CN101830893A

CN101830893A - 一种拉米夫定中间体hdms的合成制备工艺

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Publication number: CN101830893A
Application number: CN201010187105A
Authority: CN
Inventors: 郑家根; 马守英
Original assignee: ANHUI PROVINCE YIFAN SPICE Co Ltd
Current assignee: ANHUI PROVINCE YIFAN SPICE Co Ltd
Priority date: 2010-05-31
Filing date: 2010-05-31
Publication date: 2010-09-15

Abstract

一种拉米夫定中间体HDMS的合成制备工艺，属于有机合成药物领域。其特征在于乙醛酸薄荷醇酯的制备方法：在浓硫酸的催化下，L-薄荷醇及乙醛酸进行回流反应，反应溶剂为环己烷，通过气相色谱法判断反应终点后，冷却，水洗，有机层与亚硫酸氢钠溶液在20-30℃下进行反应，通过气相色谱法判断反应终点后，使用环己烷洗涤后，水层20-30℃下与甲醛进行反应，过滤后，水洗，干燥得乙醛酸薄荷醇酯。本发明使在乙醛酸薄荷醇酯的制备过程中，条件更加温和，操作更加简便，反应过程更加容易控制，从而使产品生产收率以及质量的稳定性均有提高，大大降低拉米夫定中间体HDMS的成本。

Description

一种拉米夫定中间体HDMS的合成制备工艺

技术领域：

本发明属于有机合成药物领域，特别涉及一种拉米夫定中间体HDMS的合成制备工艺。

背景技术：

拉米夫定是一种具有良好抗病毒活性的药物原料，主要用于抗乙肝及抗艾滋病病毒，是目前治疗乙肝及艾滋病鸡尾酒疗法中的主要活性成分，其合成均需通过中间体的合成过度。

拉米夫定中间体HDMS的分子式：C₁₅H₁₇O₆N₃S.H₂O，其化学名称：(2R-顺式)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1，3-氧硫杂环戊-5-基)-1H-嘧啶-2-酮水杨酸盐。

英文名称：2(R)-(HYDROXY METHYL)-5(S)CYTOSIN-1’-YL-1，3-OXATHIOLANE SALICYLICACIDSALT。

结构式是：

在拉米夫定中间体的合成过程中，国内外公开报道，如US5047407，徐凤杰，杨永忠(西安瑞连近代电子材料有限公司).拉米夫定的合成进展.云南化工.2009.36(6).-33-35，裴芳(大连理工大学化学工程硕士)的《拉米夫定工业化合成工艺优化研究》，王先登，陈国华等(中国药科大学).拉米夫定的合成工艺改进.中国药物化学杂志.2008.18(3).203-205，陈卫华(山东大学有机化学硕士)的《盐酸肼屈嗪、拉米夫定和左旋薄荷酰胺的合成》，等公开了该化合物的制备方法。

美国专利US5047407公布的路线是以2-溴代二乙氧基乙烷为原料，与硫代苯甲酸反应后氢氧化钠水解得2-琉基二乙氧基乙烷，与苯甲酰氧乙醛反应得2-苯甲酰氧甲基-5-乙氧基-1，3-氧硫杂环戊烷，再与三氟甲基磺酸三甲基硅脂催化下，与用三甲基硅烷保护的胞嘧啶反应，乙酰化，柱层析去除反式体，脱乙酰基后得顺式产物；乙酰化的顺式产物与氯甲酸薄荷醇酯反应，重结晶分离出(2R，5S)异构体，氨解得到拉米夫定，该方法2-琉基二乙氧基乙烷与苯甲酰氧乙醛反应得2-苯甲酰氧甲基-5-乙氧基-1，3-氧硫杂环戊烷其反应收率低，原料获得复杂，还需要去除反式体，导致收率大大下降，成本提高，且用层析柱不利于工业生产。

徐凤杰，杨永忠(西安瑞连近代电子材料有限公司).拉米夫定的合成进展.云南化工.2009.36(6).-33-35文中对拉米夫定的合成及前景进行了综述，提到以薄荷醇及乙醛酸为原料的5步合成拉米夫定的工业化生产工艺，但并未对乙醛酸薄荷醇酯CME-I的合成工艺进行详述和优化。

裴芳(大连理工大学化学工程硕士)的《拉米夫定工业化合成工艺优化研究》也是以薄荷醇及乙醛酸为原料的反应路线，通过优化反应时间、溶剂和真空度来提高乙醛酸薄荷醇酯CME-I的产品收率。该方法对以前的工艺进行的改进，但改进优化的效果较小，生产操作不够简便，反应条件不够温和。

王先登，陈国华等(中国药科大学).拉米夫定的合成工艺改进.中国药物化学杂志.2008.18(3).203-205文中是以L-薄荷醇为起始原料，在对甲基苯磺酸催化下与L-酒石酸发生酯化反应，在经过高碘酸钠氧化后生成乙醛酸薄荷醇酯CME-I。该方法生产操作复杂，高碘酸钠的使用和回收不够简便，且存在诱导加成失败的现象，需要重新洗涤回收，再次进行诱导合成，过程不能进行在线监控，使得经常性的重新合成，原料耗用比较高，成本较高。

陈卫华(山东大学有机化学硕士)的《盐酸肼屈嗪、拉米夫定和左旋薄荷酰胺的合成》文中是以薄荷醇基-5-羟基-1，3-噻唑-2-羧酸酯CME-II为原料的反应路线，使用苯甲醛保护胞嘧啶，从而使六甲基硅氮烷的用量大大减少，进而减少硅氮烷的影响，优化反应条件。但对乙醛酸薄荷醇酯CME-I的合成工艺并未优化。

发明内容：

本发明为了克服现有的HDMS合成工艺中乙醛酸薄荷醇酯CME-I生产工艺中存在的工艺条件不够温和，操作不够简便，收率较低的种种技术问题，本发明公开一种生产工艺简单，操作简便，反应条件温和，且收率提高成本大大降低的合成制备工艺。

本发明是通过以下技术方案实现的：

一种拉米夫定中间体HDMS的合成制备工艺，其特征是，本发明所采取的合成路线：

在上述合成工艺中，乙醛酸薄荷醇酯CME-I的制备方法是：在浓硫酸的催化下，L-薄荷醇及乙醛酸进行回流反应，反应溶剂为环己烷，通过气相色谱法判断反应终点后，冷却，水洗，有机层与亚硫酸氢钠溶液在20-30℃下进行反应，通过气相色谱法判断反应终点后，使用环己烷洗涤后，水层20-30℃下与甲醛进行反应，过滤后，水洗，干燥得乙醛酸薄荷醇酯CME-I。

本发明的技术效果是：

1、通过发明一套乙醛酸薄荷醇酯CME-I的合成工艺，使得该步合成收率大为提高，产品质量稳定，从而是拉米夫定中间体HMDS成本大大降低。

2、乙醛酸薄荷醇酯CME-I合成过程中，通过亚硫酸氢钠和甲醛的加成反应，使得在反应的过程中，反应条件温和，除了回流进行酯化后，操作基本上处于常温条件。

3、乙醛酸薄荷醇酯CME-I合成过程中，仅酯化和萃取时使用到环己烷作为溶剂，其余均为水相中反应，大大降低操作的危险性，增加安全可靠性，且单一溶剂便于回收，进一步降低产品成本。

4、乙醛酸薄荷醇酯CME-I合成过程中，两次使用气相色谱法进行反应重点判断，从而增加反应流程的稳定性，收率的稳定性，进而降低整个产品的成本。

本产品的质量状况是：

性状：类白色至浅黄色结晶性粉末或颗粒

溶解度：略溶于甲醇

鉴别：HPLC图谱中供试品主峰保留时间应与对照品一致

卡氏水分：不大于5.0％

比旋度：不小于-80°

HPLC纯度

a)纯度不小于80.0％

b)水杨酸不大于20.0％

c)羧酸不大于0.5％

d)RRT 0.9处的杂质不大于1.0％

e)任何其它未知杂质不大于0.5％

f)HDMS和水杨酸总和不小于98.5％

具体实施方式：

下面结合实施例对本发明技术方案做进一步的说明：

实施例

1、乙醛酸薄荷醇酯CME-I的制备：

于500ml四口瓶中加入环己烷250ml，L-薄荷醇260g(1.6667mol)，乙醛酸42g(0.5676mol)，浓硫酸1.5g，升温回流，回流反应6小时，反应液使用气相色谱法分析反应终点，CME-I∶薄荷醇约为50∶50，回流时将反应中的水分出。反应结束后，降温至35℃，用纯化水2×100ml，2次洗涤有机层。有机层备用。

于另一2000ml四口瓶中加入纯化水1000ml，亚硫酸氢钠50g(0.4807mol)，搅拌至澄清。将上述有机层加入该亚硫酸氢钠溶液中，20-30℃搅拌12小时，反应液使用气相色谱法分析反应终点，CMI-I含量≤10％。反应结束后，静置分层，水层再使用2×150ml环己烷洗涤2次。水洗结束后，在30分钟内滴加45ml 30％甲醛水溶液(0.4501mol)，20-30℃下搅拌4小时，抽滤，抽滤时使用200ml纯化水洗涤滤饼，抽滤结束后50℃烘干12小时，得白色粉末状固体CME-I约102g，收率约85％。

2、薄荷醇基-5-羟基-1，3-噻唑-2-羧酸酯CME-II的制备：

于1000ml四口瓶中加入甲苯400ml，CME-I 75g(0.3538mol)，冰醋酸6g，升温回流，回流反应3小时，回流时将反应中的水分出。降温至50℃，加入2，5-二羟基-1，4二噻烷25g(0.1645mol)，升温回流3小时，反应结束后，降温至50℃，抽滤，滤液减压蒸干甲苯，加入200ml正己烷，降温至30℃，加入3ml三乙胺，然后降温至0-5℃，保温一小时，抽滤。滤饼于50℃下干燥，得白色或淡黄色粉末状固体CME-II 88g，收率约为86％。

3、(2R，5R)-5-(4-氨基-2-氧-2H-嘧啶-1-基)-[1，3]-噁噻烷-2-羧酸-2s-异丙基)-5R-甲基-1R-环己酯CME-III的制备：

于500ml四口瓶中加入二氯甲烷250ml，CME-II56g(0.1644mol)，DMF50ml，甲磺酸0.175g，降温至0-5℃，滴加二氯亚砜25g(0.2101mol)，保温3小时，常压蒸馏200ml二氯甲烷，降温至常温。瓶中氯化液备用。

另于500ml四口瓶中加入甲苯100ml，六甲基二硅氮烷35g(0.2174mol)，胞嘧啶20g(0.1802mol)，回流至澄清，降温至55℃，加入三乙胺20ml，将氯化液在60分钟内滴入，保温5小时。瓶中缩合液备用。

另于1000ml四口瓶中加入水300ml，三乙胺20ml，将缩合液加入，保温搅拌20小时，抽滤，滤饼使用100ml乙酸乙酯打浆洗涤，抽滤，滤饼于50℃下干燥，得白色粉末状固体CME-III 50g，收率约为80％。

4、HDMS的制备

于1000ml四口瓶中加入纯化水120ml，磷酸氢二钾45g，无水乙醇250ml，CME-III 35g(0.0919mol)，常温下滴入硼氢化钠溶液(10g硼氢化钠(0.2632mol)溶于30ml 0.5％氢氧化钠溶液中)，20-30℃保温8小时，静置分层。然后将有机层减压蒸干，蒸干后加入纯化水100ml，甲苯30ml，搅拌30分钟，静置。分去甲苯层，水层中加入水杨酸15g(0.1087mol)，20-30℃保温2小时，抽滤，滤饼用50ml纯化水进行洗涤，抽干后，干燥得白色粉末状固体产品30g，即拉米夫定中间体HDMS。收率约为85％。

Claims

1.一种拉米夫定中间体HDMS的合成制备工艺，其特征是，本发明所采取的合成路线：

2.根据权利要求1中所述的一种拉米夫定中间体HDMS的合成制备工艺，其特征是：其中乙醛酸薄荷醇酯CME-I的制备方法：在浓硫酸催化剂的存在下，薄荷醇和乙醛酸进行回流反应，反应结束后，通过特殊的无机盐亚硫酸氢钠20-30℃下进行加成，然后20-30℃下加成物与甲醛反应，水洗，过滤，干燥得到乙醛酸薄荷醇酯；反应式如下：