CN102952169A - 6-甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及化合物合成领域，具体地涉及合成6-甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮的新方法。根据本发明的方法，用炔诺酮为起始原料来制备6-甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮，该方法克服了现有技术的不足，简化了操作，降低了生产成本，本发明涉及到的反应操作简便，产率高，每步在80%或以上。
Description
技术领域
本发明涉及化合物合成领域，具体地涉及一种合成6-甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮的新方法。
背景技术
6-甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮：
是一种新型高效口服孕激素，具有避孕效果好、毒副作用小和使用方便、安全等特点。6-甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮是Theramex公司研究开发的，并于1985年在法国上市。在西方国家，6-甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮作为第四代避孕药，已经广泛应用。此外，6-甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮对子宫内膜位移（Chinese Pharrnacological Bulletin 2004Nov；20(11)：1215-7），逆转乳腺癌耐药细胞株多药耐药性有很好的疗效（China Oncol.March 2002 Vol24.No.2）。6-甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮已经在多个国家批准用作治疗子宫内膜移位和乳腺癌的辅助治疗药物。由于6-甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮的合成难度高，原料来源受限制，目前6-甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮在许多国家还没有能够上市。因此，研究开发一条简单的6-甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮的合成路线，解决其原料药的来源具有重大的应用价值和广阔的市场前景。
现有技术中，主要是由Jean M.Gastaund发明的一条采用中间体17α-乙酰氧基-19-去甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮（FR2271833，GB1515284，US4544555）为起始原料，经3-位烯醚化、6-位甲酰化、钠硼氢还原、脱水及次甲基双键移位等五步反应，合成6-甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮。然而，这个起始原料非常难得到，国内外主要依赖于薯预植物资源的半合成，一共经过15步反应。另外，在 17位的羰基转化为17α-羟基-17α-氰基这步反应用到甲基锂/乙醚，且生成两个异构体，其中近一半反应物被浪费了。
专利文献WO8501504（Theramex S.A.）描述了以3-甲氧基-17-乙基雄甾-3,5,17(20)-三烯为中间体经过大约10步反应而得到6-甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮。这条工艺路线主要是通过17（20）双键的氧化而得到17α-羟基孕酮，产率低，操作要求高。
发明内容
本发明的目的是在现有技术的基础上提供一条新的、更加简单的合成6-甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮的方法。
本发明以市场上容易获得的炔诺酮为其实原料，经过共7步反应合成6-甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮，具体路线为：
根据本发明的合成6-甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮的方法，该方法包括以下步骤：
1）17α-乙炔基-17β-羟基-19-去甲基孕甾-4-烯-3-酮和苯次磺酰氯反应得到19- 去甲基-21-苯亚磺酰基孕甾-4,17(20),20-三烯，反应温度为-10～+10℃；
2）将步骤1）得到的化合物19-去甲基-21-苯亚磺酰基孕甾-4,17(20),20-三烯和甲醇钠以及亚磷酸三甲酯反应得到17α-羟基-19-去甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮，反应温度为+25～+75℃；
3）将步骤2）得到的化合物17α-羟基-19-去甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮和醋酸酐反应形成17α-乙酰氧基-19-去甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮，反应温度为0～+35℃；
4）将步骤3）得到的化合物17α-乙酰氧基-19-去甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮和原甲酸乙酯反应得到3-乙氧基-17α-乙酰氧基-19-去甲基孕甾-3,5-二烯-20-酮，反应温度为+30～+70℃；
5）步骤4）得到的化合物3-乙氧基-17α-乙酰氧基-19-去甲基孕甾-3,5-二烯-20-酮进行Vilsmeier反应得到3-乙氧基-6-甲酰基-17α-乙酰氧基-19-去甲基孕甾-3,5-二烯-20-酮，反应温度为-20～+5℃；
6）步骤5）得到的化合物3-乙氧基-6-甲酰基-17α-乙酰氧基-19-去甲基孕甾-3,5-二烯-20-酮用NaBH4进行还原、脱水得到3-乙氧基-6-次甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲基孕甾-3,5-二烯-20-酮，反应温度为0～+35℃；
7）将步骤6）得到的化合物3-乙氧基-6-次甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲基孕甾-3,5-二烯-20-酮在Pd-C/环己烯作用下进行双键位移得到最终产物6-甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮，反应温度为+25～+80℃，反应底物17α-乙酰氧基-6-次甲基-19-去甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮和环己烯的摩尔比为1:0.000～0.065。
根据本发明的合成6-甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮的方法，所述的步骤1）中优选的反应温度为-10～0℃，更优本发明具体实施方式中所列举的具体反应温度，及由所述各个具体反应温度作为端值所限定的范围；
所述的步骤2）中优选的反应温度+45～+65℃，更优本发明具体实施方式中所列举的具体反应温度，及由所述各个具体反应温度作为端值所限定的范围；
所述的步骤3）中优选的反应温度+15～+25℃，更优本发明具体实施方式中所列举的具体反应温度，及由所述各个具体反应温度作为端值所限定的范围；
所述的步骤4）中优选的反应温度+30～+60℃，更优本发明具体实施方式中所列举的具体反应温度，及由所述各个具体反应温度作为端值所限定的范围；
所述的步骤5）中优选的反应温度-15～0℃，更优本发明具体实施方式中所列举的具体反应温度，及由所述各个具体反应温度作为端值所限定的范围；
所述的步骤6）中优选的反应温度+10～+25℃，更优本发明具体实施方式中所列举的具体反应温度，及由所述各个具体反应温度作为端值所限定的范围；
所述的步骤7）中优选的反应温度+45～+70℃，更优本发明具体实施方式中所列举的具体反应温度，及由所述各个具体反应温度作为端值所限定的范围，底物和环己烯的优选的摩尔比为1:0.035～0.065，更优本发明具体实施方式中所列举的具体反应底物摩尔比，及由所述各个具体反应底物摩尔比作为端值所限定的范围。
本发明所提供一条新的方法，用炔诺酮为起始原料来制备6-甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮，该方法克服了现有技术的不足，简化了操作，降低了生产成本，本发明涉及到的反应操作简便，产率高，每步在80%或以上。
具体实施方式
实施例1
1.1、19-去甲基-21-苯亚磺酰基孕甾-4,17(20),20-三烯（2）
在反应瓶中加入化合物1（17α-乙炔基-17β-羟基-19-去甲基孕甾-4-烯-3-酮）（10g，33.5mmol），二氯甲烷（500ml），三乙胺（17g，167.5mmol），冰浴冷却-10℃以下，滴加苯次磺酰氯（9.68g，67mmol）的二氯甲烷溶液（25ml），在-10℃反应20分钟，加入水（150ml）和甲醇（30ml），搅拌分层，用稀盐酸、饱和NaCl溶液洗涤，干燥，浓缩溶剂，重结晶得白色固体产物，烘干称重11.4g，产率85%。HNMR（ppm,CDCl3）：7.63-7.66(m,2H),7.46-7.55(m,3H),6.11-6.15(m,1H),5.83(s,1H),2.65-2.71(m,1H),2.47-2.58(m,2H),2.38-2.44(dd,1H),2.19-2.30(m,3H),2.08-2.13(m,1H),1.82-1.89(m,4H),1.08-1.65(m,8H),0.95(s,3H)。
1.2、17α-羟基-19-去甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮（3）
反应瓶中加入甲醇（480ml），金属钠（1.13g，47.2mmol），反应完后加入步骤1.1制备的化合物2（24g，59mmol），升温至45℃反应2小时，加入亚磷酸三甲酯（8.12g，64.9mmol），反应1小时，冷却，加入HCl，倒入水中，析出白色晶体，重结晶后得产品15g，产率80%。HNMR（ppm,CDCl3）：5.81(s,1H),2.40-2.67(m,4H),2.25(s,3H),2.19-2.23(m,1H),1.70-1.85(m,5H),1.54-1.60(m,4H),1.01-142(m,6H),0.85-0.90(m,1H),0.75(s,3H)。
1.3、17α-乙酰氧基-19-去甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮（4）
反应瓶中加入步骤1.2制备的化合物3（19g，60mmol），乙酸酐（72.2g，700 mmol），对甲苯磺酸（0.7g，4mmol），25℃下反应24小时，倒入水中，粗产品溶解于乙醇中，加入盐酸回流1小时，冷却，倒入水中，中和至pH7，抽滤，干燥得淡黄色固体20g，产率93%。HNMR（ppm,CDCl3）：5.80(s,1H),2.43-2.57(m,1H),2.23-2.26(m,2H),2.06(s,3H),2.00(s,3H),1.50-1.92(m,12H),1.05-1.40(m,5H),0.65(s,3H)。
1.4、3-乙氧基-17α-乙酰氧基-19-去甲基孕甾-3,5-二烯-20-酮（5）
反应瓶中加入步骤1.3制备的化合物4（20g，55.7mmol）溶解于THF（200ml）中，加入原甲酸三乙酯（19.8g，133.7mmol），对甲苯磺酸（0.35g，2.07mmol），在30℃下反应2小时，加入吡啶（7ml），减压蒸除大部分溶剂，冷却抽滤，干燥得产品18g，产率84%。HNMR（ppm,CDCl3）：5.82(s,1H),3.67-3.73(q,2H),2.89-2.96(td,1H),2.39-2.46(m,2H),2.20-2.30(m,3H),2.05(s,3H),1.97(s,3H),1.69-1.87(m,5H),1.52-1.58(m,2H),1.42-1.45(m,2H),1.11-1.30(m,6H),0.91-0.94(m 1H),0.67(s,3H)。
1.5、3-乙氧基-6-甲酰基-17α-乙酰氧基-19-去甲基孕甾-3,5-二烯-20-酮（6）
反应瓶中加入DMF（100ml）和步骤1.4制备的化合物5（14g，36.2mmol），搅拌溶解，冷却至-10℃，滴加Vilsmeier试剂，反应10分钟，将反应液倒入到饱和的碳酸氢钠溶液（400ml）中，抽滤，重结晶得到产品12g，产率80.0%。HNMR（ppm,CDCl3）：10.24(s,1H),6.36(s,1H),3.86-3.96(q,2H),2.91-2.95(td,1H),2.55-2.59(dd,1H),2.28-2.30(m,2H),2.15-2.20(m,1H),2.07(s,3H),2.00(s,3H),1.80-1.95(m,3H),1.65-1.75(m,4H),1.55-1.60(m,2H),1.25-1.40(m,6H),1.00-1.02(m,1H),0.67(s,3H)。
1.6、3-乙氧基-6-次甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲基孕甾-3,5-二烯-20-酮（7）
反应瓶中加入步骤1.5制备的化合物6（12g，28.9mmol），甲醇（600ml），硼氢化钠（1.22g，31.8mmol），在25℃下反应30分钟，调pH=4，减压蒸除溶剂，倒入水中，抽滤得湿品16g(HPLC>98%)，直接进行下一步反应。
1.7、6-甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮（8）
反应瓶中加入乙醇（50ml）和步骤1.6制备的化合物7（16g，上一步湿品)，溶解后加入5%钯碳（10g，含水54%），环己烯（0.1g，1.22mmol），升温至60℃反应2小时，滤除催化剂，乙酸乙酯-石油醚过柱得产品7.4g，产率69%(6,7两部合并收率)。HNMR（ppm,CDCl3）：6.04(d,1H),5.96(s,1H),2.96-3.03(td,1H),2.53-2.59(dd,1H),2.26-2.31(m,3H),2.10(s,3H),2.05(s,3H),2.01-2.16(m,2H),1.83-1.98(m,6H), 1.55-1.60(m,3H),1.17-1.47(m,3H),0.71(s,3H)。
实施例2
2.1、19-去甲基-21-苯亚磺酰基孕甾-4,17(20),20-三烯（2）
在反应瓶中加入化合物1（10g，33.5mmol），二氯甲烷（500ml），三乙胺（17g，167.5mmol），却至-5℃，滴加苯次磺酰氯（9.68g，67mmol）的二氯甲烷溶液（35ml），保持反应温度在-5℃反应30分钟，加入150ml水和30ml甲醇，搅拌10分钟，分层，饱和NaCl溶液洗涤，干燥，浓缩溶剂，重结晶得白色固体产物，烘干重12.3g，产率90%（产品纯度同实施例1.1）。
2.2、17α-羟基-19-去甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮（3）
反应瓶中加入甲醇（500ml），金属钠（1.13g，47.2mmol），反应完后加入化合物2（24g，59mmol），升温至50℃反应2小时，加入亚磷酸三甲酯（8.12g，64.9mmol），反应1h，加入HCl，倒入水中，析出白色晶体，重结晶后得产品15.5g，产率83%（产品纯度同实施例1.2）。
2.3、17α-乙酰氧基-19-去甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮（4）
反应瓶中加入化合物3（19g，0.06mol），乙酸酐（72.2g，0.71mol），对甲苯磺酸（0.7g，0.004mol），15℃下反应24小时，倒入水中，抽滤，粗产品溶解于乙醇中，加入盐酸回流反应1小时，倒入水中，中和至pH7，抽滤，干燥得淡黄色固体18.5g，产率86%（产品纯度同实施例1.3）。
2.4、3-乙氧基-17α-乙酰氧基-19-去甲基孕甾-3,5-二烯-20-酮（5）
反应瓶中加入化合物4（20g，55.7mmol）溶解于THF（250ml）中，加入原甲酸三乙酯（19.8g，133.7mmol），对甲苯磺酸（0.35g，2.07mmol），在45℃下反应2小时，加入吡啶（7ml），蒸除大部分溶剂，加入甲醇，抽滤，干燥得产品17.5g，产率81%（产品纯度同实施例1.4）。
2.5、3-乙氧基-6-甲酰基-17α-乙酰氧基-19-去甲基孕甾-3,5-二烯-20-酮（6）
反应瓶中加入DMF（100ml）和化合物5（14g，36.2mmol），搅拌溶解，冰水浴冷却至-15℃，滴加Vilsmeier试剂，反应15分钟，将反应液倒入到饱和的碳酸氢钠溶液（400ml）中，重结晶得到产品13.5g，产率90%（产品纯度同实施例1.5）。
2.6、3-乙氧基-6-次甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲基孕甾-3,5-二烯-20-酮（7）
反应瓶中加入化合物6（12g，28.9mmol），甲醇（600ml），硼氢化钠（1.22g，31.8mmol），在15℃下反应30分钟，调pH=4，减压蒸除溶剂，倒入水中，抽滤得湿品16.5g(HPLC>98%)，不纯化直接进行下一步反应。
2.7、6-甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮（8）
反应瓶中加入乙醇（50ml）和化合物7（16.5g，上一步湿品)，溶解后加入5%钯碳（10g，含水54%），环己烯（0.15g，1.8mmol），升温至65℃反应2小时，抽滤，乙酸乙酯-石油醚过柱得产品8g，两部合并产率74%（产品纯度同实施例1.7）HNMR（ppm,CDCl3）：6.04(d,1H),5.96(s,1H),2.96-3.03(td,1H),2.53-2.59(dd,1H),2.26-2.31(m,3H),2.10(s,3H),2.05(s,3H),2.01-2.16(m,2H),1.83-1.98(m,6H),1.55-1.60(m,3H),1.17-1.47(m,3H),0.71(s,3H)。
实施例3
3.1、19-去甲基-21-苯亚磺酰基孕甾-4,17(20),20-三烯（2）
在反应瓶中加入化合物1（10g，33.5mmol），二氯甲烷（500ml），三乙胺（17g，167.5mmol），冰浴冷却0℃，滴加苯次磺酰氯（9.68g，67mmol）的二氯甲烷溶液（35ml），保持反应温度在-0℃反应30分钟，加入150ml水和30ml甲醇，搅拌10分钟，分层，饱和NaCl溶液洗涤，干燥，溶剂浓缩，重结晶得白色固体产物，烘干重11g，产率80%（产品纯度同实施例1.1）。
3.2、17α-羟基-19-去甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮（3）
反应瓶中加入甲醇（500ml），金属钠（1.13g，47.2mmol），反应完后加入化合物2（24g，59mmol），升温至65℃反应2小时，加入亚磷酸三甲酯（8.12g，64.9mmol），反应1小时，冷却，加入HCl，倒入水中，析出白色晶体，重结晶后得产品15.2g，产率81%（产品纯度同实施例1.2）。
3.3、17α-乙酰氧基-19-去甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮（4）
反应瓶中加入化合物3（19g，60mmol），乙酸酐（72.2g，700mmol），对甲苯磺酸（0.7g，4mmol）。20℃下反应24小时，倒入水中，粗产品溶解于乙醇中，加入盐酸回流反应1小时，冷却至室温，倒入水中，中和至pH7，抽滤，干燥得淡黄色固体17.5g，产率81%（产品纯度同实施例1.3）。
3.4、3-乙氧基-17α-乙酰氧基-19-去甲基孕甾-3,5-二烯-20-酮（5）
反应瓶中加入化合物4（20g，55.7mmol）溶解于THF（200ml）中，加入原甲酸三乙酯（19.8g，133.7mmol），对甲苯磺酸（0.35g，2.07mmol），在60℃下反应2小时，加入吡啶（7ml），减压蒸除大部分溶剂，加入甲醇，抽滤，干燥得产品18g，产率83.7%（产品纯度同实施例1.4）。
3.5、3-乙氧基-6-甲酰基-17α-乙酰氧基-19-去甲基孕甾-3,5-二烯-20-酮（6）
反应瓶中加入DMF（100ml）和化合物5（14g，36.2mmol），搅拌溶解，冷却至0℃，滴加Vilsmeier试剂，反应15分钟，将反应液倒入到饱和的碳酸氢钠溶液（400ml）中，抽滤得粗产品，重结晶得到产品12g，产率80%（产品纯度同实施例1.5）。
3.6、3-乙氧基-6-次甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲基孕甾-3,5-二烯-20-酮（7）
反应瓶中加入化合物6（12g，28.9mmol），甲醇（600ml），硼氢化钠（1.22g，31.8mmol），在10℃下反应30分钟，调pH=4，减压蒸除溶剂，倒入水中，抽滤得湿品15g(HPLC>98%)，不纯化直接进行下一步反应。
3.7、6-甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮（8）
反应瓶中加入乙醇（50ml）和化合物7（15g，上一步湿品)，溶解后加入5%钯碳（10g，含水54%），升温至50℃反应2小时，趁热抽滤，乙酸乙酯-石油醚过柱得产品7g，两部合并产率65%（产品纯度同实施例1.7）HNMR（ppm,CDCl3）：6.04(d,1H),5.96(s,1H),2.96-3.03(td,1H),2.53-2.59(dd,1H),2.26-2.31(m,3H),2.10(s,3H),2.05(s,3H),2.01-2.16(m,2H),1.83-1.98(m,6H),1.55-1.60(m,3H),1.17-1.47(m,3H),0.71(s,3H)。
实施例4
4.1、19-去甲基-21-苯亚磺酰基孕甾-4,17(20),20-三烯（2）
在反应瓶中加入化合物1（17α-乙炔基-17β-羟基-19-去甲基孕甾-4-烯-3-酮）（10g，33.5mmol），二氯甲烷（500ml），三乙胺（17g，167.5mmol），冷却10℃以下，滴加苯次磺酰氯（9.68g，67mmol）的二氯甲烷溶液（25ml），在10℃反应20分钟，加入水（150ml）和甲醇（30ml），搅拌分层，用稀盐酸、饱和NaCl溶液洗涤，干燥，浓缩溶剂，重结晶得白色固体产物，烘干称重11.4g，产率85%。HNMR（ppm,CDCl3）：7.63-7.66(m,2H),7.46-7.55(m,3H),6.11-6.15(m,1H),5.83(s,1H),2.65-2.71(m,1H), 2.47-2.58(m,2H),2.38-2.44(dd,1H),2.19-2.30(m,3H),2.08-2.13(m,1H),1.82-1.89(m,4H),1.08-1.65(m,8H),0.95(s,3H)。
4.2、17α-羟基-19-去甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮（3）
反应瓶中加入甲醇（480ml），金属钠（1.13g，47.2mmol），反应完后加入步骤1.1制备的化合物2（24g，59mmol），升温至25℃反应2小时，加入亚磷酸三甲酯（8.12g，64.9mmol），反应1小时，冷却，加入HCl，倒入水中，析出白色晶体，重结晶后得产品15g，产率80%。HNMR（ppm,CDCl3）：5.81(s,1H),2.40-2.67(m,4H),2.25(s,3H),2.19-2.23(m,1H),1.70-1.85(m,5H),1.54-1.60(m,4H),1.01-142(m,6H),0.85-0.90(m,1H),0.75(s,3H)。
4.3、17α-乙酰氧基-19-去甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮（4）
反应瓶中加入步骤1.2制备的化合物3（19g，60mmol），乙酸酐（72.2g，700mmol），对甲苯磺酸（0.7g，4mmol），35℃下反应23小时，倒入水中，粗产品溶解于乙醇中，加入盐酸回流1小时，冷却，倒入水中，中和至pH7，抽滤，干燥得淡黄色固体20g，产率93%。HNMR（ppm,CDCl3）：5.80(s,1H),2.43-2.57(m,1H),2.23-2.26(m,2H),2.06(s,3H),2.00(s,3H),1.50-1.92(m,12H),1.05-1.40(m,5H),0.65(s,3H)。
4.4、3-乙氧基-17α-乙酰氧基-19-去甲基孕甾-3,5-二烯-20-酮（5）
反应瓶中加入步骤1.3制备的化合物4（20g，55.7mmol）溶解于THF（200ml）中，加入原甲酸三乙酯（19.8g，133.7mmol），对甲苯磺酸（0.35g，2.07mmol），在75℃下反应2小时，加入吡啶（7ml），减压蒸除大部分溶剂，冷却抽滤，干燥得产品18g，产率84%。HNMR（ppm,CDCl3）：5.82(s,1H),3.67-3.73(q,2H),2.89-2.96(td,1H),2.39-2.46(m,2H),2.20-2.30(m,3H),2.05(s,3H),1.97(s,3H),1.69-1.87(m,5H),1.52-1.58(m,2H),1.42-1.45(m,2H),1.11-1.30(m,6H),0.91-0.94(m 1H),0.67(s,3H)。
4.5、3-乙氧基-6-甲酰基-17α-乙酰氧基-19-去甲基孕甾-3,5-二烯-20-酮（6）
反应瓶中加入DMF（100ml）和步骤1.4制备的化合物5（14g，36.2mmol），搅拌溶解，冷却至-20℃，滴加Vilsmeier试剂，反应10分钟，将反应液倒入到饱和的碳酸氢钠溶液（400ml）中，抽滤，重结晶得到产品12g，产率80.0%。HNMR（ppm,CDCl3）：10.24(s,1H),6.36(s,1H),3.86-3.96(q,2H),2.91-2.95(td,1H),2.55-2.59(dd,1H),2.28-2.30(m,2H),2.15-2.20(m,1H),2.07(s,3H),2.00(s,3H),1.80-1.95(m,3H),1.65-1.75(m,4H), 1.55-1.60(m,2H),1.25-1.40(m,6H),1.00-1.02(m,1H),0.67(s,3H)。
4.6、3-乙氧基-6-次甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲基孕甾-3,5-二烯-20-酮（7）
反应瓶中加入步骤1.5制备的化合物6（12g，28.9mmol），甲醇（600ml），硼氢化钠（1.22g，31.8mmol），在35℃下反应30分钟，调pH=4，减压蒸除溶剂，倒入水中，抽滤得湿品16g(HPLC>98%)，直接进行下一步反应。
4.7、6-甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮（8）
反应瓶中加入乙醇（50ml）和步骤1.6制备的化合物7，溶解后加入5%钯碳（10g，含水54%），环己烯（0.1g，1.22mmol,化合物和环己烯的优选的摩尔比为1：0.065），升温至80℃反应2小时，滤除催化剂，乙酸乙酯-石油醚过柱得产品7.4g，产率69%(6,7两部合并收率)。HNMR（ppm,CDCl3）：6.04(d,1H),5.96(s,1H),2.96-3.03(td,1H),2.53-2.59(dd,1H),2.26-2.31(m,3H),2.10(s,3H),2.05(s,3H),2.01-2.16(m,2H),1.83-1.98(m,6H),1.55-1.60(m,3H),1.17-1.47(m,3H),0.71(s,3H)。
实施例5
5.1、19-去甲基-21-苯亚磺酰基孕甾-4,17(20),20-三烯（2）
在反应瓶中加入化合物1（17α-乙炔基-17β-羟基-19-去甲基孕甾-4-烯-3-酮）（10g，33.5mmol），二氯甲烷（500ml），三乙胺（17g，167.5mmol），冷却10℃以下，滴加苯次磺酰氯（9.68g，67mmol）的二氯甲烷溶液（25ml），在10℃反应20分钟，加入水（150ml）和甲醇（30ml），搅拌分层，用稀盐酸、饱和NaCl溶液洗涤，干燥，浓缩溶剂，重结晶得白色固体产物，烘干称重11.4g，产率85%。HNMR（ppm,CDCl3）：7.63-7.66(m,2H),7.46-7.55(m,3H),6.11-6.15(m,1H),5.83(s,1H),2.65-2.71(m,1H),2.47-2.58(m,2H),2.38-2.44(dd,1H),2.19-2.30(m,3H),2.08-2.13(m,1H),1.82-1.89(m,4H),1.08-1.65(m,8H),0.95(s,3H)。
5.2、17α-羟基-19-去甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮（3）
反应瓶中加入甲醇（480ml），金属钠（1.13g，47.2mmol），反应完后加入步骤1.1制备的化合物2（24g，59mmol），升温至75℃反应2小时，加入亚磷酸三甲酯（8.12g，64.9mmol），反应1小时，冷却，加入HCl，倒入水中，析出白色晶体，重结晶后得产品15g，产率80%。HNMR（ppm,CDCl3）：5.81(s,1H),2.40-2.67(m,4H),2.25(s,3H),2.19-2.23(m,1H),1.70-1.85(m,5H),1.54-1.60(m,4H),1.01-142(m,6H),0.85-0.90(m,1H),0.75(s,3H)。
5.3、17α-乙酰氧基-19-去甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮（4）
反应瓶中加入步骤1.2制备的化合物3（19g，60mmol），乙酸酐（72.2g，700mmol），对甲苯磺酸（0.7g，4mmol），3℃下反应30小时，倒入水中，粗产品溶解于乙醇中，加入盐酸回流1小时，冷却，倒入水中，中和至pH7，抽滤，干燥得淡黄色固体20g，产率93%。HNMR（ppm,CDCl3）：5.80(s,1H),2.43-2.57(m,1H),2.23-2.26(m,2H),2.06(s,3H),2.00(s,3H),1.50-1.92(m,12H),1.05-1.40(m,5H),0.65(s,3H)。
5.4、3-乙氧基-17α-乙酰氧基-19-去甲基孕甾-3,5-二烯-20-酮（5）
反应瓶中加入步骤1.3制备的化合物4（20g，55.7mmol）溶解于THF（200ml）中，加入原甲酸三乙酯（19.8g，133.7mmol），对甲苯磺酸（0.35g，2.07mmol），在75℃下反应2小时，加入吡啶（7ml），减压蒸除大部分溶剂，冷却抽滤，干燥得产品18g，产率84%。HNMR（ppm,CDCl3）：5.82(s,1H),3.67-3.73(q,2H),2.89-2.96(td,1H),2.39-2.46(m,2H),2.20-2.30(m,3H),2.05(s,3H),1.97(s,3H),1.69-1.87(m,5H),1.52-1.58(m,2H),1.42-1.45(m,2H),1.11-1.30(m,6H),0.91-0.94(m 1H),0.67(s,3H)。
5.5、3-乙氧基-6-甲酰基-17α-乙酰氧基-19-去甲基孕甾-3,5-二烯-20-酮（6）
反应瓶中加入DMF（100ml）和步骤1.4制备的化合物5（14g，36.2mmol），搅拌溶解，冷却至5℃，滴加Vilsmeier试剂，反应10分钟，将反应液倒入到饱和的碳酸氢钠溶液（400ml）中，抽滤，重结晶得到产品12g，产率80.0%。HNMR（ppm,CDCl3）：10.24(s,1H),6.36(s,1H),3.86-3.96(q,2H),2.91-2.95(td,1H),2.55-2.59(dd,1H),2.28-2.30(m,2H),2.15-2.20(m,1H),2.07(s,3H),2.00(s,3H),1.80-1.95(m,3H),1.65-1.75(m,4H),1.55-1.60(m,2H),1.25-1.40(m,6H),1.00-1.02(m,1H),0.67(s,3H)。
5.6、3-乙氧基-6-次甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲基孕甾-3,5-二烯-20-酮（7）
反应瓶中加入步骤1.5制备的化合物6（12g，28.9mmol），甲醇（600ml），硼氢化钠（1.22g，31.8mmol），在0℃下反应60分钟，调pH=4，减压蒸除溶剂，倒入水中，抽滤得湿品16g(HPLC>98%)，直接进行下一步反应。
5.7、6-甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮（8）
反应瓶中加入乙醇（50ml）和步骤1.6制备的化合物7，溶解后加入5%钯碳（10g，含水54%），环己烯（0.1g，1.22mmol,化合物7和环己烯的优选的摩尔比为1：0.035）， 升温至25℃反应4小时，滤除催化剂，乙酸乙酯-石油醚过柱得产品7.4g，产率69%(6,7两部合并收率)。HNMR（ppm,CDCl3）：6.04(d,1H),5.96(s,1H),2.96-3.03(td,1H),2.53-2.59(dd,1H),2.26-2.31(m,3H),2.10(s,3H),2.05(s,3H),2.01-2.16(m,2H),1.83-1.98(m,6H),1.55-1.60(m,3H),1.17-1.47(m,3H),0.71(s,3H)。
Claims (8)
1.一种合成6-甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮的方法，其特征在于，所述的方法包括以下步骤：
1）17α-乙炔基-17β-羟基-19-去甲基孕甾-4-烯-3-酮和苯次磺酰氯反应得到19-去甲基-21-苯亚磺酰基孕甾-4,17(20),20-三烯；
2）将步骤1）得到的化合物19-去甲基-21-苯亚磺酰基孕甾-4,17(20),20-三烯和甲醇钠以及亚磷酸三甲酯反应得到17α-羟基-19-去甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮；
3）将步骤2）得到的化合物17α-羟基-19-去甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮和醋酸酐反应形成17α-乙酰氧基-19-去甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮；
4）将步骤3）得到的化合物17α-乙酰氧基-19-去甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮和原甲酸乙酯反应得到3-乙氧基-17α-乙酰氧基-19-去甲基孕甾-3,5-二烯-20-酮；
5）步骤4）得到的化合物3-乙氧基-17α-乙酰氧基-19-去甲基孕甾-3,5-二烯-20-酮进行Vilsmeier反应得到3-乙氧基-6-甲酰基-17α-乙酰氧基-19-去甲基孕甾-3,5-二烯-20-酮；
6）步骤5）得到的化合物3-乙氧基-6-甲酰基-17α-乙酰氧基-19-去甲基孕甾-3,5-二烯-20-酮和NaBH4进行还原、脱水得到3-乙氧基-6-次甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲基孕甾-3,5-二烯-20-酮；
7）将步骤6）得到的化合物3-乙氧基-6-次甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲基孕甾-3,5-二烯-20-酮在Pd-C/环己烯作用下进行创建位移得到最终产物6-甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤1）中反应温度为-10～+10℃。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤2）中反应温度为+25～+75℃。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤3）中反应温度0～+35℃。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤4）中反应温度+30～+70℃。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤5）中反应温度-20～+5℃。
7.根据权利要求1所述的法，其特征在于，所述的步骤6）中反应温度0～+35℃。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤7）中反应温度+25～+80℃，反应底物3-乙氧基-6-次甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲基孕甾-3,5-二烯-20-酮和环己烯的摩尔比为1:0.035～0.065。
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Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014067127A1 (zh) * | 2012-11-02 | 2014-05-08 | Huang Yunsheng | 一种合成6-甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮的方法 |
| CN105017365B (zh) * | 2014-04-30 | 2017-01-04 | 丽江华映激素药物科技开发有限公司 | 一种合成6-甲基-17α-羟基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮的方法 |
| CN106810585A (zh) * | 2016-12-03 | 2017-06-09 | 丽江映华生物药业有限公司 | 6α‑甲基‑17α‑乙酰氧基‑19‑去甲孕甾‑4‑烯‑3,20‑二酮的合成方法 |
| CN110072873A (zh) * | 2016-12-16 | 2019-07-30 | 吉瑞工厂 | 用于合成醋酸诺美孕酮的工业化方法 |
| CN110655548A (zh) * | 2018-06-29 | 2020-01-07 | 天津药业研究院有限公司 | 一种6β-甲基甾体化合物的制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4544555A (en) * | 1974-05-21 | 1985-10-01 | Gastaud Jean M | 3,20-Diketo, 6-methyl, 17-alpha-hydroxy 19-norpregna 4,6-diene, its esters and the uses thereof |
| CN1429104A (zh) * | 1998-03-11 | 2003-07-09 | 内部研究股份有限公司 | 5型和3型17β－羟基类固醇脱氢酶的抑制剂及其用法 |
| CN102134265A (zh) * | 2009-12-29 | 2011-07-27 | 黄云生 | 一种合成6-甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮的方法 |
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Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4544555A (en) * | 1974-05-21 | 1985-10-01 | Gastaud Jean M | 3,20-Diketo, 6-methyl, 17-alpha-hydroxy 19-norpregna 4,6-diene, its esters and the uses thereof |
| CN1429104A (zh) * | 1998-03-11 | 2003-07-09 | 内部研究股份有限公司 | 5型和3型17β－羟基类固醇脱氢酶的抑制剂及其用法 |
| CN102134265A (zh) * | 2009-12-29 | 2011-07-27 | 黄云生 | 一种合成6-甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮的方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| YANG ZHONG-DUO ET AL: "Isolation and Identification of New Impurities in Nomegestrol Acetate", 《CHEM.RES.CHINESE UNIVERSITIES》, vol. 25, no. 5, 31 December 2009 (2009-12-31) * |
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014067127A1 (zh) * | 2012-11-02 | 2014-05-08 | Huang Yunsheng | 一种合成6-甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮的方法 |
| CN105017365B (zh) * | 2014-04-30 | 2017-01-04 | 丽江华映激素药物科技开发有限公司 | 一种合成6-甲基-17α-羟基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮的方法 |
| CN106810585A (zh) * | 2016-12-03 | 2017-06-09 | 丽江映华生物药业有限公司 | 6α‑甲基‑17α‑乙酰氧基‑19‑去甲孕甾‑4‑烯‑3,20‑二酮的合成方法 |
| CN110072873A (zh) * | 2016-12-16 | 2019-07-30 | 吉瑞工厂 | 用于合成醋酸诺美孕酮的工业化方法 |
| CN110072873B (zh) * | 2016-12-16 | 2021-11-26 | 吉瑞工厂 | 用于合成醋酸诺美孕酮的工业化方法 |
| US11274119B2 (en) | 2016-12-16 | 2022-03-15 | Richter Gedeon Nyrt. | Industrial process for the synthesis of nomegestrol-acetate |
| CN110655548A (zh) * | 2018-06-29 | 2020-01-07 | 天津药业研究院有限公司 | 一种6β-甲基甾体化合物的制备方法 |
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