DE69010232T2 - 2-(1-Piperazinyl)-4-phenylcycloalkanpyridin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten. - Google Patents

2-(1-Piperazinyl)-4-phenylcycloalkanpyridin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten.

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DE69010232T2
DE69010232T2 DE69010232T DE69010232T DE69010232T2 DE 69010232 T2 DE69010232 T2 DE 69010232T2 DE 69010232 T DE69010232 T DE 69010232T DE 69010232 T DE69010232 T DE 69010232T DE 69010232 T2 DE69010232 T2 DE 69010232T2
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Tatsuya Kon
Yoshiaki Ochi
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Description

  • Die Erfindung betrifft neue 2-(1-Piperazinyl)-4-phenylcycloalkanopyridinderivate mit psychotroper Aktivität, Verfahren zu ihrer Herstellung und eine pharmazeutische Zusammensetzung, die die genannte Verbindung als aktiven Wirkstoff enthält.
    • Stand der Technik
  • Es sind bereits einige 2-(1-Piperazinyl)-4-arylpyridinderivate und verwandte Verbindungen bekannt, welche pharmakologische Aktivitäten aufweisen. Beispielsweise werden in der US-PS 4 469 696 [erste japanische Patentveröffentlichung (Kokai) Nr. 58-963] 2-(1-Piperazinyl)-4-arylpyridinderivate beschrieben. Jedoch sind die beschriebenen Verbindungen nur Verbindungen mit einer Arylgruppe oder einer 2-Furylgruppe in der 5-Stellung des Pyridinrings. Diese Struktur unterscheidet sich vollständig von der der erfindungsgemäßen Verbindungen. Außerdem ist die in der obigen Literaturstelle beschriebene pharmakologische Aktivität dieser Verbindungen eine Inhibitorwirkung bei der Lipidabsorption, d.h. sie unterscheidet sich ebenfalls vollständig von der pharmakologischen Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen. Aus den Untersuchungen, die die benannten Erfinder durchgeführt haben, geht eindeutig hervor, daß 4,5-Bis(4-fluorphenyl)-6- methyl-2-(4-phenyl-1-piperazinyl)pyridin, welches in der oben erwähnten US-PS beschrieben wird, keine psychotrope Aktivität zeigt, d.h., es zeigt keine Inhibitorwirkung auf das Apomorphin-induzierte Erbrechen, welches als Index für ein antipsychotisches Arzneimittel genommen werden kann, und es zeigt keine Bindungseigenschaft gegenüber Dopamin-(D&sub2;)- und Serotonin- (S&sub2;)-Rezeptoren.
  • Weiterhin wurde berichtet, daß ein Pyridinderivat mit einer Piperazinylgruppe und einer Phenylgruppe in der 2-Stellung und der 4-Stellung des Pyridinrings davon, nämlich 2-[4-(4-Methylbenzyl)-1-piperazinyl]- 4-phenylpyridin, eine schwache Aktivität als antipsychotisches Arzeimittel oder als neuroleptisches Arzneimittel besitzt [vgl. US-PS 4 831 034, erste japanische Patentveröffentlichung (Kokai) Nr. 63-48267]. Jedoch ist die Struktur dieser Verbindung offensichtlich anders als die der erfindungsgemäßen Verbindungen, da diese Verbindung keinen kondensierten Ring zwischen der 5- und 6-Stellung des Pyridinrings bildet.
  • In der EP-A-68 259 werden Verbindungen beschrieben, die strukturell ähnlich sind wie die erfindungsgemäßen Verbindungen, aber es wird nicht genau definiert, daß der carbocyclische Ring an das Pyridin kondensiert ist, noch wird genau definiert, daß der Ring in der 2-Stellung des Pyridins gebunden ist. Der Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit neu. Weiterhin werden in der EP-A-68 259 keine Beispiele für irgendeine Verbindung angegeben, die einen carbocyclischen Ring, kondensiert an das Pyridin, enthält. Daher konnte der Fachmann keinen Hinweis entnehmen, daß ein carbocyclischer Ring, gebunden an das Pyridin, zu Verbindungen mit psychotroper Aktivität führen würde, die sich von der Aktivität, die für die Verbindungen in der EP-A-68 259 angegeben wird, unterscheidet.
  • In der GB-A-2 017 698 wird eine Verbindung beschrieben, die sich von den erfindungsgemäßen Verbindungen dahingehend unterscheidet, daß der an den Pyridinring kondensierte Ring ungesättigt ist. In der GB-A- 2 017 698 finden sich keine Hinweise, daß eine Modifizierung dieses ungesättigten Ringes Verbindungen mit psychotroper Aktivität ergeben würde.
    • Kurze Beschreibung der Erfindung
  • Die benannten Erfinder haben ausgedehnte Untersuchungen nach Verbindungen mit Aktivität auf das zentrale Nervensystem durchgeführt und gefunden, daß neue 2-(1-Piperazinyl)-4-phenylcycloalkanopyridinderivate der Formel (I), die im folgenden beschrieben werden, eine ausgezeichnete psychotropische Aktivität aufweisen und als antipsychotische Arzneimittel oder als angstlösende Arzneimittel nützlich sind und daß sie weiterhin als Arzneimittel für die Behandlung von Zerebralinsuffizienz-Erkrankungen nützlich sind.
  • Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue 2- (1-Piperazinyl)-4-phenylcycloalkanopyridinderivate zur Verfügung zu stellen, die ausgezeichnete psychotrope Aktivität aufweisen. Erfindungsgemäß soll weiterhin ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen zur Verfügung gestellt werden. Erfindungsgemäß soll weiterhin eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verfügung gestellt werden, die als antipsychotisches und angstlösendes Arzneimittel nützlich ist und die die genannte Verbindung als aktiven Bestandteil enthält. Diese und weitere Aufgaben und Vorzüge der Erfindung werden dem Fachmann aus der nachfolgenden Beschreibung ersichtlich werden.
    • Detaillierte Beschreibung der Erfindung:
  • Die neuen 2-(1-Piperazinyl)-4-phenylcycloalkanopyridinderivate der vorliegenden Erfindung besitzen die folgende Formel (I):
  • worin n 3, 4, 5, 6 oder 7 bedeutet;
  • R¹ ein Wasserstoffatom, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl, C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl(C&sub1;-C&sub4;)alkyl, Hydroxy(C&sub2;-C&sub6;)alkyl, C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy(C&sub2;-C&sub6;)alkyl, Acyloxy(C&sub2;-C&sub6;)alkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Aroyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Aryl, Heteroaryl oder Acyl bedeutet;
  • R² und R³ gleich oder unterschiedlich sind und je ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Trifluormethyl oder Hydroxy bedeuten;
  • R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; gleich oder unterschiedlich sind und je ein Wasserstoffatom, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder Phenyl bedeuten oder worin zwei von R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; unter Bildung einer Einfachbindung oder C&sub1;-C&sub3;-Alkylen miteinander verbunden sind;
  • R&sup7; und R&sup8; gleich oder unterschiedlich sind und je ein Wasserstoffatom oder C&sub1;-C&sub3;-Alkyl bedeuten;
  • m 2 oder 3 bedeutet; oder ein Säureadditionssalz davon.
  • Die Salze der Verbindungen der Formel (I) umfassen Salze mit anorganischen Säuren (beispielsweise das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Sulfat, Phosphat) und Salze mit organischen Säuren (beispielsweise Maleat, Fumarat, Citrat, Oxalat, Tartrat, Lactat, Benzoat, Methansulfonat). Außerdem können diese Salze gegebenenfalls in Form eines Hydrats vorliegen, und somit umfassen die erfindungsgemäßen Verbindungen ebenfalls diese Hydratverbindungen.
  • Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, umfassen diese Verbindungen Stereoisomere, ein Gemisch davon und ein racemisches Gemisch, und diese werden ebenfalls von der erfindungsgemäßen aktiven Verbindung mit umfaßt.
  • In der vorliegenden Beschreibung und in den Ansprüchen bedeuten die Gruppen in den Formeln die folgenden Gruppen.
  • "Alkyl" und die "Alkylgruppierung" und "Alkylen" umfaßt geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppen oder Alkylengruppen.
  • "Alkyl" umfaßt Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Isohexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl.
  • "Alkylen" umfaßt Methylen, Ethylen, Propylen.
  • Das "Halogenatomatom" umfaßt Fluor, Chlor, Brom und Iod.
  • "Alkoxy" umfaßt Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, Pentyloxy, Hexyloxy.
  • "Cycloalkyl" umfaßt beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl.
  • "Cycloalkyl-alkyl" umfaßt Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl.
  • "Hydroxyalkyl" umfaßt 2-Hydroxyethyl, 2-Hydroxypropyl, 3-Hydroxypropyl, 2,3-Dihydroxypropyl, 4-Hydroxybutyl, 2-Hydroxybutyl.
  • "Alkoxyalkyl" umfaßt Methoxymethyl, Methoxyethyl, Ethoxyethyl.
  • "Alkenyl" umfaßt Vinyl, Allyl, 1-Propenyl, Isopropenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl.
  • "Alkinyl" umfaßt Ethinyl, Propargyl.
  • "Aryl" umfaßt Phenyl und Naphthyl.
  • "Unsubstituiertes oder substituiertes Aryl" umfaßt Arylgruppen mit keinem Substituenten oder mit ein oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Halogenatomen, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl, C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy und Trifluormethyl, und Beispiele sind Phenyl, 4-Fluorphenyl.
  • "Unsubstituiertes oder substituiertes Aroylalkyl" umfaßt Aroylalkylgruppen, worin die Arylgruppierung das oben erwähnte unsubstituierte oder substituierte Aryl ist, und Beispiele sind Benzoylmethyl, p-Fluorbenzoylpropyl.
  • "Heteroaryl" bedeutet eine monocyclische oder bicyclische heterocyclische Gruppe, welche mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, enthält, beispielsweise Furyl, Thienyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Isochinolyl.
  • "Alkyl" umfaßt C&sub1;-C&sub4;-Alkanoyl, C&sub5;-C&sub6;-Cycloalkylcarbonyl, eine Benzoylgruppe, die gegebenenfalls durch Halogen, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl oder C&sub1;-C&sub3;- Alkoxy substituiert sein kann, eine Heteroarylcarbonylgruppe, in der die Heteroarylgruppierung das oben erwähnte Heteroaryl ist, und Beispiele sind Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Cyclohexancarbonyl, Benzoyl, Nicotinoyl, Isonicotinoyl, 4-Fluorbenzoyl, Furoyl, Thenoyl.
  • "Acyloxyalkyl" umfaßt Acyloxyalkylgruppen, worin die Acylgruppierung das oben erwähnte Acyl ist, und Beispiele sind 2-Acetyloxyethyl, 3-Acetoxypropyl, Benzoyloxyethyl.
  • Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) sind bevorzugte Verbindungen solche der Formel (I), worin R¹ ein Wasserstoffatom, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl, Hydroxy(C&sub2;-C&sub6;)alkyl, C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy(C&sub2;-C&sub4;)alkyl, C&sub2;-C&sub4;-Alkanoyloxy(C&sub2;-C&sub6;)alkyl, eine Benzoyl(C&sub2;-C&sub5;)alkylgruppe, worin die Phenylgruppierung gegebenenfalls durch Halogen, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl oder C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy substituiert sein kann, C&sub2;-C&sub4;-Alkenyl, C&sub2;-C&sub4;-Alkinyl, Pyridyl, Pyrimidyl, C&sub2;-C&sub5;-Alkanoyl oder Furoyl bedeutet, R² und R³ gleich oder unterschiedlich sind und je ein Wasserstoffatom, Halogenatom, Methyl oder Methoxy bedeuten, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; gleich oder unterschiedlich sind und je ein Wasserstoffatom oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl bedeuten oder zwei von ihnen unter Bildung von C&sub1;-C&sub2;-Alkylen verbunden sind, R&sup7; und R&sup8; gleich oder unterschiedlich sind und je ein Wasserstoffatom oder C&sub1;-C&sub3;-Alkyl bedeuten, und m 2 bedeutet, und die Säureadditionssalze davon.
  • Weiter bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind Verbindungen der Formel (I), worin R¹ ein Wasserstoffatom, C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl, Hydroxy(C&sub2;-C&sub6;)alkyl, C&sub1;-C&sub2;-Alkoxy(C&sub2;-C&sub3;)alkyl, Acetyloxy(C&sub2;-C&sub4;)alkyl, C&sub3;-C&sub4;-Alkenyl oder C&sub2;-C&sub3;-Alkanoyl bedeutet, R² und R³ gleich oder unterschiedlich sind und beide ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom bedeuten oder worin einer von ihnen ein Wasserstoffatom und der andere ein Halogenatom, Methyl oder Methoxy bedeutet, und die Säureadditionssalze davon.
  • Mehr bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I), worin R² und R³ gleich oder unterschiedlich sind und je ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom bedeuten, und die Säureadditionssalze davon.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen sind Verbindungen der folgenden Formel (I-I):
  • worin n&sub1; 3, 6 oder 7 bedeutet;
  • R¹¹ ein Wasserstoffatom, C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl, Hydroxy(C&sub2;-C&sub4;)alkyl, C&sub1;-C&sub2;-Alkoxy(C&sub2;-C&sub3;)alkyl oder C&sub3;-Alkenyl bedeutet;
  • R²¹ und R³¹ gleich oder unterschiedlich sind und je ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom bedeuten;
  • R&sup7;¹ und R&sup8;¹ gleich oder unterschiedlich sind und je ein Wasserstoffatom oder C&sub1;-C&sub3;-Alkyl bedeuten; oder die Säureadditionssalze davon, und Verbindungen der folgenden Formel (I-2):
  • worin n&sub2; 4 oder 5 bedeutet;
  • R¹² ein Wasserstoffatom, C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl, Hydroxy(C&sub2;-C&sub4;)alkyl, C&sub1;-C&sub2;-Alkoxy(C&sub2;-C&sub3;)alkyl oder C&sub3;-Alkenyl bedeutet;
  • R²² und R³² gleich oder unterschiedlich sind und je ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom bedeuten;
  • R&sup4;², R&sup5;² und R&sup6;² gleich oder unterschiedlich sind und je ein Wasserstoffatom oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl bedeuten oder worin zwei davon unter Bildung von C&sub1;-C&sub2;-Alkylen verbunden sind; oder die Säureadditionssalze davon.
  • Insbesonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind Verbindungen der Formel (I-1), worin n&sub1; 6 bedeutet, R¹¹ C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub3;-C&sub6;- Cycloalkyl oder Hydroxy(C&sub2;-C&sub4;)alkyl bedeutet, R²¹ und R³¹ gleich oder unterschiedlich sind und je ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom, substituiert in der 2- oder 4-Stellung, bedeuten, R&sup7;¹ und R&sup8;¹ je ein Wasserstoffatom bedeuten, und die Salze davon, und die Verbindungen der Formel (I-2), worin n&sub2; 5 bedeutet, R¹² C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl oder Hydroxy(C&sub2;-C&sub4;)alkyl bedeutet, R²² und R³² gleich oder unterschiedlich sind und je ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom, substituiert in der 2- oder 4- Stellung, bedeuten, R&sup4;², R&sup5;² und R&sup6;² alle Wasserstoffatome bedeuten oder zwei von ihnen unter Bildung von C&sub1;-C&sub2;-Alkylen gebunden sind und der andere ein Wasserstoffatom bedeutet, und die Säureadditionssalze davon.
  • Die am meisten bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen sind Verbindungen der folgenden Formel (I-3):
  • worin R¹³ Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl oder Hydroxyethyl bedeutet und R³³ ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom bedeutet, und die Salze davon.
  • Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind die folgenden:
  • 2-(4-Methyl-1-piperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta[b]pyridin
  • 2-(4-Methyl-1-piperazinyl)-4-(2,4-difluorphenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta[b]pyridin
  • 2-(4-Ethyl-1-piperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta[b]pyridin
  • 2-(4-Ethyl-1-piperazinyl)-4-(2,4-difluorphenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta[b]pyridin
  • 2-(4-n-Propyl-1-piperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta[b]pyridin
  • 2-(4-n-Propyl-1-piperazinyl)-4-(2,4-difluorphenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta[b]pyridin
  • 2-(4-n-Butyl-1-piperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta[b]pyridin
  • 2-(4-n-Pentyl-1-piperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta[b]pyridin
  • 2-[4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-4-(4-fluorphenyl)-5,6,7,8,9,10- hexahydrocycloocta[b]pyridin.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können beispielsweise nach den folgenden Verfahren hergestellt werden.
    • (1) Verfahren A
  • Die Verbindungen der Formel (I) werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (II):
  • worin X ein Austrittsatom oder eine Austrittsgruppe bedeutet und R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und n die oben gegebenen Definitionen besitzen, mit einer Verbindung der Formel (III):
  • worin R¹, R&sup7;, R&sup8; und m die oben gegebenen Definitionen besitzen, hergestellt.
  • Das Austrittsatom oder die Austrittsgruppe X in der Formel (II) bedeutet irgendein Atom oder eine Gruppe, das bzw. die in Form von HX bei den Reaktionsbedingungen zusammen mit dem Wasserstoffatom, das an das Stickstoffatom in der 4-Stellung der 1-substituierten Piperazine oder Homopiperazine gebunden ist, austreten kann. Beispiele für Austrittsatome oder Austrittsgruppen sind Halogenatome, Niedrigalkylthiogruppen (beispielsweise Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Butlythio), Arylsulfonyloxygruppen (beispielsweise Benzolsulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy) und Alkylsulfonyloxygruppen (beispielsweise Methansulfonyloxy).
  • Die Reaktion der Verbindung der Formel (II) und der Verbindung der Formel (III) erfolgt in einem geeigneten Lösungsmittel oder ohne Verwendung irgendeines Lösungsmittels bei Atmosphärendruck oder unter Druck. Geeignete Beispiele für das Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe (beispielsweise Toluol, Xylol), Ketone (beispielsweise Methylethylketon), Ether (beispielsweise Dioxan, Diglyme), Alkohole (beispielsweise Ethanol, Isopropylalkohol, Butanol), N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid. Die Reaktion wird bevorzugt in Anwesenheit einer basischen Substanz durchgeführt. Geeignete Beispiele für basische Substanzen sind Alkalimetallcarbonate (beispielsweise Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat), Alkalimetallhydrogencarbonate (beispielsweise Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat), tertiäre Amine (beispielsweise Triethylamin). Es kann jedoch auch ein Überschuß der Verbindung der Formel (III) anstelle einer basischen Substanz verwendet werden. Wenn die Verbindung der Formel (III) in Form des Hydrats vorliegt, kann das Hydrat verwendet werden. Die Reaktionstemperatur liegt üblicherweise im Bereich von 40 bis 200ºC. Die Ausgangsverbindung (II) kann gemäß dem Verfahren, wie es in den folgenden Bezugsbeispielen 1 bis 94 beschrieben wird, oder nach einem ähnlichen Verfahren hergestellt werden.
    • (2) Verfahren B
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin R¹ ein Wasserstoffatom bedeutet, können durch Hydrogenolyse einer Verbindung der Formel (I-4):
  • worin R¹&sup4; unsubstituiertes oder substituiertes Benzyl oder Benzyloxycarbonyl bedeutet (der Substituent an dem Phenylring von dem genannten Benzyl und Benzyloxycarbonyl ist ein Glied, ausgewählt aus Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy und einem Halogenatom) und R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8;, m und n die oben gegebenen Definitionen besitzen.
  • Die Hydrogenolyse der Verbindungen der Formel (I-4) erfolgt üblicherweise durch eine an sich bekannte katalytische Reduktion in einem Lösungsmittel, wie Alkoholen (beispielsweise Ethanol), bei Raumtemperatur unter Atmosphärendruck. Die Verbindungen der Formel (I-4) können nach dem gleichen Verfahren wie das oben erwähnte Verfahren A hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel (I-4), worin R¹&sup4; Benzyloxycarbonyl bedeutet, können alternativ nach einem bekannten Verfahren aus einer Verbindung der Formel (I), worin R¹&sup4; Methyl oder Benzyl, welches gegebenenfalls einen Substituenten aufweist, bedeutet, hergestellt werden.
    • (3) Verfahren C
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin R¹ ein Wasserstoffatom bedeutet, können ebenfalls durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (I-5):
  • worin R¹&sup5; Methyl oder unsubstituiertes oder substituiertes Benzyl bedeutet (der Substituent an dem Phenylring des Benzyls ist ein Glied, ausgewählt aus Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy und einem Halogenatom) und R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8;, m und n die oben gegebenen Definitionen besitzen, mit Ethylchlorcarbonat oder 1-Chlorethylchlorcarbonat unter Bildung einer Verbindung der Formel (I-6):
  • worin R¹&sup6; Ethoxycarbonyl, 1-Chlorethoxycarbonyl bedeutet und R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8;, m und n die oben gegebenen Definitionen besitzen, oder einer Verbindung der Formel (I-7):
  • worin R¹&sup7; Acyl bedeutet und R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8;, m und n die oben gegebenen Definitionen besitzen, gefolgt von der Hydrolyse der Verbindung der Formel (I-6) oder (I-7), hergestellt werden.
  • Die Hydrolyse der Verbindung der Formel (I-6) oder (I-7) erfolgt üblicherweise nach einem an sich bekannten Verfahren, beispielsweise durch Erhitzen der Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ethanol, welches mit Wasser mischbar ist, in Anwesenheit einer basischen Verbindung (beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid) oder einer Säure (beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure). Die Hydrolyse der Verbindung der Formel (I-6), worin R¹&sup6; 1-Chlorethoxycarbonyl bedeutet, wird üblicherweise durch Erhitzen der Verbindung in Methanol durchgeführt. Die Verbindungen der Formeln (I-5) und (I-7) können nach dem gleichen Verfahren wie das oben erwähnte Verfahren A hergestellt werden.
    • (4) Verfahren D
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin R¹ eine Gruppe, ausgenommen ein Wasserstoffatom, bedeutet, können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (I-8):
  • worin R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8;, m und n die oben gegebenen Definitionen besitzen, mit einer Verbindung der Formel (IV):
  • R¹&sup8;-Z (IV)
  • worin Z einen reaktiven Rest eines Alkohols bedeutet und R¹&sup8; die gleiche Bedeutung wie R¹, ausgenommen ein Wasserstoffatom, besitzt, hergestellt werden.
  • Der reaktive Rest eines Alkohols, der durch die Gruppe Z dargestellt wird, umfaßt beispielsweise ein Halogenatom (beispielsweise Chlor, Brom, Iod), Niedrigalkylsulfonyloxy (beispielsweise Methansulfonyloxy), Arylsulfonlyoxy (beispielsweise Benzolsulfonlyoxy, p-Toluolsulfonyloxy).
  • Die Reaktion der Verbindung der Formel (I-8) und der Verbindung der Formel (IV) erfolgt üblicherweise in einem geeigneten Lösungsmittel. Geeignete Beispiele für das Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe (beispielsweise Benzol, Xylol), Ketone (beispielsweise Methylethylketon), Ether (beispielsweise Dioxan), N,N-Dimethylformamid. Die Reaktion wird bevorzugt in Anwesenheit einer basischen Substanz durchgeführt. Die basische Substanz umfaßt die gleichen Substanzen wie sie bei dem obigen Verfahren A verwendet werden. Die Reaktionstemperatur liegt üblicherweise im Bereich von 30 bis 150ºC. Die Verbindungen der Formel (I-8) können nach den gleichen Verfahren wie die oben erwähnten Verfahren A bis C hergestellt werden.
  • Wenn die Verbindungen der Formel (I), die nach den Verfahren A und D hergestellt worden sind, eine Hydroxylgruppe in ihrer Struktur aufweisen, können sie in die entsprechenden Esterderivate oder Etherderivate durch Reaktion der Verbindung mit einem geeigneten Acylierungsmittel oder einem niedrigen Alkylierungsmittel umgewandelt werden. Diese Reaktionen werden üblicherweise nach einem an sich bekannten Verfahren durchgeführt.
  • Die Verbindungen der Formel (I), die nach den oben erwähnten Verfahren hergestellt worden sind, können aus dem Reaktionsgemisch nach einem an sich bekannten Verfahren isoliert und gereinigt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) werden in Form einer freien Base oder eines Salzes oder eines Hydrats, abhängig von der Art der Ausgangsverbindung, der Art der Reaktion, den Reaktionsbedingungen usw., erhalten. Wenn die Verbindungen in Form eines Salzes erhalten werden, können sie in die entsprechende freie Base nach einem an sich bekannten Verfahren, beispielsweise durch Behandlung mit einer basischen Substanz, wie einem Alkalimetallhydroxid, überführt werden. Wenn die Verbindungen in Form der freien Base erhalten werden, können sie in das entsprechende Salz nach einem an sich bekannten Verfahren, beispielsweise durch Behandlung mit verschiedenen Säuren, überführt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) zeigen eine Inhibitorwirkung auf die explorative Aktivität, antagonistische Wirkung auf das Apomorphin-induzierte Erbrechen, Bindungseigenschaft an Dopamin- (D&sub2;)- und Serotonin-(S&sub2;)-Rezeptoren, eine Erhöhung der Konzentration der Monoamin-Metaboliten des Gehirns und eine geringe Toxizität. Dementsprechend sind die erfindungsgemäßen Verbindungen als antipsychotisches (neuroleptisches) Arzneimittel oder als angstlösendes (anxiolytisches) Arzneimittel nützlich.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen weiterhin eine verbesserte Wirkung bei einigen Tiermodellen der Gedächtnisbeeinträchtigung. Dementsprechend sind die erfindungsgemäßen Verbindungen ebenfalls nützlich als Arzneimittel für die Behandlung verschiedener Symptome der Zerebralinsuffizienz.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die potente antagonistische Wirkung auf das Apomorphin-induzierte Erbrechen, Bindungseigenschaft an Serotonin-(S&sub2;)- und Dopamin-(D&sub2;)-Rezeptoren und eine verstärkende Wirkung auf die Konzentration der Gehirn-Monoamin-Metaboliten zeigen, sind beispielsweise die folgenden Verbindungen und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze:
  • (1) 2-(4-Ethyl-1-piperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta[b]pyridin
  • (2) 2-(4-Ethyl-1-piperazinyl)-4-(2,4-difluorphenyl)-5,6,7,8,9,10- hexahydrocycloocta[b]pyridin
  • (3) 2-(4-Methyl-1-piperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta[b]pyridin
  • (4) 2-(4-Methyl-1-piperazinyl)-4-(2,4-difluorphenyl)-5,6,7,8,9,10- hexahydrocycloocta[b]pyridin
  • (5) 2-(4-n-Propyl-1-piperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta[b]pyridin
  • (6) 2-(4-n-Butyl-1-piperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta[b]pyridin
  • (7) 2-(4-n-Pentyl-1-piperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta[b]pyridin
  • (8) 2-[4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-4-(4-fluorphenyl)- 5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta[b]pyridin
  • (9) 2-(1-Piperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-1-pyridin
  • (10) 2-(4-Ethyl-1-piperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-1- pyridin
  • (11) 2-(4-Ethyl-1-piperazinyl)-4-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyclohepta[b]pyridin
  • (12) 2-(4-Ethyl-1-piperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyclohepta[b]pyridin
  • (13) 2-(4-Ethyl-1-piperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-5,8-methanchinolin
  • (14) 2-(4-Ethyl-1-piperazinyl)-4-(2,4-difluorphenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-5,8-methanchinolin
  • (15) 2-(4-Ethyl-1-piperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-6,9-methancyclohepta[b]pyridin
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die ausgezeichnete Verbesserungswirkungen auf Verhaltens- und/oder Gedächtnisdefizite besitzen, die durch Scopolamin oder Cycloheximid induziert werden, sind beispielsweise die folgenden Verbindungen und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze:
  • (1) 2-(1-Piperazinyl)-4-phenyl-6,7-dihydro-5H-1-pyridin
  • (2) 2-(1-Piperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)-6-7-dihydro-5H-1-pyridin
  • (3) 2-(1-Piperazinyl)-4-phenyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin
  • (4) 2-(1-Piperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-6,7,8-tetrahydrochinolin
  • (5) 2-(1-Piperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyclohepta[b]pyridin
  • Die pharmakologischen Aktivitäten von beispielhaften erfindungsgemäßen Verbindungen werden in den folgenden Versuchen erläutert.
  • In den Versuchen werden die folgenden Verbindungen, die in der oben erwähnten US-PS 4 469 696 beschrieben werden, als Vergleich verwendet:
    • Testverbindung A (in Beispiel 4 beschrieben):
  • 4,5-Bis(4-fluorphenyl)-6-methyl-2-(4-phenylpiperazino)pyridin
    • Testverbindung B (in Beispiel 1 beschrieben):
  • 4-5-Bis(4-methoxyphenyl)-6-methyl-2-(4-phenylpiperazino)pyridin
    • Testverbindung C (in Beispiel 2 beschrieben):
  • 4,5-Bis(4-hydroxyphenyl)-6-methyl-2-(4-phenylpiperazino)pyridin
    • Versuch 1 Inhibitorwirkung auf die explorative Aktivität:
  • Eine Gruppe von fünf männlichen Mäusen (Std-ddY-Stamm, 20 bis 25 g) wurde verwendet. Zwei Stunden nach oraler Verabreichung der Testverbindung wurden die Mäuse individuell in eine Testbox (23 x 35 x 30 cm) in einem Animex-Aktivitätsmeter (Farad Co.) gegeben. Unmittelbar danach wurde die Aktivitätszählung begonnen und während 3 Minuten weitergeführt. Die mittleren Zählungen der mit der Verbindung behandelten Gruppe wurden mit denen der entsprechenden Vergleichsgruppe (nicht behandelt) verglichen, und die prozentuale Inhibierung wurde berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 aufgeführt. Tabelle 1 (Inhibitorwirkung auf die explorative Aktivität Testverbindung Verhältnis der der Hemmung (%) *) Die Testverbindung von Beispiel 1b (im folgenden die gleiche)
    • Versuch 2 Antagonistische Wirkung auf das Apomorphin-induzierte Erbrechen:
  • Eine Gruppe von 3 bis 4 Hunden (Beagle, 8 bis 15 kg) wurde zum Prüfen der Wirkungen der Testverbindungen auf das Apomorphin-induzierte Erbrechen, einem bekannten Test für die Bewertung neuroleptischer Arzneimittel, verwendet.
  • Jeder Hund erhielt eine subkutane Injektion von Apomorphinhydrochlorid (0,3 mg/kg) zwei Stunden nach der Behandlung mit den Testverbindungen. Dann wurde die Frequenz des oralen Erbrechens während einer Stunde gezählt. Die mittleren Zählungen der mit der Verbindung behandelten Gruppe wurden mit jenen der entsprechenden Vergleichsgruppe (nicht behandelt) verglichen, und die prozentuale Inhibierung wurde berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 aufgeführt. Tabelle 2 Antagonistische Wirkung auf das Apomorphin-induzierte Erbrechen Testverbindung Dosis (mg/kg) Verhältn. d. Hemmung (%) Bsp. *1) Die Verbindung von Beispiel 1a (im folgenden die gleiche) *2) Die Verbindungen, die in der US-PS 4 469 696 beschrieben sind
    • Versuch 3 In-vitro-Bindungseigenschaft an Dopamin-(D&sub2;)-, Serotonin (S&sub1;, S&sub2;)- und Adrenalin-(α&sub1;)-Rezeptoren:
  • Dopamin-(D&sub2;)-, Serotonin-(S&sub1;, S&sub2;)- und Adrenalin-(α&sub1;)-Rezeptor- Bindungsassays wurden entsprechend den Verfahren von I. Creese et al. [Eur. J. Pharmacol., 46, 377 (1977)], S.J. Peroutka et al. [Mol. Pharmacol., 16, 687 (1979)], J.E. Leysen et al. [Mol. Pharmacol., 21, 301 (1982)] bzw. D.C. U'Prichard et al. [Mol. Pharmacol., 13, 454 (1977)] durchgeführt.
  • Rohe Synaptosom-Fraktionen wurden aus einigen Gehirnbereichen von Ratten als Rezeptorquellen hergestellt. Die radioaktiven Liganden, die verwendet wurden, waren [³H]-Spiperon (D&sub2;), [³H]-Serotonin (S&sub1;), [³H]- Ketanserin (S&sub2;) und [³H]-WB-4101 (α&sub1;). Der Bindungsassay wurde durchgeführt, indem Aliquote der Synaptosom-Fraktion in Puffer-Lösung (Endvolumen: 1 ml), die einen [³H]-markierten Liganden und eine Testverbindung enthielt, inkubiert wurden. Der Assay wurde durch Schnellfiltration durch Whatman-GF/B-Glasfaserfilter, die an einem Zell-Erntegerät (Brandel) befestigt waren, beendet, und die Radioaktivität auf den Filtern wurde in einem Packard-Triscarb-Szintillationszähler gezählt. Die spezifische Bindung wurde als Unterschied zwischen den Radioaktivitätsmengen in Anwesenheit und Abwesenheit eines nichtmarkierten Liganden [Spiperon (D&sub2;), Serotonin (S&sub1;), Methysergid (S&sub2;) und Prazosin (α&sub1;)] berechnet. Der IC&sub5;&sub0;-Wert der Testverbindungen (Konzentration, die eine 50%ige Inhibierung der spezifischen [³H]-Liganden-Bindung verursacht) wurde durch Probitanalyse bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 aufgeführt. Tabelle 3 Bindungseigenschaft an Dopamin-(D&sub2;)-, Serotonin- (S&sub1;, S&sub2;)- und Adrenalin-(α1)-Rezeptoren Testverbindung Bsp. *1) Die Verbindung von Beispiel 1a (im folgenden die gleiche) *2) Die Verbindungen, die in der US-PS 4 469 696 beschrieben sind
    • Versuch 4 Verstärkende Wirkung auf die Konzentration der Gehirn-Monoamin-Metaboliten:
  • Eine Gruppe von fünf männlichen Mäusen (Std-ddY-Stamm, 25 bis 30 g) wurde zur Prüfung der Wirkung der Testverbindungen auf die Konzentration der Gehirn-Monoamin-Metaboliten verwendet. Es wird allgemein angenommen, daß eine Erhöhung von jedem Monoamin hauptsächlich durch jede Monoamin-Rezeptorblockade verursacht wird.
  • Die Mäuse wurden durch Abtrennung des Kopfes zwei Stunden nach der Behandlung mit den Testverbindungen getötet. Die Gehirne wurden schnell entnommen, in 1N Ameisensäure-Aceton-Lösung homogenisiert und in einer gekühlten Ultrazentrifuge zentrifugiert. Der Überstand wurde durch Blasen mit N&sub2;-Gas verdampft. Dann wurde der Rückstand erneut in 0,01N Essigsäure gelöst und diente zur Bestimmung der Konzentration der Dopamin- Metaboliten, 3,4-Dihydroxyphenylessigsäure (DOPAC) und Homovanillinsäure (HVA), eines Norepinephrin-Metaboliten, 3-Methyl-4-hydroxyphenylethylenglykol (MOPEG), und eines Serotonin-Metaboliten, 5-Hydroxyindol-3-essigsäure (5-HIAA), wobei die Konzentrationen durch HPLC mit elektrochemischem Nachweis bestimmt wurden. Die Wirkung der Testverbindungen auf die Konzentration von jedem Monoamin-Metaboliten ist als prozentuale Kontrolle (nichtbehandelte Tiere = 100) in Tabelle 4 angegeben. Tabelle 4 Verstärkende Wirkung der Konzentration der Monoamin- Metaboliten Testverbindung Dosis (mg/kg) Bsp. - fortgesetzt - Tabelle 4 (Fortsetzung) Testverbindung Dosis (mg/kg) Bsp. *) Die Verbindung von Beispiel 1b (im folgenden die gleiche)
    • Versuch 5 Verbesserungswirkung auf das durch Scopolamin induzierte Defizit des spontanen Wechselverhaltens:
  • Ene Gruppe von 15 bis 25 männlichen Mäusen (Std-ddY-Stamm, 22 bis 28 g) wird zur Bewertung der Wirkung der Testverbindungen auf das durch Scopolamin induzierte Defizit des spontanen Wechsels in einem T- Labyrinth, einem bekannten Tiermodell für die Gedächtnisbeeinträchtigung, bedingt durch Hypofunktion des cholinergen Nervensystems, verwendet. Das verwendete T-Labyrinth besteht aus einem Stamm und zwei Armen, die 25 cm lang,
  • 5 cm breit und 10 cm hoch sind. Die ersten 10 cm des Stamms und die letzten 10 cm von jedem Arm sind durch Schiebetüren in Start- und Zielboxen getrennt.
  • Die Testverbindung und Scopolaminhydrobromid (1 mg/kg) wurden jeder Maus intraperitoneal verabreicht, und nach 30 Minuten wurde ein Test für die spontane Vermeidungsaufgabe in dem T-Labyrinth kontinuierlich für acht Versuche wiederholt. Üblicherweise alternieren naive Mäuse jeweils die (rechte und linke) Zielbox abwechselnd, aber mit Scopolamin behandelte Tiere besitzen die Neigung, die gleiche Box wiederholt zu betreten. Die Wirkung der Testverbindungen wurde als prozentuale Verbesserung (vollständige Verbesserung zum Wechsellevel der nichtbehandelten Mäuse = 100 %) angegeben. Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 aufgeführt. Tabelle 5 Verbesserungswirkung auf das durch Scopolamin induzierte Defizit des spontanen Wechselverhaltens Testverbindung Dosis (mg/kg) Verbesserung (%) Bsp. *) Die Verbindung von Beispiel 86 (im folgenden die gleiche)
    • Versuch 6 Verbesserungswirkung auf die durch Cycloheximid induzierte Amnesie der passiven Vermeidungsantwort:
  • Die antiamnesische Wirkung der Testverbindungen wurde unter Verwendung von Mäusen, denen Cycloheximid, ein bekanntes Amnesie-induzierendes Arzneimittel, verabreicht worden war, geprüft.
  • Eine Gruppe von 15 bis 20 männlichen Mäusen (Std-ddY-Stamm, 27 bis 33 g) wurde Trainings- und Retentionsversuchen für eine passive Vermeidungsaufgabe in einer Vorrichtung mit Abwärtsstufe (30 x 30 x 50 cm) mit einem Gitterboden und einer Holzplattform (4 x 4 x 4 cm) in der Mitte des Bodens unterworfen. Bei den Trainingsversuchen wurde jede Maus zuerst auf die Plattform gegeben. Wenn die Maus auf den Gitterboden herabstieg, wurde ein elektrischer Schock (1 Hz, 0,5 s, 60 VDC) auf die Füße während 15 Sekunden ausgeübt. Unmittelbar nach dem Trainingsversuch wurden Cycloheximid (60 mg/kg, s.c.) und eine Testverbindung (i.p.) verabreicht. Der Retentionsversuch wurde 24 Stunden danach durchgeführt. Die Zeit, die vom Stellen jeder Maus auf die Plattform bis zum Herabgehen auf den Gitterboden (Abwärtsstufen-Latenz) verging, wurde gemessen. Die Abwärtsstufen-Latenz in dem Retentionsversuch wurde merklich bei Behandlung mit Cycloheximid (Amnesie) verkürzt. Die Wirkung der Testverbindungen wurde durch die prozentuale Verbesserung (vollständige Verbesserung des Latenzlevels der nichtbehandelten Tiere = 100%) angegeben. Die Ergebnisse sind in Tabelle 6 aufgeführt. Tabelle 6 Verbesserungswirkung auf die Cycloheximid-induzierte Amnesie der passiven Vermeidungsantwort Testverbindung Dosis (mg/kg) Verbesserung (%) Bsp. *) Die Verbindung von Beispiel 87 (im folgenden die gleiche)
    • Versuch 7 Akute Toxizität:
  • Eine Gruppe von 5 männlichen Mäusen (Std-ddY-Stamm, 25 bis 30 g) wurde verwendet. Die Testverbindung wurde oral dem Testtier in Form einer 0,5% Traganth-Lösung oder -Suspension verabreicht, und 7 Tage nach der Verabreichung der Testverbindung wurde die Lethalität der Tiere beobachtet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 7 aufgeführt. Tabelle 7 Akute Toxizität Zahl der toten Tiere Testverbindung Dosis (mg/kg) Zahl der Testtiere Bsp. *) Die Verbindung von Beispiel 1a (im folgenden die gleiche)
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können entweder auf oralem Weg, parenteralem Weg oder intrarektalem Weg verabreicht werden, aber bevorzugt werden sie auf oralem Weg verabreicht. Die Dosis der Verbindungen kann in Abhängigkeit von der Art der Verbindungen, den Verabreichungswegen, der Schwere der Krankheit und dem Alter der Patienten variieren, aber sie liegt üblicherweise im Bereich von 0,01 bis 50 mg/kg/Tag, bevorzugt von 0,01 bis 5 mg/kg/Tag.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden üblicherweise in Form eines üblichen pharmazeutischen Präparats im Gemisch mit üblichen pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Verdünnungsmitteln verabreicht. Der pharmazeutisch annehmbare Träger oder das Verdünnungsmittel umfaßt die üblichen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel, die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen nicht reagieren. Geeignete Beispiele für den Träger oder das Verdünnungsmittel sind Lactose, Glucose, Mannit, Sorbit, Dextrin, Cyclodextrin, Stärke, Saccharose, Magnesiummetasilicataluminat, synthetisches Aluminiumsilicat, kristalline Cellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Hydroxypropylstärke, Calciumcarboxymethylcellulose, Ionenaustauschharz, Methylcellulose, Gelatine, Gummi acacia, Pullulan, Hydroxypropylcellulose, niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, leichtes Kieselsäureanhydrid, Magnesiumstearat, Talk, Traganth, Bentonit, Vee-Gummi, Carboxyvinyl-Polymeres, Titanoxid, Sorbitanfettsäureester, Natriumlaurylsulfat, Glycerin, Glycerinfettsäureester, wasserfreies Lanolin, Glycerogelatine, Polysorbat, Macrogol, Pflanzenöl, Wachs, Propylenglykol und Wasser. Die pharmazeutischen Präparate umfassen Tabletten, Kapseln, Granulate, feine Granulate, Pulver, Sirupe, Suspensionen, Injektionen, Suppositorien. Diese Präparate können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden. Die flüssigen Präparate können in der Form vorliegen, daß sie in Wasser oder einem anderen geeigneten Medium, wenn sie verwendet werden, gelöst oder suspendiert sind. Die Tabletten, Granulate und die feinen Granulate können mit einem an sich bekannten Überzugsmittel beschichtet sein. Die Injektionen werden üblicherweise hergestellt, indem die erfindungsgemäße Verbindung in Wasser oder gelegentlich in einer physiologischen Kochsalzlösung oder Glucoselösung, die gegebenenfalls einen Puffer oder ein Konservierungsmittel enthält, gelöst werden. Die pharmazeutischen Präparate können ebenfalls andere pharmazeutisch aktive Verbindungen enthalten.
  • Die folgenden Bezugsbeispiele, Beispiele und Formulierungsbeispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken. Die Verbindungen werden durch ihre Elementaranalyse, ihr Massenspektrum, das IR-Spektrum, das UV-Spektrum, das NMR-Spektrum und ähnliche Kriterien identifiziert.
  • In den Bezugsbeispielen und Beispielen werden die folgenden Abkürzungen gelegentlich verwendet:
  • Me: Methyl
  • Et: Ethyl
  • t-Bu: tertiäres Butyl
  • Ph: Phenyl
  • A: Ethanol
  • AC: Acetonitril
  • AT: Aceton
  • CF: Chloroform
  • D: N,N-Dimethylformamid
  • E: Diethylether
  • EA: Ethylacetat
  • HX: Hexan
  • IP: Isopropylalkohol
  • M: Methanol
  • MC: Methylenchlorid
  • PE: Petrolether
  • T: Toluol
  • W: Wasser
  • Außerdem bedeutet das Lösungsmittel, das in Klammern bei dem Schmelzpunkt in den folgenden Bezugsbeispielen und Beispielen angegeben ist, das Lösungsmittel für die Umkristallisation.
    • Bezugsbeispiel 1 Herstellung von 4-Phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-2(1H)chinolin:
  • Ein Gemisch aus Benzoylacetonitril (25 g), Cyclohexanon (25 g) und 75%iger Polyphosphorsäure (250 g) wird bei 50ºC während 30 Minuten und weiter bei 110ºC während 1,5 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in Eis-Wasser gegossen, und dann wird dazu Diethylether (300 ml) gegeben. Das Gemisch wird gerührt, und die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert. Die Kristalle werden aus N,N-Dimethylformamid/Ethanol umkristallisiert, wobei die gewünschte Verbindung (27 g), Fp. 285 bis 288ºC, erhalten wird.
    • Bezugsbeispiele 2 bis 46
  • Auf gleiche Weise wie im Bezugsbeispiel 1 beschrieben, ausgenommen, daß die entsprechenden Ausgangsmaterialien verwendet werden, werden die in den folgenden Tabellen 8 und 9 aufgeführten Verbindungen erhalten. Tabelle 8 Bez.-Bsp. Schmelzpunkt (ºC) Lösungsmittel für die Umkristallisation - fortgesetzt - Tabelle 8 (Fortsetzung) Bez.-Bsp. Schmelzpunkt (ºC) Lösungsmittel für die Umkristallisation Tabelle 9 Bez.-Bsp. Schmelzpunkt (ºC) Lösungsmittel für die Umkristallisation - fortgesetzt - Tabelle 9 (Fortsetzung) Bez.-Bsp. Schmelzpunkt (ºC) Lösungsmittel für die Umkristallisation
    • Bezugsbeispiel 47 Herstellung von 4-(4-Fluorphenyl)-1,5,6,7,8,9-hexahydro-2H-6,9-methanocyclohepta[b]pyridin-2-on:
  • Bicyclo[3.2.1]octan-2-on (2 g) und 4-Fluorbenzoylacetonitril (2,6 g) werden in 1,1,2,2-Tetrachlorethan (5 ml) gelöst, und dazu wird 75%ige Polyphosphorsäure (25 g) gegeben. Das Gemisch wird bei 80ºC während 30 Minuten, bei 100ºC während 1 Stunden und weiter bei 130ºC während 30 Minuten gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in Eis-Wasser gegossen und mit Kaliumcarbonat neutralisiert. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und nacheinander mit Wasser und Ethylacetat gewaschen. Das entstehende Material wird aus Methanol umkristallisiert, wobei das gewünschte Produkt (2,7 g), Fp. > 300ºC, erhalten wird.
    • Bezugsbeispiel 48 Herstellung von 4-(4-Fluorphenyl)-1,5,6,7,8,9-hexahydro-2H-5,8-methanocyclohepta[b]pyridin-2-on:
  • Auf gleiche Weise wie im Bezugsbeispiel 47 beschrieben, ausgenommen, daß die entsprechenden Ausgangsmaterialien verwendet werden, wird die gewünschte Verbindung erhalten.
    • Bezugsbeispiel 49 Herstellung von 2-Chlor-4-(4-fluorphenyl)-5,6,7,8-tetrahydrochinolin:
  • Ein Gemisch aus 4-(4-Fluorphenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-2(1H)chinolin (18,7 g) und Phenylphosphonsäuredichlorid (29 ml) wird bei 170ºC während 1 Stunde gerührt. Nach dem Kühlen wird das Reaktionsgemisch in Chloroform (200 ml) gelöst, und das Gemisch wird tropfenweise zu Eis-Wasser unter Rühren im Verlauf von etwa 30 Minuten gegeben. Das Gemisch wird durch tropfenweise Zugabe von konz. wäßrigem Ammoniak dazu alkalisch gemacht. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird aus Isopropanol/Petrolether umkristallisiert, wobei das gewünschte Produkt (15,1 g), Fp. 111 bis 112ºC, erhalten wird.
    • Bezugsbeispiel 50 bis 94
  • Auf gleiche Weise wie im Bezugsbeispiel 49 beschrieben, ausgenommen, daß die entsprechenden Ausgangsmaterialien verwendet werden, werden die in den Tabellen 10 und 11 aufgeführten Verbindungen erhalten. Tabelle 10 Bez.-Bsp. Schmelzpunkt (ºC) Lösungsmittel für die Umkristallisation Oil - fortgesetzt - Tabelle 10 (Fortsetzung) Bez.-Bsp. Schmelzpunkt (ºC) Lösungsmittel für die Umkristallisation Tabelle 11 Bez.-Bsp. Schmelzpunkt (ºC) Lösungsmittel für die Umkristallisation - fortgesetzt - Tabelle 11 (Fortsetzung) Bez.-Bsp. Schmelzpunkt (ºC) Lösungsmittel für die Umkristallisation Oil
    • Beispiel 1 Herstellung von 2-(4-Ethyl-1-piperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5,6,7,8,9,10- hexahydrocycloocta[b]pyridin:
  • Ein Gemisch aus 2-Chlor-4-(4-fluorphenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta[b]pyridin (2,0 g), N-Ethylpiperazin (2,4 g) und Kaliumiodid (1,1 g) wird bei 170ºC während 5 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in Ethylacetat und Wasser gelöst. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen und mit 5%iger Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Der Extrakt wird mit Kaliumcarbonat bis zur alkalischen Reaktion versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei verringertem Druck konzentriert.
  • (a) Der Rückstand wird aus Acetonitril umkristallisiert, wobei das gewünschte Produkt (1,2 g), Fp. 123 bis 124ºC, erhalten wird.
  • Dieses Produkt, das gemäß (a) oben erhalten wurde, wird in die folgenden Salze durch Behandlung des Produktes mit verschiedenen Säuren überführt.
  • (b) Dimaleat, Fp. 165 bis 167ºC (Ethanol)
  • (c) Dihydrochlorid ½ Hydrat, Fp. 215 bis 222ºC (Aceton)
  • (d) Fumarat, Fp. 228 bis 230ºC (Ethanol)
  • (e) Citrat, Fp. 184 bis 187ºC (Ethanol)
    • Beispiel 2 Herstellung von 2-(4-Ethyl-1-piperazinyl)-4-(2,4-difluorphenyl)- 5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocty[b]pyridin:
  • Ein Gemisch aus 2-Chlor-4-(2,4-difluorphenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta[b]pyridin (10 g), N-Ethylpiperazin (11 g) und Kaliumiodid (5,4 g) wird bei 170ºC während 5 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in Chloroform und 5%iger wäßriger Kaliumcarbonat-Lösung gelöst. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei verringertem Druck konzentriert.
  • (a) Der Rückstand wird in Toluol gelöst und der Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen. Die Fraktionen, die mit Toluol und einem Gemisch aus Toluol-Ethylacetat (1:1) eluiert werden, werden gesammelt und aus Isopropylalkohol umkristallisiert, wobei das gewünschte Produkt (5,5 g), Fp. 124 bis 125ºC, erhalten wird.
  • (b) Das gemäß Stufe (a) oben erhaltene Produkt wird mit einer Lösung aus Maleinsäure in Ethanol behandelt, wobei das Dimaleat des gewünschten Produkts, Fp. 133 bis 135ºC (Ethanol), erhalten wird.
    • Beispiel 3 Herstellung von 2-(4-Ethyl-1-piperazinyl)-4-phenyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin:
  • Ein Gemisch aus 2-Chlor-4-phenyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin (1,0 g), N-Ethylpiperazin (1,2 g) und Kaliumiodid (0,66 g) wird bei 170ºC während 15 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in Chloroform und 5%iger wäßriger Kaliumcarbonat-Lösung gelöst. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei verringertem Druck konzentriert. Der entstehende ölige Rückstand wird der basischen Aluminiumoxid-Säulenchromatographie unterworfen. Die mit Toluolund einem Gemisch aus Toluol und Ethylacetat (9:1) eluierten Fraktionen werden gesammelt und mit einer Lösung aus Maleinsäure in Ethanol behandelt. Das entstehende Maleatprodukt wird aus Ethanol-Ethylacetat umkristallisiert, wobei das Dimaleat des gewünschten Produkts (0,45 g), Fp. 139 bis 142ºC, erhalten wird.
    • Beispiele 4 bis 77
  • Auf gleiche Weise wie in Beispiel 3 beschrieben, ausgenommen, daß die entsprechenden Ausgangsmaterialien verwendet werden, werden die in den Tabellen 12 und 13 angegebenen Verbindungen hergestellt. Tabelle 12 Bsp. Lösungsm. f.d. Umkristallis. Maleat Dimaleat Fumarat Dioxalat Oxalat - fortgesetzt - Tabelle 12 (Fortsetzung) Bsp. Lösungsm. f.d. Umkristallis. Maleat Oxalat Fumarat Dimaleat Dioxalat Tabelle 13 Bsp. Lösungsm. f.d. Umkristallis. Dimaleat Dioxalat Fumarat - fortgesetzt - Tabelle 13 (Fortsetzung) Bsp. Lösungsm. f.d. Umkristallis. Dimaleat Fumarat Dioxalat - fortgesetzt - Tabelle 13 (Fortsetzung) Bsp. Lösungsm. f.d. Umkristallis. Dimaleat Fumarat
    • Beispiele 78 bis 85
  • Auf gleiche Weise wie im Beispiel 3 beschrieben, ausgenommen, daß die entsprechenden Ausgangsmaterialien verwendet werden, werden die folgenden Verbindungen hergestellt.
    • (Beispiel 78) 2-(4-Methyl-1-homopiperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)-6,7,8,9-tetrahydro- 5H-cyclohepta[b]pyridinmaleat, Fp. 187 bis 189ºC (Ethanol) (Beispiel 79) 2-(4-Butanoyl-1-homopiperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)-6,7,8,9-tetrahydro- 5H-cyclohepta[b]pyridin, öliges Produkt (Beispiel 80) 2-(4-Methyl-1-homopiperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta[b]pyridindimaleat, Fp. 141 bis 143ºC (Ethanol) (Beispiel 81) 2-(4-Benzoyl-1-homopiperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta[b]pyridin, öliges Produkt (Beispiel 82) 2-[4-(2-Methoxyethyl)-1-piperazinyl]-4-(4-fluorphenyl)-5,6,7,8,9,10- hexahydrocycloocta[b]pyridindimaleat, Fp. 119 bis 120ºC (Acetonitril) (Beispiel 83) 2-(3-Methyl-1-piperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta[b]pyridin, Fp. 138 bis 141ºC (Isopropylalkohol/Hexan) (Beispiel 84) 2-(3,5-Dimethyl-1-piperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta[b]pyridin ½ Fumarat, Fp. 262 bis 266ºC (zersetzt) (Methanol) (Beispiel 85) 2-(1-Homopiperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta[b]pyridinmaleat, Fp. 198 bis 200ºC (Ethanol) Beispiel 86 Herstellung von 2-(1-Piperazinyl)-4-phenyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-
  • Ein Gemisch aus 2-(4-Benzyl-1-piperazinyl)-4-phenyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin (Fp. 105 bis 107ºC; 2,1 g), erhalten auf gleiche Weise wie im Beispiel 3, Chlorethylchlorformiat (0,86 g) und Methylenchlorid (40 ml) wird 1 Stunde lang am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird bei verringertem Druck konzentriert, und Methanol (40 ml) wird zu dem Rückstand gegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten lang am Rückfluß erhitzt und bei verringertem Druck konzentriert. Der entstehende Rückstand wird in Wasser gelöst, mit Diethylether gewaschen, mit Kaliumcarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird bei verringertem Druck abdestilliert. Zu dem Rückstand wird eine Lösung aus Maleinsäure in Ethanol gegeben. Das entstehende Maleatprodukt wird aus Ethanol umkristallisiert, wobei das Dimaleat des gewünschten Produkts (1,2 g), Fp. 150 bis 151ºC, erhalten wird.
    • Beispiele 87 bis 110
  • Auf gleiche Weise wie im Beispiel 86 beschrieben, ausgenommen, daß die entsprechenden Ausgangsmaterialien verwendet werden, werden die in den Tabellen 14 und 15 angegebenen Verbindungen erhalten. Tabelle 14 Bsp. Schmelzpunkt (ºC) Lösungsmittel für die Umkristallis. Maleat Dimaleat Dioxalat Fumarat Tabelle 15 Bsp. Schmelzpunkt (ºC) Lösungsmittel für die Umkristallis. Dimaleat Oxalat Fumarat Maleat
    • Beispiel 111 Herstellung von 2-(4-Methyl-1-piperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro- 5H-1-pyridin:
  • Ein Gemisch aus 2-(1-Piperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro- 5H-1-pyridin (2 g), 37%iger wäßriger Formaldehyd-Lösung (0,66 g), Ameisensäure (0,68 g) und Wasser (15 ml) wird 20 Minuten lang am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit verdünnter wäßriger Natriumhydroxid-Lösung alkalisch gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei verringertem Druck konzentriert. Zu dem Rückstand wird eine Lösung aus Maleinsäure in Ethanol gegeben, und das entstehende Maleatprodukt wird aus Ethanol umkristallisiert, wobei das Maleat der gewünschten Verbindung, Fp. 135 bis 137ºC, erhalten wird.
    • Beispiele 112 bis 117
  • Auf gleiche Weise wie im Beispiel 111 beschrieben, ausgenommen, daß die entsprechenden Ausgangsmaterialien verwendet werden, werden die folgenden Verbindungen hergestellt.
    • (Beispiel 112) 2-(4-Methyl-1-piperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta[b]pyridindimaleat, Fp. 136 bis 138ºC (Ethanol) (Beispiel 113) 2-(4-Methyl-1-piperazinyl)-4-(4-methylphenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta[b]pyridindimaleat, Fp. 152 bis 154ºC (Ethanol) (Beispiel 114) 2-(4-Methyl-1-piperazinyl)-4-(2,4-difluorphenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta[b]pyridin, Fp. 132 bis 133ºC (Ethanol) (Beispiel 115) 2-(4-Methyl-1-piperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolindimaleat, Fp. 161 bis 164ºC (Ethanol) (Beispiel 116) 2-(3,4-Dimethyl-1-piperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta[b]pyridinfumarat 1/4 Hydrat, Fp. 173 bis 175ºC (Ethanol/Diethylether) (Beispiel 117) 2-(cis-3,5-Dimethyl-4-methyl-1-piperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)- 5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta[b]pyridinfumarat, Fp. 208 bis 210ºC (Methanol/Ethanol) Beispiel 118 Herstellung von 2-(4-n-Propyl-1-piperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)- 5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta[b]pyridin:
  • Ein Gemisch aus 2-(1-Piperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)- 5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta[b]pyridin (1,4 g), n-Propylbromid (0,56 g), Kaliumcarbonat (0,68 g), Kaliumiodid (0,1 g) und Methanol (50 ml) wird 15 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird bei verringertem Druck konzentriert, und dann wird Wasser zugegeben. Das Gemisch wird mit Ethylacetat extrahiert, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird bei verringertem Druck abdestilliert. Zu dem Rückstand wird eine Lösung aus Maleinsäure in Ethanol gegeben, und das entstehende Maleatprodukt wird aus Ethanol umkristallisiert, wobei das Dimaleat der gewünschten Verbindung (0,6 g), Fp. 149 bis 152ºC, erhalten wird.
    • Beispiele 119 bis 126
  • Auf gleiche Weise wie im Beispiel 118 beschrieben, ausgenommen, daß die entsprechenden Ausgangsmaterialien verwendet werden, werden die in der folgenden Tabelle 16 aufgeführten Verbindungen erhalten. Tabelle 16 Bsp. Lösungsm. für die Umkristallis. Maleat Dimaleat
    • Beispiel 127 Herstellung von 2-(4-n-Propyl-1-piperazinyl)-4-(2,4-difluorphenyl)- 5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta[b]pyridin
  • Auf gleiche Weise wie im Beispiel 118 beschrieben, ausgenommen, daß die entsprechenden Ausgangsmaterialien verwendet werden, wird das gewünschte Produkt erhalten. Fp. 108 bis 109ºC (Ethanol).
    • Beispiel 128 Herstellung von 2-[4-(2-Furoyl)-1-piperazinyl]-4-phenyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin:
  • Ein Gemisch aus 2-(1-Piperazinyl)-4-phenyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin (1,2 g), 2-Furancarbonsäure (0,46 g), Chloroform (40 ml) und 1- (3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (0,79 g) wird bei 25ºC während 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird bei verringertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in Toluol gelöst und der Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen. Die mit Toluol und Toluol/Ethylacetat (9:1) eluierten Fraktionen werden gesammelt und aus Ethanol umkristallisiert, wobei das gewünschte Produkt (0,4 g), Fp. 128 bis 130ºC, erhalten wird.
    • Beispiel 129 Herstellung von 2-[4-(2-Furoyl)-1-piperazinyl]-4-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-1-pyridin:
  • Auf gleiche Weise wie im Beispiel 128 beschrieben, ausgenommen, daß die entsprechenden Ausgangsmaterialien verwendet werden, wird das gewünschte Produkt, Fp. 165 bis 166ºC (Ethanol), erhalten.
    • Beispiel 130 Herstellung von 2-(4-Ethyl-1-piperazinyl)-4-(4-hydroxyphenyl)- 5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta[b]pyridin:
  • 2-(4-Ethyl-1-piperazinyl)-4-(4-methoxyphenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta[b]pyridin (1,3 g) wird in 48%iger Bromwasserstoffsäure (10 ml) gelöst, und das Gemisch wird bei 120ºC während 2 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen wird Wasser zugegeben, und das Gemisch wird mit 1N wäßriger Natriumhydroxid-Lösung und Natriumhydrogencarbonat neutralisiert. Der entstehende Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert, wobei das gewünschte Produkt (0,6 g), Fp. 250 bis 253ºC, erhalten wird.
    • Beispiel 131 Herstellung von 2-(4-Ethyl-1-piperazinyl)-4-(2,4-difluorphenyl)-6,7,8,9- tetrahydro-5H-cyclohepta[b]pyridin:
  • Auf gleiche Weise wie im Beispiel 3 beschrieben, ausgenommen, daß die entsprechenden Ausgangsmaterialien verwendet werden, wird das Oxalat ½ Hydrat des gewünschten Produkts, Fp. 225 bis 227ºC (Methanol), erhalten.
    • Beispiel 132 Herstelung von 2-(4-Ethyl-1-piperazinyl)-4-(2,4-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-1-pyridin:
  • Auf gleiche Weise wie im Beispiel 3 beschrieben, ausgenommen, daß die entsprechenden Ausgangsmaterialien verwendet werden, wird das Maleat des gewünschten Produkts, Fp. 195 bis 196ºC (Ethanol), erhalten.
    • Beispiel 133 Herstellung von 2-(4-Cyclopropyl-1-piperazinyl)-4-(4-fluorphenyl- 5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta[b]pyridin:
  • Auf gleiche Weise wie im Beispiel 3 beschrieben, ausgenommen, daß die entsprechenden Ausgangsmaterialien verwendet werden, wird das gewünschte Produkt, Fp. 125 bis 128ºC (Ethanol), erhalten.
    • Beispiel 134 Herstellung von 2-[4-(4-Fluorphenyl)-1-piperazinyl]-4-(4-fluorphenyl)- 5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta[b]pyridin:
  • Auf gleiche Weise wie im Beispiel 3 beschrieben, ausgenommen, daß die entsprechenden Ausgangsmaterialien verwendet werden, wird das gewünschte Produkt, Fp. 130 bis 131ºC (Methanol), erhalten.
    • Beispiel 135 Herstellung von 2-(4-Ethyl-1-piperazinyl)-4-(2,4-difluorphenyl)-5,6,7,8- tetrahydro-5,8-methanchinolin:
  • Auf gleiche Weise wie im Beispiel 3 beschrieben, ausgenommen, daß die entsprechenden Ausgangsmaterialien verwendet werden, wird das Oxalat ½ Hydrat des gewünschten Produkts, Fp. 234 bis 238ºC (Ethanol), erhalten.
    • Beispiel 136 Herstellung von 2-(cis-3,5-Dimethyl-4-methyl-1-piperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-1-pyridin:
  • Auf gleiche Weise wie im Beispiel 111 beschrieben, ausgenommen, daß die entsprechenden Ausgangsmaterialien verwendet werden, wird das Fumarat ½ Hydrat des gewünschten Produkts, Fp. 204 bis 208ºC (Methanol/Ethanol), erhalten.
    • Beispiel 137 Herstellung von 2-{4-[3-(4-Fluorbenzoyl)propyl]-1-piperazinyl}-4-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-1-pyridin:
  • Auf gleiche Weise wie im Beispiel 118 beschrieben, ausgenommen, daß die entsprechenden Ausgangsmaterialien verwendet werden, wird das gewünschte Produkt, Fp. 115 bis 116ºC (Ethanol), erhalten.
    • Beispiel 138 Herstellung von 2-[4-(3-Hydroxypropyl)-1-piperazinyl]-4-(4-fluorphenyl- 5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta[b]pyridin:
  • Auf gleiche Weise wie im Beispiel 118 beschrieben, ausgenommen, daß die entsprechenden Ausgangsmaterialien verwendet werden, wird das Dioxalat 1/4 Hydrat des gewünschten Produkts, Fp. 136 bis 138ºC (Methanol), erhalten.
    • Beispiel 139 Herstellung von 2-[4-(2-Acetoxyethyl)-1-piperazinyl]-4-(4-fluorphenyl- 5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta[b]pyridin:
  • Ein Gemisch aus 2-[4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-4-(4-fluorphenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta[b]pyridin (1,5 g), Essigsäureanhydrid (0,6 g), Triethylamin (0,7 g) und Ethylacetat (30 ml) wird während 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in Toluol gelöst, und das Gemisch wird der Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen. Die mit Toluol und Toluol/Ethylacetat (1:1) eluierten Fraktionen werden gesammelt, und dazu wird eine Lösung aus Maleinsäure in Ethanol gegeben. Das entstehende Maleatprodukt wird aus Ethanol umkristallisiert, wobei das Maleat des gewünschten Produkts (0,65 g), Fp. 187 bis 191ºC, erhalten wird.
    • Beispiel 140 Herstellung von 2-(4-Cyclopropylmethyl-1-piperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)- 5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta[b]pyridin:
  • Auf gleiche Weise wie im Beispiel 118 beschrieben, ausgenommen, daß die entsprechenden Ausgangsmaterialien verwendet werden, wird das gewünschte Produkt, Fp. 109 bis 110ºC (Methylenchlorid/Hexan), erhalten.
  • Die Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen wird durch die folgenden Formulierungsbeispiele erläutert. Formulierungsbeispiel 1 Herstellung von Kapseln: Komponenten Menge 2-(4-Ethyl-1-piperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)- 6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyclohepta[b]pyridindimaleat Maisstärke Lactose kristalline Cellulose Hydroxypropylcellulose leichtes Kieselsäureanhydrid Magnesiumstearat
  • Nach einem an sich bekannten Verfahren werden die obigen Bestandteile vermischt und granuliert, und die so erhaltenen Granulate werden in Kapseln (1000 Kapseln) abgepackt, wobei Kapseln, die 100 mg Granulat pro Kapsel enthalten, erhalten werden. Formulierungsbeispiel 2 Herstellung von Tabletten: Komponenten Menge 2-(4-Ethyl-1-piperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)- 5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta[b]pyridindimaleat Maisstärke Lactose kristalline Cellulose Hydroxypropylcellulose niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose
  • Gemäß einem an sich bekannten Verfahren werden die obigen Komponenten vermischt und granuliert, und die so erhaltenen Granulate werden mit leichtem Kieselsäureanhydrid und Magnesiumstearat vermischt, und das Gemisch wird unter Bildung von Tabletten, welche 5 mg aktiven Bestandteil pro Tablette enthalten, tablettiert. Formulierungsbeispiel 3 Herstellung von Pulvern: Komponenten Menge 2-(4-Ethyl-1-piperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)- 5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta[b]pyridindimaleat Maisstärke Lactose Hydroxypropylcellulose
  • Gemäß einem bekannten Verfahren werden die obigen Komponenten vermischt, granuliert und gesiebt, und das so erhaltene Granulat wird mit einer geeigneten Menge an leichtem Kieselsäureanhydrid vermischt, wobei Pulver (100 Pulverisierungen) erhalten werden. Formulierungsbeispiel 4 Herstellung von Injektionen: Komponenten Menge 2-(4-Ethyl-1-piperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)- 5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta[b]pyridindimaleat D-Sorbit 1N wäßrige Lösung aus Maleinsäure oder Natriumhydroxid destilliertes Wasser für die Injektion insgesamt
  • Der obige aktive Bestandteil und D-Sorbit werden mit destilliertem Wasser für die Injektion vermischt, und dazu wird eine 1N wäßrige Lösung aus Maleinsäure oder Natriumhydroxid zur Einstellung der Lösung auf pH 4,0 gegeben. Die Lösung wird mit einem Membranfilter (Porengröße: 0,22 um) filtriert und in Ampullen (Gehalt: 10 ml) verpackt. Die Ampulle wird durch Schmelzen versiegelt und mit Hochdruckdampf bei 121ºC während 20 Minuten unter Bildung von Injektionslösungen sterilisiert. Formulierungsbeispiel 5 Herstellung eines lyophilisierten Präparats: Komponenten Menge 2-(4-Ethyl-1-piperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)- 5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta[b]pyridindimaleat D-Mannit 1N wäßrige Lösung aus Maleinsäure oder Natriumhydroxid destilliertes Wasser für die Injektion insgesamt
  • Der obige aktive Bestandteil und D-Mannit werden mit destilliertem Wasser für die Injektion vermischt, und dazu wird eine 1N wäßrige Lösung aus Maleinsäure oder Natriumhydroxid zur Einstellung des pH-Werts der Lösung auf 4,0 gegeben. Die Lösung wird mit einem Membranfilter (Porengröße: 0,22 um) filtriert und in eine Ampulle (Gehalt: 10 ml) abgefüllt. Die Ampulle wird mit einem Gummistopfen auf halbem Weg abgedichtet und der Lyophilisierung, d.h. dem Vorgefrieren, einem primären Trocknen bei -50ºC, einem sekundären Trocknen bei -20ºC und dann einem End-Trocknen bei 20ºC unterworfen. Nach der vollständigen Abdichtung mit dem Gummistopfen innerhalb der Kammer wird die Ampulle mit einer Flip-off-Kappe versehen, wobei ein lyophilisiertes Präparat erhalten wird.

Claims (21)

1. Verbindung der Formel (I):
worin
n 3, 4, 5, 6 oder 7 bedeutet,
R¹ ein Wasserstoffatom, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl, C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl(C&sub1;-C&sub4;)alkyl, Hydroxy(C&sub2;-C&sub6;)alkyl, C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy(C&sub2;-C&sub6;)alkyl, Acyloxy(C&sub2;-C&sub6;)alkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Aroyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Aryl, Heteroaryl oder Acyl bedeutet,
R² und R³ gleich oder unterschiedlich sind und je ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Trifluormethyl oder Hydroxy bedeuten,
R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; gleich oder unterschiedlich sind und je ein Wasserstoffatom, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder Phenyl bedeuten, oder worin zwei von R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; unter Bildung einer Einfachbindung oder C&sub1;-C&sub3;-Alkylen gebunden sind,
R&sup7; und R&sup8; gleich oder unterschiedlich sind und je ein Wasserstoffatom oder C&sub1;-C&sub3;-Alkyl bedeuten,
m 2 oder 3 bedeutet, oder ein Säureadditionssalz davon.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ ein Wasserstoffatom, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl, Hydroxy(C&sub2;-C&sub6;)alkyl, C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy(C&sub2;-C&sub4;)alkyl, C&sub2;-C&sub4;-Alkanoyloxy(C&sub2;-C&sub6;)alkyl, eine Benzoyl(C&sub2;-C&sub5;)alkylgruppe, worin die Phenylgruppierung gegebenenfalls durch Halogen, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl oder C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy substituiert sein kann, C&sub2;-C&sub4;-Alkenyl, C&sub2;-C&sub4;-Alkinyl, Pyridyl, Pyrimidyl, C&sub2;-C&sub5;-Alkanoyl oder Furoyl bedeutet,
R² und R³ gleich oder unterschiedlich sind und je ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, Methyl oder Methoxy bedeuten,
R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; gleich oder unterschiedlich sind und je ein Wasserstoffatom oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl bedeuten oder worin zwei oder mehrere von diesen unter Bildung von C&sub1;-C&sub2;-Alkylen gebunden sind,
R&sup7; und R&sup8; gleich oder unterschiedlich sind und je ein Wasserstoffatom oder C&sub1;-C&sub3;-Alkyl bedeuten,
m 2 bedeutet, oder ein Säureadditionssalz davon.
3. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ ein Wasserstoffatom, C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl, Hydroxy(C&sub2;-C&sub6;)alkyl, C&sub1;-C&sub2;-Alkoxy(C&sub2;-C&sub3;)alkyl, Acetyloxy(C&sub2;-C&sub4;)alkyl, C&sub3;-C&sub4;-Alkenyl oder C&sub2;-C&sub3;-Alkanoyl bedeutet,
R² und R³ gleich oder unterschiedlich sind und je ein Wasserstoffatom oder Halogenatom bedeuten oder worin einer von ihnen ein Wasserstoffatom und der andere ein Halogenatom, Methyl oder Methoxy bedeutet, oder ein Säureadditionssalz davon.
4. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R² und R³ gleich oder unterschiedlich sind und je ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom bedeuten, oder ein Säureadditionssalz davon.
5. Verbindung der Formel:
worin
n&sub1; 3, 6 oder 7 bedeutet,
R¹¹ ein Wasserstoffatom, C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl, Hydroxy(C&sub2;-C&sub4;)alkyl, C&sub1;-C&sub2;-Alkoxy(C&sub2;-C&sub3;)alkyl oder C&sub3;-Alkenyl bedeutet,
R²¹ und R³¹ gleich oder unterschiedlich sind und je ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom bedeuten,
R&sup7;¹ und R&sup8;¹ gleich oder unterschiedlich sind und je ein Wasserstoffatom oder C&sub1;-C&sub3;-Alkyl bedeuten, oder ein Säureadditionssalz davon.
6. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung der Formel:
ist, worin
n&sub2; 4 oder 5 bedeutet,
R¹² ein Wasserstoffatom, C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl, Hydroxy(C&sub2;-C&sub4;)alkyl, C&sub1;-C&sub2;-Alkoxy(C&sub2;-C&sub3;)alkyl oder C&sub3;-Alkenyl bedeutet,
R²² und R³² gleich oder unterschiedlich sind und je ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom bedeuten,
R&sup4;², R&sup5;² und R&sup6;² gleich oder unterschiedlich sind und je ein Wasserstoffatom oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl bedeuten oder worin zwei davon unter Bildung von C&sub1;-C&sub2;-Alkylen gebunden sind, oder ein Säureadditionssalz davon.
7. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß n&sub1; 6 bedeutet,
R¹¹ C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl oder Hydroxy(C&sub2;-C&sub4;)alkyl bedeutet,
R²¹ und R³¹ gleich oder unterschiedlich sind und je ein Wasserstoffatom oder Fluoratom, substituiert in der 2- oder 4-Stellung des Phenylrings, bedeuten,
R&sup7;¹ und R&sup8;¹ je ein Wasserstoffatom bedeuten, oder ein Säureadditionssalz davon.
8. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß n&sub2; 5 bedeutet,
R¹² C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl oder Hydroxy(C&sub2;-C&sub4;)alkyl bedeutet,
R²² und R³² gleich oder unterschiedlich sind und je ein Wasserstoffatom oder Fluoratom, substituiert in der 2- oder 4-Stellung des Phenylrings, bedeuten,
R&sup4;², R&sup5;² und R&sup6;² alle ein Wasserstoffatom bedeuten oder worin zwei davon unter Bildung von C&sub1;-C&sub2;-Alkylen gebunden sind und der andere ein Wasserstoffatom bedeutet, oder ein Säureadditionssalz davon.
9. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung der Formel:
ist, worin
R¹³ Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl oder Hydroxyethyl bedeutet,
R³³ ein Wasserstoffatom oder Fluoratom bedeutet, oder ein Säureadditionssalz davon.
10. 2-(4-Ethyl-1-piperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)- 5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta[b]pyridin oder ein Säureadditionssalz davon.
11. 2-(4-Ethyl-1-piperazinyl)-4-(2,4-difluorphenyl)- 5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta[b]pyridin oder ein Säureadditionssalz davon.
12. 2-(4-n-Propyl-1-piperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)- 5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta[b]pyridin oder ein Säureadditionssalz davon.
13. 2-(4-Methyl-1-piperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)- 5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta[b]pyridin oder ein Säureadditionssalz davon.
14. 2-(4-Methyl-1-piperazinyl)-4-(2,4-difluorphenyl)- 5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta[b]pyridin oder ein Säureadditionssalz davon.
15. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
worin
n 3, 4, 5, 6 oder 7 bedeutet,
R¹ ein Wasserstoffatom, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl, C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl(C&sub1;-C&sub4;)alkyl, Hydroxy(C&sub2;-C&sub6;)alkyl, C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy(C&sub2;-C&sub6;)alkyl, Acyloxy(C&sub2;-C&sub6;)alkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Aroyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Aryl, Heteroaryl oder Acyl bedeutet,
R² und R³ gleich oder unterschiedlich sind und je ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Trifluormethyl oder Hydroxy bedeuten,
R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; gleich oder unterschiedlich sind und je ein Wasserstoffatom, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder Phenyl bedeuten oder worin zwei von R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; unter Bildung einer Einfachbindung oder C&sub1;-C&sub3;-Alkylen gebunden sind,
R&sup7; und R&sup8; gleich oder unterschiedlich sind und je ein Wasserstoffatom oder C&sub1;-C&sub3;-Alkyl bedeuten,
m 2 oder 3 bedeutet, oder eines Säureadditionssalzes davon, dadurch gekennzeichnet, daß
(a) eine Verbindung der Formel (II):
worin X ein Austrittsatom oder eine Austrittsgruppe bedeutet und R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und n die oben gegebenen Definitionen besitzen, mit einer Verbindung der Formel (III):
worin R¹, R&sup7;, R&sup8; und m die oben gegebenen Definitionen besitzen, umgesetzt wird,
(b) im Falle, wenn R¹ ein Wasserstoffatom bedeutet, eine Verbindung der Formel (I-4):
worin R¹&sup4; unsubstituiertes oder substituiertes Benzyl oder Benzyloxycarbonyl bedeutet (wobei der Substituent an dem Phenylring von Benzyl und Benzyloxycarbonyl ein Glied, ausgewählt aus Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy und einem Halogenatom, ist) und R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, m und n die oben gegebenen Definitionen besitzen, der Hydrogenolyse unterworfen wird,
(c) im Falle, wenn R¹ ein Wasserstoffatom bedeutet, eine Verbindung der Formel (I-5):
worin R¹&sup5; Methyl oder unsubstituiertes oder substituiertes Benzyl bedeutet (wobei der Substituent an dem Phenylring des Benzyls ein Glied, ausgewählt aus Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy und einem Halogenatom, ist) und R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8;, m und n die oben gegebenen Definitionen besitzen, mit Ethylchlorcarbonat oder 1-Chlorethylchlorcarbonat unter Bildung einer Verbindung der Formel (I-6):
worin R¹&sup6; Ethoxycarbonyl oder 1-Chlorethoxycarbonyl bedeutet und R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8;, m und n die oben gegebenen Definitionen besitzen, oder einer Verbindung der Formel (I-7):
worin R¹&sup7; Acyl bedeutet, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8;, m und n die oben gegebenen Definitionen besitzen, umgesetzt wird, gefolgt von einer Hydrolyse der Verbindung der Formel (I-6) oder (I-7), oder
(d) in Falle, wenn R¹ eine andere Bedeutung als ein Wasserstoffatom besitzt, eine Verbindung der Formel (I-8):
worin R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8;, m und n die oben gegebenen Definitionen besitzen, mit einer Verbindung der Formel (IV):
R¹&sup8;-Z (IV)
worin Z den reaktiven Rest eines Alkohols bedeutet und R¹&sup8; die gleiche Bedeutung wie R¹, ausgenommen ein Wasserstoffatom, besitzt, umgesetzt wird, und gegebenenfalls die Form der Verbindung der Formel (I) in ein Säureadditionssalz davon umgewandelt wird.
16. Psychotropische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktiven Bestandteil eine wirksame Menge der Verbindung der Formel (I), wie in Anspruch 1 angegeben, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon im Gemisch mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel enthält.
17. Zusammensetzung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß der aktive Bestandteil die Verbindung nach Anspruch 5 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
18. Zusammensetzung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß der aktive Bestandteil die Verbindung nach Anspruch 6 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
19. Zusammensetzung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß der aktive Bestandteil die Verbindung nach Anspruch 9 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
20. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 16 für die Verwendung als pharmazeutisches Präparat für psychotische Krankheiten.
21. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 16 für die Herstellung eines pharmazeutischen Präparats, das für die Behandlung psychotischer Krankheiten nützlich ist.
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