CN110526867B - 一种高效制备布南色林中间体的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种高效布南色林中间体（BN‑03）的制备方法，该方法按照以下两个步骤进行：⑴对氟苯甲酰乙腈在杂多酸（盐）和相转移催化剂组成的复合催化剂的存在下，在碱性条件下和有机溶剂中，用30%双氧水水解生成3‑（4‑氟苯基）‑3氧代丙酰胺；⑵3‑（4‑氟苯基）‑3氧代丙酰胺在一种酸催化下和至少一种有机溶剂中与环辛酮反应得到4‑（4‑氟苯基）‑5,6,7,8,9,10‑六氢环辛烷并吡啶‑2（1H）‑酮的总收率由63.5%提高到85%左右。
Description
技术领域
本发明涉及医药化学领域，特别涉及布南色林中间体4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶-2(1H)-酮的高效制备方法。
背景技术
布南色林中间体是指4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶-2(1H)-酮，该化合物是新非典型抗精神病药物布南色林(blonanserin)合成过程中的重要中间体，其结构如下式所示。
JP4099758A和EP0385237报道了BN-03化合物的合成方法，该方法以对氟苯甲酰乙腈和环辛酮为原料，在多聚磷酸中反应得到4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶-2(1H)-酮，反应在120℃进行，如下反应式所示。
据文献报道，该合成路线所提供的制备方法中，式BN-03化合物的收率为60％，但本发明人按照上述文献方法制备4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶-2(1H)-酮，收率仅为20％左右，与王俊芳(CN101747273)等发明人重复该发明专利时得到的结果其收率18％左右情况类似。
在中国专利CN101747273中，王俊芳等发明人公布了改进方案，即先将对氟苯甲酰乙腈水解为3-(4-氟苯基)-3氧代丙酰胺，再与环辛酮用对甲苯磺酸脱水来制备4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶-2(1H)-酮(BN-03)。该方法将收率提高到80％。我们按此方法研究时发现，在少量投料时能够做到84％收率，但放大时收率降低，就像其自身报道的一样，收率会降到71.7％，甚至63.5％，详见CN101747273的实施例2和实施例3。
在实现本发明的过程中，发明人发现现有技术至少存在以下问题：我们按JP4099758A的方法研究时利用HPLC跟踪，发现该反应过程经历3-(4-氟苯基)-3氧代丙酰胺中间体，之后转化为产品4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶-2(1H)-酮(BN-03)，但反应终止时产物复杂，难以分离，收率极低，产品质量也难以控制。之后按照文献布南色林的合成【1】【王俊芳等，中国医药工业杂志，2009,40(4),247】和CN101747273研究，发现用多聚磷酸水解对氟苯甲酰乙腈为3-(4-氟苯基)-3氧代丙酰胺的过程中，多聚磷酸非常粘稠，用量也大，搅拌困难，放大时收率下降且环保处理难度大。此外，在3-(4-氟苯基)-3氧代丙酰胺与环辛酮缩合过程中，少量投料效果好，放大时容易发生爆沸冲料，收率下降。
CN102030707A公开了4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶-2(1H)-酮(BN-03)的合成方法，王仲荪用80-85％硫酸代替多聚磷酸来水解对氟苯甲酰乙腈，生成3-(4-氟苯基)-3氧代丙酰胺，然后3-(4-氟苯基)-3氧代丙酰胺与环辛酮在甲苯中用对甲苯磺酸催化，生成4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶-2(1H)-酮(BN-03)。见如下反应式。
按照CN102030707A研究发现，用硫酸水解对氟苯甲酰乙腈为3-(4-氟苯基)-3氧代丙酰胺的过程中，容易水解过头，产生杂质3-(4-氟苯基)-3氧代丙酸。由于是非均相固液反应，容易造成原料被产物包裹现象，特别是放大至公斤级时就比较明显。况且使用了大量硫酸，在实际操作方面带来了一定的危险性(浓硫酸的强氧化性和强酸性以及稀释时剧烈的放热而易引起爆沸等)，最大的问题是产生了大量的废酸水，给环保带来了一定的压力。
CN102093289B公开了4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶-2(1H)-酮(BN-03)的合成方法，钟海涛等用浓硫酸和对甲苯磺酸的组合物来催化对氟苯甲酰乙腈与环辛酮的闭环反应，生成4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶-2(1H)-酮(BN-03)。见如下反应式。
按照该专利提供的方法，本发明人进行了相关实验研究，根据HPLC中间监控结果，发现反应至终点时间较长，且至终点时，产物较复杂，不仅生成了杂质3-(4-氟苯基)-3氧代丙酸，还生成了较多的BN-02双缩酮物。特别是放大后，更明显。显然没有达到该专利提供的效果。
发明内容
本发明实施的目的是针对上述现有技术的缺陷，提供一种水解机理完全不同、操作简单、安全环保、质优价廉、适于工业化生产的高效制备布南色林中间体的方法。见下列反应式。
为了实现上述目的，本发明采取的技术解决方案是:一种布南色林中间体的制备方法，该方法按照如下两个步骤依次进行。
⑴对氟苯甲酰乙腈在至少一种杂多酸(盐)和相转移催化剂组成的复合催化剂的存在下，在碱性条件下和至少一种有机溶剂中，用30％双氧水水解生成3-(4-氟苯基)-3氧代丙酰胺；其中所述复合催化剂中的杂多酸或杂多酸盐包括下述中的至少一种:磷钨酸或磷钨酸盐、磷钼酸或磷钼酸盐、钒磷钨酸或钒磷钨酸盐、钒磷钼酸或其盐、硅钨酸或硅钨酸盐、硅钼酸或硅钼酸盐、钒硅钨酸或钒硅钨酸盐、钒硅钼酸或钒硅钼酸盐。
⑵3-(4-氟苯基)-3氧代丙酰胺在一种酸催化下和至少一种有机溶剂中与环辛酮反应得到4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶-2(1H)-酮。
其中步骤⑴在杂多酸(盐)和相转移催化剂组成的复合催化剂条件下进行反应。
其中步骤⑵在无水对甲苯磺酸催化下进行反应。
其中步骤(1)所述碱溶液的浓度为10％-30％。
其中步骤(1)所述碱溶液的浓度优选为15％-20％。
其中步骤(1)中所述相转移催化剂是下述中的至少一种:四丁基溴化铵、四丁基氢氧化铵、四乙基溴化铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基磺酸钠、十二烷基硫酸钠、四丁基硫酸氢铵、十六烷基三丁基溴化铵或十六烷基三甲基溴化铵。
其中步骤(2)所述无水对甲苯磺酸经由一水对甲苯磺酸用甲苯共沸脱水制备得到。
其中步骤(1)中所述杂多酸或杂多酸盐选自磷钨酸或磷钨酸盐或磷钼酸或磷钼酸盐。
其中步骤(1)中所述杂多酸或杂多酸盐是负载在层析硅胶上的可通过过滤重复使用。
其中步骤(1)中所述杂多酸或杂多酸盐与对氟苯甲酰乙腈摩尔比为0.001-0.05。
其中步骤(1)中所述相转移催化剂与对氟苯甲酰乙腈的摩尔比为0.01-0.5：1。
其中步骤(1)对氟苯甲酰乙腈与双氧水的摩尔比例是1:4-10。
其中步骤(1)中所用的碱是氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠中的至少一种。
其中步骤(1)中所用的碱优选氢氧化钠、氢氧化钾。
其中步骤⑴所述有机溶剂是二氯甲烷、叔丁醇、甲醇、乙醇、1-丁醇、异丙醇、异丁醇、丙酮、2-丁酮、二氧六环、四氢呋喃中的至少一种。
其中步骤⑴所述有机溶剂优选二氯甲烷、叔丁醇、甲醇。
其中步骤⑴所述反应温度为0℃-40℃，反应时间为0.5-5小时。
其中步骤⑴所述反应温度为优选20℃-25℃，反应时间为1-3小时。
其中步骤⑴所述的相转移催化剂优选四丁基溴化铵、四丁基硫酸氢铵、十六烷基三甲基溴化铵。
其中步骤(2)中所述无水对甲苯磺酸与3-(4-氟苯基)-3氧代丙酰胺的摩尔比为1-2：1。
其中步骤(2)的反应条件是：反应温度为100℃-110℃，反应时间为3-8小时。
本发明与现有技术相比存在以下创新点。
1)本发明利用在碱性条件下双氧水的弱氧化性，在低温(室温)下将对氟苯甲酰乙腈中的腈基氧化成酰胺，由于组合催化剂的使用，加快了反应速度，缩短了反应时间，控制了进一步水解成羧酸的副反应，可使本步收率提高到97％。放大后收率保持稳定。
2)本发明中加入复合催化剂中的磷钨酸铵(负载在层析硅胶上),经过滤后可重复使用。
3)本发明使用的无水对甲苯磺酸是由一水对甲苯磺酸和甲苯先回流带水所得。且在反应阶段，也是边反应边带水，促使反应完成，避免了爆沸，并在放大投料时收率保持稳定。
4)本发明反应步骤简单，后处理方便，避免了大量酸性废液对环境的影响，符合绿色环保的特点，满足工业化生产要求。
具体实施方式
以下实施例仅在于详细说明本发明，而非限制本发明。
实施例1。
使用磷钨酸铵-四丁基硫酸氢铵做催化剂制备3-(4-氟苯基)-3氧代丙酰胺。
在500ml洁净反应瓶中,加入25.0g(0.15mol)对氟苯甲酰乙腈、55ml二氯甲烷。冰浴下加入70ml 30％双氧水、8g磷钨酸铵-硅胶、2.5g四丁基硫酸氢铵和56ml 20％氢氧化钠溶液。加毕,反应混合物升温至室温。控温反应1-3小时。HPLC监控反应进程。反应毕，加入100ml 20％亚硫酸氢钠溶液，搅拌1小时。过滤，二氯甲烷洗涤，抽干。滤液中再加入100ml二氯甲烷，分层，用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，得到淡黄色固体26.96g。收率97％,纯度(HPLC):98.76％。熔点118.5-120.3℃。
BN-03(4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶-2(1H)-酮)的制备。
在配有机械搅拌、温度计、分水器、回流冷凝管的1000ml四口瓶中，依次加入一水对甲苯磺酸35.0g,甲苯450ml。升温至110℃，回流，分水至净，然后降温至65±5℃，加入18.5g(0.10mol)3-(4-氟苯基)-3氧代丙酰胺、12.9g(0.10mol)环辛酮，适量甲苯洗净加料口。升温至110℃回流分水反应3-5小时。HPLC监控反应进程。反应毕，降温至50±5℃，依次加入100ml水，90ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤，水洗至中性。减压回收甲苯至净，得类白色固体，用200ml叔丁基甲基醚充分泡洗，得白色结晶性固体24.9g。收率90.0％，纯度(HPLC):98.96％熔点235.2-236.5℃。
实施例2。
使用磷钨酸铵-四丁基硫酸氢铵做催化剂制备3-(4-氟苯基)-3氧代丙酰胺。
在5升洁净反应釜中,加入250.0g(1.5mol)对氟苯甲酰乙腈、550ml二氯甲烷。冰浴下加入700ml 30％双氧水、80g磷钨酸铵-硅胶、25g四丁基硫酸氢铵和560ml 20％氢氧化钠溶液。加毕,反应混合物升温至室温。控温反应1-3小时。HPLC监控反应进程。反应毕，加入1000ml 20％亚硫酸氢钠溶液，搅拌1小时。过滤，二氯甲烷洗涤，抽干。滤液中再加入1000ml二氯甲烷，分层，用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，得到淡黄色固体258.6g。收率93.04％,纯度(HPLC):99.26％。熔点118.7-120.3℃。
BN-03(4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶-2(1H)-酮)的制备。
在配有机械搅拌、温度计、分水器、回流冷凝管的10升反应釜中，依次加入一水对甲苯磺酸350g,甲苯4500ml。升温至110℃，回流，分水至净，然后降温至65±5℃，加入185g(1.0mol)3-(4-氟苯基)-3氧代丙酰胺、129g(1.0mol)环辛酮，适量甲苯洗净加料口。升温至110℃回流分水反应3-5小时。HPLC监控反应进程。反应毕，降温至50±5℃，依次加入1000ml水，900ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤，水洗至中性。减压回收甲苯至净，得类白色固体，用200ml叔丁基甲基醚充分泡洗，得白色结晶性固体244.5g。收率88.37％，纯度(HPLC):99.41％熔点235.4-236.5℃。
实施例3。
使用磷钼酸铵-四丁基硫酸氢铵做催化剂制备3-(4-氟苯基)-3氧代丙酰胺。
在500ml洁净反应瓶中,加入25.0g(0.15mol)对氟苯甲酰乙腈、55ml二氯甲烷。冰浴下加入70ml 30％双氧水、8g磷钼酸铵-硅胶、2.5g四丁基硫酸氢铵和56ml 20％氢氧化钠溶液。加毕,反应混合物升温至室温。控温反应1-3小时。HPLC监控反应进程。反应毕，加入100ml 20％亚硫酸氢钠溶液，搅拌1小时。过滤，二氯甲烷洗涤，抽干。滤液中再加入100ml二氯甲烷，分层，用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，得到淡黄色固体25.87g。收率93％,纯度(HPLC):98.46％。熔点118.2-120.1℃。
BN-03(4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶-2(1H)-酮)的制备。
在配有机械搅拌、温度计、分水器、回流冷凝管的1000ml四口瓶中，依次加入一水对甲苯磺酸35.0g,甲苯450ml。升温至110℃，回流，分水至净，然后降温至65±5℃，加入18.5g(0.10mol)3-(4-氟苯基)-3氧代丙酰胺、12.9g(0.10mol)环辛酮，适量甲苯洗净加料口。升温至110℃回流分水反应3-5小时。HPLC监控反应进程。反应毕，降温至50±5℃，依次加入100ml水，90ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤，水洗至中性。减压回收甲苯至净，得类白色固体，用200ml叔丁基甲基醚充分泡洗，得白色结晶性固体24.0g。收率87.0％，纯度(HPLC):99.16％熔点235.2-236.5℃。
实施例4。
使用磷钨酸铵-四丁基溴化铵做催化剂制备3-(4-氟苯基)-3氧代丙酰胺。
在500ml洁净反应瓶中,加入25.0g(0.15mol)对氟苯甲酰乙腈、55ml二氯甲烷。冰浴下加入70ml 30％双氧水、8g磷钨酸铵-硅胶、2.5g四丁基溴化铵和56ml 20％氢氧化钠溶液。加毕,反应混合物升温至室温。控温反应1-3小时。HPLC监控反应进程。反应毕，加入100ml 20％亚硫酸氢钠溶液，搅拌1小时。过滤，二氯甲烷洗涤，抽干。滤液中再加入100ml二氯甲烷，分层，用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，得到淡黄色固体25.0g。收率90％,纯度(HPLC):98.16％。熔点117.5-119.3℃。
BN-03(4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶-2(1H)-酮)的制备。
在配有机械搅拌、温度计、分水器、回流冷凝管的1000ml四口瓶中，依次加入一水对甲苯磺酸35.0g,甲苯450ml。升温至110℃，回流，分水至净，然后降温至65±5℃，加入18.5g(0.10mol)3-(4-氟苯基)-3氧代丙酰胺、12.9g(0.10mol)环辛酮，适量甲苯洗净加料口。升温至110℃回流分水反应3-5小时。HPLC监控反应进程。反应毕，降温至50±5℃，依次加入100ml水，90ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤，水洗至中性。减压回收甲苯至净，得类白色固体，用200ml叔丁基甲基醚充分泡洗，得白色结晶性固体23.5g。收率85.0％，纯度(HPLC):99.36％熔点235.2-236.3℃。
实施例5。
使用磷钼酸铵-四丁基溴化铵做催化剂制备3-(4-氟苯基)-3氧代丙酰胺。
在500ml洁净反应瓶中,加入25.0g(0.15mol)对氟苯甲酰乙腈、55ml二氯甲烷。冰浴下加入70ml 30％双氧水、8g磷钼酸铵-硅胶、2.5g四丁基溴化铵和56ml 20％氢氧化钠溶液。加毕,反应混合物升温至室温。控温反应1-3小时。HPLC监控反应进程。反应毕，加入100ml 20％亚硫酸氢钠溶液，搅拌1小时。过滤，二氯甲烷洗涤，抽干。滤液中再加入100ml二氯甲烷，分层，用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，得到淡黄色固体24.78g。收率88％,纯度(HPLC):98.86％。熔点118.5-120.1℃。
BN-03(4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶-2(1H)-酮)的制备。
在配有机械搅拌、温度计、分水器、回流冷凝管的1000ml四口瓶中，依次加入一水对甲苯磺酸35.0g,甲苯450ml。升温至110℃，回流，分水至净，然后降温至65±5℃，加入18.5g(0.10mol)3-(4-氟苯基)-3氧代丙酰胺、12.9g(0.10mol)环辛酮，适量甲苯洗净加料口。升温至110℃回流分水反应3-5小时。HPLC监控反应进程。反应毕，降温至50±5℃，依次加入100ml水，90ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤，水洗至中性。减压回收甲苯至净，得类白色固体，用200ml叔丁基甲基醚充分泡洗，得白色结晶性固体24.3g。收率88.09％，纯度(HPLC):99.21％熔点235.2-236.4℃。
以上两步制备BN-03(4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶-2(1H)-酮)的总收率可达85％以上，比现有文献提供的数值均有明显提高。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明相应范围内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围内。
Claims (17)
1.一种高效合成布南色林中间体的方法，该方法按照如下两个步骤依次进行:
（1）对氟苯甲酰乙腈在至少一种杂多酸盐和相转移催化剂组成的复合催化剂的存在下，在碱性条件下和至少一种有机溶剂中，用30%双氧水水解生成3-（4-氟苯基）-3-氧代丙酰胺；其中所述复合催化剂中的杂多酸盐为下述中的至少一种:磷钨酸胺或磷钼酸胺，相转移催化剂为四丁基硫酸氢铵或四乙基溴化铵；
（2）3-（4-氟苯基）-3-氧代丙酰胺在一种酸催化下和至少一种有机溶剂中与环辛酮反应得到4-（4-氟苯基）-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶-2（1H）-酮。
2.根据权利要求1所述的高效制备布南色林中间体的方法，其特征在于：步骤⑵在无水对甲苯磺酸催化下进行反应。
3.根据权利要求1所述的高效制备布南色林中间体的方法，其特征在于：步骤⑴所述碱溶液的浓度为10%-30%。
4.根据权利要求3所述的高效制备布南色林中间体的方法，其特征在于：步骤⑴所述碱溶液的浓度为15%-20%。
5.根据权利要求2所述的高效制备布南色林中间体的方法，其特征在于：步骤⑵所述无水对甲苯磺酸经由一水对甲苯磺酸用甲苯共沸脱水制备得到。
6.根据权利要求1所述的高效制备布南色林中间体的方法，其特征在于：步骤⑴中所述杂多酸盐是负载在层析硅胶上的，可通过过滤重复使用。
7.根据权利要求1所述的高效制备布南色林中间体的方法，其特征在于：步骤⑴中所述杂多酸盐与对氟苯甲酰乙腈摩尔比为0.001-0.05。
8.根据权利要求1所述的高效制备布南色林中间体的方法，其特征在于：步骤⑴中所述相转移催化剂与对氟苯甲酰乙腈的摩尔比为0.01-0.5：1。
9.根据权利要求1所述的高效制备布南色林中间体的方法，其特征在于：其中步骤⑴对氟苯甲酰乙腈与双氧水的摩尔比例是1:4-10。
10.根据权利要求1所述的高效制备布南色林中间体的方法，其特征在于：步骤⑴中所用的碱是氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠中的至少一种。
11.根据权利要求10所述的高效制备布南色林中间体的方法，其特征在于：步骤⑴中所用的碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
12.根据权利要求1所述的高效制备布南色林中间体的方法，其特征在于：其中步骤⑴所述有机溶剂是二氯甲烷、叔丁醇、甲醇、乙醇、1-丁醇、异丙醇、异丁醇、丙酮、2-丁酮、二氧六环、四氢呋喃中的至少一种。
13.根据权利要求1所述的高效制备布南色林中间体的方法，其特征在于：其中步骤⑴所述有机溶剂为二氯甲烷、叔丁醇或甲醇。
14.根据权利要求1所述的高效制备布南色林中间体的方法，其特征在于：其中步骤⑴的反应温度为0℃-40℃，反应时间为0.5-5小时。
15.根据权利要求14所述的高效制备布南色林中间体的方法，其特征在于：其中步骤⑴所述反应温度为20℃-25℃，反应时间为1-3小时。
16.根据权利要求2所述的高效制备布南色林中间体的方法，其特征在于：步骤⑵中所述无水对甲苯磺酸与3-（4-氟苯基）-3-氧代丙酰胺的摩尔比为1-2：1。
17.根据权利要求1-16任一项所述的制备方法，其特征在于：步骤⑵的反应条件是：反应温度为100℃-110℃，反应时间为3-8小时。
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| Ruthenium-Catalyzed Synthesis of β‑Hydroxyamides from β‑Ketonitriles in Water;Victorio Cadierno等;《Organic Letters》;20161121;第18卷;table 1 * |
| 布南色林的合成;王俊芳等;《中国医药工业杂志》;20090410;第40卷(第4期);图1 * |
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Denomination of invention: An Efficient Method for Preparing the Intermediate of Bunangselin Effective date of registration: 20230828 Granted publication date: 20211203 Pledgee: Bank of China Limited Shaoyang Branch Pledgor: Hunan Province Xiangzhong Pharmaceutical Co.,Ltd. Registration number: Y2023980054088 |
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