CN102351779A - 非索非那定中间体的制备方法 - Google Patents
非索非那定中间体的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102351779A CN102351779A CN2011102628952A CN201110262895A CN102351779A CN 102351779 A CN102351779 A CN 102351779A CN 2011102628952 A CN2011102628952 A CN 2011102628952A CN 201110262895 A CN201110262895 A CN 201110262895A CN 102351779 A CN102351779 A CN 102351779A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- alpha
- acetic acid
- dimethyl phenyl
- phenyl acetic
- chloro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
本发明提供一种非索非那定中间体2-[4-[4-[4-(羟基二苯甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁基]苯基]-2,2-二甲基乙酸酯的制备方法。属于非索非那定中间体合成技术领域,该方法以α,α-二甲基苯乙酸为原料,经酯化、傅克反应、酸水解、纯化、酯化、缩合等步骤合成中间体Ⅰ。本发明具有原辅料廉价易得、工艺流畅、成本低、质量高,适于医药工业规模化生产等优点。
Description
技术领域:
本发明属于医药精细化工领域,具体地说涉及一种非索非那定中间体2-[4-[4-[4-(羟基二苯甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁基]苯基]-2,2-二甲基乙酸酯的合成方法。
背景技术:
非索非那定(fexofenadine) ,化学名( ±) - 4 - [ 1 - 羟基- 4 - [ 4 - (羟基二苯基甲基) - 1 -哌啶基] -丁基] -α,α- 二甲基苯乙酸盐酸盐,是新一代的无镇静副作用的H1 -受体型的抗组胺药,适用于季节性变应性鼻炎。该产品由Hoechst Marcon Roussel 公司研制开发,它和同类产品相比,具有良好的疗效和极低的毒副作用。它是由关键中间体2-[4-[4-[4-(羟基二苯甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁基]苯基]-2,2-二甲基乙酸酯(式Ⅰ)经水解、还原、成盐而得。其结构式如下:
式Ⅰ
式Ⅰ中,其中R为氢或1-6个碳原子的直连或支链烷基。
目前,已有大量与中间体2-[4-[4-[4-(羟基二苯甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁基]苯基]-2,2-二甲基乙酸酯(式(Ⅰ))有关的哌啶衍生物的合成工艺专利,主要有:
1、世界专利WO9321156公开了以α,α-二甲基苯乙酸为原料合成式(Ⅰ)的方法,该方法路线较长,而且使用氢化铝锂作还原剂、高碘酸等作氧化剂,成本高,不利于工业化生产。
2、欧洲专利EP1260505
该发明是对文献J. Org.. Chem. 1994,59,2620-2622合成路线的改进,采用PtCl2作催化剂,选择性氧化三键得到羰基,避免了使用HgO带来的副产物。该路线使用的催化剂较昂贵。
3、美国专利US20100228034也是对文献J. Org.. Chem. 1994,59,2620-2622合成路线的改进,该发明采用金的配合物作催化剂,极大的提高了收率,降低了副产物的含量,催化剂的用量较低。但催化剂的制备及其昂贵的价格限制了其在工业生产中的应用。
4、美国专利US2011071295公开了合成式(Ⅰ)一种方法,该方法是将不同的片段结合而成式(Ⅰ),很好的解决了间位异构体的控制问题,但使用到昂贵的Pd催化剂,而且有的反应步骤中使用到HgO氧化三键得到羰基,副产物多,工业化困难。
5、美国专利US4254129、US6348597合成路线较短,缺点是傅克反应的产物及其后续反应的化合物存在间位异构体的问题,分离纯化产物异构体困难。
基于现有技术存在的上述缺陷,申请人作出本发明。
发明内容:
本发明所要解决的技术问题是提供生产工艺简单,生产成本低,间位异构体含量低, “三废” 少的非索非那定中间体的制备方法。
本发明的合成路线如下:
本发明的一种非索非那定中间体的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
1、以α,α-二甲基苯乙酸为原料,经酯化合成为α,α-二甲基苯乙酸酯(Ⅱ);
2、将步骤1制备的α,α-二甲基苯乙酸酯(Ⅱ),经傅克反应合成中间体4-[4-氯-1-丁酰基]- α,α-二甲基苯乙酸酯(Ⅲ),利用α,α-二甲基苯乙酸酯(Ⅱ)的定位效应,和引入的两个甲基增加空间位阻,使对位产物增加、间位异构体减少,从而提高产品的纯度;
3、4-[4-氯-1-丁酰基]- α,α-二甲基苯乙酸酯(Ⅲ)经酸水解得4-[4-氯-1-丁酰基]- α,α-二甲基苯乙酸(Ⅳ);
4、4-[4-氯-1-丁酰基]- α,α-二甲基苯乙酸(Ⅳ)经纯化得到4-[4-氯-1-丁酰基]- α,α-二甲基苯乙酸(Ⅴ),纯化后,产品纯度达到90%以上,间位异构体为1-10%;
5、4-[4-氯-1-丁酰基]- α,α-二甲基苯乙酸(Ⅴ)经酯化合成为4-[4-氯-1-丁酰基]- α,α-二甲基苯乙酸酯(Ⅵ);
6、4-[4-氯-1-丁酰基]- α,α-二甲基苯乙酸酯(Ⅵ)和4-哌啶二苯基甲醇在碱性条件下、以碘化钾为催化剂反应,生成2-[4-[4-[4-(羟基二苯甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁基]苯基]-2,2-二甲基乙酸酯(Ⅰ)。2-[4-[4-[4-(羟基二苯甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁基]苯基]-2,2-二甲基乙酸酯(Ⅰ)经水解得到2-[4-[4-[4-(羟基二苯甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁基]苯基]-2,2-二甲基乙酸(R=H)。
7、2-[4-[4-[4-(羟基二苯甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁基]苯基]-2,2-二甲基乙酸(R=H)经硼氢化钠还原和酸化成盐即得盐酸非索非那定。
本发明进一步的设置如下:
所述步骤1、步骤5中,酯化反应中所用醇为1-6个碳原子的直连或支链烷基醇,优选为甲醇。反应温度为溶液的沸点,催化剂优选为浓硫酸。浓硫酸、α,α-二甲基苯乙酸和醇的比例(重量比W/W)为0.05~0.2:1:2~6,优选:0.1:1:4~5。
所述步骤2中,傅克反应催化剂优选为三氯化铝。Ⅱ、4-氯丁酰氯、三氯化铝的物质的量之比为1:1.0~1.1:2.0~2.2。所用溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、环己烷、硝基苯、二硫化碳、氯仿等,或这些溶剂的混合物。优选溶剂为二氯甲烷、二硫化碳。
如上所述步骤2中化学反应是在室温至溶剂回流温度下进行。优选温度为20~25℃。
所述步骤3为酸水解反应,反应时间为2~48小时,反应温度为室温至溶剂回流温度,优选为70~75℃,水解体系为浓盐酸/冰醋酸和水,浓盐酸、冰醋酸和水的比例(W/W)为:1:2~2.8:0.4~0.6,
所述步骤4为4-[4-氯-1-丁酰基]- α,α-二甲基苯乙酸(Ⅳ)的精制工序,包括萃取洗涤和重结晶。萃取剂为碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾任意一种或几种的水溶液,质量浓度为1~30%,优选碳酸氢钾,4-[4-氯-1-丁酰基]- α,α-二甲基苯乙酸(Ⅳ)、碳酸氢钾物质的量之比为1:1.5~2.5,优选:1:1.8。重结晶溶剂为环己烷、正己烷、正庚烷、石油醚、乙醚、异丙醚的一种或几种。
所述步骤6为2-[4-[4-[4-(羟基二苯甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁基]苯基]-2,2-二甲基乙酸酯(Ⅰ)的合成工序,4-[4-氯-1-丁酰基]- α,α-二甲基苯乙酸酯(Ⅵ)、4-哌啶二苯基甲醇、碳酸氢钾、碘化钾的物质的量之比为1:0.9~1.2:2.5~3.5:0.05~0.2。
所述的2-[4-[4-[4-(羟基二苯甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁基]苯基]-2,2-二甲基乙酸酯(Ⅰ)合成温度为溶液的沸点,反应时间为20~72小时。
本发明所述浓盐酸是指质量浓度大于或等于37.5%的盐酸溶液。
本发明所述浓硫酸是指质量浓度大于或等于70%的硫酸溶液。
具体实施方式:
以下结合实施例对本发明作进一步说明,但不限于本实施例。
实施例1、α,α-二甲基苯乙酸甲酯(Ⅱ)的制备。
在1000L的反应釜中加入480kg甲醇,搅拌下加100kgα,α-二甲基苯乙酸,搅拌溶解。通冰盐水降温,冷却至-5℃~0℃。缓慢滴入15kg浓硫酸,加毕,搅拌30分钟。缓慢升温回流4~5小时,随后蒸馏出过量的甲醇。降温,残留物用320kg二氯甲烷溶解,依次用160kg质量浓度为10%的碳酸氢钠水溶液洗涤2次(每次80kg)、160kg水洗涤2次(每次80kg),5kg无水硫酸钠干燥6小时。抽滤,浓缩回收二氯甲烷,得油状物α,α-二甲基苯乙酸甲酯(Ⅱ)94kg。
实施例2、4-[4-氯-1-丁酰基]- α,α-二甲基苯乙酸甲酯(Ⅲ)的制备。
在2000L反应釜中加入950kg干燥过的二氯甲烷(用无水氯化钙或分子筛干燥),搅拌下加172kg无水三氯化铝,搅拌3小时。冷却至-5℃~0℃。控温-10℃~-5℃,缓慢滴加90kg4-氯丁酰氯。滴加完毕,保温搅拌反应3小时。
控制体系温度-10~0℃,缓慢加入94kgα,α-二甲基苯乙酸甲酯(Ⅱ)。加料完毕,保温搅拌2小时,随后升温至20-25℃反应24小时,TLC监控原料点基本消失。
将380kg水和170kg浓盐酸混合配制成稀盐酸,通冷却盐水降温至0~5℃,在快速搅拌下,缓慢地将反应液加入稀盐酸中,体系放热,控制冷冻和加料速度,使体系温度不超过25℃。加料完毕,25℃继续搅拌2小时。
体系分层,水层用300kg二氯甲烷萃取,合并提取的有机相,有机相用450kg饮用水洗涤3次(每次150kg)。然后有机相用10kg无水硫酸钠搅拌干燥4小时。
抽滤,滤液回收溶剂,彻底浓缩干后可得油状物4-[4-氯-1-丁酰基]- α,α-二甲基苯乙酸甲酯(Ⅲ)140kg。
实施例3、4-[4-氯-1-丁酰基]- α,α-二甲基苯乙酸(Ⅳ)的制备。
在1000L反应釜中加入140kg4-[4-氯-1-丁酰基]- α,α-二甲基苯乙酸甲酯(Ⅲ),350kg浓盐酸,180kg水和700kg冰醋酸,加热回流约40-45小时。
终止反应,减压蒸除冰醋酸,待蒸出大部分冰醋酸后,补加150kg水。
反应液用二氯甲烷提取3次(第一次200kg ,第二次160kg ,第三次160kg)。合并提取的有机相,用饮用水洗涤3次,每次150kg。有机相用8kg无水硫酸钠搅拌干燥,抽滤,滤液回收二氯甲烷,彻底浓缩干后可得油状物4-[4-氯-1-丁酰基]- α,α-二甲基苯乙酸(Ⅳ)120kg。
实施例4、4-[4-氯-1-丁酰基]- α,α-二甲基苯乙酸(Ⅴ)的精制。
将120kg4-[4-氯-1-丁酰基]- α,α-二甲基苯乙酸(Ⅳ)油状物、720kg二氯甲烷加入到反应釜中,搅拌溶解,用饮用水80kg洗涤2次(每次40kg)。
用质量浓度为20%的碳酸氢钾水溶液萃取2次(每次200kg),萃取液用二氯甲烷170kg洗涤2次(每次85kg)。水相用冷冻盐水降温至5~10℃,用108kg浓盐酸调PH=2~3。用300kg二氯甲烷提取2次,每次150kg,合并提取的有机相,用300kg饮用水洗涤3次,每次100kg。有机相用4kg无水硫酸钠搅拌干燥6小时。
过滤,滤液回收二氯甲烷,浓缩干后加入280kg环己烷,搅拌下加热回流2小时,缓慢冷却至10~15℃,少量多次加入晶种诱导析晶,结晶8小时,放料离心,得到4-[4-氯-1-丁酰基]- α,α-二甲基苯乙酸(Ⅴ)湿品1。将4-[4-氯-1-丁酰基]- α,α-二甲基苯乙酸(Ⅳ)湿品1加入到釜中,加入150kg环己烷,搅拌加热升温到50~55℃,保温30分钟,然后降温到10~15℃,结晶8小时,放料离心,得到4-[4-氯-1-丁酰基]- α,α-二甲基苯乙酸(Ⅴ)湿品2。将4-[4-氯-1-丁酰基]- α,α-二甲基苯乙酸(Ⅴ)湿品2放于双锥回转真空干燥机中,用热水浴加热,于45±3℃烘料6~8小时。得4-[4-氯-1-丁酰基]- α,α-二甲基苯乙酸(Ⅴ)65kg,纯度92.2%。
实施例5、4-[4-氯-1-丁酰基]- α,α-二甲基苯乙酸甲酯(Ⅵ)的制备。
将275kg甲醇、65kg4-[4-氯-1-丁酰基]- α,α-二甲基苯乙酸(Ⅴ)加入到反应釜中,搅拌溶解。控制温度不超过10℃,缓慢滴入12kg浓硫酸。加毕,搅拌30分钟。缓慢升温回流3小时,随后蒸馏出过量的甲醇。降温,残留物用110kg二氯甲烷溶解,依次用160kg质量浓度为10%的碳酸氢钾水溶液洗涤2次(每次80kg)、饮用水160kg洗涤2次(每次80kg),有机层用3kg无水硫酸钠干燥4小时。 抽滤,回收二氯甲烷,得油状物4-[4-氯-1-丁酰基]- α,α-二甲基苯乙酸甲酯(Ⅵ)60kg。
实施例6、2-[4-[4-[4-(羟基二苯甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁基]苯基]-2,2-二甲基乙酸甲酯(Ⅰ)的制备。
将60kg 4-[4-氯-1-丁酰基]- α,α-二甲基苯乙酸甲酯(Ⅵ)、4-哌啶二苯基甲醇57kg, 碳酸氢钾 71kg,碘化钾4.7kg, 乙腈420 kg一次性加入反应釜,搅拌下回流反应 40~42小时。冷却,过滤,滤液用水洗涤3次,每次150kg水。有机相减压回收溶剂得粘稠物,加入约205kg的质量浓度为95%的乙醇,升温到50℃,搅拌1小时,然后冷却到0~15℃,搅拌8~10小时后体系析出固体,过滤,滤饼于45±3℃烘干得2-[4-[4-[4-(羟基二苯甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁基]苯基]-2,2-二甲基乙酸甲酯(Ⅰ)。
将2-[4-[4-[4-(羟基二苯甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁基]苯基]-2,2-二甲基乙酸甲酯(Ⅰ)湿品均匀的放于不锈钢托盘中,盖上绸布,置于鼓风干燥箱中。用热水浴加热,于45±3℃烘料6~8小时,得2-[4-[4-[4-(羟基二苯甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁基]苯基]-2,2-二甲基乙酸甲酯(Ⅰ)38.5kg,纯度:98.5%。
实施例7、2-[4-[4-[4-(羟基二苯甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁基]苯基]-2,2-二甲基乙酸(Ⅰ,R=H)的制备。
将28.5kg 2-[4-[4-[4-(羟基二苯甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁基]苯基]-2,2-二甲基乙酸甲酯(Ⅰ)溶解于135kg质量浓度为95%乙醇中,加入5.6kg NaOH于50kg水中的溶液,回流反应至水解完全,反应液冷却至50 ℃左右,用3% 盐酸水溶液中和至PH= 6.5~7.0,体系重新加热至70 °C,搅拌1小时,缓慢冷却至室温,复测PH, 必要时补加盐酸至PH = 6.5~7.0,进一步冷却至0 ℃,抽滤得固体。
将所得固体悬浮在85kg质量浓度为 95% 乙醇中,加热回流 2~3小时,缓慢冷却至0 ℃,离心得固体,用2 × 8.5kg质量浓度为95% 乙醇洗涤。烘干得2-[4-[4-[4-(羟基二苯甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁基]苯基]-2,2-二甲基乙酸(Ⅰ,R=H)23.5kg。
上文虽然已示出了本发明的详尽实施例,显而易见,本领域的技术人员在不违背本发明实质的前提下,可进行部分修改和变更;上文的描述仅作为说明性的例证,并非作为对本发明的限制。
Claims (10)
1.一种式1所示的非索非那定中间体2-[4-[4-[4-(羟基二苯甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁基]苯基]-2,2-二甲基乙酸酯的制备方法,
式Ⅰ
式Ⅰ中:R为氢或1-6个碳原子的直链、支链烷基;
其特征在于,包括以下步骤:
(1)、4-[4-氯-1-丁酰基]- α,α-二甲基苯乙酸酯经酸水解得4-[4-氯-1-丁酰基]- α,α-二甲基苯乙酸;
(2)、将制备的4-[4-氯-1-丁酰基]- α,α-二甲基苯乙酸进行精制、纯化后,产品纯度达到90%以上,间位异构体为1-10%;
(3)、将纯化后的4-[4-氯-1-丁酰基]- α,α-二甲基苯乙酸经酯化合成为4-[4-氯-1-丁酰基]- α,α-二甲基苯乙酸酯;
(4)、4-[4-氯-1-丁酰基]- α,α-二甲基苯乙酸酯和4-哌啶二苯基甲醇反应,生成2-[4-[4-[4-(羟基二苯甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁基]苯基]-2,2-二甲基乙酸酯。
2.如权利要求1所述的一种非索非那定中间体的制备方法,其特征在于:步骤1所述的4-[4-氯-1-丁酰基]- α,α-二甲基苯乙酸酯由以下制备而得:以α,α-二甲基苯乙酸为原料,经酯化合成为α,α-二甲基苯乙酸酯;将合成的α,α-二甲基苯乙酸酯,经傅克反应合成中间体4-[4-氯-1-丁酰基]- α,α-二甲基苯乙酸酯。
3.如权利要求2所述的一种非索非那定中间体的制备方法,其特征在于:所述的酯化合成α,α-二甲基苯乙酸酯反应中,所用醇为1-6个碳原子的直连或支链烷基醇,催化剂为浓硫酸,浓硫酸、α,α-二甲基苯乙酸和醇的重量比为0.05~0.2:1:2~6。
4.如权利要求2所述的一种非索非那定中间体的制备方法,其特征在于:所述傅克反应中,催化剂为三氯化铝,α,α-二甲基苯乙酸酯、4-氯丁酰氯和三氯化铝的物质的量之比为1:1.0~1.1:2.0~2.2,所用溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、环己烷、硝基苯、二硫化碳、氯仿的任意一种或几种;反应温度为20~25℃。
5.如权利要求1所述的一种非索非那定中间体的制备方法,其特征在于:步骤1的酸水解反应,水解体系为H+/冰醋酸和水,或H+/1,4-二氧六环,H+为浓盐酸或硫酸,反应时间为2~48小时,反应温度为70~75℃。
6.如权利要求5所述的一种非索非那定中间体的制备方法,其特征在于:步骤1的酸水解反应,水解体系为浓盐酸/冰醋酸和水,浓盐酸、冰醋酸和水重量比为1:2~2.8:0.4~0.6。
7.如权利要求1所述的一种非索非那定中间体的制备方法,其特征在于:步骤2所述的精制工序包括萃取洗涤和重结晶,萃取剂选自碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾任意一种或几种的水溶液,萃取剂质量浓度为1~30%;重结晶溶剂选自环己烷、正己烷、正庚烷、石油醚、乙醚、异丙醚的任意一种或几种,结晶温度为8~20℃。
8.如权利要求7所述的一种非索非那定中间体的制备方法,其特征在于:所述萃取剂为碳酸氢钾,4-[4-氯-1-丁酰基]- α,α-二甲基苯乙酸、碳酸氢钾物质的量之比为1:1.5~2.5。
9.如权利要求1所述的一种非索非那定中间体的制备方法,其特征在于:步骤4中,4-[4-氯-1-丁酰基]- α,α-二甲基苯乙酸酯(Ⅵ)、4-哌啶二苯基甲醇、碳酸氢钾、碘化钾的物质的量之比为1:0.9~1.2:2.5~3.5:0.05~0.2,反应温度为溶液的沸点,反应时间为20~72小时。
10.如权利要求1所述的一种非索非那定中间体的制备方法,其特征在于:所述步骤3中,酯化反应所用醇为1-6个碳原子的直连或支链烷基醇,反应温度为溶液的沸点,催化剂为浓硫酸,浓硫酸、α,α-二甲基苯乙酸和醇的重量比为0.05~0.2:1:2~6。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN2011102628952A CN102351779A (zh) | 2011-09-07 | 2011-09-07 | 非索非那定中间体的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN2011102628952A CN102351779A (zh) | 2011-09-07 | 2011-09-07 | 非索非那定中间体的制备方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN102351779A true CN102351779A (zh) | 2012-02-15 |
Family
ID=45575450
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN2011102628952A Pending CN102351779A (zh) | 2011-09-07 | 2011-09-07 | 非索非那定中间体的制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN102351779A (zh) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103333100A (zh) * | 2013-06-06 | 2013-10-02 | 池州东升药业有限公司 | 一种盐酸非索非那定的合成工艺 |
CN112062669A (zh) * | 2019-06-11 | 2020-12-11 | 上海复星星泰医药科技有限公司 | 芳烃类化合物的制备方法 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005019175A1 (en) * | 2003-08-26 | 2005-03-03 | Cipla Limited | Fexofenadine polymorphs and processes of preparing the same |
-
2011
- 2011-09-07 CN CN2011102628952A patent/CN102351779A/zh active Pending
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005019175A1 (en) * | 2003-08-26 | 2005-03-03 | Cipla Limited | Fexofenadine polymorphs and processes of preparing the same |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
STEPHEN H. KAWAI,等: "A Facile Synthesis of an Oxidation Product of Terfenadine", 《J. ORG. CHEM》 * |
夏泽宽, 等: "盐酸非索非那定合成工艺探讨", 《山东省药学会第一届学术年会论文集(下)》 * |
胡春弟,等: "抗组胺新药非索非那定的合成进展", 《广州化工》 * |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103333100A (zh) * | 2013-06-06 | 2013-10-02 | 池州东升药业有限公司 | 一种盐酸非索非那定的合成工艺 |
CN103333100B (zh) * | 2013-06-06 | 2016-04-06 | 池州东升药业有限公司 | 一种盐酸非索非那定的合成工艺 |
CN112062669A (zh) * | 2019-06-11 | 2020-12-11 | 上海复星星泰医药科技有限公司 | 芳烃类化合物的制备方法 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN106631963A (zh) | 一种奥拉西坦的合成方法 | |
CN114874277B (zh) | 一种胆固醇的合成方法 | |
CN102229613B (zh) | 阿森纳平的合成工艺 | |
CN114395009B (zh) | 一种高纯度胆固醇的合成方法 | |
CN103509025A (zh) | 一种盐酸依匹斯汀及其中间体的制备方法 | |
CN101607971A (zh) | 9-[2-(二乙氧基膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤的合成方法 | |
CN102351779A (zh) | 非索非那定中间体的制备方法 | |
WO2013123878A1 (zh) | 醋酸阿比特龙三氟乙酸盐及其制备方法和应用 | |
CN106883175A (zh) | 一种托伐普坦的制备方法 | |
CN104844593A (zh) | 一种阿哌沙班药物中间体的合成方法 | |
CN103772189B (zh) | 一种菧类化合物甲基树豆酮酸a的合成方法 | |
CN106316921B (zh) | 一种阿西美辛的制备方法 | |
CN101417951B (zh) | 2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮的制备方法 | |
CN101531634B (zh) | 一种高纯度的布南色林及其制备方法 | |
CN112174798B (zh) | 一种沙库巴曲缬沙坦钠lcz696的合成方法 | |
CN102336676A (zh) | 利用芳甲基保护策略的盐酸多培沙明新制备方法 | |
CN102731368A (zh) | 一种5,5-二氟-3-取代哌啶衍生物的制备方法 | |
CN111100042B (zh) | 一种2-甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸的制备方法 | |
CN110183371B (zh) | 一种扎鲁司特中间体的制备工艺 | |
CN103224476A (zh) | 二乙醇胺法制备1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪新工艺 | |
CN112341433A (zh) | 一种氯雷他定的制备方法 | |
CN106749098A (zh) | 一种以氧气为氧化剂制备盐酸二氧丙嗪的绿色工艺 | |
CN101429117A (zh) | 一种2,4,6-三氯苯甲酸的制备方法 | |
CN101792434B (zh) | 一种四酰基葛根素的制备方法 | |
CN114507184B (zh) | 1-甲基六氢氮杂卓-4-酮盐酸盐的合成方法及其应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20120215 |