CN101210011B - 喹啉类化合物及其中间体、制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一类如式A所示的喹啉类化合物及其药学上可接受的溶剂化物、光学异构体或多晶型物和其如式D所示的反应中间体化合物；
Figure 200610148118.4_AB_0
，其中，R1、R2和R3分别独自的为H，卤素或如式H所示的基团；
Figure 200610148118.4_AB_1
，其中，R为H，卤素，C1～C4的烃基或C1～C4的烃氧基。本发明还公开了其制备方法和在制备抑制HMG CoA还原酶以及治疗高血脂相关性疾病的药物中的应用。与现有技术中已有的氟伐他汀，瑞舒伐他汀和匹伐他汀相比，本发明的喹啉类化合物具有更好的抑制HMG CoA还原酶的活性，可用于治疗高血脂相关性疾病。

Description

喹啉类化合物及其中间体、制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物化学合成技术领域，具体涉及一类新颖的喹啉类化合物及其中间体、制备方法和在医药领域中的应用。
背景技术
自从高胆固醇血症被认为是动脉粥样硬化和心血管疾病的主要危险因素以后，降血脂药物的研究得到了飞速的发展。3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMGCoA)还原酶抑制剂(又称“他汀”类)是降血脂药的主流产品(蔡正艳，周伟澄，HMG CoA还原酶抑制剂的研究进展，中国新药杂志，2006，15(22)：1907-1911)。已上市的全合成他汀药物有氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀。但相对于人类的需求，还必须寻找更加高效的新型药物。
现有技术中，全合成他汀药物的结构由母环(吲哚环、吡咯环、喹啉环、嘧啶环等)和侧链两部分组成。以匹伐他汀为代表的喹啉类结构改造表明(蔡正艳，周伟澄.HMG CoA还原酶抑制剂的研究进展，中国新药杂志，2006，15(22)：1907-1911)：喹啉环3位与侧链连接，有较好的抑制HMG CoA还原酶活性；如喹啉环上6、7和8位引入甲基、氯原子或甲氧基等也具有较好的抑酶活性。喹啉环4位一般直接与对氟苯基连接，而通过杂原子(如O、S、N等)连接的化合物未见文献报道。
发明内容
本发明的目的是公开一类新颖的、具有良好的抑制HMG CoA还原酶活性，可用于治疗高血脂相关性疾病的喹啉类化合物及其药学上可接受的溶剂化物、光学异构体或多晶型物。
本发明的喹啉类化合物如式A所示：以匹伐他汀为先导化合物，以喹啉环为母核，3位与他汀侧链连接，喹啉环4位和芳环之间插入硫原子，并在喹啉环的6、7和8位引入具有不同亲脂性的取代基如芳硫基或卤素；
其中，R1、R2和R3分别独自的为H，卤素或如式H所示的基团；
Figure G061E8118420070117D000022
其中，R为H，卤素，C1～C4的烃基或C1～C4的烃氧基。
本发明中，所述的卤素为F、Cl、Br或I，优选F或Cl；所述的R较佳的为甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基。
本发明的喹啉类化合物的优选例为：(4R，6S)-6-[(E)-2-(6，7，8-三氟-4-(对-异丙基苯硫基)喹啉-3-基)乙烯基]-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮、(4R，6S)-6-[(E)-2-(6-氟-4，7-二-(间-甲氧基苯硫基)喹啉-3-基)乙烯基]-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮、(4R，6S)-6-[(E)-2-(4，6，7，8-四-(间-甲氧基苯硫基)喹啉-3-基)乙烯基]-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮、(4R，6S)-6-[(E)-2-(6-氟-4，7-二-(苯硫基)喹啉-3-基)乙烯基]-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮、(4R，6S)-6-[(E)-2-(6，7，8-三氟-4-(对-氟苯硫基)喹啉-3-基)乙烯基]-3，4，5，6-四氢4-羟基-2H-吡喃-2-酮、(4R，6S)-6-[(E)-2-(7-氯-6-氟-4-(间-甲氧基苯硫基)喹啉-3-基)乙烯基]-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮、(4R，6S)-6-[(E)-2-(6-氟-4，7-二-(对-异丙基苯硫基)喹啉-3-基)乙烯基]-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮、(4R，6S)-6-[(E)-2-(6，7，8-三氟-4-苯硫基喹啉-3-基)乙烯基]-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮、(4R，6S)-6-[(E)-2-(6-氟-4，7，8-三-(对-氟苯硫基)喹啉-3-基)乙烯基]-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮或(4R，6S)-6-[(E)-2-(4-(对-异丙基苯硫基)喹啉-3-基)乙烯基]-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮。
本发明中，所述的药学上可接受的溶剂化物较佳的为水合物、C1～C4醇或其它有机溶媒的溶剂化物。
本发明的另一目的是公开一类如式D所示的反应中间体化合物；
Figure G061E8118420070117D000031
其中，R1、R2和R3分别独自的为H，卤素或如式H所示的基团；
其中，R为H，卤素，C1～C4的烃基或C1～C4的烃氧基。
其中，所述的卤素为F、Cl、Br或I，优选F或Cl；所述的R较佳的为甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基。
本发明的又一目的是公开如式D所示的反应中间体化合物的制备方法，包括
如下步骤：溶剂中，在碱的作用下，将如式B所示的化合物和如式C所示的(3R，5S)-6-氧代-3，5-二羟基-3，5-O-异亚丙基-己酸叔丁酯，进行Wittig-Hornor反应，制得如式D所示的化合物。
其中，R1、R2和R3分别独自的为H，卤素或如式H所示的基团；
Figure G061E8118420070117D000042
其中，R为H，卤素，C1～C4的烃基或C1～C4的烃氧基。
本发明中，所述的如式B所示的化合物可由下列合成路线制得：
Figure G061E8118420070117D000043
其中，R1，R2，R3和R的定义同前述定义；R4为氢或卤素；R5为氢或卤素；R6为氢或卤素。
具体步骤如下：
1.氯化和取代：以6，7，8-三取代-4-羟基喹啉-3-羧酸乙酯为起始原料，用三氯氧磷把4位羟基氯化后与亲核试剂在碱的作用下发生单取代或多取代反应得化合物E。取代反应的溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯、甲苯、二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基亚砜(DMSO)等，亲核试剂为相应的苯硫酚，碱为三乙胺、吡啶等有机碱或碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠等无机碱或钠氢、丁基锂等强碱。反应温度为-30℃～150℃。选择不同的反应条件，如不同的底物，底物与亲核试剂的投料比，碱的种类，溶剂的种类以及反应温度等，可分别获得4-单取代，4，7-二取代，4，6，7-三取代，4，7，8-三取代或4，6，7，8-四取代的化合物E，本发明的部分化合物E见表31～表40。
2.还原：化合物E在有机溶剂中，被还原剂还原成化合物F。所说的有机溶剂为苯、甲苯、四氢呋喃、甲醇或乙醇等，或是由上述中的两种组成的混合体系。所说的还原剂为二异丁基氢化铝(DIBAH)、KBH4/ZnCl2、LiAlH4、LiAlH4/LiCl、NaBH4、或NaBH4/LiCl等。优选的有机溶剂为甲苯。优选的还原剂为二异丁基氢化铝(DIBAH)。优选反应温度0℃～20℃。本发明的部分化合物F见表41～表50。
3.溴化：化合物F用PBr3溴化得化合物G，溶剂为四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、氯仿、甲苯等，优选二氯甲烷。反应温度为0℃～100℃，优选0℃～30℃。
4.膦酰化：化合物G与二苯基乙氧基膦制得膦化物B，溶剂为四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、氯仿、甲苯等，优选甲苯。反应温度为20℃～150℃，优选100℃～120℃。本发明的部分化合物G和B见表51～表60。
本发明中，所述的Wittig-Homor反应为公知技术，在本发明中具体的为：溶剂中，在碱的作用下，将如式B所示的化合物如式C所示的(3R，5S)-6-氧代-3，5-二羟基-3，5-O-异亚丙基-己酸叔丁酯进行反应。
其中，所述的溶剂优选四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚或甲苯等，最优选四氢呋喃；所述的碱优选2，2，6，6-四甲基哌啶锂、二异丙基胺锂、二-(三甲基硅)胺锂、正丁基锂或钠氢等，最优选2，2，6，6-四甲基哌啶锂。
其中，Wittig-Homor反应的工艺条件可为：反应的温度优选-100℃～50℃，更优选-78℃～25℃；反应时间优选20～48小时；式B所示的化合物、式C所示的化合物和碱的摩尔比优选1∶1∶1～1∶2∶4，最优选1∶1.2∶1.5。本发明所制备的部分化合物D见表1～表10。
本发明的进一步目的是公开一种本发明的喹啉类化合物的制备方法，包括如下步骤：溶剂中，将如式D所示的化合物，在酸的作用下进行反应，经脱保护并内酯化，即可制得本发明的化合物。
上述脱保护并内酯化反应中，所述的酸较佳的为乙酸、三氟乙酸或盐酸，更佳的为三氟乙酸；酸在溶剂中的浓度较佳的为体积百分比5～40％，更佳的为体积百分比20％；反应的温度较佳的为0℃～80℃，更佳的为25℃；反应的时间较佳的为1～8小时；所述的溶剂较佳的选自四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、氯仿和甲苯中的一种或几种，更佳的为二氯甲烷。本发明所制备的部分化合物A见表11～表30。
本发明的再进一步目的是公开本发明的喹啉类化合物及其药学上可接受的溶剂化物、光学异构体或多晶型物在制备抑制HMG CoA还原酶以及治疗高血脂相关性疾病的药物中的应用。
本发明的喹啉类化合物可与任意药学上可接受的载体制成药物组合物。所述的载体如药学领域常规的药物载体：稀释剂或赋形剂，如水等；粘合剂，如纤维素衍生物、明胶或聚乙烯吡咯烷酮等；填充剂，如淀粉等；崩裂剂，如碳酸钙或碳酸氢钠。另外，还可在药物组合物中加入其他辅助剂如香味剂和/或甜味剂。
以本发明的喹啉类化合物为活性成分的药物组合物可采用医学领域常规的方法制成各种剂型。用于口服时，可将其制备成常规的固体制剂如片剂、粉剂或胶囊剂等；用于注射时，可将其制备成注射液。在各种制剂中，本发明化合物的含量为质量百分比0.1％～99.9％，优选的含量为质量百分比0.5～90％。
以本发明的喹啉类化合物为活性成分的药物制剂可通过静脉注射、皮下注射或口服的形式施加于需要这种治疗的患者，一般的剂量为1～100mg/公斤体重/天，具体可根据患者的年龄、病情等进行变化。
本发明得积极进步效果在于：与现有技术中已有的氟伐他汀，瑞舒伐他汀和匹伐他汀相比，本发明的喹啉类化合物具有更好的抑制HMG CoA还原酶的活性，可用于治疗高血脂相关性疾病。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
实施例1 4-氯-6，7，8-三氟喹啉-3-羧酸乙酯的制备
4-羟基-6，7，8-三氟喹啉-3-羧酸乙酯59.0g与POCl3 500ml回流8小时。常压蒸除POCl3(可回收套用)，所得剩余物转移到剧烈搅拌的冰水混合物中，固体NaHCO3碱化到pH 7～8，抽滤，甲苯重结晶得产品41.3g，收率65.6％，mp：110-112℃。
分别以4-羟基-喹啉-3-羧酸乙酯，4-羟基-6-氟-7-氯喹啉-3-羧酸乙酯和4-羟基-7-氯喹啉-3-羧酸乙酯为原料，按同法可得4-氯-喹啉-3-羧酸乙酯，4-氯-6-氟-4，7-二氯喹啉-3-羧酸乙酯和4，7-二氯喹啉-3-羧酸乙酯。
实施例2 4-取代苯硫基-喹啉-3-羧酸乙酯(E1～4)的制备
4-氯-喹啉-3-羧酸乙酯8.0g(34mmol)、4-氟苯硫酚5.2g(41mmol)和Et3N 6.9g(68mmol)在THF中室温搅拌30min.，滤除不溶物，母液浓缩，混合溶剂(甲苯和石油醚)重结晶，得10.0g 4-(4-氟苯硫基)喹啉-3-羧酸乙酯(E2)。
按上述方法，将4-氟苯硫酚分别替换为苯硫酚、间甲氧苯硫酚和对异丙基苯硫酚，分别制得4-苯硫基-喹啉-3-羧酸乙酯(E1)、4-(4-间甲氧苯硫基)-喹啉-3-羧酸乙酯(E3)和4-(4-对异丙基苯硫基)-喹啉-3-羧酸乙酯(E4)。化合物E1～4的收率、熔点(Mp.)及1H-NMR鉴定结果如表1所示。
实施例3 7-氯-4-取代苯硫基喹啉-3-羧酸乙酯(E5～8)的制备
以4，7-二氯喹啉-3-羧酸乙酯为原料，按实施例2的方法，分别与苯硫酚、4-氟苯硫酚、间甲氧苯硫酚和对异丙基苯硫酚进行反应，分别制得化合物E5～8，收率、熔点(Mp.)及1H-NMR鉴定结果如表2所示。
实施例4 6-氟-7-氯-4-取代苯硫基喹啉-3-羧酸乙酯(E9～12)的制备
以6-氟-4，7-二氯喹啉-3-羧酸乙酯为原料，按实施例2的方法，分别与苯硫酚、4-氟苯硫酚、间甲氧苯硫酚和对异丙基苯硫酚进行反应，分别制得化合物E9～12，收率、熔点(Mp.)及1H-NMR鉴定结果如表3所示。
实施例5 6，7，8-三氟-4-取代苯硫基-喹啉-3-羧酸乙酯(E13～14)的制备
滴加Et3N 0.9g(8.6mmol)的THF 60ml溶液到冷至约-15℃的4-氯-6，7，8-三氟喹啉-3-羧酸乙酯5.0g(17.3mmol)、4-氟苯硫酚2.2g(17.3mmol)和THF 50ml的溶液中，搅拌1h。将反应液倒入水中，EtOAc萃取、饱和NaCl溶液洗涤、干燥、浓缩，柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10)得4.0g淡黄色固体E14，收率60.0％，mp：126-8℃。
按上述方法，将4-氟苯硫酚分别替换为苯硫酚、间甲氧苯硫酚和对异丙基苯硫酚，分别制得化合物E13，E15，E16。化合物E13～16的收率、熔点(Mp.)及1H-NMR鉴定结果如表4所示。
实施例6 4，7-二取代苯硫基喹啉-3-羧酸乙酯(E17～20)的制备
0℃，间甲氧基苯硫酚10.8g(77mmol)滴加到NaH 3.0g(60％，75mmol)的DMF 30ml混合物中，待NaH溶解完全，加入4，7-二氯喹啉-3-羧酸乙酯7.0(25.9mmol)，60℃搅拌30min。反应液转移到水中，乙酸乙酯萃取，干燥、浓缩，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝6∶1)得到10.9g油状物化合物E19。收率88.1％。
按上述方法，将间甲氧苯硫酚分别替换为苯硫酚、4-氟苯硫酚和对异丙基苯硫酚，分别制得化合物E17，E18，E20。化合物E17～20的收率、熔点(Mp.)及1H-NMR鉴定结果如表5所示。
实施例7 6-氟-4，7-二取代苯硫基喹啉-3-羧酸乙酯(E21～24)
室温，6-氟-4，7-二氯喹啉-3-羧酸乙酯6.0g(20.8mmol)、间甲氧基苯硫酚5.8g(41.6mmol)的DMF 20ml溶液室温搅拌30min.，降温到0℃，加入无水K2CO320.0g(145mmol)，控温在10℃以下搅拌1h。滤除不溶物，母液倒入水中。EtOAc萃取、干燥、浓缩。柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝6∶1)得到6.2g油状物化合物E23。收率60.0％。
按上述方法，将间甲氧苯硫酚分别替换为苯硫酚、4-氟苯硫酚和对异丙基苯硫酚，分别制得化合物E21，E22，E24。化合物E21～24的收率、熔点(Mp.)及1H-NMR鉴定结果如表6所示。
实施例8 6，8-二氟-4，7-二取代苯硫基喹啉-3-羧酸乙酯(E25～28)
6，7，8-三氟-4-氯喹啉-3-羧酸乙酯8.0g(27.4mmol)、4-异丙基苯硫酚8.4g(55mmol)在THF 80ml中搅拌，室温加入Et3N 7.7ml，搅拌1h，滤除不溶物，浓缩得油状物。加入石油醚析出7.4g黄色固体化合物E28。收率50.0％。mp：75-77℃。
按上述方法，将对异丙基苯硫酚分别替换为苯硫酚、4-氟苯硫酚和间甲氧苯硫酚，分别制得化合物E25，E26，E27。化合物E25～28的收率、熔点(Mp.)及1H-NMR鉴定结果如表7所示。
实施例9 4，6，7-三取代苯硫基喹啉-3-羧酸乙酯(E29～32)的制备
6-氟-4，7-二氯喹啉-3-羧酸乙酯7.1g(27.4mmol)和4-异丙基苯硫酚13.7g(90.1mmol)在DMF80ml中，60℃搅拌到反应液澄清透明，加入无水K2CO337.8g(274mmol)，25℃搅拌1h，滤除不溶物，母液倒入水中。EtOAc萃取、干燥、浓缩。柱层析(石油醚∶EtOAc＝6∶1)得到14.9g油状物化合物E32。收率83.5％。
按上述方法，将对异丙基苯硫酚分别替换为苯硫酚、4-氟苯硫酚和间甲氧苯硫酚，分别制得化合物E29，E30，E31。化合物E29～32的收率、熔点(Mp.)及1H-NMR鉴定结果如表8所示。
实施例10 6-氟-4，7，8-三取代苯硫基喹啉-3-羧酸乙酯(E33～36)的制备
6，7，8-三氟-4-氯喹啉-3-羧酸乙酯8.0g(27.4mmol)和4-异丙基苯硫酚13.7g(90.1mmol)在DMF 80ml中，室温搅拌到反应液澄清透明，加入无水K2CO337.8g(274mmol)，25℃搅拌1h，滤除不溶物，母液倒入水中。EtOAc萃取、干燥、浓缩。柱层析(石油醚∶EtOAc＝6∶1)得到13.0g油状物化合物E36。收率65.8％。
按上述方法，将对异丙基苯硫酚分别替换为苯硫酚、4-氟苯硫酚和间甲氧苯硫酚，分别制得化合物E33，E34，E35。化合物E33～36的收率、熔点(Mp.)及1H-NMR鉴定结果如表9所示。
实施例11 4，6，7，8-四取代苯硫基喹啉-3-羧酸乙酯(E37～40)的制备
6，7，8-三氟-4-氯喹啉-3-羧酸乙酯8.0g(27.4mmol)和4-异丙基苯硫酚18.7g(123.3mmol)在DMF 80ml中，室温搅拌到反应液澄清透明，加入无水K2CO337.8g(274mmoL)，60℃搅拌1h，滤除不溶物，母液倒入水中。EtOAc萃取、干燥、浓缩。柱层析(石油醚∶EtOAc＝6∶1)得到19.4g油状物化合物E40。收率84.3％。
按上述方法，将对异丙基苯硫酚分别替换为苯硫酚、4-氟苯硫酚和间甲氧苯硫酚，分别制得化合物E37，E38，E39。化合物E37～40的收率、熔点(Mp.)及1H-NMR鉴定结果如表10所示。
实施例12 4-苯硫基-喹啉-3-甲醇(F1)的制备
氮气保护，0℃，将LiAlH4 1.0g(29.4mmol)与无水LiCl 1.2g(29.4mmol)加入到无水THF 30ml溶液中，搅拌0.5h后加入化合物E1 3.2g(9.8mmol)的无水THF 10ml溶液中，搅拌2h后将反应液缓慢倒入十水Na2SO4中搅拌至反应液透明澄清，过滤，浓缩，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)，得化合物F1，收率10％。
实施例13 4-对氟苯硫基-喹啉-3-甲醇(F2)的制备
无水ZnCl2 2.9g(21.4mmol)和KBH42.3g(42.8mmol)在THF 15ml中，室温搅拌2h，得白色浑浊液，加入化合物E2 3.5g(10.7mmol)和甲苯75ml，加热回流(95℃)过夜，冷到室温，过滤。用甲苯加热回流洗涤滤饼，抽滤，合并有机层，加水分层，水层用甲苯提取，合并有机层，用0.1N NaOH洗涤，饱和NaCl溶液洗涤至中性。浓缩后柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得化合物F2 0.3g，收率9.8％。
实施例14 4-间甲氧基苯硫基-喹啉-3-甲醇(F3)的制备
室温，NaBH4 1.2g(3 1.7mmol)加入化合物E3 5.0g(15.3mmol)与EtOH 1 00ml的溶液中，室温反应8h后过滤除掉不溶物，浓缩后柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1.5)，得化合物F3，收率30％。
实施例15 7-氯-4-对氟苯硫基-喹啉-3-甲醇(F6)的制备
0℃，无水LiCl 0.14g(3.3mmol)加入到化合物E6 1.0g(2.6mmol)的15ml乙醇溶液中，搅拌5min后加入NaBH4 0.13g(3.4mmol)，搅拌0.5h后升至室温。反应18h后减压浓缩，加入水，用乙酸乙酯萃取，无水Na2SO4干燥，浓缩后柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得化合物F6，收率30％。
实施例16 6，7，8-三氟-4-苯硫基-喹啉-3-甲醇(F13)的制备
N2保护，E13 8.0g(21.9mmol)溶于无水甲苯80ml中，0℃滴加2.5M二异丁基氢化铝(DIBAH)的甲苯溶液22ml(55mmol)，0℃搅拌2h。将反应液转移到6N的HCl 50ml中，EtOAc萃取，水洗至中性，干燥，浓缩，粗品柱层析(石油醚∶EtOAc＝2∶1)得固体5.0g，收率70.6％，mp：126-128℃。
实施例17化合物F1～40的制备
按照实施例16的方法，分别以化合物E1～40为原料，制得化合物F1～40，收率、熔点(Mp.)及1H-NMR鉴定结果如表11～20所示。
实施例18 6，7，8-三氟-4-苯硫基喹啉-3-溴代甲烷(G13)的制备
化合物F13 5.0g(15.5mmol)溶于二氯甲烷中，0℃滴加PBr3 8.4g(31mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液，0℃搅拌10min后升到室温反应2h。反应液转移到饱和NaHCO3中，碱化到pH 8，EtOAc萃取，干燥，浓缩后得粗品，用乙醇析晶得固体5.2g，收率86.8％，mp：98-100℃。
实施例19化合物G1～40的制备
按照实施例18的方法，分别以化合物F1～40为原料，制得化合物G1～40，收率及熔点(Mp.)如表21～30所示。
实施例20 6，7，8-三氟-4-苯硫基-3(二苯基-氧膦甲基)喹啉(B13)的制备
化合物G13 5.2g(13.4mmol)、乙氧基二苯基膦6.2ml(27mmol)和甲苯25ml，加热回流2h。冷到室温，抽滤析出的固体得6.6g，收率96.9％，mp：244-245℃。
实施例21化合物B1～40的制备
按照实施例20的方法，分别以化合物G1～40为原料，制得化合物B1～40，收率及熔点(Mp.)如表21～30所示。
实施例22(3R，5S，6E)-7-[6，8，9-三氟-4-苯硫基喹啉-3-]3，5-二羟基-3，5-O-异亚丙基-6-庚烯酸叔丁酯(D13)
0℃，N2保护，2，2，6，6-四甲基哌啶0.5g(3mmol)和10ml THF投入反应瓶中，加1.2ml(3mmol)2.5N n-BuLi，搅拌15min.。加入化合物B13 1.0g(2.0mmol)后搅拌1h，室温加入化合物C 0.61g(2.4mmol)反应过夜，加入饱和NaHCO3溶液(20ml)终止反应，乙酸乙酯萃取，饱和NaCl溶液洗涤至中性，无水Na2SO4干燥，减压蒸干，柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)，得到0.6g，收率55.8％，mp：169-171℃。
实施例23化合物D1～40的制备
按照实施例22的方法，分别以化合物B1～40为原料，制得化合物D1～40，收率及熔点(Mp.)及1H-NMR鉴定结果如表31～50所示。
实施例24(4R，6S)-6-[(E)-2-(4-苯硫基喹啉-3-)乙烯基]-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮(A1)的制备
0℃，化合物D1 0.44g(0.86mmol)与CF3COOH 2ml(25.8mmol)在10ml CH2Cl2中反应8h，将反应液倒入饱和NaHCO3溶液中，乙酸乙酯萃取，饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥、浓缩、柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝2∶1)得固体0.30g，收率91.7％，mp：102-104℃。
实施例25(4R，6R)，-6-[(E)-2-(6，7，8-三氟-4-苯硫基喹啉-3-)乙烯基]-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮(A13)的制备
80℃，化合物D13 0.47g(0.86mmol)与CF3COOH 2ml(25.8mmol)在10ml四氢呋喃中反应1h，将反应液倒入饱和NaHCO3溶液中，乙酸乙酯萃取，饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥、浓缩、柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝2∶1)得固体0.30g，收率81.4％，mp：177-178℃。
实施例26(4R，6S)-6-[(E)-2-(4-(4-氟苯硫基)-喹啉-3-)乙烯基]-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮(A2)的制备
25℃，化合物D2(0.86mmol)与HCl 4ml在10ml甲基叔丁基醚中反应8h，将反应液倒入饱和NaHCO3溶液中，乙酸乙酯萃取，饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥、浓缩、柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝2∶1)，即得。
实施例27(4R，6R)，-6-[(E)-2-(4-(4-间甲氧苯硫基)-喹啉-3-)乙烯基]-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮(A3)的制备
30℃，化合物D3(0.86mmol)与乙酸0.5ml在10ml氯仿中反应4h，将反应液倒入饱和NaHCO3溶液中，乙酸乙酯萃取，饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥、浓缩、柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝2∶1)，即得。
实施例28(4R，6S)-6-[(E)-2-(4-(4-对异丙基苯硫基)-喹啉-3-)乙烯基]-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮(A4)的制备
30℃，化合物D4(0.86mmol)与CF3COOH 0.5ml在10ml甲苯中反应3h，将反应液倒入饱和NaHCO3溶液中，乙酸乙酯萃取，饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥、浓缩、柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝2∶1)，即得。
实施例29化合物A1～A40的制备
按照实施例24的方法，分别以化合物D1～40为原料，制得化合物A1～40，收率及熔点(Mp.)及1H-NMR鉴定结果如表如表51～70所示。
效果实施例  部分喹啉类化合物A的体外抑制HMG CoA还原酶活性试验
本发明部分喹啉类化合物A的体外抑制HMG CoA还原酶活性试验，试验方法见文献(Kim HJ et al：Characterization ofβ-hydroxy-β-methylglutarylcoenzyme A reductase inhibitor from Pueraria thunbergiana.J Agric Food Chem2005，53：5882-5888)。
HMG CoA还原酶从雄性Sprague-Dawley大鼠肝脏中提取得到。
以氟伐他汀，瑞舒伐他汀和匹伐他汀为阳性对照，不加任何抑制剂为阴性对照，同时以无HMG-CoA和无抑制剂为空白对照。
3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG CoA)在HMG CoA还原酶催化下，消耗两分子还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADPH)生成3-甲基-3，5-二羟戊酸和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADP)。NADPH在紫外340nm有最大吸收，而NADP在该波长无吸收，测定该体系在340nm紫外吸收值下降的速度可获得该还原反应进行的速度，加入抑制剂后，由紫外吸收值的变化可算出抑制剂对酶的抑制能力。用该方法测定本发明的部分喹啉类化合物A对HMG CoA还原酶的抑制活性。
对选取的喹啉类化合物选取八个合适浓度测量其对HMG CoA还原酶的抑制作用，拟合抑制曲线，求出半数抑制浓度(IC50)，已测出的三个阳性药和部分喹啉类化合物A的IC50结果见表71。
由表71数据表明：与现有技术中已有的氟伐他汀，瑞舒伐他汀和匹伐他汀相比，本发明的喹啉类化合物具有更好的抑制HMG CoA还原酶的活性。
表1.4-取代苯硫基喹啉-3-羧酸乙酯(E1～4)
Figure G061E8118420070117D000162
Figure G061E8118420070117D000171
A：柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚).
表2.7-氯-4-取代苯硫基喹啉-3-羧酸乙酯(E5～8)
Figure G061E8118420070117D000172
Figure G061E8118420070117D000173
A：柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚).
表3.6-氟-7-氯-4-取代苯硫基喹啉-3-羧酸乙酯(E9～12)
Figure G061E8118420070117D000181
Figure G061E8118420070117D000182
A：柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚)
表4.6，7，8-三氟-4-取代苯硫基喹啉-3-羧酸乙酯(E13～16)
Figure G061E8118420070117D000183
Figure G061E8118420070117D000184
Figure G061E8118420070117D000191
＊：柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚).
表5.4，7-二取代苯硫基喹啉-3-羧酸乙酯(E17～20)
Figure G061E8118420070117D000192
Figure G061E8118420070117D000193
＊：柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚).
表6.6-氟-4，7-二取代苯硫基喹啉-3-羧酸乙酯(E21～24)
Figure G061E8118420070117D000195
A：柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚).
表7.6，8-二氟-4，7-二取代苯硫基喹啉-3-羧酸乙酯(E25～28)
Figure G061E8118420070117D000202
Figure G061E8118420070117D000203
A：柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚).
表8.4，6，7-三取代苯硫基喹啉-3-羧酸乙酯(E29～32)
Figure G061E8118420070117D000211
Figure G061E8118420070117D000212
表9.6-氟-4，7，8-三取代苯硫基喹啉-3-羧酸乙酯(E33～36)
Figure G061E8118420070117D000214
Figure G061E8118420070117D000221
A：柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚).
表10.4，6，7，8-四取代苯硫基喹啉-3-羧酸乙酯(E37～40)
Figure G061E8118420070117D000223
A：柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚).
表11.4-取代苯硫基喹啉-3-甲醇(F1～4)
Figure G061E8118420070117D000231
Figure G061E8118420070117D000232
A：柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚).
表12.7-氯-4-取代苯硫基喹啉-3-甲醇(F5～8)
Figure G061E8118420070117D000233
Figure G061E8118420070117D000234
A：柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚).
表13.6-氟-7-氯-4-取代苯硫基喹啉-3-甲醇(F9～12)
Figure G061E8118420070117D000241
Figure G061E8118420070117D000242
A：柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚).
表14.6，7，8-三氟-4-取代苯硫基喹啉-3-甲醇(F13～16)
Figure G061E8118420070117D000243
Figure G061E8118420070117D000244
A：柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚).
表15.4，7-二取代苯硫基喹啉-3-甲醇(F17～20)
A：柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚).
表16.6-氟-4，7-二取代苯硫基喹啉-3-甲醇(F21～24)
Figure G061E8118420070117D000253
Figure G061E8118420070117D000261
A：柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚).
表17.6，8-二氟-4，7-二取代苯硫基喹啉-3-甲醇(F25～28)
Figure G061E8118420070117D000262
Figure G061E8118420070117D000263
A：柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚).
表18.4，6，7-三取代苯硫基喹啉-3-甲醇(F29～32)
Figure G061E8118420070117D000272
A：柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚).
表19.6-氟-4，7，8-三取代苯硫基喹啉-3-甲醇(F33～36)
Figure G061E8118420070117D000273
Figure G061E8118420070117D000274
Figure G061E8118420070117D000281
A：柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚).
表20.4，6，7，8-四取代苯硫基喹啉-3-甲醇(F37～40)
Figure G061E8118420070117D000282
Figure G061E8118420070117D000283
A：柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚).
表21.4-取代苯硫基-3-溴甲基(或3-二苯基氧膦-甲基)喹啉(G1～4或B1～4)
Figure G061E8118420070117D000284
  编号   R   X   分子式   收率％   Mp℃
  G1   H   Br   C<sub>16</sub>H<sub>12</sub>BrNS   67.2   156-60
  G2   p-F   Br   C<sub>16</sub>H<sub>11</sub>BrFNS   76.5   130-2
  G3   m-OCH<sub>3</sub>   Br   C<sub>17</sub>H<sub>14</sub>BrNOS   85.4   100
  G4   p-CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>   Br   C<sub>19</sub>H<sub>18</sub>BrNS   --   --
  B1   H   P(O)Ph<sub>2</sub>   C<sub>28</sub>H<sub>23</sub>NOPS   81.5   228-30
  B2   p-F   P(O)Ph<sub>2</sub>   C<sub>28</sub>H<sub>22</sub>FNOPS   100   184-5
  B3   m-OCH<sub>3</sub>   P(O)Ph<sub>2</sub>   C<sub>29</sub>H<sub>25</sub>NO<sub>2</sub>PS   100   197-8
  B4   p-CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>   P(O)Ph<sub>2</sub>   C<sub>31</sub>H<sub>29</sub>NOPS   79.4<sup>*</sup>   190-2
＊：两步收率
表22.7-氯-4-取代苯硫基-3-溴甲基(或3-二苯基氧膦-甲基)喹啉(G5～8或B5～8)
  编号   R   X   分子式   收率％   Mp℃
  G5   H   Br   C<sub>16</sub>H<sub>11</sub>BrClNS   87.0   104-6
  G6   p-F   Br   C<sub>16</sub>H<sub>10</sub>BrClFNS   83.3   112-4
  编号   R   X   分子式   收率％   Mp℃
  G7   m-OCH<sub>3</sub>   Br   C<sub>17</sub>H<sub>13</sub>BrClNOS   86.1   92-4
  G8   p-CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>   Br   C<sub>19</sub>H<sub>17</sub>BrClNS   86.5   101-2
  B5   H   P(O)Ph<sub>2</sub>   C<sub>28</sub>H<sub>21</sub>ClNOPS   98.7   210-2
  B6   p-F   P(O)Ph<sub>2</sub>   C<sub>28</sub>H<sub>20</sub>ClFNOPS   100   192-4
  B7   m-OCH<sub>3</sub>   P(O)Ph<sub>2</sub>   C<sub>29</sub>H<sub>23</sub>ClNO<sub>2</sub>PS   92.9   194-6
  B8   p-CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>   P(O)Ph<sub>2</sub>   C<sub>31</sub>H<sub>27</sub>ClNOPS   99.8   238-40
＊：两步收率
表23.7-氯-6-氟-4-取代苯硫基-3-溴甲基(或3-二苯基氧膦-甲基)喹啉(G9～12或B9～12)
Figure G061E8118420070117D000292
  编号   R   X   分子式   收率％   Mp℃
  G9   H   Br   C<sub>16</sub>H<sub>10</sub>BrClFNS   85   130-2
  G10   p-F   Br   C<sub>16</sub>H<sub>9</sub>BrClF<sub>2</sub>NS   84.5   156-7
  G11   m-OCH<sub>3</sub>   Br   C<sub>17</sub>H<sub>12</sub>BrClFNOS   83   108-10
  G12   p-CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>   Br   C<sub>19</sub>H<sub>16</sub>BrClFNS   85.0   132-4
  B9   H   P(O)Ph<sub>2</sub>   C<sub>28</sub>H<sub>20</sub>ClFNOPS   88.9   238-40
  B10   p-F   P(O)Ph<sub>2</sub>   C<sub>28</sub>H<sub>19</sub>ClF<sub>2</sub>NOPS   100   250-2
  B11   m-OCH<sub>3</sub>   P(O)Ph<sub>2</sub>   C<sub>29</sub>H<sub>22</sub>ClFNO<sub>2</sub>PS   87.8   216-8
  G10   p-F   Br   C<sub>16</sub>H<sub>9</sub>BrClF<sub>2</sub>NS   84.5   156-7
  B12   p-CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>   P(O)Ph<sub>2</sub>   C<sub>31</sub>H<sub>26</sub>ClFNOPS   100   234-6
表24.6，7，8-三氟-4-取代苯硫基-3-溴甲基(或3-二苯基氧膦-甲基)喹啉(G13～16或B13～16)
Figure G061E8118420070117D000301
  编号   R   X   分子式   收率％   Mp℃
  G13   H   Br   C<sub>16</sub>H<sub>9</sub>BrF<sub>3</sub>NS   86.8   98-100
  G14   p-F   Br   C<sub>16</sub>H<sub>8</sub>BrF<sub>4</sub>NS   --   --
  G15   m-OCH<sub>3</sub>   Br   C<sub>17</sub>H<sub>11</sub>BrF<sub>3</sub>NOS   80.3   112-4
  G16   p-CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>   Br   C<sub>19</sub>H<sub>15</sub>BrF<sub>3</sub>NS   86.6   86-8
  B13   H   P(O)Ph<sub>2</sub>   C<sub>28</sub>H<sub>19</sub>F<sub>3</sub>NOPS   96.9   244-5
  B14   p-F   P(O)Ph<sub>2</sub>   C<sub>28</sub>H<sub>18</sub>F<sub>4</sub>NOPS   84.2<sup>*</sup>   212-3
  B15   m-OCH<sub>3</sub>   P(O)Ph<sub>2</sub>   C<sub>29</sub>H<sub>21</sub>F<sub>3</sub>NO<sub>2</sub>PS   99.1   206-8
  B16   p-CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>   P(O)Ph<sub>2</sub>   C<sub>31</sub>H<sub>25</sub>F<sub>3</sub>NOPS   87.9   236-8
＊：两步收率
表25.4，7-二取代苯硫基-3-溴甲基(或3-二苯基氧膦-甲基)喹啉(G17～20或B17～20)
  编号   R   X   分子式   收率％   Mp℃
  G17   H   Br   C<sub>22</sub>H<sub>16</sub>BrNS<sub>2</sub>   --   --
  G18   p-F   Br   C<sub>22</sub>H<sub>14</sub>BrF<sub>2</sub>NS<sub>2</sub>   --   --
  G19   m-OCH<sub>3</sub>   Br   C<sub>24</sub>H<sub>20</sub>BrNO<sub>2</sub>S<sub>2</sub>   --   --
  G20   p-CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>   Br   C<sub>28</sub>H<sub>28</sub>BrNS<sub>2</sub>   81.9   87-90
  B17   H   P(O)Ph<sub>2</sub>   C<sub>34</sub>H<sub>26</sub>NOPS<sub>2</sub>   71.6<sup>*</sup>   238-40
  B18   p-F   P(O)Ph<sub>2</sub>   C<sub>34</sub>H<sub>24</sub>F<sub>2</sub>NOPS<sub>2</sub>   89.8<sup>*</sup>   213-5
  B19   m-OCH<sub>3</sub>   P(O)Ph<sub>2</sub>   C<sub>36</sub>H<sub>30</sub>NO<sub>3</sub>PS<sub>2</sub>   87.8<sup>*</sup>   190-2
  B20   p-CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>   P(O)Ph<sub>2</sub>   C<sub>40</sub>H<sub>38</sub>NOPS<sub>2</sub>   100   200-2
＊：两步收率
表26.6-氟-4，7-二取代苯硫基-3-溴甲基(或3-二苯基氧膦-甲基)喹啉(G21～24或B21～24)
Figure G061E8118420070117D000311
  编号   R   X   分子式   收率％   Mp℃
  G21   H   Br   C<sub>22</sub>H<sub>15</sub>BrFNS<sub>2</sub>   --   104
  G22   p-F   Br   C<sub>22</sub>H<sub>13</sub>BrF<sub>3</sub>NS<sub>2</sub>   89.8   150-2
  G23   m-OCH<sub>3</sub>   Br   C<sub>24</sub>H<sub>19</sub>BrFNO<sub>2</sub>S<sub>2</sub>   --   oil
  G24   p-CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>   Br   C<sub>28</sub>H<sub>27</sub>BrFNS<sub>2</sub>   74.2   145-7
  B21   H   P(O)Ph<sub>2</sub>   C<sub>34</sub>H<sub>25</sub>FNOPS<sub>2</sub>   62.0<sup>*</sup>   238-41
  B22   p-F   P(O)Ph<sub>2</sub>   C<sub>34</sub>H<sub>23</sub>F<sub>3</sub>NOPS<sub>2</sub>   100   246-8
  B23   m-OCH<sub>3</sub>   P(O)Ph<sub>2</sub>   C<sub>36</sub>H<sub>29</sub>FNO<sub>3</sub>PS<sub>2</sub>   84.0<sup>*</sup>   229-30
  B24   p-CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>   P(O)Ph<sub>2</sub>   C<sub>40</sub>H<sub>37</sub>FNOPS<sub>2</sub>   96.3   250-1
＊：两步收率
表27.6，8-二氟-4，7-二取代苯硫基-3-溴甲基(或3-二苯基氧膦-甲基)喹啉(G25～28或B25～28)
Figure G061E8118420070117D000312
  编号   R   X   分子式   收率％   Mp℃
  G25   H   Br   C<sub>22</sub>H<sub>14</sub>BrF<sub>2</sub>NS<sub>2</sub>   76.6   120-2
  G26   p-F   Br   C<sub>22</sub>H<sub>12</sub>BrF<sub>4</sub>NS<sub>2</sub>   --   --
  G27   m-OCH<sub>3</sub>   Br   C<sub>24</sub>H<sub>18</sub>BrF<sub>2</sub>NO<sub>2</sub>S<sub>2</sub>   --   --
  G28   p-CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>   Br   C<sub>28</sub>H<sub>26</sub>BrF<sub>2</sub>NS<sub>2</sub>   80.3   116-7
  G25   H   Br   C<sub>22</sub>H<sub>14</sub>BrF<sub>2</sub>NS<sub>2</sub>   76.6   120-2
  B25   H   P(O)Ph<sub>2</sub>   C<sub>34</sub>H<sub>24</sub>F<sub>2</sub>NOPS<sub>2</sub>   72.9   246-8
  B26   p-F   P(O)Ph<sub>2</sub>   C<sub>34</sub>H<sub>22</sub>F<sub>4</sub>NOPS<sub>2</sub>   72.4<sup>*</sup>   250-2
  B27   m-OCH<sub>3</sub>   P(O)Ph<sub>2</sub>   C<sub>36</sub>H<sub>28</sub>F<sub>2</sub>NO<sub>3</sub>PS<sub>2</sub>   85.4<sup>*</sup>   184-5
  B28   p-CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>   P(O)Ph<sub>2</sub>   C<sub>40</sub>H<sub>36</sub>F<sub>2</sub>NOPS<sub>2</sub>   98.7   236-40
＊：两步收率
表28.4，6，7-三取代苯硫基-3-溴甲基(或3-二苯基氧膦-甲基)喹啉(G29～32或B29～32)
Figure G061E8118420070117D000321
  编号   R   X   分子式   收率％   Mp℃
  G29   H   Br   C<sub>28</sub>H<sub>20</sub>BrNS<sub>3</sub>   88.9   140-2
  G30   p-F   Br   C<sub>28</sub>H<sub>17</sub>BrF<sub>3</sub>NS<sub>3</sub>   82.2   156-8
  G31   m-OCH<sub>3</sub>   Br   C<sub>31</sub>H<sub>26</sub>BrNO<sub>3</sub>S<sub>3</sub>   --   --
  G32   p-CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>   Br   C<sub>37</sub>H<sub>38</sub>BrNS<sub>3</sub>   69.3   104-7
  B29   H   P(O)Ph<sub>2</sub>   C<sub>40</sub>H<sub>30</sub>NOPS<sub>3</sub>   94.2   246-8
  B30   p-F   P(O)Ph<sub>2</sub>   C<sub>40</sub>H<sub>27</sub>F<sub>3</sub>NOPS<sub>3</sub>   90.7   261-3
  B31   m-OCH<sub>3</sub>   P(O)Ph<sub>2</sub>   C<sub>43</sub>H<sub>36</sub>NO<sub>4</sub>PS<sub>3</sub>   82.1<sup>*</sup>   156-8
  B32   p-CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>   P(O)Ph<sub>2</sub>   C<sub>49</sub>H<sub>48</sub>NOPS<sub>3</sub>   97.1   231-3
＊：两步收率
表29.6-氟-4，7，8-三取代苯硫基-3-溴甲基(或3-二苯基氧膦-甲基)喹啉(G33～36或B33～36)
编号 R X 分子式   收率％   Mp℃
  G33   H   Br   C<sub>28</sub>H<sub>19</sub>BrFNS<sub>3</sub>   86.7   150-2
  G34   p-F   Br   C<sub>28</sub>H<sub>16</sub>BrF<sub>4</sub>NS<sub>3</sub>   90.5   141-2
  G35   m-OCH<sub>3</sub>   Br   C<sub>31</sub>H<sub>25</sub>BrFNO<sub>3</sub>S<sub>3</sub>   --   --
  G36   p-CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>   Br   C<sub>37</sub>H<sub>37</sub>BrFNS<sub>3</sub>   82.0   135-8
  B33   H   P(O)Ph<sub>2</sub>   C<sub>40</sub>H<sub>29</sub>FNOPS<sub>3</sub>   86.2   238-40
  B34   p-F   P(O)Ph<sub>2</sub>   C<sub>40</sub>H<sub>26</sub>F<sub>4</sub>NOPS<sub>3</sub>   100   229-31
  B35   m-OCH<sub>3</sub>   P(O)Ph<sub>2</sub>   C43H35FNO4PS3   69.5<sup>*</sup>   178-80
  B36   p-CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>   P(O)Ph<sub>2</sub>   C<sub>49</sub>H<sub>47</sub>FNOPS<sub>3</sub>   100   212-6
＊：两步收率
表30.4，6，7，8-四取代苯硫基-3-溴甲基(或3-二苯基氧膦-甲基)喹啉(G37-40或B37～40)
Figure G061E8118420070117D000331
编号 R X 分子式   收率％   Mp℃
  G37   H   Br   C<sub>34</sub>H<sub>24</sub>BrNS<sub>4</sub>   100   139-41
  G38   p-F   Br   C<sub>34</sub>H<sub>20</sub>BrF<sub>4</sub>NS<sub>4</sub>   87.8   173-5
  G39   m-OCH<sub>3</sub>   Br   C<sub>38</sub>H<sub>32</sub>BrNO<sub>4</sub>S<sub>4</sub>   --   --
  G40   p-CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>   Br   C<sub>46</sub>H<sub>48</sub>BrNS<sub>4</sub>   --   Oil
  B37   H   P(O)Ph<sub>2</sub>   C<sub>46</sub>H<sub>34</sub>NOPS<sub>4</sub>   95.4   222-4
  B38   p-F   P(O)Ph<sub>2</sub>   C<sub>46</sub>H<sub>30</sub>F<sub>4</sub>NOPS<sub>4</sub>   82.8   225-7
  B39   m-OCH<sub>3</sub>   P(O)Ph<sub>2</sub>   C<sub>50</sub>H<sub>42</sub>NO<sub>5</sub>PS<sub>4</sub>   93.9<sup>*</sup>   104-6
  B40   p-CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>   P(O)Ph<sub>2</sub>   C<sub>58</sub>H<sub>58</sub>NOPS<sub>4</sub>   78.8   160-4
＊：两步收率
表31.(3R，5S，6E)-7-(4-取代苯硫基喹啉-3-基)-3，5-二羟基-3，5-O-亚异丙基庚烯酸叔丁酯(D1～4)
  编号   R   分子式   [α]<sub>D</sub>   收率<sup>*</sup>％   Mp℃
D1 H C<sub>30</sub>H<sub>36</sub>NO<sub>4</sub>S   -9.3，c＝1，CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub> 29.6 135-6
D2 p-F C<sub>30</sub>H<sub>35</sub>FNO<sub>4</sub>S   -9.4，c＝1，CHCl<sub>3</sub> 26.7 110-2
D3 m-OCH<sub>3</sub> C<sub>31</sub>H<sub>38</sub>NO<sub>5</sub>S   -3.4，c＝l，CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub>T＝35℃ 22.2 106-8
D4 p-CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub> C<sub>33</sub>H<sub>42</sub>NO<sub>4</sub>S   +1.5c＝0.68，丙酮 28.5 107-8
＊：柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚).
表32.D1～4核磁共振数据(δppm in CDCl3)
Figure G061E8118420070117D000341
表33.(3R，5S，6E)-7-(7-氯-4-取代苯硫基喹啉-3-基)-3，5-二羟基-3，5-O-亚异丙基庚烯酸叔丁酯(D5～8)
Figure G061E8118420070117D000342
编号 R 分子式 [a]<sub>D</sub>   收率<sup>*</sup>％   Mp℃
D5 H C<sub>30</sub>H<sub>35</sub>C1NO<sub>4</sub>S   +4.9c＝1，丙酮 31.9 130-2
D6 p-F C<sub>30</sub>H<sub>34</sub>ClFNO<sub>4</sub>S   +11.9c＝1，丙酮 20.3 151-3
D7 m-OCH<sub>3</sub> C<sub>31</sub>H<sub>37</sub>ClNO<sub>5</sub>S   +7.8c＝1，丙酮 25.0 96-8
D8 p-CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub> C<sub>33</sub>H<sub>41</sub>ClNO<sub>4</sub>S   +1.9c＝1，CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub> 33.6 oil
表34.D5～8核磁共振数据(δppm in CDCl3)
Figure G061E8118420070117D000351
＊：柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚).
表35.(3R，5S，6E)-7-(7-氯-6-氟-4-取代苯硫基喹啉-3-基)-3，5-二羟基-3，5-O-亚异丙基庚烯酸叔丁酯(D9～12)物化常数
编号 R 分子式 [a]<sub>D</sub>   收率<sup>*</sup>％   Mp℃
D9 H C<sub>30</sub>H<sub>34</sub>ClFNO<sub>4</sub>S  -17.7c＝1，CHCl<sub>3</sub> 46.5 131-3
D10 p-F C<sub>30</sub>H<sub>33</sub>ClF<sub>2</sub>NO<sub>4</sub>S   +11.6c＝1，丙酮 69.5 120-1
D11 m-OCH<sub>3</sub> C<sub>31</sub>H<sub>36</sub>ClFNO<sub>5</sub>S   -11.3c＝1，CHCl<sub>3</sub> 60.6 83-5
D12 p-CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub> C<sub>33</sub>H<sub>40</sub>ClFNO<sub>4</sub>S   +7.1c＝1.1，丙酮 56.1 oil
表36.D9～12核磁共振数据(δppm in CDCl3)
Figure G061E8118420070117D000361
＊：柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚).
表37.(3R，5S，6E)-7-(6，7，8-三氟-4-取代苯硫基喹啉-3-基)-3，5-二羟基-3，5-O-亚异丙基庚烯酸叔丁酯(D13～16)物化常数
Figure G061E8118420070117D000362
编号 R 分子式 [α]<sub>D</sub>   收率<sup>*</sup>％   Mp℃
D13 H C<sub>30</sub>H<sub>33</sub>F<sub>3</sub>NO<sub>4</sub>S  +5.9c＝1，丙酮 55.8 169-71
D14 p-F C<sub>30</sub>H<sub>32</sub>F<sub>4</sub>NO<sub>4</sub>S  +15.4c＝1，THF 70.8 126-8
D15 m-OCH<sub>3</sub> C<sub>31</sub>H<sub>35</sub>F<sub>3</sub>NO<sub>5</sub>S  +11.4c＝1，丙酮 21.8 132-4
D16 p-CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub> C<sub>33</sub>H<sub>39</sub>F<sub>3</sub>NO<sub>4</sub>S  +7.5c＝0.32，丙酮 58.3 94-96
＊：柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚).
表38.D13～16核磁共振数据(δppm in CDCl3)
Figure G061E8118420070117D000371
表39.(3R，5S，6E)-7-(4，7-二取代苯硫基喹啉-3-基)-3，5-二羟基-3，5-O-亚异丙基庚烯酸叔丁酯(D17～20)物化常数
Figure G061E8118420070117D000372
  编号   R   分子式   [α]<sub>D</sub>   收率<sup>*</sup>％ Mp℃
D17 H C<sub>36</sub>H<sub>40</sub>NO<sub>4</sub>S<sub>2</sub>   +0.8c＝1，THF 26.2 109-10
D18 p-F C<sub>36</sub>H<sub>38</sub>F<sub>2</sub>NO<sub>4</sub>S<sub>2</sub>   +6.4c＝0.7，丙酮 45.7 155-7
D19 m-OCH<sub>3</sub> C<sub>38</sub>H<sub>44</sub>NO<sub>6</sub>S<sub>2</sub>   -3.6c＝1，CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub> 52.8 oil
D20 p-CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub> C<sub>42</sub>H<sub>52</sub>NO<sub>4</sub>S<sub>2</sub>   -10.2c＝0.84，CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub> 21.7 107-8
＊：柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚).
表40.D17～20核磁共振数据(δppm in CDCl3)
Figure G061E8118420070117D000373
Figure G061E8118420070117D000381
表41.(3R，5S，6E)-7-(6-氟-4，7-二取代苯硫基喹啉-3-基)-3，5-二羟基-3，5-O-亚异丙基庚烯酸叔丁酯(D21～24)物化常数
Figure G061E8118420070117D000382
编号 R 分子式 [α]<sub>D</sub>   收率<sup>*</sup>％   Mp℃
D21 H C<sub>36</sub>H<sub>39</sub>FNO<sub>4</sub>S<sub>2</sub>   +1.2c＝1，丙酮 67.4 oil
D22 p-F C<sub>36</sub>H<sub>37</sub>F<sub>3</sub>NO<sub>4</sub>S<sub>2</sub>   +5.3c＝0.88，丙酮 35.6 106-8
D23 m-OCH<sub>3</sub> C<sub>38</sub>H<sub>43</sub>FNO<sub>6</sub>S<sub>2</sub>   -2.4c＝1，丙酮 59.3 123-5
D24 p-CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub> C<sub>42</sub>H<sub>51</sub>FNO<sub>4</sub>S<sub>2</sub>   -6.1c＝1.，CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub> 45.4 94-5
＊：柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚).
表42.D21～24核磁共振数据(δppm in CDCl3)
Figure G061E8118420070117D000391
表43.(3R，5S，6E)-7-(6，8-二氟-4，7-二取代苯硫基喹啉-3-基)-3，5-二羟基-3，5-O-亚异丙基庚烯酸叔丁酯(D25～28)物化常数
Figure G061E8118420070117D000392
编号 R 分子式 [α]<sub>D</sub>   收率<sup>*</sup>％   Mp℃
D25 H C<sub>36</sub>H<sub>38</sub>F<sub>2</sub>NO<sub>4</sub>S<sub>2</sub>   -1.8c＝1，CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub> 20.5 178-80
D26 p-F C<sub>36</sub>H<sub>36</sub>F<sub>4</sub>NO<sub>4</sub>S<sub>2</sub>   +7.6c＝1，CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub> 47.5 167-70
D27 m-OCH<sub>3</sub> C<sub>38</sub>H<sub>42</sub>F<sub>2</sub>NO<sub>6</sub>S<sub>2</sub>   +9.7c＝0.78，丙酮 52.9 119-21
编号 R 分子式 [α]<sub>D</sub>   收率<sup>*</sup>％   Mp℃
D28 p-CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub> C<sub>42</sub>H<sub>50</sub>F<sub>2</sub>NO<sub>4</sub>S<sub>2</sub>   +10.4c＝1，THF 42.6 107-8
＊：柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚).
表44.D25～28核磁共振数据(δppm in CDCl3)
Figure G061E8118420070117D000393
表45.(3R，55，6E)-7-(4，7，6-三取代苯硫基喹啉-3-基)-3，5-二羟基-3，5-O-亚异丙基庚烯酸叔丁酯(D29～32)物化常数
编号 R 分子式 [a]<sub>D</sub>   收率<sup>*</sup>％   Mp℃
D29 H C<sub>42</sub>H<sub>44</sub>NO<sub>4</sub>S<sub>3</sub>   -10.2c＝1.0CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub> 80.4 138-40
编号 R 分子式 [a]<sub>D</sub>   收率<sup>*</sup>％   Mp℃
D30 p-F C<sub>42</sub>H<sub>41</sub>F<sub>3</sub>NO<sub>4</sub>S<sub>3</sub>   +4.2c＝1，丙酮 29.4 158-60
D31 m-OCH<sub>3</sub> C<sub>45</sub>H<sub>50</sub>NO<sub>7</sub>S<sub>3</sub>   -7.6c＝1.04CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub> 58.6 oil
D32 p-CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub> C<sub>51</sub>H<sub>62</sub>NO<sub>4</sub>S<sub>3</sub>   -8.3c＝0.86CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub> 36.6 110-1
＊：柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚).
表46.D29～32核磁共振数据(δppm in CDCl3)
表47.(3R，5S，6E)-7-(6-氟-4，7，8-三取代苯硫基喹啉-3-基)-3，5-二羟基-3，5-O-亚异丙基庚烯酸叔丁酯(D33～36)物化常数
Figure G061E8118420070117D000411
编号 R 分子式 [α]<sub>D</sub>   收率<sup>*</sup>％   Mp℃
D33 H C<sub>34</sub>H<sub>26</sub>FNO<sub>3</sub>S<sub>3</sub>   -0.8c＝1，CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub> 59.2 159-61
D34 p-F C<sub>42</sub>H<sub>40</sub>F<sub>4</sub>NO<sub>4</sub>S<sub>3</sub>   +9.2c＝1，丙酮 60.2 194-6
D35 m-OCH<sub>3</sub> C<sub>45</sub>H<sub>49</sub>FNO<sub>7</sub>S<sub>3</sub>   +10.0c＝1，丙酮 80.0 oil
D36 p-CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub> C<sub>51</sub>H<sub>61</sub>FNO<sub>4</sub>S<sub>3</sub>   +2.9c＝1，丙酮 57.3 111-2
＊：柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚).
表48.D33～36核磁共振数据(δpm in CDCl3)
Figure G061E8118420070117D000412
表49.(3R，5S，6E)-7-(4，6，7，8-四取代苯硫基喹啉-3-基)-3，5-二羟基-3，5-O-亚异丙基庚烯酸叔丁酯(D37～40)物化常数
Figure G061E8118420070117D000421
  编号   R  分子式   [α]<sub>D</sub>   收率<sup>*</sup>％   Mp℃
D37 H C<sub>48</sub>H<sub>48</sub>NO<sub>4</sub>S<sub>4</sub>   +2.7c＝1，THF 38.1 160-2
D38 p-F C<sub>48</sub>H<sub>44</sub>F<sub>4</sub>NO<sub>4</sub>S<sub>4</sub>   +8.4c＝1，丙酮 35.5 169-71
D39 m-OCH<sub>3</sub> C<sub>52</sub>H<sub>56</sub>NO<sub>8</sub>S<sub>4</sub>   +10.4c＝1，丙酮 76.7 oil
D40 p-CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub> C<sub>60</sub>H<sub>72</sub>NO<sub>4</sub>S<sub>4</sub>   +6.9c＝1，丙酮 70.9 144-6
＊：柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚).
表50.D37～40核磁共振数据(δppm in CDCl3)
Figure G061E8118420070117D000422
表51.(4R，6S)-6-[(E)-2-(4-取代苯硫基喹啉-3-基)乙烯基]-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮(A1～4)
  编号   R   分子式   收率<sup>*</sup>(％)   Mp(℃)   MS EI<sup>+</sup>(M+1)
  [α]<sub>D</sub>
  A1   H   C<sub>22</sub>H<sub>19</sub>NO<sub>3</sub>S   +26.7，c＝0.94，CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub>   91.7   102-4   378
  A2   p-F   C<sub>22</sub>H<sub>18</sub>FNO<sub>3</sub>S   +28.9，c＝0.47，CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub>   82.2   130-2   396
  A3   m-OCH<sub>3</sub>   C<sub>23</sub>H<sub>21</sub>NO<sub>4</sub>s   +24.2，c＝0.88，CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub>   95.6   132-5   408
  A4   p-CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>   C<sub>25</sub>H<sub>25</sub>NO<sub>3</sub>S   +28.9，c＝0.84，CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub>   37.8   147-8   420
＊：柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚).
表52.A1～4核磁共振数据(δppm in CDCl3)
表53.(4R，6S)-6-[(E)-2-(7-氯-4-取代苯硫基喹啉-3-基)乙烯基]-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮(A5～8)
Figure G061E8118420070117D000432
  编号   R   分子式   [α]<sub>D</sub>  收率<sup>*</sup>(％)   Mp(℃)   MS EI<sup>+</sup>(M+1)
  A5   H   C<sub>22</sub>H<sub>18</sub>ClNO<sub>3</sub>S   +25.0，c＝1，CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub>  48.7   158-9   412
  A6   p-F   C<sub>22</sub>H<sub>17</sub>ClFNO<sub>3</sub>S   +21.1，c＝1，CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub>  48.7   179-81   430
  A7   m-OCH<sub>3</sub>   C<sub>23</sub>H<sub>20</sub>ClNO<sub>4</sub>S   +22.3，c＝1，CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub>  57.5   140-2   442
  A8   p-CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>   C<sub>25</sub>H<sub>24</sub>ClNO<sub>3</sub>S   +14.1，c＝1，CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub>  41.0   170   454
＊：柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚).
表54.A5～8核磁共振数据(δppm in CDCl3)
Figure G061E8118420070117D000441
表55.(4R，6S)-6-[(E)-2-(7-氯-6-氟-4-取代苯硫基喹啉-3-基)乙烯基]-3，4，5，6-
四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮(A9～12)
Figure G061E8118420070117D000442
  编号   R   分子式   [α]<sub>D</sub>  收率<sup>*</sup>(％)   Mp(℃)   MS EI<sup>+</sup>(M+1)
  A9   H   C<sub>22</sub>H<sub>17</sub>ClFNO<sub>3</sub>S   +18.3，c＝1，CHCl<sub>3</sub>  63.0   172-4   430
  A10   p-F   C<sub>22</sub>H1<sub>6</sub>ClF<sub>2</sub>NO<sub>3</sub>S   +25.1，c＝1，CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub>  75.0   192-4   448
  A11   m-OCH<sub>3</sub>   C<sub>23</sub>H<sub>19</sub>ClFNO<sub>4</sub>S   +21.1，c＝1，CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub>  62.2   150-3   460
A12 p-CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub> C<sub>25</sub>H<sub>23</sub>ClFNO<sub>3</sub>S +16.2，c＝1，CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub> 63.7 175-7 472
＊：柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚).
表56A9～12核磁共振数据(δppm in CDCl3)
Figure G061E8118420070117D000443
Figure G061E8118420070117D000451
表57(4R，6S)-6-[(E)-2-(6，7，8-三氟-4-取代苯硫基喹啉-3-基)乙烯基]-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮(A13～16)
  编号   R   分子式   [α]<sub>D</sub>  收率<sup>*</sup>(％)   Mp(℃)   MS EI<sup>+</sup>(M+1)
  A13   H   C<sub>22</sub>H<sub>16</sub>F<sub>3</sub>NO<sub>3</sub>S   +27.7，c＝1，CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub>  81.4   177-8   432
  A14   p-F   C<sub>22</sub>H<sub>15</sub>F<sub>4</sub>NO<sub>3</sub>S   +26.2，c＝1，CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub>  50.9   183-5   450
  A15   m-OCH<sub>3</sub>   C<sub>23</sub>H<sub>18</sub>F<sub>3</sub>NO<sub>4</sub>S   +25.5，c＝0.6，CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub>  54.7   168-70   462
  A16   p-CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>   C<sub>25</sub>H<sub>22</sub>F<sub>3</sub>NO<sub>3</sub>S   +18.7，c＝1，CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub>  62.0   169-71   474
＊：柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚).
表58.A13～16核磁共振数据(δppm in CDCl3)
Figure G061E8118420070117D000453
表59(4R，6S)-6-[(E)-2-(4，7-二取代苯硫基喹啉-3-基)乙烯基]-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮(A17～20)
Figure G061E8118420070117D000454
  编号   R   分子式   [a]<sub>D</sub>   收率<sup>*</sup>(％)   Mp(℃)   MS EI<sup>+</sup>(M+1)
  A17   H   C<sub>28</sub>H<sub>23</sub>NO<sub>3</sub>S<sub>2</sub>   +17.8，c＝0.8，CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub>   64.6   138-40   486
  A18   p-F   C<sub>30</sub>H<sub>27</sub>NO<sub>5</sub>S<sub>2</sub>   +12.2，c＝0.97，CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub>   75.9   140-2   522
  A19   m-OCH<sub>3</sub>   C<sub>30</sub>H<sub>27</sub>NO<sub>5</sub>S<sub>2</sub>   +15.9，c＝1，CH<sub>2</sub>C1<sub>2</sub>   52.8   48-51   546
  A20   p-CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>   C<sub>34</sub>H<sub>35</sub>NO<sub>3</sub>S<sub>2</sub>   +7.4，c＝1，CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub>   66.5   109-12   570
＊：柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚).
表60.A17～20核磁共振数据(δppm in CDCl3)
Figure G061E8118420070117D000461
表61(4R，6S)-6-[(E)-2-(6-氟-4，7-二取代苯硫基喹啉-3-基)乙烯基]-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮(A21～24)
Figure G061E8118420070117D000462
  编号   R   分子式   [α]<sub>D</sub>   收率<sup>*</sup>(％)   Mp(℃)   MS EI<sup>+</sup>(M+1)
  A21   H   C<sub>28</sub>H<sub>22</sub>FNO<sub>3</sub>S<sub>2</sub>   +8.0，c＝0.8，CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub>   82.2   92-4   504
  A22   p-F   C<sub>28</sub>H<sub>20</sub>F<sub>3</sub>NO<sub>3</sub>S<sub>2</sub>   +2.4，c＝1，CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub>   67.0   128-30   540
  A23   m-OCH<sub>3</sub>   C<sub>30</sub>H<sub>26</sub>FNO<sub>5</sub>S<sub>2</sub>   +6.0，c＝1，CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub>   67.9   133-4   564
  A24   p-CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>   C<sub>34</sub>H<sub>34</sub>FNO<sub>3</sub>S<sub>2</sub>   +2.9，c＝1，CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub>   45.8   134-6   588
＊：柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚).
表62.A21～24核磁共振数据(δppm in CDCl3)
Figure G061E8118420070117D000463
Figure G061E8118420070117D000471
表63(4R，6S)-6-[(E)-2-(6，8-二氟-4，7-二取代苯硫基喹啉-3-基)乙烯基]-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮(A25～28)
Figure G061E8118420070117D000472
  编号   R   分子式   [α]<sub>D</sub>  收率<sup>*</sup>(％)   Mp(℃)   MS EI<sup>+</sup>(M+1)
  A25   H   C<sub>28</sub>H<sub>21</sub>F<sub>2</sub>NO<sub>3</sub>S<sub>2</sub>   +23.7，c＝1，CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub>  59.8   186-8   522
  A26   p-F   C<sub>28</sub>H<sub>19</sub>F<sub>4</sub>NO<sub>3</sub>S<sub>2</sub>   +20.4，c＝1，CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub>  64.2   156-8   558
  A27   m-OCH<sub>3</sub>   C<sub>30</sub>H<sub>25</sub>F<sub>2</sub>NO<sub>5</sub>S<sub>2</sub>   +21.4，c＝1，CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub>  53.2   140-2   582
  A28   p-CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>   C<sub>34</sub>H<sub>33</sub>F<sub>2</sub>NO<sub>3</sub>S<sub>2</sub>   +17.4，c＝1，CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub>  96.8   145-7   606
＊：柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚).
表64.A25～28核磁共振数据(δppm in CDCl3)
Figure G061E8118420070117D000473
表65.(4R，6S)-6-[(E)-2-(4，6，7-三取代苯硫基喹啉-3-基)乙烯基]-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮(A29～32)
Figure G061E8118420070117D000481
  编号   R   分子式   [α]<sub>D</sub>  收率<sup>*</sup>(％)   Mp(℃)   MS EI<sup>+</sup>(M+1)
  A29   H   C<sub>34</sub>H<sub>27</sub>NO<sub>3</sub>S<sub>3</sub>   +19.7，c＝1，CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub>  81.5   190-2   594
  A30   p-F   C<sub>34</sub>H<sub>24</sub>F<sub>3</sub>NO<sub>3</sub>S<sub>3</sub>   +18.0，c＝1，CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub>  84.2   180-1   648
  A31   m-OCH<sub>3</sub>   C<sub>37</sub>H<sub>33</sub>NO<sub>6</sub>S<sub>3</sub>   +21.4，c＝1，CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub>  67.7   57-59   684
  A32   p-CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>   C<sub>43</sub>H<sub>45</sub>NO<sub>3</sub>S<sub>3</sub>   +21.4，c＝0.73，CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub>  50.3   182-4   720
＊：柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚).
表66.A29～32核磁共振数据(δppm in CDCl3)
Figure G061E8118420070117D000482
表67.(4R，6S)-6-[(E)-2-(6-氟-4，7，8-三取代苯硫基喹啉-3-基)乙烯基]-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮(A33～36)
Figure G061E8118420070117D000483
  编号   R   分子式   [α]<sub>D</sub>  收率<sup>*</sup>(％)   Mp(℃)   MS EI<sup>+</sup>(M+1)
  A33   H   C<sub>34</sub>H<sub>26</sub>FNO<sub>3</sub>S<sub>3</sub>   +15.4，c＝0.9，CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub>  65.7   138-9   612
  A34   p-F   C<sub>34</sub>H<sub>23</sub>F<sub>4</sub>NO<sub>3</sub>S<sub>3</sub>   +14.3，c＝1，CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub>  52.4   194-6   665
  A35   m-OCH<sub>3</sub>   C<sub>37</sub>H<sub>32</sub>FNO<sub>6</sub>S<sub>3</sub>   +17.9，c＝0.94，CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub>   41.4   oil   702
  A36   p-CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>   C<sub>43</sub>H<sub>44</sub>FNO<sub>3</sub>S<sub>3</sub>   +16.6，c＝1，CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub>   69.1   156-8   738
＊：柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚).
表68.A33～36核磁共振数据(δppm in CDCl3)
Figure G061E8118420070117D000491
表69.(4R，6S)-6-[(E)-2-(4，6，7，8-四取代苯硫基喹啉-3-基)乙烯基]-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮(A37～40)
Figure G061E8118420070117D000492
  编号   R   分子式   [α]<sub>D</sub>   收率<sup>*</sup>(％)   Mp(℃)   MS EI<sup>+</sup>(M+1)
  A37   H   C<sub>40</sub>H<sub>31</sub>NO<sub>3</sub>S<sub>4</sub>   +31.1，c＝0.92，THF   69.6   200-3   702
  A38   p-F   C<sub>40</sub>H<sub>27</sub>F<sub>4</sub>NO<sub>3</sub>S<sub>4</sub>   +25.5，c＝1，THF   75.5   218-20   774
  A39   m-OCH<sub>3</sub>   C<sub>44</sub>H<sub>39</sub>NO<sub>7</sub>S<sub>4</sub>   +28.2，c＝1，CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub>   80.0   oil   822
  A40   p-CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>   C<sub>52</sub>H<sub>55</sub>NO<sub>3</sub>S<sub>4</sub>   +21.9，c＝1，丙酮   81.5   162-4   870
＊：柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚).
表70.A37～40核磁共振数据(δppm in CDCl3)
Figure G061E8118420070117D000501
表71.部分化合物A对HMG CoA还原酶的IC50
  化合物编号   IC<sub>50</sub>(μM)   化合物编号   IC<sub>50</sub>(μM)
  瑞舒伐他汀   9.03   A34   11.94
  阿托伐他汀   13.22   A4   12.65
  氟伐他汀   21.21   A32   14.15
  A16   3.21   A31   15.37
  A23   3.64   A20   15.75
  A40   4.35   A2   18.56
  A21   4.41   A12   22.05
  A14   7.93   A29   32.55
  A11   9.24   A22   38.93
  A24   10.60   A27   49.67
  A13   10.67   A35   74.55

Claims (14)

1.一类如式A所示的喹啉类化合物；
Figure FA20184315200610148118401C00011
式A
其中，R1、R2和R3分别独自的为H，卤素或如式H所示的基团；
Figure FA20184315200610148118401C00012
式H
其中，R为H，卤素，C1～C4的烃基或C1～C4的烃氧基。
2.一类如式D所示的反应中间体化合物；
Figure FA20184315200610148118401C00013
式D
其中，R1、R2和R3分别独自的为H，卤素或如式H所示的基团；
Figure FA20184315200610148118401C00014
式H
其中，R为H，卤素，C1～C4的烃基或C1～C4的烃氧基。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于：所述的卤素为F或Cl。
4.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于：所述的R为甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基。
5.如权利要求1所述的喹啉类化合物，其特征在于：所述的喹啉类化合物为(4R，6S)-6-[(E)-2-(6，7，8-三氟-4-(对-异丙基苯硫基)喹啉-3-基)乙烯基]-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮、
(4R，6S)-6-[(E)-2-(6-氟-4，7-二-(间-甲氧基苯硫基)喹啉-3-基)乙烯基]-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮、
(4R，6S)-6-[(E)-2-(4，6，7，8-四-(间-甲氧基苯硫基)喹啉-3-基)乙烯基]-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮、
(4R，6S)-6-[(E)-2-(6-氟-4，7-二-(苯硫基)喹啉-3-基)乙烯基]-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮、
(4R，6S)-6-[(E)-2-(6，7，8-三氟-4-(对-氟苯硫基)喹啉-3-基)乙烯基]-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮、
(4R，6S)-6-[(E)-2-(7-氯-6-氟-4-(间-甲氧基苯硫基)喹啉-3-基)乙烯基]-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮、
(4R，6S)-6-[(E)-2-(6-氟-4，7-二-(对-异丙基苯硫基)喹啉-3-基)乙烯基]-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮、
(4R，6S)-6-[(E)-2-(6，7，8-三氟-4-苯硫基喹啉-3-基)乙烯基]-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮、
(4R，6S)-6-[(E)-2-(6-氟-4，7，8-三-(对-氟苯硫基)喹啉-3-基)乙烯基]-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮或
(4R，6S)-6-[(E)-2-(4-(对-异丙基苯硫基)喹啉-3-基)乙烯基]-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮。
6.如权利要求2所述的反应中间体化合物的制备方法，其特征在于：溶剂中，在碱的作用下，将如式B所示的化合物和如式C所示的(3R，5S)-6-氧代-3，5-二羟基-3，5-O-异亚丙基-己酸叔丁酯，进行Wittig-Hornor反应，即可；
Figure FA20184315200610148118401C00031
式B                式C                           式D
其中，R1、R2和R3分别独自的为H，卤素或如式H所示的基团；
Figure FA20184315200610148118401C00032
式H
其中，R为H，卤素，C1～C4的烃基或C1～C4的烃氧基。
7.如权利要求1所述的喹啉类化合物的制备方法，其特征在于：溶剂中，将如式D所示的化合物，在酸的作用下进行反应，即可；所述的酸为乙酸、三氟乙酸或盐酸。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述的酸在溶剂中的浓度为体积百分比5～40％。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于：所述的酸在溶剂中的浓度为体积百分比20％。
10.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述的反应的温度为0℃～80℃。
11.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于：所述的反应的温度为25℃。
12.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述的反应的时间为1～8小时。
13.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述的溶剂选自四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、氯仿和甲苯中的一种或几种。
14.如权利要求1所述的喹啉类化合物在制备抑制HMG CoA还原酶或治疗高血脂疾病的药物中的应用。
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