CN105622703B - 一种制备醋酸阿比特龙的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种经济的、便捷的醋酸阿比特龙的合成方法，属于药物合成领域。所述制备方法以醋酸妊娠双烯醇酮作为起始原料,先在羰基的α位溴代，然后用乙酰氧基将溴取代，接着经历Witting反应、去保护基、氧化、杂D‑A、异构化等反应合成目标化合物醋酸阿比特龙。本发明提供了一条新型的制备醋酸阿比特龙的方法，合成路线操作简单、合成成本较低，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种新型的制备醋酸阿比特龙的方法。
背景介绍
醋酸阿比特龙，学名(3β)-17-(3-pyridinyl)-Androsta-5,16-dien-3-olAcetate，结构如(Ⅰ)所示。
醋酸阿比特龙是一种CYP17抑制剂，它可以降低睾丸素的产生，从而阻止癌细胞的生长，与泼尼松联用可以治疗晚期前列腺癌，延长前列腺癌患者的生命。
美国FDA于2011年4月批准醋酸阿比特龙用于治疗晚期前列腺癌。与目前的常规治疗方法相比，疗效更好，副作用更低，开创了抗雄激素治疗的先河。
目前文献报道的主要方法为：
(1)以醋酸脱氢表雄酮作为初始原料，先制备它的三氟甲磺酰衍生物，然后和二乙基(3-吡啶基)硼烷直接缩合，两步得到目标化合物醋酸阿比特龙(见专利WO2006021777)。该路线虽然路线较短，但会产生很多难分离的副产物，难放大生成。由于合成中使用了价格昂贵的三氟甲磺酸酐和二乙基(3-吡啶基)硼烷，因而合成成本较高。
(2)以醋酸脱氢表雄酮作为起始原料，先将酮羰基转化成腙，再经历碘代、Suzuki偶联反应得到醋酸阿比特龙(见专利CN102816200)。该合成路线虽然副反应较少，但仍使用价格昂贵的起始原料和二乙基 (3-吡啶基)硼烷，因而合成成本还是很高。
鉴于现有以醋酸脱氢表雄酮作为原料的合成路线合成成本较高，急需发展一种新型的替代合成路线，满足便捷、经济和大规模生产制备醋酸阿比特龙的要求。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一条便捷、经济的制备醋酸阿比特龙的方法。
本发明的醋酸阿比特龙的制备方法，其包括以下步骤：
(1)溴代反应：以醋酸妊娠双烯醇酮(Ⅱ)作为起始原料，先发生一个溴代反应，得到中间体(Ⅲ)；
(2)溴被乙酰氧基取代的反应：中间体(Ⅲ)在醋酸钠的作用下得到中间体(Ⅳ)；
(3)Witting反应：中间体(Ⅳ)发生一个Witting反应得到中间体(Ⅴ)；
(4)去保护基：中间体(Ⅴ)脱去乙酰保护基，得到中间体(Ⅵ)；
(5)杂D-A反应：中间体(Ⅵ)先将羟基氧化成醛羰基，接着与乙烯基乙醚发生一个杂D-A反应，得到中间体(Ⅶ)；
(6)异构化反应：中间体(Ⅶ)在盐酸羟胺的作用下发生异构化，得到目标化合物醋酸阿比特龙(Ⅰ)。
步骤(1)的反应，当原料醋酸妊娠双烯醇酮完全溶于溶剂后，既可以加入溴素，直接溴代；也可以先加入TBSOTf和Et3N做成烯醇硅醚的形式，再加入溴代试剂进行溴代反应。反应温度在-78℃到25℃。
步骤(3)的Witting反应，Witting盐需加入1.5eq-3.1eq，正丁基锂需加入1.4eq-3.0eq。
步骤(4)去乙酰基的反应，可加入催化量的各种碱。
步骤(5)中氧化反应加入的氧化剂为PCC、DMAP、二氧化锰等，并且为了提高其氧化性可以加热回流；接着在氩气条件下发生杂D-A反应，而乙烯基乙醚的量是过量的。
步骤(7)加入盐酸羟胺后需要加热回流，因为反应很快，所以要及时检测。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
(1)本发明使用的原料都非常便宜，大大的降低了生产成本；
(2)反应过程副反应少，产率高；
(3)反应条件容易控制，操作简单，适合工业上大量生产。
具体实施方法
下面结合具体实施例进一步详细说明本发明。除非特别说明，本发明实施例述及的试剂均为本技术领域常规使用的试剂。
实施例1中间体(Ⅲ)
将化合物(Ⅱ)(300mg,1.0eq)溶于二氯甲烷中，降温后滴加Et3N 和TBSOTf，搅拌，TLC检测，然后加入PTT搅拌数小时后，加入 10％的碳酸氢钠溶液和5％的硫代硫酸钠溶液，用乙醚萃取，无水硫酸钠干燥后，浓缩得中间体(Ⅲ)，产率95％。
MS(+1)：435.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:6.82(dd,J＝3.2,1.6Hz,1H), 5.39(d,J＝5.2Hz,1H),4.64–4.58(m,1H),4.14(d,J＝2.0Hz,2H), 2.42–2.31(m,4H),2.15–2.07(m,1H),2.04(s,3H),1.88–1.72(m, 2H),1.72–1.52(m,6H),1.51–1.46(m,3H),1.38–1.35(m,1H),1.05 (s,3H),0.96(s,3H).1C NMR(100MHz,CDCl3)δ:189.4,170.5,152.2, 145.9,140.3,121.9,73.8,56.0,46.57,38.1,36.8,34.3,32.7,31.8,31.5, 30.1,27.7,21.4,20.6,19.2,15.6.
实施例2中间体(Ⅳ)
将中间体(Ⅲ)(80mg,1.0eq)溶于DMF中，加入一定量的乙酸钠室温搅拌，TLC检测，用乙酸乙酯萃取，用水和饱和食盐水洗2-3 次，无水硫酸钠干燥后，浓缩，柱层析得54.9mg中间体(Ⅳ)，产率 72％。
MS(+1)：415.2
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:6.75(dd,J＝3.2,1.8Hz,1H), 5.38(d,J＝5.1Hz,1H),5.04(d,J＝16.1Hz,1H),4.87(d,J＝16.0Hz, 1H),4.71–4.52(m,1H),2.49–2.28(m,4H),2.17(s,3H),2.13–2.06 (m,1H),2.04(d,J＝8.5Hz,4H),1.91–1.83(m,2H),1.75–1.54(m,6H),1.49–1.32(m,2H),1.13–1.06(m,1H),1.06(s,3H),0.95(s,3H). 1C NMR(100MHz,CDCl3)δ:190.5,170.5,170.4,152.0,144.0,121.9, 73.8,65.6,55.9,50.4,16.7,38.1,36.9,36.8,34.4,32.7,31.5,30.1,27.7, 21.4,20.6,20.5,19.2,15.8.
实施例3中间体(Ⅴ)
在圆底烧瓶中加入磁子以及CH3P﹢Ph3I﹣，氩气条件下加入THF 搅拌，降温后逐滴加入n-BuLi，该温度下搅拌一会儿，随后加入溶于 THF的中间体(Ⅳ)(219mg,1.0eq)搅拌，TLC检测后，加水淬灭，用乙酸乙酯萃取，用水洗2-3次，用饱和食盐水洗2-3次，无水硫酸钠干燥后，浓缩，柱层析得135mg中间体(Ⅴ)，产率62％。
MS(+1)：413.3
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.76(t,J＝2.4Hz,1H),5.39 (d,J＝4.8Hz,1H),5.27(s,1H),5.14(s,1H),4.68(s,2H),4.64–4.57 (m,1H),2.34–2.31(m,2H),2.20–2.12(m,2H),2.09(s,3H),2.03(s, 3H),1.96–1.83(m,3H),1.74–1.57(m,6H),1.56–1.38(m,3H),1.17(ddd,J＝16.9,14.0,6.8Hz,1H),1.08(d,J＝8.4Hz,3H),0.98(d,J＝ 6.1Hz,3H).1C NMR(100MHz,CDCl3)δ:170.7,170.4,151.4,140.0, 137.8,128.0,122.3,112.5,73.8,66.1,56.9,50.2,47.0,38.1,36.9,35.5, 31.4,31.3,30.2,27.7,21.4,21.0,20.9,19.2,16.0.
实施例4中间体(Ⅵ)
在圆底烧瓶中，将化合物(Ⅴ)(55mg,1.0eq)溶于甲醇中，加入一定量的碱后，搅拌，TLC检测，发现有两个点，然后用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得19mg中间体(Ⅵ)，产率 38％。
MS(+1)：371.2
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.80(d,J＝2.0Hz,1H),5.41 (d,J＝5.2Hz,1H),5.23(s,1H),5.19(s,1H),4.66–4.58(m,1H),4.30– 4.22(m,2H),2.36–2.33(m,2H),2.18–2.01(m,2H),2.04(s,4H),1.90 –1.85(m,3H),1.76–1.60(m,4H),1.53–1.39(m,3H),1.24–1.11(m,1H),1.07(s,4H),0.98(s,3H).1C NMR(100MHz,CDCl3)δ:170.5, 151.8,142.7,140.0,127.5,122.3,110.5,73.9,65.4,57.0,50.3,47.1,38.1, 36.9,36.7,35.6,31.5,31.4,30.3,27.8,21.4,21.0,19.2,16.1.
实施例5中间体(Ⅶ)
将原料(20mg，1.0eq)溶于二氯甲烷后，加入氧化剂搅拌，TLC 检测，当原料反应完全后，用硅藻土装柱过滤，过滤后直接在氩气条件下加入催化剂Yb(fod)3和乙烯基乙醚，搅拌，TLC检测，加水淬灭后，分别用水、饱和NaHCO3溶液洗2-3次，无水Na2SO4干燥，柱层析得16mg中间体(Ⅶ)，产率67％。
MS(+1)：441.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:6.63(d,J＝4.4Hz,1H), 5.48(s,1H),5.40(d,J＝5.2Hz,1H),4.97(t,J＝3.2Hz,1H),4.89(s, 1H),3.96–3.75(m,1H),3.59(dq,J＝9.5,7.1Hz,1H),2.57–2.36(m, 2H),2.23(s,3H),2.15–1.95(m,5H),1.95–1.83(m,4H),1.77–1.47 (m,7H),1.47–1.37(m,2H),1.32–1.19(m,6H),1.09(s,3H),0.95(s, 3H).1C NMR(100MHz,CDCl3)δ:171.2,152.2,140.0,137.8,137.7, 122.5,122.0,110.8,110.7,97.0,96.7,74.2,63.7,57.4,50.3,46.7,m46.6, 38.3,36.9,36.2,31.5,30.9,30.3,29.7,27.9,27.0,26.8,21.7,21.1,19.6, 19.2,19.1,16.4,16.2,15.2.
实施例6醋酸阿比特龙的制备
将原料(10mg，1,0eq)溶于乙腈中，加入盐酸羟胺后搅拌，TLC 检测，先蒸去溶剂，然后加入5mL二氯甲烷，用Na2CO3溶液洗2-3 次后，无水Na2SO4干燥，蒸干溶剂得醋酸阿比特龙9mg，产率97％。
MS(+1)：392.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.67(s,1H),8.50(d,J＝ 12.0Hz,1H),7.72(d,J＝8.0Hz,1H),7.29(s,1H),6.02(s,1H),5.39(s, 1H),4.62–4.58(m,1H),2.33–2.05(m,4H),2.04–1.02(m,6H),1.85 (d,J＝12.0Hz,2H),1.75–1.56(m,6H),1.49–1.45(m,2H),1.23(s,4H),1.04(d,J＝16.0Hz,6H).1C NMR(100MHz,CDCl3)δ:170.5, 151.1,140.0,134.9,130.2,122.2,73.8,57.4,50.2,47.3,38.1,36.9,36.8, 35.1,31.8,31.5,30.4,29.7,27.7,21.4,20.8,19.2,16.6.
Claims (6)
1.一种合成醋酸阿比特龙方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)以醋酸妊娠双烯醇酮(Ⅱ)作为起始原料，先发生一个溴代反应，得到中间体(Ⅲ)；
(2)在中间体(Ⅲ)中加入醋酸钠将溴用乙酰氧基取代，得到中间体(Ⅳ)；
(3)中间体(Ⅳ)发生一个Witting反应，得到中间体(Ⅴ)；
(4)中间体(Ⅴ)脱去乙酰基保护，得到中间体(Ⅵ)；
(5)中间体(Ⅵ)先将羟基氧化成醛羰基，接着与乙烯基乙醚发生一个杂D-A反应，得到中间体(Ⅶ)；
(6)中间体(Ⅶ)在盐酸羟胺的作用下异构化得到醋酸阿比特龙(Ⅰ)；。
2.如权利要求1所述的醋酸阿比特龙的制备，其特征在于：步骤(1)的溴代反应，当原料醋酸妊娠双烯醇酮完全溶于溶剂后，既可以加入溴素，直接溴代；也可以先加入TBSOTf和Et3N做成烯醇硅醚的形式，再加入溴代试剂进行溴代反应；反应温度在-78℃到25℃。
3.如权利要求2所述的醋酸阿比特龙的制备，其特征在于：步骤(3)的Witting反应，Witting盐需加入1.5eq-3.1eq，正丁基锂需加入1.4eq-3.0eq。
4.如权利要求3所述的醋酸阿比特龙的制备，其特征在于：步骤(4)去乙酰基的反应，可加入催化量的各种碱，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠。
5.如权利要求4所述的醋酸阿比特龙的制备，其特征在于：步骤(5)中发生氧化反应时加入的氧化剂，所述氧化剂选自PCC、DMAP、二氧化锰，并且为了提高其氧化性可以加热回流；接着在氩气条件下发生杂D-A反应，而乙烯基乙醚的量是过量的。
6.如权利要求5所述的醋酸阿比特龙的制备，其特征在于：步骤(7)加入盐酸羟胺后需要加热回流，因为反应很快，所以要及时检测。
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| WO1995009178A1 (en) * | 1993-09-30 | 1995-04-06 | British Technology Group Limited | Synthesis of 17-(3-pyridyl) steroids |
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| 醋酸阿比特龙的合成;王红波等;《中国医药工业杂志》;20121231;第43卷(第10期);第804-806页 * |
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