CN101220021B - 4-取代苯氧基喹啉类化合物及其中间体、制备方法和应用 - Google Patents

4-取代苯氧基喹啉类化合物及其中间体、制备方法和应用 Download PDF

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    • A61P3/06—Antihyperlipidemics

Abstract

本发明公开了一类如式A所示的4-取代苯氧基喹啉类化合物及其药学上可接受的溶剂化物、光学异构体或多晶型物和其如式D所示的反应中间体化合物；
Figure 200710036427.7_AB_0
其中，R1、R2和R3分别独自地为H，卤素或如式H所示的基团；
Figure 200710036427.7_AB_1
其中，R为H，卤素，C1～C4的烃基或C1～C4的烃氧基。本发明还公开了其制备方法和在制备抑制HMG CoA还原酶以及治疗高血脂相关性疾病的药物中的应用。与现有技术中已有的氟伐他汀，瑞舒伐他汀和阿托伐他汀相比，本发明的4-取代苯氧基喹啉类化合物具有更好的抑制HMG CoA还原酶的活性，可用于治疗高血脂相关性疾病。

Description

4-取代苯氧基喹啉类化合物及其中间体、制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物化学合成技术领域，具体涉及一类新颖的4-取代苯氧基喹啉类化合物及其中间体、制备方法和在医药领域中的应用。
背景技术
自从高胆固醇血症被认为是动脉粥样硬化和心血管疾病的主要危险因素以后，降血脂药物的研究得到了飞速的发展。3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMGCoA)还原酶抑制剂(又称“他汀”类)是降血脂药的主流产品(蔡正艳，周伟澄HMG CoA还原酶抑制剂的研究进展，中国新药杂志，2006，15(22)：1907-1911)。已上市的全合成他汀药物有氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀。但相对于人类的需求，还必须寻找更加高效的新型药物。
现有技术中，全合成他汀药物的结构由母环(吲哚环、吡咯环、喹啉环、嘧啶环等)和侧链两部分组成。以匹伐他汀为代表的喹啉类结构改造表明(蔡正艳，周伟澄.HMG CoA还原酶抑制剂的研究进展，中国新药杂志，2006，15(22)；1907-1911)：喹啉环3位与侧链连接，有较好的抑制HMG CoA还原酶活性；如喹啉环上6、7和8位引入甲基、氯原子或甲氧基等也具有较好的抑酶活性。现有技术中喹啉环4位一般直接与对氟苯基连接，中国专利(申请号：200610148118.4)公开了一类具有良好抑制HMG CoA还原酶活性的4-取代苯硫基喹啉类化合物，而喹啉环4位通过O、N等杂原子与苯环连接的化合物未见报道。
发明内容
本发明的目的是公开一类新颖的、具有良好的抑制HMG CoA还原酶活性，可用于治疗高血脂相关性疾病的4-取代苯氧基喹啉类化合物及其药学上可接受的溶剂化物、光学异构体或多晶型物。
本发明的4-取代苯氧基喹啉类化合物如式A所示：以匹伐他汀为先导化合物，以喹啉环为母核，3位与他汀侧链连接，喹啉环4位和芳环之间插入氧原子，并在喹啉环的6、7和8位引入具有不同亲脂性的取代基，如芳氧基或卤素；
Figure G07136427720070205D000021
其中，R1、R2和R3分别独自地为H，卤素或如式H所示的基团；
Figure G07136427720070205D000022
其中，R为H，卤素，C1～C4的烃基或C1～C4的烃氧基。
其中，R为H，卤素，C1～C4的烃基或C1～C4的烃氧基。
本发明中，所述的卤素为F、Cl、Br或I，优选F或Cl；所述的R较佳的为甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基。
本发明的4-取代苯氧基喹啉类化合物的优选例为：(4R，6S)-6-[(E)-2-(7-氯-4-(苯氧基)喹啉-3-基)乙烯基]-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮、(4R，6S)-6-[(E)-2-(7-氯-4-(对-氟苯氧基)喹啉-3-基)乙烯基]-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮、(4R，6S)-6-[(E)-2-(6-氟-7-氯-4-(苯氧基)喹啉-3-基)乙烯基]-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮、(4R，6S)-6-[(E)-2-(6-氟-7-氯-4-(对-氟苯氧基)喹啉-3-基)乙烯基]-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮、(4R，6S)-6-[(E)-2-(6，7，8-三氟-4-(苯氧基)喹啉-3-基)乙烯基]-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮、(4R，6S)-6-[(E)-2-(6，7，8-三氟-4-(对-氟苯氧基)喹啉-3-基)乙烯基]-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮、(4R，6S)-6-[(E)-2-(6，8-二氟-4，7-二-(苯氧基)喹啉-3-基)乙烯基]-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮、(4R，6S)-6-[(E)-2-(6，8-二氟-4，7-二-(对-氟苯氧基)喹啉-3-基)乙烯基]-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮、(4R，6S)-6-[(E)-2-(6-氟-4，7，8-三-(苯氧基)喹啉-3-基)乙烯基]-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮、(4R，6S)-6-[(E)-2-(4，6，7，8-四-(苯氧基)喹啉-3-基)乙烯基]-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮。
本发明中，所述的药学上可接受的溶剂化物较佳的为水合物、C1～C4醇或其它有机溶媒的溶剂化物。
本发明的另一目的是公开一类如式D所示的反应中间体化合物；
Figure G07136427720070205D000031
其中，R1、R2和R3分别独自地为H，卤素或如式H所示的基团；
其中，R为H，卤素，C1～C4的烃基或C1～C4的烃氧基。
其中，所述的卤素为F、Cl、Br或I，优选F或Cl；所述的R较佳的为甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基。
本发明的又一目的是公开如式D所示的反应中间体化合物的制备方法，包括如下步骤：溶剂中，在碱的作用下，将如式B所示的化合物和如式C所示的(3R，5S)-6-氧代-3，5-二羟基-3，5-O-异亚丙基-己酸叔丁酯，进行Wittig-Hornor反应，制得如式D所示的化合物。
Figure G07136427720070205D000033
其中，R1、R2和R3分别独自地为H，卤素或如式H所示的基团；
Figure G07136427720070205D000041
其中，R为H，卤素，C1～C4的烃基或C1～C4的烃氧基。
本发明中，所述的如式B所示的化合物可由下列合成路线制得：
Figure G07136427720070205D000042
其中，R1，R2，R3和R的定义同前述定义；R4为氢或卤素；R5为氢或卤素；R6为氢或卤素。
具体步骤如下：
1.取代：6，7，8-三取代-4-氯喹啉-3-羧酸乙酯(制备方法见中国专利，申请号：200610148118.4)与亲核试剂在碱的作用下发生单取代或多取代反应得化合物E。取代反应的溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯、甲苯、二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基亚砜(DMSO)等，亲核试剂为相应的取代苯酚，碱为三乙胺、吡啶等有机碱或碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠等无机碱或钠氢、丁基锂等强碱。反应温度为-30℃～150℃。选择不同的反应条件，如不同的底物，底物与亲核试剂的投料比，碱的种类，溶剂的种类以及反应温度等，可分别获得4-单取代，4，7-二取代，4，6-二取代，4，6，7-三取代，4，7，8-三取代或4，6，7，8-四取代的化合物E。本发明的部分化合物E见表5。
2.还原：化合物E在有机溶剂中，被二异丁基氢化铝(DIBAH)还原成化合物F。所说的有机溶剂为苯、甲苯或四氢呋喃等，或是由上述中的两种组成的混合体系。优选反应温度0℃～30℃。本发明的部分化合物F见表6。
3.溴化：化合物F用PBr3溴化得化合物G，溶剂为四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、氯仿、甲苯等，优选二氯甲烷。反应温度为0℃～100℃，优选0℃～30℃。
4.膦酰化：化合物G与二苯基乙氧基膦制得膦化物B，溶剂为四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、氯仿、甲苯等，优选甲苯。反应温度为20℃～150℃，优选100℃～120℃。本发明的部分化合物G和B见表7。
本发明中，所述的Wittig-Hornor反应为公知技术，在本发明中具体为：溶剂中，在碱的作用下，将如式B所示的化合物如式C所示的(3R，5S)-6-氧代-3，5-二羟基-3，5-O-异亚丙基-己酸叔丁酯进行反应。
其中，所述的溶剂优选四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚或甲苯等，最优选四氢呋喃；所述的碱优选2，2，6，6-四甲基哌啶锂、二异丙基胺锂、二-(三甲基硅)胺锂、正丁基锂或钠氢等，最优选2，2，6，6-四甲基哌啶锂。
其中，Wittig-Hornor反应的工艺条件可为：反应的温度优选-100℃～50℃，更优选-78℃～25℃；反应时间优选10～48小时；式B所示的化合物、式C所示的化合物和碱的摩尔比优选1∶1∶1～1∶2∶4，最优选1∶1.2∶1.5。本发明所制备的部分化合物D见表1和表2。
本发明的进一步目的是公开一种4-取代苯氧基喹啉类化合物的制备方法，包括如下步骤：溶剂中，将如式D所示的化合物，在酸的作用下进行反应，经脱保护并内酯化，即可制得本发明的化合物。
上述脱保护并内酯化反应中，所述的酸较佳的为乙酸、三氟乙酸或盐酸，更佳的为三氟乙酸；酸在溶剂中的浓度较佳的为体积百分比5～40％，更佳的为体积百分比20％；反应的温度较佳的为0℃～80℃，更佳的为20～30℃；反应的时间较佳的为1～8小时；所述的溶剂较佳的选自四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、氯仿和甲苯中的一种或几种，更佳的为二氯甲烷。本发明所制备的部分化合物A见表3和表4。
本发明的再进一步目的是公开本发明的4-取代苯氧基喹啉类化合物及其药学上可接受的溶剂化物、光学异构体或多晶型物在制备抑制HMG CoA还原酶以及治疗高血脂相关性疾病的药物中的应用。
本发明的4-取代苯氧基喹啉类化合物可与任意药学上可接受的载体制成药物组合物。所述的载体如药学领域常规的药物载体：稀释剂或赋形剂，如水等；粘合剂，如纤维素衍生物、明胶或聚乙烯吡咯烷酮等；填充剂，如淀粉等；崩裂剂，如碳酸钙或碳酸氢钠。另外，还可在药物组合物中加入其他辅助剂如香味剂和/或甜味剂。
以本发明的4-取代苯氧基喹啉类化合物为活性成分的药物组合物可采用医学领域常规的方法制成各种剂型。用于口服时，可将其制备成常规的固体制剂如片剂、粉剂或胶囊剂等；用于注射时，可将其制备成注射液。在各种制剂中，本发明化合物的含量为质量百分比0.1％～99.9％，优选的含量为质量百分比0.5～90％。
以本发明的4-取代苯氧基喹啉类化合物为活性成分的药物制剂可通过静脉注射、皮下注射或口服的形式施加于需要这种治疗的患者，一般的剂量为1～100mg/公斤体重/天，具体可根据患者的年龄、病情等进行变化。
本发明的积极进步效果在于：与现有技术中已有的氟伐他汀，瑞舒伐他汀和阿托伐他汀相比，本发明的4-苯氧基喹啉类化合物具有更好的抑制HMG CoA还原酶的活性，可用于治疗高血脂相关性疾病。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
实施例1：7-氯-4-苯氧基-喹啉-3-羧酸乙酯(E1)
0℃，苯酚3.9g(41mmol)的THF 20ml溶液滴加到NaH 1.5g(60％，37.5mmol)的THF 50ml中，待固体溶解后升到室温，加入4，7-二氯喹啉-3-羧酸乙酯8.0g(29.6mmol，制备方法见中国专利，申请号：200610148118.4)，反应30min.。滤除不溶物，浓缩滤液，混合溶剂(甲苯和石油醚)重结晶，得固体8.6g，收率88.6％，mp：78-80℃。
实施例2：7-氯-4-(对-氟苯氧基)-喹啉-3-羧酸乙酯(E2)
按实施例1的方法，将苯酚替换为对氟苯酚，制得7-氯-4-(对-氟苯氧基)-喹啉-3-羧酸乙酯，收率76.2％。
实施例3：6-氟-7-氯-4-苯氧基-喹啉-3-羧酸乙酯(E3)
以苯酚和4，7-二氯-6-氟喹啉-3-羧酸乙酯(制备方法见中国专利，申请号：200610148118.4)为原料，按实施例1的方法，得6-氟-7-氯-4-苯氧基-喹啉-3-羧酸乙酯，收率83.3％。
实施例4：6-氟-7-氯-4-(对-氟苯氧基)-喹啉-3-羧酸乙酯(E4)
按实施例3的方法，将苯酚替换为对氟苯酚，制得6-氟-7-氯-4-(对-氟苯氧基)-喹啉-3-羧酸乙酯，收率92.6％。
实施例5：6，7，8-三氟-4-苯氧基-喹啉-3-羧酸乙酯(E5)和6，7，8-三氟-4-(对-氟苯氧基)-喹啉-3-羧酸乙酯(E6)
按实施例1的方法，将4，7-二氯喹啉-3-羧酸乙酯替换为6，7，8-三氟-4-氯喹啉-3-羧酸乙酯(制备方法见中国专利，申请号：200610148118.4)，在0℃反应，可得化合物E5～E6。
实施例6：4，7-二苯氧基-6，8-二氟喹啉-3-羧酸乙酯(E7)
0℃，苯酚3.9g(41mmol)的THF 20ml溶液滴加到NaH 1.5g(60％，37.5mmol)的THF50ml中，待固体溶解后升到室温，加入6，7，8-三氟-4-氯喹啉-3-羧酸乙酯8.0g(34mmol)，45℃反应2h。滤除不溶物，浓缩滤液，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)得油状物3.9g，收率27.5％。
实施例7：4，7-二-(对-氟苯氧基)-6，8-二氟喹啉-3-羧酸乙酯(E8)
按实施例6的方法，将苯酚替换为对氟苯酚，得4，7-二-(对-氟苯氧基)-6，8-二氟喹啉-3-羧酸乙酯，收率60.8％。
实施例8：4，7，8-三苯氧基-6-氟喹啉-3-羧酸乙酯(E9)
6，7，8-三氟-4-氯喹啉-3-羧酸乙酯2.0g(6.91mmol)、苯酚2.3g(24.2mmol)、K2CO33.3g(24.2mmol)和DMSO 23ml混合，35℃反应1h，加水，乙酸乙酯萃取、干燥、浓缩，乙醇析晶得固体1.8g，收率52.6％。mp：172-174℃
实施例9：4，6，7，8-四苯氧基-喹啉-3-羧酸乙酯(E10)
6，7，8-三氟-4-氯喹啉-3-羧酸乙酯3.0g(10.4mmol)、苯酚4.9g(51.8mmol)、K2CO3 7.2g(51.8mmol)和DMSO 50ml混合，90℃反应8h。冷到室温，加水，乙酸乙酯萃取、干燥、浓缩，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝6∶1)得固体2.4g，收率43.7％，mp：120-121℃。
化合物E2～E10的物化常数及鉴定结果见表5。
实施例10：7-氯-4-苯氧基-喹啉-3-甲醇(F1)
N2保护，E1 8.0g(24.4mmol)溶于无水甲苯80ml中，0℃滴加2.5M二异丁基氢化铝(DIBAH)的甲苯溶液24.4ml(61mmol)，0℃搅拌2h。将反应液转移到6N的HCl 60ml中，EtOAc萃取，水洗至中性，干燥，浓缩，粗品柱层析(石油醚∶EtOAc＝2∶1)得固体4.4g，收率63.0％，mp：120℃。
化合物F2～F10可按实施例10的方法合成，物化常数及鉴定结果见表6。
实施例11：7-氯-4-苯氧基-喹啉-3-溴代甲烷(G1)
化合物F1 4.4g(15.5mmol)溶于二氯甲烷中，0℃滴加PBr3 8.4g(31mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液，0℃搅拌10min后升到室温反应2h。反应液转移到饱和NaHCO3中，碱化到pH 8，EtOAc萃取，干燥，浓缩后得粗品，用乙醇析晶得固体4.5g，收率83.5％，mp：101-2℃。
化合物G2～G10可按实施例11的方法合成，物化常数及鉴定结果见表7。
实施例12：7-氯-4-苯氧基-3(二苯基-氧膦甲基)喹啉(B1)
G1 4.7g(13.4mmol)、乙氧基二苯基膦6.2ml(27mmol)和甲苯25ml，加热回流2h。冷到室温，抽滤析出的固体得5.9g，收率94.3％，mp：192-4℃。
化合物B2～B10可按实施例12的方法合成，，物化常数及鉴定结果见表7。
实施例13：(3R，5S，6E)-7-[7-氯-4-苯氧基喹啉-3-]3，5-二羟基-3，5-O-异亚丙基-6-庚烯酸叔丁酯(D1)
0℃，N2保护，2，2，6，6-四甲基哌啶0.5g(3mmol)和10ml THF投入反应瓶中，加1.2ml(3mmol)2.5N n-BuLi，搅拌15min.。加入化合物B1 0.94g(2.0mmol)后搅拌1h，室温加入化合物C 0.61g(2.4mmol)反应过夜，加入饱和NaHCO3溶液(20ml)终止反应，乙酸乙酯萃取，饱和NaCl溶液洗涤至中性，无水Na2SO4干燥，减压蒸干，柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)，得到0.3g，收率28.9％，mp：116-8℃。
化合物D2～D10可按实施例13的方法合成，物化常数及鉴定结果见表1和表2。
实施例14：(4R，6S)-6-[(E)-2-(7-氯-4-苯氧基喹啉-3-)乙烯基]-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮(A1)
0～5℃，化合物D1 0.45g(0.86mmol)与CF3COOH 2ml(25.8mmol)在10mlCH2Cl2中反应2h，将反应液倒入饱和NaHCO3溶液中，乙酸乙酯萃取，饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥、浓缩、柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝2∶1)得固体0.16g，收率48.2％，mp：137-8℃。
实施例15：(4R，6S)-6-[(E)-2-(7-氯-4-苯氧基喹啉-3-)乙烯基]-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮(A1)
75～80℃，化合物D1 0.45g(0.86mmol)与乙酸4ml在10ml甲基叔丁基醚中反应2h，将反应液倒入饱和NaHCO3溶液中，乙酸乙酯萃取，饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥、浓缩、柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝2∶1)，即得，收率50％，mp：137-8℃。
实施例16：(4R，6S)-6-[(E)-2-(7-氯-4-苯氧基喹啉-3-)乙烯基]-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮(A1)
20～22℃，化合物D1 0.45g(0.86mmol)与盐酸3ml在10ml四氢呋喃中反应2h，将反应液倒入饱和NaHCO3溶液中，乙酸乙酯萃取，饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥、浓缩、柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝2∶1)，即得，收率55.2％，mp：137-8℃。
实施例17：(4R，6S)-6-[(E)-2-(7-氯-4-苯氧基喹啉-3-)乙烯基]-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮(A1)
28～30℃，化合物D1 0.45g(0.86mmol)与盐酸1ml在10ml氯仿中反应2h，将反应液倒入饱和NaHCO3溶液中，乙酸乙酯萃取，饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥、浓缩、柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝2∶1)，即得，收率51％，mp：137-8℃。
实施例18：(4R，6S)-6-[(E)-2-(7-氯-4-苯氧基喹啉-3-)乙烯基]-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮(A1)
54～56℃，化合物D1 0.45g(0.86mmol)与盐酸0.5ml在10ml甲苯中反应2h，将反应液倒入饱和NaHCO3溶液中，乙酸乙酯萃取，饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥、浓缩、柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝2∶1)即得，收率48.7％mp：137-8℃。
实施例19：(4R，6S)-6-[(E)-2-(6，8-二氟-4，7-二苯氧基喹啉-3-)乙烯基]-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮(A7)
0～5℃，化合物D7 0.48g(0.78mmol)与CF3COOH 2ml(25.8mmol)在10mlCH2Cl2中反应2h，将反应液倒入饱和NaHCO3溶液中，乙酸乙酯萃取，饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥、浓缩、柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝2∶1)得固体0.31g，收率81.4％，mp：171-4℃。
实施例20：(4R，6S)-6-[(E)-2-(6-氟-4，7，8-三苯氧基喹啉-3-)乙烯基]-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮(A9)
0～5℃，化合物D9 0.58g(0.84mmol)与CF3COOH 2ml(25.8mmol)在10mlCH2Cl2中反应2h，将反应液倒入饱和NaHCO3溶液中，乙酸乙酯萃取，饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥、浓缩、柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝2∶1)得固体0.32g，收68.1％，mp：202-5℃。
实施例21：(4R，6S)-6-[(E)-2-(4，6，7，8-四苯氧基喹啉-3-)乙烯基]-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮(A10)
0～5℃，化合物D0 0.55g(0.72mmol)与CF3COOH 2ml(25.8mmol)在10mlCH2Cl2中反应2h，将反应液倒入饱和NaHCO3溶液中，乙酸乙酯萃取，饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥、浓缩、柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝2∶1)得固体0.29g，收率63.3％，mp：169-70℃。
化合物A2～A10可按实施例14～18的方法合成，物化常数及鉴定结果见表3和表4。
效果实施例  部分4-取代苯氧基喹啉类化合物A的体外抑制HMG CoA还原酶活性试验
本发明部分4-取代苯氧基喹啉类化合物A的体外抑制HMG CoA还原酶活性试验，方法见文献(Kim HJ et al：Characterization ofβ-hydroxy-β-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor from Pueraria thunbergiana.J AgricFood Chem 2005，53：5882-5888)。
HMG CoA还原酶从雄性Sprague-Dawley大鼠肝脏中提取得到。
以氟伐他汀，瑞舒伐他汀，和阿托伐他汀为阳性对照，不加任何抑制剂为阴性对照，同时以无HMG-CoA和无抑制剂为空白对照。
3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG CoA)在HMG CoA还原酶催化下，消耗两分子还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADPH)生成3-甲基-3，5-二羟戊酸和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADP)。NADPH在紫外340nm有最大吸收，而NADP在该波长无吸收，测定该体系在340nm紫外吸收值下降的速度可获得该还原反应进行的速度，加入抑制剂后，由紫外吸收值的变化可算出抑制剂对酶的抑制能力。
用该方法测定所合成的新化合物A对HMG CoA还原酶的抑制活性。
对选取的4-取代苯氧基喹啉类化合物选取八个合适浓度测量其对HMGCoA还原酶的抑制作用，拟合抑制曲线，求出半数抑制浓度(IC50)，已测出的三个阳性药和部分4-取代苯氧基喹啉类化合物A的IC50结果见表8。
由表8数据表明：与现有技术中已有的氟伐他汀，瑞舒伐他汀和匹伐他汀相比，本发明的4-取代苯氧基喹啉类化合物具有更好的抑制HMG CoA还原酶的活性。
表1.(3R，5S，6E)-7-(6，7，8-三取代-4-取代苯氧基喹啉-3-基)-3，5-二羟基-3，5-O-亚
              异丙基庚烯酸叔丁酯(D1～10)
Figure G07136427720070205D000121
  编号 R<sub>1</sub> R<sub>2</sub> R<sub>3</sub> R 分子式 [α]<sub>D</sub>   收率<sup>*</sup>％   Mp℃
  D1   H   Cl   H   H   C<sub>30</sub>H<sub>35</sub>ClNO<sub>5</sub>   -5.1，c＝1，丙酮   28.9   116-8
D2 H Cl H F C<sub>30</sub>H<sub>34</sub>ClFNO<sub>5</sub>   -11.7，c＝0.82，CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub> 7.6 116-8
  D3   F   Cl   H   H   C<sub>30</sub>H<sub>34</sub>ClFNO<sub>5</sub>   -13.4，c＝1，CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub>   23.2   122-4
  D4   F   Cl   H   F   C<sub>30</sub>H<sub>33</sub>ClF<sub>2</sub>NO<sub>5</sub>   -4.1，c＝1，丙酮   22.0   118-20
  D5   F   F   F   H   C<sub>30</sub>H<sub>33</sub>F<sub>3</sub>NO<sub>5</sub>   -5.9，c＝1，丙酮   55.7   144-5
  D6   F   F   F   F   C<sub>30</sub>H<sub>32</sub>F<sub>4</sub>NO<sub>5</sub>   -2.0，c＝1，CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub>   16.3   132-5
  D7   F   C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>O   F   H   C<sub>36</sub>H<sub>38</sub>F<sub>2</sub>NO<sub>6</sub>   -10.7，c＝1，CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub>   68.4   176-8
  D8   F   4-FC<sub>6</sub>H<sub>5</sub>O   F   F   C<sub>36</sub>H<sub>36</sub>F<sub>4</sub>NO<sub>6</sub>   -6.1，c＝1，CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub>   46.9   138-40
  D9   F   C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>O   C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>O   H   C<sub>42</sub>H<sub>43</sub>FNO<sub>7</sub>   -7.1，c＝1，CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub>   73.9   110-2
  D10   C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>O   C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>O   C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>O   H   C<sub>48</sub>H<sub>48</sub>NO<sub>8</sub>   -7.3，c＝1，CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub>   63.6   101-4
*：柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚)
             表2.D1～10核磁共振数据(δppm in CDCl3)
Figure G07136427720070205D000122
表3.(4R，6S)-6-[(E)-2-(6，7，8-三取代-4-取代苯氧基喹啉-3-基)乙烯基]-3，4，5，6-
                    四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮(A1～10)
Figure G07136427720070205D000141
编号 R<sub>1</sub> R<sub>2</sub> R<sub>3</sub> R 分子式 [α]<sub>D</sub> 收率<sup>*</sup>(％) Mp(℃)   MSEI<sup>+</sup>(M+1)
  A1   H   Cl   H   H   C<sub>22</sub>H<sub>18</sub>ClNO<sub>4</sub>   +22.3，c＝1，CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub>   48.2   137-8   394
A2 H Cl H F C<sub>22</sub>H<sub>17</sub>ClFNO<sub>4</sub>   +24.5，c＝0.49，CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub> 85.1 134-6 414
A3 F Cl H H C<sub>22</sub>H<sub>17</sub>ClFNO<sub>4</sub>   +21.4，c＝0.85，CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub> 63.5 146-8 414
  A4   F   Cl   H   F   C<sub>22</sub>H<sub>16</sub>ClF<sub>2</sub>NO<sub>4</sub>   +18.9，c＝1，CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub>   63.0   166-8   432
  A5   F   F   F   H   C<sub>22</sub>H<sub>16</sub>F<sub>3</sub>NO<sub>4</sub>   +22.3，c＝1，CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub>   86.8   148-9   416
  A6   F   F   F   F   C<sub>22</sub>H<sub>15</sub>F<sub>4</sub>NO<sub>4</sub>   +19.5，c＝1，CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub>   71.1   156-8   434
  A7   F   C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>O   F   H   C<sub>28</sub>H<sub>21</sub>F<sub>2</sub>NO<sub>5</sub>   +18.5，c＝1，CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub>   81.4   171-4   490
  A8   F   4-FC<sub>6</sub>H<sub>5</sub>O   F   F   C<sub>28</sub>H<sub>19</sub>F<sub>4</sub>NO<sub>5</sub>   +18.4，c＝1，CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub>   60.0   176-8   526
  A9   F   C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>O   C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>O   H   C<sub>34</sub>H<sub>26</sub>FNO<sub>6</sub>   +7.5，c＝0.56，CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub>   68.1   202-5   564
  A10   C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>O   C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>O   C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>O   H   C<sub>40</sub>H<sub>31</sub>NO<sub>7</sub>   +20.4，c＝1，CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub>   63.3   169-70   638
表4.A1～10核磁共振数据(δppm in CDCl3)
Figure G07136427720070205D000142
Figure G07136427720070205D000151
表5.6，7，8-三取代-4-取代苯氧基喹啉-3-羧酸乙酯(E1～10)
Figure G07136427720070205D000152
Figure G07136427720070205D000153
Figure G07136427720070205D000161
A：柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚).
        表6.6，7，8-三取代-4-取代苯氧基喹啉-3-甲醇(F1～10)
Figure G07136427720070205D000162
Figure G07136427720070205D000171
*：柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚).
表7.6，7，8-三取代-4-取代苯氧基-3-溴甲基(或3-二苯基氧膦-甲基)喹啉
                       (G1～10或B1～10)
Figure G07136427720070205D000172
编号 R<sub>1</sub> R<sub>2</sub> R<sub>3</sub> R X 分子式   收率<sup>*</sup>％   Mp℃
  G1   H   Cl   H   H   Br   C<sub>16</sub>H<sub>11</sub>BrClNO   83.5   101-2
  G2   H   Cl   H   F   Br   C<sub>16</sub>H<sub>10</sub>BrClFNO   77.6   97-101
  G3   F   Cl   H   H   Br   C<sub>16</sub>H<sub>10</sub>BrClFNO   83   112-4
  G4   F   Cl   H   F   Br   C<sub>16</sub>H<sub>9</sub>BrClF<sub>2</sub>NO   81.1   158
  G5   F   F   F   H   Br   C<sub>16</sub>H<sub>9</sub>BrF<sub>3</sub>NO   77.5   68-70
  G6   F   F   F   F   Br   C<sub>16</sub>H<sub>8</sub>BrF<sub>4</sub>NO   79.3   oil
  G7   F   C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>O   F   H   Br   C<sub>22</sub>H<sub>14</sub>BrF<sub>2</sub>NO<sub>2</sub>   --   --
  G8   F   4-FC<sub>6</sub>H<sub>5</sub>O   F   F   Br   C<sub>22</sub>H<sub>12</sub>BrF<sub>4</sub>NO<sub>2</sub>   97.1   121-3
  G9   F   C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>O   C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>O   H   Br   C<sub>28</sub>H<sub>19</sub>BrFNO<sub>3</sub>   --   --
  G10   C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>O   C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>O   C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>O   H   Br   C<sub>34</sub>H<sub>24</sub>BrNO<sub>4</sub>   --   --
  B1   H   Cl   H   H   P(O)Ph<sub>2</sub>   C<sub>28</sub>H<sub>21</sub>ClNO<sub>2</sub>P   94.3   192-4
  B2   H   Cl   H   F   P(O)Ph<sub>2</sub>   C<sub>28</sub>H<sub>20</sub>ClFNO<sub>2</sub>P   73.1   165-6
  B3   F   Cl   H   H   P(O)Ph<sub>2</sub>   C<sub>28</sub>H<sub>20</sub>ClFNO<sub>2</sub>P   78.4   202-4
  B4   F   Cl   H   F   P(O)Ph<sub>2</sub>   C<sub>28</sub>H<sub>19</sub>ClF<sub>2</sub>NO<sub>2</sub>P   96.4   200
  B5   F   F   F   H   P(O)Ph<sub>2</sub>   C<sub>28</sub>H<sub>19</sub>F<sub>3</sub>NO<sub>2</sub>P   90.6   225-7
  B6   F   F   F   F   P(O)Ph<sub>2</sub>   C<sub>28</sub>H<sub>18</sub>F<sub>4</sub>NO<sub>2</sub>P   86.7   246-8
  B7   F   C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>O   F   H   P(O)Ph<sub>2</sub>   C<sub>34</sub>H<sub>24</sub>F<sub>2</sub>NO<sub>3</sub>P   79.5<sup>*</sup>   239-40
  B8   F   4-FC<sub>6</sub>H<sub>5</sub>O   F   F   P(O)Ph<sub>2</sub>   C<sub>34</sub>H<sub>22</sub>F<sub>4</sub>NO<sub>3</sub>P   100   215-6
  B9   F   C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>O   C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>O   H   P(O)Ph<sub>2</sub>   C<sub>40</sub>H<sub>29</sub>FNO<sub>4</sub>P   90.2<sup>*</sup>   202-5
  B10   C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>O   C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>O   C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>O   H   P(O)Ph<sub>2</sub>   C<sub>46</sub>H<sub>34</sub>NO<sub>5</sub>P   74.1<sup>*</sup>   195-7
*：两步收率
表8.部分化合物对HMG CoA还原酶的IC50
  化合物编号   IC<sub>50</sub>(μM)
  瑞舒伐他汀   9.03
  阿托伐他汀   13.22
  氟伐他汀   21.21
  A4   1.24
  A10   9.17
  A7   9.28

Claims (14)

1.一类如式A所示的4-取代苯氧基喹啉类化合物；
式A
其中，R1、R2和R3分别独自地为H，卤素或如式H所示的基团；
Figure FA20184315200710036427701C00012
式H
其中，R为H，卤素，C1～C4的烃基或C1～C4的烃氧基。
2.一类如式D所示的反应中间体化合物；
Figure FA20184315200710036427701C00013
式D
其中，R1、R2和R3分别独自地为H，卤素或如式H所示的基团；
Figure FA20184315200710036427701C00014
式H
其中，R为H，卤素，C1～C4的烃基或C1～C4的烃氧基。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于：所述的卤素为F或Cl。
4.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于：所述的R为甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基。
5.如权利要求1所述的4-取代苯氧基喹啉类化合物，其特征在于：所述的4-取代苯氧基喹啉类化合物为：(4R，6S)-6-[(E)-2-(7-氯-4-(苯氧基)喹啉-3-基)乙烯 基]-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮、(4R，6S)-6-[(E)-2-(7-氯-4-(对-氟苯氧基)喹啉-3-基)乙烯基]-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮、(4R，6S)-6-[(E)-2-(6-氟-7-氯-4-(苯氧基)喹啉-3-基)乙烯基]-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮、(4R，6S)-6-[(E)-2-(6-氟-7-氯-4-(对-氟苯氧基)喹啉-3-基)乙烯基]-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮、(4R，6S)-6-[(E)-2-(6，7，8-三氟-4-(苯氧基)喹啉-3-基)乙烯基]-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮、(4R，6S)-6-[(E)-2-(6，7，8-三氟-4-(对-氟苯氧基)喹啉-3-基)乙烯基]-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮、(4R，6S)-6-[(E)-2-(6，8-二氟-4，7-二-(苯氧基)喹啉-3-基)乙烯基]-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮、(4R，6S)-6-[(E)-2-(6，8-二氟-4，7-二-(对-氟苯氧基)喹啉-3-基)乙烯基]-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮、(4R，6S)-6-[(E)-2-(6-氟-4，7，8-三-(苯氧基)喹啉-3-基)乙烯基]-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮、(4R，6S)-6-[(E)-2-(4，6，7，8-四-(苯氧基)喹啉-3-基)乙烯基]-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮。
6.如权利要求2所述的反应中间体化合物的制备方法，其特征在于：溶剂中，在碱的作用下，将如式B所示的化合物和如式C所示的(3R，5S)-6-氧代-3，5-二羟基-3，5-O-异亚丙基-己酸叔丁酯，进行Wittig-Hornor反应，即可；
Figure FA20184315200710036427701C00021
式B                             式C                              式D
其中，R1、R2和R3分别独自地为H，卤素或如式H所示的基团；
式H 
其中，R为H，卤素，C1～C4的烃基或C1～C4的烃氧基。
7.如权利要求1所述的4-取代苯氧基喹啉类化合物的制备方法，其特征在于：溶剂中，将如式D所示的化合物，在酸的作用下进行反应，即可；所述的酸为乙酸、三氟乙酸或盐酸；
Figure FA20184315200710036427701C00031
式D
其中，R1、R2和R3分别独自地为H，卤素或如式H所示的基团；
Figure FA20184315200710036427701C00032
式H
其中，R为H，卤素，C1～C4的烃基或C1～C4的烃氧基。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述的酸在溶剂中的浓度为体积百分比5％～40％。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于：所述的酸在溶剂中的浓度为体积百分比20％。
10.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述的反应的温度为0℃～80℃。
11.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于：所述的反应的温度为20～30℃。
12.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述的溶剂选自四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、氯仿和甲苯中的一种或几种。
13.如权利要求1所述的4-取代苯氧基喹啉类化合物在制备抑制HMG CoA还原酶的药物中的应用。
14.如权利要求1所述的4-取代苯氧基喹啉类化合物在制备治疗HMG CoA还原酶介导的高血脂疾病的药物中的应用。 
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