CN101955477B

CN101955477B - 2-环丙基-4-取代苯硫基喹啉类化合物及其中间体、制备方法和应用

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Publication number: CN101955477B
Application number: CN200910055106A
Authority: CN
Inventors: 赵士魁; 周伟澄; 汤洁盈
Original assignee: Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry
Current assignee: Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry
Priority date: 2009-07-21
Filing date: 2009-07-21
Publication date: 2012-08-29
Anticipated expiration: 2029-07-21
Also published as: CN101955477A

Abstract

本发明公开了一类如式A所示的2-环丙基-4-取代苯硫基喹啉类化合物及其药学上可接受的溶剂化物、光学异构体或多晶型物和其如式D所示的反应中间体化合物；其中，R₁为H、卤素或C₁～C₄的烷氧基；R₂为H、卤素或如式Q所示的基团；R为H、卤素、C₁～C₄的烷基或C₁～C₄的烷氧基。本发明还公开了其制备方法和在制备抑制HMG-CoA还原酶以及治疗高血脂相关性疾病的药物中的应用。与现有技术中已有的匹伐他汀，瑞舒伐他汀和阿托伐他汀相比，本发明的2-环丙基-4-取代苯硫基喹啉类化合物大部分具有更好的或至少相当的抑制HMG-CoA还原酶的活性，可用于治疗高血脂相关性疾病。

Description

2-环丙基-4-取代苯硫基喹啉类化合物及其中间体、制备方法和应用

技术领域

本发明属于药物化学合成技术领域，具体涉及一类新颖的2-环丙基-4-取代苯硫基喹啉类化合物及其中间体、制备方法和在医药领域中的应用。

背景技术

自从高胆固醇血症被认为是动脉粥样硬化和心血管疾病的主要危险因素以后，降血脂药物的研究得到了飞速的发展。3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂(又称“他汀”类)是降血脂药的主流产品(蔡正艳，周伟澄，HMG CoA还原酶抑制剂的研究进展，中国新药杂志，2006，15(22)：1907-1911)。已上市的全合成他汀药物有氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀。但相对于人类的需求，还必须寻找更加高效的新型药物。

现有技术中，全合成他汀药物的结构由母环(吲哚环、吡咯环、喹啉环、嘧啶环等)和侧链两部分组成。以匹伐他汀为代表的喹啉类结构改造表明(蔡正艳，周伟澄.HMG CoA还原酶抑制剂的研究进展，中国新药杂志，2006，15(22)：1907-1911)：喹啉环2位用环丙基取代，3位与侧链连接有较好的抑制HMG-CoA还原酶活性；如喹啉环上6、7和8位引入甲基、氯原子或甲氧基等也具有较好的抑酶活性。现有技术中喹啉环4位一般直接与对氟苯基连接，两篇中国专利CN101210011和CN101220021分别公开了在喹啉环4位与芳环通过硫原子或氧原子与苯环相接的两类化合物，具有良好抑制HMG-CoA还原酶活性，而同时在2位引入环丙基的化合物未见报道。

发明内容

本发明的目的是公开一类新颖的、具有良好的抑制HMG-CoA还原酶活性，可用于治疗高血脂相关性疾病的2-环丙基-4-取代苯硫基喹啉类化合物及其药学上可接受的溶剂化物、光学异构体或多晶型物。

本发明的2-环丙基-4-取代苯硫基喹啉类化合物如式A所示：以匹伐他汀为先导化合物，以喹啉环为母核，2位用环丙基取代，3位与他汀侧链连接，喹啉环4位和芳环之间插入硫原子，并在喹啉环的6和7位引入具有不同亲脂性的取代基，如芳硫基或卤素。

式A

其中，R₁为H、卤素或C₁～C₄的烷氧基；R₂为H、卤素或如式Q所示的基团。

式Q

其中，R为H、卤素、C₁～C₄的烷基或C₁～C₄的烷氧基。

其中，所述的卤素优选为F、Cl、Br或I，最优选F；所述的C₁～C₄的烷氧基优选为甲氧基；所述的C₁～C₄的烷基优选异丙基。

本发明的2-环丙基-4-取代苯硫基喹啉类化合物包括但不限制为如下优选例的化合物：(4R，6S)-6-{(E)-2-[2-环丙基-4-(4-氟苯硫基)喹啉-3-基]乙烯基}-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮、(4R，6S)-6-{(E)-2-[2-环丙基-4-(3-甲氧基苯硫基)喹啉-3-基]乙烯基}-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮、(4R，6S)-6-{(E)-2-[2-环丙基-4-(4-异丙基苯硫基)喹啉-3-基]乙烯基}-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮、(4R，6S)-6-{(E)-2-[2-环丙基-6-氟-4-(4-氟苯硫基)-喹啉-3-基]乙烯基}-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮、(4R，6S)-6-{(E)-2-[2-环丙基-6-氟-4-(2-甲氧基苯硫基)-喹啉-3-基]乙烯基}-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮、(4R，6S)-6-{(E)-2-[2-环丙基-6-氟-4-(3-甲氧基苯硫基)-喹啉-3-基]乙烯基}-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮、(4R，6S)-6-{(E)-2-[2-环丙基-6-氟-4-(4-甲氧基苯硫基)-喹啉-3-基]乙烯基}-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮、(4R，6S)-6-{(E)-2-[2-环丙基-6-氟-4-(4-异丙基苯硫基)-喹啉-3-基]乙烯基}-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮、(4R，6S)-6-{(E)-2-[2-环丙基-4-(4-氟苯硫基)-6-甲氧基-喹啉-3-基]乙烯基}-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮、(4R，6S)-6-{(E)-2-[2-环丙基-4-(3-甲氧基苯硫基)-6-甲氧基-喹啉-3-基]乙烯基}-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮、(4R，6S)-6-{(E)-2-[2-环丙基-4-(4-异丙基苯硫基)-6-甲氧基-喹啉-3-基]乙烯基}-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮、(4R，6S)-6-{(E)-2-[2-环丙基-6，7-二氟-4-(4-氟苯硫基)-喹啉-3-基]乙烯基}-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮、(4R，6S)-6-{(E)-2-[2-环丙基-6，7-二氟-4-(3-甲氧基苯硫基)-喹啉-3-基]乙烯基}-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮、(4R，6S)-6-{(E)-2-[2-环丙基-6，7-二氟-4-(4-甲氧基苯硫基)-喹啉-3-基]乙烯基}-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮、(4R，6S)-6-{(E)-2-[2-环丙基-6，7-二氟-4-(4-异丙基苯硫基)-喹啉-3-基]乙烯基}-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮、(4R，6S)-6-{(E)-2-[2-环丙基-6-氟-4，7-二(4-氟苯硫基)-喹啉-3-基]乙烯基}-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮、(4R，6S)-6-{(E)-2-[2-环丙基-6-氟-4，7-二(3-甲氧基苯硫基)-喹啉-3-基]乙烯基}-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮、或者(4R，6S)-6-{(E)-2-[2-环丙基-6-氟-4，7-二(4-异丙基苯硫基)-喹啉-3-基]乙烯基}-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮。

本发明中，所述的药学上可接受的溶剂化物较佳的为水合物、C₁～C₄醇或其它有机溶媒的溶剂化物。

本发明的另一目的是公开一类如式D所示的反应中间体化合物；

式D

式Q

其中，R为H、卤素、C₁～C₄的烷基或C₁～C₄的烷氧基。

本发明的又一目的是公开如式D所示的反应中间体化合物的制备方法，包括如下步骤：溶剂中，在碱的作用下，将如式B所示的化合物和如式C所示的(3R，5S)-6-氧代-3，5-二羟基-3，5-O-异亚丙基-己酸叔丁酯，进行Wittig-Hornor反应，制得如式D所示的化合物。

式Q

其中，R为H、卤素、C₁～C₄的烷基或C₁～C₄的烷氧基。

本发明中，所述的如式C所示的(3R，5S)-6-氧代-3，5-二羟基-3，5-O-异亚丙基-己酸叔丁酯市售可得。

本发明中，所述的如式B所示的化合物可由下列合成路线制得：

其中，R₁、R₂和R的定义同前述定义；R₃为氢或氟。

具体步骤如下：

1、缩合：取代苯胺和(环丙基-氯-亚甲基)丙二酸二乙酯(制备方法参考文献，Org syn，1993，Coll.Vol.8，247)在碱的作用下发生缩合反应得化合物K。缩合反应的溶剂为四氢呋喃、二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基亚砜(DMSO)等，碱为三乙胺、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、钠氢或丁基锂等。反应温度为80℃～150℃。本发明的部分化合物K见表1。

2、环合：化合物K在高温溶剂中发生脱羧环合反应得化合物L。环合反应的溶剂为液体石蜡、联苯或导热油等。反应温度为150℃～250℃。本发明的部分化合物L见表2。

3、氯化：化合物L在三氯氧磷作用下，4-位羟基发生氯化得到化合物M。氯化反应溶剂为二氯甲烷、甲苯或乙腈等。反应温度为20℃～120℃。本发明的部分化合物M见表3。

4、取代：化合物M与亲核试剂在碱的作用下发生单取代或多取代反应得化合物E。取代反应的溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯、甲苯、二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基亚砜(DMSO)等，亲核试剂为相应的取代苯硫酚，碱为三乙胺、吡啶等有机碱或碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠等无机碱或钠氢、丁基锂等强碱。反应温度为-30℃～150℃。选择不同的反应条件，如不同的底物，底物与亲核试剂的投料比，碱的种类，溶剂的种类以及反应温度等，可分别获得4-单取代或4，7-二取代E。本发明的部分化合物E见表4和5。

5、还原：化合物E在有机溶剂中，被二异丁基氢化铝(DIBAH)还原成化合物F。所说的有机溶剂为苯、甲苯或四氢呋喃等，或是由上述中的两种组成的混合体系。优选反应温度0℃～30℃。本发明的部分化合物F见表6和7。

6、溴化：化合物F用PBr₃溴化得化合物G，溶剂为四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、氯仿、甲苯等，优选二氯甲烷。反应温度为0℃～100℃，优选0℃～30℃。

7、膦酰化：化合物G与二苯基乙氧基膦制得膦酰化物B，溶剂为四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、氯仿、甲苯等，优选甲苯。反应温度为20℃～150℃，优选100℃～120℃。本发明的部分化合物G和B见表8和9。

本发明中，所述的Wittig-Hornor反应为公知技术，在本发明中具体为：溶剂中，在碱的作用下，将如式B所示的化合物与如式C所示的(3R，5S)-6-氧代-3，5-二羟基-3，5-O-异亚丙基-己酸叔丁酯进行反应。

其中，所述的溶剂优选四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚或甲苯，最优选四氢呋喃；所述的碱优选2，2，6，6-四甲基哌啶锂、二异丙基胺锂、二(三甲基硅)胺锂、正丁基锂或钠氢，最优选正丁基锂。

其中，Wittig-Hornor反应的工艺条件可为：反应的温度优选-100℃～50℃，更优选-78℃～25℃；反应时间优选10～48小时；式B所示的化合物、式C所示的化合物和碱的摩尔比优选1∶1∶1～1∶2∶4，最优选1∶1.2∶1.2。本发明所制备的部分化合物D见表10和表11。

本发明的进一步目的是公开一种2-环丙基-4-取代苯硫基喹啉类化合物的制备方法，包括如下步骤：溶剂中，将如式D所示的化合物，在酸的作用下进行反应，经脱保护并内酯化，即可制得本发明的化合物。

上述脱保护并内酯化反应中，所述的酸较佳的为乙酸、三氟乙酸或浓盐酸，更佳的为三氟乙酸；所述的浓盐酸为本领域常规所述浓盐酸，其盐酸的浓度一般为质量百分比37％左右；酸与溶剂较佳的体积比1∶20～1∶1.5，更佳的为体积比选1∶5；反应的温度较佳的为0℃～80℃，更佳的为20～30℃；反应的时间较佳的为1～8小时；所述的溶剂较佳的选自四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、氯仿和甲苯中的一种或几种，更佳的为二氯甲烷。本发明所制备的部分化合物A见表12和表13。

本发明的再进一步目的是公开本发明的2-环丙基-4-取代苯硫基喹啉类化合物及其药学上可接受的溶剂化物、光学异构体或多晶型物在制备抑制HMG-CoA还原酶以及治疗高血脂相关性疾病的药物中的应用。

本发明的2-环丙基-4-取代苯硫基喹啉类化合物可与任意药学上可接受的载体制成药物组合物。所述的载体如药学领域常规的药物载体：稀释剂或赋形剂，如水等；粘合剂，如纤维素衍生物、明胶或聚乙烯吡咯烷酮等；填充剂，如淀粉等；崩裂剂，如碳酸钙或碳酸氢钠。另外，还可在药物组合物中加入其他辅助剂如香味剂和/或甜味剂。

以本发明的2-环丙基-4-取代苯硫基喹啉类化合物为活性成分的药物组合物可采用医学领域常规的方法制成各种剂型。用于口服时，可将其制备成常规的固体制剂如片剂、粉剂或胶囊剂等；用于注射时，可将其制备成注射液。在各种制剂中，本发明化合物的含量为质量百分比0.1％～99.9％，优选的含量为质量百分比0.5～90％。

以本发明的2-环丙基-4-取代苯硫基喹啉类化合物为活性成分的药物制剂可通过静脉注射、皮下注射或口服的形式施加于需要这种治疗的患者，一般的剂量为1～100mg/公斤体重/天，具体可根据患者的年龄、病情等进行变化。

本发明所用试剂和原料均市售可得。

本发明的积极进步效果在于：与现有技术中已有的匹伐他汀，瑞舒伐他汀和阿托伐他汀相比，本发明的2-环丙基-4-苯硫基喹啉类化合物大部分具有更好的或至少相当的抑制HMG-CoA还原酶活性的功效，可用于治疗高血脂相关性疾病。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。

下述实施例中所述的室温均指温度20～30℃。

实施例1(4-氟苯胺基-环丙基-亚甲基)丙二酸二乙酯(K2)

(氯-环丙基-亚甲基)丙二酸二乙酯(4.93g，0.02mol)、4-氟苯胺(2.66g，0.024mol)、碳酸钾(2.76g，0.02mol)加入DMF(60ml)中，搅拌升温至100℃反应11h。冷却，倒入冰水(100ml)，乙酸乙酯萃取，浓缩，经柱层析得5.79g(4-氟苯胺基-环丙基-亚甲基)丙二酸二乙酯粗品黄色油状物(K2)，收率90.2％。

其中，(氯-环丙基-亚甲基)丙二酸二乙酯的合成参照文献Org syn，1993，Coll.Vol.8，247中的方法合成：将丙二酸二乙酯(150ml，1mol)溶于无水乙醇(300ml)，缓慢滴入装有镁屑(25.0g，1.04mol)和四氯化碳(1ml)的反应瓶中，强烈搅拌，保持体系稳定回流。滴加完毕，加热回流2h。减压蒸出溶剂，再用甲苯(2×100ml)带水。固体溶于乙醚(500ml)，冷至0℃，滴加溶于乙醚(800ml)中的环丙甲酰氯(100ml，1.05mol)。滴毕室温搅拌5h。冷至0℃，加入硫酸溶液(65ml浓硫酸+500ml水)，分液，有机层用饱和碳酸氢钠(2×300ml)洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩得无色油状物。高真空蒸馏得192.1g环丙甲酰基丙二酸二乙酯(100～104℃/0.2mbar)。之后，再取环丙甲酰基丙二酸二乙酯(134.7g，0.59mol)加入三氯氧磷(400g，2.61mol)，冰浴下滴加三正丁胺(109g，0.59mol)，升温回流反应6h。冷却，减压回收三氯氧磷。下层用石油醚(6×150ml)萃取，1M盐酸(2×300ml)、5％的氢氧化钠溶液(2×300ml)、水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩得红褐色油状液体，高真空蒸馏得101g无色(环丙基-氯-亚甲基)丙二酸二乙酯(108～110℃/0.27mbar)。

其中，合成环丙甲酰基丙二酸二乙酯的收率为84.3％；其¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：4.54(s，1H)，4.25(m，4H)，2.14(m，1H)，1.30(m，6H)，1.17(m，2H)，0.97(m，2H)。制备的(环丙基-氯-亚甲基)丙二酸二乙酯的收率为70％；其MS-ESI(m/z)：247(M+1)；¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：4.29(q，J＝5.2，2H)，4.25(q，J＝5.2，2H)，3.18(m，1H)，1.30(m，6H)，1.11(m，2H)，0.99(m，2H)。

按上述合成化合物K2方法，将4-氟苯胺分别替换为苯胺、4-甲氧苯胺和3，4-二氟苯胺，分别制得(苯胺基-环丙基-亚甲基)丙二酸二乙酯(K1)、(4-甲氧苯胺基-环丙基-亚甲基)丙二酸二乙酯(K3)、(3，4-二氟苯胺基-环丙基-亚甲基)丙二酸二乙酯(K4)。化合物K1～4的收率、物性及¹H-NMR鉴定结果如表1所示。

实施例2 2-环丙基-6-氟-4-羟基喹啉-3-羧酸乙酯(L2)

K2(5.79g，0.018mol)，加入导热油(60ml)，升温至200℃，强力搅拌0.5h。冷却抽滤，甲苯洗涤，乙醇重结晶得4.58g白色针状晶体L2，收率92.3％。

按上述方法，K2分别替换为K1～4，分别制得L1～4。化合物L1～4的收率、物性及¹H-NMR鉴定结果如表2所示。

实施例3 2-环丙基-4-氯-6-氟喹啉-3-羧酸乙酯(M2)

L2(4.58g，16.6mmol)加入甲苯(50ml)中，滴入POCl₃(5.10g，3.1ml，33.3mmol)，回流反应4h，倒入饱和碳酸氢钠溶液中，分出有机层，分别用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得4.57g 2-环丙基-4-氯-6-氟喹啉-3-羧酸乙酯固体(M2)，收率93.5％。

按上述方法，L2分别替换为L1～4，分别制得M1～4。化合物M1～4的收率、物性及¹H-NMR鉴定结果如表3所示。

实施例4 2-环丙基-4-取代苯硫基-6-氟-喹啉-3-羧酸乙酯(E4～8)

4-氟苯硫酚(0.96g，7.49mmol)、无水碳酸钾(1.04g，7.49mmol)加入DMF(20ml)中，搅拌15min，加入M2(2.00g，6.81mmol)，室温搅拌过夜。倒入冰水(50ml)，乙酸乙酯萃取，水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩，石油醚结晶得淡黄色晶体E4(2.19g，83.3％)。

按上述方法，将4-氟苯硫酚分别替换为2-甲氧苯硫酚、3-甲氧苯硫酚、4-甲氧苯硫酚和对异丙基苯硫酚，分别制得2-环丙基-4-(2-甲氧苯硫基)-6-氟-喹啉-3-羧酸乙酯(E5)、2-环丙基-4-(3-甲氧苯硫基)-喹啉-3-羧酸乙酯(E6)、2-环丙基-4-(4-甲氧苯硫基)-6-氟-喹啉-3-羧酸乙酯(E7)和2-环丙基-4-(4-异丙基苯硫基)-6-氟-喹啉-3-羧酸乙酯(E8)。化合物E4～8的收率、熔点(Mp.)及¹H-NMR鉴定结果如表4所示。

实施例5 2-环丙基-4-取代苯硫基喹啉-3-羧酸乙酯(E1～3)

以M1为原料，按实施例6的方法，分别与4-氟苯硫酚、3-甲氧苯硫酚和对异丙基苯硫酚进行反应，制得化合物E1～3，收率、熔点(Mp.)及¹H-NMR鉴定结果如表4所示。

实施例6 2-环丙基-4-取代苯硫基-6-甲氧基喹啉-3-羧酸乙酯(E9～11)

以M3为原料，按实施例6的方法，分别与4-氟苯硫酚、3-甲氧苯硫酚和对异丙基苯硫酚进行反应，制得化合物E9～11，收率、熔点(Mp.)及¹H-NMR鉴定结果如表4所示。

实施例7 2-环丙基-6，7-二氟-4-取代苯硫基喹啉-3-羧酸乙酯(E12-15)

N₂保护下，4-氟苯硫酚(0.678g，5.29mmo1)溶于无水THF(15ml)中，冰浴加入钠氢(60％，0.212g，5.29mmol)，搅拌1h，加入M4(1.5g，4.81mmol)，冰浴反应5h。冷却，倒入冰水(50ml)，乙酸乙酯萃取，水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩，石油醚重结晶，得黄色晶体E12(1.73g，89.1％)。

按上述方法，将4-氟苯硫酚分别替换为3-甲氧苯硫酚、4-甲氧苯酚和4-异丙基苯硫酚，分别制得化合物E13-15。化合物E12～15的收率、熔点(Mp.)及¹H-NMR鉴定结果如表5所示。

实施例8 2-环丙基-6-氟-4，7-二取代苯硫基-喹啉-3-羧酸乙酯(E16-18)

M4(1.50g，4.81mmol)、4-氟苯硫酚(1.30g，10.1mmol)、碳酸钾(1.39g，10.1mmol)加入DMF(20ml)中，搅拌升温至50℃反应16h。冷却，倒入冰水(50ml)，乙酸乙酯萃取，水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩，柱层析(PE∶EA＝50∶1)，得淡黄色固体E16(2.06g，83.7％)。

按上述方法，将4-氟苯硫酚分别替换为3-甲氧苯硫酚和4-异丙基苯硫酚分别制得化合物E16和E18。化合物E17和E18的收率、熔点(Mp.)及¹H-NMR鉴定结果如表5所示。

实施例9 2-环丙基-6-氟-4-(4-氟苯硫基)喹啉-3-甲醇(F4)

E4(2.17g，5.6mmol)溶于无水甲苯(20ml)，-10℃滴入二异丁基氢化铝的甲苯溶液(5.6ml，14.0mmol)，0℃搅拌4h。滴入6mol/L盐酸，中和至酸性，乙酸乙酯萃取，水、饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(PE∶EA＝10∶1)，得白色晶体F4(1.82，94.3％)。

化合物F1～18可按照实施例9的方法合成，物化常数及鉴定结果见表6和表7。

实施例10 2-环丙基-6-氟-4-(4-氟苯硫基)-3-溴甲基喹啉(G4)

F4(1.81g，5.27mmol)溶于CH₂Cl₂(15ml)，0℃滴加PBr₃(2.86g，0.99ml，10.6mmol)的CH₂Cl₂(5ml)溶液，室温反应2h。反应液转移到饱和NaHCO₃(30ml)水溶液中，搅拌0.5h，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，浓缩，得2.08g类白色固体G4，收率97.2％。

化合物G1～G18可按实施例10的方法合成，物化常数及鉴定结果见表8和表9。

实施例11 2-环丙基-6-氟-4-(4-氟苯硫基)-3-(二苯基-氧膦甲基)喹啉(B4)

G4(2.07g，5.1mmol)溶于甲苯20ml，滴入乙氧基二苯基膦(2.36g，2.2ml，10.2mmol)，加热回流2h。冷却析晶，抽滤，得2.44g白色固体B4，收率90.6％。

化合物B1～B18可按实施例11的方法合成，物化常数及鉴定结果见表8和表9。

实施例12(3R，5S，6E)-7-[2-环丙基-6-氟-4-(4-氟苯硫基)喹啉-3-]3，5-二羟基-3，5-O-异亚丙基-6-庚烯酸叔丁酯(D4)

N₂保护，B4(2.43g，4.61mmol)溶于无水THF(100ml)，0℃滴入BuLi己烷溶液(2.86mol/L，1.96ml，5.6mmol)，搅拌1h，室温加入化合物C(1.45g，5.6mmol)，室温搅拌过夜。0℃，6mol/L盐酸中和至溶液呈酸性，水、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1～10∶1)，得1.23g黄色油状物D4，收率46.9％。

实施例13(3R，5S，6E)-7-[2-环丙基-6-氟-4-(4-氟苯硫基)喹啉-3-]3，5-二羟基-3，5-O-异亚丙基-6-庚烯酸叔丁酯(D1)

N₂保护，B1(1.2g，2.35mmol)溶于无水THF(40ml)，0℃加入NaH(113mg，60％，2.83mmol)，搅拌1h，室温加入化合物C(0.73g，2.83mmol)，室温搅拌过夜。0℃，6mol/L盐酸中和至溶液呈酸性，水、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1～10∶1)，得0.46g淡黄色固体D1，收率35.5％。

化合物D1～D18可按实施例12的方法合成，物化常数及鉴定结果见表10～11。

实施例14(4R，6S)-6-[(E)-2-(2-环丙基-6-氟-4-(4-氟苯硫基)喹啉-3-)乙烯基]-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮(A4)

0～5℃，化合物D4(1.20g，2.1mmol)溶于CH₂Cl₂(24ml)中，滴加CF₃COOH(4.8ml，63mmol)，室温反应4h，将反应液倒入饱和NaHCO₃溶液中，乙酸乙酯萃取，饱和NaCl溶液洗涤，无水Na₂SO₄干燥，浓缩，柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2)得淡黄色固体0.652g，收率68.0％。

实施例15(4R，6S)-6-[(E)-2-(2-环丙基-6-氟-4-(4-氟苯硫基)喹啉-3-)乙烯基]-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮(A4)

0～5℃，化合物D4(1.20g，2.1mmol)溶于甲苯(15ml)中，滴加乙酸(10ml)，室温反应8h，将反应液倒入饱和NaHCO₃溶液中，乙酸乙酯萃取，饱和NaCl溶液洗涤，无水Na₂SO₄干燥，浓缩，柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2)得淡黄色固体0.461g，收率48.0％。

实施例16(4R，6S)-6-[(E)-2-(2-环丙基-4-(4-氟苯硫基)喹啉-3-)乙烯基]-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮(A1)

0～5℃，化合物D1(0.65g，1.2mmol)溶于四氢呋喃(20ml)中，滴加浓盐酸(1ml)，80℃反应8h，将反应液倒入饱和NaHCO₃溶液中，乙酸乙酯萃取，饱和NaCl溶液洗涤，无水Na₂SO₄干燥，浓缩，柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2)得淡黄色固体0.215g，收率41.7％。

实施例17(4R，6S)-6-[(E)-2-(2-环丙基-4-(4-氟苯硫基)喹啉-3-)乙烯基]-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮(A3)

0～5℃，化合物D3(0.76g，1.32mmol)溶于氯仿(15ml)中，滴加三氟乙酸(5ml)，0～5℃反应8h，将反应液倒入饱和NaHCO₃溶液中，乙酸乙酯萃取，饱和NaCl溶液洗涤，无水Na₂SO₄干燥，浓缩，柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2)得淡黄色固体0.321g，收率52.7％。

化合物A2、A5～A18可按实施例14的方法合成，物化常数及鉴定结果见表12～13。

效果实施例部分2-环丙基-4-取代苯硫基喹啉类化合物A的体外抑制HMG-CoA还原酶活性试验

本发明部分2-环丙基-4-取代苯硫基喹啉类化合物A的体外抑制HMG-CoA还原酶活性试验，方法见文献(Kim HJ et al：Characterization ofβ-hydroxy-β-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor from Puerariathunbergiana.J Agric Food Chem 2005，53：5882-5888)。

HMG-CoA还原酶从雄性Sprague-Dawley大鼠肝脏中提取得到。

以匹伐他汀，瑞舒伐他汀和阿托伐他汀为阳性对照，不加任何抑制剂为阴性对照，同时以无HMG-CoA和无抑制剂为空白对照。

3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)在HMG-CoA还原酶催化下，消耗两分子还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷磷酸(NADPH)生成3-甲基-3，5-二羟戊酸和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADP)。NADPH在紫外340nm有最大吸收，而NADP在该波长无吸收，测定该体系在340nm紫外吸收值下降的速度可获得该还原反应进行的速度，加入抑制剂后，由紫外吸收值的变化可算出抑制剂对酶的抑制能力。

用该方法测定所合成的新化合物A对HMG-CoA还原酶的抑制活性。

对选取的2-环丙基-4-取代苯硫基喹啉类化合物选取八个合适浓度测量其对HMG-CoA还原酶的抑制作用，拟合抑制曲线，求出半数抑制浓度(IC₅₀)，已测出的三个阳性药和部分2-环丙基-4-取代苯硫基喹啉类化合物A的IC₅₀结果见表14。

由表14数据表明：与现有技术中已有的匹伐他汀，瑞舒伐他汀和阿托伐他汀相比，本发明的2-环丙基-4-取代苯硫基喹啉类化合物具有更好的抑制HMG-CoA还原酶的活性。

表1[环丙基-(4或3，4-取代苯胺)亚甲基]丙二酸二乙酯(K1～4)

编号

R₁

R₃

分子式

收率^*％

Mp(℃)

¹H-NMRδppm(CDCl₃)

K1

H

C₁₇H₂₁NO₄

93.9

oil

11.08(s，1H)，7.33-7.13(m，5H)，4.25-4.20(m，4H)，1.98-1.91(m，1H)，1.32-1.29(m，6H)，0.72-0.67(m，2H)，0.46-0.42(m，2H)

K2

F

H

C₁₇H₂₀FNO₄

90.2

oil

10.98(s，1H)，7.12-6.96(m，4H)，4.26-4.16(m，4H)，1.90-1.83(m，1H)，1.34-1.27(m，6H)，0.71-0.66(m，2H)，0.44-0.40(m，2H)

K3

OCH₃

H

C₁₈H₂₃NO₅

93.7

59-61

11.00(s，1H)，7.10-6.85(m，4H)，4.24(b，4H)，3.82(s，3H)，1.91-1.85(m，1H)，1.32(b，6H)，0.71-0.66(m，2H)，0.47-0.42(m，2H)

K4

F

C₁₇H₁₉F₂NO₄

80.0

oil

10.96(s，1H)，7.13-6.84(m，3H)，4.26(q，J＝7.2，2H)，4.19(q，J＝7.2，2H)，1.92-1.84(m，1H)，1.33(t，J＝7.2，3H)，1.27(t，J＝7.2，3H)，0.77-0.72(m，2H)，0.47-0.43(m，2H)

^＊柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚)

表2 2-环丙基-4-羟基-6或6，7-取代喹啉-3-甲酸乙酯(L1～4)

编号

R₁

R₃

分子式

反应温度./℃

收率^a％

Mp℃

¹H-NMRδppm(DMSO-d6)

L1

H

C₁₅H₁₅NO₃

190-220

93.7

248-50

10.88(s，1H)，8.03(d，J＝8.4，1H)，7.69(d，J＝8.4，1H)，7.64(dd，J＝6.8，1.6，1H)，7.32(t，J＝7.2，1H)，4.25(q，J＝6.8，2H)，2.08-2.06(m，1H)，1.28(t，J＝7.2，3H)，1.08-1.05(m，4H)

L2

F

H

C₁₅H₁₄FNO₃

200-220

92.3

279-80

10.67(s，1H)，7.87(dd，J＝8.8，2.8，1H)，7.68(dd，J＝9.2，5.2，1H)，7.31-7.25(m，1H)，4.36(q，J＝7.2，2H)，2.25-2.20(m，1H)，1.37(t，J＝7.2，3H)，1.11-1.05(m，4H)

L3

OCH₃

H

C₁₆H₁₇NO₄

170-200

89.5

256-8

10.88(s，1H)，7.66(d，J＝9.2，1H)，7.45(d，J＝2.8，1H)，7.29(dd，J＝9.2，2.8，1H)，4.25(q，J＝7.2，2H)，3.83(s，3H)，2.10-2.06(m，1H)，1.28(t，J＝7.2，3H)，1.06-1.04(m，4H)

L4

F

C₁₅H₁₃F₂NO₃

200-230

91.4^b

280-2

10.63(s，1H)，7.99(dd，J＝10.8，8.8，1H)，7.53(dd，J＝10.8，6.8，1H)，4.36(q，J＝7.2，2H)，2.23-2.18(m，1H)，1.37(t，J＝7.2，3H)，1.10-1.06(m，4H)

a：乙醇结晶；b：粗产品。

表3 2-环丙基-4-氯-6或6，7-取代喹啉-3-甲酸乙酯(M1～4)

编号

R₁

R₃

分子式

收率％

Mp℃

MS(ESI⁺)M+H

¹H-NMRδppm in CDCl₃

M1

H

C₁₅H₁₄ClNO₂

88.5

oil

276.09

8.16(d，J＝8.4，1H)，7.93(d，J＝8.4，1H)，7.72-7.52(m，2H)，4.53(q，J＝7.2，2H)，2.13-2.09(m，1H)，1.46(t，J＝7.2，3H)，1.34-1.30(m，2H)，1.07-1.02(m，2H)

M2

F

H

C₁₅H₁₃ClFNO₂

93.5

65-67

294.62

7.93(dd，J＝8.8，5.2，1H)，7.68(dd，J＝9.2，2.8，1H)，7.49-7.44(m，1H)，4.53(q，J＝7.2，2H)，2.12-2.07(m，1H)，1.46(t，J＝7.2，3H)，1.32-1.28(m，2H)，1.07-1.02(m，2H)

M3

OCH₃

H

C₁₆H₁₆ClNO₃

85.7

85-7

306.0994

7.88(d，J＝8.8，1H)，7.43-7.37(m，2H)，4.55(q，J＝7.2，2H)，3.97(s，3H)，2.13-2.09(m，1H)，1.48(tJ＝7.2，3H)，1.32-1.28(m，2H)，1.06-1.01(m，2H)

M4

F

C₁₅H₁₂ClF₂NO₂

66.5^*

68-70

312.0623

7.90(dd，J＝10.8，8.4，1H)，7.68(dd，J＝11.2，7.6，1H)，4.53(q，J＝7.2，2H)，2.10-2.06(m，1H)，1.45(t，J＝7.2，3H)，1.31-1.27(m，2H)，1.09-1.04(m，2H)

^＊柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚)

表8 2-环丙基-6-取代-4-取代苯硫基-3-溴代甲基(或二苯膦酰甲基)喹啉(G1～11或B1～11)

编号

R₁

Y

R

分子式

收率/％

Mp/℃

G1

H

Br

p-F

C₁₉H₁₅BrFNS

93.0

128-30

G2

H

Br

m-OCH₃

C₂₀H₁₈BrNOS

92.5

131-3

G3

H

Br

p-CH(CH₃)₂

C₂₂H₂₂BrNS

96.6

oil

G4

F

Br

p-F

C₁₉H₁₄BrF₂NS

97.2

146-8

G5

F

Br

o-OCH3

C₂₀H₁₇BrFNOS

81.1

174-6

G6

F

Br

m-OCH₃

C₂₀H₁₇BrFNOS

90.7

102-4

G7

F

Br

p-OCH₃

C₂₀H₁₇BrFNOS

91.2

135-7

G8

F

Br

p-CH(CH₃)₂

C₂₂H₂₁BrFNS

98.0

116-8

G9

OCH₃

Br

p-F

C₂₀H₁₇BrFNOS

92.5

122-4

G10

OCH₃

Br

m-OCH₃

C₂₁H₂₀BrNO₂S

97.0

122-4

G11

OCH₃

Br

p-CH(CH₃)₂

C₂₃H₂₄BrNOS

95.6

oil

B1

H

POPh₂

p-F

C₃₁H₂₅FNOPS

82.4

215-7

B2

H

POPh₂

m-OCH₃

C₃₂H₂₈NO₂PS

94.8

238-40

B3

H

POPh₂

p-CH(CH₃)₂

C₃₄H₃₂NOPS

80.9

217-9

B4

F

POPh₂

p-F

C₃₁H₂₄F₂NOPS

90.6

244-6

B5

F

POPh₂

o-OCH3

C₃₂H₂₇FNO₂PS

94.4

204-6

B6

F

POPh₂

m-OCH3

C₃₂H₂₇FNO₂PS

93.2

240-2

B7

F

POPh₂

p-OCH₃

C₃₂H₂₇FNO₂PS

84.0

259-61

B8

F

POPh₂

p-CH(CH₃)₂

C₃₄H₃₁FNOPS

87.5

253-5

B9

OCH₃

POPh₂

p-F

C₃₂H₂₇FNO₂PS

91.3

236-8

B10

OCH₃

POPh₂

m-OCH₃

C₃₃H₃₀NO₃PS

95.7

201-2

B11

OCH₃

POPh₂

p-CH(CH₃)₂

C₃₅H₃₄NO₂PS

87.7

243-5

表9 2-环丙基-6，7-二氟-4-取代苯硫基-3-溴代甲基(或二苯膦酰甲基)喹啉(G12～15或B12～15)和2-环丙基-6-氟-4，7-二取代苯硫基-3-溴代甲基(或二苯膦酰甲基)喹啉(G16～18或B16～18)

编号	Y	R	分子式	收率/％	Mp/℃
						G12	Br	p-F	C₁₉H₁₃BrF₃NS	92.6	105-7
G13	Br	m-OCH₃	C₂₀H₁₆BrF₂NOS	93.0	99-101
						G14	Br	p-OCH₃	C₂₀H₁₆BrF₂NOS	94.1	129-31
G15	Br	p-CH(CH₃)₂	C₂₂H₂₀BrF₂NS	82.9	97-9
						G16	Br	p-F	C₂₅H₁₇BrF₃NS₂	90.5	152-4
G17	Br	m-OCH₃	C₂₇H₂₃BrFNO₂S₂	79.4	103-5
						G18	Br	p-CH(CH₃)₂	C₃₁H₃₁BrFNS₂	96.2	137-9
B12	POPh₂	p-F	C₃₁H₂₃F₃NOPS	91.2	266-7
						B13	POPh₂	m-OCH₃	C₃₂H₂₆F₂NO₂PS	86.1	239-41
B14	POPh₂	p-OCH₃	C₃₂H₂₆F₂NO₂PS	88.4	277-9
						B15	POPh₂	p-CH(CH₃)₂	C₃₄H₃₀F₂NOPS	86.9	267-9
B16	POPh₂	p-F	C₃₇H₂₇F₃NOPS₂	88.7	251-3
						B17	POPh₂	m-OCH₃	C₃₉H₃₃FNO₃PS₂	93.2	226-8
B18	POPh₂	p-CH(CH₃)₂	C₄₃H₄₁FNOPS₂	85.3	276-8

表14部分化合物对HMG CoA还原酶的IC₅₀

化合物编号	IC₅₀(μM)
		瑞舒伐他汀	27.6
阿托伐他汀	6.5
		匹伐他汀	8.9
A1	62.4
		A3	11.3
A4	6.93
		A6	5.61
A9	25.7
		A11	41.3
A13	359.6
		A15	759
A16	45.7
		A17	7.1

Claims

1.一类如式A所示的2-环丙基-4-取代苯硫基喹啉类化合物；

式A

其中，R₁为H、卤素或C₁～C₄的烷氧基；R₂为H、卤素或如式Q所示的基团；

式Q

其中，R为H、卤素、C₁～C₄的烷基或C₁～C₄的烷氧基。

2.一类如式D所示的反应中间体化合物；

式D

式Q

其中，R为H、卤素、C₁～C₄的烷基或C₁～C₄的烷氧基。

3.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于：所述的R₁为H、F或甲氧基。

4.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于：所述的R₂为H、F或如式Q所示的基团。

5.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于：所述的R为H、F、异丙基或甲氧基。

6.如权利要求1所述的2-环丙基-4-取代苯硫基喹啉类化合物，其特征在于：所述的2-环丙基-4-取代苯硫基喹啉类化合物为：(4R，6S)-6-{(E)-2-[2-环丙基-4-(4-氟苯硫基)喹啉-3-基]乙烯基}-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮、(4R，6S)-6-{(E)-2-[2-环丙基-4-(3-甲氧基苯硫基)喹啉-3-基]乙烯基}-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮、(4R，6S)-6-{(E)-2-[2-环丙基-4-(4-异丙基苯硫基)喹啉-3-基]乙烯基}-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮、(4R，6S)-6-{(E)-2-[2-环丙基-6-氟-4-(4-氟苯硫基)-喹啉-3-基]乙烯基}-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮、(4R，6S)-6-{(E)-2-[2-环丙基-6-氟-4-(2-甲氧基苯硫基)-喹啉-3-基]乙烯基}-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮、(4R，6S)-6-{(E)-2-[2-环丙基-6-氟-4-(3-甲氧基苯硫基)-喹啉-3-基]乙烯基}-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮、(4R，6S)-6-{(E)-2-[2-环丙基-6-氟-4-(4-甲氧基苯硫基)-喹啉-3-基]乙烯基}-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮、(4R，6S)-6-{(E)-2-[2-环丙基-6-氟-4-(4-异丙基苯硫基)-喹啉-3-基]乙烯基}-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮、(4R，6S)-6-{(E)-2-[2-环丙基-4-(4-氟苯硫基)-6-甲氧基-喹啉-3-基]乙烯基}-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮、(4R，6S)-6-{(E)-2-[2-环丙基-4-(3-甲氧基苯硫基)-6-甲氧基-喹啉-3-基]乙烯基}-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮、(4R，6S)-6-{(E)-2-[2-环丙基-4-(4-异丙基苯硫基)-6-甲氧基-喹啉-3-基]乙烯基}-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮、(4R，6S)-6-{(E)-2-[2-环丙基-6，7-二氟-4-(4-氟苯硫基)-喹啉-3-基]乙烯基}-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮、(4R，6S)-6-{(E)-2-[2-环丙基-6，7-二氟-4-(3-甲氧基苯硫基)-喹啉-3-基]乙烯基}-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮、(4R，6S)-6-{(E)-2-[2-环丙基-6，7-二氟-4-(4-甲氧基苯硫基)-喹啉-3-基]乙烯基}-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮、 (4R，6S)-6-{(E)-2-[2-环丙基-6，7-二氟-4-(4-异丙基苯硫基)-喹啉-3-基]乙烯基}-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮、(4R，6S)-6-{(E)-2-[2-环丙基-6-氟-4，7-二(4-氟苯硫基)-喹啉-3-基]乙烯基}-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮、(4R，6S)-6-{(E)-2-[2-环丙基-6-氟-4，7-二(3-甲氧基苯硫基)-喹啉-3-基]乙烯基}-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮、或者(4R，6S)-6-{(E)-2-[2-环丙基-6-氟-4，7-二(4-异丙基苯硫基)-喹啉-3-基]乙烯基}-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮。

7.如权利要求2所述的反应中间体化合物的制备方法，其特征在于：溶剂中，在碱的作用下，将如式B所示的化合物和如式C所示的(3R，5S)-6-氧代-3，5-二羟基-3，5-O-异亚丙基-己酸叔丁酯，进行Wittig-Hornor反应，即可；

式Q

其中，R为H、卤素、C₁～C₄的烷基或C₁～C₄的烷氧基。

8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述的R₁为H、F或甲氧基；所述的R₂为H、F或如式Q所示的基团；所述的R为H、F、异丙基或甲氧基。

9.如权利要求1所述的2-环丙基-4-取代苯硫基喹啉类化合物的制备方法，其特征在于：溶剂中，将如式D所示的化合物，在酸的作用下进行反应，

即可；所述的酸为乙酸、三氟乙酸或浓盐酸；

式D

式Q

其中，R为H、卤素、C₁～C₄的烷基或C₁～C₄的烷氧基。

10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于：所述的酸与溶剂的体积比为1∶20～1∶1.5。

11.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于：所述的酸与溶剂的体积比为1∶5。

12.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于：所述的反应的温度为0℃～80℃。

13.如权利要求12所述的制备方法，其特征在于：所述的反应的温度为20～30℃。

14.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于：所述的溶剂选自四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、氯仿和甲苯中的一种或几种。

15.如权利要求1所述的2-环丙基-4-取代苯硫基喹啉类化合物在制备抑制HMG-CoA还原酶的药物中的应用。

16.如权利要求1所述的2-环丙基-4-取代苯硫基喹啉类化合物在制备治疗HMG-CoA还原酶介导的高血脂疾病的药物中的应用。