadamente 100 mg/día y aproximadamente 1.000 mg/día. En una realización, el intervalo está entre aproximadamente 100 mg/día y aproximadamente 500 mg/día. En una realización, el intervalo está entre aproximadamente 150 mg/día y aproximadamente 500 mg/día. En una realización, el intervalo está entre aproximadamente 150 mg/día y aproximadamente 250 mg/día. En ciertas realizaciones, las dosificaciones particulares son, por ejemplo, aproximadamente 10 mg/día. En una realización, la dosis es aproximadamente 20 mg/día. En una realización, la dosis es aproximadamente 50 mg/día. En una realización, la dosis es aproximadamente 75 mg/día. En una realización, la dosis es aproximadamente 100 mg/día. En una realización, la dosis es aproximadamente 120 mg/día. En una realización, la dosis es aproximadamente 150 mg/día. En una realización, la dosis es aproximadamente 200 mg/día. En una realización, la dosis es aproximadamente 250 mg/día. En una realización, la dosis es aproximadamente 300 mg/día. En una realización, la dosis es aproximadamente 350 mg/día. En una realización, la dosis es aproximadamente 400 mg/día. En una realización, la dosis es aproximadamente 450 mg/día. En una realización, la dosis es aproximadamente 500 mg/día. En una realización, la dosis es aproximadamente 600 mg/día. En una realización, la dosis es aproximadamente 700 mg/día. En una realización, la dosis es aproximadamente 800 mg/día. En una realización, la dosis es aproximadamente 900 mg/día. En una realización, la dosis es aproximadamente 1.000 mg/día. En una realización, la dosis es aproximadamente 1.200 mg/día. En una realización, la dosis es aproximadamente 1.500 mg/día. En ciertas realizaciones, las dosificaciones particulares son, por ejemplo, hasta aproximadamente 10 mg/día. En una realización, la dosis particular es hasta aproximadamente 20 mg/día. En una realización, la dosis particular es hasta aproximadamente 50 mg/día. En una realización, la dosis particular es hasta aproximadamente 75 mg/día. En una realización, la dosis particular es hasta aproximadamente 100 mg/día. En una realización, la dosis particular es hasta aproximadamente 120 mg/día. En una realización, la dosis particular es hasta aproximadamente 150 mg/día. En una realización, la dosis particular es hasta aproximadamente 200 mg/día. En una realización, la dosis particular es hasta aproximadamente 250 mg/día. En una realización, la dosis particular es hasta aproximadamente 300 mg/día. En una realización, la dosis particular es hasta aproximadamente 350 mg/día. En una realización, la dosis particular es hasta aproximadamente 400 mg/día. En una realización, la dosis particular es hasta aproximadamente 450 mg/día. En una realización, la dosis particular es hasta aproximadamente 500 mg/día. En una realización, la dosis particular es hasta aproximadamente 600 mg/día. En una realización, la dosis particular es hasta aproximadamente 700 mg/día. En una realización, la dosis particular es hasta aproximadamente 800 mg/día. En una realización, la dosis particular es hasta aproximadamente 900 mg/día. En una realización, la dosis particular es hasta aproximadamente 1.000 mg/día. En una realización, la dosis particular es hasta aproximadamente 1.200 mg/día. En una realización, la dosis particular es hasta aproximadamente 1.500 mg/día.

En una realización, la cantidad de COMPUESTO 2 en la composición farmacéutica o forma de dosificación proporcionada en el presente documento puede variar, por ejemplo, entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 2.000 mg. En una realización, el intervalo está entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 2.000 mg. En una realización, el intervalo está entre aproximadamente 20 mg y aproximadamente 2.000 mg. En una realización, el intervalo está entre aproximadamente 50 mg y aproximadamente 1.000 mg. En una realización, el intervalo está entre aproximadamente 50 mg y aproximadamente 500 mg. En una realización, el intervalo está entre aproximadamente 50 mg y aproximadamente 250 mg. En una realización, el intervalo está entre aproximadamente 100 mg y aproximadamente 500 mg. En una realización, el intervalo está entre aproximadamente 150 mg y aproximadamente 500 mg. En una realización, el intervalo está entre aproximadamente 150 mg y aproximadamente 250 mg. En ciertas realizaciones, las cantidades particulares son, por ejemplo, aproximadamente 10 mg. En una realización, la cantidad particular es aproximadamente 20 mg. En una realización, la cantidad particular es aproximadamente 50 mg. En una realización, la cantidad particular es aproximadamente 75 mg. En una realización, la cantidad particular es aproximadamente 100 mg. En una realización, la cantidad particular es aproximadamente 120 mg. En una realización, la cantidad particular es aproximadamente 150 mg. En una realización, la cantidad particular es aproximadamente 200 mg. En una realización, la cantidad particular es aproximadamente 250 mg. En una realización, la cantidad particular es aproximadamente 300 mg. En una realización, la cantidad particular es aproximadamente 350 mg. En una realización, la cantidad particular es aproximadamente 400 mg. En una realización, la cantidad particular es aproximadamente 450 mg. En una realización, la cantidad particular es aproximadamente 500 mg. En una realización, la cantidad particular es aproximadamente 600 mg. En una realización, la cantidad particular es aproximadamente 700 mg. En una realización, la cantidad particular es aproximadamente 800 mg. En una realización, la cantidad particular es aproximadamente 900 mg. En una realización, la cantidad particular es aproximadamente 1.000 mg. En una realización, la cantidad particular es aproximadamente 1.200 mg. En una realización, la cantidad particular es aproximadamente 1.500 mg. En ciertas realizaciones, las cantidades particulares son, por ejemplo, hasta aproximadamente 10 mg. En una realización, la cantidad particular es hasta aproximadamente 20 mg. En una realización, la cantidad particular es hasta aproximadamente 50 mg. En una realización, la cantidad particular es hasta aproximadamente 75 mg. En una realización, la cantidad particular es hasta aproximadamente 100 mg. En una realización, la cantidad particular es hasta aproximadamente 120 mg. En una realización, la cantidad particular es hasta aproximadamente 150 mg. En una realización, la cantidad particular es hasta aproximadamente 200 mg. En una realización, la cantidad particular es hasta aproximadamente 250 mg. En una realización, la cantidad particular es hasta aproximadamente 300 mg. En una realización, la cantidad particular es hasta aproximadamente 350 mg. En una realización, la cantidad particular es hasta aproximadamente 400 mg. En una realización, la cantidad particular es hasta aproximadamente 450 mg. En una realización, la cantidad particular es hasta aproximadamente 500 mg. En una realización, la cantidad particular es hasta aproximadamente 600 mg. En una realización, la cantidad particular es hasta aproximadamente 700 mg. En una realización, la cantidad particular es hasta aproximadamente 800 mg. En una realización, la cantidad particular es hasta aproximadamente 900 mg. En una realización, la cantidad particular es hasta aproximadamente 1.000 mg. En una realización, la cantidad particular es hasta aproximadamente 1.200 mg. En una realización, la cantidad particular es hasta aproximadamente 1.500 mg.

En una realización, el COMPUESTO 2 puede suministrarse como una dosis única tal como, por ejemplo, una inyección de bolo única, o comprimidos o píldoras orales; o a lo largo del tiempo tal como, por ejemplo, infusión continua a lo largo del tiempo o dosis de bolo divididas a lo largo del tiempo. En una realización, el compuesto 1 puede administrarse repetidamente si fuera necesario, por ejemplo, hasta que el paciente experimente una enfermedad o regresión estable, o hasta que el paciente experimente progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. La enfermedad estable o la ausencia de la misma se determina mediante métodos conocidos en la técnica tales como evaluación de los síntomas del paciente, examen físico, visualización del tumor del que se han obtenido imágenes usando rayos X, CAT, PET o barrido de MRI y otras modalidades de evaluación aceptadas comúnmente.

En ciertas realizaciones, el COMPUESTO 2 se administra a un paciente en ciclos (por ejemplo, administración diaria durante una semana, a continuación un periodo de descanso sin administración hasta tres semanas). La terapia cíclica implica la administración de un agente activo durante un periodo de tiempo, seguido de un descanso durante un periodo de tiempo y la repetición de esta administración secuencial. La terapia cíclica puede reducir el desarrollo de resistencias, evitar o reducir los efectos secundarios y/o mejorar la eficacia del tratamiento.

En una realización, un método proporcionado en el presente documento comprende administrar el COMPUESTO 2 en 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, o más de 40 ciclos. En una realización, el número mediana de ciclos administrados en un de pacientes es aproximadamente 1. En una realización, el número mediana de ciclos administrados en un de pacientes es aproximadamente 2. En una realización, el número mediana de ciclos administrados en un de pacientes es aproximadamente 3. En una realización, el número mediana de ciclos administrados en un de pacientes es aproximadamente 4. En una realización, el número mediana de ciclos administrados en un de pacientes es aproximadamente 5. En una realización, el número mediana de ciclos administrados en un de pacientes es aproximadamente 6. En una realización, el número mediana de ciclos administrados en un de pacientes es aproximadamente 7. En una realización, el número mediana de ciclos administrados en un de pacientes es aproximadamente 8. En una realización, el número mediana de ciclos administrados en un de pacientes es aproximadamente 9. En una realización, el número mediana de ciclos administrados en un de pacientes es aproximadamente 10. En una realización, el número mediana de ciclos administrados en un de pacientes es aproximadamente 11. En una realización, el número mediana de ciclos administrados en un de pacientes es aproximadamente 12. En una realización, el número mediana de ciclos administrados en un de pacientes es aproximadamente 13. En una realización, el número mediana de ciclos administrados en un de pacientes es aproximadamente 14. En una realización, el número mediana de ciclos administrados en un de pacientes es aproximadamente 15. En una realización, el número mediana de ciclos administrados en un de pacientes es aproximadamente 16. En una realización, el número mediana de ciclos administrados en un de pacientes es aproximadamente 17. En una realización, el número mediana de ciclos administrados en un de pacientes es aproximadamente 18. En una realización, el número mediana de ciclos administrados en un de pacientes es aproximadamente 19. En una realización, el número mediana de ciclos administrados en un de pacientes es aproximadamente 20. En una realización, el número mediana de ciclos administrados en un de pacientes es aproximadamente 21. En una realización, el número mediana de ciclos administrados en un de pacientes es aproximadamente 22. En una realización, el número mediana de ciclos administrados en un de pacientes es aproximadamente 23. En una realización, el número mediana de ciclos administrados en un de pacientes es aproximadamente 24. En una realización, el número mediana de ciclos administrados en un de pacientes es aproximadamente 25. En una realización, el número mediana de ciclos administrados en un de pacientes es aproximadamente 26. En una realización, el número mediana de ciclos administrados en un de pacientes es aproximadamente 27. En una realización, el número mediana de ciclos administrados en un de pacientes es aproximadamente 28. En una realización, el número mediana de ciclos administrados en un de pacientes es aproximadamente 29. En una realización, el número mediana de ciclos administrados en un de pacientes es aproximadamente 30. En una realización, el número mediana de ciclos administrados en un grupo de pacientes es mayor que aproximadamente 30 ciclos.

En ciertas realizaciones, los ciclos de tratamiento comprenden múltiples dosis del COMPUESTO 2 administradas a un sujeto que lo necesita durante múltiples días (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, o más de 14 días), seguido opcionalmente por descansos en la dosificación de tratamiento (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, o más de 28 días).

En una realización, dependiendo de la enfermedad a tratar y la condición del sujeto, la azacitidina puede administrarse mediante las vías oral, parenteral (por ejemplo, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, CIV, inyección o infusión intracistémica, inyección subcutánea o implante), inhalación, nasal, vaginal, rectal, sublingual o tópica (por ejemplo, transdérmica o local). La azacitidina puede formularse, sola o junto con el COMPUESTO 2 y/o uno o más agentes activos, en una unidad de dosificación adecuada con excipientes farmacéuticamente aceptables, portadores, adyuvantes y vehículos, apropiados para cada vía de administración.

En una realización, la azacitidina se administra, por ejemplo, mediante las vías intravenosa (IV), subcutánea (SC) u oral. En el presente documento ciertas realizaciones proporcionan la coadministración de azacitidina con el COMPUESTO 2 y/o uno o más agentes activos adicionales para proporcionar un efecto terapéutico sinérgico en sujetos que lo necesiten. El agente o los agentes activos coadministrados pueden ser agentes terapéuticos contra el cáncer, como se describe en el presente documento. En ciertas realizaciones, los agentes activos coadministrados pueden ser inhibidores de IDH1. En ciertas realizaciones, el agente o los agentes coadministrados pueden dosificarse, por ejemplo, por vía oral o mediante inyección (por ejemplo, IV o SC).

En ciertas realizaciones, los ciclos de tratamiento comprenden múltiples dosis de azacitidina administradas a un sujeto que lo necesita durante múltiples días (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 o más de 14 días), seguido opcionalmente por descansos de dosificación del tratamiento (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 o más de 28 días). Las cantidades de dosificación adecuadas para los métodos proporcionados en el presente documento incluyen, por ejemplo, cantidades terapéuticamente eficaces y cantidades profilácticamente eficaces. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, la cantidad de azacitidina administrada en los métodos proporcionados en el presente documento puede variar, por ejemplo, entre aproximadamente 50 mg/m2/día y aproximadamente 2.000 mg/m2/día. En ciertas realizaciones, la cantidad de azacitidina está entre aproximadamente 100 mg/m2/día y aproximadamente 1,000 mg/m2/día. En ciertas realizaciones, la cantidad de azacitidina está entre aproximadamente 100 mg/m2/día y aproximadamente 500 mg/m2/día. En ciertas realizaciones, la cantidad de azacitidina está entre aproximadamente 50 mg/m2/día y aproximadamente 500 mg/m2/día. En ciertas realizaciones, la cantidad de azacitidina está entre aproximadamente 50 mg/m2/día y aproximadamente 200 mg/m2/día. En ciertas realizaciones, la cantidad de azacitidina está entre aproximadamente 50 mg/m2/día y aproximadamente 100 mg/m2/día. En ciertas realizaciones, la cantidad de azacitidina está entre aproximadamente 50 mg/m2/día y aproximadamente 75 mg/m2/día. En ciertas realizaciones, la cantidad de azacitidina está entre aproximadamente 120mg/m2/día y aproximadamente 250 mg/m2/día. En ciertas realizaciones, la dosificación particular es aproximadamente 50 mg/m2/día. En una realización, la dosificación particular es aproximadamente 60 mg/m2/día. En una realización, la dosificación particular es aproximadamente 75 mg/m2/día. En una realización, la dosificación particular es aproximadamente 80 mg/m2/día. En una realización, la dosificación particular es aproximadamente 100 mg/m2/día. En una realización, la dosificación particular es aproximadamente 120 mg/m2/día. En una realización, la dosificación particular es aproximadamente 140 mg/m2/día. En una realización, la dosificación particular es aproximadamente 150 mg/m2/día. En una realización, la dosificación particular es aproximadamente 180 mg/m2/día. En una realización, la dosificación particular es aproximadamente 200 mg/m2/día. En una realización, la dosificación particular es aproximadamente 220 mg/m2/día. En una realización, la dosificación particular es aproximadamente 240 mg/m2/día. En una realización, la dosificación particular es aproximadamente 250 mg/m2/día. En una realización, la dosificación particular es aproximadamente 260 mg/m2/día. En una realización, la dosificación particular es aproximadamente 280 mg/m2/día. En una realización, la dosificación particular es aproximadamente 300 mg/m2/día. En una realización, la dosificación particular es aproximadamente 320 mg/m2/día. En una realización, la dosificación particular es aproximadamente 350 mg/m2/día. En una realización, la dosificación particular es aproximadamente 380 mg/m2/día. En una realización, la dosificación particular es aproximadamente 400 mg/m2/día. En una realización, la dosificación particular es aproximadamente 450 mg/m2/día. En una realización, la dosificación particular es aproximadamente 500 mg/m2/día. En ciertas realizaciones, la dosificación particular es hasta aproximadamente 100 mg/m2/día. En una realización, la dosificación particular es hasta aproximadamente 120 mg/m2/día. En una realización, la dosificación particular es hasta aproximadamente 140 mg/m2/día. En una realización, la dosificación particular es hasta aproximadamente 150 mg/m2/día. En una realización, la dosificación particular es hasta aproximadamente 180 mg/m2/día. En una realización, la dosificación particular es hasta aproximadamente 200 mg/m2/día. En una realización, la dosificación particular es hasta aproximadamente 220 mg/m2/día. En una realización, la dosificación particular es hasta aproximadamente 240 mg/m2/día. En una realización, la dosificación particular es hasta aproximadamente 250 mg/m2/día. En una realización, la dosificación particular es hasta aproximadamente 260 mg/m2/día. En una realización, la dosificación particular es hasta aproximadamente 280 mg/m2/día. En una realización, la dosificación particular es hasta aproximadamente 300 mg/m2/día. En una realización, la dosificación particular es hasta aproximadamente 320 mg/m2/día. En una realización, la dosificación particular es hasta aproximadamente 350 mg/m2/día. En una realización, la dosificación particular es hasta aproximadamente 380 mg/m2/día. En una realización, la dosificación particular es hasta aproximadamente 400 mg/m2/día. En una realización, la dosificación particular es hasta aproximadamente 450 mg/m2/día. En una realización, la dosificación particular es hasta aproximadamente 500 mg/m2/día. En una realización, la dosificación particular es hasta aproximadamente 750 mg/m2/día. En una realización, la dosificación particular es hasta aproximadamente 1.000 mg/m2/día.

En una realización, la cantidad de azacitidina administrada en los métodos proporcionados en el presente documento puede variar, por ejemplo, entre aproximadamente 5 mg/día y aproximadamente 2.000 mg/día. En una realización, el intervalo está entre aproximadamente 10 mg/día y aproximadamente 2.000 mg/día. En una realización, el intervalo está entre aproximadamente 20 mg/día y aproximadamente 2.000 mg/día. En una realización, el intervalo está entre aproximadamente 50 mg/día y aproximadamente 1.000 mg/día. En una realización, el intervalo está entre aproximadamente 100 mg/día y aproximadamente 1.000 mg/día. En una realización, el intervalo está entre aproximadamente 100 mg/día y aproximadamente 500 mg/día. En una realización, el intervalo está entre aproximadamente 150 mg/día y aproximadamente 500 mg/día. En una realización, el intervalo está entre aproximadamente 150 mg/día y aproximadamente 250 mg/día. En ciertas realizaciones, la dosificación particular es aproximadamente 10 mg/día. En una realización, la dosificación particular es aproximadamente 20 mg/día. En una realización, la dosificación particular es aproximadamente 50 mg/día. En una realización, la dosificación particular es aproximadamente 75 mg/día. En una realización, la dosificación particular es aproximadamente 100 mg/día. En una realización, la dosificación particular es aproximadamente 120 mg/día. En una realización, la dosificación particular es aproximadamente 150 mg/día. En una realización, la dosificación particular es aproximadamente 200 mg/día. En una realización, la dosificación particular es aproximadamente 250 mg/día. En una realización, la dosificación particular es aproximadamente 300 mg/día. En una realización, la dosificación particular es aproximadamente 350 mg/día. En una realización, la dosificación particular es aproximadamente 400 mg/día. En una realización, la dosificación particular es aproximadamente 450 mg/día. En una realización, la dosificación particular es aproximadamente 500 mg/día. En una realización, la dosificación particular es aproximadamente 600 mg/día. En una realización, la dosificación particular es aproximadamente 700 mg/día. En una realización, la dosificación particular es aproximadamente 800 mg/día. En una realización, la dosificación particular es aproximadamente 900 mg/día. En una realización, la dosificación particular es aproximadamente 1.000 mg/día. En una realización, la dosificación particular es aproximadamente 1.200 mg/día. En una realización, la dosificación particular es aproximadamente 1.500 mg/día. En ciertas realizaciones, la dosificación particular es hasta aproximadamente 10 mg/día. En una realización, la dosificación particular es hasta aproximadamente 20 mg/día. En una realización, la dosificación particular es hasta aproximadamente 50 mg/día. En una realización, la dosificación particular es hasta aproximadamente 75 mg/día. En una realización, la dosificación particular es hasta aproximadamente 100 mg/día. En una realización, la dosificación particular es hasta aproximadamente 120 mg/día. En una realización, la dosificación particular es hasta aproximadamente 150 mg/día. En una realización, la dosificación particular es hasta aproximadamente 200 mg/día. En una realización, la dosificación particular es hasta aproximadamente 250 mg/día. En una realización, la dosificación particular es hasta aproximadamente 300 mg/día. En una realización, la dosificación particular es hasta aproximadamente 350 mg/día. En una realización, la dosificación particular es hasta aproximadamente 400 mg/día. En una realización, la dosificación particular es hasta aproximadamente 450 mg/día. En una realización, la dosificación particular es hasta aproximadamente 500 mg/día. En una realización, la dosificación particular es hasta aproximadamente 600 mg/día. En una realización, la dosificación particular es hasta aproximadamente 700 mg/día. En una realización, la dosificación particular es hasta aproximadamente 800 mg/día. En una realización, la dosificación particular es hasta aproximadamente 900 mg/día. En una realización, la dosificación particular es hasta aproximadamente 1.000 mg/día. En una realización, la dosificación particular es hasta aproximadamente 1.200 mg/día. En una realización, la dosificación particular es hasta aproximadamente 1.500 mg/día.

En una realización, la cantidad de azacitidina en la composición farmacéutica o forma de dosificación proporcionada en el presente documento puede variar, por ejemplo, entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 2.000 mg. En una realización, el intervalo está entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 2.000 mg. En una realización, el intervalo está entre aproximadamente 20 mg y aproximadamente 2.000 mg. En una realización, el intervalo está entre aproximadamente 50 mg y aproximadamente 1.000 mg. En una realización, el intervalo está entre aproximadamente 50 mg y aproximadamente 500 mg. En una realización, el intervalo está entre aproximadamente 50 mg y aproximadamente 250 mg. En una realización, el intervalo está entre aproximadamente 100 mg y aproximadamente 500 mg. En una realización, el intervalo está entre aproximadamente 150 mg y aproximadamente 500 mg. En una realización, el intervalo está entre aproximadamente 150 mg y aproximadamente 250 mg. En ciertas realizaciones, la cantidad particular es aproximadamente 10 mg. En una realización, la cantidad particular es aproximadamente 20 mg. En una realización, la cantidad particular es aproximadamente 50 mg. En una realización, la cantidad particular es aproximadamente 75 mg. En una realización, la cantidad particular es aproximadamente 100 mg. En una realización, la cantidad particular es aproximadamente 120 mg. En una realización, la cantidad particular es aproximadamente 150 mg. En una realización, la cantidad particular es aproximadamente 200 mg. En una realización, la cantidad particular es aproximadamente 250 mg. En una realización, la cantidad particular es aproximadamente 300 mg. En una realización, la cantidad particular es aproximadamente 350 mg. En una realización, la cantidad particular es aproximadamente 400 mg. En una realización, la cantidad particular es aproximadamente 450 mg. En una realización, la cantidad particular es aproximadamente 500 mg. En una realización, la cantidad particular es aproximadamente 600 mg. En una realización, la cantidad particular es aproximadamente 700 mg. En una realización, la cantidad particular es aproximadamente 800 mg. En una realización, la cantidad particular es aproximadamente 900 mg. En una realización, la cantidad particular es aproximadamente 1.000 mg. En una realización, la cantidad particular es aproximadamente 1.200 mg. En una realización, la cantidad particular es aproximadamente 1.500 mg. En ciertas realizaciones, la cantidad particular es hasta aproximadamente 10 mg. En una realización, la cantidad particular es hasta aproximadamente 20 mg. En una realización, la cantidad particular es hasta aproximadamente 50 mg. En una realización, la cantidad particular es hasta aproximadamente 75 mg. En una realización, la cantidad particular es hasta aproximadamente 100 mg. En una realización, la cantidad particular es hasta aproximadamente 120 mg. En una realización, la cantidad particular es hasta aproximadamente 150 mg. En una realización, la cantidad particular es hasta aproximadamente 200 mg. En una realización, la cantidad particular es hasta aproximadamente 250 mg. En una realización, la cantidad particular es hasta aproximadamente 300 mg. En una realización, la cantidad particular es hasta aproximadamente 350 mg. En una realización, la cantidad particular es hasta aproximadamente 400 mg. En una realización, la cantidad particular es hasta aproximadamente 450 mg. En una realización, la cantidad particular es hasta aproximadamente 500 mg. En una realización, la cantidad particular es hasta aproximadamente 600 mg. En una realización, la cantidad particular es hasta aproximadamente 700 mg. En una realización, la cantidad particular es hasta aproximadamente 800 mg. En una realización, la cantidad particular es hasta aproximadamente 900 mg. En una realización, la cantidad particular es hasta aproximadamente 1.000 mg. En una realización, la cantidad particular es hasta aproximadamente 1.200 mg. En una realización, la cantidad particular es hasta aproximadamente 1.500 mg.

En una realización, la azacitidina puede suministrarse como una dosis única tal como, por ejemplo, una inyección de bolo única, o comprimidos o píldoras orales; o a lo largo del tiempo tal como, por ejemplo, infusión continua a lo largo del tiempo o dosis de bolo divididas a lo largo del tiempo. En una realización, la azacitidina puede administrarse repetidamente si fuera necesario, por ejemplo, hasta que el paciente experimente una enfermedad o regresión estable, o hasta que el paciente experimente progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. La enfermedad estable o la ausencia de la misma se determina mediante métodos conocidos en la técnica tales como evaluación de los síntomas del paciente, examen físico, visualización del tumor del que se han obtenido imágenes usando rayos X, CAT, PET o barrido de MRI y otras modalidades de evaluación aceptadas comúnmente.

En una realización, la azacitidina puede administrarse una vez al día o dividida en múltiples dosis diarias tales como dos veces al día, tres veces al día y cuatro veces al día. En una realización, la administración puede ser continua (es decir, diaria durante días consecutivos o todos los días), intermitente, por ejemplo, en ciclos (es decir, incluyendo días, semanas o meses de descanso cuando no se administra fármaco). En una realización, la azacitidina se administra diariamente, por ejemplo, una o más de una vez cada día durante un periodo de tiempo. En una realización, la azacitidina se administra diariamente durante un periodo ininterrumpido de al menos 7 días. En algunas realizaciones, la azacitidina se administra hasta 52 semanas. En una realización, la azacitidina se administra intermitentemente, es decir, interrumpiendo y comenzando a intervalos regulares o irregulares. En una realización, la azacitidina se administra de uno a seis días a la semana. En una realización, la azacitidina se administra en días alternos. En una realización, la azacitidina se administra en ciclos (por ejemplo, administrada diaria o continuamente durante un cierto periodo interrumpido con un periodo de descanso). En una realización, la azacitidina se administra diariamente de dos a ocho semanas consecutivas, a continuación un periodo de descanso sin administración hasta una semana; o por ejemplo, administración diaria durante una semana, a continuación un periodo de descanso sin administración hasta tres semanas).

En una realización, la frecuencia de administración varía aproximadamente de diariamente a aproximadamente mensualmente. En una realización, la azacitidina se administra una vez al día. En otra realización, la azacitidina se administra dos veces al día. Además en otra realización, la azacitidina se administra tres veces al día. Aún en otra realización, la azacitidina se administra cuatro veces al día. En una realización, la azacitidina se administra una vez cada dos días. En una realización, la azacitidina se administra dos veces a la semana. En una realización, la azacitidina se administra una vez cada semana. En una realización, la azacitidina se administra una vez cada dos semanas. En una realización, la azacitidina se administra una vez cada tres semanas. En una realización, la azacitidina se administra una vez cada cuatro semanas.

En una realización, la azacitidina se administra una vez al día, de un día a seis meses. En una realización, la azacitidina se administra de una semana a tres meses. En una realización, la azacitidina se administra de una semana a cuatro semanas. En una realización, la azacitidina se administra de una semana a tres semanas. En una realización, la azacitidina se administra de una semana a dos semanas. En una realización, la azacitidina se administra una vez al día durante aproximadamente una semana. En una realización, la azacitidina se administra una vez al día durante aproximadamente dos semanas. En una realización, la azacitidina se administra una vez al día durante aproximadamente tres semanas. En una realización, la azacitidina se administra una vez al día durante aproximadamente cuatro semanas. En una realización, la azacitidina se administra una vez al día durante aproximadamente 6 semanas. En una realización, la azacitidina se administra una vez al día durante aproximadamente 9 semanas. En una realización, la azacitidina se administra una vez al día durante aproximadamente 12 semanas. En una realización, la azacitidina se administra una vez al día durante aproximadamente 15 semanas. En una realización, la azacitidina se administra una vez al día durante aproximadamente 18 semanas. En una realización, la azacitidina se administra una vez al día durante aproximadamente 21 semanas. En una realización, la azacitidina se administra una vez al día durante aproximadamente 26 semanas. En ciertas realizaciones, la azacitidina se administra intermitentemente. En ciertas realizaciones, la azacitidina se administra intermitentemente en la cantidad entre aproximadamente 50 mg/m2/día y aproximadamente 2.000 mg/m2/día. En ciertas realizaciones, la azacitidina se administra continuamente. En ciertas realizaciones, la azacitidina se administra continuamente en la cantidad entre aproximadamente 50 mg/m2/día y aproximadamente 1.000 mg/m2/día.

En ciertas realizaciones, la azacitidina se administra a un paciente en ciclos (por ejemplo, administración diaria durante una semana, a continuación un periodo de descanso sin administración hasta tres semanas). La terapia cíclica implica la administración de un agente activo durante un periodo de tiempo, seguido de un descanso durante un periodo de tiempo y la repetición de esta administración secuencial. La terapia cíclica puede reducir el desarrollo de resistencias, evitar o reducir los efectos secundarios y/o mejorar la eficacia del tratamiento.

En una realización, un método proporcionado en el presente documento comprende administrar azacitidina en 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, o más de 40 ciclos. En una realización, el número mediana de ciclos administrados en un grupo de pacientes es aproximadamente 1. En una realización, el número mediana de ciclos es aproximadamente 2. En una realización, el número mediana de ciclos es aproximadamente 3. En una realización, el número mediana de ciclos es aproximadamente 4. En una realización, el número mediana de ciclos es aproximadamente 5. En una realización, el número mediana de ciclos es aproximadamente 6. En una realización, el número mediana de ciclos es aproximadamente 7. En una realización, el número mediana de ciclos es aproximadamente 8. En una realización, el número mediana de ciclos es aproximadamente 9. En una realización, el número mediana de ciclos es aproximadamente 10. En una realización, el número mediana de ciclos es aproximadamente 11. En una realización, el número mediana de ciclos es aproximadamente 12. En una realización, el número mediana de ciclos es aproximadamente 13. En una realización, el número mediana de ciclos es aproximadamente 14. En una realización, el número mediana de ciclos es aproximadamente 15. En una realización, el número mediana de ciclos es aproximadamente 16. En una realización, el número mediana de ciclos es aproximadamente 17. En una realización, el número mediana de ciclos es aproximadamente 18. En una realización, el número mediana de ciclos es aproximadamente 19. En una realización, el número mediana de ciclos es aproximadamente 20. En una realización, el número mediana de ciclos es aproximadamente 21. En una realización, el número mediana de ciclos es aproximadamente 22. En una realización, el número mediana de ciclos es aproximadamente 23. En una realización, el número mediana de ciclos es aproximadamente 24. En una realización, el número mediana de ciclos es aproximadamente 25. En una realización, el número mediana de ciclos es aproximadamente 26. En una realización, el número mediana de ciclos es aproximadamente 27. En una realización, el número mediana de ciclos es aproximadamente 28. En una realización, el número mediana de ciclos es aproximadamente 29. En una realización, el número mediana de ciclos es aproximadamente 30. En una realización, el número mediana de ciclos es mayor que aproximadamente un 30 ciclos.

En una realización, la azacitidina se administra a un paciente a una dosis proporcionada en el presente documento durante un ciclo de 28 días que consiste en un periodo de tratamiento de 7 días y un periodo de reposo de 21 días. En una realización, la azacitidina se administra a un paciente a una dosis proporcionada en el presente documento cada día desde el día 1 al día 7, seguido de un periodo de reposo desde el día 8 al día 28 sin administración de azacitidina. En una realización, la azacitidina se administra a un paciente en ciclos, consistiendo cada ciclo en un periodo de tratamiento de 7 días seguido de un periodo de reposo de 21 días. En realizaciones particulares, la azacitidina se administra a un paciente a una dosis de aproximadamente 50, aproximadamente 60, aproximadamente 70, aproximadamente 75, aproximadamente 80, aproximadamente 90, o aproximadamente 100 mg/m2/día, durante 7 días, seguido de un periodo de reposo de 21 días. En una realización, la azacitidina se administra por vía intravenosa. En una realización, la azacitidina se administra por vía subcutánea.

En otras realizaciones, la azacitidina se administra por vía oral en ciclos. En una realización, la azacitidina se administra diariamente en dosis individuales o divididas durante aproximadamente una semana. En una realización, la azacitidina se administra diariamente durante aproximadamente dos semanas. En una realización, la azacitidina se administra diariamente durante aproximadamente tres semanas. En una realización, la azacitidina se administra diariamente durante aproximadamente cuatro semanas. En una realización, la azacitidina se administra diariamente durante aproximadamente cinco semanas. En una realización, la azacitidina se administra diariamente durante aproximadamente seis semanas. En una realización, la azacitidina se administra diariamente durante aproximadamente ocho semanas. En una realización, la azacitidina se administra diariamente durante aproximadamente diez semanas. En una realización, la azacitidina se administra diariamente durante aproximadamente quince semanas . En una realización, la azacitidina se administra diariamente durante aproximadamente veinte semanas. La administración más seguida por un periodo de reposo de aproximadamente 1 día a aproximadamente diez semanas. En una realización, los métodos proporcionados en el presente documento contemplan tratamientos cíclicos de aproximadamente una semana. En una realización, los métodos proporcionados en el presente documento contemplan tratamientos cíclicos de aproximadamente dos semanas. En una realización, los métodos proporcionados en el presente documento contemplan tratamientos cíclicos de aproximadamente tres semanas. En una realización, los métodos proporcionados en el presente documento contemplan tratamientos cíclicos de aproximadamente cuatro semanas. En una realización, los métodos proporcionados en el presente documento contemplan tratamientos cíclicos de aproximadamente cinco semanas. En una realización, los métodos proporcionados en el presente documento contemplan tratamientos cíclicos de aproximadamente seis semanas. En una realización, los métodos proporcionados en el presente documento contemplan tratamientos cíclicos de aproximadamente ocho semanas. En una realización, los métodos proporcionados en el presente documento contemplan tratamientos cíclicos de aproximadamente diez semanas. En una realización, los métodos proporcionados en el presente documento contemplan tratamientos cíclicos de aproximadamente quince semanas. En una realización, los métodos proporcionados en el presente documento contemplan tratamientos cíclicos de aproximadamente veinte semanas. En algunas realizaciones, la azacitidina se administra diariamente en dosis individuales o divididas durante aproximadamente una semana. En una realización, la azacitidina se administra diariamente durante aproximadamente dos semanas. En una realización, la azacitidina se administra diariamente durante aproximadamente tres semanas. En una realización, la azacitidina se administra diariamente durante aproximadamente cuatro semanas. En una realización, la azacitidina se administra diariamente durante aproximadamente cinco semanas. En una realización, la azacitidina se administra diariamente durante aproximadamente seis semanas. En una realización, el periodo de reposo es de aproximadamente 1, 3, 5, 7, 9, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 29, o 30 días. En algunas realizaciones, el periodo de reposo es 1 día. En algunas realizaciones, el periodo de reposo es 3 días. En algunas realizaciones, el periodo de reposo es 7 días. En algunas realizaciones, el periodo de reposo es 14 días. En algunas realizaciones, el periodo de reposo es 28 días. La frecuencia, número y duración de los ciclos de dosificación pueden aumentarse o disminuirse.

En una realización, el COMPUESTO 2 se administra por vía oral una vez al día. En una realización, el COMPUESTO 2 se administra los días 1-28 de cada ciclo de 28 días. En una realización, se administran 50 mg de COMPUESTO 2 por vía oral una vez al día. En otra realización, se administran 100 mg de COMPUESTO 2 por vía oral una vez al día. En otra realización más, se administran 200 mg de COMPUESTO 2 por vía oral una vez al día. En una realización, la azacitidina se administra por vía subcutánea durante 7 días. En una realización, la azacitidina se administra los días 1-7 de cada ciclo de 28 días. En una realización, se administran 75 mg/m2/día de azacitidina los días 1-7 de cada ciclo de 28 días.

Ejemplos

Ejemplo 1. Efecto de la combinación del COMPUESTO 2 y azacitidina en la diferenciación de EPO en células de AML

Ensayo de diferenciación de EPO en células TF1- IDH1R132H. Las medidas de diferenciación, crecimiento y muerte celular se evaluaron en células TF1-IDH1R132H, usando un ensayo de diferenciación de EPO in vitro y paradigmas de dosis-pauta representados en la Figura 1. Las células se trataron con vehículo, AZA sola, el COMPUESTO 2 solo, o la combinación de AZA+ COMPUESTO 2. En la pauta secuencial, las células se pretrataron con AZA durante tres días antes de añadir el COMPUESTO 2. En la pauta simultánea, las células se cotrataron con AZA y COMPUESTO 2 durante el ensayo. Los criterios de valoración de los ensayos evaluados fueron: evaluación del color del sedimento celular (ensayo de hemoglobinización); ARN de HBG y KLF1 por RT-qPCR; poblaciones de células CD235a-positivas por citometría de flujo (marcadores de diferenciación); y crecimiento y apoptosis por formación de imágenes en tiempo real con IncuCyte Zoom.

Compuestos: el COMPUESTO 2 se usó como solución madre 10 mM en DMSO. La solución madre se dividió en alícuotas como lotes de 20 |jl y se almacenó a -20 °C. La solución madre de ejecución se descongeló y se mantuvo a temperatura ambiente en la oscuridad para su uso en experimentos en desarrollo.

La azacitidina (AZA) se almacenó en un desecador a 4 °C. La cantidad requerida se pesó en una balanza de pesaje cubierta de Mettler y se reconstituyó en agua sin ARNasa ni ADNasa para dar una solución madre de ejecución 10 mM. La solución se dividió en alícuotas como lotes de 30 j l y se almacenó a -20 °C. Un vial de AZA 10 mM nuevo se descongeló cada vez para un experimento y se descartó después de su uso.

Una solución madre maestra 100x para cada compuesto se preparó reciente cada vez que se requería a partir de soluciones madre congeladas, es decir, se preparó una solución madre 100 jM añadiendo 10 j l de solución madre 10 mM en 990 j l de medio. A partir de esta solución madre 100x, el volumen requerido se añadió a las células para una concentración final deseada dada.

Líneas celulares: Se cultivaron células de eritroleucemia TF-1 genomanipuladas que sobreexpresaban el alelo IDH1R132H en RPMI que contenía HEPES y L-glutamina (Lonza 12-115F), FBS al 10% (HyClone SH30088.03), Pen/Estrep (Life Technologies 15070-063), G418: concentración final 500 jg/m l (Life Technologies 10131-027), GM-CSF: concentración final 5 ng/ml (R&D 215-GM-050). Se añadieron G418 y GM-CSF frescos al medio cada vez que se hacían pases celulares. El medio se cambió cada 2-3 días (sedimentando las células y resuspendiéndolas en medio fresco, o añadiendo 2 ml de células a 10 ml de medio fresco. Cuando se trataban células con compuesto, el medio siempre se cambiaba sedimentando las células para asegurar una concentración de compuesto adecuada.

Ensayos. Ensayo de diferenciación de EPO: Se pretrataron células TF1/pLVX y TF1 IDH1R132H (100.000 células/ml) durante 7 días con el COMPUESTO 2, AZA o una combinación (cambio de medio cada 2 días) y se lavaron tres veces con PBS para retirar GM-CSF residual. A continuación se indujo diferenciación celular usando EPO (2 unidades/ml) en presencia o ausencia del COMPUESTO 2. La inducción continuó durante 7 días y los sedimentos celulares se recolectaron y se tomaron imágenes para determinar el contenido de hemoglobinización (como sustituto de la diferenciación en linaje sanguíneo).

qPCR de HBG y KLF1: el ARN se aisló de células con el kit RNAeasy (Qiagen) y se usaron 500 ng de ARN para producir ADNc (kit Superscript VILO, Life technologies) y seguido de qPCR en tiempo real para detectar hemoglobina fetal (HBG) y expresión génica KLF -1 usando sondas Taqman obtenidas en Applied Biosciences.

Resultados. Diferenciación mejorada inducida por EPO con combinaciones de AZA COMPUESTO 2.

Las medidas de diferenciación, crecimiento y muerte celular se evaluaron en células TF1-IDH1R132H, usando un ensayo de diferenciación de EPO in vitro y paradigmas de dosis-pauta representados en la Figura 1. Las células se trataron con vehículo, AZA sola, COMPUESTO 2 solo, o la combinación de AZA+ COMPUESTO 2. En la pauta secuencial, las células se pretrataron con AZA durante tres días antes de añadir el COMPUESTO 2. En la pauta simultánea, las células se cotrataron con AZA y COMPUESTO 2 durante el ensayo.

Se observaron tendencias similares con pautas simultáneas y secuenciales en los criterios de valoración de diferenciación de hemoglobinización (Figura 2A, 2B), expresión del marcador CD235 (Figura 2C) y KLF1 (factor 1 tipo Kruppel) y niveles de ARN de HBG (gen de hemoglobina A/B) (Figura 3). Con la pauta simultánea, el COMPUESTO 2 como agente individual aumentó la producción de hemoglobina de manera dependiente de la dosis, como se evidencia con el aumento del color rojo de sedimentos celulares con el COMPUESTO 2, 0,2 y 1,0 |jM, así como el aumento del marcador de diferenciación eritroide CD235a (Glicoforina A) (Figura 2C). AZA como agente individual tuvo poco o ningún efecto en el color del sedimento celular; sin embargo, con la combinación AZA COMPUESTO 2, la coloración/hemoglobinización fue notablemente mayor que con el COMPUESTO 2 solo (Figura 2A). Esto iba acompañado de una expresión mejorada de CD235a en células tratadas con la combinación en comparación con agentes individuales (Figura 2C). Los efectos mejorados con la combinación fueron más evidentes a la concentración más alta de AZA 1 uM. También se observó una diferenciación mejorada con la pauta secuencial en los criterios de valoración de hemoglobinización (Figura 2B), pero no expresión de CD235a (Figura 2C).

Con la pauta simultánea, se observaron aumentos dependientes de la dosis en la expresión de ARN del marcador de diferenciación HBG con el COMPUESTO 2 como agente individual, y la combinación simultánea de AZA COMPUESTO 2 (0,2 j M) dio como resultado potenciación (Figura 3A). Por ejemplo, el COMPUESTO 2 (0,2 j M) y AZA (1,0 j M) como agentes individuales mostraron aumentos de 25 y 1 veces en la expresión del gen HBG, respectivamente (Figura 3A); mientras que la combinación de AZA (1,0 j M) COMPUESTO 2 (0,2 j M) dio como resultado un aumento de 46 veces (Figura 3A). También se observaron aumentos dependientes de la dosis en la expresión de ARN del marcador de diferenciación KLF1 con el COMPUESTO 2 como agente individual; aunque la actividad mejorada con AZA fue menos evidente que para la expresión de HBG (Figura 3B). También se observó una diferenciación mejorada en la expresión de ARN de HBG con la pauta secuencial a la concentración de AZA 1 j M (Figura 2C).

Muerte celular mejorada con la combinación en simultánea de AZA COMPUESTO 2. Para rastrear crecimiento y muerte celulares en tiempo real, se realizó un análisis en tiempo real usando IncuCyte Zoom (Figura 4). Las células TF-1-IDH1R132H se trataron con DMSO, AZA como agente individual (1 j M), COMPUESTO 2 como agente individual (0,1, 0,3 o 1,0 j M), o la combinación de AZA COMPUESTO 2 a cada concentración.

Crecimiento: AZA ralentizó el crecimiento de las células TF-1-IDH1R132H, mientras que el COMPUESTO 2 como agente individual promovió ligeramente el crecimiento celular en comparación con el control de DMSO. Las células tratadas con combinaciones de AZA COMPUESTO 2 crecieron comparablemente con respecto al control de DMSO (más lento que el COMPUESTO 2 como agente individual, más rápido que AZA como agente individual).

Apoptosis: el COMPUESTO 2 como agente individual no tuvo efecto en la inducción de la apoptosis. En puntos temporales tardíos (>60 horas), AZA como agente individual aumentó la apoptosis por encima del control de DMSO. Las células tratadas con combinaciones de AZA COMPUESTO 2 (COMPUESTO 2, 0,1 y 0,3 j M) presentaron mayor inducción de apoptosis que AZA como agente individual, mostrando potenciación.

DISCUSIÓN. AML es una enfermedad compleja con un fenotipo de bloqueo de diferenciación. El bloqueo de diferenciación pueden causarlo mutaciones en genes que controlan la memoria celular/estado epigenético (por ejemplo, DNMT3A, TET2, IDH1/2 y ASXL1) (Ley et al., (2010). DNMT3A mutations in acute myeloid leukemia. N Engl J Med 363, 2424-2433; Patel et al., (2012). Prognostic relevance of integrated genetic profiling in acute myeloid leukemia. N Engl J Med 366, 1079-1089). Para restaurar la diferenciación de células madre hematopoyéticas leucémicas, el programa de diferenciación debe reconfigurarse para superar los efectos epigenéticos de estas mutaciones fundadoras.

En este estudio se han demostrado los beneficios de combinar AZA COMPUESTO 2 en un sistema modelo de AML de mutante de IDH-1, en particular, una línea celular TF1-IDH1R132H. Los hallazgos se resumen a continuación:

La combinación simultánea de AZA COMPUESTO 2 mejoró la diferenciación y la muerte, como se muestra mediante el aumento de la hemoglobinización más allá del de los agentes individuales, potenciación del efecto del COMPUESTO 2 en la expresión del ARNm de HBG y potenciación del efecto de AZA en apoptosis.

El tratamiento secuencial con AZA COMPUESTO 2 mejoró la diferenciación, como se muestra mediante el aumento de la hemoglobinización más allá del de los agentes individuales, y mayor aumento que el aumento aditivo en la expresión de ARNm del gen HBG.

Juntos, estos resultados indican un nuevo paradigma de combinación para combinar AZA y COMPUESTO 2 para beneficiar a los pacientes con AML de mutante de IDH1, y más particularmente a los pacientes con AML de mutante de IDH1R132H Basándose en este mecanismo, la combinación puede trasladarse a otros cánceres de mutante de IDH1 y, en particular, cánceres de mutante de IDH1R132H

Ejemplo 2. Estudio aleatorizado sin enmascaramiento de fase 1b/2 de 2 combinaciones de terapias dirigidas a mutantes de isocitrato deshidrogenasa (IDH) más azacitidina: COMPUESTO 2 oral más azacitidina subcutánea y COMPUESTO 1 oral más azacitidina SC en sujetos con leucemia mieloide aguda recién diagnosticada que alberga una mutación de IDH1 o IDH2, respectivamente, que no son candidatos para recibir quimioterapia de inducción intensiva

Indicación: Tratamiento de pacientes mayores de 18 años con leucemia mieloide aguda (AML) recién diagnosticada que albergan una mutación de IDH1 o IDH2 que no son candidatos para recibir quimioterapia de inducción intensiva (IC).

Objetivos clave - Fase 1b (estadio de aumento escalonado de la dosis)

Objetivos principales

Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de los tratamientos combinados del COMPUESTO 2 oral más azacitidina subcutánea (SC) y 2-metil-1-[(4-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]-6-{[2-(trifluorometil)piridin-4-il]amino}-1,3,5-triazin-2-il)amino]propan-2-ol (en lo sucesivo en el presente documento, COMPUESTO 1) oral más azacitidina SC en sujetos con AML recién diagnosticada que albergan una mutación de IDH1 o IDH2, respectivamente, que no son candidatos a recibir IC intensiva.

Establecer la dosis de fase 2 recomendada (RP2D) del COMPUESTO 2 oral y l COMPUESTO 1 oral cuando se administran con azacitidina SC.

Objetivo secundario

Evaluar la eficacia preliminar de los tratamientos combinados del COMPUESTO 2 oral más azacitidina SC y el COMPUESTO 1 oral más azacitidina SC en sujetos con AML recién diagnosticada que albergan una mutación de IDH1 o IDH2, respectivamente, que no son candidatos a recibir IC intensiva.

Fase 2 (estadio aleatorizado)

Objetivo principal

Evaluar la eficacia de los tratamientos combinados del COMPUESTO 2 oral más azacitidina SC y COMPUESTO 1 oral azacitidina SC frente a azacitidina SC en sujetos con AML recién diagnosticada que albergan una mutación de IDH1 o IDH2, respectivamente, que no son candidatos a recibir IC intensiva.

Objetivos secundarios

Evaluar la seguridad del COMPUESTO 2 oral y COMPUESTO 1 oral cuando se administran con azacitidina SC. Caracterizar la farmacocinética (PK) del COMPUESTO 2 oral, COMPUESTO 1 y azacitidina SC cuando se administran en combinación.

Evaluar las relaciones PK y PD del COMPUESTO 2 oral y COMPUESTO 1 oral cuando se administran con azacitidina SC con la supresión de los niveles de 2-hidroxiglutarato (2-HG) en muestras de médula ósea y plasma. Evaluar el efecto del COMPUESTO 2 oral y COMPUESTO 1 oral cuando se administran con azacitidina SC frente a azacitidina SC sola en resultados de calidad de vida relacionada con la salud (HRQoL).

Diseño del estudio

Este estudio de fase 1b/2 es un ensayo multicéntrico, aleatorizado y sin enmascaramiento para evaluar la seguridad y eficacia del COMPUESTO 2 oral azacitidina SC y COMPUESTO 1 oral azacitidina SC en sujetos con AML recién diagnosticada que albergan una mutación de IDH1 o IDH2, respectivamente. La población del estudio consiste en sujetos que no son candidatos a recibir IC intensiva. El estudio comprende un estadio de aumento escalonado de la dosis de fase 1b y un estadio aleatorizado de fase 2.

Fase 1b Estadio de búsqueda de dosis

El estadio de fase 1b es un estudio de búsqueda de dosis sin enmascaramiento para evaluar la seguridad y tolerabilidad de las combinaciones de COMPUESTO 2 oral y COMPUESTO 1 oral con azacitidina SC para definir las RP2D de estos 2 agentes cuando se administran en combinación con azacitidina SC. También se evaluarán las actividades clínicas preliminares de los regímenes de COMPUESTO 2 oral azacitidina SC y COMPUESTO 1 oral azacitidina SC.

El estadio de fase 1b consiste en 3 periodos: 1) cribado; 2) tratamiento; y 3) seguimiento.

Los procedimientos de cribado de sujetos se producirán durante el periodo de cribado dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento de estudio. El diagnóstico de AML con una mutación de IDH se basará en la revisión local tanto de la hematopatología como de los ensayos de mutación del gen IDH de aspirado de médula ósea y/o muestras de sangre periférica. Los sujetos elegibles para la inscripción no deben ser candidatos para recibir IC intensiva, basándose en el criterio del investigador, debido a la presencia de comorbilidades, estado funcional en declive u otros factores. Los sujetos con AML recién diagnosticada que albergan una mutación de IDH1 se asignarán al grupo de COMPUESTO 2 oral azacitidina SC, y los sujetos con AML recién diagnosticada que albergan una mutación de IDH2 se asignarán al grupo de COMPUESTO 1 oral azacitidina SC. En el caso raro en el que un sujeto sea diagnosticado con una AML asociada a mutaciones dobles de IDH1 e IDH2, la asignación al grupo de tratamiento con COMPUESTO 2 o COMPUESTO 1 orales se basará en una decisión conjunta del investigador y el supervisor médico y se documentará en la fuente.

Durante el periodo de tratamiento se usará un diseño estándar 3 3. Un equipo de revisión de dosis (DRT), que consiste en un supervisor médico, médico de seguridad director, bioestadístico, otros representantes o personas designadas de área funcional, según sea apropiado, y todos los investigadores del centro y/o personas designadas activos (en sitios con un sujeto que ha recibido el fármaco del estudio), revisarán todos los episodios adversos (AE) experimentados por los sujetos durante el ciclo 1 de cada nivel de dosis para determinar si se ha superado la dosis máxima tolerada (MTD) del COMPUESTO 2 o COMPUESTO 1 orales cuando se administran en combinación con azacitidina SC. Está previsto evaluar un nivel de dosis de COMPUESTO 2 oral (500 mg diariamente) y 2 niveles de dosis del COMPUESTO 1 oral (100 mg diariamente y 200 mg diariamente). Se evaluarán niveles de dosis inferiores a 500 mg diariamente para el COMPUESTO 2 oral e inferiores a 100 mg diariamente para el COMPUESTO 1 oral si se encuentra que estas dosis en combinación con azacitidina SC superan la MTD durante el ciclo 1. Para gestionar toxicidades pueden usarse interrupciones/retrasos de dosis y reducciones de dosis. Los sujetos pueden recibir el tratamiento del estudio hasta que la enfermedad progrese/recaiga, el tratamiento del estudio se vuelva intolerable o el sujeto desea su retirada del tratamiento del estudio por cualquier motivo. Los investigadores evaluarán la respuesta al tratamiento de acuerdo con los Criterios de Respuesta de AML modificados del Grupo de Trabajo Internacional (IWG) (Cheson, et al. J Clin Oncol 2003; 21(24):4642-9). La mejoría hematológica (HI) se evaluará de acuerdo con los criterios de HI de síndromes mielodisplásicos del IWG (Cheson et al, Blood 2006; 108(2):419-25). Los sujetos se someterán a evaluaciones de fin del tratamiento cuando se retire el tratamiento del estudio. El motivo de la retirada del tratamiento se registrará en las páginas del formulario de informe de caso electrónico (eCRF) y en el documento fuente.

Todos los sujetos retirados del tratamiento del estudio por cualquier motivo que no sea la retirada del consentimiento para seguimiento para detectar AE, medicaciones simultáneas, procedimientos simultáneos, transfusiones, utilización de recursos sanitarios, respuesta, mejoría hematológica, terapias para AML posteriores y supervivencia.

Todos los sujetos retirados del tratamiento del estudio por cualquier motivo, excepto la retirada del consentimiento para seguimiento o progresión de la enfermedad, durante el periodo de seguimiento del estudio para determinar la respuesta hasta la progresión de la enfermedad.

Todos los sujetos retirados del tratamiento del estudio por cualquier motivo, excepto la retirada del consentimiento para seguimiento, seguirán evaluándose para terapias para AML posteriores y supervivencia.

El estudio se realizará de conformidad con las directrices de Buenas Prácticas Clínicas (GCP) de la Conferencia Internacional sobre Armonización (ICH).

Fase 2 Estadio aleatorizado

El estadio de fase 2 es un estudio aleatorizado sin enmascaramiento para evaluar la eficacia de las combinaciones de COMPUESTO 2 oral y COMPUESTO 1 oral con azacitidina SC frente a azacitidina SC sola para evaluar la tasa de respuesta global (ORR), supervivencia sin sucesos (EFS) y remisión morfológica completa (CR).

El estadio de fase 2 también consistirá en 3 periodos: 1) cribado; 2) tratamiento; y 3) seguimiento.

Al igual que con la fase 1b, los procedimientos de cribado del sujeto se realizarán durante el periodo de cribado dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio, pero el diagnóstico de AML se realizará localmente para inscripción y se confirmará basándose en una revisión central posterior. La mutación de IDH se evaluará centralmente usando muestras de aspirado de médula ósea y/o sangre periférica. Los sujetos elegibles para la inscripción son aquellos que no son candidatos para recibir IC intensiva, basándose en el criterio del investigador, debido a la presencia de comorbilidades, estado funcional en declive u otros factores.

Después de revisar la elegibilidad, los sujetos con AML recién diagnosticada que albergan una mutación de IDH1 o IDH2 se asignarán aleatoriamente en una proporción 2:1 a 1 de 3 grupos. Los sujetos con mutación de IDH1 se asignarán aleatoriamente para recibir COMPUESTO 2 oral azacitidina SC (grupo 1) frente a azacitidina SC (grupo 3) en una proporción 2:1; y el sujeto con mutación de IDH2 se asignará aleatoriamente para recibir COMPUESTO 1 oral azacitidina SC (grupo 2) frente a azacitidina SC (grupo 3) en una proporción 2:1. Los grupos 1 y 2 aleatorizarán un mínimo de 50 sujetos, y el grupo 3 aleatorizará un mínimo de 25 IDH1 y 25 IDH2 (50 sujetos en total en el grupo 3) (150 sujetos en total en todos los grupos). En el caso raro en el que un sujeto sea diagnosticado con una AML asociada a mutaciones dobles de IDH1 e IDH2, la aleatorización al grupo de tratamiento con COMPUESTO 2 o COMPUESTO 1 orales se basará en la decisión de un investigador y un supervisor médico.

Los sujetos se estratificarán por citogenética (riesgo citogenético mejor o intermedio frente a escaso).

El tratamiento del estudio comenzará el mismo día que la aleatorización. Las evaluaciones durante el tratamiento del estudio incluyen eficacia, seguridad, HRQoL, utilización de recursos sanitarios, farmacocinética, farmacodinámica y estudios correlativos.

Una revisión central retrospectiva de todos los aspirados y/o biopsias de médula ósea, frotis de sangre periférica y citogenética recogida durante el estudio la realizará el personal con ocultación al tratamiento del sujeto. Las evaluaciones centrales se usarán en los análisis estadísticos. El desacuerdo entre las evaluaciones central y local lo resolverá un revisor externo y la evaluación adjudicada se usará en los análisis estadísticos.

Los investigadores evaluarán la respuesta al tratamiento y HI y retrospectivamente por un Comité de Evaluación de Respuesta Independiente (IRAC) con ocultación de acuerdo con los criterios modificados de respuesta de AML del IWG (Cheson, J Clin Oncol 2003; 21(24):4642-9) y criterios de HI de síndromes mielodisplásicos del IWG (Cheson, et al, Blood 2006; 108(2):419-25), respectivamente.

Pueden producirse interrupciones, retrasos en la dosificación o modificaciones de la dosis para controlar toxicidades y/o aumentar la respuesta al tratamiento durante el tratamiento del estudio.

Se permite la retirada de COMPUESTO 2, COMPUESTO 1 o azacitidina para sujetos en los grupos de combinación del estudio. Los sujetos pueden continuar el tratamiento con COMPUESTO 2 como agente individual, COMPUESTO 1 o azacitidina si, en la evaluación del investigador, el sujeto sigue mostrando un beneficio clínico y se cumplen todos los criterios especificados por el protocolo para continuar el tratamiento del estudio. El tratamiento del estudio se retirará si el sujeto tiene una enfermedad progresiva o recibe terapias alternativas.

La decisión de retirar a un sujeto, que el patrocinador no retrasará ni rechazará, sigue siendo responsabilidad del médico tratante. Sin embargo, antes de retirar a un sujeto, se recomienda que el investigador se comunique con el supervisor médico y envíe los documentos de apoyo apropiados para su revisión y discusión.

Todos los sujetos que hayan recibido al menos una dosis del tratamiento del estudio deberían someterse a evaluaciones de fin de tratamiento (EOT) cuando se retire el tratamiento del estudio. El motivo de la retirada se registrará en las páginas del formulario de informe de caso electrónico (eCRF) y en el documento fuente.

Todos los sujetos retirados del tratamiento del estudio por cualquier motivo que no sea la retirada del consentimiento para seguimiento se seguirán evaluando para detectar AE, medicaciones simultáneas, procedimientos simultáneos, transfusiones, utilización de recursos sanitarios, respuesta, mejoría hematológica, terapias para AML posteriores y supervivencia.

Todos los sujetos retirados del tratamiento del estudio por cualquier motivo, excepto la retirada del consentimiento para seguimiento o progresión de la enfermedad, se seguirán evaluando durante el periodo de seguimiento del estudio para determinar la respuesta hasta la progresión de la enfermedad.

Todos los sujetos retirados del tratamiento del estudio por cualquier motivo, excepto la retirada del consentimiento para seguimiento se seguirán evaluando para terapias para AML posteriores y supervivencia.

El estudio se realizará de conformidad con las Buenas Prácticas Clínicas (GCP) de la Conferencia Internacional sobre Armonización (ICH).

Duración del estudio

Se espera que la duración total del estudio sea aproximadamente 60 meses, incluyendo reclutamiento, cribado, tratamiento y seguimiento para la fase 1b y la fase 2. Se espera que el reclutamiento necesite 7 meses para la fase 1b y 17 meses para la fase 2. Para un solo sujeto, la duración esperada del segmento de la fase 1b del estudio es aproximadamente 13 meses, incluyen un periodo de cribado de hasta 28 días, y la duración esperada del segmento de la fase 2 del estudio es aproximadamente 25 meses, incluyendo un período de cribado de hasta 28 días.

El final del ensayo se define como la fecha de la última visita del último sujeto para completar el seguimiento postratamiento, o la fecha de recepción del último punto de datos del último sujeto que se requiere para análisis primario, unitario y/o exploratorio, como se preespecifica en el protocolo, sea cual sea la fecha posterior.

El ensayo continuará hasta que se produzca la cantidad requerida de episodios de EFS para la potencia estadística completa.

Tratamientos de estudio

El COMPUESTO 2 y el COMPUESTO 1 se administran por vía oral una vez al día (QD) los días 1-28 de cada ciclo de 28 días. Se debería indicar a los sujetos que tomen su dosis diaria aproximadamente a la misma hora cada día ± 4 horas. Cada dosis debería tomarse con un vaso de agua y consumirse durante el menor tiempo posible. Debería indicarse a los sujetos que traguen los comprimidos enteros y que no los mastiquen. Se requiere ayuno de 2 horas antes y 1 hora después de administrar COMPUESTO 2 o COMPUESTO 1. Durante el ayuno se permite agua.

La azacitidina se administrará SC durante 7 días de cada ciclo de tratamiento de 28 días a partir del día 1 durante la fase 1b y la fase 2. Durante el estadio de fase 2, los sujetos aleatorizados a los grupos de azacitidina sola recibirán 75 mg/m2/día de azacitidina SC durante 7 días de cada ciclo de 28 días. Todos los sujetos aleatorizados recibirán 75 mg/m2/día de azacitidina SC durante 7 días cada 28 días hasta el final del estudio, a menos que se retiren del tratamiento. Además, los sujetos pueden recibir la mejor atención de apoyo que sea necesaria, incluyendo antibióticos y transfusiones, de acuerdo con el criterio del investigador. En el caso de que se omitan 2 o menos dosis durante el periodo de dosificación de 7 días, la dosificación debería continuar para que el sujeto reciba los 7 días completos de terapia. Si se omiten 3 o más días durante el periodo de dosificación de 7 días, el investigador debería contactar con el patrocinador y se tomará una decisión sobre la dosificación caso a caso.

Fase 1b:

La fase 1b usará un diseño 3 3. Para el COMPUESTO 2 se explorará un nivel de dosis inscribiendo a 3 sujetos. La cohorte 1 se iniciará con 500 mg de COMPUESTO 2 oral una vez al día y 75 mg/m2/día de azacitidina SC durante 7 días de cada ciclo de 28 días comenzando el día 1 de cada ciclo. Se explorará una cohorte -1 a 250 mg una vez al día y 75 mg/m2/día de azacitidina SC durante 7 días de cada ciclo de 28 días si 2 o más sujetos en la cohorte 1 tienen una toxicidad limitante de dosis (DLT) en la cohorte 1.

Para el COMPUESTO 1 se explorarán dos niveles de dosis. La cohorte 1 se iniciará con 100 mg de COMPUESTO 1 oral una vez al día y 75 mg/m2/día de azacitidina SC durante 7 días de cada ciclo de 28 días comenzando el día 1 de cada ciclo. Si no se observan DLT, la RP2D se confirmará mediante el DRT y la dosis de 100 mg se usará como la dosis inicial para el segmento de la fase de 2 del estudio. El aumento escalonado de la dosis para la cohorte 2 también se iniciará con 200 mg de COMPUESTO 1 oral una vez al día y 75 mg/m2/día de azacitidina SC durante 7 días de cada ciclo de 28 días comenzando el día 1 de cada ciclo para explorar la tolerabilidad de la combinación a este nivel de dosis. Se explorará una cohorte -1 con 50 mg de COMPUESTO 1 oral diariamente y 75 mg/m2/día de azacitidina SC durante 7 días de cada ciclo de 28 días comenzando el día 1 de cada ciclo si 2 o más sujetos tienen una DLT en la cohorte 1.

El DRT evaluará todas las toxicidades de cada sujeto después de 1 ciclo y determinará si se necesitan más modificaciones de dosis para sujetos individuales.

Fase 2:

Grupo de combinación del COMPUESTO 2:

Los sujetos con una mutación de IDH1 recibirán el COMPUESTO 2 en la RP2D por vía oral QD los días 1-28 de cada ciclo de 28 días 75 mg/m2/día de azacitidina SC durante 7 días de cada ciclo de 28 días.

Grupo de combinación del COMPUESTO 1:

Los sujetos con una mutación de IDH2 recibirán el COMPUESTO 1 en la RP2D por vía oral QD los días 1-28 de cada ciclo de 28 días 75 mg/m2/día de azacitidina SC durante 7 días de cada ciclo de 28 días.

Grupo de azacitidina solo:

Los sujetos con una mutación de IDH1 o IDH2 recibirán 75 mg/m2/día de azacitidina SC durante 7 días de cada ciclo de 28 días.

Visión general de evaluaciones de eficacia clave

Eficacia

Se usarán muestras seriadas de sangre y médula ósea para determinar la respuesta a la terapia comenzando en el ciclo 2. La respuesta se evaluará localmente durante la fase 1b. Durante la fase 2, la respuesta se evaluará localmente y se confirmará centralmente de acuerdo con los criterios modificados del IWG basándose en los parámetros de laboratorio de hematología informados, frotis de sangre periférica, aspirados y/o biopsias de médula ósea y citogenética.

Los sujetos que retiren el tratamiento del estudio antes de recaída o progresión completarán visitas mensuales al centro hasta confirmar recaída o progresión. Para sujetos que han retirado el tratamiento del estudio debido a una recaída o progresión, puede realizarse un seguimiento mensual mediante visitas al centro o llamadas telefónicas. Los sujetos se seguirán hasta su muerte, se pierdan el seguimiento, se retire el consentimiento para recogida de datos adicionales o hasta cerrar el estudio.

Visión general de otras evaluaciones clave

Seguridad

Las evaluaciones de seguridad incluyen episodios adversos, examen físico, estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), signos vitales, ecocardiograma (ECHO) o barrido de adquisición de múltiples ventanas (MUGA), electrocardiograma (ECG), marcadores cardiacos, análisis de orina, coagulación, hematología, química sérica, transfusiones, pruebas de embarazo (solo para mujeres en edad fértil (FCBP)) y medicaciones o procedimientos simultáneos.

PK/PD plasmática de COMPUESTO 2 y COMPUESTO 1

El perfil PK de combinaciones de COMPUESTO 2/COMPUESTO 1 y azacitidina se evaluará mediante concentraciones plasmáticas y parámetros PK de combinaciones de COMPUESTO 2/ COMPUESTO 1 y azacitidina en el segmento de fase 2. Las concentraciones plasmáticas de 2-HG se evaluarán con respecto a las concentraciones plasmáticas de COMPUESTO 2 o COMPUESTO 1 a lo largo del tiempo.

Responsabilidad del producto en investigación

El COMPUESTO 2 y el COMPUESTO 1 orales se dispensan el día 1 de cada ciclo de tratamiento y se representan una vez finalizado cada ciclo de tratamiento.

El personal del centro del estudio administrará la azacitidina SC. Se realizará un registro preciso de toda la IP, incluyendo preparación y dosificación, en la sección apropiada del CRF del sujeto y documentos fuente.

Métodos estadísticos

Fase 1b:

Los análisis estadísticos en fase 1b serán principalmente de naturaleza descriptiva. Se producirán tabulaciones para disposición, características demográficas y basales de enfermedad, seguridad, PK, PD, y parámetros de actividad clínica. Los datos categóricos se resumirán mediante distribuciones de frecuencia (números y porcentajes de sujetos) y los datos continuos se resumirán mediante estadística descriptiva (media, desviación estándar, mediana, mínimo y máximo). Los datos se resumirán por nivel de dosis y en general cuando sea apropiado.

Fase 2:

El criterio de valoración de eficacia primaria de tasa de respuesta global (ORR) en fase 2 incluye respuestas de CR, CRp, estado sin de leucemia morfológica [MLFS], CRi y PR, de acuerdo con los criterios modificados de respuesta de AML del IWG. La diferencia de tratamiento en ORR se someterá a ensayo usando el ensayo exacto de Fisher en la población ITT. Este ensayo proporcionará el valor p fundamental para comparar las ORR del COMPUESTO 2 oral azacitidina SC frente al grupo de monoterapia de azacitidina combinada que incluye sujetos con mutaciones de IHD1 o IDH2 y que se asignan aleatoriamente a la monoterapia de azacitidina y las ORR del COMPUESTO 1 oral azacitidina SC frente al grupo de monoterapia de azacitidina combinada por separado.

En este estudio se aleatorizará un máximo de 150 sujetos con 50 sujetos de IDH1 en el grupo de COMPUESTO 2 oral azacitidina SC, 50 sujetos de IDH2 en el grupo de COMPUESTO 1 oral azacitidina SC, y 50 sujetos de IDH1 o IDH2 combinados en el grupo de monoterapia con azacitidina (monoterapia combinada con azacitidina). Las comparaciones se realizarán por separado para COMPUESTO 2 oral azacitidina SC frente a monoterapia combinada de azacitidina y COMPUESTO 1 azacitidina frente a monoterapia combinada de azacitidina. Suponiendo una ORR de un 30 % en el grupo de monoterapia de azacitidina combinada y una ORR de un 50 % tanto para el grupo de COMPUESTO 1 oral azacitidina SC como para el grupo de COMPUESTO 2 oral azacitidina SC, este tamaño de muestra diseñado (50 por grupo de tratamiento) para cada comparación proporcionará una potencia de un 78 % para detectar una mejora de un 20 % en la ORR y demostrará una diferencia estadísticamente significativa en la ORR con una tasa de error de tipo I de 0,2 (dos lados). En el cálculo del tamaño de la muestra no se consideró la comparación múltiple.

Criterios de inclusión

Los sujetos deben satisfacer los siguientes criterios para su inscripción en el estudio:

El sujeto tiene > 18 años en el momento de firmar el formulario de consentimiento informado (ICF).

El sujeto debe comprender y firmar voluntariamente un ICF antes de realizar evaluaciones/procedimientos relacionados con el estudio.

El sujeto desea y puede cumplir la pauta de visitas y otros requisitos del protocolo del estudio.

El sujeto tiene AML no tratada previamente primaria (es decir, de novo) o AML secundaria (progresión de MDS o neoplasias mieloproliferativas ([MPN] o relacionada con terapia) de acuerdo con la clasificación de la OMS con > 20 % de blastos leucémicos en la médula ósea: tiene una mutación del gen IDH1 o IDH2 (R132, R140 o R172); para confirmar la elegibilidad para la fase 1 pueden usarse ensayos locales validados, pero deben realizarse ensayos centrales para confirmar la elegibilidad para la fase 2; mediante la evaluación del investigador quienes no son candidatos para recibir IC intensiva.

El sujeto tiene un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 o 2.

El sujeto tiene una función orgánica adecuada definida como: aspartato aminotransferasa sérica/transaminasa glutámico oxalacética sérica (AST/SGOT) y alanina aminotransferasa (ALT/SGPT) < 3 x ULN, a menos que se considere debido a la afectación de órganos leucémicos; bilirrubina sérica total < 1,5 x ULN. Los niveles más altos son aceptables si pueden atribuirse a eritropoyesis ineficaz, síndrome de Gilbert (por ejemplo, una mutación génica en UGT1A1), o afectación de órganos leucémicos;

creatinina sérica < 2 x ULN o eliminación de creatinina > 30 ml/min basándose en estimación de la tasa de filtración glomerular de Cockroft-Gault (GFR): (140 - Edad) x (peso en kg) x (0,85 si es mujer) / 72 x creatinina sérica.

Consentir aspirados/biopsias de médula ósea seriados.

Las mujeres en edad fértil (FCBP)* pueden participar, siempre que cumplan las siguientes condiciones: consentir abstenerse de relaciones sexuales o usar al menos dos métodos anticonceptivos eficaces (anticonceptivo oral, inyectable, parche u hormonal implantable; ligadura de trompas; dispositivo intrauterino; anticonceptivo sintético de doble barrera con espermicida; o pareja vasectomizada) en el cribado y durante todo el estudio, y durante 4 meses después del último tratamiento del estudio (6 meses después de la última dosis de azacitidina en Canadá); y tener una subunidad p sérica negativa de prueba de embarazo de gonadotropina coriónica humana (p-hCG) (sensibilidad de al menos 25 mUI/ml) en el cribado; y tener una prueba de embarazo de p-hCG (sensibilidad de al menos 25 mUI/ml) de suero u orina negativa (criterio del investigador según las regulaciones locales) dentro de las 72 horas anteriores al inicio del tratamiento del estudio en el periodo de tratamiento (véase que la prueba de embarazo en suero del cribado puede usarse como prueba antes del inicio del tratamiento del estudio en el periodo de tratamiento si se realiza en el plazo de 72 horas).

Los sujetos masculinos con una pareja femenina en edad fértil potencial deben estar de acuerdo en abstenerse de relaciones sexuales o en el uso de al menos 2 métodos anticonceptivos eficaces (por ejemplo, condones sintéticos con espermicida, etc.) en el cribado y durante el transcurso del estudio y deben evitar la paternidad durante el transcurso del estudio y durante 4 meses después del último tratamiento del estudio (6 meses después de la última dosis de azacitidina en Canadá).

Criterios de exclusión

La presencia de cualquiera de los siguientes excluirá a un sujeto de la inscripción:

Se sospecha o se demuestra que el sujeto tiene leucemia promielocítica aguda basándose en morfología, inmunofenotipo, ensayo molecular o cariotipo.

El sujeto tiene AML secundaria a leucemia mielógena crónica (CML). El sujeto ha recibido un agente dirigido frente a una mutación de IDH1 o IDH2.

El sujeto ha recibido terapia anticáncer sistémica anterior, HSCT o radioterapia para AML. Véase que la hidroxiurea está permitida antes de iniciar el tratamiento del estudio para el control de leucocitosis en sujetos con recuentos de glóbulos blancos (WBC) > 30 x 109/l (sin embargo, la hidroxiurea no debería administrarse dentro de las 72 horas previas y posteriores a la administración de azacitidina). Para los sujetos con tratamiento para AML secundaria (por ejemplo, MDS o MPN) para un cáncer previo no es excluyente; la información completa del tratamiento se recogerá en el CRF. El sujeto ha recibido tratamiento previo con azacitidina o decitabina para MDS.

El sujeto tiene o se sospecha que tiene leucemia del sistema nervioso central (CNS). La evaluación del líquido cefalorraquídeo solo es necesaria si se sospecha que el CNS está afectado por leucemia durante el cribado.

El sujeto tiene complicaciones graves de leucemia que ponen en peligro su vida de forma inmediata, tales como hemorragia incontrolada, neumonía con hipoxia o shock y/o coagulación intravascular diseminada.

El sujeto tiene una enfermedad cardiaca activa significativa dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio, incluyendo insuficiencia cardiaca congestiva de clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA); síndrome coronario agudo (ACS); y/o apoplejía; o fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) <40 % mediante ecocardiograma (ECHO) o barrido de adquisición de múltiples ventanas (MUGA) obtenido dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.

El sujeto tiene antecedentes de neoplasia maligna, que no sea MDS, MPN o AML, a menos que el sujeto haya estado sin enfermedad durante > 1 año antes del inicio del tratamiento del estudio. Sin embargo, se permiten sujetos con los siguientes antecedentes/afecciones simultáneas: carcinoma cutáneo de células basales o escamosas; carcinoma in situ del cuello uterino; carcinoma in situ de mama; hallazgo histológico incidental de cáncer de próstata (T1a o T1b usando el sistema de estadificación clínica de tumores, ganglios y metástasis).

Se sabe que el sujeto es seropositivo o tiene una infección viral activa por el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV) o una infección activa por el virus de la hepatitis B (HBV) o virus de la hepatitis C (HCV).

Se sabe que el sujeto tiene disfagia, síndrome de intestino corto, gastroparesia u otras afecciones que limitan la ingesta o absorción gastrointestinal de fármacos administrados por vía oral.

El sujeto tiene hipertensión no controlada (presión arterial sistólica [BP] > 180 mm de Hg o BP diastólica > 100 mm de Hg).

El sujeto está tomando las siguientes medicaciones de sustrato de CYP sensibles que tienen un rango terapéutico estrecho y están excluidos del estudio, a menos que el sujeto pueda transferirse a otras medicaciones al menos 5 semividas antes del inicio del tratamiento del estudio: fenitoína (CYP2C9), S-mefenitoína (CYP2C19), tioridazina (CYP2D6), teofilina y tizanidina (CYP1A2).

El sujeto está tomando rosuvastatina sustrato sensible a transportador de proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP); el sujeto debería excluirse del estudio a menos que pueda transferirse a otras medicaciones al menos 5 semividas antes del inicio del tratamiento del estudio.

El sujeto tiene una infección fúngica, bacteriana o viral sistémica activa no controlada (definida como signos/síntomas continuos relacionados con la infección sin mejoría a pesar de antibióticos apropiados, terapia antiviral y/u otro tratamiento).

Se sabe que el sujeto tiene hipersensibilidad conocida o sospechada a cualquiera de los componentes de la terapia del estudio.

El sujeto está tomando medicaciones que se sabe que prolongan el intervalo QT a menos que él/ella pueda transferirse a otras medicaciones dentro de > 5 semividas antes del inicio del tratamiento del estudio. (Si no se dispone de una medicación equivalente, QTc se monitorizará de cerca)

El sujeto tiene un intervalo QTc (es decir, corrección de Fridericia [QTcF]) > 450 ms u otros factores que aumentan el riesgo de prolongación del QT o episodios arrítmicos (por ejemplo, insuficiencia cardiaca, hipopotasemia, antecedentes familiares de síndrome del intervalo QT largo) en el cribado.

Mujer embarazada o en periodo de lactancia.

El sujeto tiene alguna afección médica importante, anomalía de laboratorio o enfermedad psiquiátrica que pudiera evitar que el sujeto participe en el estudio.

El sujeto tiene alguna afección, incluyendo la presencia de anomalías de laboratorio, que coloca al sujeto en un riesgo inaceptable si él/ella participara en el estudio.

El sujeto tiene alguna afección que confunda la capacidad de interpretar los datos del estudio.

En ciertas realizaciones, los pacientes con AML tratados con el COMPUESTO 2 y azacitidina, por ejemplo sometidos al protocolo clínico proporcionado en el presente documento, mostrarán una respuesta al tratamiento. En algunas realizaciones, la respuesta al tratamiento es una respuesta completa (CR), un estado morfológico sin leucemia (MLFS), una remisión morfológica completa con recuperación incompleta de neutrófilos (CRi), remisión morfológica completa con recuperación incompleta de plaquetas (CRp) o una remisión parcial (RP), de acuerdo con los criterios modificados de respuesta de AML del IWG. En algunas realizaciones, la respuesta al tratamiento es una mejoría hematológica, por ejemplo, una mejora en la respuesta de neutrófilos (Hi-N), respuesta plaquetaria (HI-P), y/o respuesta eritroidea (HI-E), de acuerdo con criterios de HI de MDS del IWG. En ciertas realizaciones, los pacientes con AML tratados con el COMPUESTO 2 y azacitidina en los métodos proporcionados en el presente documento mostrarán una mejora en la supervivencia sin episodios (EFS), duración de la respuesta, HRQoL y/o supervivencia global.

Habiendo descrito de ese modo varios aspectos de varias realizaciones, debe apreciarse que a los expertos en la materia se les ocurrirán fácilmente diversas alteraciones, modificaciones y mejoras. Se pretende que tales alteraciones, modificaciones y mejoras formen parte de la presente divulgación, y se pretende que estén dentro del espíritu y el alcance de la invención. Por consiguiente, la descripción y los dibujos anteriores son solo a modo de ejemplo.

Claims (15)

REIVINDICACIONES

1. Un inhibidor de isocitrato deshidrogenasa 1 (IDH1) mutante y un agente de desmetilación de ADN para uso en un método de tratamiento de una neoplasia maligna hematológica, que comprende administrar a un sujeto el inhibidor de isocitrato deshidrogenasa 1 (IDH1) mutante y el agente de desmetilación de ADN, en donde el inhibidor de IDH1 mutante es (S)-N-((S)-1-(2-clorofenil)-2-((3,3-difluorociclobutil)amino)-2-oxoetil)-1-(4-cianopiridin-2-il)-N-(5-fluoropiridin-3-il)-5-oxo pirrolidina-2-carboxamida, (COMPUESTO 2) que tiene la siguiente fórmula:

o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, tautómero, estereoisómero, isotopólogo, o un polimorfo del mismo, y en donde la neoplasia maligna hematológica es una neoplasia maligna caracterizada por la presencia de un alelo mutante de IDH1.

2. El inhibidor de isocitrato deshidrogenasa 1 (IDH1) mutante y el agente de desmetilación de ADN para uso en un método de la reivindicación 1, en donde la mutación de IDH1 es una mutación R132X de IDH1.

3. El inhibidor de isocitrato deshidrogenasa 1 (IDH1) mutante y el agente de desmetilación de ADN para uso en un método de la reivindicación 1 o 2, en donde la mutación de IDH1 es una mutación R132H, R132C, R132L, R132V, R132S o R132GF de IDH1.

4. El inhibidor de isocitrato deshidrogenasa 1 (IDH1) mutante y el agente de desmetilación de ADN para uso en un método de la reivindicación 1, en donde la neoplasia maligna es leucemia mielógena aguda (AML), síndrome mielodisplásico (MDS), neoplasias mieloproliferativas (MPN), leucemia mielomonocítica crónica (CMML), leucemias linfoblásticas agudas de linfocitos B (B-ALL), o linfoma.

5. El inhibidor de isocitrato deshidrogenasa 1 (IDH1) mutante y el agente de desmetilación de ADN para uso en un método de la reivindicación 1, en donde la neoplasia maligna es leucemia mielógena aguda (AML).

6. El inhibidor de isocitrato deshidrogenasa 1 (IDH1) mutante y el agente de desmetilación de ADN para uso en un método de la reivindicación 5, en donde la AML es AML no tratada previamente.

7. El inhibidor de isocitrato deshidrogenasa 1 (IDH1) mutante y el agente de desmetilación de ADN para uso en un método de la reivindicación 5, en donde la AML es AML recién diagnosticada.

8. El inhibidor de isocitrato deshidrogenasa 1 (IDH1) mutante y el agente de desmetilación de ADN para uso en el método de la reivindicación 1, en donde la dosis de COMPUESTO 2 es aproximadamente 20 a 2000 mg/día, o en donde la dosis de COMPUESTO 2 es aproximadamente 50 a 500 mg/día, o

en donde la dosis de COMPUESTO 2 es aproximadamente 50 mg/día, o

en donde la dosis de COMPUESTO 2 es aproximadamente 75 mg/día, o

en donde la dosis de COMPUESTO 2 es aproximadamente 100 mg/día.

9. El inhibidor de isocitrato deshidrogenasa 1 (IDH1) mutante y el agente de desmetilación de ADN para uso en el método de la reivindicación 1, en donde la dosis de COMPUESTO 2 es aproximadamente 500 mg/día.

10. El inhibidor de isocitrato deshidrogenasa 1 (IDH1) mutante y el agente de desmetilación de ADN para uso en el método de la reivindicación 1, en donde el agente de desmetilación de ADN es azacitidina.

11. El inhibidor de isocitrato deshidrogenasa 1 (IDH1) mutante y el agente de desmetilación de ADN para uso en el método de la reivindicación 10, en donde la dosis de azacitidina es aproximadamente 50 a aproximadamente 500 mg/m2/día.

12. El inhibidor de isocitrato deshidrogenasa 1 (IDH1) mutante y el agente de desmetilación de ADN para uso en el método de la reivindicación 10, en donde la dosis de azacitidina es aproximadamente 50 a aproximadamente 200 mg/m2/día.

13. El inhibidor de isocitrato deshidrogenasa 1 (IDH1) mutante y el agente de desmetilación de ADN para uso en el método de la reivindicación 10, en donde la dosis de azacitidina es aproximadamente 50 mg/m2/día, o

en donde la dosis de azacitidina es aproximadamente 60 mg/m2/día, o

en donde la dosis de azacitidina es aproximadamente 75 mg/m2/día.

14. El inhibidor de isocitrato deshidrogenasa 1 (IDH1) mutante y el agente de desmetilación de ADN para uso en el método de la reivindicación 1, en donde el COMPUESTO 2 y la azacitidina se administran simultáneamente, o en donde el COMPUESTO 2 y la azacitidina se administran secuencialmente.

15. El inhibidor de isocitrato deshidrogenasa 1 (IDH1) mutante y el agente de desmetilación de ADN para uso en el método de la reivindicación 1, en donde la azacitidina se administra en ciclos, preferentemente,

en donde la azacitidina se administra por vía subcutánea durante 7 días de cada ciclo de tratamiento de 28 días.