CN101747273B - 布南色林中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种布南色林中间体的制备方法，该方法按照如下两个步骤依次进行：a)3-(4-氟苯基)-3氧代丙腈反应生成3-(4-氟苯基)-3氧代丙酰胺；b)3-(4-氟苯基)-3氧代丙酰胺和环辛酮反应得到4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢环辛烷并吡啶-2(1H)-酮。按照本发明方法，制备4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢环辛烷并吡啶-2(1H)-酮的收率由17％提高至80％左右。

Description

布南色林中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢环辛烷并吡啶-2(1H)-酮的制备方法。 
背景技术
4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢环辛烷并吡啶-2(1H)-酮是新非典型抗精神病药物布南色林(Blonanserin)合成过程中的重要中间体，其结构如下式(1)所示。 
Figure GSB00000632099300011
JP4099768A和EP0385237报道了式I化合物的合成方法，该方法以3-(4-氟苯基)-3-氧代丙腈和环辛酮为原料，在多聚磷酸中反应得到4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢环辛烷并吡啶-2(1H)-酮，反应在120℃进行，如下反应式所示： 
Figure GSB00000632099300012
据文献报道，该合成路线所提供的制备方法中，式I化合物的收率为 60％，但本发明人按照上述文献方法制备4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢环辛烷并吡啶-2(1H)-酮，收率仅为17％左右。 
发明内容
针对现有技术中的制备方法收率较低的状况，本发明要解决的技术问题是提供一种收率明显较高的4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢环辛烷并吡啶-2(1H)-酮的制备方法，该方法包括如下步骤： 
a)3-(4-氟苯基)-3-氧代丙腈反应生成3-(4-氟苯基)-3-氧代丙酰胺(II)； 
b)3-(4-氟苯基)-3-氧代丙酰胺和环辛酮反应得到4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢环辛烷并吡啶-2(1H)-酮(I)。 
该制备方法的反应式如下： 
Figure GSB00000632099300021
在对比文献JP4099768A所示的制备方法中，3-(4-氟苯基)-3-氧代丙腈直接与环辛酮在多聚磷酸中进行环合得到式(I)所示化合物。 
本发明与上述合成方法的不同之处在于，3-(4-氟苯基)-3-氧代丙酰胺和4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢环辛烷并吡啶-2(1H)-酮是分两个步骤先后单独合成的，即首先单独地用3-(4-氟苯基)-3-氧代丙腈反应得到式II所示的3-(4-氟苯基)-3-氧代丙酰胺；然后再以式II化合物为原料进一步与环辛酮环合得到式I所示的4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢环辛烷并吡啶-2(1H)-酮。 
根据本发明，上述a)步骤在多聚磷酸或三氟化硼乙酸中进行，优选a)步骤在多聚磷酸中进行。 
根据本发明，a)步骤的反应条件是：反应温度为60～130℃，反应时间为1～8小时。 
根据本发明，上述b)步骤在脱水剂和有机溶剂中进行。 
所述脱水剂是对甲基苯磺酸。 
所述有机溶剂选自一种或多种下组溶剂：苯、甲苯和二甲苯。由于甲苯作溶剂收率高，有利于降低生产成本，且毒性小，所以第二种有机溶剂优选甲苯。 
根据本发明，上述b)步骤的反应条件是：反应温度为90～140℃，反应时间为2～8小时。 
相对于现有技术的制备方法，本发明方法具有以下优势： 
1、收率大有提高，将制备式I所示化合物的收率由60％提高至最高80％左右。 
2、我们发现原文献用多聚磷酸一步合成式(I)所示化合物时，反应会生成酸化物的杂质，并与环辛酮会生成新的杂质。而本发明通过两步法合成式(I)所示化合物的方法反应生成的杂质少，合成的式(I)所示化合物也较为纯净，在反应后处理时采用一次结晶即可去除去相关杂质(无须再经过重结晶)，得到较纯的原料用于制备布南色林。 
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例不对本发明构成任何限制。
下列实施例中，为方便起见，统一用(I)表示4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢环辛烷并吡啶-2(1H)-酮，(II)表示3-(4-氟苯基)-3-氧代丙酰胺。 
实施例1： 
3-(4-氟苯基)-3-氧代丙酰胺(II)的制备： 
在250mL反应瓶中，将3-(4-氟苯基)-3-氧代丙腈2g，加入多聚磷酸溶液26g。于75℃反应2小时，TLC显示反应基本完全，加入冰水60ml，搅拌1小时，加KOH调节pH值，萃取，干燥，浓缩烘干得白色固体(II)2g。收率90％。(MS：m/z 180.04(M-H+)) 
4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢环辛烷并吡啶-2(1H)-酮(I)的制备： 
将(II)0.5g、对甲基苯磺酸1.0g，环辛酮0.4g和甲苯50ml加入250ml反应瓶中，加热至110℃反应3小时，然后将反应液浓缩至干，加入二氯甲烷50ml搅拌10分钟，加水洗至中性。干燥，浓缩烘干得0.7g白色固体(I)，收率93％。 
(Anal.Calcd.C，75.25；H，6.69；N，5.16.Found：C，70.52；H，6.49；N，5.1.) 
两步总收率：83.7％。 
实施例2：3-(4-氟苯基)-3-氧代丙酰胺(II)的制备： 
在250mL反应瓶中，将3-(4-氟苯基)-3-氧代丙腈5g，加入多聚磷酸溶液80g。于75℃反应5小时，TLC显示反应基本完全，加入冰水150ml，搅拌1小时，乙酸乙酯萃取，饱和碳酸氢钠洗涤，干燥，浓缩烘干得白色固体(II)4.8g。收率86.4％。 
4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢环辛烷并吡啶-2(1H)-酮(I)的制备： 
将(II)2g、对甲基苯磺酸5g，环辛酮1.6g和甲苯200ml加入500mL反应瓶中，加热至110℃反应3.5小时，然后将反应液浓缩至干，加入二氯甲烷300ml搅拌10分钟，加水洗至中性。干燥，浓缩烘干得2.5g白色固体(I)。收率：83.0％。 
两步总收率：71.7％。 
实施例3： 
3-(4-氟苯基)-3-氧代丙酰胺(II)的制备： 
在1L反应瓶中，将3-(4-氟苯基)-3-氧代丙腈29.5g，加入多聚磷酸溶液308g。于75℃反应5小时，TLC显示反应基本完全，加入冰水600ml，搅拌1小时，乙酸乙酯萃取，饱和碳酸氢钠洗涤，干燥，浓缩烘干得白色固体(II)27.4g。收率83.6％。 
4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢环辛烷并吡啶-2(1H)-酮(I)的制备： 
将(II)18.5g、对甲基苯磺酸35g，环辛酮12.9g和甲苯500ml加入1L反应瓶中，加热至110℃反应5小时，然后将反应液浓缩至干，加入二氯甲烷300ml搅拌10分钟，加水洗至中性。干燥，浓缩烘干得14g白色固体(I)。收率：76％。 
两步总收率：63.5％。 
实施例4： 
3-(4-氟苯基)-3-氧代丙酰胺(II)的制备： 
将0.8g3-(4-氟苯基)-3-氧代丙腈、1.1ml水、13.3ml三氟化硼乙酸加入到100ml反应瓶中，加热至125℃，25min后，加入10g氢氧化钾调PH，回流45min，热滤，萃取，干燥，浓缩得白色固体(II)0.7g。收率78.7％。(MS：m/z 180.04(M-H+)) 
将(II)2g、对甲基苯磺酸2.1g，环辛酮1.4g和二甲苯100ml加入250ml反应瓶中，加热至137℃反应3小时，然后将反应液浓缩至干，加入二氯甲烷50ml搅拌10分钟，加水洗至中性。干燥，浓缩烘干得1g白色固体(I)。收率：33.4％。 
两步总收率：26.3％。 
对比例1： 
根据对比文献JP4099768A的方法制备4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢环辛烷并吡啶-2(1H)-酮(I)： 
将4-氟苯乙酰腈1.8g，环辛酮1.7g，多聚磷酸10g，在120℃下搅拌2小时。冷却，反应物加入冰水中，乙醚萃取。搅拌。过滤。异丙醇重结晶得0.2g 4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢环辛烷并吡啶-2(1H)-酮(I)，收率：17％(文献JP4099768A报道的收率为60％)。 

Claims (9)

1.一种4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢环辛烷并吡啶-2(1H)-酮的制备方法，该方法按照如下两个步骤依次进行：
a)3-(4-氟苯基)-3-氧代丙腈反应生成3-(4-氟苯基)-3-氧代丙酰胺；
b)3-(4-氟苯基)-3-氧代丙酰胺和环辛酮反应得到4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢环辛烷并吡啶-2(1H)-酮。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，a)步骤在多聚磷酸或三氟化硼乙酸中进行。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，a)步骤在多聚磷酸中进行。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，a)步骤的反应条件是：反应温度为60～130℃，反应时间为1～8小时。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，b)步骤在脱水剂和有机溶剂中进行。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述脱水剂是对甲基苯磺酸。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自一种或多种下组溶剂：苯、甲苯和二甲苯。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂是甲苯。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，b)步骤的反应条件是：反应温度为90～140℃，反应时间为2～8小时。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102093289B (zh) * 2010-10-29 2012-12-19 常州华生制药有限公司 布南色林中间体的制备方法
CN102030707A (zh) * 2010-11-12 2011-04-27 深圳万和制药有限公司 布南色林中间体的制备方法
CN102297911B (zh) * 2011-08-10 2012-12-12 江苏万全特创医药生物技术有限公司 一种布南色林中间体iii与其它中间体的高效液相色谱分离方法
CN102297910B (zh) * 2011-08-10 2012-12-12 江苏万全特创医药生物技术有限公司 一种布南色林中间体ⅳ与其它中间体的高效液相色谱分离方法
JP2013216655A (ja) * 2012-04-09 2013-10-24 Mylan Laboratories Ltd ブロナンセリンの改善された調製方法
KR20160056230A (ko) * 2014-11-11 2016-05-19 연성정밀화학(주) 블로난세린의 제조방법 및 그를 위한 중간체
CN106045909A (zh) * 2016-06-08 2016-10-26 南京远淑医药科技有限公司 一种布南色林的合成方法
CN110526867B (zh) * 2018-05-25 2021-12-03 湖南省湘中制药有限公司 一种高效制备布南色林中间体的方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5021421A (en) * 1989-03-03 1991-06-04 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. 2-(1-Piperazinyl)-4-phenylcycloalkanopyridine derivatives, processes for the production thereof, and pharmaceutical composition containing the same

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5021421A (en) * 1989-03-03 1991-06-04 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. 2-(1-Piperazinyl)-4-phenylcycloalkanopyridine derivatives, processes for the production thereof, and pharmaceutical composition containing the same

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Medicinal Chemistry Letters》.2005,第15卷(第4期),第1055-1059页. *
Ochi, Takeshi等.Syntheses and properties of the major hydroxy metabolites in humans of blonanserin AD-5423, a novel antipsychotic agent.《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters》.2005,第15卷(第4期),第1055-1059页.
Ochi, Takeshi等.Syntheses and properties of the major hydroxy metabolites in humans of blonanserin AD-5423, a novel antipsychotic agent.《Bioorganic &amp *
王晓洁等.抗精神分裂药布南色林的合成.《科教文汇》.2007,(第12期),第219页. *

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