WO2008083551A1 - Oxyphényl quinolines à substitution 4, composés intermédiaires, procédés d'élaboration et utilisations - Google Patents

Oxyphényl quinolines à substitution 4, composés intermédiaires, procédés d'élaboration et utilisations Download PDF

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WO2008083551A1
WO2008083551A1 PCT/CN2007/003470 CN2007003470W WO2008083551A1 WO 2008083551 A1 WO2008083551 A1 WO 2008083551A1 CN 2007003470 W CN2007003470 W CN 2007003470W WO 2008083551 A1 WO2008083551 A1 WO 2008083551A1
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formula
tetrahydro
hydroxy
pyran
vinyl
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Application number
PCT/CN2007/003470
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English (en)
French (fr)
Inventor
Zhengyan Cai
Weicheng Zhou
Original Assignee
Shanghai Institute Of Pharmaceutical Industry
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics

Definitions

  • the invention belongs to the technical field of medicinal chemical synthesis, and particularly relates to a novel class of 4-substituted phenoxyquinoline compounds and intermediates thereof, a preparation method thereof and application in the field of medicine. ' Background technique
  • HMG CoA reductase inhibitor also known as "statin"
  • statin 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor
  • Cai Zhengyan, Zhou Weicheng, Research progress of HMG CoA reductase inhibitors Chinese Journal of New Drugs, 2006, 15 (22): 1907-1911
  • Listed synthetic statins are fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin and pitavastatin. But relative to human needs, we must also look for new drugs that are more efficient.
  • the structure of the fully synthetic statin is composed of a parent ring (an anthracene ring, a pyrrole ring, a quinoline ring, a pyrimidine ring, etc.) and a side chain.
  • Structural modification of quinoline represented by pitavastatin (Cai Zhengyan, Zhou Weicheng.
  • the object of the present invention is to disclose a novel class of 4-substituted phenoxyquinolines and pharmaceutically acceptable solvates thereof which have good HMG CoA reductase activity and can be used for the treatment of hyperlipidemic diseases.
  • the 4-substituted phenoxyquinoline compound of the present invention is represented by the formula A: using pitavastatin as a lead compound, a quinoline ring as a mother nucleus, a statin side chain at the 3 position, and a quinoline ring 4 and a aryl group.
  • An oxygen atom is interposed between the rings, and a substituent having a different lipophilicity such as an aryloxy group or a halogen is introduced at the 6, 7 and 8 positions of the quinoline ring;
  • R, R 2 and R 3 are each independently H, halogen or a group of formula H;
  • R is H, halogen, hydrocarbon group or a hydrocarbon group ⁇ C ⁇ 0 4 4.
  • R is H, halogen, ⁇ C hydrocarbon group or a hydrocarbon group ⁇ C 4 4.
  • the halogen is F, C Br or I, preferably F or C1; and R is preferably methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, cyclopropyl or methoxy. , ethoxy, n-propoxy or isopropoxy.
  • a preferred example of the 4-substituted phenoxyquinoline compound of the present invention is: (4R, 6S)-6-[(E)-2-(7-chloro-4-(phenoxy)quinoline-3- Vinyl]-3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-one, (4R, 6S)-6-[(E)-2-(7-chloro- 4-(p-Fluorophenoxy)quinolin-3-yl)vinyl]-3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-one, (4R, 6S 6 -[(E)-2-(6-fluoro-7-chloro ⁇ 4-(phenoxy)quinolin-3-yl)vinyl]-3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroxy- 2H-pyran-2-one, (4R, 6S)-6-[(E)-2-(6-fluoro- 7 -chloro-4-(p-fluorophenoxy)quinol
  • the pharmaceutically acceptable solvate is preferably a hydrate, ⁇ C 4 alcohol solvate thereof or other organic solvents.
  • Another object of the invention is to disclose a class of reactive intermediate compounds of formula D; COOBu-t
  • R!, R 2 and R 3 are each independently H, halogen or a group as shown in formula H; Wherein R is H, halogen, a hydrocarbon group of ⁇ 3 ⁇ 4 or a hydrocarbyloxy group of ⁇ .
  • the halogen is F, Cl, Br or I, preferably F or C1; and R is preferably methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, cyclopropyl, methoxy, Ethoxy, n-propoxy or isopropoxy.
  • a further object of the present invention is to disclose a process for the preparation of a reaction intermediate compound of the formula D, which comprises the steps of: a compound of the formula B and a compound of the formula C as shown in the formula C in a solvent; (3R,5S)-6-oxo-3,5-dihydroxy-3,5-0-isopropylidene-hexanoic acid tert-butyl ester, subjected to Wittig-Hornor reaction to obtain a compound of formula D .
  • R!, R 2 and R 3 are each independently H, halogen or a group as shown in formula H; Wherein R is a hydrocarbon group of H, halogen, or . ! ⁇ alkoxy group.
  • the compound of the formula B can be produced by the following synthetic route:
  • Formula F Formula G Formula B wherein RR 2 , R 3 and R are as defined above; R 4 is hydrogen or halogen; R 5 is hydrogen or halogen; hydrogen or halogen.
  • An alkali or an inorganic base such as sodium carbonate, potassium carbonate or sodium hydroxide or a strong base such as sodium hydrogen or butyl lithium.
  • the reaction temperature is -30 ° C to 150 ° C. Selecting different reaction conditions, such as different substrates, ratio of substrate to nucleophile, type of base, type of solvent, and reaction temperature, can be obtained by 4-monosubstituted, 4,7-disubstituted, respectively. , 6-disubstituted, 4,6,7-trisubstituted, 4,7,8-trisubstituted or 4,6,7,8-tetrasubstituted compound E. Some of the compounds E of the present invention are shown in Table 5.
  • Reduction Compound E is reduced to compound F by diisobutylaluminum hydride (DIBAH) in an organic solvent.
  • the organic solvent is benzene, toluene or tetrahydrofuran, or a mixed system of two of the above.
  • the reaction temperature is preferably 0 ° C to 30 ° C.
  • Phosphonylation Compound G and diphenylethoxyphosphine are used to prepare a phosphonium B.
  • the solvent is tetrahydrofuran, methyl t-butyl ether, dichloromethane, chloroform, toluene or the like, preferably toluene.
  • the reaction temperature is from 20 ° C to 150 ° C, preferably from 100 ° C to 120 ° C.
  • the Wittig-Hornor reaction is a well-known technique, and in the present invention, it is specifically: in a solvent, a compound represented by Formula B, such as Formula C, is (3R, 5S) under the action of a base.
  • a compound represented by Formula B, such as Formula C is (3R, 5S) under the action of a base.
  • the reaction was carried out with -6-oxo-3,5-dihydroxy-3,5-0-isopropylidene-hexanoic acid tert-butyl ester.
  • the solvent is preferably tetrahydrofuran, diethyl ether, methyl tert-butyl ether or toluene, etc., most preferably tetrahydrofuran;
  • the base is preferably lithium 2,2,6,6-tetramethylpiperidine or diisopropylamine.
  • Lithium, lithium bis(trimethylsilyl)amide, n-butyllithium or sodium hydrogen, etc. most preferably lithium 2,2,6,6-tetramethylpiperidine.
  • the process conditions of the Wittig-Hornor reaction may be: the reaction temperature is preferably -100 to 50 ° C, more preferably -78 ° C to 25 ° C; the reaction time is preferably 10 to 48 hours; the compound represented by the formula B, Compounds and bases shown by C
  • the molar ratio is preferably 1: 1: 1 to 1: 2: 4, most preferably 1: 1.2: 1.5.
  • a further object of the present invention is to disclose a process for preparing a 4-substituted phenoxyquinoline compound, which comprises the steps of: reacting a compound of formula D under the action of an acid in a solvent, and deprotecting
  • the compound of the present invention can be obtained by lactonization.
  • the acid is preferably acetic acid, trifluoroacetic acid or hydrochloric acid, more preferably trifluoroacetic acid;
  • the concentration of the acid in the solvent is preferably 5 to 40% by volume. More preferably, the volume percentage is 20%;
  • the reaction temperature is preferably 0 ° C to 80 ° C, more preferably 20 to 30 ° C ;
  • the reaction time is preferably 1 to 8 hours;
  • the solvent is preferably one or more selected from the group consisting of tetrahydrofuran, methyl tert-butyl ether, dichloromethane, chloroform and toluene, more preferably dichloromethane.
  • a still further object of the present invention is to disclose that the 4-substituted phenoxyquinoline compounds of the present invention and pharmaceutically acceptable solvates, optical isomers or polymorphs thereof are prepared for inhibiting HMG CoA reductase and for treating high Application in drugs for blood lipid related diseases.
  • the 4-substituted phenoxyquinoline compound of the present invention can be formulated into a pharmaceutical composition with any pharmaceutically acceptable carrier.
  • the carrier is, for example, a pharmaceutical carrier conventional in the pharmaceutical field: a diluent or an excipient such as water; a binder such as a cellulose derivative, gelatin or polyvinylpyrrolidone; a filler such as starch; a cracking agent; , such as calcium carbonate or sodium bicarbonate.
  • a pharmaceutical carrier conventional in the pharmaceutical field: a diluent or an excipient such as water; a binder such as a cellulose derivative, gelatin or polyvinylpyrrolidone; a filler such as starch; a cracking agent; , such as calcium carbonate or sodium bicarbonate.
  • other adjuvants such as flavoring agents and/or sweeteners may also be added to the pharmaceutical compositions.
  • the pharmaceutical composition containing the 4-substituted phenoxyquinoline compound of the present invention as an active ingredient can be prepared into various dosage forms by a conventional method in the medical field.
  • it can be prepared into a conventional solid preparation such as a tablet, a powder or a capsule, etc.; when it is used for injection, it can be prepared as an injection.
  • the content of the compound of the present invention is from 0.1% by weight to 99.9% by mass, and preferably from 0.5% to 90% by mass.
  • the pharmaceutical preparation containing the 4-substituted phenoxyquinoline compound of the present invention as an active ingredient can be administered to a patient in need of such treatment by intravenous injection, subcutaneous injection or oral administration, and the general dose is 1 to 100 mg kg body weight / Days, depending on the age, condition, etc. of the patient.
  • the positive progress of the present invention is that the 4-phenoxyquinoline compound of the present invention has better inhibition of HMG than the prior art fluvastatin, rosuvastatin and atorvastatin.
  • the activity of CoA reductase can be used to treat hyperlipidemia-related diseases.
  • Example 1 Ethyl 7-chloro-4-phenoxy-quinoline-3-carboxylate (E1) 0 ° C, phenol 3.9 g (41 mmol) in THF 20 ml solution was added dropwise to NaH 1.5 g (60%, 37.5 mmol) in 50 ml of THF, after the solid was dissolved, it was allowed to warm to room temperature, and 4,7-dichloroquinoline-3 was added.
  • - Carboxylic acid ethyl ester 8.0 g (29.6 mmol, preparation method see Chinese patent, application number: 200610148118.4), reaction 30 min.
  • Ethyl 4,7-dichloroquinoline-3-carboxylate was replaced with ethyl 6,7,8-trifluoro-4-chloroquinoline-3-carboxylate by the method of Example 1. , application number: 200610148118.4), reacted at 0 ° C, can obtain compounds E5 ⁇ E6.
  • Example 6 4,7-Diphenoxy-6,8-difluoroquinoline-3-carboxylic acid ethyl ester (E7)
  • Example 14 (4R, 65)-6-[( ⁇ )-2-(7-chloro-4-phenoxyquinolin-3-)vinyl 1-3,4,5,6-tetrahydro- 4-hydroxy-2J-pyran-2-one (A1)
  • HMG CoA reductase was extracted from the liver of male Sprague-Dawley rats.
  • Fluvastatin, rosuvastatin, and atorvastatin were used as positive controls, no inhibitors were used as negative controls, and no HMG-CoA and no inhibitors were used as blank controls.
  • HMG CoA 3-Hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A catalyzes the consumption of two molecules of reduced nicotinamide adenine dinucleotide (NADPH) catalyzed by HMG CoA reductase to form 3-methyl-3,5 - Dihydroxyvaleric acid and nicotinamide adenine dinucleotide (NADP).
  • NADPH has maximum absorption at 340 nm, while NADP has no absorption at this wavelength.
  • the rate at which the UV absorption of the system decreases at 340 nm can be measured.
  • the rate at which the reduction reaction proceeds can be obtained.
  • the inhibition can be calculated from the change in the UV absorption value. The ability of the agent to inhibit the enzyme.
  • the inhibitory activity of the synthesized novel compound A on HMG CoA reductase was measured by this method.

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Description

4-取代苯氧基喹啉类化合物及其中间体、 制备方法和应用 技术领域
本发明属于药物化学合成技术领域， 具体涉及一类新颖的 4-取代苯氧基喹啉类化合 物及其中间体、 制备方法和在医药领域中的应用。 ' 背景技术
自从高胆固醇血症被认为是动脉粥样硬化和心血管疾病的主要危险因素以后， 降血 脂药物的研究得到了飞速的发展。 3-羟基 -3-甲基戊二酰辅酶 A(HMG CoA)还原酶抑制剂 (又称 "他汀 "类）是降血脂药的主流产品（蔡正艳， 周伟澄， HMG CoA还原酶抑制剂的 研究进展， 中国新药杂志， 2006， 15 (22)： 1907-1911 )o 已上市的全合成他汀药物有氟 伐他汀、 阿托伐他汀、 瑞舒伐他汀和匹伐他汀。 但相对于人类的需求， 还必须寻找更加 高效的新型药物。
现有技术中， 全合成他汀药物的结构由母环（吲哚环、 吡咯环、 喹啉环、 嘧啶环等） 和侧链两部分组成。 以匹伐他汀为代表的喹啉类结构改造表明 （蔡正艳， 周伟澄. HMG CoA还原酶抑制剂的研究进展， 中国新药杂志， 2006， 15 (22)： 1907-1911 )： 喹啉环 3 位与侧链连接，有较好的抑制 HMG CoA还原酶活性；如喹啉环上 6、 7和 8位引入甲基、 氯原子或甲氧基等也具有较好的抑酶活性。 现有技术中喹啉环 4位一般直接与对氟苯基 连接， 中国专利 （申请号： 200610148118.4) 公开了一类具有良好抑制 HMG CoA还原酶 活性的 4-取代苯硫基喹啉类化合物， 而喹啉环 4位通过 0、 N等杂原子与苯环连接的化 合物未见报道。 发明内容
本发明的目的是公开一类新颖的、 具有良好的抑制 HMG CoA还原酶活性， 可用于 治疗高血脂相关性疾病的 4-取代苯氧基喹啉类化合物及其药学上可接受的溶剂化物、 光 学异构体或多晶型物。
本发明的 4-取代苯氧基喹啉类化合物如式 A所示： 以匹伐他汀为先导化合物， 以喹 啉环为母核， 3位与他汀侧链连接，喹啉环 4位和芳环之间插入氧原子，并在喹啉环的 6、 7和 8位引入具有不同亲脂性的取代基， 如芳氧基或卤素；
Figure imgf000004_0001
其中， R,、 R2和 R3分别独自地为 H， 卤素或如式 H所示的基团；
—o—v
式 H 其中， R为 H， 卤素， 〜04的烃基或 〜C4的烃氧基。
其中， R为 H， 卤素， 〜C4的烃基或 〜C4的烃氧基。
本发明中， 所述的卤素为 F、 C Br或 I， 优选 F或 C1; 所述的 R较佳的为甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 环丙基、 甲氧基、 乙氧基、 正丙氧基或异丙氧基。
本发明的 4-取代苯氧基喹啉类化合物的优选例为： （4R， 6S)-6-[(E)-2-(7-氯 -4- (苯氧基) 喹啉 -3-基)乙烯基 ]-3,4,5,6-四氢 -4-羟基 -2H-吡喃 -2-酮、 （4R， 6S)-6-[(E)-2-(7-氯 -4- (对 -氟苯 氧基)喹啉 -3-基)乙烯基】-3，4，5，6-四氢 -4-羟基 -2H-吡喃 -2-酮、 （4R， 6S 6-[(E)-2-(6-氟 -7-氯 ■4- (苯氧基)喹啉 -3-基)乙烯基 ]-3，4,5,6-四氢 -4-羟基 -2H-吡喃 -2-酮、 （4R, 6S)-6-[(E)-2-(6-氟 _7-氯 _4- (对 -氟苯氧基）喹啉 -3-基）乙烯基 ]-3，4,5，6-四氢 -4-羟基 -2H-吡喃 -2-酮、 （4 6S)-6-[ E)-2-(6,7，8-三氟 -4- (苯氧基)喹啉 -3-基)乙烯基 ]-3，4,5，6-四氢 -4-羟基 -2H-吡喃 -2-酮、 (4R, 6S)-6-[(E)-2-(6,7，8-三氟 -4- (对 -氟苯氧基)喹啉 -3-基)乙烯基 ]-3,4,5,6-四氢 -4-羟基 -2H- 吡喃 -2-酮、 （4R, 6S)-6-[(E)-2-(6，8-二氟 -4,7-二- (苯 基)喹啉 -3-基）乙烯基 ]-3,4，5，6-四氢 4- 羟基 -2H-吡喃 -2-酮、 （4R， 6S)-6-[(E)-2-(6,8-二氟 -4，7-二- (对 -氟苯氧基）喹啉 -3-基）乙烯 基] -3，4，5，6-四氢 -4-羟基 -2H-吡喃 -2-酮、（4R，6S)-6-[(E)-2-(6-氟 -4,7,8-三- (苯氧基)喹啉 -3-基) 乙烯基 ]-3，4，5,6-四氢 -4-羟基 -2H-吡喃 -2-酮、 （4R, 6S)-6-[(E)-2-( 4,6，7,8-四- (苯氧基)喹啉 -3- 基)乙烯基 ]-3，4,5，6-四氢 -4-羟基 -2H-吡喃 -2-酮。
本发明中， 所述的药学上可接受的溶剂化物较佳的为水合物、 〜C4醇或其它有机 溶媒的溶剂化物。
本发明的另一目的是公开一类如式 D所示的反应中间体化合物； COOBu-t
式 D
其中， R!、 R2和 R3分别独自地为 H， 卤素或如式 H所示的基团;
Figure imgf000005_0001
式 H 其中， R为 H， 卤素， 〜¾的烃基或 〜^的烃氧基。
其中， 所述的卤素为 F、 Cl、 Br或 I， 优选 F或 C1; 所述的 R较佳的为甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 环丙基、 甲氧基、 乙氧基、 正丙氧基或异丙氧基。
本发明的又一目的是公开如式 D所示的反应中间体化合物的制备方法， 包括如下步 骤： 溶剂中， 在碱的作用下， 将如式 B所示的化合物和如式 C所示的 (3R,5S)-6-氧代 -3,5- 二羟基 -3,5-0-异亚丙基-己酸叔丁酯，进行 Wittig-Hornor反应，制得如式 D所示的化合物。
Figure imgf000005_0002
其中， R!、 R2和 R3分别独自地为 H， 卤素或如式 H所示的基团;
Figure imgf000005_0003
式 H 其中， R为 H, 卤素， 〜 的烃基或。！〜 的烃氧基。
本发明中， 所述的如式 B所示的化合物可由下列合成路线制得:
Figure imgf000005_0004
式 E
Figure imgf000006_0001
式 F 式 G 式 B 其中， R R2, R3和 R的定义同前述定义； R4为氢或卤素； R5为氢或卤素； 为 氢或卤素。
具体步骤如下：
1. 取代： 6,7，8-三取代 -4-氯喹啉 -3-羧酸乙酯 （制备方法见中国专利， 申请号: 200610148118.4)与亲核试剂在碱的作用下发生单取代或多取代反应得化合物 E。取代反 应的溶剂为四氢呋喃、 乙酸乙酯、 甲苯、 二甲基甲酰胺 （DMF) 或二甲基亚砜（DMSO) 等， 亲核试剂为相应的取代苯酚， 碱为三乙胺、 吡啶等有机碱或碳酸钠、 碳酸钾、 氢氧 化钠等无机碱或钠氢、 丁基锂等强碱。 反应温度为 -30°C〜150°C。 选择不同的反应条件， 如不同的底物， 底物与亲核试剂的投料比， 碱的种类， 溶剂的种类以及反应温度等， 可 分别获得 4-单取代， 4，7-二取代， 4，6-二取代， 4，6，7-三取代， 4,7，8-三取代或 4，6，7，8-四取 代的化合物 E。 本发明的部分化合物 E见表 5。
2. 还原： 化合物 E在有机溶剂中， 被二异丁基氢化铝 (DIBAH)还原成化合物 F。 所 说的有机溶剂为苯、 甲苯或四氢呋喃等， 或是由上述中的两种组成的混合体系。 优选反 应温度 0°C〜30°C。 本发明的部分化合物 F见表 6。
3. 溴化： 化合物 F用 PBr3溴化得化合物 G， 溶剂为四氢呋喃、 甲基叔丁基醚、 二氯 甲烷、 氯仿、 甲苯等， 优选二氯甲垸。 反应温度为 0°C〜100°C， 优选 0'C〜30°C。
4. 膦酰化： 化合物 G与二苯基乙氧基膦制得膦化物 B， 溶剂为四氢呋喃、 甲基叔丁 基醚、二氯甲垸、 氯仿、 甲苯等， 优选甲苯。反应温度为 20°C〜150°C， 优选 100°C〜120 °C。 本发明的部分化合物 G和 B见表 7。
本发明中， 所述的 Wittig-Hornor反应为公知技术， 在本发明中具体为： 溶剂中， 在 碱的作用下，将如式 B所示的化合物如式 C所示的 (3R，5S)-6-氧代 -3，5-二羟基 -3,5-0-异亚 丙基-己酸叔丁酯进行反应。
其中， 所述的溶剂优选四氢呋喃、 乙醚、 甲基叔丁基醚或甲苯等， 最优选四氢呋喃； 所述的碱优选 2，2，6，6-四甲基哌啶锂、 二异丙基胺锂、 二- (三甲基硅）胺锂、 正丁基锂或 钠氢等， 最优选 2，2，6,6-四甲基哌啶锂。
其中， Wittig-Hornor反应的工艺条件可为：反应的温度优选 -100 〜 50°C，更优选 -78 °C〜25°C ; 反应时间优选 10〜48小时； 式 B所示的化合物、 式 C所示的化合物和碱的 摩尔比优选 1 : 1： 1〜1： 2： 4， 最优选 1 : 1.2： 1.5。 本发明所制备的部分化合物 D见表 1和表 2。
本发明的进一步目的是公开一种 4-取代苯氧基喹啉类化合物的制备方法， 包括如下 步骤： 溶剂中， 将如式 D所示的化合物， 在酸的作用下进行反应， 经脱保护并内酯化， 即可制得本发明的化合物。
上述脱保护并内酯化反应中， 所述的酸较佳的为乙酸、 三氟乙酸或盐酸， 更佳的为 三氟乙酸； 酸在溶剂中的浓度较佳的为体积百分比 5~40%， 更佳的为体积百分比 20% ; 反应的温度较佳的为 0°C〜80°C , 更佳的为 20~30°C ; 反应的时间较佳的为 1〜8小时； 所述的溶剂较佳的选自四氢呋喃、 甲基叔丁基醚、 二氯甲垸、 氯仿和甲苯中的一种或几 种， 更佳的为二氯甲垸。 本发明所制备的部分化合物 A见表 3和表 4。
本发明的再进一步目的是公开本发明的 4-取代苯氧基喹啉类化合物及其药学上可接 受的溶剂化物、 光学异构体或多晶型物在制备抑制 HMG CoA还原酶以及治疗高血脂相 关性疾病的药物中的应用。
本发明的 4-取代苯氧基喹啉类化合物可与任意药学上可接受的载体制成药物组合 物。 所述的载体如药学领域常规的药物载体： 稀释剂或赋形剂， 如水等； 粘合剂， 如纤 维素衍生物、 明胶或聚乙烯吡咯垸酮等； 填充剂， 如淀粉等； 崩裂剂， 如碳酸钙或碳酸 氢钠。 另外， 还可在药物组合物中加入其他辅助剂如香味剂和 /或甜味剂。
以本发明的 4-取代苯氧基喹啉类化合物为活性成分的药物组合物可采用医学领域常 规的方法制成各种剂型。 用于口服时， 可将其制备成常规的固体制剂如片剂、 粉剂或胶 囊剂等； 用于注射时， 可将其制备成注射液。 在各种制剂中， 本发明化合物的含量为质 量百分比 0.1%〜99.9%， 优选的含量为质量百分比 0.5〜90%。
以本发明的 4-取代苯氧基喹啉类化合物为活性成分的药物制剂可通过静脉注射、 皮 下注射或口服的形式施加于需要这种治疗的患者，一般的剂量为 l〜100mg公斤体重 /天， 具体可根据患者的年龄、 病情等进行变化。
本发明的积极进步效果在于： 与现有技术中已有的氟伐他汀， 瑞舒伐他汀和阿托伐 他汀相比， 本发明的 4-苯氧基喹啉类化合物具有更好的抑制 HMG CoA还原酶的活性， 可用于治疗高血脂相关性疾病。
本发明所用试剂和原料均市售可得。 具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明， 但并不因此将本发明限制在所述的实施 例范围之中。
实施例 1: 7-氯 -4-苯氧基 -喹啉 -3-羧酸乙酯 (E1) 0°C, 苯酚 3.9g (41mmol)的 THF 20ml溶液滴加到 NaH 1.5g(60%, 37.5mmol)的 THF 50ml中， 待固体溶解后升到室温， 加入 4,7-二氯喹啉 -3-羧酸乙酯 8.0g(29.6mmol， 制备方 法见中国专利， 申请号：200610148118.4), 反应 30min.。 滤除不溶物， 浓缩滤液， 混合溶 剂 (甲苯和石油醚)重结晶， 得固体 8.6g， 收率 88.6%， mp: 78-80°C。
实施例 2: 7-氯 -4- (对 -氟苯氧基) -喹啉 -3-羧酸乙酯 (E2)
按实施例 1的方法，将苯酚替换为对氟苯酚，制得 7-氯 -4- (对 -氟苯氧基) -喹啉 -3-羧酸 乙酯， 收率 76.2%。
实施例 3: 6-氟 -7-氯 -4-苯氧基 -喹啉 -3-羧酸乙酯 (E3)
以苯酚和 4，7-二氯 -6-氟喹啉 -3-羧酸乙酯 （制备方法见中国专利， 申请号： 200610148118.4)为原料， 按实施例 1 的方法， 得 6-氟 -7-氯 -4-苯氧基 -喹啉 -3-羧酸乙酯， 收率 83.3%。
实施例 4: 6-氟 -7-氯 -4- (对 -氟苯氧基) -喹啉 -3-羧酸乙酯 (E4)
按实施例 3的方法，将苯酚替换为对氟苯酚，制得 6-氟 -7-氯 -4- (对 -氟苯氧基) -喹啉 -3- 羧酸乙酯， 收率 92.6%。
实施例 5： 6，7，8-三氟 -4-苯氧基 -喹啉 -3-羧酸乙酯 (E5)和 6，7，8-三氟 -4- (对 -氟苯氧基) -喹啉 -3- 羧酸乙酯 (E6)
按实施例 1的方法， 将 4，7-二氯喹啉 -3-羧酸乙酯替换为 6，7,8-三氟 -4-氯喹啉 -3-羧酸 乙酯（制备方法见中国专利， 申请号：200610148118.4)，在 0°C反应， 可得化合物 E5~E6。 实施例 6： 4，7-二苯氧基 -6,8-二氟喹啉 -3-羧酸乙酯 (E7)
0°C, 苯酚 3.9g (41mmol)的 THF 20ml 溶液滴加到 NaH 1.5g(60%, 37.5mmol)的 -' THF50ml中，待固体溶解后升到室温，加入 6，7，8-三氟 -4-氯喹啉 -3-羧酸乙酯 8.0g(34mmol)， 45°C反应 2h。 滤除不溶物， 浓缩滤液， 柱层析 （石油醚： 乙酸乙酯 = 10: 1 ) 得油状物 3.9g， 收率 27.5%。
实施例 7: 4，7-二- (对 -氟苯氧基) -6,8-二氟喹啉 -3-羧酸乙酯 (E8)
按实施例 6的方法， 将苯酚替换为对氟苯酚， 得 4,7-二- (对 -氟苯氧基) -6,8-二氟喹啉 -3-羧酸乙酯， 收率 60.8%。
实施例 8: 4，7，8-三苯氧基 -6-氟喹啉 -3-羧酸乙酯 (E9)
6,7,8-三氟 -4-氯喹啉 -3-羧酸乙酯 2.0g(6.91mmol)、 苯酚 2.3g(24.2mmol)、 K2C03 3.3g(24.2mmol)和 DMS023mr混合， 35°C反应 lh， 加水， 乙酸乙酯萃取、 干燥、 浓縮， 乙醇析晶得固体 1.8g， 收率 52.6%。 mp: 172-174°C
实施例 9: 4,6,7,8-四苯氧基 -喹啉 -3-羧酸乙酯 (E10)
6,7,8-三氟 -4-氯喹啉 -3-羧酸乙酯 3.0g(10.4mmol)、 苯酚 4.9g(51.8mmol)、 2C03 7.2g(51.8mmol)和 DMSO 50ml混合， 90°C反应 8h。 冷到室温， 加水， 乙酸乙酯萃取、 干 燥、 浓缩， 柱层析 (石油醚:乙酸乙酯 =6: 1)得固体 2.4g， 收率 43.7%, mp: 120-121°C。 化合物 E2~E10的物化常数及鉴定结果见表 5。
实施例 10: 7-氯 -4-苯氧基 -喹啉 -3-甲醇 (F1)
N2保护， El 8.0g(24.4mmol)溶于无水甲苯 80ml中， 0°C滴加 2.5M二异丁基氢化铝 (DIBAH)的甲苯溶液 24.4ml(61mmol)， 0°C搅拌 2h。将反应液转移到 6N的 HC1 60ml中， EtOAc萃取， 水洗至中性，干燥，浓缩，粗品柱层析 (石油醚： EtOAc=2: l) 得固体 4.4g, 收 率 63.0%, mp: 120°C。
化合物 F2~F10可按实施例 10的方法合成， 物化常数及鉴定结果见表 6。
实施例 11: 7-氯 -4-苯氧基 -喹啉 -3-溴代甲垸 (G1)
化合物 Fl 4.4g(15.5mmol)溶于二氯甲烷中， 0°C滴加 PBr3 8.4g( 31mmol)的二氯甲垸 (40ml)溶液， 0°C搅拌 lOmin后升到室温反应 2h。 反应液转移到饱和 NaHC03中， 碱化 到 pH 8, EtOAc萃取，干燥，浓缩后得粗品，用乙醇析晶得固体 4.5g, 收率 83.5%， mp: 101-2 0C。
化合物 G2~G10可按实施例 11的方法合成， 物化常数及鉴定结果见表 7。
实施例 12： 7-氯 -4-苯氧基 -3(二苯基 -氧膦甲基)喹啉 (B1)
Gl 4.7g(13.4mmol)、 乙氧基二苯基膦 6.2ml(27mmol)和甲苯 25ml， 加热回流 2h。 冷 到室温， 抽滤析出的固体得 5.9g， 收率 94.3%，mp:192-4°C。
化合物 B2〜B10可按实施例 12的方法合成，， 物化常数及鉴定结果见表 7。
实施例 13： (3R，5S，6£ 7-【7-氯 -4-苯氧基喹啉 -3-P，5-二羟基 -3,5-0-异亚丙基 -6-庚烯酸叔丁 酯 (D1)
0 °C , N2保护， 2，2,6,6-四甲基哌啶 0.5g(3mmol)和 10ml THF 投入反应瓶中， 加 1.2ml(3mmol) 2.5N «-BuLi, 搅拌 15min.。加入化合物 Bl 0.94g(2.0mmol)后搅拌 lh， 室温 加入化合物 C 0.61g(2.4mmol)反应过夜，加入饱和 NaHC03 溶液 (20ml)终止反应， 乙酸乙 酯萃取， 饱和 NaCl溶液洗涤至中性， 无水 Na2S04干燥， 减压蒸干， 柱层析纯化 (石油醚: 乙酸乙酯 =5:1)， 得到 0.3g, 收率 28.9%, mp: 116-8。C。
化合物 D2~D10可按实施例 13的方法合成， 物化常数及鉴定结果见表 1和表 2。 实施例 14： (4R, 65)-6-[(^)-2-(7-氯 -4-苯氧基喹啉 -3-)乙烯基 1-3，4，5，6-四氢 -4-羟基 -2J -吡喃 -2-酮 (A1)
0~5°C,化合物 Dl 0.45g(0.86mmol)与 CF3COOH 2ml(25.8mmol)在 10ml CH2C12中反 应 2h, 将反应液倒入饱和 NaHC03溶液中， 乙酸乙酯萃取， 饱和 NaCl溶液洗涤， 无水 Na2S04干燥、 浓缩、 柱层析纯化 (乙酸乙酯： 石油醚 =2: 1)得固体 0.16g, 收率 48.2 % , mp: 137-80C。
实施例 15： (4R， 65)-6-[( )-2-(7-氯 -4-苯氧基喹啉 -3-)乙烯基 1-3,4,5,6-四氢 -4-羟基 -2 -吡喃 -2-酮 (Al)
75~80°C, 化合物 Dl 0.45g(0.86mmol)与乙酸 4ml在 10ml 甲基叔丁基醚中反应 2h 将反应液倒入饱和 NaHC03溶液中， 乙酸乙酯萃取， 饱和 NaCl溶液洗涤， 无水 Na2S04 干燥、 浓缩、 柱层析纯化 (乙酸乙酯： 石油醚 =2: 1)， 即得， 收率 50%, mp: 137-8 C 实施例 16 (4R ό^^-ό-ί^^- -氯 -4-苯氧基喹啉 -3-)乙烯基】-3456-四氢 -4-羟基 吡喃 -2-酮 (A1)
20 22°C, 化合物 Dl 0.45g(0.86mmol)与盐酸 3ml在 10ml 四氢呋喃中反应 2h， 将反 应液倒入饱和 NaHC03溶液中， 乙酸乙酯萃取， 饱和 NaCl溶液洗涤， 无水 Na2S04干燥、 浓缩、 柱层析纯化 (乙酸乙酯： 石油醚 =2: 1) ， 即得， 收率 55.2% mp: 137-8°C 实施例 17: (4R 6S)-6-l(£ 2-(7-氯 -4-苯氧基喹啉 -3-)乙烯基 1-3456-四氢 -4-羟基 -2#-吡喃 -2-酮 (A1)
28 30°C，化合物 Dl 0.45g(0.86mmol)与盐酸 1ml在 10ml 氯仿中反应 2h， 将反应液 倒入饱和 NaHC03溶液中， 乙酸乙酯萃取， 饱和 NaCl溶液洗涤， 无水 Na2S04干燥、 浓 縮、 柱层析纯化 (乙酸乙酯： 石油醚 =2: 1) ， 即得， 收率 51% mp: 137-8°C 实施例 18 (4R, 65 -6- 2-(7-氯 -4-苯氧基喹啉 -3-)乙烯基 1-3456-四氢 -4-羟基 吡喃 -2-酮 (A1)
54~56°C,化合物 Dl 0.45g(0.86mmol)与盐酸 0.5ml在 10ml 甲苯中反应 2h， 将反应 液倒入饱和 NaHC03溶液中， 乙酸乙酯萃取， 饱和 NaCl溶液洗涤， 无水 Na2S04干燥、 浓缩、 柱层析纯化 (乙酸乙酯： 石油醚 =2: 1) 即得， 收率 48.7% mp: 137-8°C 实施例 19: (4R, 65)-6-1( -2-(68-二氟 -4,7-二苯氧基喹啉 -3-)乙烯基 1-3456-四氢 -4-羟基 -2 吡喃 -2-酮 (A7)
0~5°C,化合物 D70.48g(0.78mmol)与 CF3COOH 2ml(25.8mmol)在 10ml CH2C12中反 应 2h, 将反应液倒入饱和 NaHC03溶液中， 乙酸乙酯萃取， 饱和 NaCl溶液洗涤， 无水 Na2S04干燥、 浓缩、 柱层析纯化 (乙酸乙酯： 石油醚 =2: 1)得固体 0.31g， 收率 81.4%
Figure imgf000010_0001
实施例 20: (4R 65)-6-1(£)-2-(6-氟 -478-三苯氧基喹啉 -3-)乙烯基 1-3456-四氢 -4-羟基 -2 -吡喃 -2-酮 (A9)
0~5°C， 化合物 D90.58g(0.84mmol)与 CF3COOH 2ml(25.8 ol)在 10ml CH2C12中反 应 2h， 将反应液倒入饱和 NaHC03溶液中， 乙酸乙酯萃取， 饱和 NaCl溶液洗涤， 无水 Na2S04干燥、浓缩、柱层析纯化 (乙酸乙酯： 石油醚 =2: 1)得固体 0.32g， 收 68.1% mp: 实施例 21: (4R, 65)-6-[(£ 2-(4678-四苯氧基喹啉 -3-)乙烯基 ]-3456-四氢 -4-羟基 -2 吡喃 -2-酮 (A10) 0~5°C, 化合物 DO 0.55g(0.72mmol)与 CF3COOH 2ml(25.8mmol)在 10ml CH2C12中反 应 2h， 将反应液倒入饱和 NaHC03溶液中， 乙酸乙酯萃取， 饱和 NaCl溶液洗涤， 无水 Na2S04干燥、 浓缩、 柱层析纯化 (乙酸乙酯： 石油醚 =2: 1)得固体 0.29g， 收率 63.3 %， mp: 169-70°C o
化合物 A2~A10可按实施例 14~18的方法合成， 物化常数及鉴定结果见表 3和表 4。 效果实施例 部分 4-取代苯氧基喹啉类化合物 A的体外抑制 HMG CoA还原酶活性试验 本发明部分 4-取代苯氧基喹啉类化合物 A的体外抑制 HMG CoA还原酶活性试验， 方法见文献 (Kim HJ et al: Characterization of β -hydroxy- β -methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor from Pueraria thunbergiana. J Agric Food Chem 2005， 53:5882-58$8)。
HMG CoA还原酶从雄性 Sprague-Dawley大鼠肝脏中提取得到。
以氟伐他汀， 瑞舒伐他汀， 和阿托伐他汀为阳性对照， 不加任何抑制剂为阴性对照， 同时以无 HMG-CoA和无抑制剂为空白对照。
3-羟基 -3-甲基戊二酰辅酶 A ( HMG CoA ) 在 HMG CoA还原酶催化下， 消耗两分 子还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADPH )生成 3-甲基 -3,5-二羟戊酸和烟酰胺腺嘌呤二 核苷酸（NADP)。 NADPH在紫外 340nm有最大吸收， 而 NADP在该波长无吸收， 测定 该体系在 340nm紫外吸收值下降的速度可获得该还原反应进行的速度， 加入抑制剂后， 由紫外吸收值的变化可算出抑制剂对酶的抑制能力。
用该方法测定所合成的新化合物 A对 HMG CoA还原酶的抑制活性。
对选取的 4-取代苯氧基喹啉类化合物选取八个合适浓度测量其对 HMG CoA还原酶 的抑制作用， 拟合抑制曲线， 求出半数抑制浓度 (IC5())， 己测出的三个阳性药和部分 4-取 代苯氧基喹啉类化合物 A的 IC5D结果见表 8。
由表 8数据表明： 与现有技术中己有的氟伐他汀， 瑞舒伐他汀和匹伐他汀相比， 本 发明的 4-取代苯氧基喹啉类化合物具有更好的抑制 HMG CoA还原酶的活性。
表 1. (3R, 55, 6 )-7-(6，7,8-三取代 -4-取代苯氧基喹啉 -3-基) -3,5-二羟基 -3，5-0-亚异丙基庚 烯酸叔丁酯 （Dl~10)
Figure imgf000011_0001
编 收率 * Mp
Ri R2 3 R 分子式 [«]ø
号 % °C
Dl H CI H H C30H35ClNO5 -5.1 , c=l, 丙酮 28.9 116-8 -11.7, c=0.82,
D2 H CI ' H F C30H34ClFNO5 7.6 116-8
CH2C12
-13.4, c=l,
D3 F CI H H C30H34CIFNO5 23.2 122-4 CH2CI2
D4 F CI H F C30H33ClF2NO5 -4.1, c=l,丙酮 22.0 118-20
D5 F F F H C30H33F3NO5 -5.9, c=l, 丙酮 55.7 144-5
D6 F F F F C30H32F4NO5 -2.0, c=l，CH2Cl2 16.3 132-5
-10.7,
D7 F C6H50 F H C36H38F2N06 68.4 176-8 c=l,CH2Cl2
138-4
D8 F 4-FC6H50 F F C36H36F4N06 -6.1, c=l,CH2Cl2 46.9
0
D9 F C6H50 C6HsO H C42H43FNO7 -7.1, c=l,CH2Cl2 73.9 110-2
D10 C6H50 C6H50 C6HsO H C48H48N08 -7.3, c=l,CH2Cl2 63.6 101-4
*:柱层析纯化（乙酸乙酯 /石油醚) 表 2. D1-10核磁共振数据 （ ppm in CDCI3)
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000013_0001
表 3. (4Jt， 6S)-6-I( )-2-(6，7，8-三取代 -4-取代苯氧基喹啉 -3-基)乙烯基】-3，4，5，6-四氢 -4-羟基
-2JH "吡喃 -2-酮 (Al~10)
Figure imgf000013_0002
(0Ϊ~Ι3)騸 2翱篛 -£-*hlll¾¾¾Wffi卞 WfflE-8' 9 'S肇
Figure imgf000014_0001
(HDQD ΠΙ mddg) 雜凝 ； 0I~TV 'Ρ肇
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0L £00/L00Z l3/13d TSSC80/800Z OAV ει
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0LP£00/L00Z l3/13d TSSC80/800i OAV
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0Z-fC00/ -00ZN3/X3d l≤≤£80/800Z; OA
Figure imgf000017_0001
*:柱层析纯化（乙酸乙酯 /石油鲢). 表 7. 6，7，8-三取代 -4-取代苯氧基 -3-溴甲基 (或 3-二苯基氧膦-甲基)喹啉 (Gl~10或
Figure imgf000017_0002
收率 * Mp i R2 R3 R X 分子式
% °C
G1 H CI H H Br C16HuBrClNO 83.5 101-2
G2 H CI H F Br C,6H,oBrClFNO 77.6 97-101
G3 F CI H H Br C,6H,0BrClFNO 83 112-4
G4 F CI H F Br Cl6H9BrClF2NO 81.1 158
G5 F F F H Br Ci6H9BrF3NO 77.5 68-70
G6 F F F F Br C16H8BrF4NO 79.3 oil
G7 F C6H50 F H Br C22H14BrF2N02 ― --
G8 F 4-FQH5O F F Br C22Hl2BrF4N02 97.1 121-3
G9 F C6H50 C6H50 H Br C28H19BrFN03 - --
G10 C6H50 C6H50 C6H50 H Br C34H24BrN04 ― ―
B1 H CI H H P(0)Ph2 C28H2IC1N02P 94.3 192-4
B2 H CI H F P(0)Ph2 C28H20CIFNO2P 73.1 165-6
B3 F CI H H P(0)Ph2 C28H20ClF O2P 78.4 202-4 B4 F CI H F P(0)Ph2 C28H19C1F2N02P 96.4 200
B5 F F F H P(0)Ph2 C28H19F3N02P 90.6 225-7
B6 F F F F P(0)Ph2 C28H,8F4N02P 86.7 246-8
B7 F C6H50 F H P(0)Ph2 C34H24F2NO3P 79.5* 239-40
B8 F 4-FC6H50 F F P(0)Ph2 C34H22F4NO3P 100 215-6
B9 F C6H50 C6H50 H P(0)Ph2 C40H29FNO4P 90.2* 202-5 IO C6HsO C6H50 C6H50 H P(Q)Ph2 C46H34NO5P 74.1* 195-7 两步收率 表 8 .部分化合物对 HMG CoA还原酶的 ICSo 化合物编号
瑞舒伐他汀 9.03
阿托伐他汀 13.22
氟伐他汀 21.21
A4 1. 24
A10 9. 17
A7 9. 28

Claims

权利要求书 一类如式 A所示的 4-取代苯氧基喹啉类化合物及其药学上可接受的溶剂化物、 光学 异构体或多晶型物；
Figure imgf000019_0001
A
其中， R,、 R2和 R3分别独自地为 H， 卤素或如式 H所示的基团；
Figure imgf000019_0002
式 H
其中， R H， 卤素， 〜 的烃基或 的烃氧基。
2. 一类如式 D所示的反应中间体化合物；
Figure imgf000019_0003
式 D
其中， Rt、 R2和 R3分别独自地为 H， 卤素或如式 H所示的基团；
— 0— (7
' 式 H
其中， R为 H， 卤素， 〜。4的烃基或 〜^的烃氧基。
3. 如权利要求 1或 2所述的化合物， 其特征在于： 所述的卤素为 F或 Cl。
4. 如权利要求 1或 2所述的化合物， 其特征在于： 所述的 R为甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 环丙基、 甲氧基、 乙氧基、 正丙氧基或异丙氧基。
5. 如权利要求 1所述的 4-取代苯氧基喹啉类化合物及其药学上可接受的溶剂化物、 光 学异构体或多晶型物， 其特征在于： 所述的 4-取代苯氧基喹啉类化合物为： 6S)-6-[(E)-2-(7-氯 -4- (苯氧基)喹啉 -3-基)乙烯基 ]-3,4,5,6-四氢 -4-羟基 -2H-吡喃 -2-酮、 (4R， 6S)-6-[(E)-2-(7-氯 -4- (对 -氟苯氧基)喹啉 -3-基)乙烯基 ]-3,4,5,6-四氢 -4-羟基 -2H-吡 喃 -2-酮、（4R，6S)-6-[(E)-2-(6-氟 -7-氯 -4- (苯氧基)喹啉 -3-基)乙烯基 ]-3，4，5，6-四氢 -4-羟基 -2H-吡喃 -2-酮、（4R, 6S)-6-[(E)-2-(6-氟 -7-氯 -4- (对 -氟苯氧基)喹啉 -3-基)乙烯基 ]-3,4,5,6- 四氢 -4-羟基 -2H-吡喃 -2-酮、 （4R， 6S)-6-[(E)-2-(6，7,8-三氟 -4- (苯氧基)喹啉 -3-基)乙烯 基] -3,4，5，6-四氢 -4-羟基 -2H-吡喃 -2-酮、 （4R, 6S)-6-[(E)-2-(6，7，8-三氟 -4- (对 -氟苯氧基) 喹啉 -3-基)乙烯基 ]-3,4,5,6-四氢 -4-羟基 -2H-吡喃 -2-酮、 （4R， 6S)-6-[(E)-2-(6，8-二氟 -4,7- 二- (苯氧基）喹啉 -3-基）乙烯基 ]-3,4,5,6-四氢 -4-羟基 -2H-吡喃 -2-酮、 （4R， 6S)-6-[(E)-2-(6,8-二氟 -4，7-二- (对 -氟苯氧基)喹啉 -3-基）乙烯基 ]-3，4，5，6-四氢 -4-羟基 -2H-吡喃 -2-酮、 （4R， 6S)-6-[(E)-2-(6-氟 -4，7，8-三- (苯氧基)喹啉 -3-基)乙烯基 ]-3,4,5,6-四 氢 -4-羟基 -2H-吡喃 -2-酮、 （4R, 6S)-6-[(E)-2-( 4，6,7，8-四- (苯氧基）喹啉 -3-基）乙烯 基] -3,4,5,6-四氢 -4-羟基 -2H-吡喃 -2-酮。
6. 如权利要求 1所述的 4-取代苯氧基喹啉类化合物及其药学上可接受的溶剂化物、 光 学异构体或多晶型物， 其特征在于： 所述的药学上可接受的溶剂化物为水合物、 〜 C4醇或其它有机溶媒的溶剂化物。
7. 如权利要求 2所述的反应中间体化合物的制备方法， 其特征在于： 溶剂中， 在碱的作 用下， 将如式 B所示的化合物和如式 C所示的 (3R,5S)-6-氧代 -3，5-二羟基 -3,5-0-异亚 丙基-己酸叔丁酯， 进行 Wittig-Hornor反应， 即可；
Figure imgf000020_0001
其中， R H， 卤素， Gt的烃基或 C^Ca的烃氧基。
8. 如权利要求 1所述的 4-取代苯氧基喹啉类化合物及其药学上可接受的溶剂化物、 光 学异构体或多晶型物的制备方法， 其特征在于： 溶剂中， 将如式 D所示的化合物， 在 酸的作用下进行反应， 即可。
9. 如权利要求 8所述的制备方法， 其特征在于： 所述的酸为乙酸、 三氟乙酸或盐酸。
10. 如权利要求 8所述的制备方法，其特征在于：所述的酸在溶剂中的浓度为体积百分比
5%〜40%。
11. 如权利要求 10所述的制备方法， 其特征在于： 所述的酸在溶剂中的浓度为体积百分 比 20%。
12. 如权利要求 8所述的制备方法， 其特征在于： 所述的反应的温度为 0'C〜80'C。
13. 如权利要求 12所述的制备方法， 其特征在于： 所述的反应的温度为 20〜30'C。
14. 如权利要求 8所述的制备方法， 其特征在于： 所述的溶剂选自四氢呋喃、 甲基叔丁基 醚、 二氯甲烷、 氯仿和甲苯中的一种或几种。
15. 如权利要求 1 所述的 4-取代苯氧基喹啉类化合物及其药学上可接受的溶剂化物、 光 学异构体或多晶型物在制备抑制 HMG CoA还原酶以及治疗高血脂相关性疾病的药物 中的应用。
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