CN115772084B - 一种头孢维星侧链中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种头孢维星侧链中间体的制备方法，属于催化合成技术领域，包括以下步骤：向乙醛酸一水合物或乙醛酸水溶液中加入带水剂，升温回流脱水得到无水乙醛酸；再向体系中加入对硝基苄醇，继续回流脱去酯化反应生成的水，减压浓缩除去带水剂至料液粘稠；加入有机溶剂溶解，加水洗涤一次，有机相加水搅拌一段时间，减压蒸去大部分有机溶剂，逐渐析出固体，过滤得到中间体粗品；粗品用有机溶剂打浆，过滤得到中间体成品；本发明工艺简单只需一步酯化反应就得到产物，反应条件温和、操作简便，所用原料廉价易得，收率较高，成本较低，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于催化合成技术领域，具体涉及一种头孢维星侧链中间体的制备方法。
背景技术
头孢维星于1994年由Smithkline Beecham公司首次合成成功，但合成成本较高，后来由辉瑞制药公司开发成宠物专用药，于2006年首次在欧盟允许用于猫、狗的皮肤感染治疗。2008年美国FDA批准用于猫、狗的皮肤和软组织感染治疗，与已经应用的三种头孢菌素(头孢拉定、头孢泊肟酯、头孢噻呋)药物相比，头孢维星具有更好的抗菌活性，更高的生物利用度和更长的消除半衰期。
头孢维星侧链中间体（结构式如下）是合成头孢维星的重要中间体。
根据文献报导的合成方法（参考文献：A. R. Jurgens, K. Green, E. R. Ruso,M. N. Jennings, D. M. Blum and G. B. Feigelson, Synth. Commun., 1994, 24,1171），头孢维星侧链中间体合成需要两步反应：先以酒石酸为原料，在N,N-二甲基甲酰胺（DMF）和三乙胺（TEA）中与对硝基苄溴进行酯化，酯化产物在四氢呋喃中用高碘酸进行邻二醇氧化断裂为醛基，反应液过滤，加水结晶得到产物；
。
以上合成方法，所用溶剂不够环保和安全，所用原料对硝基苄溴和高碘酸都比较昂贵，在氧化工序中由于强酸性环境下料液很不稳定，经实验证明，头孢维星侧链中间体即使在非极端环境中稳定性也不是很好，稳定性见表1；反应副产物较多，需要加晶种诱导较长时间才能结晶得到固体，最终两步反应总收率低（62.9%），成本很高，不利于产业化。
表1. 头孢维星中间体稳定性
专利CN103951561B报道了一种杂多酸催化制备L-薄荷醇乙醛酸酯一水合物的方法。
。
与L-薄荷醇相比，对硝基苄醇较活泼，对硝基苄醇容易与水合乙醛酸的谐二醇发生缩醛反应，不利于酯化反应选择性。而且在实验中发现对硝基苄醇与乙醛酸不需要强酸催化酯化，在弱酸环境中就很容易脱水酯化，实验结果表明头孢维星侧链中间体的酯基稳定性相对较差。
发明内容
为解决上述问题，本发明提供了一种头孢维星侧链中间体的制备方法。本方法以乙醛酸类化合物为起始原料脱水得到无水乙醛酸，再与对硝基苄醇回流脱水酯化，经后处理结晶即得到产物。
本发明为实现上述目的，通过以下技术方案实现：
一种头孢维星侧链中间体的制备方法，包括以下步骤：
1）向反应器中加入乙醛酸类化合物和带水剂，搅拌升温回流分水至不再有水分出，得到无水乙醛酸，向反应器中加入对硝基苄醇，加热回流分水至不再有水分出，结束反应，得到反应液；
2）将步骤1）得到的反应液降至35~45℃，减压蒸出带水剂，加入有机溶剂1溶解，加入与有机溶剂1同质量的去离子水搅拌，静置分层，向所得有机层加入与有机溶剂1同质量的去离子水，控制温度在35~45℃搅拌15~45分钟，减压蒸出有机溶剂1，搅拌30~60分钟至有固体颗粒析出，降温至0~10℃继续搅拌30~60 分钟，过滤，所得滤饼减压真空干燥得到中间体粗品；
3）将步骤2）得到的中间体粗品加入有机溶剂2，控制温度为35~45℃搅拌1~3 小时，降温至0~10℃搅拌30~60分钟，搅拌结束后过滤，所得滤饼在30~40℃下减压烘干，得到头孢维星侧链中间体；
所述头孢维星侧链中间体的结构式为：
。
优选的，所述乙醛酸类化合物为乙醛酸一水合物或乙醛酸水溶液。
优选的，所述带水剂为甲苯、二甲苯、环己烷、正己烷或1,2-二氯乙烷。
优选的，所述乙醛酸类化合物与带水剂的质量比为1：3~10。
优选的，所述乙醛酸类化合物中乙醛酸与对硝基苄醇的摩尔比为1～5：1。
优选的，所述有机溶剂1为甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸甲酯或甲基叔丁基醚。
优选的，所述乙醛酸类化合物与有机溶剂1的质量比为1：1~5。
优选的，所述有机溶剂2为甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸甲酯、四氢呋喃、甲醇、乙醇或异丙醇。
优选的，所述乙醛酸类化合物与有机溶剂2的质量比为1：1~5。
进一步的，步骤1）中加入对硝基苄醇后，再向其中加入催化剂，加热回流分水至不再有水分出；所述催化剂为对甲苯磺酸、甲磺酸、醋酸或质量浓度为98%的浓硫酸；所述催化剂与乙醛酸类化合物中乙醛酸的摩尔比为0.001~0.05：1。
本发明的头孢维星侧链中间体的制备方法，具体合成路线如下：
。
本发明相比现有技术具有以下优点：
本发明的头孢维星侧链中间体的制备方法，工艺简单只需一步酯化反
应就得到产物，反应条件温和、操作简便，所用原料廉价易得，收率高，成本较低，适合工业化生产。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的头孢维星侧链中间体的HPLC谱图。
图2为本发明实施例1制备的头孢维星侧链中间体的LC-MS谱图。
图3为本发明实施例1制备的头孢维星侧链中间体的NMR谱图。
具体实施方式
为了更好的理解本发明的技术方案，以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容做进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
向反应器中加入0.1kg一水合乙醛酸，加入0.8kg正己烷，搅拌升温至75~85℃，回流分水至不再有水分出，得到无水乙醛酸，向反应器中加入0.11kg对硝基苄醇，加入0.004kg质量浓度为98%的浓硫酸，加热至75~85℃，回流分水至不再有水分出，结束反应，得到反应液；将反应液降温至35℃，减压蒸出正己烷，加入0.2kg乙酸乙酯溶解，再加入0.2kg水搅拌，静置分层，有机层加入0.2kg水，控制温度在35℃搅拌15分钟，减压蒸出乙酸乙酯，搅拌30分钟至有固体颗粒析出，降温至5℃搅拌30分钟，过滤，滤饼减压真空干燥，得到0.15kg白色固体中间体粗品，纯度为86.12%；将得到的中间体粗品加入0.3kg乙酸乙酯中，控制温度为35℃搅拌1小时，降温至0℃搅拌30分钟，搅拌结束后过滤，所得滤饼在35℃下减压烘干得到0.11kg白色均匀固体，收率68.00%，纯度98.47%。制备的头孢维星侧链中间体的HPLC谱图如图1所示，制备的头孢维星侧链中间体LC-MS谱图如图2所示，制备的头孢维星侧链中间体NMR谱图如图3所示。
实施例2
向反应器中加入0.16kg 50%乙醛酸水溶液，加入1kg甲苯，搅拌升温至125~135℃，回流分水至不再有水分出，得到无水乙醛酸，向反应器中加入0.11kg对硝基苄醇，加入0.001kg甲磺酸，加热至125~135℃，回流分水至不再有水分出，结束反应，得到反应液；将反应液降温至40℃，减压蒸出甲苯，加入0.4kg乙酸甲酯溶解，再加入0.4kg水搅拌，静置分层，有机层加入0.4kg水，控制温度在40℃搅拌30分钟，减压蒸出乙酸甲酯，搅拌30分钟至有固体颗粒析出，降温至5℃搅拌30分钟，过滤，滤饼减压真空干燥，得到0.15kg白色固体中间体粗品，纯度为91.92%；将得到的中间体粗品加入0.3kg四氢呋喃中，控制温度为35℃搅拌1小时，降温至0℃搅拌30分钟，搅拌结束后过滤，所得滤饼在30℃下减压烘干得到0.12kg白色均匀固体， 收率72.25%，纯度98.12%。
实施例3
向反应器中加入0.16kg 50%乙醛酸水溶液，加入1.2kg环己烷，搅拌升温至80~90℃，回流分水至不再有水分出，反应结束得到无水乙醛酸，向反应器中加入0.15kg对硝基苄醇，加热至80~90℃，回流分水至不再有水分出，结束反应，得到反应液；将反应液降温至40℃，减压蒸出环己烷，所得浓缩液加入0.6kg二氯甲烷溶解，再加入0.6kg水搅拌，静置分层，有机层加入0.6kg水，控制温度在35℃搅拌30分钟，减压蒸出二氯甲烷，所得浓缩液搅拌30分钟至有固体颗粒析出，降温至5℃搅拌45分钟，过滤，滤饼减压真空干燥，得到0.24kg白色固体中间体粗品，纯度为92.33%；将得到的中间体粗品加入0.6kg二氯甲烷中，控制温度为40℃搅拌2小时，降温至5℃搅拌30分钟，搅拌结束后过滤，所得滤饼在40℃下减压烘干得到0.17kg白色均匀固体， 收率76.50%，纯度98.66%。
实施例4
向反应器中加入0.2kg一水合乙醛酸，加入0.6kg二氯乙烷，搅拌升温至85~95℃，回流分水至不再有水分出，得到无水乙醛酸，向反应器中加入0.067kg对硝基苄醇，加热至85~95℃，回流分水至不再有水分出，结束反应，得到反应液；将反应液降温至35℃，减压蒸出二氯乙烷，加入0.2kg二氯甲烷溶解，再加入0.2kg水搅拌，静置分层，有机层加入0.2kg水，控制温度在35℃搅拌15分钟，减压蒸出二氯甲烷，搅拌30分钟至有固体颗粒析出，降温至0℃搅拌30分钟，过滤，滤饼减压真空干燥，得到0.1kg白色固体中间体粗品，纯度为89.3%；将得到的中间体粗品加入0.2kg甲醇中，控制温度为35℃搅拌1小时，降温至0℃搅拌30分钟，搅拌结束后过滤，所得滤饼在35℃下减压烘干得到0.07kg白色均匀固体， 收率70.5%，纯度98.24 %。
实施例5
向反应器中加入0.2kg一水合乙醛酸，加入2kg正己烷，搅拌升温至75~85℃，回流分水至不再有水分出，得到无水乙醛酸，向反应器中加入0.33kg对硝基苄醇，加热至75~85℃，回流分水至不再有水分出，结束反应，得到反应液；将反应液降温至45℃，减压蒸出二氯乙烷，加入1kg甲基叔丁基醚溶解，再加入1kg水搅拌，静置分层，有机层加入1kg水，控制温度在45℃搅拌45分钟，减压蒸出甲基叔丁基醚，搅拌60分钟至有固体颗粒析出，降温至10℃搅拌60分钟，过滤，滤饼减压真空干燥，得到0.45kg白色固体中间体粗品，纯度为84.3%；将得到的中间体粗品加入100g异丙醇中，控制温度为35℃搅拌3小时，降温至10℃搅拌60分钟，搅拌结束后过滤，所得滤饼在38℃下减压烘干得到0.32kg白色均匀固体， 收率64.85%，纯度97.95 %。
对比例1 向反应器中加入0.16kg 50%乙醛酸水溶液，加入1kg环己烷，向反应器中加入0.11kg对硝基苄醇，加热至80~90℃，回流分水至不再有水分出，结束反应，得到反应液；将反应液降温至40℃，减压蒸出环己烷，加入0.6kg二氯甲烷溶解，再加入0.6kg水搅拌，静置分层，有机层加入0.6kg水，控制温度在35℃搅拌20分钟，减压蒸出二氯甲烷，搅拌60分钟无固体颗粒析出，加入少量产品做晶种，继续搅拌2.5小时有固体颗粒析出，降温至5℃搅拌30分钟，过滤，滤饼减压真空干燥，得到0.1kg白色固体中间体粗品，纯度为68.34%；将得到的中间体粗品加入0.6kg二氯甲烷中，控制温度为40℃搅拌1小时，降温至5℃搅拌30分钟，搅拌结束后过滤，所得滤饼在35℃下减压烘干得到0.02kg白色均匀固体， 收率12.96%，纯度87.14 %。
对比例2 向反应器中加入0.16kg 50%乙醛酸水溶液，加入1kg环己烷，搅拌升温至80~90℃，回流分水至不再有水分出，得到无水乙醛酸，向反应器中加入0.11kg对硝基苄醇，加热至80~90℃，回流分水至不再有水分出，结束反应，得到反应液；将反应液降温至40℃，加入30g水，控制温度在35℃搅拌20分钟，减压浓缩至不再出现液滴，搅拌60分钟无固体颗粒析出，继续搅拌2小时，始终未能形成均匀固体颗粒，取浓缩液HPLC检测，纯度56.29%。
从实施例1~5和对比例1~2结果来看，部分工艺条件的改变对产品收率和质量影响很大，结果分析如表2所示。
表2. 实施例1~5和对比例1~2实验数据对比
上述虽然对本发明的具体实施方式进行了描述，但并非对本发明保护范围的限制，在本发明的技术方案的基础上，本领域技术人员不需要付出创造性劳动即可做出的各种修改或变形仍在本发明的保护范围以内。
Claims (9)
1.一种头孢维星侧链中间体的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
1）向反应器中加入乙醛酸类化合物和带水剂，搅拌升温回流分水至不再有水分出，得到无水乙醛酸，向反应器中加入对硝基苄醇，加热回流分水至不再有水分出，结束反应，得到反应液；
所述乙醛酸类化合物为乙醛酸一水合物或乙醛酸水溶液；
2）将步骤1）得到的反应液降至35~45℃，减压蒸出带水剂，加入有机溶剂1溶解，加入与有机溶剂1同质量的去离子水搅拌，静置分层，向所得有机层加入与有机溶剂1同质量的去离子水，控制温度在35~45℃搅拌15~45分钟，减压蒸出有机溶剂1，搅拌30~60分钟至有固体颗粒析出，降温至0~10℃继续搅拌30~60 分钟，过滤，所得滤饼减压真空干燥得到中间体粗品；
3）将步骤2）得到的中间体粗品加入有机溶剂2，控制温度为35~45℃搅拌1~3 小时，降温至0~10℃搅拌30~60分钟，搅拌结束后过滤，所得滤饼在30~40℃下减压烘干，得到头孢维星侧链中间体；
所述头孢维星侧链中间体的结构式为：
。
2.如权利要求1所述的头孢维星侧链中间体的制备方法，其特征在于：所述带水剂为甲苯、二甲苯、环己烷、正己烷或1,2-二氯乙烷。
3.如权利要求1所述的头孢维星侧链中间体的制备方法，其特征在于：所述乙醛酸类化合物与带水剂的质量比为1：3~10。
4.如权利要求1所述的头孢维星侧链中间体的制备方法，其特征在于：所述乙醛酸类化合物中乙醛酸与对硝基苄醇的摩尔比为1～5：1。
5.如权利要求1所述的头孢维星侧链中间体的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂1为甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸甲酯或甲基叔丁基醚。
6.如权利要求1所述的头孢维星侧链中间体的制备方法，其特征在于：所述乙醛酸类化合物与有机溶剂1的质量比为1：1~5。
7.如权利要求1所述的头孢维星侧链中间体的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂2为甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸甲酯、四氢呋喃、甲醇、乙醇或异丙醇。
8.如权利要求1所述的头孢维星侧链中间体的制备方法，其特征在于：所述乙醛酸类化合物与有机溶剂2的质量比为1：1~5。
9.如权利要求1所述的一种头孢维星侧链中间体的制备方法，其特征在于：步骤1）中加入对硝基苄醇后，再向其中加入催化剂，加热回流分水至不再有水分出；所述催化剂为对甲苯磺酸、甲磺酸、醋酸或质量浓度为98%的浓硫酸；所述催化剂与乙醛酸类化合物中乙醛酸的摩尔比为0.001~0.05：1。
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Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5288888A (en) * | 1993-04-28 | 1994-02-22 | American Cyanamid Company | Process for the synthesis of acetic acid, (dimethoxyphosphinyl) [[1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]-oxy]-, (4-nitrophenyl) methyl ester |
| CN101274892A (zh) * | 2008-05-04 | 2008-10-01 | 浙江教育学院 | 固体酸为催化剂制备l-薄荷醇乙醛酸酯一水合物的方法 |
| CN101830893A (zh) * | 2010-05-31 | 2010-09-15 | 安徽一帆香料有限公司 | 一种拉米夫定中间体hdms的合成制备工艺 |
| CN103694231A (zh) * | 2013-11-28 | 2014-04-02 | 安徽一帆香料有限公司 | 一种拉米夫定中间体hdms的合成制备方法 |
| CN103880674A (zh) * | 2014-03-27 | 2014-06-25 | 张家港威胜生物医药有限公司 | 一种关于l-薄荷醇乙醛酸酯的合成工艺 |
| CN103951561A (zh) * | 2014-05-06 | 2014-07-30 | 杭州师范大学 | 一种杂多酸催化制备l-薄荷醇乙醛酸酯一水合物的方法 |
-
2022
- 2022-11-28 CN CN202211498245.2A patent/CN115772084B/zh active Active
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5288888A (en) * | 1993-04-28 | 1994-02-22 | American Cyanamid Company | Process for the synthesis of acetic acid, (dimethoxyphosphinyl) [[1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]-oxy]-, (4-nitrophenyl) methyl ester |
| CN101274892A (zh) * | 2008-05-04 | 2008-10-01 | 浙江教育学院 | 固体酸为催化剂制备l-薄荷醇乙醛酸酯一水合物的方法 |
| CN101830893A (zh) * | 2010-05-31 | 2010-09-15 | 安徽一帆香料有限公司 | 一种拉米夫定中间体hdms的合成制备工艺 |
| CN103694231A (zh) * | 2013-11-28 | 2014-04-02 | 安徽一帆香料有限公司 | 一种拉米夫定中间体hdms的合成制备方法 |
| CN103880674A (zh) * | 2014-03-27 | 2014-06-25 | 张家港威胜生物医药有限公司 | 一种关于l-薄荷醇乙醛酸酯的合成工艺 |
| CN103951561A (zh) * | 2014-05-06 | 2014-07-30 | 杭州师范大学 | 一种杂多酸催化制备l-薄荷醇乙醛酸酯一水合物的方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Jeffrey P. Whitten等.A CONVENIENT SYNTHETIC ACCESS TO β,β-DIFLUORO-γ-KETO-α-AMINO ACIDS. APPLICATION TO THE SYNTHESIS OF A POTENTIAL INHIBITOR OF KYNURENINASE.Tetrahedron Letters.1989,第30卷(第28期),第3649-3652页. * |
| 恩曲他滨的合成工艺研究;赫畅;刘国峰;马英;王钝;;中国药物化学杂志;27(2);第117-121页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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