CN114874277B - 一种胆固醇的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种胆固醇的合成方法，以植物源21‑羟基‑20‑甲基孕甾‑4‑烯‑3‑酮，又称双降醇或BA为原料，经氧化、Wittig反应、双键转位、还原、选择性氢化还原等步骤合成所述胆固醇；或经双键转位、氧化、Wittig反应、还原、选择性氢化还原等步骤合成所述胆固醇。针对传统动物源胆固醇存在的缺点，本发明以植物源原料BA合成胆固醇，不仅安全性高，避免了致病菌和病毒感染的风险，而且合成方法操作简单，收率高，环境友好，经济性好，便于工业化生产；解决了现有胆固醇产品的安全问题以及合成技术中成本高，环境不友好，不适合大规模工业化生产的问题。

Description

一种胆固醇的合成方法
技术领域
本发明属于有机化学合成技术领域，涉及一种以植物源21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮，又称为双降醇或BA(Bisnoralcohol)为原料合成胆固醇的方法。
背景技术
胆固醇又名胆甾醇，广泛存在于动物体内，尤以脑组织中最为丰富，不仅参与细胞膜的形成，还是体内合成胆汁酸、甾体激素的原料。目前，商品化的胆固醇大部分来源于动物脑干(脑干胆固醇)或羊毛脂(羊毛脂胆固醇)，均为动物源胆固醇，主要用于：1、药用辅料- 脂质体添加剂，在制备脂质体时添加30-50％的胆固醇，可以极大的提高脂质体的载药量和稳定性；2、化妆品及食品添加剂；3、生产液晶的原材料；4、合成维生素D3的起始原料。研究发现许多疾病的来源为动物本身，动物源产品很可能携带动物病原体或其它有害因子，尤其随着疯牛病、猪链球菌、禽流感等感染事件的发生，使得人们越来越重视胆固醇的安全性。如生产维生素D3的上游原料是胆固醇，因存在流行病风险。因此，为保证人们的健康和安全，迫切需要开发一种植物源胆固醇的合成方法。
胆固醇的化学合成报道主要有以下方法：
(1)以薯蓣苷元为原料，经6步反应，以总摩尔收率61％合成了胆固醇(CN1772760A，如Scheme1所示)。该路线原料价格相对较高、步骤繁琐，所用试剂毒性大、污染大，不适宜工业化生产。
Figure RE-GDA0003741874590000011
(2)以豆甾醇降解物为原料，经5步反应，以总摩尔收率67％合成胆固醇，(CN105218610 A，如Scheme 2所示)。但本发明申请人通过试验表明该路线存在的问题如下：该专利第一步反应采用原甲酸三乙酯对C-3位羰基进行醚化保护时，选择性差，容易对侧链醛基进行反应形成缩醛物(具体请见发明内容部分的“对比例一”)。因此，该路线可行性存在严重的问题。
Figure RE-GDA0003741874590000021
(3)以孕烯醇酮为原料，经4步反应，以总摩尔收率72％合成胆固醇，(CN105218609 A，如Scheme 3所示)，该路线使用了贵金属铑催化剂以及手性膦配体，价格昂贵，不适合大规模工业化生产。
Figure RE-GDA0003741874590000022
(4)以孕烯醇酮为原料，经2步反应，以总摩尔收率80％合成胆固醇，(CN104961788 A，如Scheme 4所示)，该路线同样使用了贵金属铑催化剂以及手性膦配体，价格昂贵，不适合大规模工业生产。
Figure RE-GDA0003741874590000031
(5)以豆甾醇为原料，经5步反应，以总摩尔收率68％合成胆固醇，(CN 105237603A，如Scheme 5所示)，该路线在合成过程中使用到了O3，对监测反应及设备提出更高的要求，经济性和安全性不够好。
Figure RE-GDA0003741874590000032
(6)以豆甾醇为原料，经4步反应，以总摩尔收率70％合成胆固醇，(CN 106632565A，如Scheme 6所示)，该路线同样使用了O3，增加了工艺难度，对监测反应及设备提出更高的要求，经济性和安全性不好。
Figure RE-GDA0003741874590000033
动物源胆固醇存在感染疯牛病、猪链球菌、禽流感等疾病的风险。目前已经报道的胆固醇化学合成路线存在操作繁琐、污染大、催化剂价格昂贵、产品纯度不高等不足，因此，研发一种基于植物源原料的、更加安全、高效的胆固醇合成方法具有重要价值。
发明内容
为了解决现有技术存在的不足，本发明的目的是提供一种植物源胆固醇的合成方法。本发明以植物源21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮，又称双降醇或BA为原料，经氧化、Wittig反应、双键转位、还原、选择性氢化还原反应等步骤合成所述胆固醇；或经双键转位、氧化、 Wittig反应、还原、选择性氢化还原等步骤合成所述胆固醇。本发明合成胆固醇选择的起始原料BA安全、经济，合成胆固醇的方法操作简单、收率高(＞76％)、纯度好、环境友好，便于工业化生产。
本发明所使用的原料BA(bisnoralcohol)，来源于油脂工艺下脚料植物甾醇发酵所得，是一种植物源的绿色原料，目前年产量达千吨级，价格便宜，能够很好的避免现有技术中动物源胆固醇可能存在致病菌和病毒感染的风险。
本发明所述合成方法中，所述原料BA包括但不限于通过植物甾醇经生物发酵得到，或由化学合成方法得到。
本发明提供的以BA为原料合成胆固醇的方法，具体包括以下两种方法：
方法一：
步骤(a)、在第一溶剂中，式(1)所示的BA经氧化反应，得到式(2)化合物；
步骤(b)、在第二溶剂中，式(2)化合物经Wittig反应，得到式(3)化合物；
步骤(c)、在第三溶剂中，式(3)化合物经双键转位反应，得到式(4)化合物；
步骤(g)、在第七溶剂中，式(4)化合物经还原反应，得到式(7)化合物；
步骤(h)、在第八溶剂中，式(7)化合物经选择性氢化还原反应，得到胆固醇；
或，
方法二：
步骤(d)、在第四溶剂中，式(1)所示的BA经双键转位反应，得到式(5)化合物；
步骤(e)、在第五溶剂中，式(5)化合物经氧化反应，得到式(6)化合物；
步骤(f)、在第六溶剂中，式(6)化合物经Wittig反应，得到式(4)化合物；
步骤(g)、在第七溶剂中，式(4)化合物经还原反应，得到式(7)化合物；
步骤(h)、在第八溶剂中，式(7)化合物经选择性氢化还原反应，得到胆固醇；
其中，所述方法的反应过程如路线(A)所示：
Figure RE-GDA0003741874590000051
路线(A)
注：化合物式(3)、(4)、(7)中，C-22与C-23位之间的双键均以E构型为主，Z构型为辅，两种构型比例为E/Z≈87/13(1H NMR判断)，如后续无纯化操作，该比例保持不变。
本发明以上式(3)、式(4)和式(7)化合物，由于通过Wittig反应引入的D环侧链双键(C-22、C-23位双键)具有顺反构型(E和Z构型)，两种构型比例为E/Z≈87/13；如后续无纯化操作，该比例保持不变。因此式(3)、式(4)和式(7)化合物均不是单一物质，均为混合物。
本发明步骤(a)中，所述氧化反应具体为：在第一溶剂中，式(1)所示的BA与TEMPO、碳酸氢钠、四丁基溴化铵、氧化剂发生氧化反应，得到式(2)化合物。
其中，式(1)所示的BA、TEMPO、碳酸氢钠、四丁基溴化铵、氧化剂的摩尔比为1： (0～1)：(0～20)：(0～1)：(1～5)；优选地，为1：0.01：1.35：0.1：1.15。
其中，所述氧化剂选自N-氯代琥珀酰亚胺NCS、N-溴代琥珀酰亚胺NBS、2-碘酰基苯甲酸IBX等中的一种或多种；优选地，为N-氯代琥珀酰亚胺NCS。
其中，所述第一溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、二甲基亚砜、水等中的一种或多种；优选地，为二氯甲烷和水的混合溶剂(体积比V/V＝5/2)。
其中，所述氧化反应的温度为0～30℃；优选地，为0℃。
其中，所述氧化反应的时间为3～8h；优选地，为6h。
在一具体实施方式中，式(2)化合物的合成步骤包括：式(1)所示的BA溶解在第一溶剂中，然后加入TEMPO、碳酸氢钠、四丁基溴化铵、NCS，发生氧化反应，得到式(2) 化合物。
本发明步骤(b)中，所述Wittig反应具体为：在第二溶剂中，式(2)化合物、3,3-二甲基烯丙基卤代物、三苯基膦、叔丁醇钾发生Wittig反应，得到式(3)化合物。
其中，式(2)化合物、3,3-二甲基烯丙基卤代物、三苯基膦、叔丁醇钾的摩尔比为1：(1～4)： (1～4)：(1～4)；优选地，为1：1.3：1.3：1.3。
其中，所述第二溶剂为甲苯、苯、四氢呋喃、庚烷等中的一种或多种；优选地，为甲苯。
其中，所述3,3-二甲基烯丙基卤代物选自3,3-二甲基烯丙基氯、3,3-二甲基烯丙基溴等中的一种或多种；优选地，为3,3-二甲基烯丙基溴。
其中，所述Wittig反应的温度为-10～112℃；优选地，为10℃。
其中，所述Wittig反应的时间为0.5～9h；优选地，为0.5h。
本发明步骤(c)中，所述双键转位反应具体为：式(3)化合物、碱在所述第三溶剂中发生双键转位反应，得到式(4)化合物。
其中，式(3)化合物、碱的摩尔比为1：(1～10)；优选地，为1：4。
其中，所述碱选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙醇钠、甲醇钠等中的一种或多种；优选地，为叔丁醇钾。
其中，所述第三溶剂选自叔丁醇、异丙醇、乙醇、甲醇、四氢呋喃、甲苯、苯等中的一种或多种；优选地，为叔丁醇。
其中，所述双键转位反应的温度为10～60℃；优选地，为35℃。
其中，所述双键转位反应的时间为1～8h；优选地，为2h。
在一具体实施方式中，式(4)化合物的合成步骤包括：式(3)化合物加入碱发生双键转位反应，得到式(4)化合物。
本发明步骤(d)中，所述双键转位反应具体为：式(1)所示的BA、碱在所述第四溶剂中发生双键转位反应，得到式(5)化合物。
其中，式(1)所示的BA、碱的摩尔比为1：(1～10)；优选地，为1：6。
其中，所述碱选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙醇钠、甲醇钠等中的一种或多种；优选地，为叔丁醇钾。
其中，所述第四溶剂选自叔丁醇、异丙醇、乙醇、甲醇、四氢呋喃、甲苯、苯等中的一种或多种；优选地，为叔丁醇。
其中，所述双键转位反应的温度为10～60℃；优选地，为35℃。
其中，所述双键转位反应的时间为1～8h；优选地，为3h。
在一具体实施方式中，式(5)化合物的合成步骤包括：式(1)所示的BA加入碱发生双键转位反应，得到式(5)化合物。
本发明步骤(e)中，所述氧化反应具体为：在第五溶剂中，式(5)所示的化合物与TEMPO、碳酸氢钠、四丁基溴化铵、氧化剂发生氧化反应，得到式(6)化合物。
其中，式(5)所示的BA、TEMPO、碳酸氢钠、四丁基溴化铵、氧化剂的摩尔比为1： (0～1)：(0～20)：(0～1)：(1～5)；优选地，为1：0.01：1.35：0.1：1.15。
其中，所述氧化剂选自N-氯代琥珀酰亚胺NCS、N-溴代琥珀酰亚胺NBS、2-碘酰基苯甲酸IBX等中的一种或多种；优选地，为N-氯代琥珀酰亚胺NCS。
其中，所述第一溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、二甲基亚砜、水等中的一种或多种；优选地，为二氯甲烷和水的混合溶剂(体积比V/V＝5/2)。
其中，所述氧化反应的温度为0～50℃；优选地，为10℃。
其中，所述氧化反应的时间为2～10h；优选地，为5h。
在一具体实施方式中，式(6)化合物的合成步骤包括：式(5)化合物溶解在第五溶剂中，然后加入TEMPO、碳酸氢钠、四丁基溴化铵、NCS，发生氧化反应，得到式(6)化合物。
本发明步骤(f)中，所述Wittig反应具体为：在第六溶剂中，式(6)化合物、3,3-二甲基烯丙基卤代物、三苯基膦、叔丁醇钾发生Wittig反应，得到式(4)化合物。
其中，式(6)化合物、3,3-二甲基烯丙基卤代物、三苯基膦、叔丁醇钾的摩尔比为1：(1～5)： (1～5)：(1～5)；优选地，为1：1.5：1.5：1.5。
其中，所述第六溶剂为甲苯、苯、四氢呋喃、庚烷、DMSO等中的一种或多种；优选地，为甲苯。
其中，所述3,3-二甲基烯丙基卤代物选自3,3-二甲基烯丙基氯、3,3-二甲基烯丙基溴等中的一种或多种；优选地，为3,3-二甲基烯丙基溴。
其中，所述Wittig反应的温度为-10～112℃；优选地，为10℃。
其中，所述Wittig反应的时间为0.5～9h；优选地，为1h。
本发明步骤(g)中，所述还原反应具体为：所述式(4)化合物在所述第七溶剂中，分批加入还原剂，发生还原反应，得到式(7)化合物。
其中，式(4)化合物、还原剂的摩尔比为1：(1～5)；优选地，为1：1.5。
其中，所述第七溶剂为四氢呋喃、甲醇、乙醇、水、二氯甲烷、2-甲基四氢呋喃、异丙醇、甲基叔丁基醚等中的一种或多种；优选地，为甲醇、四氢呋喃的混合溶剂，体积比为1：1。
其中，所述还原剂为NaBH4、KBH4等中的一种或多种；优选地，为KBH4。
其中，所述还原反应的温度为-40～50℃；优选地，为-20℃。
其中，所述还原反应的时间为0.1～12h；优选地，为6h。
在一具体实施方式中，式(7)化合物的合成步骤包括：式(4)化合物溶解在第七溶剂中，和还原剂发生还原反应，得到式(7)化合物。
本发明步骤(h)中，所述选择性氢化还原反应具体为：式(7)化合物，在催化剂作用下，与还原剂在所述第八溶剂中发生选择性氢化还原反应，得到胆固醇。
其中，所述催化剂为Raney Ni。
其中，所述还原剂为H2。
其中，式(7)化合物、催化剂Raney Ni的质量比为1：(0.05～5)；优选地，为1：1。
其中，所述第八溶剂选自2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲苯、异丙醇等中的一种或多种；优选地，为异丙醇。
其中，所述选择性氢化还原反应的温度为0～60℃；优选地，为30℃。
其中，所述选择性氢化还原反应的还原剂H2压力为1-20atm；优选地，为1atm。
其中，所述选择性氢化还原反应的时间为4～48h；优选地，为4～30h；进一步优选地，为6h。
在一具体实施方式中，胆固醇的合成步骤包括：将式(7)化合物溶解在第八溶剂中，加入催化剂、还原剂，发生选择性氢化还原反应，得到胆固醇。
本发明还提供了两种化合物，所述化合物的结构如式(4E)和(4Z)所示：
Figure RE-GDA0003741874590000081
本发明的有益效果包括：本发明胆固醇的制备方法中，所用商品化原料BA为植物源原料，避免了动物源原料可能存在的致病菌和病毒感染的风险，廉价易得；并且所得胆固醇合成步骤简便、收率较高，副反应少，环境友好，方便实现胆固醇的工业化生产；解决了现有胆固醇产品安全性差、纯度低、合成成本高以及环境不友好等问题。
附图说明
图1为本发明实施例八所得胆固醇的单晶衍射图。
具体实施方式
结合以下具体实施例和附图，对本发明作进一步的详细说明。实施本发明的过程、条件、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。
下述实施例中，化合物结构用核磁共振仪和高分辨质谱仪测定；试剂主要由上海国药化学试剂公司提供；产品纯化主要通过打浆、重结晶、柱色谱；硅胶(200-300)由青岛海洋化工厂生产。
实施例一 式(2)化合物的制备
Figure RE-GDA0003741874590000091
本实施例给出了不同实验条件下式(2)化合物的制备结果：
(1)于烧瓶中依次加入二氯甲烷(50mL)、BA(4.96g，15mmol)、TEMPO(23.6mg，0.15mmol)、碳酸氢钠(1.76g，21mmol)、NCS(2.3g，17.3mmol)、四丁基溴化铵(0.484 g，1.5mmol)和水(32mL)，0℃反应6h。TLC检测反应完毕后加入五水合硫代硫酸钠溶液(1.12g五水合硫代硫酸钠/22mL水)，5-10℃搅拌20min，分液，水相用二氯甲烷(50mL×2) 萃取，合并有机层，用1％氢氧化钠溶液(20mL)洗涤，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到式(2)化合物(白色固体4.8g，摩尔收率96.7％)。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ9.55(s,1H),5.71(s,1H),2.45–2.23(m,5H),1.99(t,J＝13.7Hz,2H),1.91–1.78(m,2H), 1.68(t,J＝10.2Hz,2H),1.48–1.42(m,5H),1.30–1.19(m,2H),1.17(s,3H),1.11(d,J＝5.5Hz, 3H),1.06–0.89(m,3H),0.75(s,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ205.00,199.65,171.31, 123.99,55.25,53.84,51.04,49.54,43.10,39.39,38.68,35.80,35.68,34.06,32.93,32.05,27.11, 24.64,21.06,17.48,13.53,12.44.HRMS(ESI):calcd for C22H32NaO2[M+Na]+,351.2295,found 351.2292.
(2)于烧瓶中依次加入二氯甲烷(50mL)、BA(4.96g，15mmol)、TEMPO(23.6mg，0.15mmol)、碳酸氢钠(1.76g，21mmol)、NBS(3.56g，20mmol)、四丁基溴化铵(0.484 g，1.5mmol)和水(32mL)，0℃反应6h。TLC检测反应完毕后加入五水合硫代硫酸钠溶液(1.6g五水合硫代硫酸钠/22mL水)，5-10℃搅拌20min，分液，水相用二氯甲烷(50mL×2) 萃取，合并有机层，用1％氢氧化钠溶液(20mL)洗涤，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到式(2)化合物(白色固体4.75g，摩尔收率95.7％)。
(3)于烧瓶中依次加入式(1)化合物THF(50mL)、DMSO(40mL)、BA(4.96g，0.015mol)和IBX(8.4g，30mmol)，25℃反应5h。TLC检测反应完毕后加入水，抽滤，滤液减压浓缩，加入二氯甲烷(100mL)和水(100mL)萃取，有机相用1％氢氧化钠溶液 (40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到式(2)化合物(白色固体4.65g，摩尔收率93.6％)。
实施例二 式(3)化合物的制备
Figure RE-GDA0003741874590000101
本实施例给出了不同实验条件下式(3)化合物的制备结果：
(1)于烧瓶中加入甲苯(50mL)、三苯基膦(4.79g，18.28mmol)和3,3-二甲基烯丙基溴(2.72g，18.28mmol)，升温回流反应2h后，冷却至0℃，加入叔丁醇钾(2.05g，18.28mmol)，搅拌0.5h后分批加入式(2)化合物(4.618g，14.06mmol)，10℃反应0. 5h。TLC监测反应完全后，加入水(5mL)淬灭反应，加入2MHCl调节PH值为6-7，有机相水洗(50mL×2)，减压浓缩得到乳白色固体。将上述固体加入50％的乙醇(16mL)，2 5℃打浆1h，过滤，滤饼用50％乙醇(3mL)漂洗，得到式(3)化合物(3E和3Z，3E/ 3Z≈87/13，白色固体4.98g，摩尔收率93.14％)。
注：本发明中，式(3)化合物经双键转位、还原得到中间体式(4)化合物和式(7)化合物的E/Z构型比例基本保持不变，C-22与C-23位之间的双键以E构型为主，Z构型为辅(3E/3Z≈87/13)。由于式(7)化合物中C-22与C-23位之间双键的顺反异构体经过雷尼镍选择性氢化还原之后均可得到产品胆固醇，因此，后面的实施例中不再标注相应化合物E/Z构型的比例。
(2)于烧瓶中加入正庚烷(50mL)、三苯基膦(4.79g，18.28mmol)和3,3-二甲基烯丙基溴(2.72g，18.28mmol)，升温回流反应3h后，冷却至0℃，加入叔丁醇钾(2.05g，18.28mmol)，搅拌0.5h后分批加入式(2)化合物(4.6g，14.01mmol)，15℃反应1h。 TLC监测反应完全后，冷却至25℃，加入水(5mL)淬灭反应，加入2MHCl调节PH值为6-7，有机相水洗(40mL×2)，减压浓缩得到乳白色固体。将上述固体加入50％的乙醇(1 4mL)，25℃打浆1h，过滤，滤饼用50％乙醇(3mL)漂洗，得到式(3)化合物(3E和 3Z，白色固体4.9g，摩尔收率91.94％)。
(3)于烧瓶中加入甲苯(50mL)、三苯基膦(4.79g，18.28mmol)和3,3-二甲基烯丙基溴(2.72g，18.28mmol)，回流反应2h后，冷却至0℃，加入叔丁醇钾(1.85g，16.4 5mmol)，搅拌0.5h后加入式(2)化合物(3g，9.14mmol)，升温回流反应2.5h。TLC 监测反应完全后，冷却至25℃，加入水(5mL)淬灭反应，加入2M HCl调节PH值为6- 7，有机相水洗(40mL×2)，减压浓缩得到乳白色固体。将上述固体加入50％的乙醇(9mL)， 25℃打浆1h，得到式(3)化合物(3E和3Z，白色固体3.34g，摩尔收率96.20％)。
(4)于烧瓶中加入甲苯(50mL)、三苯基膦(4.79g，18.28mmol)和3,3-二甲基烯丙基氯(1.91g，18.28mmol)，回流反应10h后，冷却至0℃，加入叔丁醇钾(1.85g，16. 45mmol)，搅拌0.5h后加入式(2)化合物(1.5g，4.57mmol)，回流反应4.5h。TLC监测反应完全后，冷却至25℃，加入水(5mL)淬灭反应，加入2MHCl调节PH值为6-7，有机相水洗(50mL×2)，减压浓缩得到乳白色固体。将上述固体加入50％的乙醇(9mL)， 25℃打浆1h，得到式(3)化合物(3E和3Z，白色固体1.25g，摩尔收率72.04％)。
实施例三 式(4)化合物的制备
Figure RE-GDA0003741874590000111
本实施例给出了不同实验条件下式(4)化合物的制备结果：
(1)N2保护下，于烧瓶中加入叔丁醇(30mL)、叔丁醇钾(4.48g，40mmol)，35℃搅拌30min，将式(3)化合物(3.8g，10mmol)加入到上述混合物中，35℃搅拌2h。TLC 监测反应完全后，将反应液冷却至25℃，倒入冰水(100mL)\冰乙酸(5g)\抗坏血酸钠(2.5 g)制成的终止溶液中，固体析出，继续搅拌20min，过滤，滤饼用乙醇/水打浆纯化，得到式(4)化合物(4E和4Z，白色固体3.12g，摩尔收率82.1％)。
(2)N2保护下，于烧瓶中加入叔丁醇(30mL)、叔丁醇钾(3.36g，30mmol)，45℃搅拌30min，将式(3)化合物(3.8g，10mmol)加入到上述混合物中，45℃搅拌1h。TLC 监测反应完全后，将反应液冷却至25℃，倒入冰水(100mL)\冰乙酸(5g)\抗坏血酸钠(2.5 g)制成的终止溶液中，固体析出，继续搅拌20min，过滤，滤饼用乙醇/水打浆纯化，得到式(4)化合物(4E和4Z，白色固体3.06g，摩尔收率80.5％)。
实施例四 式(5)化合物的制备
Figure RE-GDA0003741874590000112
本实施例给出了不同实验条件下式(5)化合物的制备结果：
(1)N2保护下，于烧瓶中加入叔丁醇(30mL)、叔丁醇钾(6.72g，60mmol)，35℃搅拌30min，将BA(3.3g，10mmol)加入到上述混合物中，35℃搅拌3h。TLC监测反应完全后，将反应液冷却至25℃，倒入冰水(100mL)\冰乙酸(5g)\抗坏血酸钠(2.5g)制成的终止溶液中，固体析出，继续搅拌20min，过滤，经甲醇/水打浆纯化，得到式(5)化合物(白色固体2.64g，摩尔收率80％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.35–5.32(m,1H),3.71 –3.58(m,1H),3.38–3.25(m,2H),2.90–2.78(m,1H),2.55–2.20(m,2H),2.13–1.92(m,3H), 1.90–1.59(m,5H),1.46–1.14(m,10H),1.12–0.96(m,6H),0.72(s,3H).13CNMR(126MHz, CDCl3)δ210.54,138.53,122.85,67.99,56.32,52.36,49.10,48.36,42.48,39.49,38.75,37.66, 36.90,36.87,31.93,31.78,27.72,24.37,21.32,19.19,16.77,11.98.
(2)N2保护下，于烧瓶中加入叔丁醇(30mL)、叔丁醇钾(4.48g，40mmol)，45℃搅拌30min，将BA(3.3g，10mmol)加入到上述混合物中，45℃搅拌2h。TLC监测反应完全后，将反应液冷却至25℃，倒入冰水(100mL)\冰乙酸(5g)\抗坏血酸钠(2.5g)制成的终止溶液中，固体析出，继续搅拌20min，过滤，经甲醇/水打浆纯化，得到式(5)化合物(白色固体2.52g，摩尔收率76.4％)。
实施例五 式(6)化合物的制备
Figure RE-GDA0003741874590000121
本实施例给出了不同实验条件下式(6)化合物的制备结果：
(1)于烧瓶中依次加入二氯甲烷(20mL)、式(5)化合物(2.48g，7.5mmol)、TEMPO(11.8mg，0.075mmol)、碳酸氢钠(0.88g，10.5mmol)、NCS(1.15g，8.65mmol)、四丁基溴化铵(0.242g，0.75mmol)和水(16mL)，0℃反应4h。TLC检测反应完毕后加入五水合硫代硫酸钠溶液(1.1g五水合硫代硫酸钠/20mL水)，10℃搅拌20min，分液，水相用二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机层，用1％氢氧化钠溶液(20mL)洗涤，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，经甲醇/水打浆纯化，得到式(6)化合物(白色固体 2.04g，摩尔收率82.3％)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ9.57(d,J＝3.3Hz,1H),5.34–5.33(m, 1H),3.29–3.26(m,1H),2.82(dd,J＝16.4,2.3Hz,1H),2.50–2.45(m,1H),2.38–2.34(m,1H), 2.32–2.28(m,1H),2.05–1.97(m,3H),1.92–1.83(m,1H),1.69–1.64(m,1H),1.62–1.35(m, 7H),1.29–1.24(m,1H),1.20–1.16(m,1H),1.19(s,3H),1.13(d,J＝6.8Hz,3H),1.09–1.04(m, 2H),0.75(s,3H).13CNMR(126MHz,CDCl3)δ210.16,205.02,138.55,122.68,55.84,50.96, 49.47,49.12,48.32,42.99,39.34,37.61,36.91,36.86,31.89,31.72,27.04,24.63,21.27,19.18, 13.47,12.28.
(2)于烧瓶中依次加入THF(25mL)、DMSO(20mL)、式(5)化合物(2.48g，7.5mmol) 和IBX(4.2g，15mmol)，25℃反应5h。TLC检测反应完毕后加入水(50mL)，抽滤，滤液减压浓缩，加入二氯甲烷(40mL×2)萃取，有机相用1％氢氧化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，经甲醇/水打浆纯化，得到式(6)化合物(白色固体1.95g，摩尔收率78.6％)。
实施例六 式(4)化合物的制备
Figure RE-GDA0003741874590000131
本实施例给出了不同实验条件下式(4)化合物的制备结果：
(1)于烧瓶中加入甲苯(60mL)、三苯基膦(6g，22.85mmol)和3,3-二甲基烯丙基溴(3.4g，22.85mmol)，升温回流反应3h后，冷却至0℃，加入叔丁醇钾(2.57g，22.85 mmol)，搅拌0.5h后分批加入式(6)化合物(5g，15.2mmol)，10℃反应1h。TLC监测反应完全后，加入水(23mL)淬灭反应，有机相水洗(80mL×2)，减压浓缩，得到淡黄色固体，经乙醇/水打浆纯化，得到式(4)化合物(4E和4Z，白色固体5.43g，摩尔收率93.9％)。
(2)于烧瓶中加入甲苯(60mL)、三苯基膦(6g，22.85mmol)和3,3-二甲基烯丙基溴(3.4g，22.85mmol)，升温回流反应2h后，冷却至0℃，加入叔丁醇钾(2.57g，22.85 mmol)，搅拌0.5h后分批加入式(6)化合物(4.5g，13.7mmol)，20℃反应0.5h。TLC 监测反应完全后，加入水(23mL)淬灭反应，有机相水洗(80mL×2)，减压浓缩，得到淡黄色固体，经乙醇/水打浆纯化，得到式(4)化合物(4E和4Z，白色固体4.78g，摩尔收率 91.7％)。
(3)于烧瓶中加入甲苯(60mL)、三苯基膦(6g，22.85mmol)和3,3-二甲基烯丙基氯(2.39g，22.85mmol)，回流反应24h后，冷却至0℃，加入叔丁醇钾(2.31g，20.57mmol)，搅拌0.5h后加入式(6)化合物(1.9g，5.78mmol)，10℃反应0.5h。TLC监测反应完全后，冷却至25℃，加入水(23mL)淬灭反应，有机相水洗(80mL×2)，减压浓缩，得到淡黄色固体，经乙醇/水打浆纯化，得到式(4)化合物(4E和4Z，白色固体1.81g，摩尔收率81.9％)。
实施例七 式(7)化合物的制备
Figure RE-GDA0003741874590000141
本实施例给出了不同实验条件下式(7)化合物的制备结果：
(1)于烧瓶中加入四氢呋喃和甲醇的混合溶剂(40mL，四氢呋喃/甲醇＝1/1)、式(4) 化合物(3.8g，10mmol)，-20℃分批加入KBH4(0.81g，15mmol)。TLC监测反应完全后，加入丙酮(4mL)淬灭反应，减压浓缩，加入EA(60mL)溶解，再加入10％的乙酸水溶液至溶液澄清，分液，有机相依次用水、饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，经甲醇/水打浆纯化，得到式(7)化合物(7E和7Z，白色固体3.43g，摩尔收率89.8％)。
(2)于烧瓶中加入二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(40mL，二氯甲烷/甲醇＝1/1)、式(4) 化合物(3.8g，10mmol)，-20℃分批加入NaBH4(0.756g，20mmol)。TLC监测反应完全后，加入丙酮(6mL)淬灭反应，减压浓缩，加入EA(60mL)溶解，再加入10％的乙酸水溶液至溶液澄清，分液，有机相依次用水、饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，经甲醇/水打浆纯化，得到式(7)化合物(7E和7Z，白色固体3.35g，摩尔收率87.7％)。
实施例八 胆固醇的制备
Figure RE-GDA0003741874590000142
本实施例给出了不同实验条件下胆固醇的制备结果：
(1)于烧瓶中加入异丙醇(100mL)、式(7)化合物(7E和7Z，10g，26.1mmol) 和RaneyNi(10.0g，湿重)，充入H2(1atm)，30℃反应6h，气相色谱监测反应完全后，滤除Raney Ni，滤液减压浓缩，得到粗品胆固醇，经乙醇/水重结晶纯化，得到胆固醇(白色固体9.5g，摩尔收率94.2％，单晶结构见附图1，CCDC2099442，https://www.ccdc.cam.ac.uk/)， mp:147-149℃。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ5.36–5.34(m,1H),3.55–3.49(m,1H),2.31– 2.20(m,2H),2.02–1.95(m,2H),1.86–1.81(m,3H),1.60–1.44(m,9H),1.38–1.30(m,3H), 1.28–1.22(m,1H),1.18–1.05(m,6H),1.01(s,3H),0.98–0.93(m,2H),0.91(d,J＝6.6Hz,3H), 0.86(dd,J＝6.6,2.8Hz,6H),0.68(s,3H).13CNMR(126MHz,CDCl3)δ140.89,121.86,71.93, 56.89,56.27,50.25,42.45,42.43,39.91,39.65,37.38,36.63,36.32,35.93,32.05,32.03,31.79, 28.38,28.15,24.43,23.96,22.97,22.71,21.22,19.54,18.85,12.00.HRMS(ESI):calcd for C27H46NaO[M+Na]+,409.3441,found 409.3121.
(2)于烧瓶中加入异丙醇/乙酸乙酯(100mL，v/v＝1/1)、式(7)化合物(7E和7Z，10g，26.1mmol)和Raney Ni(15.0g，湿重)，充入H2(1atm)，35℃反应5h，气相色谱监测反应完全后，滤除Raney Ni，滤液减压浓缩，得到粗品胆固醇，经打浆纯化，得到胆固醇(白色固体9.42g，摩尔收率93.5％)。
对比例一
专利文献(背景技术Scheme 2，CN105218610 A)报导的以豆甾醇降解物为原料，经5 步反应，以总摩尔收率67％合成胆固醇。该专利文献的技术路线中第一步反应如下反应式一所示：
Figure RE-GDA0003741874590000151
反应式一
专利文献CN105218610A中描述反应式一以BA氧化后的式(02)化合物作为原料，以乙醇为溶剂，在对甲苯磺酸、原甲酸三乙酯作用下，加热至40℃反应4h，得到式(03)化合物(摩尔收率97.5％)。
按照上述专利文献提供的实验方法，以乙醇作为溶剂，式(02)化合物作为底物，在对甲苯磺酸、原甲酸三乙酯催化作用下，40℃反应4h，TLC检测原料已经反应完全，按照专利文献(CN105218610A)方法后处理得到式(03′)化合物(反应式二所示)，与该专利文献所描述的化合物不符。我们也尝试减少原甲酸三乙酯的量，希望能得到03化合物，但TLC 检测原料反应完全后并没有得到如专利文献(CN105218610 A)所描述的反应式一的结果，而是得到了如下反应式三所示的结果。说明按照专利文献CN 105218610 A报导的方法对式 (02)化合物的3-位羰基进行保护时，C-22位醛基会被优先保护生成缩醛，生成反应式二或式三所示的式(03′)和(03″)化合物，而不能得到专利文献(CN 105218610 A)中所述的式(03)化合物，显然，反应式二或式三所示的式(03′)和(03″)化合物不能进行后续Wittig 反应。
Figure RE-GDA0003741874590000161
反应式二
Figure RE-GDA0003741874590000162
反应式三
实验方法：于烧瓶中加入乙醇(8ml)、原甲酸三乙酯(4ml)、式(02)化合物(4.00 g，140.4mmol)和对甲苯磺酸(40mg，0.24mmol)，40℃反应4h，TLC检测原料反应完全后，冰浴下加入乙酸钠(40mg)，搅拌0.5h，抽滤，水洗滤饼至洗出液为中性，干燥，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝20:1)，得到式(03′)化合物(无色油状物4.61g，摩尔收率88％)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ5.23–5.19(m1H),5.10(d,J＝1.9Hz,1H),4.30(d,J＝ 2.4Hz,1H),3.81–3.70(m,4H),3.61–3.55(m,1H),3.49–3.41(m,2H),2.31–2.25(m,1H), 2.18–1.96(m,4H),1.85–1.78(m,2H),1.71–1.52(m,7H),1.43–1.33(m,4H),1.29(d,J＝7.0 Hz,3H),1.22–1.18(m,6H),0.99(d,J＝6.7Hz,3H),0.96(s,3H),0.70(s,3H).13CNMR(150 MHz,CDCl3)δ154.52,141.06,118.03,106.07,99.04,64.60,63.35,62.14,56.48,51.88,48.33, 42.59,40.39,39.62,35.18,33.86,31.92,31.86,27.72,25.55,24.42,21.17,18.96,15.49,15.37, 14.68,11.94,11.89.HRMS(ESI):calcd for C28H46NaO3 [M+Na]+,453.3339,found453.3328.
实验方法：于烧瓶中加入乙醇(8ml)、原甲酸三乙酯(2ml)、式(02)化合物(4.00 g，140.2mmol)和对甲苯磺酸(40mg，0.24mmol)，40℃反应4h，TLC检测原料反应完全后，冰浴下加入乙酸钠(40mg)，搅拌0.5h，抽滤，水洗滤饼至洗出液为中性，干燥，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)，得到式(03″)化合物(无色油状物4.65g，摩尔收率95％)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ5.69(d,J＝1.8Hz,1H),4.27(d,J＝2.4Hz,1H),3.78– 3.72(m,1H),3.58-3.53(m,1H),3.47–3.40(m,2H),2.42–2.21(m,4H),2.01–1.97(m,2H), 1.84–1.77(m,2H),1.69–1.58(m,3H),1.53–1.47(m,2H),1.41–1.27(m,3H),1.21–1.17(m, 6H),1.16(d,J＝4.1Hz,4H),1.13–1.08(m,1H),1.04–0.98(m,2H),0.96(d,J＝6.8Hz,3H), 0.93–0.86(m,1H),0.69(s,3H).13CNMR(150MHz,CDCl3)δ199.58,171.53,123.76,105.95, 64.58,63.40,55.39,53.81,51.81,42.52,40.33,39.42,35.69,35.63,33.97,32.92,32.03,27.62, 24.37,21.01,17.37,15.48,15.36,11.91,11.86.
对比例二
专利文献(CN105218610A)报道的第二步Wittig反应，如下反应式四所示：
Figure RE-GDA0003741874590000171
反应式四
在该专利文献中，以甲苯为溶剂，加入三苯基膦和1-氯-3-甲基丁烷回流2h，再加入叔丁醇钾和式(03)化合物，回流反应4h，得到式(04)化合物，摩尔收率：90.29％。如本发明采用专利文献(CN 105218610 A)的方法(对比例二，反应式四)，使用1-氯-3-甲基丁烷或1-溴-3-甲基丁烷对本发明涉及的式(2)化合物进行Wittig反应，反应结果如反应式五所示，得到了式(3′)化合物，而没有得到预期的式(3)化合物，说明专利文献(CN 105218610A)中公开的方法不能应用于本发明。
Figure RE-GDA0003741874590000172
反应式五
实验方法：于烧瓶中加入甲苯(20mL)、三苯基膦(1.59g，6.08mmol)和1-氯-3-甲基丁烷(648mg，6.08mmol)，回流反应2h后，冷却至0℃，分批加入叔丁醇钾(614mg，5.48mmol)，0℃搅拌0.5h后加入式(2)化合物(1g，3.04mmol)，回流反应4h。TLC监测反应完全后，冷却至25℃，加入2MHCl(8mL)调节溶液为中性，二氯甲烷(100mL) 和水(100mL)萃取，有机相依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析纯化(PE:EA＝20:1)，得式(3′)化合物(无色油状物1.03g，摩尔收率85％)。1H NMR (600MHz,CDCl3)δ9.53(d,J＝5.0Hz,1H),2.72–2.68(m,1H),2.39–2.25(m,6H),2.10(dd,J ＝14.4,4.8Hz,1H),1.94–1.86(m,3H),1.68–1.53(m,8H),1.43–1.30(m,4H),1.25(s,3H), 1.15(s,3H),1.04(d,J＝6.7Hz,3H),0.89(d,J＝6.6Hz,6H),0.72(s,3H).13CNMR(150MHz, CDCl3)δ205.71,198.54,163.30,133.32,55.49,54.31,51.82,48.85,42.21,39.05,38.94,38.40, 35.35,35.16,33.95,32.12,29.71,28.43,27.31,26.49,23.74,23.21,22.54,20.74,17.80,13.60,12.97.HRMS(ESI):calcdforC27H42NaO2[M+Na]+,421.3077,found421.3075.
于烧瓶中加入甲苯(20mL)、三苯基膦(1.59g，6.08mmol)和1-溴-3-甲基丁烷(918mg， 6.08mmol)，回流反应2h后，冷却至0℃，分批加入叔丁醇钾(614mg，5.48mmol)，0℃搅拌0.5h后加入式(2)化合物(1g，3.04mmol)，回流反应2.5h。TLC监测反应完全后，冷却至25℃，加入2MHCl(8mL)调节溶液为中性，二氯甲烷(100mL)和水(100mL) 萃取，有机相依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析纯化 (PE:EA＝20:1)，得式(3′)化合物(无色油状物1.07g，摩尔收率88％)。
本发明的保护内容不局限于以上实施例。在不背离本发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。

Claims (10)

1.一种以植物源21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮BA为原料合成胆固醇的方法，其特征在于，所述方法以BA为原料，经氧化、Wittig反应、双键转位、还原、选择性氢化还原步骤合成所述胆固醇；或经双键转位、氧化、Wittig反应、还原、选择性氢化还原步骤合成所述胆固醇，具体包括以下：
方法一：
步骤(a)、在第一溶剂中，式(1)所示的BA经氧化反应，得到式(2)化合物；所述氧化反应具体为：在所述第一溶剂中，式(1)所示的BA与TEMPO、碳酸氢钠、四丁基溴化铵、氧化剂发生氧化反应，得到式(2)化合物；所述氧化剂选自N-氯代琥珀酰亚胺NCS、N-溴代琥珀酰亚胺NBS、2-碘酰基苯甲酸IBX中的一种或多种；所述第一溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、二甲基亚砜、水中的一种或多种；
步骤(b)、在第二溶剂中，式(2)化合物经Wittig反应，得到式(3)化合物；所述Wittig反应具体为：在所述第二溶剂中，式(2)化合物、3,3-二甲基烯丙基卤代物、三苯基膦、叔丁醇钾发生Wittig反应，得到式(3)化合物；所述第二溶剂选自甲苯、苯、四氢呋喃、庚烷中的一种或多种；所述3,3-二甲基烯丙基卤代物选自3,3-二甲基烯丙基氯、3,3-二甲基烯丙基溴中的一种或两种；
步骤(c)、在第三溶剂中，式(3)化合物经双键转位反应，得到式(4)化合物；所述双键转位反应具体为：所述式(3)化合物、碱在所述第三溶剂中发生双键转位反应，得到式(4)化合物；所述碱选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙醇钠、甲醇钠的一种或多种；所述第三溶剂选自叔丁醇、异丙醇、乙醇、甲醇、四氢呋喃、甲苯、苯中的一种或多种；
步骤(g)、在第七溶剂中，式(4)化合物经还原反应，得到式(7)化合物；所述还原反应具体为：式(4)化合物在所述第七溶剂中，分批加入还原剂，发生还原反应，得到式(7)化合物；所述第七溶剂选自四氢呋喃、甲醇、乙醇、水、二氯甲烷、2-甲基四氢呋喃、异丙醇、甲基叔丁基醚中的一种或多种；所述还原剂选自NaBH4、KBH4中的一种或两种；
步骤(h)、在第八溶剂中，式(7)化合物经选择性氢化还原反应，得到胆固醇；所述选择性氢化还原反应具体为：所述式(7)化合物，在催化剂作用下，与还原剂在所述第八溶剂中，发生选择性氢化还原反应，得到胆固醇；所述还原剂选自H2；所述催化剂为Raney Ni；所述第八溶剂选自2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲苯、异丙醇中的一种或多种；
或，
方法二：
步骤(d)、在第四溶剂中，式(1)所示的BA经双键转位反应，得到式(5)化合物；所述双键转位反应具体为：所述BA、碱在所述第四溶剂中发生双键转位反应，得到式(5)化合物；所述碱选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙醇钠、甲醇钠的一种或两种；所述第四溶剂选自叔丁醇、异丙醇、乙醇、甲醇、四氢呋喃、甲苯、苯中的一种或多种；
步骤(e)、在第五溶剂中，式(5)化合物经氧化反应，得到式(6)化合物；所述氧化反应具体为：在所述第五溶剂中，式(5)化合物与TEMPO、碳酸氢钠、四丁基溴化铵、氧化剂发生氧化反应，得到式(6)化合物；所述氧化剂选自N-氯代琥珀酰亚胺NCS、N-溴代琥珀酰亚胺NBS、2-碘酰基苯甲酸IBX中的一种或多种；所述第五溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、二甲基亚砜、水中的一种或多种；
步骤(f)、在第六溶剂中，式(6)化合物经Wittig反应，得到式(4)化合物；所述Wittig反应具体为：在所述第六溶剂中，式(6)化合物、3,3-二甲基烯丙基卤代物、三苯基膦、叔丁醇钾发生Wittig反应，得到式(4)化合物；所述第六溶剂选自甲苯、苯、四氢呋喃、庚烷、DMSO中的一种或多种；所述3,3-二甲基烯丙基卤代物选自3,3-二甲基烯丙基氯、3,3-二甲基烯丙基溴中的一种或两种；
步骤(g)、在第七溶剂中，式(4)化合物经还原反应，得到式(7)化合物；所述还原反应具体为：式(4)化合物在所述第七溶剂中，分批加入还原剂，发生还原反应，得到式(7)化合物；所述第七溶剂选自四氢呋喃、甲醇、乙醇、水、二氯甲烷、2-甲基四氢呋喃、异丙醇、甲基叔丁基醚中的一种或多种；所述还原剂选自NaBH4、KBH4中的一种或两种；
步骤(h)、在第八溶剂中，式(7)化合物经选择性氢化还原反应，得到胆固醇；所述选择性氢化还原反应具体为：所述式(7)化合物，在催化剂作用下，与还原剂在所述第八溶剂中，发生选择性氢化还原反应，得到胆固醇；所述还原剂选自H2；所述催化剂为Raney Ni；所述第八溶剂选自2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲苯、异丙醇中的一种或多种；
其中，所述方法的反应过程如路线(A)所示：
Figure FDA0004068201360000021
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述式(1)所示的BA、TEMPO、碳酸氢钠、四丁基溴化铵、氧化剂的摩尔比为1：0～1：0～20：0～1：1～5；和/或，所述氧化反应的温度为0～30℃；和/或，所述氧化反应的时间为3～8h。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述式(2)化合物、3,3-二甲基烯丙基卤代物、三苯基膦、叔丁醇钾的摩尔比为1：1～4：1～4：1～4；和/或，所述Wittig反应的温度为-10～112℃；和/或，所述Wittig反应的时间为0.5～9h。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述式(3)化合物、碱的摩尔比为1：1～10；和/或，所述双键转位反应的温度为10～60℃；和/或，所述双键转位反应的时间为1～8h。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述BA、碱的摩尔比为1：1～10；和/或，所述双键转位反应的温度为10～60℃；和/或，所述双键转位反应的时间为1～8h。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述式(5)化合物、TEMPO、碳酸氢钠、四丁基溴化铵、氧化剂的摩尔比为1：0～1：0～20：0～1：1～5；和/或，所述氧化反应的温度为0～50℃；和/或，所述氧化反应的时间为2～10h。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述式(6)化合物、3,3-二甲基烯丙基卤代物、三苯基膦、叔丁醇钾的摩尔比为1：1～5：1～5：1～5；和/或，所述Wittig反应的温度为-10～112℃；和/或，所述Wittig反应的时间为0.5～9h。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述式(4)化合物、还原剂的摩尔比为1：1～5；和/或，所述还原反应的温度为-40～50℃；和/或，所述还原反应的时间为0.1～12h。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述式(7)化合物、催化剂的质量比为1：0.05～5；和/或，所述选择性氢化还原反应的温度为0～60℃；和/或，所述选择性氢化还原反应的还原剂H2压力为1-20atm；和/或，所述选择性氢化还原反应的时间为4～48h。
10.化合物，其特征在于，所述化合物的结构如式(4E)和(4Z)所示：
Figure FDA0004068201360000031
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