KR20070026300A - 펙소페나딘 다형 및 그 제조방법 - Google Patents

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Abstract

무수 결정성 펙소페나딘 염산 C형, 결정성 펙소페나딘 아세테이트 모노하이드레이트 D형, 결정성 펙소페나딘 아세테이트 디하이드레이트 E형, 및 결정성 펙소페나딘 유리 염기 모노하이드레이트 F형, 그 제조방법, 그의 약제학적 조성물, 그의 치료학적 용도, 및 그것이 이용한 치료방법.

Description

펙소페나딘 다형 및 그 제조방법{Fexofenadine polymorphs and processes of preparing the same}
본 발명은 펙소페나딘 다형, 그 제조방법, 및 약제학적 제제에서의 그의 용도, 및 항히스타민 치료 방법에 관한 것이다.
하기 화학식 I의 4-[4-[4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페리디닐]-1-히드록시부틸]-α,α-디메틸벤젠아세트산, 즉 펙소페나딘은 H1 수용체 길항제이며, 유용한 항히스타민제이다:
Figure 112006014074163-PCT00001
펙소페나딘의 다양한 약제학적으로 허용 가능한 염이 예를 들어, EP 1178041A, 5쪽, 단락 0010에 개시되어 있다. EP 1178041A은 또한 무수 펙소페나딘 염산(I형 및 Ⅲ형) 및 수화된 형태(Ⅱ형 및 Ⅳ형)의 제조방법을 개시하고 있다. EP 1178041A에 기재된 방법은 예를 들어 공비 증류를 수행하여 산성 상태에서 장시간 가열함으로써 수화된 형태 Ⅱ형 및 Ⅳ형으로부터 무수 I형 및 Ⅲ형을 제조하는 것을 포함한다. 이러한 방식의 장시간 가열은 하기 불순물 I 및 Ⅱ를 허용할수 없는 수준으로 증가시킬 수 있다:
Figure 112006014074163-PCT00002
Figure 112006014074163-PCT00003
EP 1178041A는 또한 수화물의 결정화를 연루하지만, 용액의 물 함량을 허용 가능한 수준으로 제한하기 위해 많은 부피의 용매를 사용하는 것을 연루하는 물-제한 결정화를 개시하고 있다.
WO 01/94313은 펙소페나딘 염산의 A형을 기재하고 있다. 그 제조방법은 물의 사용을 연루하여 A형이 약제학적 제제에 적절하지 않은 수화된 형태로서 제조된다.
US 4254129는 기본적인 펙소페나딘 특허이며, 염산 수용액으로부터 유리되는 펙소페나딘 HCl을 기재하고 있으며, 이는 약제학적 제제에 적절하지 않다고 할 수 있는 수화된 형태를 형성시킬 것이다.
WO 93/21156은 또한 펙소페나딘 염산에 관한 것으로서, 실시예 1은 펙소페나딘 염기를 메틸렌 디클로라이드 중에 용해시키고 HCl 기체로 pH 3으로 산성화하는 것을 개시하고 있다. 그런 다음 반응물을 농축시켜 잔사로 하고, 에테르를 부가한 다음 그 혼합물을 교반하여 고체를 획득하고 그 고체를 여과하여 펙소페나딘을 수득한다. 이러한 방법은 수분을 흡수하는 경향이 있어 저장 시 덩어리를 형성하는 무수 펙소페나딘 염산을 형성시켜, 그 자체는 정제 및 캡슐의 제제화 과정 동안 취급하기 어렵다. 더욱이, 그 제법에 기재된 바와 같은 에테르의 사용은 상업적 규모에서 바람직하지 못하며, 따라서 상기 특허공보에 기재된 방법은 산업적인 적용에 적절하지 않다.
그러나, 상기 논의한 바와 같은 무수물 및 수화물 형태의 염산염 이외에, 펙소페나딘의 다른 염은 선행기술에 전혀 예시되어 있지 않다. 물을 최소화한 결정화에 의해 수화된 염을 무수물 형태로 전환시키는 것이 또한 EP 766668B에 청구되어 있으나, 그 내용은 해당 염의 상호 변환(inter-conversion)에 한정된다. 수화되거나 그렇지 않은 하나의 염을 다른 무수물 염 형태로 전환시키는 것은 보고되거나 암시되어 있지 않다.
본 발명은 수화된 형태의 펙소페나딘의 제 1 염을 직접적으로 무수물 형태의 펙소페나딘의 다른 염으로 직접 전환시키는 것을 가능하게 함으로써, 새로운 다형의 펙소페나딘을 제공한다. 보다 구체적으로는 본 발명자들은 펙소페나딘 아세테이트 및 그 수화된 형태가 새로운 무수 펙소페나딘 염산 다형으로 전환될 수 있다는 것을 발견하였으며, 상기 무수 펙소페나딘 염산 다형은 그 녹는점, X-선 회절 패턴, 및 적외선 흡광도 스펙트럼의 측면에서 종래기술에 기재되어 있는 펙소페나딘 염산 다형과 구별된다. 더욱이, 본 발명에 따른 무수 펙소페나딘 염산은 불순물의 결합(상기 불순물 I 및 Ⅱ와 같은 불순물)의 회피 및 자유로운 유동성 측면에서 종래 기술에 비해 유리한 것으로 나타났으며, 이로 인해 본 발명에 따른 무수 펙소페나딘 염산이 제제화에 이용 시 특히 적절하다.
본 발명은 또한 상기 신규한 무수 펙소페나딘 염산의 다형으로 전환될 수 있는 펙소페나딘 유리 염기 모노하이드레이트를 제공한다.
보다 구체적으로는 본 발명은 무수 결정성 펙소페나딘 염산 C형을 제공한다.
본 발명은 또한 도 1 에 나타낸 바와 같은 X-선 회절 패턴 또는 도 1과 실질적으로 동일한 X-선 회절 패턴을 갖는, 무수 결정성 펙소페나딘 염산 C형을 제공한다. 보다 구체적으로는, 본 발명에 따른 무수 결정성 펙소페나딘 염산 C형은 X-선 회절 패턴이 특징적인 피크(2θ): 8.9712°, 14.8293°, 16.0514°, 17.0775°, 18.3418°, 19.3099°, 19.7703°, 21.1340°, 21.5207°, 23.0743°, 및 23.8286°을 갖는 것을 특징으로 한다고 할 수 있다.
X-선 회절 패턴에 의해 획득된, 본 발명에 따른 무수 결정성 펙소페나딘 염산 C형의 또 다른 특징적인 데이터는 하기 표 1과 같다.
Figure 112006014074163-PCT00004
Figure 112006014074163-PCT00005
본 발명에 따른 무수 결정성 펙소페나딘 염산 C형은 바람직하게는 191 내지 196℃(DSC; 개방 캡슐) 범위의 녹는점을 갖는 것을 또 다른 특징으로 한다. 보다 구체적으로는, 본 발명에 따른 무수 결정성 펙소페나딘 염산 C형은 바람직하게는 도 2에 나타낸 바와 같이 192 내지 194℃(DSC; 개방 캡슐) 범위의 녹는점을 갖는 것을 또 다른 특징으로 하며, 이는 상기 논의한 종래 기술의 다형과 구별된다.
본 발명에 따른 무수 결정성 펙소페나딘 염산 C형은 바람직하게는 순도가 약 99.5%(피크 면적)를 초과한다.
본 발명에 따른 무수 결정성 펙소페나딘 염산 C형은 또한 도 3 에 나타낸 바와 같은 적외선 흡수 스펙트럼 또는 도 3과 실질적으로 동일한 적외선 흡수 스펙트럼을 갖는 것을 또 다른 특징으로 한다고 할 수 있다.
본 명세서에서 결정성 펙소페나딘 염산 C형과 관련하여 사용된 용어 "무수"는 수분 함량이 약 0.5 중량% 미만인 것을 나타낸다.
본 발명은 또한 수화된 결정성 펙소페나딘 아세테이트 모노하이드레이트 D형 및 E형을 제공한다. D형은 결정성 펙소페나딘 아세테이트 모노하이드레이트이다. E형은 결정성 펙소페나딘 아세테이트 디하이드레이트이며, 이는 실질적으로 아래에 보다 상세하게 설명하는 바와 같이 펙소페나딘 유리 염기로부터 산업적 규모로 용이하게 제조될 수 있다. 본 발명이 제공하는 펙소페나딘 아세테이트 디하이드레이트는 결정성이며, 여과하고 건조하기 용이하고, 아세테이트 염의 제조는 바람직하게는 아세테이트 염을 제조하지 않을 경우 제거하기 어려운 대부분의 불순물을 제거한다.
본 발명에 따른 결정성 펙소페나딘 아세테이트 디하이드레이트 E형은 도 4에 나타낸 바와 같은 적외선 흡수 스펙트럼 또는 도 4와 실질적으로 동일한 적외선 흡수 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 한다고 할 수 있다.
본 발명은 또한 도 5에 나타낸 바와 같은 X-선 회절 패턴 또는 도 5와 실질적으로 동일한 X-선 회절 패턴을 갖는, 결정성 펙소페나딘 아세테이트 디하이드레이트 E형을 제공한다. 보다 구체적으로는, 본 발명에 따른 결정성 펙소페나딘 아세테이트 디하이드레이트 E형은 X-선 회절 패턴이 특징적인 피크(2θ): 8.2266°, 9.3654°, 10.6929°, 11.1600°, 13.0400°, 13.4200°, 15.7473°, 16.4400°, 16.9785°, 17.5334°, 19.9728°, 20.7000°, 21.1236°, 23.0150°, 및 26.2977°을 갖는 것을 특징으로 한다고 할 수 있다.
X-선 회절 패턴에 의해 획득되는, 본 발명에 따른 결정성 펙소페나딘 아세테이트 디하이드레이트 E형의 또 다른 특징적인 데이터는 하기 표 2에 나타내었다.
Figure 112006014074163-PCT00006
Figure 112006014074163-PCT00007
결정성 펙소페나딘 아세테이트 모노하이드레이트 E형은 또한 도 6에 나타낸 바와 같이 3 개의 엔도텀(endotherm)을 나타내는 전형적인 DSC 써모그래프를 갖는 것을 특징으로 한다. 두 개의 엔도텀, 즉 74℃ 내지 87℃ 사이의 제 1 엔도텀 및 130℃ 내지 143℃ 사이의 제 2 엔도텀은 물의 손실을 나타내고, 약 216℃에서 개시되는 샤프한 엔도텀은 녹는 엔도텀(melting endotherm)이다. 그러므로, 본 발명에 따른 결정성 펙소페나딘 아세테이트 디하이드레이트 E형은 바람직하게는 약 216℃ 내지 229℃(DSC; 개방캡슐) 범위의 녹는점을 가지며, 도 6에 나타낸 바와 같은 DSC 특징을 갖는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 결정성 펙소페나딘 아세테이트 디하이드레이트 E형은 바람직하게는 약 99.5% w/w 초과의 순도를 갖는다.
본 명세서에서 결정성 펙소페나딘 아세테이트 D 형과 관련하여 사용된 용어 "모노하이드레이트"는 수분 함량이 약 3 내지 5 중량%의 범위를 나타낸다. 본 명세서에서 결정성 펙소페나딘 아세테이트 E 형과 관련하여 사용된 용어 "디하이드레이트"는 수분 함량이 약 6 내지 8 중량%의 범위를 나타낸다.
본 발명은 또한 결정성 펙소페나딘 유리 염기 모노하이드레이트 F형을 제공한다.
본 발명에 따른 결정성 펙소페나딘 유리 염기 모노하이드레이트 F형은 도 7에 나타낸 바와 같은 적외선 흡수 스펙트럼 또는 도 7과 실질적으로 동일한 적외선 흡수 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명은 또한 도 8에 나타낸 바와 같은 X-선 회절 패턴 또는 도 8과 실질적으로 동일한 X-선 회절 패턴을 갖는 결정성 펙소페나딘 유리 염기 모노하이드레이트 F형을 제공한다. 보다 구체적으로는, 본 발명에 따른 결정성 펙소페나딘 유리 염기 모노하이드레이트 F형은 X-선 회절 패턴이 특징적인 피크(2θ): 3.6184°, 7.2914°, 9.5669°, 11.4946°, 11.9468°, 17.8400°, 18.2536°, 19.4768°, 21.6636°, 23.7517°, 및 25.6771°을 갖는 것을 특징으로 할 수 있다.
X선 회절에 의해 획득된, 본 발명에 따른 결정성 펙소페나딘 유리 염기 모노하이드레이트 F형을 특징짓는 또 다른 데이터를 하기 표 3에 나타내었다.
Figure 112006014074163-PCT00008
Figure 112006014074163-PCT00009
펙소페나딘 염기 모노하이드레이트 F형은 또한 도 9에 나타낸 바와 같이 2 개의 엔도텀을 나타내는 전형적인 DSC 써모그래프를 갖는 것을 특징으로 한다. 70℃ 내지 102℃ 사이의 넓은 엔도텀은 물 분자의 손실을 나타내며, 약 222℃에서 개시되는 샤프한 엔도텀은 녹는 엔도텀이다. 상기 두 개의 엔도텀 사이에 두 개의 작은(minor) 엔도텀이 있으며, 이는 고온에서의 상변화를 나타내는 것으로 보인다. 그러므로, 본 발명에 따른 펙소페나딘 염기 모노하이드레이트 F형은 바람직하게는 약 222 내지 231℃ 범위의 녹는점(DSC; 개방 캡슐) 및 도 9에 나타낸 바와 같은 DSC 특징을 갖는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 결정성 펙소페나딘 유리 염기 모노하이드레이트 F형은 바람직하게는 약 99.5% w/w 초과의 순도(피크 면적)를 갖는다.
펙소페나딘은 H1 수용체 길항제로서 치료학적 유용성을 가지며, 히스타민에 의해 유도되는 증상을 개선시키기 위해 환자에게 투여하기에 유용하다. 항히스타민제로서 펙소페나딘은 히스타민 분비에 대한 공기 유래 유도 인자 및 접촉 유래 유도 인자에 의해 유발되는 증상들을 완화시키는데 효과가 있다. 그러한 물질로는 꽃가루, 홀씨, 동물 비듬, 산업적 화학물질, 먼지 및 먼지 진드기 등이 있다. 펙소페나딘에 의해 완화될 수 있는 증상으로는 기관지 연축, 재채기, 콧물, 비충혈, 유루과다, 적열(redness), 발진, 두드러기, 및 소양증 등이 있다. 본 명세서에서 사용된 용어 "항히스타민 치료"는 상기 증상 중 임의의 증상을 치료하는 것을 포괄한다.
본 발명이 제공하는 펙소페나딘 다형 C, D, E, 또는 F, 특히 무수 결정성 펙소페나딘 C형은 히스타민에 의해 유도된 염증을 앓고 있는 환자의 위장관, 점막, 혈류, 및 염증 조직에 펙소페나딘을 전달하는데 유용하다. 펙소페나딘 C, D, E, 또는 F형, 특히 무수 결정성 펙소페나딘 C형은 항히스타민 치료용 약제학적 조성물에 함유시키기에 적절하며, 또한 히스타민에 의해 유도되는 염증을 앓고 있거나 그럴 가능성이 큰 환자를 치료하는 방법에 사용하기에 적절하다.
그러므로, 본 발명은 또한 치료학적으로 유효한 양의 본 명세서에 기재된 펙소페나딘 C, D, E, 또는 F형 중의 임의의 약물, 특히 무수 결정성 펙소페나딘 염산 C형 및 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함하는 항히스타민 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
본 명세서에 기재된 "치료학적으로 유효한 양"이란 히스타민에 의해 유도된 염증을 예방, 경감, 또는 제거할 수 있는 펙소페나딘 C, D, E, 또는 F형 중 임의의 약물의 양을 의미한다.
"약제학적으로 허용 가능한 조성물"이란 담체, 희석제, 또는 부형제가 펙소페나딘 C, D, E, 또는 F형 중 임의의 약물과 양립 가능하며 그 약물을 투여받는 환자에게 해롭지 않다는 것을 의미한다. 펙소페나딘 C, D, E, 또는 F형은 우수한 방출 특성을 나타내는 적절한 고체 조성물로 제제화하기에 적절한 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 약제학적 조성물은 임의의 적절한 형태로 임의의 적절한 경로로 투여될 수 있으며, 예를 들어 정제, 캡슐, 산제, 또는 액상 조성물(예: 시럽)의 형태로 경구로(바람직하게는), 또는 종래의 주사용 멸균 액제, 또는 흡입용 조성물 또는 점안용 조성물의 형태로 비경구로 투여될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 당해 기술분야에 공지되어 있는 종래의 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 정제는 본 발명에 따른 펙소페나딘 C, D, E, 또는 F형 중 임의의 약물을 공지된 아주반트 및/또는 희석제와 함께 혼합한 다음, 그 혼합물을 통상적인 타정기로 타정함으로써 제조될 수 있다. 아주반트 또는 희석제의 예는 옥수수 전분, 감자 전분, 탈크, 스테아린산 마그네슘, 젤라틴, 락토오스, 검 등을 포함할 수 있다. 착색제, 방향제, 보존제 등과 같은 다른 아주반트 또는 첨가제가 본 발명에 따른 펙소페나딘 C, D, E, 또는 F형과 양립 가능하다면 사용될 수 있다.
본 발명이 제공하는 액상 약제학적 조성물에서, 본 발명에 따른 펙소페나딘 C, D, E, 또는 F형 중 임의의 약물 또는 임의의 다른 고체 부형제는 물, 식물유, 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 또는 글리세린과 같은 액체 담체 중에 용해하거나 현탁할 수 있다. 본 발명에 따른 액상의 약제학적 조성물은 필요한 경우, 유화제, 증점제, 감미제, 보존제, 및 완충제를 더 포함할 수 있다.
본 발명이 제공하는 항히스타민 치료를 위한 펙소페나딘 C, D, E, 또는 F형, 특히 무수 결정성 펙소페나딘 C형의 구체적인 제형은 히스타민에 의해 유발되는 특정 염증, 그 증상, 및 그 중증도에 따라 달라질 것이다. 투여량, 투여경로, 및 투여횟수는 치료하는 내과의사가 가장 잘 결정할 것이다.
본 발명은 또한 항히스타민 치료용 의약의 제조에 사용하기 위한, 펙소페나딘 C, D, E, 또는 F형을 제공한다.
본 발명은 또한 치료학적으로 유효한 양의 펙소페나딘 C, D, E, 또는 F형, 특히 무수 결정성 펙소페나딘 염산 C형을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 항히스타민 치료방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 Ⅲ의 케토 에스테르 화합물을 화학식 Ⅱ의 해당 케토 산으로 가수분해하는 단계, 그런 다음 그 산을 물 또는 알콜 조건 중에서 소듐 보로하이드라이드로 적절히 환원시켜 펙소페나딘 소듐염을 생성시키고 pH 조정에 의해 유리 염기로 전환시키는 단계를 수행함으로써 펙소페나딘 유리 염기를 제조하는 신규 방법을 제공한다.
그러므로, 본 발명은
하기 화학식 Ⅱ의 화합물을 환원시키는 단계; 및
펙소페나딘 유리 염기 모노하이드레이트 결정형을 유리하는 단계를 포함하는 펙소페나딘을 제조하는 방법을 제공한다:
Figure 112006014074163-PCT00010
적절한 환원제로는 소듐 보로하이드라이드, 소듐 시아노보로하이드라이드, 리튬 알루미늄 하이드라이드 등이 사용될 수 있다. 바람직하게는, 소듐 보로하이드라이드가 이용될 수 있으며, 화학식 Ⅱ의 화합물을 환원시켜 우선적으로 상기한 바와 같이 펙소페나딘 소듐염을 생성시킬 수 있고, 그런 다음 그것을 pH 조정에 의해 유리 염기로 전환시킨다.
본 발명에 따른 방법은 하기 화학식 Ⅲ의 화합물을 가수분해함으로써 화학식 Ⅱ의 화합물을 제조하는 단계를 더 포함할 수 있다:
Figure 112006014074163-PCT00011
상기 화학식 Ⅲ에서, R1은 C1-C4 알킬, 특히 메틸과 같은 카르복시 보호기이다.
본 발명은 또한
하기 화학식 Ⅲ의 화합물을 가수분해하여 화학식 Ⅱ의 화합물을 수득하는 단계;
그런 다음, 화학식 Ⅱ의 화합물을 환원하고 펙소페나딘 유리 염기 모노하이드레이트를 결정형으로서 유리하는 단계; 및
필요에 따라, 상기 펙소페나딘 유리 염기를 약제학적으로 허용 가능한 염으로 전환시키는 단계를 포함하는 펙소페나딘의 제조방법을 제공한다:
[화학식 Ⅲ]
Figure 112006014074163-PCT00012
상기 화학식 Ⅲ에서, R1은 카르복시 보호기이다,
[화학식 Ⅱ]
Figure 112006014074163-PCT00013
.
본 발명에 따른 방법에서, 화학식 Ⅲ의 화합물은 하기 화학식 Ⅳ의 보호된 유도체를 하기 화학식 V의 아자시클로날과 반응시킴으로써 제조하는 것이 바람직하다:
Figure 112006014074163-PCT00014
상기 화학식 Ⅳ에서, Hal은 클로로, 브로모 또는 요오도, 특히 클로로이고, R1은 C1-C4 알킬, 특히 메틸과 같은 적절한 카르복시 보호기이다,
Figure 112006014074163-PCT00015
전형적으로 하기 화학식 Ⅳ의 화합물은 탈보호, 산화, 및 화학식 V의 화합물과 반응시키기 전의 재보호를 포함한 일련의 단계에 의해 하기 화학식 Ⅵ의 보호된 유도체로부터 제조된다:
Figure 112006014074163-PCT00016
상기 화학식 Ⅵ에서, Hal은 상기 정의된 바와 같고, R2는 아세틸 또는 벤질, 바람직하게는 아세틸과 같은 적절한 히드록시 보호기이다. 전형적으로, 반응 순서는 다음과 같이 나타낼 수 있다:
Figure 112006014074163-PCT00017
화학식 Ⅵ의 화합물은 전형적으로 적절하게는 적절한 루이스산 존재 하에서 Friedel-Crafts 아실화의 일반적인 조건 하에서 하기 화학식 Ⅸ의 화합물의 보호된 유도체를 하기 화학식 X의 할로 화합물과 반응시킴으로써 제조한다:
Figure 112006014074163-PCT00018
상기 화학식 Ⅸ에서, R2는 상기한 바와 같이 아세틸 또는 벤질, 바람직하게는 아세틸과 같은 히드록시 보호기이다,
Figure 112006014074163-PCT00019
상기 화학식 X에서, Hal은 상기 정의한 바와 같고, B는 할로 또는 히드록시이고, 전형적으로는 할로, 특히 클로로이다.
적절한 루이스산은 당해 기술분야에 잘 알려져 있으며, 보론 트리클로라이드, 알루미늄 클로라이드, 티타늄 테트라클로라이드, 보로 트리플루오라이드, 틴 테트라클로라이드, 페릭 클로라이드, 코발트(Ⅱ) 클로라이드, 및 염화아연 등이 있으며, 알루미늄 클로라이드가 바람직하다.
화학식 Ⅸ의 화합물은 적절하게는 하기 화학식 XI의 해당 히드록시 화합물을 적절한 에스테르화에 의한 보호기 R2의 도입에 의해 보호함으로써 제조된다:
Figure 112006014074163-PCT00020
화학식 XI의 화합물은 하기 반응 순서에 따라 화학식 XⅡ의 화합물을 에스테르화하여 화학식 XⅢ의 화합물을 생성시키고, 그 화학식 XⅢ의 화합물을 환원시킴으로써 제조된다:
Figure 112006014074163-PCT00021
상기 식에서, R3는 C1-C4 알킬, 특히 메틸이다.
적절하게는, 화학식 XⅡ의 화합물은 하기 반응 순서에 따라 화학식 XⅣ의 화합물을 메틸화한 다음, 화학식 XV의 화합물을 가수분해함으로써 제조된다:
Figure 112006014074163-PCT00022
상기 반응 단계는 전형적으로 펙소페나딘 유리 염기 모노하이드레이트를 생성시키며, 그것은 약제학적으로 허용 가능한 염으로 더욱 전환될 수 있다. 적절한 염은 실질적으로 본 명세서에 기재된 바와 같은 그리고 본 발명이 제공하는 펙소페나딘 C, D, 또는 E형과 같은 아세테이트염 및 염산염을 포함한다. 그러므로, 바람직하게는 실질적으로 상기 기재된 방법은 펙소페나딘 유리 염기, 전형적으로는 펙소페나딘 유리 염기 모노하이드레이트 F형을 약제학적으로 허용 가능한 산으로 처리하여 약제학적으로 허용 가능한 염을 생성시키는 것을 포함하며, 특히 특히 염산 및/또는 아세트산으로 처리하여 본 발명이 제공하는 무수 결정성 펙소페나딘 염산 C형, 결정성 펙소페나딘 아세테이트 모노하이드레이트 D형, 또는 결정성 펙소페나딘 아세테이트 디하이드레이트 E형을 제조한다.
특정 구현예에서, 실질적으로 상기 기재된 제조방법은 펙소페나딘 유리 염기 모노하이드레이트 F형을 염산과 반응시켜 무수 결정성 펙소페나딘 염산 C형을 생성시키는 것을 더욱 포함한다.
택일적인 구현예에서, 실질적으로 상기 기재된 제조방법은 펙소페나딘 유리 염기 모노하이드레이트 F형을 아세트산과 반응시켜 결정성 펙소페나딘 아세테이트 모노하이드레이트 D형을 생성시킨 다음, 그것을(전형적으로, 펙소페나딘 아세테이트 모노하이드레이트 D형을 충분한 습도의 대기 중에 충분한 시간동안 노출시킴으로써) 결정성 펙소페나딘 아세테이트 디하이드레이트 E형으로 전환시키는 것을 포함한다. 그런 다음, 결정성 펙소페나딘 아세테이트 디하이드레이트 E형을 염산으로 처리하여 무수 결정성 펙소페나딘 염산 C형을 생성시킬 수 있다.
또 다른 택일적인 구현예에서, 실질적으로 상기 기재된 제조방법은 펙소페나딘 유리 염기 모노하이드레이트를 아세트산과 반응시켜 결정성 펙소페나딘 아세테 이트 디하이드레이트 E형을 생성시키는 것을 포함한다. 그런 다음, 결정성 펙소페나딘 아세테이트 디하이드레이트 E형을 염산으로 처리하여 무수 결정성 펙소페나딘 염산 C형을 생성시킬 수 있다.
본 발명에 따르면, 결정성 펙소페나딘 유리 염기 모노하이드레이트 F형으로부터 결정성 펙소페나딘 아세테이트 모노하이드레이트 D형을 제조하는 방법을 제공한다. 전형적으로, 이러한 방법은
결정성 펙소페나딘 유리 염기 모노하이드레이트 F형을 제 1 수용액(예: 수산화나트륨 수용액) 중에 용해시키는 단계,
펙소페나딘의 유리 카르복실기를 알칼리금속염 작용기(예: 소듐염)로 전환시키는 단계,
그 결과 생성된 수용액을 과량의 아세트산을 함유하는 추가의 수용액에 넣어 급냉시키는 단계, 및
그로부터 결정성 펙소페나딘 아세테이트 모노하이드레이트 D형을 침전시키는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한, 펙소페나딘 아세테이트 모노하이드레이트 D형을 충분한 습도의 대기 중에 충분한 시간 동안 노출시켜 결정성 펙소페나딘 아세테이트 디하이드레이트 E형을 생성시키는 단계를 포함하는, 결정성 펙소페나딘 아세테이트 모노하이드레이트 D형으로부터 결정성 펙소페나딘 아세테이트 디하이드레이트 E형을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 결정성 펙소페나딘 유리 염기 모노하이드레이트 F형으로부 터 결정성 펙소페나딘 아세테이트 디하이드레이트 E형을 제조하는 방법을 제공한다. 전형적으로, 이러한 방법은
바람직하게는, 1 수용액(예: 수산화나트륨 수용액) 중에 결정성 펙소페나딘 유리 염기 모노하이드레이트 F형을 용해시키는 단계,
펙소페나딘의 유리 카르복실기를 알칼리금속염 작용기(예: 소듐염)로 전환시키는 단계,
그 결과 생성된 수용액을 과량의 아세트산을 함유하는 추가의 수용액에 넣어 급냉시키는 단계, 및
그로부터 결정성 펙소페나딘 아세테이트 디하이드레이트 E형을 침전시키는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한, 결정성 펙소페나딘 유리 염기 모노하이드레이트 F형으로부터 무수 결정성 펙소페나딘 염산 C형을 제조하는 방법을 제공한다. 전형적으로 이러한 방법은, 결정성 펙소페나딘 유리 염기 모노하이드레이트 F형을 염산과 반응시키는 것을 포함한다.
바람직하게는, 제 1 유기용매 매질 중에 결정성 펙소페나딘 유리 염기 모노하이드레이트 F형을 현탁시키고 염산(전형적으로는 무수 황산 기체)을 거기에 부가하는 단계;
농축시켜 잔사를 획득하는 단계; 및
상기 잔사를 제 2 유기 용매 매질에 부가하고 그로부터 무수 결정성 펙소페나딘 염산 C형을 침전시키는 단계를 포함한다.
전형적으로는, 제 1 유기용매 매질은 용매로서 케톤(예: 아세톤)을 포함할 수 있으며; 택일적으로는 제 1 유기용매 매질은 THF를 포함할 수 있다. 전형적으로, 제 2 유기 용매 매질은 에스테르 및 알콜의 혼합물(예: 이소프로판올 및 에틸 아세테이트)을 포함할 수 있다.
본 발명은 또한, 결정성 펙소페나딘 아세테이트 디하이드레이트 E형으로부터 무수 결정성 펙소페나딘 염산 C형을 제조하는 방법을 제공하며, 결정성 펙소페나딘 아세테이트 디하이드레이트 E형은 결정성 펙소페나딘 유리 염기 모노하이드레이트 F형으로부터 제조된다. 결정성 펙소페나딘 아세테이트 디하이드레이트 E형은 결정성 펙소페나딘 유리 염기 모노하이드레이트 F형으로부터 직접, 또는 실질적으로 앞서 기재한 바와 같이 결정성 펙소페나딘 아세테이트 모노하이드레이트 D형을 경유하여 제조될 수 있다. 전형적으로, 이러한 방법은 결정성 펙소페나딘 아세테이트 디하이드레이트 E형을 염산과 반응시키는 것을 포함한다. 바람직하게는, 결정성 펙소페나딘 아세테이트 디하이드레이트 E형을 제 1 유기용매에 현탁시키고; 염산(전형적으로 무수 염산 기체)을 거기에 부가하고; 농축시켜 잔사를 획득하고; 상기 잔사를 제 2 유기 용매 매질에 부가하고 그로부터 무수 결정성 펙소페나딘 염산 C형을 침전시킨다. 전형적으로, 제 1 유기 용매 매질은 용매로서 케톤(예: 아세톤)을 포함할 수 있으며; 태일적으로는 제 1 유기 용매 매질은 THF를 포함할 수 있다. 전형적으로, 제 2 유기용매 매질은 에스테르 및 알콜의 혼합물(예: 이소프로판올 및 에틸 아세테이트)을 포함할 수 있다.
무수 결정성 펙소페나딘 염산 C형의 제조를 위한 상기 각각의 방법에서, 이 것은 결정성 펙소페나딘 유리 염기 모노하이드레이트 F형 또는 결정성 펙소페나딘 아세테이트 디하이드레이트 E형으로부터 수화된 펙소페나딘 염산을 거치지 않고 제조된다.
본 발명은 또한 실질적으로 앞서 기재된 바와 같은 결정성 펙소페나딘 유리 염기 모노하이드레이트 F형을 무수 펙소페나딘 염산(임의의 형태)의 제조에 사용하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 실질적으로 앞서 기재된 바와 같은 결정성 펙소페나딘 아세테이트 디하이드레이트 E형을 무수 펙소페나딘 염산(임의의 형태)의 제조에 사용하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 실질적으로 앞서 기재한 바와 같은 방법에 의해 제조된 무수 결정성 펙소페나딘 염산 C형, 결정성 펙소페나딘 아세테이트 모노하이드레이트 D형, 결정성 펙소페나딘 아세테이트 디하이드레이트 E형, 및 결정성 펙소페나딘 유리 염기 모노하이드레이트 F형을 제공한다.
도 1은 무수 펙소페나딘 염산의 PXRD 패턴이다.
도 2는 무수 펙소페나딘 염산의 DSC 패턴이다.
도 3은 무수 펙소페나딘 염산의 IR 스펙트럼이다.
도 4는 펙소페나딘 아세테이트 디하이드레이트의 IR 스펙트럼이다.
도 5는 펙소페나딘 아세테이트 디하이드레이트의 PXRD 패턴이다.
도 6은 펙소페나딘 아세테이트 디하이드레이트의 DSC 패턴이다.
도 7은 펙소페나딘 염기 모노하이드레이트의 IR 스펙트럼이다.
도 8은 펙소페나딘 염기 모노이드레이트의 PXRD 패턴이다.
도 9는 펙소페나딘 염기 모노하이드레이트의 DSC 패턴이다.
본 발명을 첨부된 도면 및 하기 실시예에 의해 더욱 상세하게 설명할 것이며, 이는 어떤 식으로든 발명의 범위를 제한하지 않는다. 다음 중간체의 실험에서 반응물 또는 시약이 "상기"라고 기재된 경우에, 반응물 또는 시약이 반응물 및 시약의 상기 목록 중에서 특정된 양으로 이용된다는 것을 의미한다.
중간체
중간체 1
2,2-디메틸-2- 페닐 -아세트산의 제조
우선 벤질 시아나이드(0.5 kg), 수산화칼륨(1.4 kg), 및 DMSO(2.5 L)를 반응기에 넣고, 거기에 디메틸 술페이트(1.20 kg)을 1 시간에 걸쳐 서서히 가했다. 그혼합물을 실온에서 3-4 시간동안 교반하였다. 그 반응물을 물 중에서 교반하면서 서서히 급냉하였다. pH를 진한 HCl로 1-2로 조정하였다. 그 용액을 여과하고, 고체를 물로 세척한 다음, 그 결과 생성된 물질을 오븐에서 진공건조 하였다. 그 결과 생성된 생성물을 물(3.0 L) 중에 현탁시키고, 거기에 수산화나트륨(0.5 kg)을 부가하고 혼합물을 6시간동안 환류하였다. 반응이 완료된 후에, 그 반응 매스를 실온으로 냉각시키고 HCl로 산성화하여 pH 2-3으로 하였다. 그 결과 침전된 물질을 여과하고, 물로 세척한 다음, 건조하여 표제 생성물을 획득하였다.
중간체 2
메틸 -2,2-디메틸-2- 페닐 아세테이트의 제조
메탄올(2.5 L), 2,2-디메틸-2-페닐-아세트산(중간체 1)(0.5 kg), 및 진한 황산(50 mL)를 실온에서 반응기에 가하였다. 온도를 환류온도로 올리고 12 시간동안 유지하였다. 암모니아 수용액을 이용하여 pH를 7-8로 조정하고, 메탄올을 완전히 농축시켰다. 그 반응 매스를 물(1 L) 중에 급냉시키고 MDC(750 mL)로 추출하였다. MDC 층을 황산나트륨으로 건조하고 농축시켜 오일로서 표제 화합물 500 g을 98%의 순도로 획득하였다.
중간체 3
2- 메틸 -2- 페닐 - 프로판올의 제조
메틸-2,2-디메틸-2-페닐 아세테이트(중간체 2)(0.5 kg) 및 THF(2.5 L)를 반응기에 부가하고, 소듐 보로하이드라이드(100 g)을 로뜨에 가하였다. 그 혼합물을 실온에서 5 시간동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, pH를 HCl로 3-4로 조정하고, 무기물을 여과하고, 여액을 농축하고 톨루엔(50 mL)으로 스트립(strip)하여 400 g의 표제화합물을 오일로서 획득하였다.
중간체 4
메틸 2- 메틸 -2- 페닐 - 프로파노에이트의 제조
2-메틸-2-페닐-프로판올(중간체 3)(0.5 kg) 및 피리딘(268 mL)를 반응기에 부가하고, 0℃로 냉각하였다. 무수 아세트산(680 g)을 드롭퍼(dropper)를 이용하여 10-20℃에서 서서히 부가하였다. 그 혼합물을 10-20℃에서 2 시간동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(1.5 L)를 부가하고 냉각수(2 L)를 드롭퍼를 이용하여 10-20℃에서 서서히 부가하였다. 혼합물을 0.5 시간동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고 10% 냉각된 묽은 HCl을 부가하였다. 그런 다음, 에틸 아세테이트 층을 pH 7이 얻어질 때까지 중탄산나트륨으로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 황산나트륨으로 건조하고 진공 하에서 농축하였다. 그 결과 생성된 오일을 저공하에서(15 mmHg) 80-100℃에서 증류하였다.
중간체 5
메틸 -2-[4-(4- 클로로 - 부티릴 -) 페닐 ]-2- 메틸 - 프로파노에이트의 제조
MDC(600 mL) 및 염화 알루미늄(347 g)을 반응기에 넣고 -10℃로 냉각시켰다. 메틸-2-메틸-2-페닐-프로파노에이트(중간체 4)(500 g)를 MDC(650 mL) 중에 용해하고 -10 내지 0℃에서 서서히 부가하여 혼합물 A를 획득하였다. MDC(600 mL) 및 염화 알루미늄(520 g)을 다른 반응기에 부가하고 -10℃로 냉각하였다. 4-클로로 부티릴 클로라이드(550 g)을 MDC(650 mL) 중에 용해하고 -10 내지 0℃에서 드롭퍼를 이용하여 서서히 부가하여 혼합물 B를 획득하였다. 혼합물 A 및 B 모두를 각각 -10 내지 0℃에서 45 분간 교반하였다. 혼합물 A를 -10 내지 0℃에서 혼합물 B에 서서히 부가하고, 반응의 완료를 GC로 모니터하였다(24 시간). 그반응 매스를 10-20℃의 진한 HCl(1 L) 중에서 서서히 식히고 30 분간 교반하였다. MDC 층을 분리 하고 수층을 MDC(500 mL)로 추출하였다. 합한 MDC 층을 황산나트륨으로 건조하고 진공 농축하여 오일로서 표제 화합물 880 g을 수득하였다.
중간체 6
2-[4-(4- 클로로 - 부티릴 ) 페닐 ]-2- 메틸 - 프로판올의 제조
메틸-2-[4-(4-클로로부티릴)-페닐]-2-메틸 프로파노에이트(중간체 5) 및 메탄올(750 mL)를 반응기에 부가하고 10-20℃로 냉각하였다. 진한 황산(250 mL)를 10-20℃에서 부가하고 24 시간동안 실온에서 교반하였다. 반응의 완료를 TLC에 의해 모니터하였다. 반응 매스의 pH를 20-30℃에서 암모니아 수용액으로 7-8로 조정하고 메탄올을 농축시켰다. 반응 혼합물을 물(1 L) 중에서 급냉하고 MDC(500 mL)로 추출하였다. MDC 층을 황산나트륨으로 건조하고 농축하여 오일로서 표제 화합물 400 g을 획득하였다.
중간체 7
2-[4-(4- 클로로 - 부티릴 ) 페닐 ]-2- 메틸 - 프로판산의 제조
아세트산(1.0 L) 및 아세톤(1.0 L)를 반응기에 부가하였다. 과망간산칼륨(464 g)을 반응기에 부가하고 그 반응 매스를 0℃로 냉각하였다. 2-[4-(4-클로로-부티릴)페닐]-2-메틸-프로판올(중간체 6)(0.5 kg)을 아세톤(500 mL) 중에 용해하고 0℃-10℃에서 서서히 부가하였다. 그 반응 매스를 10-20℃에서 15 시간동안 교반하였다. MDC(1 L)를 그 반응 매스에 부가하였다. 소듐 메타바이설파이트(250 g) 을 물(1 1/2 L)에 용해하고 반응 매스에 10-20℃에서 부가하였다. 반응 매스의 색상은 갈색에서 무색으로 변화하였다. MDC 층을 분리하고, 수층을 MDC(250 mL)로 추출하였다. MDC 층을 분리하였다. MDC 층을 합하고 황산나트륨으로 건조하였다. MDC 층을 농축하여 조 오일(575 g)을 획득하였다. 탄산칼륨(232 g)을 물(1 L) 중에 용해하고, 상기 오일에 가했다. pH를 9-10으로 조정하였다. 에틸 아세테이트를 10℃로 냉각시키고 수층을 냉각된 에틸 아세테이트로 6회 추출(각각 300 mL)하였다. MDC(750 mL)를 수용액에 가하였다. 2상에서 수층의 pH를 묽은 HCl을 이용하여 5로 조정하였다. MDC 층을 분리하고 MDC(250 mL)를 다시 이용하여 수층을 추출하였다. MDC 층을 분리하였다. MDC 층을 합하고, 황산나트륨으로 건조하였다. MDC를 농축하여 오일로서 표제 화합물 265 g을 획득하였다.
중간체 8
메틸 2-[4-(4- 클로로 - 부티릴 ) 페닐 ]-2- 메틸 - 프로피오네이트의 제조
아세톤(3.5 L), 2-[4-(4-클로로부티릴)페닐]-2-메틸 프로판산(중간체 7)(0.5 kg), 및 무수 탄산칼륨(232 g)을 반응기에 부가하고, 10℃로 냉각하였다. 디메틸 술페이트(234 g)을 10-20℃에서 서서히 가하고, 그 반응 혼합물을 5 시간동안 실온에서 교반하였다. 그 반응 혼합물을 반응이 완료할 때까지 2 시간동안 35-40℃로 가열하였다. 그 반응 매스를 여과하고 아세톤을 농축하였다. MDC(600 mL)를 부가하고, MDC 층을 분리한 다음, 물로 세척하였다. MDC 층을 황산나트륨으로 건조하 고 MDC를 농축시켜 연갈색의 오일로서 표제 화합물 460 g을 획득하였다.
중간체 9
4-[4-(4-히드록시 디페닐 메틸 )-1- 피페리디닐 ]-1- 옥시부틸 ]-α,α-디메틸 벤젠 아세틱 , 메틸 에스테르의 제조
메틸 2-[4-(4-클로로-1-옥소-부틸)페닐]-2-메틸 프로피오네이트(중간체 8)(0.5 kg), 무수 탄산칼륨(349 g), 요오드화 칼륨(9.7 g), 아자시클로날(328 g), MIBK(2.0 L), 및 DMF(0.5 L)를 반응기에 부가하였다. 물 제거를 위한 Dean and Stark 배열을 세팅하였다(약 10 mL의 물을 분리). 반응 매스를 120℃에서 18 시간동안 가열하였다. 그런 다음, 반응 매스를 실온으로 냉각시키고 무기물을 여과하였다. 그런 다음, MIBK 층을 물로 세척하였다. MIBK를 농축하여 오일 800 g을 획득하였다. 2 부피의 알콜을 가하고 40℃에서 2 시간동안 교반한 다음, 5℃로 냉각하였다. 고체를 여과하고 건조하여 표제 화합물을 획득하였다.
실시예
실시예 1 - 펙소페나딘 유리 염기 모노하이드레이트의 제조
4-[4-(4-히드록시디페닐 메틸)-1-피페리디닐]-1-옥소-부틸]-α,α-디메틸 벤젠 아세틱, 메틸 에스테르(20 g)(중간체 9)를 이소프로판올(75 mL) 중에 현탁시키고 25% 수산화나트륨 용액(4 mL)를 부가하였다. 그 혼합물을 5 시간동안 환류하였다. 반응 혼합물의 pH를 묽은 아세트산으로 5.5-6으로 조정하였다. 침전된 생성 물을 여과하고 건조하여 4-[4-(4-히드록시디페닐 메틸)-1-피페리디닐]-1-옥소-부틸]-α,α-디메틸 벤젠 아세트산을 수득하였다.
상기 생성물을 메탄올 중에 현탁하고 소듐 보로하이드라이드(0.75 g)을 2 시간에 걸쳐 서서히 부가하였다. 그 혼합물을 30℃에서 10 시간동안 교반하였다. 혼합물의 pH를 묽은 아세트산으로 5.5-6으로 조정하였다. 침전된 생성물을 여과하고 건조하여 펙소페나딘 염기 모노하이드레이트를 얻었다.
실시예 2 - 펙소페나딘 아세테이트 모노하이드레이트의 제조
펙소페나딘 염기를 5% 수산화나트륨 수용액(250 mL) 중에 현탁시켰다. 그 혼합물을 교반하여 투명한 용액을 얻었다. 그런 다음, 그 투명한 용액을 물(250 mL) 중의 아세트산(35 g)의 혼합물에 가하여 실온에서 식혔다. 그 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하고 고체를 여과하고 물로 세척하여 중성의 pH가 되도록 하였다. 수분 함량이 3.5% 내지 4.2%가 될 때까지 고체를 60-70℃에서 진공 건조하였다.
실시예 3 - 펙소페나딘 아세테이트 디하이드레이트의 제조
펙소페나딘 염기를 5% 수산화나트륨 수용액(250 mL) 중에 현탁시켰다. 그 혼합물을 교반하여 투명한 용액을 얻었다. 그런 다음, 그 투명한 용액을 물(250 mL) 중의 아세트산(35 g)의 혼합물에 가하여 실온에서 식혔다. 그 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하고 고체를 여과하고 물로 세척하여 중성의 pH가 되도록 하 였다. 수분 함량이 6.5% 내지 7.7%가 될 때까지 고체를 60-70℃에서 진공 건조하였다.
실시예 4 - 펙소페나딘 아세테이트 디하이드레이트의 제조
펙소페나딘 아세테이트 모노하이드레이트를 상대습도 60%의 대기 중에 30℃에서 4 시간 동안 노출시켜 6.9-7.5%의 수분함량을 갖는 펙소페나딘 아세테이트 디하이드레이트를 얻었다.
실시예 5 - 무수 펙소페나딘 염산의 제조
(i) 펙소페나딘 아세테이트로부터의 제조
펙소페나딘 아세테이트(25 g)을 아세톤(100 mL) 중에 현탁하였다. 무수 염산 기체를 25℃ 내지 30℃ 범위의 온도를 유지하면서 상기 현탁액에 버블링 하였다. 그 혼합물의 pH를 1-2로 조정하여 투명한 용액을 획득하였다. 그 투명한 용액을 진공 하에서 농축하여 잔사를 획득하였다. 미량의 염산 제거를 위해 그 잔사를 아세톤으로 스트립 한 다음, 톨루엔으로 스트립 하였다.
그 잔사에 이소프로판올 및 에틸 아세테이트(1:9) 혼합물 250 mL를 부가하고 침전이 완료될 때까지 약 25℃에서 3-4 시간동안 교반하였다. 그 반응 혼합물을 5℃로 냉각하고, 고체를 여과하였다. 생성물을 수분함량이 0.5% 미만이 될 때까지 60℃-70℃에서 진공 건조하였다.
(ⅱ) 펙소페나딘 염기로부터의 제조
펙소페나딘 염기(25 g)을 아세톤(100 mL) 중에 현탁하였다. 무수 염산 기체를 25℃ 내지 30℃ 범위의 온도를 유지하면서 상기 현탁액에 버블링 하였다. 그 혼합물의 pH를 1-2로 조정하여 투명한 용액을 획득하였다. 그 투명한 용액을 진공 하에서 농축하여 잔사를 획득하였다. 미량의 염산 제거를 위해 그 잔사를 아세톤으로 스트립 한 다음, 톨루엔으로 스트립 하였다.
그 잔사에 이소프로판올 및 에틸 아세테이트(1:9) 혼합물 250 mL를 부가하고 침전이 완료될 때까지 약 25℃에서 3-4 시간동안 교반하였다. 그 반응 혼합물을 5℃로 냉각하고, 고체를 여과하였다. 생성물을 수분함량이 0.5% 미만이 될 때까지 60℃-70℃에서 진공 건조하였다.
(ⅲ) 펙소페나딘 아세테이트로부터의 제조
펙소페나딘 아세테이트(25 g)을 테트라하이드로퓨란(75 mL) 중에 현탁하였다. 무수 염산 기체를 25℃ 내지 30℃ 범위의 온도를 유지하면서 상기 현탁액에 버블링 하였다. 그 혼합물의 pH를 1-2로 조정하여 투명한 용액을 획득하였다. 그 투명한 THF 용액을 진공 하에서 농축하여 잔사를 획득하였다. 미량의 염산 제거를 위해 그 잔사를 THF으로 스트립 한 다음, 톨루엔으로 스트립 하였다.
그 잔사에 이소프로판올 및 에틸 아세테이트(1:9) 혼합물 250 mL를 부가하고 침전이 완료될 때까지 약 25℃에서 3-4 시간동안 교반하였다. 그 반응 혼합물을 5℃로 냉각하고, 고체를 여과하였다. 생성물을 수분함량이 0.5% 미만이 될 때까지 60℃-70℃에서 진공 건조하였다.
(ⅳ) 펙소페나딘 염기로부터의 제조
펙소페나딘 염기(25 g)을 테트라하이드로퓨란(70 mL) 중에 현탁하였다. 무수 염산 기체를 25℃ 내지 30℃ 범위의 온도를 유지하는 상기 현탁액에 버블링 하였다. 그 혼합물의 pH를 1-2로 조정하여 투명한 용액을 획득하였다. 그 투명한 용액을 진공 하에서 농축하여 잔사를 획득하였다. 미량의 염산 제거를 위해 그 잔사를 THF로 스트립 한 다음, 톨루엔으로 스트립 하였다.
그 잔사에 이소프로판올 및 에틸 아세테이트(1:9) 혼합물 250 mL를 부가하고 침전이 완료될 때까지 약 25℃에서 3-4 시간동안 교반하였다. 그 반응 혼합물을 5℃로 냉각하고, 고체를 여과하였다. 생성물을 수분함량이 0.5% 미만이 될 때까지 60℃-70℃에서 진공 건조하였다.

Claims (71)

  1. 무수 결정성 펙소페나딘 염산 C형.
  2. 도 1 에 나타낸 바와 같은 X-선 회절 패턴 또는 도 1과 실질적으로 동일한 X-선 패턴을 갖는, 무수 결정성 펙소페나딘 염산 C형.
  3. X-선 회절 패턴이 특징적인 피크(2θ): 8.9712°, 14.8293°, 16.0514°, 17.0775°, 18.3418°, 19.3099°, 19.7703°, 21.1340°, 21.5207°, 23.0743°, 및 23.8286°을 갖는 것을 특징으로 하는 무수 결정성 펙소페나딘 염산 C형.
  4. 192 내지 194℃ 범위의 녹는점을 갖는 것을 특징으로 하는 무수 결정성 펙소페나딘 염산 C형.
  5. 도 3 에 나타낸 바와 같은 적외선 흡수 스펙트럼 또는 도 3과 실질적으로 동일한 적외선 흡수 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 하는 무수 결정성 펙소페나딘 염산 C형.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 순도가 약 99.5% w/w 초과인 것을 특징으로 하는 펙소페나딘 염산 C형.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 수분 함량이 약 0.5 중량% 미만인 것을 특징으로 하는 펙소페나딘 염산 C형.
  8. 결정성 펙소페나딘 아세테이트 모노하이드레이트 D형.
  9. 제 8 항에 있어서, 수분 함량이 약 3 내지 5 중량% 범위인 것을 특징으로 하는 펙소페나딘 아세테이트 모노하이드레이트 D형.
  10. 결정성 펙소페나딘 아세테이트 디하이드레이트 E형.
  11. 도 4에 나타낸 바와 같은 적외선 흡수 스펙트럼 또는 도 4와 실질적으로 동일한 적외선 흡수 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 하는 결정성 펙소페나딘 아세테이트 디하이드레이트 E형.
  12. 도 5에 나타낸 바와 같은 X-선 회절 패턴 또는 도 5와 실질적으로 동일한 X-선 회절 패턴을 갖는, 결정성 펙소페나딘 아세테이트 디하이드레이트 E형.
  13. X-선 회절 패턴이 특징적인 피크(2θ): 8.2266°, 9.3654°, 10.6929°, 11.1600°, 13.0400°, 13.4200°, 15.7473°, 16.4400°, 16.9785°, 17.5334°, 19.9728°, 20.7000°, 21.1236°, 23.0150°, 및 26.2977°을 갖는 것을 특징으로 하는 결정성 펙소페나딘 아세테이트 디하이드레이트 E형.
  14. 약 216 내지 229℃ 범위의 녹는점 및 도 6에 나타낸 바와 같은 DSC 특징을 갖는 것을 특징으로 하는 결정성 펙소페나딘 아세테이트 디하이드레이트 E형.
  15. 제 10 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 약 99.5% w/w 초과의 순도를 갖는 것을 특징으로 하는 펙소페나딘 아세테이트 디하이드레이트 E형.
  16. 제 10 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, 약 6 내지 8 중량% 범위의 수분 함량을 갖는 것을 특징으로 하는 펙소페나딘 아세테이트 디하이드레이트 E형.
  17. 결정성 펙소페나딘 유리 염기 모노하이드레이트 F형.
  18. 도 7에 나타낸 바와 같은 적외선 흡수 스펙트럼 또는 도 7과 실질적으로 동일한 적외선 흡수 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 하는 결정성 펙소페나딘 유리 염기 모노하이드레이트 F형.
  19. 도 8에 나타낸 바와 같은 X-선 회절 패턴 또는 도 8과 실질적으로 동일한 X-선 회절 패턴을 갖는 결정성 펙소페나딘 유리 염기 모노하이드레이트 F형.
  20. X-선 회절 패턴이 특징적인 피크(2θ): 3.6184°, 7.2914°, 9.5669°, 11.4946°, 11.9468°, 17.8400°, 18.2536°, 19.4768°, 21.6636°, 23.7517°, 및 25.6771°을 갖는 것을 특징으로 하는 결정성 펙소페나딘 유리 염기 모노하이드레이트 F형.
  21. 약 222 내지 231℃ 범위의 녹는점 및 도 9에 나타낸 바와 같은 DSC 특징을 갖는 것을 특징으로 하는 펙소페나딘 염기 모노하이드레이트 F형.
  22. 제 17 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서, 약 99.5% w/w 초과의 순도를 갖는 것을 특징으로 하는 펙소페나딘 유리 염기 모노하이드레이트 F형.
  23. 치료학적으로 유효한 양의 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 무수 결정성 펙소페나딘 염산 C형 및 그의 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함하는 약제학적으로 적합한 항히스타민 치료용 조성물.
  24. 치료학적으로 유효한 양의 제 8 항 또는 제 9 항에 따른 결정성 펙소페나딘 아세테이트 모노하이드레이트 D형 및 그의 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함하는 약제학적으로 적합한 항히스타민 치료용 조성물.
  25. 치료학적으로 유효한 양의 제 10 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 따른 결정성 펙소페나딘 아세테이트 디하이드레이트 E형 및 그의 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함하는 약제학적으로 적합한 항히스타민 치료용 조성물.
  26. 치료학적으로 유효한 양의 제 17 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 따른 결정성 펙소페나딘 유리 염기 모노하이드레이트 F형 및 그의 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함하는 약제학적으로 적합한 항히스타민 치료용 조성물.
  27. 항히스타민 치료용 의약의 제조에 사용하기 위한, 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 무수 결정성 펙소페나딘 염산 C형.
  28. 항히스타민 치료용 의약의 제조에 사용하기 위한, 제 8 항 또는 제 9 항에 따른 결정성 펙소페나딘 아세테이트 모노하이드레이트 D형.
  29. 항히스타민 치료용 의약의 제조에 사용하기 위한, 10 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 따른 결정성 펙소페나딘 아세테이트 디하이드레이트 E형.
  30. 항히스타민 치료용 의약의 제조에 사용하기 위한, 제 17 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 따른 결정성 펙소페나딘 유리 염기 모노하이드레이트 F형.
  31. 치료학적으로 유효한 양의 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 무수 결정성 펙소페나딘 염산 C형을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 항히스타민 치료방법.
  32. 치료학적으로 유효한 양의 제 8 항 또는 제 9 항에 따른 결정성 펙소페나딘 아세테이트 모노하이드레이트 D형을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 항히스타민 치료방법.
  33. 치료학적으로 유효한 양의 제 10 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 따른 결정성 펙소페나딘 아세테이트 디하이드레이트 E형을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 항히스타민 치료방법.
  34. 치료학적으로 유효한 양의 제 17 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 따른 결정성 펙소페나딘 유리 염기 모노하이드레이트 F형을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 항히스타민 치료방법.
  35. 항히스타민 치료가 기관지 연축, 재채기, 콧물, 비충혈, 유루과다, 적열(redness), 발진, 두드러기, 및 소양증 중 임의의 증상의 치료를 나타내는 것을 특 징으로 하는,
    제 23 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 따른 조성물, 제 27 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 따른 용도, 또는 제 31 항 내지 제 34 항 중 어느 한 항에 따른 방법.
  36. 하기 화학식 Ⅱ의 화합물을 환원시키는 단계; 및
    펙소페나딘 유리 염기 모노하이드레이트 결정형을 유리하는 단계를 포함하는 펙소페나딘을 제조하는 방법:
    [화학식 Ⅱ]
    Figure 112006014074163-PCT00023
  37. 제 36 항에 있어서, 하기 화학식 Ⅲ의 화합물을 가수분해함으로써 화학식 Ⅱ의 화합물을 제조하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:
    [화학식 Ⅲ]
    Figure 112006014074163-PCT00024
    상기 화학식 Ⅲ에서, R1은 카르복시 보호기이다.
  38. 제 37 항에 있어서, R1은 메틸인 것을 특징으로 하는 방법.
  39. 하기 화학식 Ⅲ의 화합물을 가수분해하여 화학식 Ⅱ의 화합물을 수득하는 단계;
    그런 다음, 화학식 Ⅱ의 화합물을 환원하고 펙소페나딘 유리 염기 모노하이드레이트를 결정형으로서 유리하는 단계; 및
    필요에 따라, 상기 펙소페나딘 유리 염기 모노하이드레이트를 약제학적으로 허용 가능한 염으로 전환시키는 단계를 포함하는 펙소페나딘의 제조방법:
    [화학식 Ⅲ]
    Figure 112006014074163-PCT00025
    상기 화학식 Ⅲ에서, R1은 카르복시 보호기이다,
    [화학식 Ⅱ]
    Figure 112006014074163-PCT00026
    .
  40. 제 37 항 내지 제 39 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 Ⅳ의 보호된 유도체를 하기 화학식 V의 아자시클로날과 반응시켜 화학식 Ⅲ의 화합물을 제조하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:
    [화학식 Ⅳ]
    Figure 112006014074163-PCT00027
    상기 화학식 Ⅳ에서, Hal은 클로로, 브로모 또는 요오도이고, R1은 카르복시 보호기기이다,
    [화학식 V]
    Figure 112006014074163-PCT00028
  41. 제 40 항에 있어서, 하기 화학식 Ⅳ의 화합물은 하기 화학식 Ⅵ의 보호된 유도체로부터 제조되는 것을 특징으로 하는 방법:
    [화학식 Ⅵ]
    Figure 112006014074163-PCT00029
    상기 화학식 Ⅵ에서, Hal은 클로로, 브로모, 또는 요오도이고, R2는 히드록시 보호기이다.
  42. 제 41 항에 있어서, R2는 아세틸인 것을 특징으로 하는 방법.
  43. 제 41 항 또는 제 42 항에 있어서, 화학식 Ⅳ의 화합물은 화학식 Ⅵ의 보호된 유도체로부터 하기 반응 순서에 따라 제조되는 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure 112006014074163-PCT00030
    상기에서, R1은 카르복시 보호기이고, R2는 히드록시 보호기이며, Hal은 클 로로, 브로모, 또는 요오도이다.
  44. 제 41 항 내지 제 43 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 Ⅵ의 화합물은 하기 화학식 Ⅸ의 보호된 유도체를 하기 화학식 X의 할로 화합물과 반응시킴으로써 제조되는 것을 특징으로 하는 방법:
    [화학식 Ⅸ]
    Figure 112006014074163-PCT00031
    상기 화학식 Ⅸ에서, R2는 히드록시 보호기이다,
    [화학식 X]
    Figure 112006014074163-PCT00032
    상기 화학식 X에서, Hal은 클로로, 브로모, 또는 요오도이고, B는 할로 또는 히드록시이다.
  45. 제 44 항에 있어서, 화학식 Ⅸ의 화합물은 화학식 XI의 해당 히드록시 화합물을 보호기 R2의 도입에 의해 보호함으로써 제조되는 것을 특징으로 하는 방법:
    [화학식 XI]
    Figure 112006014074163-PCT00033
  46. 제 45 항에 있어서, 화학식 XI의 화합물은 하기 반응 순서에 따라 화학식 XⅡ의 화합물을 에스테르화하여 화학식 XⅢ의 화합물을 생성시키고, 그 화학식 XⅢ의 화합물을 환원시킴으로써 제조되는 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure 112006014074163-PCT00034
    상기 식에서, R3는 C1-C4 알킬이다.
  47. 제 46 항에 있어서, 상기 화학식 XⅡ의 화합물은 하기 반응 순서에 따라 화학식 XⅣ의 화합물을 메틸화한 다음, 화학식 XV의 화합물을 가수분해함으로써 제조되는 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure 112006014074163-PCT00035
  48. 제 36 항 내지 제 47 항 중 어느 한 항에 있어서, 펙소페나딘 유리 염기 모노하이드레이트 F형을 약제학적으로 허용 가능한 염으로 전환시키는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  49. 제 48 항에 있어서, 펙소페나딘 유리 염기 모노하이드레이트 F형을 아세테이트 염으로 전환시키는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  50. 제 49 항에 있어서, 제 17 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 따른 결정성 펙소페나딘 유리 염기 모노하이드레이트 F형을, 제 8 항 또는 제 9 항에 따른 결정성 펙소페나딘 아세테이트 모노하이드레이트 D형 또는 제 10 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 따른 결정성 펙소페나딘 아세테이트 디하이드레이트 E형으로 전환시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  51. 제 48 항에 있어서, 결정성 펙소페나딘 유리 염기 모노하이드레이트 F형을 염산염으로 전환시키는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  52. 제 51 항에 있어서, 제 17 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 따른 결정성 펙소페나딘 유리 염기 모노하이드레이트 F형을 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 무수 결정성 펙소페나딘 염산 C형으로 전환시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  53. 제 17 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 따른 결정성 펙소페나딘 유리 염기 모노하이드레이트 F형으로부터 제 8 항 또는 제 9 항에 따른 결정성 펙소페나딘 아세테이트 모노하이드레이트 D형을 제조하는 방법.
  54. 제 53 항에 있어서,
    제 1 수용액 중에 결정성 펙소페나딘 유리 염기 모노하이드레이트 F형을 용해시키는 단계,
    펙소페나딘의 유리 카르복실기를 알칼리금속염 작용기로 전환시키는 단계,
    그 결과 생성된 수용액을 과량의 아세트산을 함유하는 추가의 수용액에 넣어 급냉시키는 단계, 및
    그로부터 결정성 펙소페나딘 아세테이트 모노하이드레이트 D형을 침전시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  55. 펙소페나딘 아세테이트 모노하이드레이트 D형을 충분한 습도의 대기 중에 충분한 시간 동안 노출시켜 결정성 펙소페나딘 아세테이트 디하이드레이트 E형을 생성시키는 단계를 포함하는, 제 8 항 또는 제 9 항에 따른 결정성 펙소페나딘 아세테이트 모노하이드레이트 D형으로부터 제 10 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 따른 결정성 펙소페나딘 아세테이트 디하이드레이트 E형을 제조하는 방법.
  56. 제 17 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 따른 결정성 펙소페나딘 유리 염기 모노하이드레이트 F형으로부터 제 10 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 따른 결정성 펙소페나딘 아세테이트 디하이드레이트 E형을 제조하는 방법.
  57. 제 56 항에 있어서,
    제 1 수용액 중에 결정성 펙소페나딘 유리 염기 모노하이드레이트 F형을 용해시키는 단계,
    펙소페나딘의 유리 카르복실기를 알칼리금속염 작용기로 전환시키는 단계,
    그 결과 생성된 수용액을 과량의 아세트산을 함유하는 추가의 수용액에 넣어 급냉시키는 단계, 및
    그로부터 결정성 펙소페나딘 아세테이트 디하이드레이트 E형을 침전시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  58. 제 17 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 따른 결정성 펙소페나딘 유리 염기 모노하이드레이트 F형으로부터 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 무수 결정성 펙소페나딘 염산 C형을 제조하는 방법.
  59. 제 58 항에 있어서,
    제 1 유기용매 중에 결정성 펙소페나딘 유리 염기 모노하이드레이트 F형을 현탁시키고 염산을 거기에 부가하는 단계;
    농축시켜 잔사를 획득하는 단계;
    상기 잔사를 제 2 유기 용매 매질에 부가하고 그로부터 무수 결정성 펙소페나딘 염산 C형을 침전시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  60. 제 10 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 따른 결정성 펙소페나딘 아세테이트 디하이드레이트 E형으로부터 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 무수 결정성 펙소페나딘 염산 C형을 제조하는 방법.
  61. 제 60 항에 있어서,
    제 1 유기용매 중에 결정성 펙소페나딘 아세테이트 디하이드레이트 E형을 현탁시키고 염산을 거기에 부가하는 단계;
    농축시켜 잔사를 획득하는 단계;
    상기 잔사를 제 2 유기 용매 매질에 부가하고 그로부터 무수 결정성 펙소페나딘 염산 C형을 침전시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  62. 제 17 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 따른 결정성 펙소페나딘 유리 염기 모노하이드레이트 F형을 무수 펙소페나딘 염산의 제조에 사용하는 방법.
  63. 제 10 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 따른 결정성 펙소페나딘 아세테이트 디하이드레이트 E형을 무수 펙소페나딘 염산의 제조에 사용하는 방법.
  64. 제 48, 51, 52, 58, 59, 60, 및 61항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 제조된, 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 무수 결정성 펙소페나딘 염산 C형.
  65. 제 48, 49, 50, 53, 및 54항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 제조된, 제 8 항 또는 제 9 항에 따른 결정성 펙소페나딘 아세테이트 모노하이드레이트 D형.
  66. 제 48, 49, 50, 55, 56 및 57항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 제조된, 제 10 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 따른 결정성 펙소페나딘 아세테이트 디하이드레이트 E형.
  67. 제 36 항 내지 제 47 항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 제조된, 제 17 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 따른 결정성 펙소페나딘 유리 염기 모노하이드레이트 F형.
  68. 실질적으로 실시예에 따라 제조된, 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 무수 결정성 펙소페나딘 염산 C형.
  69. 실질적으로 실시예에 따라 제조된, 제 8 항 또는 제 9 항에 따른 결정성 펙소페나딘 아세테이트 모노하이드레이트 D형.
  70. 실질적으로 실시예에 따라 제조된, 제 10 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 따른 결정성 펙소페나딘 아세테이트 디하이드레이트 E형.
  71. 실질적으로 실시예에 따라 제조된, 제 17 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 따른 결정성 펙소페나딘 유리 염기 모노하이드레이트 F형.
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