CN102276527B - 一种喹啉类化合物的制备方法及中间体化合物 - Google Patents

一种喹啉类化合物的制备方法及中间体化合物 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种如式A所示的具有良好抑制HMG CoA还原酶的活性，具有降血脂作用的(3R，5S)-7-[6，7，8-三取代-4-取代苯硫(或氧)基喹啉-3-基]-3，5-二羟基-6(E)-庚烯酸盐的制备方法，其包含下列步骤：(1)有机溶剂中，酸性条件下，将通式B的化合物进行脱丙叉保护基的反应，得到C；(2)溶剂中，将步骤(1)所得的化合物C和碱反应，或者依次与碱和盐反应即可制得A。

Description

一种喹啉类化合物的制备方法及中间体化合物
技术领域
本发明具体的涉及一种喹啉类化合物的制备方法及中间体化合物。
背景技术
在申请号为200610148118.4和200710036427.7中国发明专利申请书中，分别公开了具有HMG CoA还原酶抑制活性的新型4-取代苯硫基和4-取代苯氧基喹啉类衍生物，其中侧链为内酯结构。
在申请号为200810036930.7中国发明专利申请书中，公开了新型4-取代苯硫基和4-取代苯氧基喹啉类衍生物羧酸或其药用盐的结构，这些化合物在高血脂症鹌鹑模型中具有明显的降血脂作用。
此专利还公开了三种制备新型4-取代苯硫基和4-取代苯氧基喹啉类衍生物羧酸或其药用盐的方法：即以内酯化合物(D)为原料，经碱水解开环后与酸作用制得相应的羧酸；或者以内酯(D)为原料，在碱和盐的作用下反应得到相应的药用盐；或者以相应的钠盐或铵盐为原料，与钙盐反应制备得到相应的钙盐。
这三种方法都以内酯化合物（D）为起始原料。
内酯化合物（D）的合成是以Wittig-Hornor反应产物（B）为原料，与价格昂贵的20%的三氟乙酸反应制得（参照申请号为200610148118.4和200710036427.7中国发明专利申请书中公开的制备方法）。此法使用了高浓度的三氟乙酸为原料，而且该方法可能导致化合物中个别手性碳原子部分消旋，产生非对映异构体的杂质，需要采用柱层析方法除去。因此以内酯化合物D为起始原料制备(3R,5S)-7-[6,7,8-三取代-4-取代苯硫(或氧)基喹啉-3-基]-3,5-二羟基-6(E)-庚烯酸盐（A）的合成成本较高。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的制备具有对HMG CoA还原酶的良好抑制活性的喹啉类化合物A的方法中，成本较高，操作繁琐，后处理复杂等缺陷，而提供了一种喹啉类化合物A的制备方法及中间体化合物。本发明的制备方法成本较低，反应步骤少，杂质少，收率高。且在制备化合物A的中间体C的反应中，革除了价格昂贵的三氟乙酸试剂，采用了常见的、价格极其廉价的盐酸。
本发明还提供了中间体化合物C的制备方法。
发明人通过如下技术方案来具体实现发明的目的：
一种如式A所示的具有良好抑制HMG CoA还原酶的活性，具有降血脂作用的(3R,5S)-7-[6,7,8-三取代-4-取代苯硫(或氧)基喹啉-3-基]-3,5-二羟基-6(E)-庚烯酸盐（化合物A）的制备方法，其包含下列步骤；
（1）有机溶剂中，酸性条件下，将通式B的化合物进行脱丙叉保护基的反应，得到C；
（2）溶剂中，将步骤（1）所得的化合物C和碱反应，或者依次与碱和盐反应即可制得A；
化合物A、B和C中，
X为S原子或O原子；
M为Na＋或Ca2＋；
R1为H，卤素，
R2为H，卤素，
R3为H，卤素，
R为H，卤素，C1～C4烃基或C1～C4烃氧基。
其中，所述的卤素优选F或Cl。所述的C1～C4烃基优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基或正丁基；所述的C1～C4烃氧基优选甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基或正丁氧基。
步骤（1）中，所述的脱丙叉保护基的反应的方法和条件均可为本领域脱二醇的丙叉保护基的常规方法和条件，本发明特别优选下述条件：所述的有机溶剂较佳的为四氢呋喃、甲醇、乙醇、叔丁醇、异丙醇、丙酮和乙腈中的一种或多种，最佳的为四氢呋喃。有机溶剂与化合物B的体积质量比较佳的为5.0～22.0ml/g，优选5～10ml/g。所述的酸性条件中，酸较佳的选自乙酸或盐酸。酸的用量较佳的为化合物B的摩尔量的1.9～6倍，优选2～3倍。所述的反应的温度较佳的为0℃～50℃，最佳的为0～25℃。所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为4-24小时。
步骤（2）中，较佳的，当M为Na＋时，将化合物C和NaOH在溶剂中反应，当M为Ca2＋，将化合物C依次与碱及盐在溶剂中反应。
步骤（2）中，所述的化合物C和碱的反应，以及化合物C依次和碱及盐的反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述条件：所述的溶剂均较佳的为四氢呋喃、甲醇、乙醇、叔丁醇、异丙醇、丙酮、乙腈和水中的一种或多种，最佳的为四氢呋喃和/或乙醇。有机溶剂与化合物C的体积质量比均较佳的为5.0～21.0ml/g。当制备的化合物A中M为Ca2＋时，所述的碱较佳的为氢氧化钠或氢氧化钾，当化合物A中M为Na＋时，所述的碱较佳的为氢氧化钠。所述的碱均可以水溶液的形式存在。碱的用量均较佳的为化合物C的摩尔量的1.5倍。所述的盐较佳的选自氯化钙或乙酸钙。盐的用量较佳的为化合物C的摩尔量的0.55～1倍。所述的反应的温度均较佳的为0℃～50℃，最佳为0℃～25℃。所述的反应的时间较佳的为以检测反应完全为止。
本发明中，较佳的，所述的(3R,5S)-7-[6,7,8-三取代-4-取代苯硫(或氧)基喹啉-3-基]-3,5-二羟基-6(E)-庚烯酸盐（化合物A）的制备方法包含下列步骤：有机溶剂中，将通式B的化合物和酸进行脱去丙叉保护基的反应，然后直接依次和碱及盐反应，或者直接与碱反应，得到A。
其中，X、M、R1、R2、R3和R的定义均同前所述。
较佳的，当M为Na＋时，有机溶剂中，将通式B的化合物和酸进行脱去丙叉保护基的反应，然后直接和NaOH反应，即可；当M为Ca2＋，有机溶剂中，将通式B的化合物和酸进行脱去丙叉保护基的反应，然后直接依次与碱及盐在溶剂中反应，即可。
其中，所述的脱去丙叉保护基的反应，和碱的反应，以及依次与碱及盐的反应的方法和条件均可为本领域这两类反应的常规方法和条件，也可直接参照前述制备方法中的步骤（1）和（2），本发明特别优选下述条件：
所述的有机溶剂较佳的选自四氢呋喃、甲醇、乙醇、叔丁醇、异丙醇、丙酮、乙腈和水中的一种或多种，最佳的为四氢呋喃和/或乙醇。有机溶剂与化合物B的体积质量比较佳的为10～20ml/g。所述的酸性条件中，酸较佳的选自乙酸或盐酸，最佳的为盐酸。酸的用量较佳的为化合物B的摩尔量的6～6.9倍。当制备的化合物A中M为Ca2＋时，所述的碱较佳的为氢氧化钠或氢氧化钾，当化合物A中M为Na＋时，所述的碱较佳的为氢氧化钠。所述的碱均可以水溶液的形式存在。碱的用量均较佳的为化合物B的摩尔量的11～12倍。所述的盐较佳的选自氯化钙或乙酸钙。盐的用量较佳的为化合物B的摩尔量的0.55～1倍。所述的反应的温度均较佳的为0℃～50℃，最佳的为0～25℃。所述的反应的时间均较佳的为以检测反应完全为止。
本发明的制备方法中，上述各优选条件可在不违背本领域常识的前提下任意组合，即得本发明的各较佳实例。
本发明还涉及一种如制备(3R,5S)-7-[6,7,8-三取代-4-取代苯硫(或氧)基喹啉-3-基]-3,5-二羟基-6(E)-庚烯酸盐的中间体化合物，其结构式如C所示：
其中，
X为S原子，O原子；
R1为H，卤素，
R2为H，卤素，
R3为H，卤素，
R为H，卤素，C1～C4烃基，C1～C4烃氧基。
其中，所述的卤素优选F或Cl。所述的C1～C4烃基优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基或正丁基；所述的C1～C4烃氧基优选甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基或正丁氧基；
本发明中，所述的室温是指10～40℃，一般为20～35℃。
本发明中，所述的化合物B，可参考文献CN101210011和CN101220021制得。
除特殊说明外，本发明涉及的原料和试剂均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明提供了制备具有良好抑制HMGCoA还原酶的活性，具有降血脂作用的喹啉类化合物A的一种新方法，该方法步骤短，总收率高，具有较低的成本。且在制备化合物A的中间体C的反应中，革除了价格昂贵的三氟乙酸试剂，采用了常见的、价格极其廉价的盐酸。并且，本发明可避免手性碳原子部分消旋产生的非对映异构体的杂质，有利于产品的质量控制，终产品经HPLC检测，纯度大于99%。
具体实施方式
下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。
实施例1：(3R,5S)-7-[6,7,8-三氟-4-(对-异丙基苯硫基)喹啉-3-基]-3,5-二羟基-6(E)-庚烯酸钠盐
(3R,5S)-7-[6,7,8-三氟-4-(对-异丙基苯硫基)喹啉-3-基]-3,5-二羟基-3,5-O-异亚丙基-6(E)-庚烯酸叔丁酯0.1g(0.1mmol)与1ml乙醇，1ml THF降温至0℃，加入6N HCl0.1ml(0.6mmol)，室温搅拌24h，0℃下加入10N NaOH0.11ml(1.1mmol)，搅拌1h，析出固体，抽滤，水洗，乙醇洗，干燥，得黄色固体0.04g，收率44.3％，Mp：118-119℃，(c1,THF)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.64-1.10(m,6H),1.68-1.61(m,2H),2.43-2.26(m,2H),2.84-2.71(m,1H),4.06-4.02(m,1H),4.41-4.37(m,1H),6.77(dd,1H,J=16.4,5.2Hz),7.16-7.05(m,4H),7.31(dd,1H,J=16.4,4.0Hz),8.12-8.07(m,1H),9.32(s,1H).TOF MS(ES+):1027(2M+H),514(M+H).
实施例2：(3R,5S)-7-[6-氟-7-氯-4-对氟苯氧基-喹啉-3-]3,5-二羟基-6E-庚烯酸叔丁酯
(3R,5S)-7-[6-氟-7-氯-4-对氟苯氧基-喹啉-3-]3,5-O-异亚丙基-6E-庚烯酸叔丁酯14.2g(13.0mmol)，140ml THF混合搅拌，0℃下加入乙酸5g(78.0mmol)，室温25℃搅拌12h，抽滤固体，100mL乙酸乙酯，70mL水将固体溶解，水洗至中性，无水Na2SO4干燥，浓缩，干燥得固体5.6g，收率42.7％，mp:136-138℃，(c1,甲醇)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.45(s,9H),2.81-1.45(m,2H),2.37-2.35(m,2H),4.15-4.12(m,1H),4.68-4.63(m,1H),5.77(dd,1H,J=16.4,5.1Hz),6.36(d,1H,J=16.4Hz)6.77-6.74(m,2H),6.98-6.94(m,2H),7.62(d,1H,J=9.6Hz)8.21(d,1H,J=7.2Hz),8.97(s,1H).TOFMS(ES+):1013(2M+H),506(M+1)
实施例3：(3R,5S)-7-[6-氟-7氯-4-对氟苯氧基-喹啉-3-]3,5-二羟基-6E-庚烯酸半钙盐
0℃，10N NaOH5.6ml(56mmol)滴加到(3R,5S)-7-[6-氟-7-氯-4-对氟苯氧基-喹啉-3-]3,5-二羟基-6(E)-庚烯酸叔丁酯18.8g(37.2mmol)与190ml乙醇和190mlTHF的溶液中，搅拌1h，0℃下用1N HCl调节pH值至7-8，减压蒸除溶剂，加入水400ml搅拌溶解，加入4.1g(37.2mmol)氯化钙的水溶液，搅拌过夜，析出固体，抽滤，水洗，所得固体用THF:水(1:1)190ml重结晶，所得固体置于真空干燥箱中干燥24h，得类白色固体14.0g，收率:80.0%，mp160℃分解，HPLC：99.4%，(c1,THF:H2O=2:1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.62～1.54(m,2H),2.37-2.20(m,2H),3.96-3.92(m,1H),4.30-4.28(m,1H),6.76-6.65(m,2H),6.92-6.90(m,2H),7.17-7.13(m,2H),7.65(d,1H,J=10.0Hz),8.33(d,1H,J=7.2Hz),9.26(s,1H)；TOF MS(ES+):937(M+H),450[(M-Ca)+2H]
实施例4：(3R,5S)-7-[6-氟-4,7-二苯硫基-喹啉-3-]基-3,5-二羟基-6E-庚烯酸叔丁酯
(3R,5S)-7-[6-氟-4,7-二苯硫基-喹啉-3-]3,5-二羟基-3,5-O-异亚丙基-6E-庚烯酸叔丁酯21.4g(34.7mmol)，50ml丙酮和50ml乙醇混合搅拌，0℃下加入6N HCl11.6ml，室温25℃搅拌4h，抽滤固体，50mL乙酸乙酯，100mL水将固体溶解，水洗至中性，无水Na2SO4干燥，浓缩，干燥得固体13.6g，收率68.1％，mp:117-118℃，HPLC99.0%，(c1,甲醇)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.46(s,9H),1.72-1.54(m,2H),2.39-2.38(m,2H),4.23-4.13(m,1H),4.56-4.51(m,1H),6.32(dd,1H,J=16.2,5.6Hz),7.61-7.02(m,12H),8.05(d,1H,J=11.2Hz),8.96(s,1H).TOF MS(ES+):1155(2M+H),578(M+1).
实施例5：(3R,5S)-7-[6-氟-4,7-二苯硫基-喹啉-3-]基-3,5-二羟基-6E-庚烯酸半钙盐
0℃，10N NaOH1.1ml(11mmol)滴加到(3R,5S)-7-[6-氟-4,7-二苯硫基-喹啉-3-]3,5-二羟基-6E-庚烯酸叔丁酯4.1g(7.1mmol)与40ml叔丁醇和40ml丙酮的溶液中，搅拌1h，0℃下用1N HCl调节pH值至7-8，减压蒸除溶剂，加入水80ml搅拌溶解，加入0.43g(3.9mmol)氯化钙的水溶液，搅拌过夜，析出固体，抽滤，水洗，干燥，得淡黄色固体3.6g，收率:94.7%，mp165℃分解，HPLC：99.1%，(c1,THF)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.66-1.56(m,2H),2.37-2.20(m,2H),4.02-3.95(m,1H),4.38-4.34(m,1H),6.70(dd,1H,J=16.4,4.8Hz),7.08(d,2H,J=7.2Hz),7.18(t,1H,J=6.8Hz),7.26(t,3H,J=7.2Hz),7.59-7.51(m,5H),7.99(d,1H,J=11.6Hz),9.17(s,1H)。TOF MS(ES+):1081(M+H),1043[(M-Ca)+3H],522[(M-Ca)/2+H].TOF MS(ES-):1041[(M-Ca)+H],520(M-Ca)/2.
HPLC条件：
检测波长：270nm；流速：1ml/min；柱温：30℃
梯度 THF(%) 缓冲液(0.02mol/L醋酸铵，醋酸调pH至4.50)(%)
0min 45 55
20.5min 45 55
22.5min 65 35
45.0min 65 35
实施例6：(3R,5S)-7-[6,7,8-三氟-4-对氟苯硫基-喹啉-3-]3,5-二羟基-6(6E)-庚烯酸叔丁酯
(3R,5S)-7-[6,7,8-三氟-4-对氟苯硫基-喹啉-3-]3,5-二羟基-3,5-O-异亚丙基-6E-庚烯酸叔丁酯17.0g(30.2mmol)，170ml叔丁醇，100ml THF混合搅拌，0℃下加入6N HCl30.2ml(181.2mmol)，室温25℃搅拌7h，抽滤固体，50mL乙酸乙酯，100mL水将固体溶解，水洗至中性，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩，得固体16.8g，乙醇：正己烷=1：2，120ml重结晶，得10.8g固体，收率68.4％，mp:136-138℃，(c1,甲醇)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.47(s,9H),1.71-1.63(m,2H),2.42-2.41(m,2H),3.77(s,1H),3.68(s,1H),4.27-4.26(m,1H),4.62-4.58(m,1H),6.39(dd,1H,J=16.2,5.6Hz),6.94-6.36(m,2H),7.08-7.05(m,2H),7.33(dd,1H,J=16.2,1.6Hz),8.07-8.02(m,1H),9.10(s,1H).TOF MS(ES+):1047(2M+2H),524(M+1).
实施例7：(3R,5S)-7-[6,7,8-三氟-4-对氟苯硫基-喹啉-3-]3,5-二羟基-6E-庚烯酸半钙盐
0℃，10N KOH9.75ml(97.5mmol)滴加到(3R,5S)-7-[6,7,8-三氟-4-对氟苯硫基-喹啉-3-]3,5-二羟基-6(6E)-庚烯酸叔丁酯34.0g(65.0mmol)与340ml甲醇的混合液中，搅拌1h，0℃下用1N HCl调节pH值至7-8，减压蒸除溶剂，加入水600ml搅拌溶解，加入7.2g(65.0mmol)乙酸钙的水溶液，搅拌过夜，析出固体，抽滤，水洗，丙酮：H2O重结晶，所得固体置于真空干燥箱中干燥24h，得白色固体17.6g，收率:46.8%，mp158℃分解，HPLC：99.3%，(c1,DMF)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.66-1.52(m,2H),2.24-2.06(m,2H),3.96-3.94(m,1H),4.42-4.37(m,1H),6.76-6.71(dd,1H,J=16.4,5.2Hz),7.27-7.07(m,5H),8.06-8.02(m,1H),9.24(s,1H)；TOF MS(ES+):1946(2M+2H),973(M+1),582[(M-Ca)/2+2H].TOF MS(ES-):933[(M-Ca)+H],466(M-Ca)/2
HPLC条件：
流速：1ml/min；柱温：30℃
实施例8：(3R,5S)-7-[6,7,8-三氟-4-对异丙基苯硫基-喹啉-3-]3,5-二羟基-6E-庚烯酸叔丁酯
(3R,5S)-7-[6,7,8-三氟-4-对异丙基苯硫酚-喹啉-3-]3,5-二羟基-3,5-O-异亚丙基-6E-庚烯酸叔丁酯15.4g(26.2mmol)，250ml甲醇，75ml乙腈混合搅拌，0℃下加入6N HCl26.0ml(156.0mmol)，室温25℃搅拌3.5h，加入100ml乙酸乙酯，50ml水，萃取，水洗涤至中性，无水Na2SO4干燥，浓缩，得固体11.47g，正己烷：乙醇＝10：1重结晶得6.7g，HPLC：98.1932％，收率46.9%，Mp：112-114℃分解，(c1,甲醇)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.21-1.17(m,6H),1.47(s,9H),1.73-1.62(m,2H),2.2-2.40(m,2H)2.84-2.80(m,1H),3.44(s,1H),3.73(s,1H),4.28-4.24(m,1H),4.59-4.57(m,1H),6.39(dd,1H,J=16.0,5.6Hz),7.08-6.97(m,4H),7.34(dd,1H,J=16.0,1.6Hz),8.08-8.03(m,1H),9.10(s,1H).TOF MS(ES+):1095(2M+H),548(M+1).
实施例9：(3R,5S)-7-[6,7,8-三氟-4-(对-异丙基苯硫基)喹啉-3-基]-3,5-二羟基-6(E)-庚烯酸半钙盐
0℃，10N KOH1.8ml(18.4mmol)滴加到(3R,5S)-7-[6,7,8-三氟-4-对异丙基苯硫基-喹啉-3-]3,5-二羟基-6(6E)-庚烯酸叔丁酯6.7g(12.2mmol)与70ml异丙醇和70ml乙腈的溶液中，搅拌1h，0℃下用1N HCl调节pH值至7-8，减压蒸除溶剂，加入水140ml搅拌溶解，加入1.4g(12.2mmol)氯化钙的水溶液，搅拌过夜，析出固体，抽滤，水洗，所得固体置于真空干燥箱中干燥24h，得固体6.0g，收率96.2％，Mp：220℃分解，(c1,THF)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.64-1.10(m,6H),1.68-1.61(m,2H),2.43-2.26(m,2H),2.84-2.71(m,1H),4.06-4.02(m,1H),4.41-4.37(m,1H),6.77(dd,1H,J=16.4,5.2Hz),7.16-7.05(m,4H),7.31(dd,1H,J=16.4,4.0Hz),8.12-8.07(m,1H),9.32(s,1H).TOF MS(ES+):2042(2M+2H),1021(M+1),492[(M-Ca)/2+2H].
实施例10：(3R,5S)-7-[6-氟-4,7-二-(间-甲氧基苯硫基)喹啉-3-基]-3,5-二羟基-6(E)-庚烯酸半钙盐
(3R,5S)-7-[6-氟-4,7-二-(间-甲氧基苯硫基)喹啉-3-基]-3,5-二羟基-3,5-O-异亚丙基-6(E)-庚烯酸叔丁酯2.1g(3.1mmol)与20ml乙醇降温至0℃，加入6NHCl3.1ml(18.6mmol)，室温搅拌3.5h，0℃下加入10N NaOH3.4ml(34.1mmol)，搅拌1h，0℃下用1N HCl调节pH值至7-8，减压蒸除溶剂，加入水30ml搅拌溶解，加入0.35g CaCl2的水溶液，搅拌过夜，析出固体，抽滤，水洗，所得固体置于真空干燥箱中干燥24h，得淡黄色固体1.7g，收率90％，156℃分解，(c1,THF)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.63-1.51(m,2H),2.18-1.97(m,2H),3.67(s,3H),3.78(s,3H),3.89-3.86(m,1H),4.39-4.36(m,1H),6.55(d,1H,J=8.0Hz),6.77-6.65(m,3H),7.18-7.06(m,4H),7.24(d,1H,J=16.0Hz),7.43(t,1H,J=8.4Hz),7.61(d,1H,J=7.2Hz),7.99(d,1H,J=6.0Hz),9.17(s,1H)；TOF MS(ES+):1201(M+H),1163[(M-Ca)+3H],582[(M-Ca)/2+2H].TOF MS(ES-):1161[(M-Ca)+H],580(M-Ca)/2
实施例11：(3R,5S)-7-[6,8-二氟-4,7-二-(苯氧基)喹啉-3-基]-3,5-二羟基-6(E)-庚烯酸半钙盐
(3R,5S)-7-[6,8-二氟-4,7-二-(苯氧基)喹啉-3-基]-3,5-二羟基-3,5-O-异亚丙基-6(E)-庚烯酸叔丁酯2.2g(3.6mmol)与20ml甲醇，20ml丙酮降温至0℃，加入乙酸1.4g(22.2mmol)，室温搅拌5h，0℃下加入10N KOH4.0ml(40.0mmol)，搅拌1h，0℃下用1N HCl调节pH值至7-8，减压蒸除溶剂，加入水500ml搅拌溶解，加入0.41g(3.6mmol)CaCl2的水溶液，搅拌过夜，析出固体，抽滤，水洗，干燥，得淡黄色固体1.6g，收率86.5％，Mp：146-148，(c1,THF：H2O＝2：1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.66-1.56(m,2H),2.37-2.20(m,2H),4.01-3.95(m,1H),4.38-4.34(m,1H),6.70(dd,1H,J=16.0,5.2Hz),7.28-7.07(m,6H),7.59-7.51(m,5H),7.99(d,1H,J=11.2Hz),9.16(s,1H).TOF MS(ES+):2105(2M+H),1053(M+1),508[(M-Ca)/2+2H].
实施例12：(3R,5S)-7-[6-氟-7-氯-4-(间-甲氧基苯硫基)喹啉-3-基]-3,5-二羟基-6(E)-庚烯酸半钙盐
(3R,5S)-7-[6-氟-7-氯-4-(间-甲氧基苯硫基)喹啉-3-基]-3,5-二羟基-3,5-O-异亚丙基-6(E)-庚烯酸叔丁酯2.2g（4mmol）与20ml异丙醇，20ml THF降温至0℃，加入6N HCl4ml，室温搅拌8h，0℃下加入10N KOH4.0ml(40.0mmol)，搅拌1h，0℃下用1N HCl调节pH值至7-8，减压蒸除溶剂，加入水100ml搅拌溶解，加入乙酸钙(4mmol)的水溶液，搅拌过夜，析出固体，抽滤，水洗，所得固体置于真空干燥箱中干燥24h，得固体，收率84％，176℃分解，(c1,THF：H2O＝2：1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.65-1.54(m,2H),2.24-2.05(m,2H),3.65(s,3H),3.97-3.93(m,1H),4.40-4.37(m,1H),6.54-6.52(m,1H),6.65(t,1H,J=2.0Hz),6.78-6.72(m,2H),7.13(t,1H,J=8.0Hz),7.30(dd,1H,J=16.0,1.2Hz),8.06(d,1H,J=10.8Hz),8.23(d,1H,J=3.8Hz),9.24(s,1H)。TOF MS(ES+):993(M+H).478[(M-Ca)/2+2H].
实施例13：(3R,5S)-7-[6-氟-4,7-二-(对-异丙基苯硫基)喹啉-3-基]-3,5-二羟基-6(E)-庚烯酸半钙盐
(3R,5S)-7-[6-氟-4,7-二-(对-异丙基苯硫基)喹啉-3-基]-3,5-二羟基-3,5-O-异亚丙基-6(E)-庚烯酸叔丁酯8mmol与50ml叔丁醇，50ml乙腈降温至0℃，加入6N HCl8ml(48mmol)，室温搅拌10h，0℃下加入10N KOH9.6ml(96.0mmol)，搅拌1h，0℃下用1N HCl调节pH值至7-8，减压蒸除溶剂，加入水100ml搅拌溶解，加入乙酸钙(8mmol)的水溶液，搅拌过夜，析出固体，抽滤，水洗，所得固体置于真空干燥箱中干燥24h，得固体，收率85％，Mp：206-209，(c1,THF)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.09(d,6H,J=6.8Hz),1.22(d,6H,J=6.8Hz),1.61-1.55(m,2H),2.24-2.06(m,2H),2.77-2.74(m,1H),2.96-2.92(m,1H),3.97-3.95(m,1H),4.37-4.36(m,1H),6.65(dd,1H,J=16.0,5.2Hz),6.97(d,2H,J=8.0Hz),7.08(d,2H,J=8.0Hz),7.24(d,1H,J=16.0Hz),7.37(d,2H,J=8.0Hz),7.41（d,1H,J=7.2Hz）7.48(d,2H,J=8.0Hz),7.94(d,2H,J=11.2Hz),9.07(s,1H).TOF MS(ES+):1249(M+1),606[(M-Ca)/2+2H].

Claims (4)

1.一种如式A所示的(3R,5S)-7-[6,7,8-三取代-4-取代苯硫(或氧)基喹啉-3-基]-3,5-二羟基-6(E)-庚烯酸盐的制备方法，其特征在于包含下列步骤：有机溶剂中，将通式B的化合物和酸进行脱去丙叉保护基的反应，然后直接依次和碱及盐反应，或者直接与碱反应，得到A；
其中，
X为S原子或O原子；
M为Na+或Ca2+；
R1为H，卤素，
R2为H，卤素，
R3为H，卤素，
R为H，卤素，C1～C4烃基或C1～C4烃氧基；所述的酸选自乙酸或盐酸；所述的酸的用量为化合物B的摩尔量的6～6.9倍；所述的反应温度均为0℃～50℃。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂选自四氢呋喃、甲醇、乙醇、叔丁醇、异丙醇、丙酮和乙腈中的一种或多种。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：当制备的化合物A中M为Ca2+时，所述的碱较佳的为氢氧化钠或氢氧化钾，当化合物A中M为Na+时，所述的碱较佳的为氢氧化钠。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的盐选自氯化钙或乙酸钙。
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