CN1429104A - 5型和3型17β－羟基类固醇脱氢酶的抑制剂及其用法 - Google Patents
5型和3型17β－羟基类固醇脱氢酶的抑制剂及其用法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1429104A CN1429104A CN99803912A CN99803912A CN1429104A CN 1429104 A CN1429104 A CN 1429104A CN 99803912 A CN99803912 A CN 99803912A CN 99803912 A CN99803912 A CN 99803912A CN 1429104 A CN1429104 A CN 1429104A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- hydrogen
- inhibitor
- effective dose
- group
- treatment
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/566—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol having an oxo group in position 17, e.g. estrone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
- A61K31/5685—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone having an oxo group in position 17, e.g. androsterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
- A61K31/585—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin containing lactone rings, e.g. oxandrolone, bufalin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/08—Antiseborrheics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/28—Antiandrogens
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
对于雄激素或雌激素活性敏感的疾病，公开了的新治疗方法和/或抑制疾病发展的方法。所述治疗采用5型和/或3型17β－羟基类固醇脱氢酶抑制剂。还公开了新的5型17β－羟基类固醇脱氢酶抑制剂，以及新的3型17β－羟基类固醇脱氢酶抑制剂。
Description
发明领域
本发明涉及在从天然前体生物合成性类固醇中涉及的酶的抑制剂，以及它们在治疗性类固醇依赖性疾病中的用途。具体地，所公开的抑制剂可抑制5型和3型17β-羟基类固醇脱氢酶的活性，因而减少了这两种酶所催化的雄激素的产生。所述抑制剂的药物应用可减少雄激素(如睾丸酮和二氢睾丸酮)的产生，从而有利地治疗那些其发生或发展受雄激素活性协助的疾病。因为由3型或5型酶催化的反应所形成的雄激素是雌激素的前体，因此，本发明也可应用于那些其发生或发展受雌激素活性协助的疾病。
相关技术背景
已知许多雄激素敏感性疾病，即其发生或发展受雄激素活性协助的疾病。它们包括(但并不限于)：前列腺癌、良性前列腺增生、痤疮、皮脂溢、多毛症、男性脱发、早熟青春期、肾上腺增生、卵巢多囊综合症。还已知雌激素敏感性疾病，即其发生或发展受雌激素活性协助的疾病。它们包括(但并不限于)：乳房癌、子宫内膜炎、平滑肌瘤和早熟青春期。
早熟青春期通常与雄激素分泌过多(常常源自肾上腺)有关。目前的治疗包括用糖皮质激素来阻断肾上腺的分泌，然而有副作用。阻断5型17β-HSD是有益的，可有利地降低糖皮质激素的剂量或避免使用糖皮质激素。另一种治疗是使用LHRH促效剂来造成医学上的阉割。用5型和3型17β-HSD抑制剂可实现对雄激素形成的更好控制。
卵巢多囊症与卵巢分泌过多雄激素有关。在治疗中，LHRH促效剂在其中使用，以造成医学上的阉割。使用17β-HSD抑制剂将会是有利的。
雌激素敏感性疾病对雄激素作出反应可有所不同。例如，它们可对雄激素作出有利的、不利的反应或根本不反应。同样，雄激素敏感性疾病对雌激素作出的反应可不同。因此，取决于有关疾病是否有利地或不利地对雄激素活性作出反应，治疗性类固醇敏感性疾病会涉及增加或减少雄激素活性。取决于有关疾病是否有利地或不利地对雌激素活性作出反应，治疗还会涉及增加或减少雄激素活性。例如，已知乳房癌对雄激素活性作出有利反应，而对雌激素活性作出不利反应。良性前列腺增生据信对雄激素和雌激素两种活性都作出负面反应。
雄激素和雌激素活性，可通过分别施用雄激素受体拮抗剂(抗雄激素)或雌激素受体拮抗剂(抗雌激素)而加以抑制。参见，例如WO94/26767和WO96/26201。还可通过抑制雄激素和雌激素的生物合成(其中使用针对催化所述生物合成中一个或多个步骤的酶的抑制剂)，或者通过用已知方法抑制卵巢或睾丸的分泌，来减少雄激素和雌激素活性。参见例如WO90/10462、WO91/00731、WO91/00733和WO86/01105。5型17β-羟基类固醇脱氢酶在WO97/11162中有描述。
本发明提供了5型17β-羟基类固醇脱氢酶的有效抑制剂。据信，现有技术并没有提供能足以有效地同时(1)抑制5型或3型17β-羟基类固醇脱氢酶，并且(2)有利地不显著抑制其它17β-羟基类固醇脱氢酶或性类固醇降解中的其他催化剂。醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮和醋酸氯地孕酮在现有技术中被用作其他目的的药剂，据信它们没有被公开可作为5型17β-羟基类固醇脱氢酶的抑制剂，然而本申请人的研究现已表明它们可抑制所述的5型酶。
发明概述
因此，本发明的一个目的是更选择性地和有效地抑制3型和/或5型17β-羟基类固醇脱氢酶，同时有利地避免抑制其他17β-羟基类固醇脱氢酶、1型或2型3α-羟基类固醇脱氢酶、或其他雄激素降解酶。
本发明的另一目的是提供新的3型和5型17β-羟基类固醇脱氢酶的抑制剂及其药物组合物。
本发明的另一目的是提供雄激素和雌激素敏感性疾病的治疗和预防方案，该方案包括抑制3型或5型17β-羟基类固醇脱氢酶的活性。
在一个实施例中，本发明提供了一种抑制5型17β-羟基类固醇脱氢酶活性的方法，它包括：给需要该治疗的病人使用治疗有效量的分子式如下的5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂：
式中，虚线为任选的π键；
其中A选自下组：直链或支链C1-C4烷基、-ORc(Rc为C1-C8烷基)、和-N(Rd)Re(Rd和Re独立地为氢或C1-C8烷基或芳基)，和任一上述定义的取代基A的不饱和类似基团；
其中R1选自下组：氢和甲基；
其中R6选自下组：氢、卤素和C1-C8烷基；
其中Ra选自下组：直链或支链C1-C8亚烷基、C3-C7环亚烷基；和
Rb选自下组：氢、取代或未取代苯基、C2-C10酰基、C2-C10酰氧基、C2-C10烷氧基羰基和卤素；
条件是当A是甲基，Ra和Rb一起具有至少2个碳原子，且R1是甲基。
较佳地，任选的在6位的π键是存在的，R6是甲基，Ra是C1-C6亚烷基，或A是甲基或-N(Rd)Re。
还优选的是，当A是-N(Rd)Re，Rd是甲基或Re是C1-C6烷基或C7-C12苯基烷基。
在另一实施例中，本发明提供了一种抑制5型17β-羟基类固醇脱氢酶活性的方法，它包括：给需要该治疗的病人使用治疗有效量的分子式如下的5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂：式中，虚线为任选的π键；其中R16β选自下组：氢、氟、氯、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基，或与R16α一起形成C4-C7螺环烷基、C4-C7卤代螺环烷基、或＝-R′16(R′16是C1-C3烷基)的基团，以及任一上述定义的R16β的不饱和类似基团；
其中R16α选自下组：氢、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基，或与R16β一起形成C4-C7螺环烷基、C4-C7卤代螺环烷基、或＝-R′16(R′16是C1-C3烷基)的基团，以及任一上述定义的R16α的不饱和类似基团；
其中R15α选自下组：氢、C1-C4烷基、C1-C4链烯基和C1-C4炔基；
其中R19是-H或-CH3；和
其中R6选自下组：-H、-CH3和卤素；
条件是R16β、R16α和R15α不同时为氢。
较佳地，R16α是比R16β更大的取代基，R6是氢，任选的在1位的π键不存在，或R16α是C3-C5烷基链。
在另一实施例中，本发明提供了一种抑制5型17β-羟基类固醇脱氢酶活性的方法，它包括：给需要该治疗的病人使用治疗有效量的分子式如下的5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂：
式中，虚线为任选的π键；
其中X是C1-C3烷基；
其中Y是氢或酰氧基；
其中R6是氢或甲基；
其中R16是氢或卤素；
其中R1是氢或甲基。
较佳地，R6是甲基，任选的在1位的π键是存在的，Y是C3-C6氟代酰氧基，或X是甲基。
在另一实施例中，本发明提供了一种抑制5型17β-羟基类固醇脱氢酶活性的方法，它包括：给需要该治疗的病人使用治疗有效量的分子式如下的5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂：
式中，n是1-2的整数；
其中虚线为任选的双键；
其中X和Y独立地选自下组：氢、C1-C3烷基、C2-C3链烯基和甲氧基羰基；
其中Z选自下组：氢和C1-C3烷基；
其中R3选自下组：氢、酰基、羧基、烷氧基羰基、取代或未取代的羧酰氨基(carboxamide)、氰基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷硫基烷氧基、酰氧基、羟基、卤素、-O-SO2Ra(Ra选自下组：C1-C6烷基和C6-C10芳基)，或与R2一起构成含至少一个氧原子和一个氮原子的5-6元环的基团；
其中R2选自下组：氢、酰氨基、酰氧基、羧基、羧酰氨基(carboxamide)、烷氧基羰基、氰基、卤素、硝基、C1-C8烷基和CF3，或与R3一起构成含至少一个氧原子和一个氮原子的5-6元环的基团；
其中R4是氢或卤素；
其中R6选自下组：氢和氧代；
其中R9是氢或羟基；
条件是，当R3是甲氧基时，X、Y和Z不全是氢。
较佳地，R3是烷氧基烷氧基、羧酰氨基、羧基或烷氧基，X、Y或Z中至少一个是甲基，X和Y两者都是甲基，n是1，或R6是氧代。
在另一实施例中，本发明提供了一种抑制5型17β-羟基类固醇脱氢酶活性的方法，它包括：给需要该治疗的病人使用治疗有效量的分子式如下的5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂：
式中，虚线为任选的π键；
其中n＝1或2；
其中a是氢或甲基；
其中b和c独立地为氢或甲基；
其中Z是氧或硫。
较佳地，n是1，b或c中至少一个是甲基，b和c两者都是甲基，或Z是氧。
在另一实施例中，本发明提供了一种抑制5型17β-羟基类固醇脱氢酶活性的方法，它包括：给需要该治疗的病人使用治疗有效量的选自下组的5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂：EM-1291
EM-1195-CS
CS-243
CS-245
EM-1183
EM-1097
EM-1273-CS
EM-1401
EM-1404
CS-237
EM-1078
EM-1196-CS
EM-1394
EM-1424-CS
EM-1157-CS
EM-1125
EM-1402-CS
EM-1396
EM-1181
EM-1159
EM-1165
和EM-1122-CS
较佳地，该5型抑制剂选自下组：EM-1404
和EM-1394
另一实施例中，本发明提供了一种抑制5型17β-羟基类固醇脱氢酶活性的方法，它包括：给需要该治疗的病人使用治疗有效量的选自下组的5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂：
醋酸甲羟孕酮 醋酸甲地孕酮醋酸氯地孕酮 醋酸1-脱氢甲地孕酮醋酸美仑孕酮 醋酸诺美孕酮醋酸1-脱氢美仑孕酮 醋酸环丙孕酮和具有如下分子式的化合物：
式中，虚线为任选的π键；
其中A选自下组：直链或支链C1-C4烷基、-ORc(Rc为C1-C4烷基)、和-N(Rd)Re(Rd和Re独立地为氢或C1-C8烷基或芳基)，和任一上述定义的取代基A的不饱和类似基团；
其中R1选自下组：氢和甲基；
其中R6选自下组：氢、卤素和C1-C8烷基；
其中R16选自下组：H，H和CH2；
其中Ra选自下组：直链或支链C1-C8亚烷基、C3-C7环亚烷基；和Rb选自下组：氢、取代或未取代苯基、C2-C10酰基、C2-C10酰氧基、C2-C10烷氧基羰基和卤素。
在另一实施例中，本发明提供了一种抑制5型17β-羟基类固醇脱氢酶活性的方法，它包括：给需要该治疗的病人使用治疗有效量的分子式如下的5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂：
式中，虚线为任选的π键；
其中R16β选自下组：氢、氟、氯、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基，或与R15α一起形成C4-C7螺环烷基、C4-C7卤代螺环烷基、或＝-R′16(R′16是C1-C3烷基)的基团，以及任一上述定义的R16β的不饱和类似基团；
其中R16α选自下组：氢、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基，或与R16β一起形成C4-Cx螺环烷基、C4-C7卤代螺环烷基、或＝-R′16(R′16是C1-C3烷基)的基团，以及任一上述定义的R16α的不饱和类似基团；
其中R15α选自下组：氢、C1-C4烷基、C1-C4链烯基和C1-C4炔基；
其中R19是-H或-CH3；和
其中R6选自下组：-H、-CH3和卤素；
条件是R16β、R16α和R15α不同时为氢。
在另一实施例中，本发明提供了一种抑制5型17β-羟基类固醇脱氢酶活性的方法，它包括：给需要该治疗的病人使用治疗有效量的分子式如下的5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂：式中，n是1-2的整数；其中虚线为任选的π键；
其中X和Y独立地选自下组：氢、C1-C3烷基、C2-C3链烯基和甲氧基羰基；
其中Z选自下组：氢和C1-C3烷基；
其中R3选自下组：酰基、羧基、烷氧基羰基、取代或未取代的羧酰氨基(carboxamide)、氰基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷硫基烷氧基、酰氧基、羟基、卤素、-O-SO2Ra(Ra选自下组：C1-C6烷基和C6-C10芳基)，或与R2一起构成含至少一个氧原子和一个氮原子的5-6元环的基团；
其中R2选自下组：酰氨基、酰氧基、羧基、羧酰氨基、烷氧基羰基、氰基、卤素、硝基、C1-C8烷基和CF3，或与R3一起构成含至少一个氧原子和一个氮原子的5-6元环的基团；
其中R4是氢或卤素；
其中R6选自下组：氢和氧代；
其中R9是氢或羟基；
条件是，当R3是甲氧基时，X、Y和Z不全是氢。
较佳地，R3是烷氧基烷氧基、羧酰氨基、羧基或烷氧基，X、Y或Z中至少一个是甲基，X和Y两者都是甲基，n是1，或R6是氧代。
在另一实施例中，本发明提供了一种抑制5型17β-羟基类固醇脱氢酶活性的方法，它包括：给需要该治疗的病人使用治疗有效量的分子式如下的5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂：
式中，虚线为任选的π键；其中n＝1或2；其中a是氢或甲基；其中b和c独立地为氢或甲基；
其中Z是氧或硫。
在另一实施例中，本发明提供了一种抑制5型17β-羟基类固醇脱氢酶活性的方法，它包括：给需要该治疗的病人使用治疗有效量的分子式如下的5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂：
式中，虚线为任选的π键；
其中A选自下组：直链或支链C1-C4烷基、-ORc(Rc为C1-C8烷基)、和-N(Rd)Re(Rd和Re独立地为氢或C1-C8烷基或芳基)，和任一上述定义的取代基A的不饱和类似基团；
其中R1选自下组：氢、甲基和乙基；
其中R6选自下组：氢、卤素和C1-C8烷基；
其中Ra选自下组：直链或支链C1-C8亚烷基、C3-C7环亚烷基；和
Rb选自下组：氢、取代或未取代苯基、C2-C10酰基、C2-C10酰氧基、C2-C10烷氧基羰基和卤素；
条件是当A是甲基时，R1是甲基。
在另一实施例中，本发明提供了一种抑制5型17β-羟基类固醇脱氢酶活性的方法，它包括：给需要该治疗的病人使用治疗有效量的分子式如下的5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂：
式中，虚线为任选的π键；
其中X是C1-C3烷基；
其中Y是氢或酰氧基；
其中R6是氢或甲基；
其中R16是氢或卤素；
其中R1是氢或甲基。
在另一实施例中，本发明提供了一种药物组合物，它包括药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体，以及治疗上可接受量的分子式如下的5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂：
式中，虚线为任选的π键；
其中A选自下组：直链或支链C1-C4烷基、-ORc(Rc为C1-C8烷基)、和--N(Rd)Re(Rd和Re独立地为氢或C1-C8烷基或芳基)，和任一上述定义的取代基A的不饱和类似基团；
其中R1选自下组：氢和甲基；
其中R6选自下组：氢、卤素和C1-C8烷基；
其中Ra选自下组：直链或支链C1-C8亚烷基、C3-C7环亚烷基；和
Rb选自下组：氢、取代或未取代苯基、C2-C10酰基、C2-C10酰氧基、C2-C10烷氧基羰基和卤素；
条件是当A是甲基，Ra和Rb一起具有至少2个碳原子，且R1是甲基。
较佳地，任选的在6位的π键是存在的，R6是甲基，Ra是C1-C6亚烷基，或A是甲基或-N(Rd)Rc。
还优选的是，当A是-N(Rd)Re时，Rd是甲基或Re是C1-C6烷基或苯基C1-C6烷基。
在另一实施例中，本发明提供了一种药物组合物，它包括药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体，以及治疗上可接受量的分子式如下的5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂：
式中，虚线为任选的π键；
其中R16β选自下组：氢、氟、氯、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基，或与R16α一起形成C4-C7螺环烷基、C4-C7卤代螺环烷基、或＝-R′16(R′16是C1-C3烷基)的基团，以及任一上述定义的R16β的不饱和类似基团；
其中R16α选自下组：氢、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基，或与R16β一起形成C4-C7螺环烷基、C4-C7卤代螺环烷基、或＝-R′16(R′16是C1-C3烷基)的基团，以及任一上述定义的R16α的不饱和类似基团；
其中R15α选自下组：氢、C1-C4烷基、C1-C4链烯基和C1-C4炔基；
其中R19是-H或-CH3；和
其中R6选自下组：-H、-CH3和卤素；
条件是R16β、R16α和R15α不同时为氢。
较佳地，R16α是比R16β更大的取代基，R6是氢，任选的在1位的π键不存在，或R16α是C3-C5烷基链。
在另一实施例中，本发明提供了一种药物组合物，它包括药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体，以及治疗上可接受量的分子式如下的5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂：
式中，虚线为任选的π键；
其中X是C1-C3烷基；
其中Y是氢或酰氧基；
其中R6是氢或甲基；
其中R16是氢或卤素；
其中R1是氢或甲基。
较佳地，R6是甲基，任选的在1位的π键是存在的，Y是C3-C6氟代酰氧基，或X是甲基。
在另一实施例中，本发明提供了一种药物组合物，它包括药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体，以及治疗上可接受量的分子式如下的5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂：
式中，n是1-2的整数；
其中虚线为任选的π键；
其中X和Y独立地选自下组：氢、C1-C3烷基、C2-C3链烯基和甲氧基羰基；
其中Z选自下组：氢和C1-C3烷基；
其中R3选自下组：氢、酰基、羧基、烷氧基羰基、取代或未取代的羧酰氨基(carboxamide)、氰基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷硫基烷氧基、酰氧基、羟基、卤素、-O-SO2Ra(Ra选自下组：C1-C6烷基和C6-C10芳基)，或与R2一起构成含至少一个氧原子和一个氮原子的5-6元环的基团；
其中R2选自下组：氢、酰氨基、酰氧基、羧基、羧酰氨基、烷氧基羰基、氰基、卤素、硝基、C1-C8烷基和CF3，或与R3一起构成含至少一个氧原子和一个氮原子的5-6元环的基团；
其中R4是氢或卤素；
其中R6选自下组：氢和氧代；
其中R9是氢或羟基；
条件是，当R3是甲氧基时，X、Y和Z不全是氢。
较佳地，R3是烷氧基烷氧基、羧酰氨基、羧基或烷氧基，X、Y或Z中至少一个是甲基，X和Y两者都是甲基，n是1，或R6是氧代。
在另一实施例中，本发明提供了一种药物组合物，它包括药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体，以及治疗上可接受量的分子式如下的5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂：
式中，虚线为任选的π键；
其中n＝1或2；
其中a是氢或甲基；
其中b和c独立地为氢或甲基；
其中Z是氧或硫。
较佳地，n是1，b或c中至少一个是甲基，b和c两者都是甲基，或Z是氧。
在另一实施例中，本发明提供了一种药物组合物，它包括药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体，以及治疗上可接受量的具有选自下组分子式的5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂：EM-1291
EM-1195-CS
CS-243
CS-245
EM-1183
EM-1097
EM-1273-CS
EM-1401
EM-1404
CS-237
EM-1078
EM-1196-CS
EM-1394
EM-1424-CS
EM-1157-CS
EM-1125
EM-1402-CS
EM-1396
EM-1181
EM-1159
EM-1165
和EM-1122-CS
较佳地，该5型抑制剂选自下组：EM-1404
和EM-1394
另一实施例中，本发明提供了一种药物组合物，它包括药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体，以及治疗上可接受量的具有如下分子式的5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂：
式中，虚线为任选的π键；
其中A选自下组：直链或支链C1-C4烷基、-ORc(Rc为C1-C8烷基)、和-N(Rd)Re(Rd和Re独立地为氢或C1-C8烷基或芳基)，和任一上述定义的取代基A的不饱和类似基团；
其中R1选自下组：氢和甲基；
其中R6选自下组：氢、卤素和C1-C8烷基；
其中Ra选自下组：直链或支链C1-C8亚烷基、C3-C7环亚烷基；和
Rb选自下组：氢、取代或未取代苯基、C2-C10酰基、C2-C10酰氧基、C2-C10烷氧基羰基和卤素；
条件是，当A是甲基时，R1是甲基或乙基。
在另一实施例中，本发明提供了一种药物组合物，它包括药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体，以及治疗上可接受量的分子式如下的5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂：式中，虚线为任选的π键；其中X是C1-C3烷基；其中Y是氢或酰氧基；其中R6是氢或甲基；其中R16是氢或卤素；其中R1是氢或甲基。
在另一实施例中，本发明提供了一种分子式如下的5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂：
式中，虚线为任选的π键；
其中A选自下组：直链或支链C1-C4烷基、-ORc(Rc为C1-C8烷基)、和-N(Rd)Rc(Rd和Re独立地为氢或C1-C8烷基或芳基)，和任一上述定义的取代基A的不饱和类似基团；
其中R1选自下组：氢和甲基；
其中R6选自下组：氢、卤素和C1-C8烷基；
其中Ra选自下组：直链或支链C1-C8亚烷基、C3-C7环亚烷基；和
Rb选自下组：氢、取代或未取代苯基、C2-C10酰基、C2-C10酰氧基、C2-C10烷氧基羰基和卤素；
条件是当A是甲基时，Ra和Rb一起具有至少2个碳原子，且R1是甲基。
较佳地，任选的在6位的π键是存在的，R6是甲基，或Ra是C1-C6亚烷基。
较佳地，A是甲基或-N(Rd)Re。
还优选的是，当A是-N(Rd)Re时，Rd是甲基或Re是C1-C6烷基或苯基C1-C6烷基。
在另一实施例中，本发明提供了一种分子式如下的5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂：
式中，虚线为任选的π键；
其中R16β选自下组：氢、氟、氯、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基，或与R16α一起形成C4-C7螺环烷基、C4-C7卤代螺环烷基、或＝-R′16(R′16是C1-C3烷基)的基团，以及任一上述定义的R16β的不饱和类似基团；
其中R16α选自下组：氢、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基，或与R16β一起形成C4-C7螺环烷基、C4-C7卤代螺环烷基、或＝-R′16(R′16是C1-C3烷基)的基团，以及任一上述定义的R16α的不饱和类似基团；
其中R15α选自下组：氢、C1-C4烷基、C1-C4链烯基和C1-C4炔基；
其中R19是-H或-CH3；和
其中R6选自下组：-H、-CH3和卤素；
条件是R16β、R16α和R15α不同时为氢。
较佳地，R16α是比R16β更大的取代基，R6是氢，任选的在1位的π键不存在，或R16α是C3-C5烷基链。
在另一实施例中，本发明提供了一种分子式如下的5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂：
式中，虚线为任选的π键；
其中X是C1-C3烷基；
其中Y是氢或酰氧基；
其中R6是氢或甲基；
其中R16是氢或卤素；
其中R1是氢或甲基。
较佳地，R6是甲基，任选的在1位的π键是存在的，Y是C3-C6氟代酰氧基，或X是甲基。
在另一实施例中，本发明提供了一种分子式如下的5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂：
式中，n是1-2的整数：
其中虚线为任选的π键；
其中X和Y独立地选自下组：氢、C1-C3烷基、C2-C3链烯基和甲氧基羰基；
其中Z选自下组：氢和C1-C3烷基；
其中R3选自下组：氢、酰基、羧基、烷氧基羰基、取代或未取代的羧酰氨基(carboxamide)、氰基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷硫基烷氧基、酰氧基、羟基、卤素、-O-SO2Ra(Ra选自下组：C1-C6烷基和C6-C10芳基)，或与R2一起构成含至少一个氧原子和一个氮原子的5-6元环的基团；
其中R2选自下组：氢、酰氨基、酰氧基、羧基、羧酰氨基、烷氧基羰基、氰基、卤素、硝基、C1-C8烷基和CF3，或与R3一起构成含至少一个氧原子和一个氮原子的5-6元环的基团；
其中R4是氢或卤素；
其中R6选自下组：氢和氧代；
其中R9是氢或羟基；
条件是，当R3是甲氧基时，X、Y和Z不全是氢。
较佳地，R3是烷氧基烷氧基、羧酰氨基、羧基或烷氧基，X、Y或Z中至少一个是甲基，X和Y两者都是甲基，n是1，或R6是氧代。
在另一实施例中，本发明提供了一种分子式如下的5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂：
式中，虚线为任选的π键；
其中n＝1或2；
其中a是氢或甲基；
其中b和c独立地为氢或甲基；
其中Z是氧或硫。
较佳地，n是1，b或c中至少一个是甲基，b和c两者都是甲基，或Z是氧。
在另一实施例中，本发明提供了一种具有选自下组分子式的5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂：EM-1291
EM-1195-CS
CS-243
CS-245
EM-1183
EM-1097
EM-1273-CS
EM-1401
EM-1404
CS-237
EM-1078
EM-1196-CS
EM-1394
EM-1424-CS
EM-1157-CS
EM-1125
EM-1402-CS
EM-1396
EM-1181
EM-1159
EM-1165
和EM-1122-CS
较佳地，该5型抑制剂选自下组：EM-1404
和EM-1394
在一个实施例中，本发明提供了一种抑制3型17β-羟基类固醇脱氢酶的方法，它包括：给需要该治疗的病人使用治疗有效量的分子式如下的3型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂：
式中，R选自下组：烷氧基、烷硫基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷硫基、烷硫基烷氧基、和烷硫基烷硫基；或式中n为1-4的整数。较佳地，该3型抑制剂选自下组：
EM-1071 EM-1065EM-1066 EM-1064
EM-1074 EM-1073EM-1070 CS-213EM-1324-CS
在另一实施例中，本发明提供了一种药物组合物，它包括药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体，以及治疗上可接受量的分子式如下的3型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂：
式中，R选自下组：烷氧基、烷硫基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷硫基、烷硫基烷氧基、和烷硫基烷硫基；或
式中n为1-4的整数。较佳地，该3型抑制剂选自下组：
EM-1071 EM-1065
EM-1066 EM-1064EM-1074 EM-1073EM-1070 CS-213
EM-1324-CS
在另一实施例中，本发明提供了一种分子式如下的3型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂：
式中，R选自下组：烷氧基乙氧基、烷氧基烷硫基、烷硫基烷氧基、和烷硫基烷硫基；或
式中n为1-4的整数。
较佳地，该3型抑制剂选自下组：EM-1071 EM-1065EM-1066 EM-1064EM-1074 EM-1073
EM-1070 CS-213
EM-1324-CS
需要治疗或需要减少有关疾病发生风险的病人，是或者已诊断出患这类疾病的人，或者特别易患这类疾病的人(例如比普通人群具有更高的患该疾病的风险的人)。
除非另外说明，本发明活性化合物的优选剂量对于治疗和预防用途是相同的。此处所讨论的每种活性成分的剂量是相同的，而不论被治疗(或被预防)的疾病。正如在此处的医学治疗方法或减少疾病发生风险的方法中所用，“5型和3型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂”指这样的化合物，它对有关酶抑制的IC50不大于500nM(按照本文表1中所述的相同方式计算)。较佳地，该抑制剂不大于20nM，最佳地低于10nM。在某些5型或3型抑制剂例子中，还优选的是对2型17β-羟基类固醇脱氢酶不利抑制的IC50应比对5型抑制高5倍，更佳地高10倍，最佳地高25倍。在某些情况下，较佳的是，浓度为10-6M的5型或3型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂对[3H]R1881结合于雄激素受体的抑制百分比(按D-雄激素受体(AR)测试中所述，同上)，应低于30％，较佳地低于20％。
当两种或多种不同活性物质被作为本文联合疗法的一部分时(例如酶抑制剂和抗雄激素)，可以施用多种不同化合物而不是仅施用具有多种活性的一种化合物。
除非另外说明或明显从上下文得知，本文中的剂量指活性化合物的重量，而不受药物赋形剂、稀释剂、载体或其他成分的影响，尽管这些额外成分可有益地被包括在内，正如本文实施例中所述的那样。常规用于药物产业的任何剂型(胶囊、片剂、针剂等)都适合在本文中使用，而术语“成分”、“稀释剂”或“载体”包括在产业中与活性成分一起包含的，典型地用于这些剂型的非活性成分。
附图简述
图1a-1d显示了用3H标记的5型17β-HSD反义和有义核糖核酸探针(35碱基对)，原位杂交于人良性前列腺增生(BPH)组织的放射性自显影照片。
-图1a显示了与反义探针杂交的半薄(semithin)Epon切片(0.7微米厚)。衬着管-泡的上皮细胞以及某些周围的基质细胞被标记出。在上皮中，虚线大致标出了基底细胞和腔细胞之间的界线。与腔细胞(其中仅可见少许颗粒)相比，基底细胞被深色标记了。(×1000)
-图1b显示了用有义探针杂交的相同前列腺的类似区域，作为对照。仅能检测到分散的银色颗粒。(×1000)
-图1c显示反义探针在血管壁中产生了强的放射自显影信号(箭头)。(×600)
-图1d显示了用有义探针杂交的类似血管，作为对照。看不到明显的标记。(×600)
图2显示了用于免疫染色5型17β-HSD的抗血清的特异性。用人的5型17β-HSD、1型和3型3α-HSD，以及1型和2型5α-还原酶转染的人肾细胞(293)，被用于免疫印迹分析。结果表明，抗血清可特异性地与5型17β-HSD反应。1型和3型3α-HSD(分别与5型17β-HSD有84％和86％氨基酸相同)，以及1型和2型5α-还原酶(是在前列腺组织中高浓度存在的两种其他的雄激素合成酶)被用作对照。
图3a-3e显示了用抗5型17β-HSD的抗体进行免疫染色的正常人前列腺和培养的上皮细胞(PrEC 5500-1)的石蜡切片(×800)。
-图3a显示了在基底细胞(箭头)和大多数位于下方的基质细胞中观察到了染色反应。上皮组织的腔细胞(位于基底细胞上方)没有反应性。
-图3b显示了所有的上皮细胞都有免疫反应性。
-图3c显示了基底细胞并不十分容易观察(粗箭头)，但是它们与某些管-泡的腔细胞(细箭头)都被标记了。
-图3d显示了免疫染色的正常人前列腺上皮细胞(PrEC 5500-1)的石蜡切片。可以在大多数细胞的细胞质中看到染色反应。
-图3e显示了与图3d相同的培养细胞，但是抗血清与过量抗原一起孵育。观察不到染色反应。
图4a-g显示了用抗5型17β-HSD的抗体进行免疫染色的BPH组织的石蜡切片。
-图4a显示所有的基底细胞都表现出强的阳性染色反应(箭头)。注意，在腔细胞(L)中没有反应，而基质的成纤维细胞被染色(箭号)。(×500)
-图4b显示了某些腔细胞(箭号)和基底细胞(箭头)有免疫反应性。(×500)
-图4c显示图4a中所示切片连续的一个切片。用过量抗原对抗血清进行免疫吸附可完全防止免疫染色。(×500)
-图4d显示了在基质中，平滑肌细胞(箭号)没有被标记，而周围的成纤维细胞被染色了。(×800)
-图4e显示了在大静脉(V)的壁中的阳性染色。小血管的内皮细胞被良好地标记(箭号)。(×800)
-图4f是动脉的低倍放大图，表明外膜的成纤维细胞(箭头)和内皮细胞(箭号)被标记，而中膜的平滑肌细胞(m)被弱标记(×200)。
-图4g是动脉的高倍放大图，清楚地显示了内皮细胞(箭号)和成纤维细胞(箭头)的细胞质中有标记，而中膜的平滑肌细胞(m)没有被标记。(×800)
图5a-e显示了用抗5型17β-HSD(a)、3β-HSD(b)和雄激素受体(c、d、和e)的抗体进行免疫染色的BPH组织的石蜡切片。
-图5a和b显示了对5型17β-HSD(5a)和3β-HSD(5b)进行的免疫染色的连续切片。尽管对3β-HSD的反应有些弱于对5型17β-HSD的反应，然而这两种酶在基底细胞(箭头)和腔细胞(L)中的分布是类似的。
-图5c表明，雄激素受体的免疫反应性被发现专一地位于核中。在上皮中，反应可在大多数腔细胞(L)核中观察到，但是在大多数基底细胞核(箭头)中没有观察到。
-图5d显示，在纤维肌基质中，大多数核被标记。某些平滑肌细胞核被标记(箭号)，而其他则不表现出可检测的反应(箭头)。
-图5e显示了血管壁，显示了标记的和未标记的核。某些衬着小动脉腔的内皮细胞的核被标记(箭号)，而其他则显示未被染色(箭头)。
图6显示了用5型17β-HSD cRNA探针杂交的人皮肤。
图7显示了用5型17β-HSD杂交的猴子卵巢。
图8是人前列腺中活性雄激素的生物合成途径的示意图。
优选例的详细描述
存在数种17β-羟基类固醇脱氢酶。在众多17β-羟基类固醇脱氢酶中，1型催化雌酮转变为雌二醇。2型和4型催化其逆反应。1型还可催化DHEA转变为5-二醇，而4型催化其逆反应。3型和5型催化4-二酮转变为睾丸酮，而2型催化其逆反应。本发明重点关注的3型和5型在体内催化雄激素化合物的生物合成，例如从雄甾-4-烯-二酮(“4-二酮”)生物合成睾丸酮，或者将雄甾烷二酮(A-二酮)转变为DHT。3型或5型17β-羟基类固醇脱氢酶催化的反应是可逆反应，而其逆反应可由2型17β-羟基类固醇脱氢酶催化，2型17β-羟基类固醇脱氢酶的活性最好不被抑制。还有利的是应避免抑制例如4型17β-羟基类固醇脱氢酶，它可有利地(对于雄激素敏感性疾病而言)将不同的睾丸酮其他转变为前体化合物。
为了治疗对雄激素活性作出不利反应的疾病，需要抑制雄激素的生成而不阻碍雄激素的降解。因此，在一方面，本发明通过选择性地抑制3型和5型17β-羟基类固醇脱氢酶同时让2型和4型酶不受抑制，使雄激素水平下降。因此，通过抑制正向雄激素合成反应，同时让合成的雄激素或前体(无论是局部的还是全身的)通过2型和/或4型17β-羟基类固醇脱氢酶的作用而再转变为它们的前体，可以有益地影响可逆的雄激素(或雄激素前体)合成反应的平衡。
5型酶优选通过下面详细描述的某些化合物加以抑制，而3型酶优选通过其他化合物(也在下面论述)加以抑制。因此，可以通过组合疗法(其中包括一起施用5型抑制剂和3型抑制剂)来最佳地抑制雄激素合成。
5型酶倾向于集中在肝、肾上腺、前列腺和外周组织中，而3型酶倾向于集中在睾丸中。在现有技术中，睾丸雄激素可以通过手术或化学阉割(通常是施用LHRH促效剂)而加以抑制。本发明提供了3型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂，它与现有技术中的LHRH促效剂一样可减少睾丸雄激素的产生。因此，在本发明的某些例子中，本发明的3型抑制剂可用于抑制睾丸雄激素分泌，无论是单独使用还是与现有技术的化学或手术阉割一起使用。在某些例子中，还提供了抗雄激素和/或5α-还原酶抑制剂。在某些例子中，在用LHRH促效剂进行化学阉割之外，还使用3型酶抑制剂。在用LHRH促效剂治疗的非常早期阶段，在LHRH促效剂开始引起雄激素减少的有益作用之前，起初会发生不利的睾丸产生和分泌雄激素的上升尖峰。合用3型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂和LHRH促效剂预计可减少最初不利的雄激素的上升。
雄激素相关性疾病和雌激素相关性疾病都可用本发明的17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂治疗。雄激素敏感性疾病是疾病发生或发展受雄激素激活雄激素受体协助的疾病，它们会对本发明的治疗方法产生有利的响应，因为通过本发明的治疗可实现雄激素生物合成的下降。雌激素敏感性疾病(即发生或发展受雌激素受体活化协助的疾病)也将受益，因为其生物合成被本发明抑制的许多雄激素是雌激素的前体，因此本发明也可降低雌激素的生物合成。雄激素敏感性疾病包括(但并不限于)：前列腺癌、良性前列腺增生、痤疮、皮脂溢、多毛症、男性脱发、卵巢多囊综合症。雌激素敏感性疾病包括(但并不限于)：乳房癌、子宫内膜炎、子宫内膜平滑肌瘤。
对于治疗雄激素敏感性疾病，当然优选的是被施用的17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂(无论是5型或3型或两者)本身不具有雄激素活性。然而，乳房癌(和某些其他的雌激素敏感性疾病如卵巢癌、子宫癌和子宫内膜癌)会有利地响应雄激素。因此，抑制5型或3型17β-羟基类固醇脱氢酶同时具有雄激素作用的化合物，尤其适用于治疗乳房癌和其他对雌激素作出负面反应而对雄激素作出正面反应的疾病。
根据本发明，5型和/或3型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂可用作为联合疗法的一部分，与通过其他机制治疗雄激素或雌激素敏感性疾病的其他策略(下面列出)一起使用，从而产生协同作用。在3型或5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂之外，这些联合疗法包括一种或多种下列策略：
策略1：通过化学或手术阉割抑制睾丸或卵巢的激素分泌。这可用于治疗对雄激素或雌激素分别作出不利反应的疾病。当采用手术或化学阉割时，化学阉割优选采用LHRH促效剂、LHRH拮抗剂或3型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂(如下所述)。合适的LHRH促效剂在美国专利4,659,695中有描述，但是可以使用表现出诱导化学阉割的任何LHRH促效剂，因为它们都是通过相同的所述机制起作用(Larbie等人，J.Androl.1：209-228，1980)。剂量是本领域已知的。某些合适的LHRH拮抗剂在美国专利4,666,885中有报道，但是任何LHRH拮抗剂都是可接受的，如果根据制造商的建议进行使用的话。
策略2：使用雄激素或雌激素受体拮抗剂(“抗雄激素”或“抗雌激素”)来防止雄激素或雌激素对雄激素或雌激素受体的激活作用。策略2可用于治疗对雄激素或雌激素分别作出不利反应的疾病。抗雄激素及其剂量是本领域中已知的(例如，氟他胺(N-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙酰胺)，剂量为250毫克，2或3次/天；尼鲁米特，剂量为150毫克/天；Casodex，剂量为50-500毫克/天，或下式的EM-250：
EM-250
其合成和用法如国际申请WO94/26767中所述)
当根据本发明使用抗雌激素时，可以单独使用或作为本文所述的联合疗法的一部分，主治医师应至少最初使用制造商所建议的剂量。然而，主治医师应监视各病人的反应和代谢情况，并相应调整病人的剂量。事实上，对于此处所述的所有策略都应如此。一种优选的抗雌激素是在PCT/CA96/00097(WO96/26201)中所述的EM-800。EM-800的分子式是：
其他合适的抗雌激素包括(但并不限于)：他莫昔芬((Z)-2-[4-(1，2-二苯基-1-丁烯基)]-N，N-二甲基乙胺)和ICI 182780(可得自Zeneca，UK)、托瑞米芬(可得自Orion-Farmos Pharmaceutical，Finland)、屈洛昔芬(PfiZer Inc.，USA)、雷洛昔芬(EliLilly and Co.，USA)、LY335563和LY353381(Eli Lilly and Co.，USA)、碘昔芬(Iodoxifene)(SmithKline Beecham，USA)、Levormeloxifene(Novo Nordisk，A/S，Denmark)。可按制造商建议并按功效所需使用任何抗雌激素。合适的剂量是本领域中已知的。根据本发明，可使用任何其他可购得的抗雌激素。
策略3：通过抑制3β-羟基类固醇脱氢酶来抑制性类固醇的生物合成[如曲洛司坦(2α-氰基-4α，5α-环氧基-17β-氰基雄甾-3-酮)，Sterling-Winthrop ResearchInstitute，Renslaer，New York，USA，这种抑制剂的给药剂量为1-500毫克/天]。3β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂的有利的血清浓度为5-500ng/ml，较佳地为10-100ng/ml。策略3可用于治疗(1)对雄激素活性作出不利反应的疾病；和(2)某些对雌激素活性作出不利反应的疾病。
策略4：通过抑制睾丸酮5α-还原酶活性(例如通过施用建议剂量的Proscar，可从Merch Sharp and Dohme，Canada得到)，米抑制雄激素睾丸酮转变为更强的雄激素二氢睾丸酮(DHT)。可以使用任何有效的5α-还原酶抑制剂。使用剂量可以是口服2-20毫克/天。剂量应该是制造商建议的剂量。策略4用于治疗对雄激素活性作出不利反应的疾病。
策略5：采用芳香酶抑制剂来减少雌激素的产生。策略5可用于治疗对雌激素活性作出不利反应的疾病，或者会因雌激素受体介导而恶化的雄激素敏感性疾病，这也是雌激素敏感性疾病(如良性前列腺增生)。当根据本发明使用芳香酶抑制剂时(无论是单独使用还是作为本文所述的联合疗法的一部分)，主治医师应最初使用制造商建议的剂量。当口服给药时，通常有效地提供所需血清水平的剂量为1.0-20毫克活性成分/天/50千克体重。例如，Arimidex(Zeneca)的每天口服剂量为1毫克。然而，主治医师应监视各病人的反应和代谢情况，并相应调整病人的剂量。芳香酶抑制剂包括在美国专利5,227,375中所公开的种类。还可通过例如施用Arimidex(2，2′-[5-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1，3-苯撑二(2-甲基丙酰腈))(可得自Zeneca，UK)实现芳香酶抑制，剂量为1毫克/天。根据制造商的建议，可以使用任何其他的芳香酶抑制剂。
策略6：施用雄激素化合物。策略6用于治疗对雄激素活性作出有利反应的疾病。优选的雄激素包括(但并不限于)：醋酸甲羟孕酮和醋酸甲地孕酮，剂量为5-200毫克/天。这些雄激素的低剂量和缓释剂型公开于美国专利5,434,146。
根据本发明，对于对雌激素活性作出负面反应的疾病，上述的任一可用的策略，也可用于减轻在治疗单纯性雄激素敏感性疾病时所造成的雌激素副作用。例如，许多雄激素前体也是雌激素前体。抑制某些雄激素形成的策略会增加它的前体的浓度，而这些前体也是雌激素前体，因此会导致雌激素合成的不利增加。例如，施用睾丸酮5α-还原酶抑制剂来抑制睾丸酮转变为二氢睾丸酮时，会促进睾丸酮转变为雌甾二醇。在这种情况下，策略5可有利地减少这种不希望的雌激素产生。策略2(雌激素拮抗剂方面)和策略3也可用于这方面。
一般，对于雄激素敏感性疾病和雌激素敏感性疾病，用性类固醇生物合成抑制剂(针对催化雌激素或雄激素生物合成中一个或多个步骤的酶的抑制剂)，以及用雌激素受体拮抗剂和/或雄激素受体拮抗剂同时进行治疗，据信会产生叠加效果而不是多余效果，因为它们通过不同机制有益地发挥作用。同样，两种不同的酶抑制剂的活性(催化性类固醇生物合成的一个或多个不同步骤的酶)，据信可提供叠加效果，尤其是在抑制剂影响一种以上合成途径的场合。这种方法可实现更充分的效果。
不同的性类固醇依赖性疾病对雄激素受体激活和雌激素受体激活的反应是不同的。例如，乳房癌对雌激素受体被激活产生不利响应，而对雄激素受体激活产生有益响应。另一方面，良性前列腺增生对雌激素或雄激素受体的激活都产生不利的响应。本发明的5型和/或3型抑制剂可与上述策略1-6中的任何策略进行任何组合，只要该策略的效果(增加或减少雄激素或雌激素活性)与有关疾病中所需的效果一致。记住这一点，列于下面的是一系列根据本发明可治疗，或可降低风险的代表性疾病。在每一种疾病下面是各具体疾病的数种治疗、或降低风险的优选的联合疗法。然而，这些组合可用上述6种策略中的一种或多种进行补充，仅受具体疾病对雌激素活性或雄激素活性是作出有利是作出或不利反应的限制。
(A)前列腺癌(对雄激素活性作出不利反应，对雌激素作出有利反应)
1.5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂+LHRH促效剂(或拮抗剂)
2.5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂+3型17β-羟基类固醇脱氢酶
3.5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂+3型17β-羟基类固醇脱氢酶+LHRH促效剂(或拮抗剂)
4.5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂+LHRH促效剂(或拮抗剂)+抗雄激素
5.5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂+3型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂+抗雄激素
6.5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂+3型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂+LHRH促效剂(或拮抗剂)+抗雄激素
7.5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂+抗雄激素+5α还原酶抑制剂+LHRH促效剂(或拮抗剂)
8.5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂+LHRH促效剂+5α-还原酶抑制剂
9.5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂+3型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂+5α-还原酶抑制剂
10.5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂+3型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂+抗雄激素+5α-还原酶抑制剂
11.5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂+3型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂+LHRH促效剂(或拮抗剂)+抗雄激素+5α-还原酶抑制剂
(B)良性前列腺增生(对雄激素活性和雌激素活性都作出不利反应)
1.5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂
2.5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂+抗雌激素或芳香酶抑制剂
3.5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂+抗雄激素
4.5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂+抗雄激素+5α-还原酶抑制剂+抗雌激素或芳香酶抑制剂
5.5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂+5α-还原酶抑制剂
6.5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂+抗雄激素+5α-还原酶抑制剂
7.5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂+5α还原酶抑制剂+抗雌激素或芳香酶抑制剂
(C)痤疮、皮脂溢、多毛症、男性脱发(对雄激素活性作出不利反应)
1.5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂
2.5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂+抗雄激素
3.5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂+5α-还原酶抑制剂
4.5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂+5α-还原酶抑制剂+抗雄激素
(D)卵巢多囊综合症(对雄激素刺激产生不利反应)
1.5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂
2.3型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂+5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂
3.3型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂
4.5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂+抗雄激素
5.3型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂+5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂+抗雄激素
6.3型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂+抗雄激素
(E)乳房癌(对雄激素活性产生有利反应，对雌激素活性产生不利反应)
1.5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂+抗雌激素
2.5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂+抗雌激素+雄激素化合物
3.5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂+抗雌激素+LHRH促效剂(或拮抗剂)
4.5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂+抗雌激素+LHRH促效剂(或拮抗剂)+雄激素化合物
(F)子宫内膜炎、平滑肌瘤(对雌激素活性产生不利反应)
1.5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂
2.5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂+抗雌激素或芳香酶抑制剂
3.5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂+LHRH促效剂(或拮抗剂)
4.5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂+LHRH促效剂(或拮抗剂)+抗雌激素或芳香酶抑制剂
(G)早熟青春期(男性和女性)(对雄激素活性产生不利反应)
1.5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂
2.5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂+LHRH促效剂(或拮抗剂)(仅用于男性)
3.5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂+抗雄激素
4.5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂+抗雄激素+LHRH促效剂(或拮抗剂)(仅用于男性)
5.5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂+3型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂(仅用于男性)
6.3型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂
7.3型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂+LHRH促效剂(或拮抗剂)(仅用于男性)
8.3型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂+抗雄激素
9.3型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂+抗雄激素+LHRH促效剂(或拮抗剂)(仅用于男性)
当根据本发明使用5型17β-羟基类固醇抑制剂(无论如本文所述单独使用或作为联合疗法的一部分)时，主治医师可有利地使病人血清中5型抑制剂的浓度为0.5-100ng/ml，较佳地为1-20ng/ml，最佳地为1-10ng/ml。血清浓度可以用LC/MS测量。当口服给药时，通常可有效提供所需血清水平的剂量，为1.0毫克-1000毫克活性成分每天每50千克体重，较佳地为10-500毫克，最佳地为10-100毫克。然而，剂量可根据所需抑制剂的生物可利用性(bioavailability)以及各病人的反应而变化。例如，当选择EM-1394或EM-1404时，口服剂量较佳地为5-500毫克/天/50千克体重，较佳地为10-300毫克/天，例如20-100毫克/天。主治医师应监视各病人的反应和代谢情况，并相应调整病人的剂量。当注射给药时，较低的剂量通常是合适的，例如10-100毫克/天/50千克体重。
当根据本发明使用3型17β-羟基类固醇抑制剂(无论如本文所述单独使用或作为联合疗法的一部分)时，主治医师可有利地使病人血清中3型抑制剂的浓度为0.5-100ng/ml，较佳地为1-20ng/ml，最佳地为1-10ng/ml。当口服给药时，剂量宜为1.0毫克-1000毫克活性成分每天每50千克体重，较佳地为10-500毫克，最佳地为10-100毫克。然而，主治医师应监视各病人的反应和代谢情况，并相应调整病人的剂量。
所有用于本文所述的任一疗法中的活性成分，可以被配制在含一种或多种其他活性成分的药物组合物中。或者，它们可以在时间上单独地但有效地同时给药，使病人最终具有升高的血液水平，或者同时享有每种活性成分(或策略)的益处。在本发明的某些优选例中，例如一种或多种活性成分被配制在单一药物组合物中。在本发明的其他例子中，提供了试剂盒，它包括至少2个独立容器，其中至少一个容器中的内含物与至少另一个容器中的内含物，在所含的活性成分方面全部或部分不同。两个或多个不同容器被用于本发明的这些联合疗法中。本文所述的联合疗法还包括：在制造用于治疗(或预防)有关疾病的药物中使用组合中的一种活性成分，而该治疗或预防还含有组合中的其他活性成分或策略。某些本文所述的治疗或预防疾病的方法例子，使用本文所述的5型或3型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂(即其分子结构如本文所述)。
据信，在某些情况下，对使用5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂的需求暗示着对使用3型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂的需求，反之亦然，这取决于两种酶在有关组织中的表达水平。3型17β-羟基类固醇脱氢酶主要在睾丸中表达，而5型17β-羟基类固醇脱氢酶主要在肝、肾上腺、前列腺、卵巢、皮肤、乳腺、睾丸和一系列外周组织中表达。LHRH促效剂和LHRH拮抗剂可互换使用，以便通过已知技术抑制睾丸或卵巢的激素分泌，除了在本文中另外说明优先的情况下。
在其他例子中，联合疗法的药物组合物可含有一种5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂和至少一种选自下组的其他活性成分：3型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂、抗雌激素、抗雄激素、芳香酶抑制剂和5α-还原酶抑制剂。
在另一实施例中，联合疗法的药物组合物可含有一种3型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂和至少一种选自下组的其他活性成分：5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂、抗雌激素、抗雄激素、芳香酶抑制剂和5α-还原酶抑制剂。
在另一实施例中，联合疗法的试剂盒可在2个或多个容器中含有一种5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂和至少一种选自下组的其他活性成分：3型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂、抗雌激素、抗雄激素、芳香酶抑制剂、5α-还原酶抑制剂和LHRH促效剂或拮抗剂。
在另一实施例中，联合疗法的试剂盒可在2个或多个容器中含有一种3型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂和至少一种选自下组的其他活性成分：5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂、抗雌激素、抗雄激素、芳香酶抑制剂、5α-还原酶抑制剂和LHRH促效剂或拮抗剂。
在施用本发明的活性成分时，有利的是减少糖皮质激素受体的活化。在优选例中，活性成分对糖皮质激素受体的作用不超过甲地孕酮的作用。
在人前列腺中的5型17β-HSD，3β-HSD和AR。为了获得5型17β-HSD的细胞分布的准确信息并更好地了解该酶在人前列腺中的作用，我们在人的增生前列腺组织(BPH)中进行了原位杂交和免疫细胞化学定位研究。正常的人前列腺组织和上皮前列腺细胞系(PrEC)也通过免疫染色进行研究。在相同系列的实验中，检查了3β-HSD的免疫细胞化学定位，以比较两种在从DHEA生物合成雄激素过程中都参与的酶的分布情况。为了确定局部产生的雄激素的作用部位，我们还鉴别了雄激素受体的免疫细胞化学定位。
材料和方法
组织制备。从12位患良性前列腺增生(BPH)症状的、进行经尿道前列腺切出术的病人获得成人前列腺组织。样本通过浸入含2％戊二醛、4％甲醛和3％葡聚糖的0.05M磷酸盐缓冲液(pH7.4)而加以固定。在4小时后，样本被处理和包埋在石蜡中，或冷冻于-70℃。4个固定在4％甲醛中的正常人(从37岁至78岁)前列腺组织的石蜡封块，是由Dr.Bernard Tetu(Dep.of Pathology，Hotel-Dieu de Quebec)友情提供的。
培养的细胞。正常前列腺上皮细胞PrEC 5500-1被培养于PrEGM培养基(Clonetics)中，在第3传代后用橡胶细胞帚收获细胞。然后，将细胞固定在含2％戊二醛、4％甲醛和3％葡聚糖的0.05M磷酸盐缓冲液(pH7.4)中20分钟，在700rpm离心5分钟。在去除上清液后，在55℃，将含2％琼脂糖的0.05M磷酸盐缓冲液加至沉淀(琼脂糖的体积为沉淀体积的2倍)。在将细胞与琼脂糖混合之后，沉淀在4℃固化，并在相同固定液中浸2小时，然后洗涤、处理并用石蜡包埋。
原位杂交。用两种不同程序来对BPH组织进行原位杂交。在第一种方法中，用恒冷切片机从冷冻的组织上切下10微米切片，并处理。第二种程序在别处详细描述(EI-Alfy等人，未出版资料)。简而言之，切下厚的石蜡切片(20微米)，未安装的切片在甲苯中去除石蜡。随后，切片被再水化，后固定于含2％戊二醛、4％甲醛和3％葡聚糖的0.05M磷酸盐缓冲液，并用含7.5％甘氨酸的相同缓冲液洗涤。漂浮切片的杂交是在40℃，用3H-UTP核糖探针进行过夜。在杂交后，用四氧化锇固定，平包埋在Epon中，用超薄切片机切下0.7微米的切片。冷冻(10微米)和半薄(0.7微米)切片两者都涂以液态照相乳剂(柯达NTB-2)，在曝光14天(半薄切片)或28天(冷冻切片)后进行处理。
有义和反义核糖探针，是从含人5型17β-HSD的35个核苷酸cDNA插入片段的p-Bluescript噬菌粒上通过体外转录而产生的。[35S]-和[3H]-UTP核糖探针被分别用于与冷冻切片和漂浮的去除石蜡的切片杂交。
免疫细胞化学术。将12个石蜡包埋的BHP样本，在石蜡封段中的4个正常人前列腺标本和PrEC细胞，被一系列地切成4微米切片。切片在4C与人5型17β-HSD抗血清(在Tris-盐水(pH7.6)中按1∶1000稀释)孵育过夜。然后，切片被洗涤，与1；500稀释的过氧化物酶标记的山羊抗-兔γ球蛋白抗体(Hyclone，Logon，UT)在室温下孵育4小时。内源性过氧化物酶活性通过与3％过氧化氢预孵育30分钟而消除，然后与100毫升含0.03％过氧化氢的Tris盐水中的10毫克3，3-二氨基联苯胺一起孵育而使过氧化物酶显现。染色的强度在显微镜下控制。然后，切片用苏木精反染色。在其他切片上，免疫染色是用商业试剂盒(Vectastain ABC试剂盒；Vector Laboratories，Burlingame，CA)进行，并将二氨基联苯胺用作生色剂来使生物素链霉亲和素-过氧化物酶复合物显现。将微波炉恢复技术用于雄激素受体染色。通过用非免疫的兔血清(1；1000)替换，在相邻切片上进行对照实验。在5型17β-HSD抗血清(1∶1000稀释)例子中，还用过量的(10-6M)用于产生抗体的合成肽进行了免疫吸附。染色细胞(5型17β-HSD)和核(AR)的数目通过彩色照片进行计数，其数目列于表1。比较和评估在同一切片上被染色的不同的前列腺细胞类型之间的染色强度。类似地，在同一切片上比较被标记细胞之间的银颗粒强度。免疫染色和原位杂交反应的强度列于表2。培养细胞的石蜡切片，如前所述用5型1.7β-HSD抗血清免疫染色，免疫染色细胞的数目用染色细胞的百分比表示。
抗体制备
5型17β-HSD。位于人5型17β-HSD氨基酸297-320位氨基酸的5型17β-HSD肽序列N-GLDRNLHYFNSDSFASHPNYPYS，用“Le Service de Sequencede Peptides de I′Est du Quebec”(SSPEQ)(CHUL Research Center，Quebec，Canada)合成，并用HPLC进行纯化。新西兰兔(2.5千克)在皮下注射溶解于含50％完全Freund′s佐剂的1毫升磷酸盐缓冲液中的100微克上述肽。按一个月间隔，让动物接受2次逐次的加强免疫注射，注射在1毫升不完全Freund′s佐剂中的50微克上述肽。在最后一次注射后2周，杀死兔子并收集血液。通过倾析和离心分离获得抗血清，然后亲和纯化，储藏于-80℃。
抗血清的特异性用免疫印迹分析检验。简而言之，用分别表达人5型17β-HSD、1型和3型3α-HSD和1型和2型5α-还原酶的CMV-neo载体转染人胚胎肾细胞(293)。通过对10-7M G-418的抗性而选出稳定的转染子。阳性克隆通过它们有效转化合适底物的能力而加以证实(Luu-The，等人，未出版资料)。每个细胞系匀浆的蛋白(40微克)在5-15％十二烷基硫酸钠(SDS)-聚丙烯酰胺凝胶上电泳(4小时，60V)，然后用Bio-Rad设备将其转移至硝酸纤维素膜。印迹用5％脱脂牛奶的PBS(含0.1％Nonidet P-40)处理30分钟，共3次。产生的抗5型17β-HSD肽的抗血清被稀释至1/1000，然后将印迹与稀释的抗血清在4℃孵育18小时。然后用含5％脱脂牛奶和0.1％Nonidet P-40的PBS洗涤印迹3次。在用辣根过氧化物酶偶连的抗-兔IgG溶液一起孵育2小时后，洗涤膜，并用ELC检查试剂(Amersham)检测结合的抗体，最后将膜曝光于Hyperfilm。
3β-HSD。用于免疫细胞化学研究的抗血清，是用纯化的人胎盘3β-HSD免疫兔子而产生的。该抗血清已被广泛用于确定酶在数个物种(包括人)的组织的位置。
雄激素受体(AR)。用对应于人和大鼠AR的N-端区域的前20个氨基酸残基的合成肽，来产生AR兔抗血清。抗血清通过免疫沉淀纯化，并且不表现出与雌激素或孕酮受体的交叉反应性。该抗血清是Dr.Theo H.van der Kwast(Dept.ofPathology，Erasmus University Rotterdam，The Netherlands)友情提供的。
结果
5型17β-HSD
原位杂交。在用[3H]-标记的5型17β-HSD探针所杂交的前列腺样本中，所有的基底细胞都被强烈标记，而腔分泌细胞被弱标记(图1a)。在纤维肌基质中，没有或仅有少量银颗粒定位于平滑肌细胞上方，而分布于整个基质中或与血管壁相连的成纤维细胞被良好标记(图1c)。有趣的是，衬着血管的内皮细胞被强标记了。中膜和外膜的平滑肌和成纤维细胞表现出可变的标记强度。当用3H-标记的有义核糖探针作为对照进行杂交时，在上皮(图1b)和血管(图1d)中仅检测到少量分散的银颗粒。用[35S]-UTP核糖探针获得的结果(未示出)，发现与所述结果是类似的。
免疫染色
5型17β-HSD分布。如图2所示，免疫印迹分析表明，抗血清特异地与5型17β-HSD反应。事实上，无论是用1型或3型3α-HSD(它们与5型17β-HSD分别有84％和86％相同)，还是用1型和2型5α-还原酶(两种在前列腺中丰富的酶)，都没有检测到交叉反应。
当检查免疫染色的BPH样本和正常前列腺组织的石蜡切片时，发现了类似的结果(图3a-c，4a，b)。在经检查的12个BPH样本中，观察到免疫染色分布和强度的某些变化。在正常前列腺样本之间也观察到类似程度的变化，在正常和BPH前列腺组织之间的总体模式是类似的。衬着管-泡的上皮染色存在差异，这不仅在不同的样本中观察到，而且在相同样本的管-泡之间也观察到。恒定的发现是在基质成纤维细胞中检测到阳性反应，而平滑肌细胞不被染色(图3a-c，图4a，b，d)。在上皮的基底细胞中一致地发现了强染色(图3a，4a，5a)。相反，腔分泌细胞表现出高度变化且通常低的免疫反应性。事实上，在大多数泡(约85％)中，没有腔细胞被标记(图3a，4a)，但在所有腔细胞中约10％泡含有低的、可检测的阳性反应(图3b)，而基底细胞总是被强标记。在某些泡中(约5％)，发现少量腔细胞和全部基底细胞(表1)被标记(图3c，4b)。
当抗血清用抗原吸附时，或者使用非免疫的兔血清时，检测不到染色(图4c)。小血管(图4e)和大血管(图4e-g)的内皮细胞具有强免疫反应性。染色反应在中膜的平滑肌细胞中是可变的，而外膜的成纤维细胞被深染色。静脉表现出强标记，因为在静脉壁中有大量的成纤维细胞(图4e)。在动脉中，中膜被轻微染色(图4f，g)，而外膜被良好染色(图4f)。
在用5型17β-HSD抗体免疫染色之后，当培养的上皮细胞的石蜡切片被检查时，发现58％这些细胞被染成阳性(图3d)。
3β-HSD分布。用抗3β-HSD抗体进行免疫染色之后所获得的结果，已发现与用5型17β-HSD抗血清产生的结果非常类似(图5a，b)。尽管3β-HSD的染色反应通常较弱，但是酶的细胞分布与上述5型17β-HSD的分布非常对应。在前列腺的腺上皮中，所有的基底细胞都被标记，而在腔细胞中染色情况是变化的，在某些细胞中深，在大多数其他细胞中浅或没有。在基质中，染色局限于成纤维细胞的细胞质。正如在5型17β-HSD中所观察到的，在血管(包括动脉、静脉和毛细血管)壁的内皮细胞和成纤维细胞中发现了特异性的免疫标记。在所有含3β-HSD的细胞中，染色被局限于细胞质，没有观察到明显的核染色。
雄激素受体分布。在所有被检查的样本中，AR专一地位于前列腺细胞的核中。在上皮中，在几乎全部腔细胞的细胞核中检测到免疫染色，而大多数基底细胞的细胞核不表现出阳性染色(图5c和表1)。在基质中，纤维肌细胞的大多数细胞核被标记，但是也观察到未染色的平滑肌细胞的细胞核(图5d和表1)。在血管中，数个衬着管腔的内皮细胞的细胞核是阳性的，但是一些则没有反应(图5e)。在动脉的中膜中，大多数平滑肌细胞的细胞核被染色，而一些则仍为阴性(未示出)。对于外膜纤维细胞的细胞核获得了类似的结果。
讨论
在本研究中，我们使用了两种互补的方法，即原位杂交(用BPH样本)和免疫细胞化学(用BPH、正常前列腺组织和培养的上皮细胞)，来鉴别在人前列腺中表达5型17β-HSD的细胞。发现该酶主要在管-泡的基底细胞、基质和血管的成纤维细胞、以及血管的内皮细胞中表达(表1、2)。这两种方法不仅能鉴别5型17β-HSD mRNA，还能鉴别酶本身。这些数据与本实验室的结果是相符的，这表明雄激素17β-HSD活性存在于人和恒河猴的前列腺中。
衬着管-泡的分层的上皮被分成2层，即由下立方形细胞(cuboidal cell)构成的基底层和柱状分泌细胞(腔细胞)层。通常认为，前列腺干细胞位于基底细胞层。如原位杂交和免疫细胞化学术所揭示，基底细胞表达5型17β-HSD的水平远高于腔细胞。事实上，尽管许多腔细胞表现出可检测的杂交信号，它们表现出高度的可变性并且通常免疫染色水平低(图3c，4b)。另一方面，大多数泡仅含有强标记的基底细胞(图3a，4a)。然而，在少数泡中，可在某些腔细胞(图3c，4b)或全部腔细胞(图3b)中检测到染色。这种腔细胞中可变的染色情况，可用泡或相同泡中不同腔细胞之间生物合成活性的有所不同来解释。很可能是，在未知比例的腔细胞中的低水平蛋白质不能用免疫细胞化学术检测。应提及的是，在用抗3β-HSD的抗体也获得了非常类似的结果。
培养的上皮细胞PrEC 5500-1所表现出的5型17β-HSD表达模式，基本上与BPH和正常前列腺组织的上皮细胞相同。我们认为培养的上皮细胞是基底细胞和腔细胞的混合物。因此，发现这些细胞中仅58％表达该酶就不足为奇了。
已报道，在前列腺中上皮细胞和基质细胞两者都产生1型和2型5α-还原酶。用免疫细胞化学术，已表明2型5α-还原酶的染色可在基底和腔上皮细胞中看到。在对人前列腺体外模型的研究基础上，已提示基底细胞起干细胞的作用。另一方面，对大鼠前列腺在成熟过程中的体内研究已表明，基底和分泌性腔细胞是自我复制型细胞。在基底细胞中存在5型17β-HSD、3β-HSD和5α-还原酶同工酶，这暗示这种细胞类型在雄激素产生中是活跃参与的，不能认为它仅仅是腔分泌细胞的前体而已。
使用用不同类型17β-HSD cDNA转染的细胞，Luu-The已表明1型和3型17β-HSD分别催化将雌酮还原成雌二醇，和将4-雄甾烯二酮还原成睾丸酮。他们已表明，这些酶是底物和取向选择性的。事实上，3型和5型17β-HSD有相同的选择性功能，但是3型仅在睾丸中检测到，而没有在人前列腺中发现。因此，在前列腺中，将4-二酮还原为睾丸酮可能是由5型17β-HSD实现的。因为5型17β-HSD和3β-HSD在基底细胞中都高表达而雄激素受体主要存在于腔细胞(图5c和表1)，因此诱人地暗示：在基底细胞中合成的睾丸酮是以旁泌方式达到腔细胞，并在腔细胞中最终被转化为DHT，在腔细胞中发挥雄激素作用且AR被高表达。然后，在腔细胞中通过5α-还原酶作用而制造的DHT可在腔细胞本身中发挥作用，这样便符合了内泌(intracrine)活性的定义。在类固醇的生物合成中涉及2种细胞类型，早已表明在卵巢中存在这种情况。事实上，在卵巢中，由卵泡内膜细胞合成的C19类固醇(雄甾烯二酮和睾丸酮)被转移至粒层细胞，并在粒层细胞中被芳香化为雌激素。本数据解释，在人前列腺中可能存在类似的合成雄激素的双细胞机制：睾丸酮首先在基底细胞中合成，然后扩散至腔细胞中并在此发生向DHT的转化。
在本研究中，已表明基质中存在的成纤维细胞以及与血管相关的成纤维细胞含有5型17β-HSD mRNA和免疫反应性的5型17β-HSD和3β-HSD酶。在这种细胞类型中还用多种技术检测到这两种5α-还原酶。类固醇合成酶在成纤维细胞中的作用仍有待确定，但是因为雄激素受体在大多数基质细胞的核中存在(表1)，因此可能DHT能在成纤维细胞本身中起作用(内泌作用)，以调节这些细胞的活性。
以前的研究已表明，在正常前列腺中，基底细胞含有AR的mRNA但是缺乏可免疫检测的受体，而在腔细胞中，mRNA和可免疫检测的受体都存在。这些作者还声称，在BPH中AR的位置与在正常前列腺中观察到的位置相同。类似地，已发现腔细胞和大多数基质细胞的核，在增生的以及正常的前列腺中对雄激素受体抗体呈阳性。还发现，原发性以及转移性前列腺癌对AR有核染色，而且免疫染色的人前列腺肿瘤细胞的比例和强度在侵袭性更强的肿瘤中是下降的。基底细胞还在正常的和增生的组织中也表达核AR。然而，与在分泌性腔细胞中检测到的染色强度相比，在基底细胞中受体最通常是为较低水平表达。已发现，AR免疫染色定位于腔细胞的核，但在基底细胞中没有或微弱，并且在基质细胞中强度可变。在本研究中，94％腔细胞表达核AR，然而仅37％基底细胞被染色(表1)且它们的染色强度低于腔细胞(表2)。大多数(66％)纤维肌基质细胞也表达AR。因此，本研究的发现与早先在人、大鼠和小鼠组织中进行的研究是相符的。因为在增生的前列腺中基质/上皮细胞之比更高，因此可假设，成纤维细胞在胞内合成的雄激素可影响基质中胶原和弹性蛋白的产生。
一个意外的发现是5型17β-HSD和3β-HSD位于血管壁中(包括内皮细胞)。然而，这一观察结果与本实验室的最近发现有良好的相关性，即最近发现表明在人前列腺和皮肤的血管壁中存在1型和2型5α-还原酶。最近，我们还观察到免疫反应性5型17β-HSD存在于血管壁和其他组织如皮肤、乳房、子宫和卵巢中。在这些血管结构中类固醇合成的内泌性酶的作用还不清楚。
以前，已表明雄激素受体存在于血管平滑肌和人皮肤的内皮细胞中。已发现，核雄激素受体存在于大鼠睾丸中几乎全部动脉的肌肉层中。已揭示，睾丸血管可以是雄激素的靶器官，并且可能介导雄激素对睾丸微循环的某些作用。此外，在发育中的人前列腺，AR在血管平滑肌和内皮细胞的核中呈阳性。因为雄激素受体存在于血管的内皮细胞、平滑肌细胞和成纤维细胞(表1)，因此推测局部生物合成的雄激素在血管中发挥旁泌和/或内泌作用。还可能这些雄激素以某种未知程度释放进入血液循环而达到某些靶组织，尽管它们的全局作用可能是很小的。有趣的是，已表明在大鼠前列腺中，睾丸酮可诱导维管结构的快速反应，这发生在腺上皮生长之前。很可能是血管细胞受局部产生的雄激素的刺激，从而产生旁泌生长因子，这些因子促进分泌性上皮的生长。还需要进一步的研究以阐明血管壁细胞合成的类固醇的作用。本数据清楚地表明了雄激素合成的新机制，该机制不仅在正常人前列腺生理中，而且还在良性前列腺增生以及可能在前列腺癌中发挥着主要作用。
表1.BPH和正常人前列腺组织中免疫染色细胞的百分比
| 5型17β-HSD(％) | 雄激素受体(％) | ||
| 上皮 | 基底细胞腔细胞 | 10022(*) | 3794 |
| 纤维肌基质细胞 | 纤维细胞平滑肌细胞 | 1000 | 66(o) |
| 血管 | 中膜的内皮细胞中膜的平滑肌细胞外膜的纤维细胞 | 10035(·)100 | 758256 |
(*)该百分比表示了仅在约5％泡中的染色腔细胞的数目，如图3c和4b所示。大多数泡(约85％)不显示染色的腔细胞，而且所有的腔细胞在其中约10％被染色(图3b)。
(o)该数目表示了染色的纤维细胞和平滑肌细胞的核的合计百分比。
(·)与其他细胞相比，在染色的中膜平滑肌细胞中染色强度低。
表2.在BPH和正常人前列腺组织的不同细胞类型中，原位杂交和免疫染色反应的强度
| 原位杂交 | 免疫染色 | ||||
| 5型17β-HSD | 3β-HSD | 5型17β-HSD | 雄激素受体 | ||
| 上皮 | 基底细胞腔细胞 | ++++ | ++++/- | ++++/- | +/-+++/- |
| 纤维肌基质细胞 | 纤维细胞平滑肌细胞 | +++- | +++- | +++- | +++/-+++/- |
| 血管 | 中膜的内皮细胞中膜的平滑肌细胞外膜的纤维细胞 | ++++/-+/- | ++++/-++ | ++++/-++ | ++++++/-+++/- |
存在银颗粒或阳性免疫染色反应就用(+)表示，分为1-3级。因此，(+)的数目对应于反应的强度，并考虑被标记细胞的百分比。
没有反应用(-)表示。
可能被阳性或阴性标记用(+/-)表示。人皮肤与5型17β-HSD cRNA探针杂交。在初步的原位杂交实验中，人皮肤已与5型17β-HSD反义和有义核糖探针杂交。结果表明，表皮(除了角质层)(图6a，b)、血管壁(图6c，d)、毛囊以及真皮的大多数纤维细胞被标记。
当检查用抗5型17β-HSD的特异性抗体进行免疫染色的石蜡切片时，获得的结果与原位杂交结果一致。在表皮中，发现少量颗粒层细胞比所有其他染色细胞被更深地免疫染色。
在人乳腺中定位5型17β-HSD。对数个正常人乳腺组织切片的免疫染色表明，衬着管和泡的上皮细胞没有被染色，而围绕细胞的结缔组织被染色。在仅检查的一例乳腺肿瘤中，肿瘤细胞本身没有被标记，但发现衬着管的上皮细胞被深深地标记(图7a，b)。
在猴子卵巢中定位5型17β-HSD。在初步的原位杂交研究中，检查了一个生长中的卵泡。发现卵泡膜细胞、粒层细胞和卵母细胞被标记。
较佳的5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂
下表中列出的是我们已经发现可用作5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂的化合物清单。该表还包括了在许多例子中关于特定化合物其它重要参数(例如雄激素活性和抗雄激素活性)的进一步测试，化合物对雄激素受体、雄激素敏感的细胞的作用以及其它作用将在下文有更完整的解释。在表编号没有“撇号”(′)的下表1-5和1′-5′的每张表中，列出了较佳抑制剂的详细分子结构。表编号中有“撇号”(′)的对应的表显示了关于每个测试化合物的功能效果。每栏标题中的数字对应于所有表之后的关于每栏报道了什么信息以及怎样测定的说明。空白的条目还未测定。
表1
表1′
表2 
| 名称 | 实施例 | A | R1＝CH3 | R6 | Ra | Rb | Δ1 | Δ6 |
| EM-996 | 1 | CH3 | 否 | CH3 | -C5H10 | Br | 否 | 是 |
| EM-1029 | 1 | CH3 | ″ | CH3 | -C4H8 | Cl | ″ | 是 |
| EM-950 | l | CH3 | ″ | CH3 | 环C5H8 | H | ″ | 是 |
| CS-245 | 2 | CH3 | 是 | CH3 | -C3H6 | H | ″ | 是 |
| EM-1003 | 1 | CH3 | 否 | CH3 | -C3H6 | Br | ″ | 是 |
| EM-1291 | 1 | CH3 | ″ | CH3 | -CH2 | ΦOCH3(p) | 是 | 是 |
| EM-1280 | 1 | CH3 | ″ | CH3 | -C2H4 | H | 是 | 是 |
| CS-251 | 1 | CH3 | ″ | CH3 | -(CH2)3 | COCH3 | 否 | 是 |
| CS-243 | 2 | CH3 | 是 | CH3 | -C2H4 | H | ″ | 是 |
| EM-1195-CS | 1 | CH3 | 否 | CH3 | -C4H8 | F | ″ | 是 |
| EM-928 | 1 | CH3 | ″ | CH3 | -C(CH3)2 | H | ″ | 是 |
| CS-241 | 1 | CH3 | ″ | CH3 | -C3H6 | Cl | ″ | 是 |
| EM-1182-CS | 1 | CH3 | ″ | CH3 | -C5H10 | F | ″ | 是 |
| EM-1173-CS | 1 | CH3 | ″ | CH3 | -C4H8 | Br | ″ | 是 |
| EM-1171 | 1 | CH3 | ″ | CH3 | -C5H10 | Cl | ″ | 是 |
| 名称 | 实施例 | A | R1＝CH3 | R6 | Ra | Rb | Δ1 | Δ6 |
| EM-949 | 1 | CH3 | ″ | CH3 | -CH2 | Φ | ″ | 是 |
| EM-978 | 1 | CH3 | ″ | CH3 | 环C6H10 | H | ″ | 是 |
| EM-979 | 1 | CH3 | ″ | CH3 | tBu | H | ″ | 是 |
| EM-1044 | 1 | CH3 | ″ | CH3 | CH2 | ΦCl(p) | ″ | 是 |
| CS-209 | 2 | CH3 | 是 | CH3 | -异C3H6 | H | ″ | 是 |
| CS-256 | 1 | CH3 | 否 | CH3 | -CH2 | ΦF | ″ | 是 |
| EM-1022 | 2 | CH3 | 是 | CH3 | -环C5H8 | H | ″ | 是 |
| EM-1049 | 1 | CH3 | 否 | CH3 | -CH2 | ΦOCH3(p) | ″ | 是 |
| EM-1107 | 1 | CH3 | 否 | CH3 | CH2 | ΦOCO叔C4H9(p) | ″ | 是 |
| EM-952 | 3 | CH3 | 是 | CH3 | -CH2 | H | ″ | 是 |
| 乙酸甲地孕酮 | 0 | CH3 | 否 | CH3 | -CH2 | H | ″ | 是 |
| EM-995 | 2 | CH3 | 是 | CH3 | -C5H10 | H | ″ | 是 |
| EM-994 | 2 | CH3 | 是 | CH3 | -C4H8 | H | ″ | 是 |
| CS-220 | 2 | CH3 | 是 | CH3 | -tBu | H | ″ | 是 |
| CS-206 | 2 | C4H9 | 否 | CH3 | -CH2 | H | ″ | 是 |
| EM-1023 | 2 | C2H5 | 否 | CH3 | -CH2 | H | ″ | 是 |
| EM-1059 | 2 | CH3 | 是 | CH3 | CH2 | Φ | ″ | 是 |
| EM-1159 | 9 | N-(CH3)2 | 否 | CH3 | -CH2 | H | ″ | 是 |
| EM-1181-CS | 9 | -N(CH3)C2H5 | 否 | CH3 | -(CH2)3 | Cl | ″ | 是 |
| EM-1079 | 9 | -N(CH3)C2H5 | 否 | CH3 | -CH2 | H | ″ | 是 |
| EM-1165 | 9 | -N(CH3)C4H9 | 否 | CH3 | -CH2 | H | ″ | 是 |
| EM-1158 | 9 | -N(CH3)Φ | 否 | CH3 | -CH2 | H | ″ | 是 |
| EM-1230-CS | 9 | -N(CH3)C2H5 | 否 | CH3 | -C(CH3)2 | H | ″ | 是 |
| EM-1264 | 9 | -N(CH3)CH3 | 否 | CH3 | -C2H4 | H | ″ | 是 |
| EM-1268 | 9 | -N(CH3)CH3 | 否 | CH3 | -C3H6 | H | ″ | 是 |
| EM-1315 | 9 | -N(CH3)CH2Φ | 否 | CH3 | -C3H6 | H | ″ | 是 |
| EM-1316 | 9 | -N(CH3)CH2Φ | 否 | CH3 | -C2H4 | H | ″ | 是 |
| EM-1326-CS | 9 | -N(CH3)C3H7 | 否 | CH3 | -C2H4 | H | ″ | 是 |
| EM-1327 | 9 | -N(CH3)C3H7 | 否 | CH3 | -C3H6 | H | ″ | 是 |
| EM-1317 | 9 | -N(CH3)C3H5 | 否 | CH3 | -C2H4 | H | ″ | 是 |
| EM-1318 | 9 | -N(CH3)C3H5 | 否 | CH3 | -C3H6 | H | ″ | 是 |
| EM-1321-CS | 9 | -N(CH3)CH(CH3)2 | 否 | CH3 | -C2H4 | H | ″ | 是 |
| EM-1322-CS | 9 | -N(CH3)CH2CH(CH3)2 | 否 | CH3 | -C2H4 | H | ″ | 是 |
| EM-1323-CS | 9 | -N(CH3)CH2CH(CH3)2 | 否 | CH3 | -C3H6 | H | ″ | 是 |
| EM-1271-CS | 9 | -N(CH3)CH3 | 否 | CH3 | -C(CH3)2 | H | ″ | 是 |
| 名称 | 实施例 | A | R1＝CH3 | R6 | Ra | Rb | Δ1 | Δ6 |
| EM-1010 | 11 | -OCH3 | 否 | CH3 | -CH2 | H | ″ | 是 |
| EM-1106 | 10 | CH2Φ | 否 | CH3 | -CH2 | H | ″ | 是 |
| EM-923 | 1 | CH3 | 否 | CH3 | C4H8 | H | ″ | 是 |
| EM-948 | 1 | CH3 | 否 | CH3 | -(CH2)2环C5H8 | H | ″ | 是 |
| EM-1007 | 4 | CH3 | 否 | CH3 | C3H6CO2CH2 | H | ″ | 是 |
| EM-1081 | 10 | C3H7 | 否 | CH3 | -CH2 | H | ″ | 是 |
| EM-917 | 1 | CH3 | 否 | CH3 | -C5H10 | H | 否 | 是 |
| EM-918 | 1 | CH3 | 否 | CH3 | -C2H4 | H | 否 | 是 |
| EM-920 | 1 | CH3 | 否 | CH3 | C3H6 | H | 否 | 是 |
| EM-946 | 1 | CH3 | 否 | CH3 | C2H4 | φ | 否 | 是 |
| EM-1018 | 2 | CH3 | 是 | CH3 | C6H10 | H | 否 | 是 |
| EM-1048 | 1 | CH3 | 否 | CH3 | C7H14 | Br | 否 | 是 |
| EM-1075 | 未报道 | CH3 | 否 | CH3 | C3H6 | COφ | 否 | 是 |
| EM-1081 | 10 | C3H7 | 否 | 是 | CH2 | H | 否 | 是 |
| EM-1103 | 未报道 | CH3 | 否 | 否 | CH2 | H | 否 | 是 |
| EM-1127 | 1 | CH3 | 否 | 是 | C5H10 | H | 否 | 是 |
| EM-1188 | 2 | CH3 | 是 | 是 | CH2 | φF(o) | 否 | 是 |
| EM-1175 | 10 | -C(CH3)C2H5 | 否 | 是 | CH2 | H | 否 | 是 |
| EM-1141 | 10 | C(CH3)3 | 否 | 是 | CH2 | H | 否 | 是 |
| EM-1209 | 10 | C4H9 | 否 | 是 | CH2 | H | 否 | 是 |
| EM-1204 | 2 | CH3 | 是 | 是 | CH2 | φF(p) | 否 | 是 |
| EM-1213 | 2 | CH3 | 是 | 是 | CH2 | φOCH3(p) | 否 | 是 |
| EM-1216 | 2 | CH3 | 是 | 是 | CH2 | φBr(p) | 否 | 是 |
| EM-1217 | 2 | CH3 | 是 | 是 | CH2 | φCl(p) | 否 | 是 |
| EM-1224 | 2 | CH3 | 是 | 是 | CH2 | φOC2H5(p) | 否 | 是 |
| EM-1231 | 1 | CH3 | 否 | 是 | -CH(CH3)- | φ | 否 | 是 |
| EM-1240 | 2 | CH3 | 是 | 是 | CH2 | φCH3(o) | 否 | 是 |
| EM-1241 | 2 | CH3 | 是 | 是 | CH2 | φCH3(p) | 否 | 是 |
| EM-1242 | 2 | CH3 | 是 | 是 | CH2 | φCH3(m) | 否 | 是 |
| EM-1243 | 2 | CH3 | 是 | 是 | CH2 | φCF3(p) | 否 | 是 |
| EM-1246 | 1 | CH3 | 否 | 是 | CH2 | φCH3(p) | 否 | 是 |
| EM-1253 | 1 | CH3 | 否 | 是 | -C(C2H2)- | φ | 否 | 是 |
| EM-1263-CS | 2 | CH3 | 是 | 是 | CH2 | φNO2(p) | 否 | 是 |
| EM-1279-CS | 2 | CH3 | 是 | 是 | -C(C2H2)- | φ | 否 | 是 |
| EM-1282-CS | 1 | CH3 | 否 | 是 | -C(CH3)2 | φ | 否 | 是 |
| EM-1290 | 2 | CH3 | 是 | 是 | CH2 | φ-二-(OCH3)(m) | 否 | 是 |
| 名称 | 实施例 | A | R1＝CH3 | R6 | Ra | Rb | Δ1 | Δ6 |
| EM-1292-CS | 2 | CH3 | 是 | 是 | CH2 | φOH(p) | 否 | 是 |
| EM-1297 | 1 | CH3 | 否 | 是 | CH2 | φOH(p) | 否 | 是 |
| EM-1312 | 1 | CH3 | 否 | 是 | CH2 | φCH3(o) | 否 | 是 |
| EM-1339-CS | 1 | CH3 | 否 | 是 | -CH(CH3)- | φOCH3(p) | 否 | 是 |
| EM-1340 | 1 | CH3 | 否 | 是 | CH2 | φF(o) | 否 | 是 |
| EM-1343 | 1 | CH3 | 否 | 是 | CH2 | φOCH3(o) | 否 | 是 |
| EM-910 | 1 | CH3 | 否 | 是 | CH2 | H | 是 | 是 |
| EM-991 | 1 | CH3 | 是 | 是 | CH2 | H | 是 | 是 |
| EM-1294 | 1 | CH3 | 否 | 是 | CH2 | φ | 是 | 是 |
| EM-1308 | 1 | CH3 | 否 | 是 | -C(CH3)2- | H | 是 | 是 |
| EM-1309 | 1 | CH3 | 否 | 是 | C3H6 | H | 是 | 是 |
| EM-1319-CS | 1 | CH3 | 否 | 是 | -C(CH3)2CH2- | H | 是 | 是 |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | |
| 名称 | 口服生物利用率AUC0-7h(ng/mL.h) | V型17β-HSD抑制IC50(nM)(抑制％(3.10-7 3.10-6) | 可逆性(对照的％) | 1型17β-HSD活性的抑制IC50(nM)[在3.10-6M时的抑制％] | 2型17β-HSD活性的抑制IC50(nM)[在3.10-6M时的抑制％] | 3型17β-HSD活性的抑制IC50(nM)[在3.10-6M时的抑制％] | 1型3a-HSD活性的抑制IC50(nM)[在3.10-6M时的抑制％] | 3型3a-HSD活性的抑制IC50(nM)[在3.10-6M时的抑制％] | 雄激素和抗雄激素Shionogi活性 | ZR-75-1活性基础 E23E-8 E-6 3E-8 E-6 | 雄激素受体抑制％*(E-7 E-5)E-8 E-6 | 黄体酮受体抑制％*(E-7 E-5)E-8 E-6 | 糖皮质激素受体抑制％*(E-7 E-5)E-8 E-6 | 雌激素受体抑制％*(E-7 E-5)E-8 E-6 | ||
| 基础E-7 E-6 | DHTE-7 E-6[IC50(nM)] | |||||||||||||||
| EM-996 | ND | 1.8±0.1 | -11 -32 | -78 -126[158±59] | 0 -8 | -35 -53 | 0 1 | 9 88 | 0 67 | 0 0 | ||||||
| EM-1029 | 10±2.5 | 3 | [13] | -24 -15 | -123 -146[9.3] | 0 -10 | -62 -64 | 1 1 | 5 80 | 8 98 | 0 0 | |||||
| EM-950 | ND | 2.7±0.39 | -23 -25 | -79 -110[44±5] | -17 0 | -39 -46 | 13 4 | 2 58 | 18 95 | 0 0 | ||||||
| CS-245 | 18±5 | 3.2±0.1 | -28 -34 | -106 -109[12] | ND | ND | 5 71 | 0 26 | 0 43 | 0 2 | ||||||
| EM-1003 | 16±5 | 3.5±0.3 | -17 -15 | -83 -101[35±6] | -9 -13 | -67 -73 | 0 67 | 9 85 | 2 79 | 0 0 | ||||||
| EM-1291 | 94±23 | 7±1 | 27 | [67] | -8 -44 | -13 -48 | ND | ND | 0 0 | 0 33 | 1 69 | 0 0 | ||||
| EM-1280 | 18±6.6 | 3±0.5 | 31 | [59] | 0 0 | -94 -111[23] | ND | ND | 0 44 | 0 39 | 9 93 | 0 0 | ||||
| CS-251 | ND | 11±1 | 5 -11 | -22 -109 | -23 0 | -60 -47 | 0 3 | 0 12 | 0 57 | 1 1 | ||||||
| CS-243 | 11±2.5 | 3.5±0.1 | -13 -23 | -102 -129[11] | 0 0 | -60 -57 | 0 33 | 0 27 | 0 29 | 1 0 | ||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | |
| 名称 | 口服生物利用率AUC0-7h(ng/mL.h) | V型17β-HSD抑制IC50(nM)(抑制％(3.10-7 3.10-6) | 可逆性(对照的％) | 1型17β-HSD活性的抑制IC50(nM)[在3.10-6M时的抑制％] | 2型17β-HSD活性的抑制IC50(nM)[在3.10-6M时的抑制％] | 3型17β-HSD活性的抑制IC50(nM)[在3.10-6M时的抑制％] | 1型3a-HSD活性的抑制IC50(nM)[在3.10-6M时的抑制％] | 3型3a-HSD活性的抑制IC50(nM)[在3.10-6M时的抑制％] | 雄激素和抗雄激素Shionogi活性 | ZR-75-1活性基础 E23E-8 E-6 3E-8 E-6 | 雄激素受体抑制％*(E-7 E-5)E-8 E-6 | 黄体酮受体抑制％*(E-7 E-5)E-8 E-6 | 糖皮质激素受体抑制％*(E-7 E-5)E-8 E-6 | 雌激素受体抑制％*(E-7 E-5)E-8 E-6 | ||
| 基础E-7 E-6 | DHTE-7 E-6[IC50(nM)] | |||||||||||||||
| EM-1195CS | 31±5.5 | 4±0.5 | [40] | -27 -34 | -105 -110 | -11 18 | -38 -40 | 1 62 | 0 70 | 3 90 | 0 0 | |||||
| EM-928 | ND | 3.7±0.3 | [27] | 0 -13 | -60 -107[67±6] | 0 -11 | -50 -84 | 4* 72* | 11* 90* | 21* 99* | 0* 0* | |||||
| CS-241 | ND | 4.1±0.6 | 5 23 | -91 -93[10] | ND | ND | 10 91 | 0 61 | 9 96 | 1 3 | ||||||
| EM-1182 | ND | 4.4±0.4 | [50] | -14 -16 | -94 -109[18.5] | ND | ND | 0 51 | 18 78 | 5 90 | 0 0 | |||||
| EM-1173-CS | 4.1±1.4 | 4.6±1.1 | [28] | -17 -54 | -70 -121[33] | 197 196 | 0 0 | 0 28 | 6 76 | 5 89 | 0 0 | |||||
| EM-1171 | 4±1.3 | 5.3±0.3 | [14] | -6 -30 | -82 -111[61] | 98 182 | 0 -29 | 1 36 | 5 76 | 8 90 | 0 0 | |||||
| EM-949 | ND— — | 5.5±1.1— — | [64] | -19 -13 | -45 -102[193±41] | -8 0 | -23 -17 | 2* 41* | 37* 97* | 11* 94* | 0* 0* | |||||
| EM-978 | ND | 6.8±0.4 | [39] | -31 -48 | -79 -132[93±10] | -13 -13 | -35 -48 | 7 17 | 0 48 | 14 93 | 0 0 | |||||
| EM-979 | ND | 7.2±0.7 | [20] | -15 -41 | -39 -117 | -12 0 | -26 -40 | 6 7 | 1 41 | 7 88 | 0 0 | |||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | |
| 名称EM-1044 | 口服生物利用率AUC0-7h(ng/mL.h)53±23 | V型17β-HSD抑制IC50(nM)(抑制％(3.10-7 3.10-6)5.1 | 可逆性(对照的％) | 1型17β-HSD活性的抑制IC50(nM)[在3.10-6M时的抑制％] | 2型17β-HSD活性的抑制IC50(nM)[在3.10-6M时的抑制％] | 3型17β-HSD活性的抑制IC50(nM)[在3.10-6M时的抑制％] | 1型3a-HSD活性的抑制IC50(nM)[在3.10-6M时的抑制％] | 3型3a-HSD活性的抑制IC50(nM)[在3.10-6M时的抑制％] | 雄激素和抗雄激素Shionogi活性 | ZR-75-1活性基础 E23E-8 E-6 3E-8 E-6 | 雄激素受体抑制％*(E-7 E-5)E-8 E-60 0 | 黄体酮受体抑制％*(E-7 E-5)E-8 E-60 74 | 糖皮质激素受体抑制％*(E-7 E-5)E-8 E-60 81 | 雌激素受体抑制％*(E-7 E-5)E-8 E-60 0 | ||
| 基础E-7 E-64 -27 | DHTE-7 E-6[IC50(nM)]-21 -87 | |||||||||||||||
| 0 19 | 0 -24 | |||||||||||||||
| CS-209 | ND | 10.5±2.7 | [62] | 13 -30 | -67 -122[82] | 0 0 | -44 -48 | 2 8 | 2 38 | 0 29 | 0 0 | |||||
| CS-256 | 33±7 | 5±1 | -10 -24 | -17 -89 | ND | ND | 4 5 | 2 75 | 2 51 | 8 0 | ||||||
| EM-1022 | ND | 5.4±0.6 | [62] | -12 -35 | -68 -155[128] | 0 20 | -30 -40 | 0 9 | 0 25 | 0 44 | 0 0 | |||||
| EM-1049 | 83±16 | 9±1 | 10 -33 | -12 66 | 0 0 | -52 -71 | 0 1 | 0 63 | 0 62 | 0 0 | ||||||
| EM-1107 | ND | 17±3 | [64] | -9 -6 | 3 -34 | ND | ND | 4 3 | 0 48 | 1 64 | 0 0 | |||||
| EM-952 | ND | 17.4±5.1 | -19 -4 | -88 -104[41±4] | 0 0 | -17 -13 | 0 20 | 4 50 | 1 14 | 0 3 | ||||||
| 乙酸甲地孕酮 | 92±17 | 17.4±2.8 | ND | [10±1.8] | ND | -70 -81 | 9* 92*5 39 | 36* 97*3 77 | 17* 98*0 82 | 01* 08*0 0 | ||||||
| EM-995 | ND | 21.3±6.7 | -4 -21 | -51 -121 | -29 -9 | -12 -19 | 0 10 | 5 72 | 0 27 | 0 0 | ||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | |
| 名称 | 口服生物利用率AUC0-7h(ng/mL.h) | V型17β-HSD抑制IC50(nM)(抑制％(3.10-7 3.10-6) | 可逆性(对照的％) | 1型17β-HSD活性的抑制IC50(nM)[在3.10-6M时的抑制％] | 2型17β-HSD活性的抑制IC50(nM)[在3.10-6M时的抑制％] | 3型17β-HSD活性的抑制IC50(nM)[在3.10-6M时的抑制％] | 1型3a-HSD活性的抑制IC50(nM)[在3.10-6M时的抑制％] | 3型3a-HSD活性的抑制IC50(nM)[在3.10-6M时的抑制％] | 雄激素和抗雄激素Shionogi活性 | ZR-75-1活性基础 E23E-8 E-6 3E-8 E-6 | 雄激素受体抑制％*(E-7 E-5)E-8 E-6 | 黄体酮受体抑制％*(E-7 E-5)E-8 E-6 | 糖皮质激素受体抑制％*(E-7 E-5)E-8 E-6 | 雌激素受体抑制％*(E-7 E-5)E-8 E-6 | ||
| 基础E-7 E-6 | DHTE-7 E-6[IC50(nM)] | |||||||||||||||
| EM-994 | ND | 31±5.1 | [42] | -10 -27 | -82 -122[75±10] | 0 -8 | -10 -35 | 0 19 | 6 64 | 0 33 | 0 3 | |||||
| CS-220 | ND | 31±3.3 | [32] | 0 -31 | 15 -106[674] | 0 11 | -25 -11 | 0 0 | 0 20 | 0 23 | 2 0 | |||||
| CS-206 | ND | 40±8.5 | [80] | -18 -40 | -75 -118 | 0 0 | -12 -40 | 5 15 | 0 29 | 0 45 | 1 0 | |||||
| EM-1023 | ND | 50±7 | [20] | -11 -14 | -108 -133[40] | 14 0 | 61 66 | 0 43 | 0 44 | 0 85 | 0 0 | |||||
| EM-1059 | ND | (70 92) | -7 -12 | -34 -81 | ND | ND | 0 3 | 0 41 | 0 23 | 1 0 | ||||||
| EM-923 | 10±2 | (94 96) | [31] | 10 5 | -73 -94 | 0 -12 | -60 -105 | 0 3 | 0 41 | 0 23 | 1 0 | |||||
| EM-948 | ND | (91 93) | [49] | -26 -19 | -49 -105 | 0 0 | -29 -36 | ND | ND | ND | ND | |||||
| EM-1007 | 16.4 | (81 86) | 0 -31 | -14 -76 | -8 0 | -41 -52 | 0 0 | 0 0 | 0 0 | 0 0 | ||||||
| EM-1159 | 452±170 | 14±2 | 15 -14 | 1 -71 | ND | ND | 1 1 | 2 4 | 8 59 | 0 1 | ||||||
| EM-1181-CS | 130±35 | 5±1 | [45] | -6 -12 | -89 -104[15.1] | ND | ND | 0 27 | ND | 2 70 | 7 0 | |||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | |
| 名称 | 口服生物利用率AUC0-7h(ng/mL.h) | V型17β-HSD抑制IC50(nM)(抑制％(3.10-7 3.10-6) | 可逆性(对照的％) | 1型17β-HSD活性的抑制IC50(nM)[在3.10-6M时的抑制％] | 2型17β-HSD活性的抑制IC50(nM)[在3.10-6M时的抑制％] | 3型17β-HSD活性的抑制IC50(nM)[在3.10-6M时的抑制％] | 1型3a-HSD活性的抑制IC50(nM)[在3.10-6M时的抑制％] | 3型3a-HSD活性的抑制IC50(nM)[在3.10-6M时的抑制％] | 雄激素和抗雄激素Shionogi活性 | ZR-75-1活性基础 E23E-8 E-6 3E-8 E-6 | 雄激素受体抑制％*(E-7 E-5)E-8 E-6 | 黄体酮受体抑制％*(E-7 E-5)E-8 E-6 | 糖皮质激素受体抑制％*(E-7 E-5)E-8 E-6 | 雌激素受体抑制％*(E-7 E-5)E-8 E-6 | ||
| 基础E-7 E-6 | DHTE-7 E-6[IC50(nM)] | |||||||||||||||
| EM-1079 | 252±61 | 17±1 | [28] | -15 -23 | -7 -71 | ND | ND | 0 0 | 0 0 | 3 45 | 0 0 | |||||
| EM-1165 | 24±3.6 | 2.5±5 | 5 -17 | -14 -102[232] | ND | ND | 0 1 | 0 7 | 0 26 | 0 0 | ||||||
| EM-1158 | ND | 25±5 | 0 0 | -16 -82 | ND | ND | 1 2 | 0 6 | 0 53 | |||||||
| EM-1230-CS | 82±15 | 8±1 | [65] | -9 -30 | 0 -66 | ND | ND | 1 0 | 0 0 | 1 45 | 3 0 | |||||
| EM-1264 | 257±81 | 6±1 | [51] | -25 -56 | -25 -108[535] | ND | ND | 0 0 | 0 5 | 7 80 | 3 0 | |||||
| EM-1268 | 58±10 | 5.8 | [80] | -25 -45 | -86 -113[101] | ND | ND | 0 12 | 1 7 | 14 90 | 1 6 | |||||
| EM-1315 | ND | 6.8 | [88] | -32 -62 | -66 -121 | ND | ND | 1 13 | 0 14 | 18 66 | 0 0 | |||||
| EM-1316 | 23±5 | 11.6±3 | -23 -64 | -32 -118 | ND | ND | 0 1 | 0 13 | 3 84 | 0 0 | ||||||
| EM-1326-CS | ND | 6±1 | [87] | -28 -56 | -47 -116 | ND | ND | 0 0 | 0 4 | 3 47 | 0 0 | |||||
| EM-1327 | ND | 6±1 | [75] | -41 -59 | -101 -119 | ND | ND | 0 19 | 0 7 | 12 40 | 0 0 | |||||
| EM-1317 | ND | 8±1 | [81] | -20 -56 | -32 -113 | ND | ND | 0 0 | 0 0 | 1 64 | 0 0 | |||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | |
| 名称 | 口服生物利用率AUC0-7h(ng/mL.h) | V型17β-HSD抑制IC50(nM)(抑制％(3.10-7 3.10-6) | 可逆性(对照的％) | 1型17β-HSD活性的抑制IC50(nM)[在3.10-6M时的抑制％] | 2型17β-HSD活性的抑制IC50(nM)[在3.10-6M时的抑制％] | 3型17β-HSD活性的抑制IC50(nM)[在3.10-6M时的抑制％] | 1型3a-HSD活性的抑制IC50(nM)[在3.10-6M时的抑制％] | 3型3a-HSD活性的抑制IC50(nM)[在3.10-6M时的抑制％] | 雄激素和抗雄激素Shionogi活性 | ZR-75-1活性基础 E23E-8 E-6 3E-8 E-6 | 雄激素受体抑制％*(E-7 E-5)E-8 E-6 | 黄体酮受体抑制％*(E-7 E-5)E-8 E-6 | 糖皮质激素受体抑制％*(E-7 E-5)E-8 E-6 | 雌激素受体抑制％*(E-7 E-5)E-8 E-6 | ||
| 基础E-7 E-6 | DHTE-7 E-6[IC50(nM)] | |||||||||||||||
| EM-1318 | ND | 7±1 | [80] | -30 -53 | -85 -121 | ND | ND | 0 15 | 0 11 | 5 68 | 0 0 | |||||
| EM-1321-CS | ND | 7±2 | [84] | 0 0 | -25 -99 | ND | ND | 0 1 | 0 5 | 15 29 | 0 0 | |||||
| EM-1322-CS | ND | 4±1 | [83] | -38 -40 | -53 -112 | ND | ND | 0 2 | 0 3 | 0 45 | 0 0 | |||||
| EM-1323-CS | ND | 5±1 | [79] | -33 -44 | -92 -116 | ND | ND | 1 16 | 0 11 | 9 30 | 0 1 | |||||
| EM-1271-CS | 181±28 | 4.1 | [73] | -25 -42 | 0 -68 | ND | ND | 0 0 | 0 0 | 9 82 | 0 0 | |||||
| EM-1010 | ND | 31±3.4 | -26 -25 | -83 -109[58±9] | 0 0 | -50 -60 | 0 28 | 0 47 | 0 45 | 0 0 | ||||||
| EM-1106 | 29±1.6 | (83 88) | [62] | -19 -33 | -65 -108[55] | ND | ND | 1 23 | 1 24 | 1 50 | 1 0 | |||||
| EM-917 | -4 -19 | -69 -109 | ||||||||||||||
| EM-918 | 43 11 | -50 -97 | ||||||||||||||
| EM-920 | 88 78 | -26 -50 | ||||||||||||||
| EM-946 | -25 -7 | -39 -82 | ||||||||||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | |
| 名称 | 口服生物利用率AUC0-7h(ng/mL.h) | V型17β-HSD抑制IC50(nM)(抑制％(3.10-7 3.10-6) | 可逆性(对照的％) | 1型17β-HSD活性的抑制IC50(nM)[在3.10-6M时的抑制％] | 2型17β-HSD活性的抑制IC50(nM)[在3.10-6M时的抑制％] | 3型17β-HSD活性的抑制IC50(nM)[在3.10-6M时的抑制％] | 1型3a-HSD活性的抑制IC50(nM)[在3.10-6M时的抑制％] | 3型3a-HSD活性的抑制IC50(nM)[在3.10-6M时的抑制％] | 雄激素和抗雄激素Shionogi活性 | ZR-75-1活性基础 E23E-8 E-6 3E-8 E-6 | 雄激素受体抑制％*(E-7 E-5)E-8 E-6 | 黄体酮受体抑制％*(E-7 E-5)E-8 E-6 | 糖皮质激素受体抑制％*(E-7 E-5)E-8 E-6 | 雌激素受体抑制％*(E-7 E-5)E-8 E-6 | ||
| 基础E-7 E-6 | DHTE-7 E-6[IC50(nM)] | |||||||||||||||
| EM-1018 | (58 82) | -9 -36 | -34 -142 | |||||||||||||
| EM-1048 | (51 84) | -4 -30 | -18 -97 | |||||||||||||
| EM-1075 | (40 90) | 10 -26 | -10 -82 | |||||||||||||
| EM-1081 | (61 82) | -13 -23 | -94 -108 | |||||||||||||
| EM-1103 | (59 86) | -5 | -40 -104 | |||||||||||||
| EM-1127 | (71 91) | 85 92 | ||||||||||||||
| EM-1188 | (58 88) | -18 -32 | -24 -61 | |||||||||||||
| EM-1175 | (32 86) | -30 -47 | -35 -106 | |||||||||||||
| EM-1141 | (25 79) | 0 -5 | -8 -75 | |||||||||||||
| EM-1209 | (95 94) | -35 -40 | -53 -105 | |||||||||||||
| EM-1204 | (33 88) | 3 -24 | -22 -60 | |||||||||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | |
| 名称 | 口服生物利用率AUC0-7h(ng/mL.h) | V型17β-HSD抑制IC50(nM)(抑制％(3.10-7 3.10-6) | 可逆性(对照的％) | 1型17β-HSD活性的抑制IC50(nM)[在3.10-6M时的抑制％] | 2型17β-HSD活性的抑制IC50(nM)[在3.10-6M时的抑制％] | 3型17β-HSD活性的抑制IC50(nM)[在3.10-6M时的抑制％] | 1型3a-HSD活性的抑制IC50(nM)[在3.10-6M时的抑制％] | 3型3a-HSD活性的抑制IC50(nM)[在3.10-6M时的抑制％] | 雄激素和抗雄激素Shionogi活性 | ZR-75-1活性基础 E23E-8 E-6 3E-8 E-6 | 雄激素受体抑制％*(E-7 E-5)E-8 E-6 | 黄体酮受体抑制％*(E-7 E-5)E-8 E-6 | 糖皮质激素受体抑制％*(E-7 E-5)E-8 E-6 | 雌激素受体抑制％*(E-7 E-5)E-8 E-6 | ||
| 基础E-7 E-6 | DHTE-7 E-6[IC50(nM)] | |||||||||||||||
| EM-1213 | (35 83) | -9 -32 | -22 -51 | |||||||||||||
| EM-1216 | (33 77) | -14 -36 | -22 -63 | |||||||||||||
| EM-1217 | (36 81) | -5 -36 | -21 -59 | |||||||||||||
| EM-1224 | (2 22) | -6 -28 | -18 -55 | |||||||||||||
| EM-1231 | (91 96) | -28 -36 | -58 -112 | |||||||||||||
| EM-1240 | (47 89) | -10 -33 | -8 -56 | |||||||||||||
| EM-1241 | (4 53) | -6 -41 | -3 -56 | |||||||||||||
| EM-1242 | (19 78) | -6 -41 | -12 -63 | |||||||||||||
| EM-1243 | (2 16) | -14 -52 | -28 -89 | |||||||||||||
| EM-1246 | (74 95) | -17 -34 | -25 -97 | |||||||||||||
| EM-1253 | (39 85) | -25 -63 | -41 -122 | |||||||||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | |
| 名称 | 口服生物利用率AUC0-7h(ng/mL.h) | V型17β-HSD抑制IC50(nM)(抑制％(3.10-7 3.10-6) | 可逆性(对照的％) | 1型17β-HSD活性的抑制IC50(nM)[在3.10-6M时的抑制％] | 2型17β-HSD活性的抑制IC50(nM)[在3.10-6M时的抑制％] | 3型17β-HSD活性的抑制IC50(nM)[在3.10-6M时的抑制％] | 1型3a-HSD活性的抑制IC50(nM)[在3.10-6M时的抑制％] | 3型3a-HSD活性的抑制IC50(nM)[在3.10-6M时的抑制％] | 雄激素和抗雄激素Shionogi活性 | ZR-75-1活性基础 E23E-8 E-6 3E-8 E-6 | 雄激素受体抑制％*(E-7 E-5)E-8 E-6 | 黄体酮受体抑制％*(E-7 E-5)E-8 E-6 | 糖皮质激素受体抑制％*(E-7 E-5)E-8 E-6 | 雌激素受体抑制％*(E-7 E-5)E-8 E-6 | ||
| 基础E-7 E-6 | DHTE-7 E-6[IC50(nM)] | |||||||||||||||
| EM-1263-CS | (7 22) | -13 -60 | -32 -115 | |||||||||||||
| EM-1279-CS | (10 43) | -32 -52 | -52 - | |||||||||||||
| EM-1282-CS | (91 94) | -32 -59 | -39 -114 | |||||||||||||
| EM-1290 | (9 3) | -25 -10 | -48 -62 | |||||||||||||
| EM-1292-CS | (45 87) | -14 -31 | -19 -53 | |||||||||||||
| EM-1297 | (93 95) | -27 -49 | -17 -65 | |||||||||||||
| EM-1312 | (93 96) | -7 -37 | -28 -100 | |||||||||||||
| EM-1339-CS | (69 85) | 0 -44 | -22 -97 | |||||||||||||
| EM-1340 | (81 82) | -5 -21 | -25 -102 | |||||||||||||
| EM-1343 | (70 87) | 7 -20 | -1 -68 | |||||||||||||
| EM-910 | ||||||||||||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | |
| 名称 | 口服生物利用率AUC0-7h(ng/mL.h) | V型17β-HSD抑制IC50(nM)(抑制％(3.10-7 3.10-6) | 可逆性(对照的％) | 1型17β-HSD活性的抑制IC50(nM)[在3.10-6M时的抑制％] | 2型17β-HSD活性的抑制IC50(nM)[在3.10-6M时的抑制％] | 3型17β-HSD活性的抑制IC50(nM)[在3.10-6M时的抑制％] | 1型3a-HSD活性的抑制IC50(nM)[在3.10-6M时的抑制％] | 3型3a-HSD活性的抑制IC50(nM)[在3.10-6M时的抑制％] | 雄激素和抗雄激素Shionogi活性 | ZR-75-1活性基础 E23E-8 E-6 3E-8 E-6 | 雄激素受体抑制％*(E-7 E-5)E-8 E-6 | 黄体酮受体抑制％*(E-7 E-5)E-8 E-6 | 糖皮质激素受体抑制％*(E-7 E-5)E-8 E-6 | 雌激素受体抑制％*(E-7 E-5)E-8 E-6 | ||
| 基础E-7 E-6 | DHTE-7 E-6[IC50(nM)] | |||||||||||||||
| EM-991 | (44 87) | |||||||||||||||
| EM-1294 | (93 94) | |||||||||||||||
| EM-1308 | ||||||||||||||||
| EM-1309 | (95 96) | 79 72 | -63 -84 | |||||||||||||
| EM-1319-CS | (94 95) | |||||||||||||||
| 名称 | 实施例 | Δ1 | R6 | R15α | R16α | R16β | R19 |
| EM-1262 | 8 | 否 | H | H | C3H5 | F | CH3 |
| EM-1272-CS | 未报道 | 否 | H | H | 16-螺-C5H8(CH3)2 | CH3 | |
| EM-1313 | 8 | 否 | H | H | C4H7 | H | CH3 |
| EM-1314 | 8 | 否 | H | H | C3H5 | H | CH3 |
| EM-1349-CS | 8 | 否 | H | H | C3H3F2 | CH3 | CH3 |
| EM-1353 | 13 | 否 | H | H | ＝CHCH(CH3)2 | CH3 | |
| EM-1359 | 8 | 否 | H | H | C3H5 | Cl | CH3 |
| EM-1361 | 12 | 否 | H | C4H7 | H | H | CH3 |
表2′
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | |
| 名称 | 口服生物利用率AUC 0-7h(ng/mL.h) | V型17β-HSD抑制IC50(nM)(抑制％(3.10-7 3.10-6) | 可逆性(对照的％) | 1型17β-HSD活性的抑制IC50(nM)[在3.10-6M时的抑制％) | 2型17β-HSD活性的抑制IC50(nM)[在3.10-6M时的抑制％] | 3型17β-HSD活性的抑制IC50(nM)[在3.10-6M时的抑制％] | 1型3a-HSD活性的抑制IC50(nM)[在3.10-6M时的抑制％] | 3型3a-HSD活性的抑制IC50(nM)[在3.10-6M时的抑制％] | 雄激素和抗雄激素Shionogi活性 | ZR-75-1活性基础 E23E-8 E-6 3E-8 E-6 | 雄激素受体抑制％*(E-7 E-5)E-8 E-6 | 黄体酮受体抑制％*(E-7 E-5)E-8 E-6 | 糖皮质激素受体抑制％*(E-7 E-5)E-8 E-6 | 雌激素受体抑制％*(E-7 E-5)E-8 E-6 | ||
| 基础E-7 E-6 | DHTE-7 E-6[IC50(nM)] | |||||||||||||||
| EM-1183 | ND | 4.6±.4 | [34] | 0 -17 | 0 -51 | ND | ND | 0 1 | 9 45 | 0 12 | 0 0 | |||||
| EM-1134 | ND | 20±4 | 0 -13 | -36 -85[471] | ND | ND | 1 7 | 0 13 | 0 2 | 0 1 | ||||||
| EM-1211 | ND | (87 95) | [46] | 0 -20 | -7 -18 | ND | ND | 1 3 | 0 2 | 1 0 | 0 0 | |||||
| EM-1061 | ND | (85 95) | 14 -6 | 0 -10 | -10 0 | 0 -20 | 0 0 | 0 0 | 0 0 | 0 1 | ||||||
| EM-1273-CS | 85±26 | 9 | 40 | [31] | 12 -36 | 9 -43 | 0 0 | 0 -30 | 0 0 | 0 0 | 0 1 | 0 0 | ||||
| EM-1097 | 122±5.7 | 10 | 45 | [64] | [53] | [82] | 18 -12 | -3 -71 | -8 10 | 0 0 | 0 5 | 2 0 | 0 0 | 0 1 | ||
| EM-1082 | ND | 36±11 | [32] | 4 -20 | 0 0 | ND | ND | 0 0 | 1 2 | 0 0 | 0 0 | |||||
| CS-195 | ND | 19.4±2pp | [09] | 0 -18 | -4 -31 | -4 0 | 0 -15 | 0 0 | 0 7 | 0 2 | 0 0 | |||||
| EM-1042 | ND | 35±5 | 0 -22 | -14 -85 | 0 10 | -12 | -12 -11 | 0 0 | 0 0 | 0 0 | ||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | |
| 名称 | 口服生物利用率AUC 0-7h(ng/mL.h) | V型17β-HSD抑制IC50(nM)(抑制％(3.10-7 3.10-6) | 可逆性(对照的％) | 1型17β-HSD活性的抑制IC50(nM)[在3.10-6M时的抑制％] | 2型17β-HSD活性的抑制IC50(nM)[在3.10-6M时的抑制％] | 3型17β-HSD活性的抑制IC50(nM)[在3.10-6M时的抑制％] | 1型3a-HSD活性的抑制IC50(nM)[在3.10-6M时的抑制％] | 3型3a-HSD活性的抑制IC50(nM)[在3.10-6M时的抑制％] | 雄激素和抗雄激素Shiohogi活性 | ZR-75-1活性基础 E23E-8 E-6 3E-8 E-6 | 雄激素受体抑制％*(E-7 E-5)E-8 E-6 | 黄体酮受体抑制％*(E-7 E-5)E-8 E-6 | 糖皮质激素受体抑制％*(E-7 E-5)E-8 E-6 | 雌激素受体抑制％*(E-7 E-5)E-8 E-6 | ||
| 基础E-7 E-6 | DHTE-7 E-6[IC50(nM)] | |||||||||||||||
| EM-1077 | ND | 35±4 | [32] | 0 -24 | 0 -34 | ND | ND | 0 1 | 0 0 | 4 3 | 0 3 | |||||
| EM-1151 | ND | (76 95) | 0 -25 | -13 -48 | ND | ND | 0 3 | 0 14 | 0 1 | 8 9 | ||||||
| EM-922 | ND | 66±9 | [27] | 22 48 | 0 24 | 0 0 | 0 0 | ND | ND | ND | ND | |||||
| CS-204 | ND | 94 | [23] | 0 -17 | -25 -13 | 0 0 | 0 -25 | 0 5 | 0 2 | 0 0 | 0 0 | |||||
| EM-1261 | ND | (92 96) | [61] | 0 -31 | -11 -123 | ND | ND | 0 0 | 0 0 | 0 1 | 0 0 | |||||
| EM-1277 | ND | (82 97) | [49] | 9 -16 | 11 -22 | ND | ND | 0 0 | 0 0 | 2 1 | 0 0 | |||||
| EM-1299 | ND | (73 99) | [49] | 5 10 | 0 -27 | ND | ND | 1 3 | 0 0 | 0 0 | 3 3 | |||||
| SA-208-59 | ND | (72 88) | ND | ND | ND | ND | ND | ND | ND | ND | ||||||
| EM-925 | (46 81) | [13] | 11 -4 | 15 -7 | ||||||||||||
| EM-1057 | (57 90) | 16 -2 | -20 -64 | |||||||||||||
| EM-1135 | (67 95) | 7 -17 | -29 -90 | |||||||||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | |
| 名称 | 口服生物利用率AUC 0-7h(ng/mL.h) | V型17β-HSD抑制IC50(nM)(抑制％(3.10-7 3.10-6) | 可逆性(对照的％) | 1型17β-HSD活性的抑制IC50(nM)[在3.10-6M时的抑制％] | 2型17β-HSD活性的抑制IC50(nM)[在3.10-6M时的抑制％] | 3型17β-HSD活性的抑制IC50(nM)[在3.10-6M时的抑制％] | 1型3a-HSD活性的抑制IC50(nM)[在3.10-6M时的抑制％] | 3型3a-HSD活性的抑制IC50(nM)[在3.10-6M时的抑制％] | 雄激素和抗雄激素Shionogi活性 | ZR-75-1活性基础 E23E-8 E-6 3E-8 E-6 | 雄激素受体抑制％*(E-7 E-5)E-8 E-6 | 黄体酮受体抑制％*(E-7 E-5)E-8 E-6 | 糖皮质激素受体抑制％*(E-7 E-5)E-8 E-6 | 雌激素受体抑制％*(E-7 E-5)E-8 E-6 | ||
| 基础E-7 E-6 | DHTE-7 E-6[IC50(nM)] | |||||||||||||||
| EM-1155-CS | (49) 90) | 0 -12 | -7 -93 | |||||||||||||
| EM-1192 | (73 91) | -15 -17 | -48 -98 | |||||||||||||
| CS-239 | (20 62) | 20 0 | 11 -19 | |||||||||||||
| EM-1257 | (96 97) | 0 -37 | -8 -49 | |||||||||||||
| EM-1260 | (8 57) | -3 -27 | -10 -43 | |||||||||||||
| EM-1262 | (93 97) | -1 -29 | 4 -47 | |||||||||||||
| EM-1272-CS | (66 93) | -7 -26 | -6 -13 | |||||||||||||
| EM-1313 | -7 -40 | 2 -51 | ||||||||||||||
| EM-1314 | -2 -41 | 6 -53 | ||||||||||||||
| EM-1349-CS | (61 93) | -6 -35 | -21 -71 | |||||||||||||
| EM-1353 | (66 95) | 3 -5 | -17 -22 | |||||||||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | |
| 名称 | 口服生物利用率AUC 0-7h(ng/mL.h) | V型17β-HSD抑制IC50(nM)(抑制％(3.10-7 3.10-6) | 可逆性对照的％) | 1型17β-HSD活性的抑制IC50(nM)[在3.10-6M时的抑制％] | 2型17β-HSD活性的抑制IC50(nM)[在3.10-6M时的抑制％] | 3型17β-HSD活性的抑制IC50(nM)[在3.10-6M时的抑制％] | 1型3a-HSD活性的抑制IC50(nM)[在3.10-6M时的抑制％] | 3型3a-HSD活性的抑制IC50(nM)[在3.10-6M时的抑制％) | 雄激素和抗雄激素Shionogi活性 | ZR-75-1活性基础 E23E-8 E-6 3E-8 E-6 | 雄激素受体抑制％*(E-7 E-5)E-8 E-6 | 黄体酮受体抑制％*(E-7 E-5)E-8 E-6 | 糖皮质激素受体抑制％*(E-7 E-5)E-8 E-6 | 雌激素受体抑制％*(E-7 E-5)E-8 E-6 | ||
| 基础E-7 E-6 | DHTE-7 E-6[IC50(nM)] | |||||||||||||||
| EM-1359 | (86 93) | 2 -19 | 7 -52 | |||||||||||||
| EM-1361 | (69 92) | 0 -22 | -22 -39 | |||||||||||||
| EM-1039 | (64 82) | [3] | 8 -5 | 25 8 | ||||||||||||
表3
| 名称 | 实施例 | Δ | R1 | R6 | R16a | Y |
| EM-1201-CS | 16 | 6Δ | H | CH3 | H | OCOC4H8Cl |
| EM-1202 | 16 | 6Δ | H | CH3 | H | OCOC5H10F |
| EM-1196-CS | 16 | 6Δ | H | CH3 | H | OCOC4H8F |
| EM-1078 | 16 | 6Δ | H | CH3 | H | OCC(CH2)2CH3 |
| EM-1172-CS | 16 | 6Δ | H | CH3 | H | OCOC5H10Cl |
| CS-237 | 16 | 1Δ，6Δ | H | CH3 | H | OAc |
| EM-1091 | 16 | 6Δ | H | CH3 | H | OCOC2H5 |
| CS-259 | 16 | 6Δ | H | CH3 | H | OCO(CH2)5Br |
| CS-260 | 16 | 6Δ | H | CH3 | H | OCC(CH2)4CH3 |
| EM-1205-CS | 16 | 6Δ | H | CH3 | Br | H |
| EM-1154-CS | 16 | 6Δ | α-CH3 | CH3 | H | OCO环C5H9 |
| EM-1143-CS | 16 | 6Δ | α-CH3 | CH3 | H | OCOCH(CH3)2 |
| EM-1098-CS | 16 | 6Δ | H | CH3 | H | OCOCH2Φ |
| EM-1108-CS | 16 | 6Δ | H | CH3 | H | OCC(CH2)3CH3 |
| EM-1146 | 16 | 6Δ | H | CH3 | H | OCOCH2ΦOCOC(CH3)3 |
| CS-240 | 16 | 6Δ | α-CH3 | CH3 | H | OAc |
| EM-1142-CS | 16 | 6Δ | α-CH3 | CH3 | H | OCOC5H11 |
| CS-1Q98 | 16 | 6Δ | H | CH3 | H | OAc |
| EM-1117-CS | 未报道 | 6Δ | α-CH3 | CH3 | H | OCOC6H11 |
| EM-1121-CS | 未报道 | 6Δ | α-CH3 | CH3 | H | OCOC4H9 |
| EM-1418-CS | 未报道 | 6Δ | H | CH3 | H | OCOCH2φOMe(o) |
| EM-1293 | 未报道 | 1，6Δ | H | CH3 | H | OCO-异-C3H7 |
| EM-1144-CS | 未报道 | 6Δ | α-CH3 | CH3 | H | OCO-CH2φ |
| EM-1295-CS | 未报道 | 1，6Δ | H | CH3 | H | OCOC2H5 |
| EM-1296 | 未报道 | 1，6Δ | H | CH3 | H | OCOC3H7 |
表3′
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | |
| 名称 | 口服生物利用率AUC0-7h(ng/mL.h) | V型17β-HSD抑制IC50(nM)(抑制％(3.10-7 3.10-6) | 可逆性(对照的％) | 1型17β-HSD活性的抑制IC50(nM)[在3.10-6M时的抑制％] | 2型17β-HSD活性的抑制IC50(nM)[在3.10-6M时的抑制％] | 3型17β-HSD活性的抑制IC50(nM)[在3.10-6M时的抑制％] | 1型3a-HSD活性的抑制IC50(nM)[在3.10-6M时的抑制％] | 3型3a-HSD活性的抑制IC50(nM)[在3.10-6M时的抑制％] | 雄激素和抗雄激素Shionogi活性 | ZR-75-1活性基础 E23E-8 E-6 3E-8 E-6 | 雄激素受体抑制％*(E-7 E-5)E-8 E-6 | 黄体酮受体抑制％*(E-7 E-5)E-8 E-6 | 糖皮质激素受体抑制％*(E-7 E-5)E-8 E-6 | 雌激素受体抑制％*(E-7 E-5)E-8 E-6 | ||
| 基础E-7 E-6 | DHTE-7 E-6(IC50(nM)] | |||||||||||||||
| EM-1201-CS | ND | 2.6 | [24] | -29 -36 | -99 -110 | ND | ND | 7 45 | 8 73 | 2 90 | 0 0 | |||||
| EM-1202 | ND | 3.4 | [21] | -28 -37 | -88 -109 | ND | ND | 4 30 | 7 64 | 10 86 | 0 0 | |||||
| EM-1196-CS | ND | 6.5±0.5 | 32 | [48] | -30 -32 | -98 -109 | ND | ND | 0 37 | 1 44 | 7 79 | 0 0 | ||||
| EM-1078 | ND | 3.8±0.6 | [15] | 5 45 | -79 -72 | ND | ND | 7 83 | 0 53 | 20 94 | 5 0 | |||||
| EM-1172-CS | ND | 6.4±1.1 | [13] | -12 -29 | -84 -114 | ND | ND | 0 22 | 5 73 | 10 87 | 0 0 | |||||
| CS-237 | ND | 9±1 | -22 -29 | -51 -106[95] | ND | ND | 0 11 | 0 0 | 7 69 | 0 0 | ||||||
| EM-1091 | ND | 11±1 | [38] | -25 -21 | -88 -105[15] | ND | ND | 1 34 | 2 47 | 13 78 | 2 0 | |||||
| CS-259 | ND | 4±0.4 | [63] | -25 -25 | -48 -108[40] | ND | ND | 2 12 | 3 68 | 0 17 | 2 0 | |||||
| CS-260 | ND | 3±0.3 | [66] | -29 -31 | -80 -109[30] | ND | ND | 4 21 | 7 74 | 2 72 | 1 0 | |||||
| EM-1205-CS | ND | 29.5 | [45] | -15 -38 | -16 -107 | ND | ND | 6 15 | 1 9 | 1 19 | 0 0 | |||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | |
| 名称 | 口服生物利用率AUC 0-7h(ng/mL.h) | V型17β-HSD抑制IC50(nM)(抑制％(3.10-7 3.10-6) | 可逆性(对照的％) | 1型17β-HSD活性的抑制IC50(nM)[在3.10-6M时的抑制％] | 2型17β-HSD活性的抑制IC50(nM)[在3.10-6M时的抑制％] | 3型17β-HSD活性的抑制IC50(nM)[在3.10-6M时的抑制％] | 1型3a-HSD活性的抑制IC50(nM)[在3.10-6M时的抑制％] | 3型3a-HSD活性的抑制IC50(nM)[在3.10-6M时的抑制％] | 雄激素和抗雄激素Shionogi活性 | ZR-75-1活性基础 E23E-8 E-6 3E-8 E-6 | 雄激素受体抑制％*(E-7 E-5)E-8 E-6 | 黄体酮受体抑制％*(E-7 E-5)E-8 E-6 | 糖皮质激素受体抑制％*(E-7 E-5)E-8 E-6 | 雌激素受体抑制％*(E-7 E-5)E-8 E-6 | ||
| 基础E-7 E-6 | DHTE-7 E-6[IC50(nM)] | |||||||||||||||
| EM-1154-CS | ND | 24.2 | 0 -22 | -23 -107[184] | ND | ND | 1 5 | 2 35 | 0 30 | 10 13 | ||||||
| EM-1143-CS | ND | 38.6 | -13 -17 | -19 -95[300] | ND | ND | 0 2 | 0 24 | 0 9 | 0 0 | ||||||
| EM-1098-CS | ND | 14.6 | [56] | 0 -17 | -13 -100 | 0 0 | -34 -44 | 1 3 | 0 66 | 0 24 | 0 0 | |||||
| EM-1108-CS | ND | 8.9 | [70] | -28 -14 | -92 -104[19] | ND | ND | 4 42 | 0 55 | 4 73 | 0 0 | |||||
| EM-1146 | ND | 29.7 | 13 -11 | 9 -19 | ND | ND | 0 0 | 1 24 | 4 30 | 0 0 | ||||||
| CS-240 | ND | 28.5±2.7 | -12 -32 | -41 -106[151] | ND | ND | 1 9 | 0 9 | 0 13 | 0 1 | ||||||
| EM-1142-CS | ND | (78 95) | -15 -32 | -40 -102 | ND | ND | 0 6 | 10 74 | 0 19 | 3 3 | ||||||
| CS-198 | ND | 38.5±10.7(79 91) | [13] | -27 -33 | -84 -128[82±23] | -10 -12 | -23 -48 | 4 23 | 0 44 | 1 73 | 0 0 | |||||
| EM-1117-CS | ND | (72 95) | [75] | -39 | -3 -93 | |||||||||||
| EM-1121-CS | ND | (82 94) | [83] | -8 -23 | -53 -109 | |||||||||||
| EM-1144-CS | (36 89) | 0 21 | -13 -55 | |||||||||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | |
| 名称 | 口服生物利用率(ng/mL.h) | V型17β-HSD抑制IC50(nM)(抑制％(3.10-7 3.10-6) | 可逆性(对照的％) | 1型17β-HSD活性的抑制IC50(nM)[在3.10-6M时的抑制％] | 2型17β-HSD活性的抑制IC50(nM)[在3.1-6M时的抑制％] | 3型17β-HSD活性的抑制IC50(nM)[在3.10-6M时的抑制％] | 1型3a-HSD活性的抑制IC50(nM)[在3.10-6M时的抑制％] | 3型3a-HSD活性的抑制IC50(nM)[在3.10-6M时的抑制％] | 雄激素和抗雄激素Shionogi活性 | ZR-75-1活性基础 E23E-8 E-6 3E-8 E-6 | 雄激素受体抑制％*(E-7 E-5)E-8 E-6 | 黄体酮受体抑制％*(E-7 E-5)E-8 E-6 | 糖皮质激素受体抑制％*(E-7 E-5)E-8 E-6 | 雌激素受体抑制％*(E-7 E-5)E-8 E-6 | ||
| 基础E-7 E-6 | DHTE-7 E-6[IC50(nM)] | |||||||||||||||
| EM-1418-CS | ND | [69] | -7 -34 | -18 -71 | ||||||||||||
| EM-1293 | ND | (94 94) | [67] | -37 -53 | -38 -111 | |||||||||||
| EM-1295-CS | (93 95) | [46] | -48 -50 | -81 -112 | ||||||||||||
| EM-1296 | (94 95) | [27] | -41 -39 | -102 -111 | ||||||||||||
表4
| 名称 | 实施例 | R2 | R3 | R4 | R6 | R9 | X | Y | Z |
| EM-1404 | 28 | H | -CONH2 | H | H | H | CH3 | CH3 | H |
| EM-1403 | 28 | H | -CON(CH3)2 | H | H | H | CH3 | CH3 | H |
| EM-1401 | 28 | H | -COOH | H | H | H | CH3 | CH3 | H |
| EM-1394 | 31 | H | -OCH3 | H | ＝O | H | CH3 | CH3 | H |
| EM-1424-CS | 29 | CONH2 | -O(CH2)2OCH3 | H | H | H | CH3 | CH3 | H |
| EM-1413-CS | 29 | CON(CH3)2 | -O(CH2)2OCH3 | H | H | H | CH3 | CH3 | H |
| EM-1402-CS | 29 | COOCH3 | -O(CH2)2OCH3 | H | H | H | CH3 | CH3 | H |
| EM-1396 | 30 | CN | -O(CH2)2OCH3 | H | H | H | CH3 | CH3 | H |
| EM-1393-CS | 24 | F | -O(CH2)2OCH3 | H | H | H | CH3 | CH3 | H |
| EM-1131 | 19 | NO2 | -OH | H | H | H | H | CH3 | H |
| EM-1125-CS | 19 | NO2 | -OH | H | H | H | CH3 | CH3 | H |
| EM-1408-CS | 31 | H | -O(CH2)2OCH3 | H | ＝O | H | CH3 | CH3 | H |
| EM-1407-CS | 32 | -CH＝N-O- | H | H | H | CH3 | CH3 | H | |
| EM-1126 | 19 | NO2 | -OH | H | H | H | CH3 | H | H |
| EM-1118 | 19 | NO2 | -O(CH2)2OCH3 | H | H | H | H | H | H |
| EM-1124 | 19 | NO2 | -OH | H | H | H | H | H | H |
| CS-224 | 18 | H | -H | H | H | H | CH3 | CH3 | H |
| EM-1157-CS | 26 | H | -F | H | H | H | CH3 | CH3 | H |
| EM-1365-CS | 27 | H | -OSO2CH3 | H | H | H | CH3 | CH3 | H |
| EM-1364-CS | 27 | H | -OSO2C2H5 | H | H | H | CH3 | CH3 | H |
| EM-1392-CS | 23 | Cl | -OSO2CH3 | Cl | H | H | CH3 | CH3 | H |
| EM-1391-CS | 23 | Cl | -OH | Cl | H | H | CH3 | CH3 | H |
| 名称 | 实施例 | R2 | R3 | R4 | R6 | R9 | X | Y | Z |
| EM-1371-CS | 22 | Cl | -O(CH2)2OCH3 | H | H | H | CH3 | CH3 | H |
| EM-1368-CS | 21 | H | -O(CH2)2OCH3 | H | H | H | CH3 | CH3 | H |
| EM-1405 | 29 | COOH | -O(CH2)2OCH3 | H | H | H | CH3 | CH3 | H |
| EM-1386 | 31 | H | -OCH3 | H | ＝O | OH | CH3 | CH3 | H |
| EM-1388 | 28 | H | -COOCH3 | H | H | H | CH3 | CH3 | H |
| EM-1370 | 21 | H | -OCH3 | H | H | H | CH3 | CH3 | H |
| EM-1369 | 21 | H | -OC2H5 | H | H | H | CH3 | CH3 | H |
| EM-1389-CS | 21 | H | -O(CH2)2N(CH3)2 | H | H | H | CH3 | CH3 | H |
| EM-1412-CS | 33 | CH3 | -OCH3 | H | H | H | CH3 | CH3 | H |
| EM-1390-CS | 21 | H | -O(CH2)2环N-C5H10 | H | H | H | CH3 | CH3 | H |
| EM-1385-CS | 23 | Br | -OCH3 | Br | H | H | CH3 | CH3 | H |
| EM-1366-CS | 27 | H | -OSO2C6H5 | H | H | H | CH3 | CH3 | H |
| EM-1025 | 18 | H | -H | H | H | H | CH3 | H | H |
| EM-1170-CS | 26 | H | -F | H | H | H | H | H | H |
| CS-242 | 25 | H | CH3SC2H4O- | H | H | H | H | H | H |
| EM-919 | 未报道 | H | HO- | H | H | H | H | H | H |
| EM-916 | 18 | H | -H | H | H | H | H | H | H |
| PB-132-140 | 35 | H | HO- | H | H | H | H | O | O |
| PB-132-146 | 35 | H | HO- | H | H | H | H | COOCH3 | H |
| PB-132-152 | 35 | H | HO- | H | H | H | H | CH2CHCH2 | H |
| PB-132-142 | 35 | H | HO- | H | H | H | H | H | CH3 |
| EM-1438 | 33 | CF3 | -O(CH2)2OCH3 | H | H | H | CH3 | CH3 | H |
| EM-1382-CS | 23 | Br | HO- | Br | H | H | CH3 | CH3 | H |
| EM-1372 | 未报道 | H | -O(CH2)3CH3 | H | H | H | CH3 | CH3 | H |
| EM-1373 | 未报道 | H | -O(CH2)2OC2H5 | H | H | H | CH3 | CH3 | H |
| EM-1398 | 未报道 | H | φCH2OCO- | H | H | H | CH3 | CH3 | H |
| EM-1409 | 未报道 | CF3 | -OCH3 | H | H | H | CH3 | CH3 | H |
| EM-1406-CS | 未报道 | -CON(CH3)2 | -O(CH2)2OCH3 | H | ＝O | H | CH3 | CH3 | H |
| EM-1413-CS | 未报道 | -CON(CH3)2 | -O(CH2)2OCH3 | H | H | H | CH3 | CH3 | H |
| EM-1416 | 未报道 | H | -OH | H | H | H | C2H5 | C2H5 | H |
| EM-1419 | 未报道 | H | -OH | H | H | H | C2H5 | C2H5 | H |
| 名称 | 实施例 | R2 | R3 | R4 | R6 | R9 | X | Y | Z |
| EM-01607-C | 未报道 | H | -OH | H | H | H | CH3 | CH3 | H |
| EM-1608-D | 未报道 | H | -OH | H | ＝O | H | CH3 | CH3 | H |
| EM-01645 | 未报道 | -CN | -OH | H | H | H | CH3 | CH3 | H |
| EM-01646 | 未报道 | H | -CN | H | H | H | CH3 | CH3 | H |
| EM-01660 | 未报道 | -CONH2 | -OH | H | H | H | CH3 | CH3 | H |
| EM-01661-B | 未报道 | -CON(CH3)2 | -OH | H | H | H | CH3 | CH3 | H |
| EM-01662 | 未报道 | -CO2CH3 | -OH | H | H | H | CH3 | CH3 | H |
| EM-01667C | 未报道 | -Cl | -OH | H | H | H | CH3 | CH3 | H |
| EM-01668 | 未报道 | -CO2H | -OH | H | H | H | CH3 | CH3 | H |
| EM-1692 | 未报道 | -I | -OH | H | H | H | CH3 | CH3 | H |
| EM-1695 | 未报道 | H | -CN | H | H | H | H | H | H |
| EM-01807-B | 未报道 | -CN | -OCH3 | H | H | H | CH3 | -CH3 | H |
| EM-01905-B | 未报道 | -CF3 | -OH | H | H | H | CH3 | CH3 | H |
| EM-2016-D | 未报道 | -CN | -OC2H5 | H | H | H | CH3 | CH3 | H |
表4′
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | |
| 名称 | 口服生物利用率AUC 0-7h(ng/mL.h) | V型17β-HSD抑制IC50(nM)(抑制％(3.10-7 3.10-6) | 可逆性(对照的％) | 1型17β-HSD活性的抑制IC50(nM)[在3.10-6M时的抑制％] | 2型17β-HSD活性的抑制IC50(nM)[在310-6M时的抑制％] | 3型17β-HSD活性的抑制IC50(nM)[在3.10-6M时的抑制％] | 1型3a-HSD活性的抑制IC50(nM)[在3.10-6M时的抑制％] | 3型3a-HSD活性的抑制IC50(nM)[在310-6M时的抑制％] | 雄激素和抗雄激素Shionogi活性 | ZR-75-1活性基础 E23E-8 E-6 3E-8 E-6 | 雄激素受体抑制％*(E-7 E-5)E-8 E-6 | 黄体酮受体抑制％*(E-7 E-5)E-8 E-6 | 糖皮质激素受体抑制％*(E-7 E-5)E-8 E-6 | 雌激素受体抑制％*(E-7 E-5)E-8 E-6 | ||
| 基础E-7 E-6 | DHTE-7 E-6[IC50(nM)] | |||||||||||||||
| EM-1404 | 3842±197 | 3.2±1.5 | ＞＞＞104 | ＞＞＞104 | ＞＞＞104 | ＞＞＞104 | ＞＞＞104 | 0 0 | [～1000] | 0 0 | 0 0 | 0 0 | 0 0 | 0 0 | 0 0 | |
| EM-1403 | 7.2±1.6 | 19 0 | 0 -54 | ND | ND | 0 0 | 0 0 | 0 0 | 0 0 | |||||||
| EM-1401 | 1629±181 | 4±1.5 | 31 | ＞＞＞104 | [76] | ＞＞＞104 | [76] | ＞＞＞104 | 2 0 | [＞1000] | ND | ND | 0 0 | 0 0 | 4 2 | 5 2 |
| EM-1394 | 1764±69 | 9 | 23 | ＞＞＞104 | ＞＞＞104 | ＞＞＞104 | ＞＞＞104 | ＞＞＞104 | 4 -12 | 0 -23 | ND | ND | 0 0 | 2 4 | 3 2 | 4 8 |
| EM-1424 | 368±70 | 9.5 | 17 | ＞＞＞104 | ＞＞＞104 | ＞＞＞104 | ＞＞＞104 | ＞＞＞104 | 0 -17 | -22 -58 | 0 0 | -11 -22 | 2 2 | 1 0 | 0 0 | 3 3 |
| EM-1413-CS | ND | 17 | 37 | ＞＞＞104 | 0 0 | -17 -44 | ND | ND | ||||||||
| EM-1402-CS | 214±36(EM-1405576±93) | 12 | 25 | ＞＞＞104 | ＞＞＞104 | ＞＞＞104 | ＞＞＞104 | ＞＞＞104 | 0 -9 | -13 -87 | 0 -10 | 0 -61 | 0 0 | 2 4 | 4 7 | 1 0 |
| EM-1396 | 196±53 | 13 | 28 | ＞＞＞104 | ＞＞＞104 | ＞＞＞104 | ＞＞＞104 | ＞＞＞104 | 0 -15 | -16 -29 | 0 0 | +12 -19 | 0 2 | 0 0 | 0 1 | 3 2 |
| EM-1393-CS | ND | 16 | 38 | ＞＞＞104 | 88 -10 | 27 -104 | ND | ND | ||||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | |
| 名称 | 口服生物利用率AUC 0-7h(ng/mL.h) | V型17β-HSD抑制IC50(nM)(抑制％(3.10-7 3.10-6) | 可逆性(对照的％) | 1型17β-HSD活性的抑制IC50(nM)[在3.10-6M时的抑制％] | 2型17β-HSD活性的抑制IC50(nM)[在3.10-6M时的抑制％] | 3型17β-HSD活性的抑制IC50(nM)[在3.10-6M时的抑制％] | 1型3a-HSD活性的抑制IC50(nM)[在3.10-6M时的抑制％] | 3型3a-HSD活性的抑制IC50(nM)[在310-6M时的抑制％] | 雄激素和抗雄激素Shionogi活性 | ZR-75-1活性基础 E23E-8 E-6 3E-8 E-6 | 雄激素受体抑制％*(E-7 E-5)E-8 E-6 | 黄体酮受体抑制％*(E-7 E-5)E-8 E-6 | 糖皮质激素受体抑制％*(E-7 E-5)E-8 E-6 | 雌激素受体抑制％*(E-7 E-5)E-8 E-6 | ||
| 基础E-7 E-6 | DHTE-7 E-6[IC50(nM)] | |||||||||||||||
| EM-1131 | 124±27 | 3 | [70] | 0 0 | -15 -47 | 7 15 | 0 0 | 2 1 | 2 10 | 0 0 | 5 3 | |||||
| EM-1125-CS | 95±6.5 | 2 | 3 -10 | -30 -43 | 10 34 | 0 0 | 2 1 | 5 7 | 0 1 | 2 2 | ||||||
| EM-1408-CS | ND | 5.5±1 | [66] | 0 -12 | -19 -94 | ND | ND | 0 0 | 0 0 | 0 0 | 0 6 | |||||
| EM-1407-CS | ND | 12±3 | [68] | 0 -23 | -16 -96 | ND | ND | 0 0 | 0 3 | 0 0 | 2 0 | |||||
| EM-1126 | ND | 6±1 | [59] | 0 -8 | 0 -49 | 0 -89 | 0 0 | 2 10 | 5 14 | 0 0 | 1 0 | |||||
| EM-1118 | 138±10 | 4 | [97] | 15 -20 | 0 -25 | 0 0 | 12 15 | 1 0 | 0 0 | 0 0 | 0 0 | |||||
| EM-1124 | 5.1±1(8h) | 3±0.2 | 0 -11 | 0 -65 | 0 12 | 0 0 | 1 7 | 1 20 | 1 1 | 0 0 | ||||||
| CS-224 | 18±3.5 | 2.9±0.410.7 | 17 0 | 23 -11 | 16 128 | 13 19 | 0 0 | 2 5 | 1 5 | 0 2 | ||||||
| EM-1157-CS | 40±7 | 410 | 28 | ＞＞＞104 | ＞＞＞104 | ＞＞＞104 | ＞＞＞104 | ＞＞＞104 | 16 -12 | 0 -19 | ND | ND | 0 0 | 2 5 | 1 0 | 0 0 |
| EM-1365-CS | ND | 12 | 49 | ＞＞＞104 | ＞＞＞104 | ＞＞＞104 | ＞＞＞104 | ＞＞＞104 | 4 -28 | -17 -53 | -17 0 | -17 -48 | 0 0 | 2 2 | 0 5 | 2 4 |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | |
| 名称 | 口服生物利用率AUC 0-7h(ng/mL.h) | V型17β-HSD抑制IC50(nM)(抑制％(3.10-7 3.10-6) | 可逆性(对照的％) | 1型17β-HSD活性的抑制IC50(nM)[在3.10-6M时的抑制％] | 2型17β-HSD活性的抑制IC50(nM)[在3.10-6M时的抑制％] | 3型17β-HSD活性的抑制IC50(nM)[在3.10-6M时的抑制％] | 1型3a-HSD活性的抑制IC50(nM)[在3.10-6M时的抑制％] | 3型3a-HSD活性的抑制IC50(nM)[在3.10-6M时的抑制％] | 雄激素和抗雄激素Shionogi活性 | ZR-75-1活性基础 E23E-8 E-6 3E-8 E-6 | 雄激素受体抑制％*(E-7 E-5)E-8 E-6 | 黄体酮受体抑制％*(E-7 E-5)E-8 E-6 | 糖皮质激素受体抑制％*(E-7 E-5)E-8 E-6 | 雌激素受体抑制％*(E-7 E-5)E-8 E-6 | ||
| 基础E-7 E-6 | DHTE-7 E-6[IC50(nM)] | |||||||||||||||
| EM-1364-CS | ND | 17 | [73] | 0 -16 | -11 -59 | 0 +36 | -12 -37 | 0 0 | 0 0 | 0 3 | 0 5 | |||||
| EM-1392-CS | 305±49 | 19 | 38 | ＞＞＞104 | 7 -35 | 0 -75 | ND | ND | 0 0 | 2 2 | 0 8 | 0 0 | ||||
| EM-1391-CS | 28±3.4 | 19 | 49 | ＞＞＞104 | 0 -13 | 0 -19 | ND | ND | 0 0 | 1 1 | 0 2 | 0 0 | ||||
| EM-1371-CS | 64±21 | 1920 | 40 | ＞＞＞104 | 58 92 | 0 -76 | 0 +137 | 0 0 | 0 1 | 0 3 | 1 0 | 2 1 | ||||
| EM-1368-CS | ND | 21 | [73] | 8 -22 | 0 -44 | 0 +15 | 0 -28 | 0 0 | 0 3 | 3 3 | 0 0 | |||||
| EM-1405 | ND | 23 | 53 | ＞＞＞104 | 0 0 | 0 0 | ND | ND | 0 0 | 0 0 | 0 0 | 0 0 | ||||
| EM-1386 | 5595±789 | 25 | 54 | ＞＞＞104 | 5 -17 | 0 -27 | 0 -12 | 0 -16 | 0 0 | 0 0 | 3 0 | 3 0 | ||||
| EM-1388 | 136±33 | 25 | 52 | ＞＞＞104 | -18 -23 | 0 -84 | ND | ND | 0 0 | 2 3 | 2 0 | 0 0 | ||||
| EM-1370 | ND | 41 | [33] | 12 -11 | 0 -28 | 0 +24 | 0 0 | 3 2 | 0 0 | 3 0 | 0 2 | |||||
| EM-1369 | ND | 46 | [62] | 0 0 | 0 -24 | 0 +84 | +18 -18 | 0 1 | 1 3 | 1 2 | 2 0 | |||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | |
| 名称 | 口服生物利用率AUC 0-7h(ng/mL.h) | V型17β-HSD抑制IC50(nM)(抑制％(3.10-7 3.10-6) | 可逆性(对照的％) | 1型17β-HSD活性的抑制IC50(nM)[在3.10-6M时的抑制％] | 2型17β-HSD活性的抑制IC50(nM)[在3.10-6M时的抑制％] | 3型17β-HSD活性的抑制IC50(nM)[在3.10-6M时的抑制％] | 1型3a-HSD活性的抑制IC50(nM)[在3.10-6M时的抑制％] | 3型3a-HSD活性的抑制IC50(nM)[在3.10-6M时的抑制％] | 雄激素和抗雄激素Shionogi活性 | ZR-75-1活性基础 E23E-8 E-6 3E-8 E-6 | 雄激素受体抑制％*(E-7 E-5)E-8 E-6 | 黄体酮受体抑制％*(E-7 E-5)E-8 E-6 | 糖皮质激素受体抑制％*(E-7 E-5)E-8 E-6 | 雌激素受体抑制％*(E-7 E-5)E-8 E-6 | ||
| 基础E-7 E-6 | DHTE-7 E-6[IC50(nM)] | |||||||||||||||
| EM-1389-CS | 169±2 | 25 | 40 | ＞＞＞104 | 0 -41 | -94 -103 | ND | ND | 0 0 | 3 0 | 0 3 | 0 0 | ||||
| EM-1412-CS | ND | 54 | 71 | ＞＞＞104 | 0 -11 | 0 -60 | ND | ND | 0 0 | 0 0 | 0 2 | 0 0 | ||||
| EM-1390-CS | 401±5 | 48 | 50 | ＞＞＞104 | -18 -43 | -36 -119 | ND | ND | 0 0 | 0 2 | 2 0 | 0 0 | ||||
| EM-1385-CS | 301±36 | 51 | 60 | ＞＞＞104 | -11 -28 | 0 -61 | ND | ND | 0 0 | 2 2 | 0 5 | 2 4 | ||||
| EM-1366-CS | ND | 54 | [62] | 0 0 | -13 -67 | 0 0 | +19 -42 | 6 0 | 0 0 | 1 3 | 6 3 | |||||
| EM-1025 | ND | 6.1±0.74.3±0.7 | [64] | 5 0 | -14 -25 | 20 201 | 0 0 | 0 0 | 0 4 | 0 0 | 1 4 | |||||
| EM-1170-CS | ND | 7±1 | [84] | 12 -27 | 15 -38 | ND | ND | 0 1 | 1 24 | 4 3 | 0 0 | |||||
| CS-242 | 0 | 6.6±0.9 | 0 -32 | 9 -66 | ND | ND | 0 0 | 0 0 | 0 0 | 0 0 | ||||||
| EM-919 | 4.8±.8 | 10±1.4 | [86] | +73 -17 | +38 -95[609±59] | 0 -20 | -18 -23 | 0* 6* | 8* 68* | 0* 33* | 07* 90* | |||||
| EM-916 | ND | 10.3±0.8 | [88] | +17 -1 | +2 -46[2100] | 0 0 | 0 -17 | 0* 12* | 4* 70* | 0* 13* | 0* 13* | |||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | |
| 名称 | 口服生物利用率AUC 0-7h(ng/mL.h) | V型17β-HSD抑制IC50(nM)(抑制％(3.10-7 3.10-6) | 可逆性(对照的％) | 1型17β-HSD活性的抑制IC50(nM)[在3.10-6M时的抑制％] | 2型17β-HSD活性的抑制IC50(nM)[在3.10-6M时的抑制％] | 3型17β-HSD活性的抑制IC50(nM)[在3.10-6M时的抑制％] | 1型3a-HSD活性的抑制IC50(nM)[在3.10-6M时的抑制％] | 3型3a-HSD活性的抑制IC50(nM)[在3.10-6M时的抑制％] | 雄激素和抗雄激素Shionogi活性 | ZR-75-1活性基础 E23E-8 E-6 3E-8 E-6 | 雄激素受体抑制％*(E-7 E-5)E-8 E-6 | 黄体酮受体抑制％*(E-7 E-5)E-8 E-6 | 糖皮质激素受体抑制％*(E-7 E-5)E-8 E-6 | 雌激素受体抑制％*(E-7 E-5)E-8 E-6 | ||
| 基础E-7 E-6 | DHTE-7 E-6[IC50(nM)] | |||||||||||||||
| PB-132-140 | ND | 49±5 | 30 -18 | 16 0 | 15 71 | 0 -28 | ND | ND | ND | ND | ||||||
| PB-132-146 | ND | 72±3 | [75] | 29 0 | 14 -40 | 0 91 | 0 -36 | ND | ND | ND | ND | |||||
| PB-132-152 | ND | 107±9 | [50] | 39 0 | 14 -19 | 39 90 | -11 -44 | ND | ND | ND | ND | |||||
| PB-132-142 | ND | 19±1.5 | [69] | 25 -17 | 0 -13 | 38 94 | 0 -35 | ND | ND | ND | ND | |||||
| EM-1438 | ND | (90.6 95.2) | [72] | 10 -14 | 0 -53 | ND | ND | 0 10 | 0 0 | 1 0 | 4 0 | |||||
| EM-1382-CS | ND | (74 86) | [70] | 0 0 | 0 0 | ND | ND | 0 0 | 2 0 | 2 4 | 0 3 | |||||
| EM-1372 | 12±7 | (39 81) | [65] | -13 -35 | -13 -35 | |||||||||||
| EM-1373 | 32±7 | (77 88) | [69] | -5 -31 | -4 -42 | |||||||||||
| EM-1398 | ND | (70 89) | [64] | 13 -10 | 0 -37 | |||||||||||
| EM-1409 | 36±13 | 171±70 | [4] | 5 -23 | -5 -105 | |||||||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | |
| 名称 | 口服生物利用率AUC 0-7h(ng/mL.h) | V型17β-HSD抑制IC50(nM)(抑制％[3.10-7 3.10-6) | 可逆性(对照的％) | 1型17β-HSD活性的抑制IC50(nM)[在3.10-6M时的抑制％] | 2型17β-HSD活性的抑制IC50(nM)[在3.10-6M时的抑制％] | 3型17β-HSD活性的抑制IC50(nM)[在3.10-6M时的抑制％] | 1型3a-HSD活性的抑制IC50(nM)[在3.10-6M时的抑制％] | 3型3a-HSD活性的抑制IC50(nM)[在3.10-6M时的抑制％] | 雄激素和抗雄激素Shionogi活性 | ZR-75-1活性基础 E23E-8 E-6 3E-8 E-6 | 雄激素受体抑制％*(E-7 E-5)E-8 E-6 | 黄体酮受体抑制％*(E-7 E-5)E-8 E-6 | 糖皮质激素受体抑制％*(E-7 E-5)E-8 E-6 | 雌激素受体抑制％*(E-7 E-5)E-8 E-6 | ||
| 基础E-7 E-6 | DHTE-7 E-6[IC50(nM)] | |||||||||||||||
| EM-1406-CS | ND | (84 94) | [65] | -3 11 | -18 -13 | |||||||||||
| EM-1413-CS | ND | [69] | -1 -24 | -18 -44 | ||||||||||||
| EM-1416 | ND | [76] | 28 -4 | 26 -41 | ||||||||||||
| EM-1419 | ND | [74] | 10 -29 | 2 -64 | ||||||||||||
| EM-01607-D | ND | |||||||||||||||
| EM-01608-D | ND | 3.6±0.5 | [58] | |||||||||||||
| EM-01645 | 52±3 | 4.5±0.3 | [38] | -5 35 | -6 -10 | |||||||||||
| EM-01646 | ND | [42] | -4 -42 | 8 -74 | ||||||||||||
| EM-01660 | ND | [59] | -4 -31 | -20 -51 | ||||||||||||
| EM-01661-B | ND | 19.2±1 | [55] | 0 -13 | 3 -15 | |||||||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | |
| 名称 | 口服生物利用率AUC 0-7h(ng/mL.h) | V型17β-HSD抑制IC50(nM)(抑制％(3.10-7 3.10-6) | 可逆性(对照的％) | 1型17β-HSD活性的抑制IC50(nM)[在3.10-6M时的抑制％] | 2型17β-HSD活性的抑制IC50(nM)[在3.10-6M时的抑制％] | 3型17β-HSD活性的抑制IC50(nM)[在3.10-6M时的抑制％] | 1型3a-HSD活性的抑制IC50(nM)[在3.10-6M时的抑制％] | 3型3a-HSD活性的抑制IC50(nM)[在3.10-6M时的抑制％] | 雄激素和抗雄激素Shionogi活性 | ZR-75-1活性基础 E23E-8 E-6 3E-8 E-6 | 雄激素受体抑制％*(E-7 E-5)E-8 E-6 | 黄体酮受体抑制％*(E-7 E-5)E-8 E-6 | 糖皮质激素受体抑制％*(E-7 E-5)E-8 E-6 | 雌激素受体抑制％*(E-7 E-5)E-8 E-6 | ||
| 基础E-7 E-6 | DHTE-7 E-6[IC50(nM)] | |||||||||||||||
| EM-01662 | ND | 35±5 | [70] | 0 -27 | -11 -51 | |||||||||||
| EM-01667-C | 152±18 | [83] | 6 -3 | 9 -42 | ||||||||||||
| EM-01668 | ND | (81 90) | [63] | -3 26 | 11 2 | |||||||||||
| EM-1692 | ND | (88 95) | [25] | 8 -12 | 3 -78 | |||||||||||
| EM-1695 | ND | (94 97) | [85] | 6 -18 | -27 -98 | |||||||||||
| EM-01807-B | 449±115 | [39] | 4 -12 | -7 -12 | ||||||||||||
| EM-1808-B | 388±71 | [0] | 2 -30 | -14 -58 | ||||||||||||
| EM-01905-B | ND | [66] | 0 -16 | -5 -24 | ||||||||||||
| EM-2016-D | ND | |||||||||||||||
表5
| 名称 | 实施例 | X | R | 不饱和度 | n | b | c |
| EM-1122-CS | 17 | O | CH3 | 1Δ | 1 | H | H |
| CS-254 | 17 | O | H | 0 | 2 | H | H |
| EM-980 | 17 | O | CH3 | 0 | 1 | H | H |
| CS-201 | 17 | O | H | 0 | 1 | H | H |
| EM-1086 | 17 | S | H | 0 | 1 | H | H |
| EM-1266-CS | 未报道 | O | H | 1Δ | 1 | CH3 | CH3 |
| EM-1267-CS | 未报道 | O | H | 0 | 1 | CH3 | CH3 |
| EM-1265 | 未报道 | O | CH3 | 1Δ | 1 | CH3 | CH3 |
| EM-1269 | 未报道 | O | CH3 | 0 | 1 | CH3 | CH3 |
表5′
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | |
| 名称 | 口服生物利用率AUC0-7h(ng/mL.h) | V型17β-HSD抑制IC50(nM)(抑制％(3.10-7 3.10-6) | 可逆性(对照的％) | 1型17β-HSD活性的抑制IC50(nM)[在3.10-6M时的抑制％] | 2型17β-HSD活性的抑制IC50(nM)[在3.10-6M时的抑制％] | 3型17β-HSD活性的抑制IC50(nM)[在3.10-6M时的抑制％) | 1型3a-HSD活性的抑制IC50(nM)[在3.10-6M时的抑制％] | 3型3a-HSD活性的抑制IC50(nM)[在3.10-6M时的抑制％] | 雄激素和抗雄激素Shionogi活性 | ZR-75-1活性基础 E23E-8 E-6 3E-8 E-6 | 雄激素受体抑制％*(E-7 E-5)E-8 E-6 | 黄体酮受体抑制％*(E-7 E-5)E-8 E-6 | 糖皮质激素受体抑制％*(E-7 E-5)E-8 E-6 | 雌激素受体抑制％*(E-7 E-5)E-8 E-6 | ||
| 基础E-7 E-6 | DHTE-7 E-6[IC50(nM)] | |||||||||||||||
| EM-1122-CS | ND | (80 95) | [90] | 0 -11 | -14 -74[447] | ND | ND | 1 8 | 0 3 | 0 0 | 2 0 | |||||
| CS-254 | ND | 20±2 | 0 7 | -5 -7 | ND | ND | 0 0 | 0 0 | 3 0 | 2 1 | ||||||
| EM-980 | ND | 27.8±10 | [68] | 0 -34 | 9 58 | 0 0 | 0 -19 | 3 5 | 1 0 | 0 0 | 0 0 | |||||
| CS-201 | ND | 31.4±5.4 | [70] | -26 -37 | -23 7 | 0 0 | 15 0 | 0 0 | 0 0 | 0 0 | 0 0 | |||||
| CS-205 | ND | 83±18 | [31] | -26 -37 | -74 -112 | 0 0 | 0 25 | 1 15 | 0 7 | 0 0 | 2 2 | |||||
| EM-1266-CS | ND | 26 | [81] | 0 -22 | -12 -10 | ND | ND | 0 0 | 1 0 | 0 0 | 3 6 | |||||
| EM-1267-CS | ND | 29 | [43] | 0 -24 | -12 -25 | ND | ND | 0 0 | 0 3 | 3 1 | 3 4 | |||||
| EM-1265 | ND | (83 95) | [77] | 0 0 | -11 -80 | |||||||||||
| EM-1269 | ND | (74 93) | [57] | 0 0 | -10 -59 | |||||||||||
各表的说明
在第1栏内，如下文“其它测试，一种人5型17β-HSD抑制剂生物利用率的体内试验”中所述的那样测定较佳的5型抑制剂的口服生物利用率，以ng/mL.h表示。较高的数值是所希望的。ND指未进行测定。
第2栏内报道了5型17β-羟基类固醇脱氢酶活性的抑制情况，用产生50％抑制的浓度(IC50，nM)表示(居中数)。测定IC50的方法在“较佳抑制剂的效果”中有所描述。较低的IC50值是所希望的。当未测定IC50时，则在括号内报道在3.10-7M(左边的数)和3.10-6M(右边的数)下的抑制百分数。
第3栏内报道了用对照组的百分数表示的5型17β-羟基类固醇脱氢酶活性的抑制的可逆性。测定可逆性的方法在“较佳抑制剂的效果：V.人5型17β-HSD抑制剂活性的可逆性”中有所描述。较低的数值是所希望的。空白意味着未进行测定。
第4栏内报道了用产生50％酶活性抑制的浓度(IC50，nM)表示的人1型17β-羟基类固醇脱氢酶活性的抑制情况。测定IC50的方法在“较佳抑制剂的效果：VI.1型、2型和3型17β-HSD以及1型和3型3α-HSD的酶促试验”中有所描述。较高的IC50数值是所希望的。空白意味着未进行测定。方括号内报道了在初步筛选测试中3.10-6M浓度下测得的抑制百分数。
第5栏内报道了用产生50％酶活性抑制的浓度(IC50，nM)表示的人2型17β-羟基类固醇脱氢酶活性的抑制情况。测定IC50的方法在“较佳抑制剂的效果：VI.1型、2型和3型17β-HSD以及1型和3型3α-HSD的酶促试验”中有所描述。较高的IC50数值是所希望的。空白意味着未进行测定。方括号内报道了在初步筛选测试中3.10-6M浓度下测得的抑制百分数。
第6栏内报道了用产生50％酶活性抑制的浓度(IC50，nM)表示的人3型17β-羟基类固醇脱氢酶活性的抑制情况。测定IC50的方法在“较佳抑制剂的效果：VI.1型、2型和3型17β-HSD以及1型和3型3α-HSD的酶促试验”中有所描述。较低的IC50数值是所希望的。空白意味着未进行测定。方括号内报道了在初步筛选测试中3.10-6M浓度下测得的抑制百分数。
第7栏内报道了用产生50％酶活性抑制的浓度(IC50，nM)表示的人1型3α-羟基类固醇脱氢酶活性的抑制情况。测定IC50的方法在“较佳抑制剂的效果：VI.1型、2型和3型17β-HSD以及1型和3型3α-HSD的酶促试验”中有所描述。较高的IC50数值是所希望的。空白意味着未进行测定。方括号内报道了在初步筛选测试中3.10-6M浓度下测得的抑制百分数。
第8栏内报道了用产生50％酶活性抑制的浓度(IC50，nM)表示的人3型3α-羟基类固醇脱氢酶活性的抑制情况。测定IC50的方法在“较佳抑制剂的效果：VI.1型、2型和3型17β-HSD以及1型和3型3α-HSD的酶促试验”中有所描述。较高的IC50数值是所希望的。空白意味着未进行测定。方括号内报道了在初步筛选测试中3.10-6M浓度下测得的抑制百分数。
第9栏内报道了较佳的5型抑制剂的雄激素活性，用Shionogi细胞在10-7M(左边的数)和10-6M(右边的数)的抑制剂浓度下增殖受刺激的百分数表示。测定刺激的方法在“其它测试；B-雄激素活性/抗雄激素活性”中有所描述。较低的数值是所希望的。ND意味着未进行测定。
第10栏内报道了较佳的5型抑制剂的抗雄激素活性，该活性用使DHT诱导的Shionogi细胞增殖产生50％抑制的浓度(IC50，nM)来表示(括号内居中的数值)。其中还报道了在10-7M(左边的数字)和10-6M(右边的数字)的抑制剂浓度下DHT诱导的Shionogi细胞增殖受抑制的百分数。例如，在表4′第10栏内的EM-1403，数值-54意味着在10-6M的浓度下，DHT诱导的Shionogi细胞增殖的刺激减少54％。测定抑制的方法在“其它测试；B-雄激素活性/抗雄激素活性”中有所描述。较低的数值是所希望的。ND意味着未进行测定。
第11栏内报道了较佳的5型抑制剂的雌激素活性，该活性用10-7M(左边的数字)和10-6M(右边的数字)的抑制剂浓度下ZR-75-1细胞增殖受刺激的百分数表示。测定刺激的方法在“其它测试；C-雌激素活性/抗雌激素活性”中有所描述。较低的数值是所希望的。ND意味着未进行测定。
第12栏内报道了较佳的5型抑制剂的抗雌激素活性，该活性用在10-7M(左边的数字)和10-6M(右边的数字)的抑制剂浓度下E2诱导的ZR-75-1细胞增殖的抑制百分数表示。例如，表4′第12栏内的EM-1402-CS，数值-61意味着在10-6M的浓度下，E2诱导的ZR-75-1细胞增殖的刺激减少61％。测定抑制的方法在“其它测试；C-雌激素活性/抗雌激素活性”中有所描述。较低的数值是所希望的。ND意味着未进行测定。
第13栏内报道了雄激素受体上的结合，其表示成在10-8M(起始数在10-7M)(左边的数字)和10-6M(起始数在10-5M)(右边的数字)的抑制剂浓度下[3H]R1881结合的抑制百分数。测定抑制百分数的方法在“其它测试；D-雄激素受体(AR)试验”中有所描述。较低的数值是所希望的。
第14栏内报道了黄体酮受体上的结合，其表示成在10-8M(起始数在10-7M)(左边的数字)和10-6M(起始数在10-5M)(右边的数字)的抑制剂浓度下[3H]R5020结合的抑制百分数。测定抑制百分数的方法在“其它测试；E-黄体酮受体试验”中有所描述。较低的数值是所希望的。
第15栏内报道了糖皮质激素受体上的结合，其表示成在10-8M(起始数在10-7M)(左边的数字)和10-6M(起始数在10-5M)(右边的数字)的抑制剂浓度下[6，7-3H*(N)]地塞米松结合的受抑制百分数。测定抑制百分数的方法在“其它测试；F-糖皮质激素受体试验”中有所描述。
第16栏内报道了雌激素受体上的结合，其表示成在10-8M(起始数10-7M)(左边的数字)和10-6M(起始数10-5M)(右边的数字)的抑制剂浓度下[3H]E2结合的受抑制百分数。测定抑制百分数的方法在“其它测试；G-雌激素受体(ER)试验”中有所描述。
较佳抑制剂的效果
A用下列方法测试本发明的较佳抑制剂的5型17β-HSD抑制活性
I)
5型17β-HSD cDNA的克隆
利用从人醛酮还原酶衍生获得的寡聚引物对(5′-GGA-AAT-CGT-GAC-AGG-GAA-TGG-ATT-CCA-AAC-AG-3′，5-GGA-ATT-CTT-TAT-TGT-ATT-TCT-GGC-CTA-TGG-AGT-GAG-3′)(Qin等人，J.Steroid.Biochem.Molec.Biol.46：673-679，1993)和聚合酶链反应(PCR)，我们已经从人胎盘λgtll cDNA文库(Clontech Laboratories Inc.，PaloAlto，CA)中扩增得到一cDNA片段，将其用作探针来筛选人胎盘λgtll.cDNA，得到全长cDNA克隆。在琼脂糖凝胶上纯化扩增的cDNA片段，用购自Pharmacia Inc的随机引物标记试剂盒作[α32P]dCTP(Amersham Corp.)标记。PCR扩增反应介质含有50毫摩尔氯化钾、10毫摩尔Tris-HCl、pH8.3、0.1％明胶、1毫摩尔氯化镁、250微摩尔dNTP、0.25微摩尔寡核苷酸引物以及从人胎盘λgtllcDNA文库制得的200ngDNA。用75微升矿物油覆盖水相以免蒸发。98℃加热混合物5分钟，然后降温至72℃，加入1单位Taq DNA聚合酶。用DNA热循环仪(Perkin-Elmer Corp.)，进行30轮扩增，每轮的步骤为94℃ 1分钟；60℃1分钟；和72℃1分钟。
用1.5×106cpm/ml探针筛选约5×105重组噬菌体斑。在50％甲酰胺、5×Denhardt′s溶液(1×Denhardt′s溶液为0.02％聚乙烯吡咯烷酮，0.02Ficoll，0.02牛血清白蛋白)、5×SSPE(1×SSPE为0.18氯化钠、10毫摩尔磷酸二氢钠、pH7.4、1毫摩尔EDTA)、0.1％SDS和100微克/毫升酵母tRNA中42℃预杂交4小时。100℃加热5分钟，使探针变性，然后加入杂交溶液中42℃过夜。然后，滤膜在室温下2×SSC(1×SSC为0.015M氯化钠、0.15M柠檬酸钠、pH7.0)、0.1％SDS中洗涤两次，然后再在0.1×SSC、0.1SDS中60℃中洗涤两次。通过重新接种两次纯化阳性重组噬斑，并使之生长在液体培养物中。105000×g下离心90分钟，分离噬菌体DNA，然后通过苯酚抽提和异丙醇沉淀分离DNA(Karen等人，1987；《当代分子生物学技术)》(F.M.Ausubel，R.Brent，E.Kingston，D.D.Moore，T.G.Seidman，T.A.Smith和K.Struhl编著)，Wiley & Sons，New York，1.13.1-1.13.6页)。
II)
表达载体的构建以及核苷酸序列的测定
用EcoRI限制性酶消化噬菌体DNA，将所得cDNA片段插入pCMV载体(由Dr.Cold Spring Harbor，N.Y.，USA慷慨赠与)巨细胞病毒(CMV)启动子下游的EcoRI位点内。在大肠杆菌DH5α感受态细胞内扩增重组的pCMV质粒，用碱性裂解程序分离(Maniatis等人，《分子克隆实验手册》，1982)。通过双脱氧链终止方法(Sanger等人，PNAS 74：5453-5467，1977)，采用T7 DNA聚合酶测序试剂盒(Phannacia LKBBiotechnology)对双链质粒DNA进行测序。为了避免错误，通过对DNA的两条链测序来确定所有序列。在我们的实验室内用394DNA/RNA合成仪(Applied Biosystem)合成寡核苷酸引物。
pCMV载体含有pCMV启动子的576个核苷酸(其后是432bp的小t内含子(片段4713-4570))，以及SV40的聚腺苷酸化信号(2825-2536)，然后是pUC19载体(NewEngland Biolabs)的Pvu II(628)-AatII(2617)的1989bp片段，其含有大肠杆菌复制起点和氨苄青霉素抗性基因以便在大肠杆菌内繁殖。
III)转化的胚胎肾(293)细胞中的17β-HSD的细胞过度表达
A.瞬时转染
用磷酸钙程序进行转染(Kingston等人，《当代分子生物学方法》(Ausubel等人编著)，9.1.1-9.1.9页，John Wiley & Sons，Inc.，New York，1987)，每106个细胞采用1至10微克重组质粒DNA。通过加入没有插入物的pCMV质粒，使DNA的总量保持在每106个细胞有10微克质粒DNA。最初将细胞以104细胞/平方厘米接种到Falcon培养瓶中，使其在含有10％(体积/体积)胎牛血清(Hyclone，Logan，UT)的Dulbecco改进的Eagle培养基中于湿润的空气/CO2(95/5％)下37℃生长，该培养基中添加了2毫摩尔L-谷氨酰胺、1毫摩尔丙酮酸钠、100国际单位青霉素/毫升和100微克硫酸链霉素/毫升。
B.稳定的转染
将细胞培养在6孔falcon瓶内DMEM中至大约3×105细胞/孔。用脂转染试剂盒(Life Technologies，Burlinton，ON)将表达5型17β-HSD和新霉素抗性基因的5微克pCMV-neo质粒转染到293细胞中。通过将从pMAMneo载体(Clontech Laboratories，Palo Alto，CA)分离出的表达新霉素抗性基因的2685bp的BamH1-BamH1 DNA片段插入pCMV载体的BamH1位点内，构建pCMV-neo载体。37℃培育6小时后，除去转染培养基，加入2毫升DMEM。再培养细胞48小时，然后转移到10厘米培养皿中，培养在含有700微克/毫升G-418(Life Technologies，Burlinton，ON)的DMEM中，以便抑制未转染细胞的生长。每隔两天更换含有G-418的培养基，直至观察到抗性菌落。测试插入新霉素抗性基因的抗性克隆的17β-HSD活性。培养最活泼的克隆，-70℃冷冻用于进一步的抑制研究。
IV)酶促活性的试验
如Luu-The等人，Mol.Endocrionol.4：268-275，1990，Lachance等人，J.Biol.Chem.265：20469-20475，1990；Luu-The等人，DNA & Cell Biol.14：511-518，1995所述的那样进行活性测定。简言之，在存在或不存在增高浓度的本发明较佳抑制剂的情况下，将0.1微摩尔指定的14C标记的底物(Dupont Inc.，Canada)，即DHEA-4-雄甾烷-3，17-二酮(Δ4)，加入6孔培养板中新鲜更换的培养基内。培育1小时后，用2毫升乙醚抽提类固醇两次。合并有机相并蒸干。将类固醇溶解在50微升二氯甲烷内，施加到硅胶60薄层层析(TLC)板(Merck，Darmstad，Germany)上，然后通过在甲苯-丙酮(4∶1)溶剂系统中的迁移来分离。通过与参照类固醇比较，鉴定出底物和代谢物，用放射自显影显示，并用Phosphoimager系统定量测定(Molecular Dynamics，Sunnyval，CA)。转染的进行还可采用HeLa，SW-13，293，COS-1细胞，较佳的细胞系是293细胞。
V.
人5型17β-HSD抑制活性的可逆性
如上述标准的5型17β-HSD酶促试验所述的那样，进行可逆性试验，只是在加入14C标记的底物前，使细胞与0.3微摩尔指定抑制剂预培育1小时(或指定的时间间隔)，然后用磷酸盐缓冲液(PBS)洗涤两次。VI.
1型、2型和3型17β-HSD以及1型和3型3α-HSD的酶促试验
酶来源。用磷酸钙程序(Kingston等人，《当代分子生物学技术》，E.M.Ausbel，R.Brent，R.E.Kingston，D.D.Moore，J.G.Seidman，J.A.Smith，K.Struhl编著.John Wiley&Sons，New York，9.1.1-9.1.9页，1991；Luu-The等人，J.Invest.Dermatol.，102：221-226，1994)，用编码1、2和3型17β-HSD(Luu-The等人，J.Steroid Biochem.Molec.Biol.，55：581-587，1995)、编码1和2型5α还原酶(Luu-The等人，J.Invest.Dermatol.，102：221-226，1994)以及1和3型3α-HSD(Dufort等人Biochem.Biophys.Res.Commun.228：474-479，1996)的表达载体瞬时转染293细胞。对于采用细胞亚组分的试验，在含有20％甘油和1毫摩尔EDTA的50毫摩尔磷酸钠缓冲液(pH7.4)中超声破碎细胞，10000×g离心30分钟，然后100000×g离心1小时，分别分离出线粒体和微粒体组分。用胞质溶胶组分(100000×g上清液)测定1型活性，而用微粒体组分(100000×g时的沉淀)测定2型和3型17β-HSD活性。
培育。在0.1微摩尔14C-标记的底物(1型和2型17β-HSD的底物分别为雌酮和4-雌二酮，2型17β-HSD、1型和2型5α还原酶的底物为睾酮，1型和3型3c-HSD活性的底物为DHT)和指定浓度的抑制剂的存在下，在1毫升含有20％甘油、1毫摩尔EDTA和2毫摩尔辅因子(NADPH或NAD+)的50毫摩尔磷酸钠缓冲液(pH7.4)中酶反应1小时。
如上文5型17β-HSD所述的那样，进行代谢物的抽提、TLC上的迁移和定量测定。
其它测试
A—人5型17β-HSD抑制剂的生物利用率的体内试验
1)
原理
5型17β-HSD抑制剂的生物利用率的试验在雄性Sprague Dawley大鼠中进行，方法是在口服给予单剂化合物后测定化合物的血浆浓度。对于大于或等于1.0ng/mL以及小于或等于50ng/mL的数值在不同的时间间隔时测定。
a)动物和处理
从Charles-River Canada Inc.获得重275-350克的雄性Sprague-Dawley大鼠[Crl：CD(SD)Br]，在适应期每只笼子放2只，在研究期每只笼子放1只。动物用12小时亮：12小时暗的方案(在08：00开始照明)来维持。使动物随意接受有证书的啮齿类动物饲料(Lab Diet#5002，颗粒)和自来水。从给予剂量前的夜晚开始使大鼠禁食(只能喝水)。
通过口服填喂将0.4％甲基纤维素配的悬浮液形式的每种待测试化合物给予三只动物，每只大鼠的剂量为0.5毫克(每只大鼠1.0毫升)。每天测试4至8种新的化合物，每一给药日使1组动物在相同条件下接受乙酸甲地孕酮(MGA)作为参照。在管饲喂养1、2、3、4和7小时后，从处于异氟烷诱导麻醉状况的大鼠颈静脉收集约0.7毫升的一份血样。将血样立即转移到冷冻的0.75毫升含有EDTA的Microtainer中，置于冰水浴中直至3000rpm离心10分钟。收集血液后迅速(小于50分钟)分离血浆。然后将1等份0.25毫升血浆转移到硼硅试管(13×100)中，迅速干冰冷冻。血浆样品维持于-80℃直至用LCMS/MS测定抑制剂的血浆浓度。
2)
LCMS测定
a)装置
1.真空歧管
2.涡轮Vap LV蒸发器
3.带有外部设备的API III或API-300(PE/Sciex)的质谱仪
4.自动注射仪
5.HPLC泵
6.灌流泵
7.标定移液管
b)试剂和溶液
1.甲醇，HPLC级
2.水，超纯级(Super Q)
3.乙醇，试剂级
4.N-丁基氯化物，HPLC级
5.丙酮，HPLC级
6.雄性大鼠血浆(EDTA)
7.用参照标准乙醇溶液中的5型17β-HSD抑制剂，约100微克/毫升
8.EM248内部标准参照标准品(50ng/mL的溶液)
9.质量标定溶液聚丙二醇(PE/Sciex)
c)质谱仪条件
检测器：质谱仪API-300(PE/Sciex)
接口：涡轮离子喷射口(裂口1/5)
辅助流：4.5升/分钟(氮气)
喷雾流：11
遮挡气流：11
探头温度：460℃
压力：约3×10-5乇
CAD气体厚度：3
计数控制：1
移动相：含有1毫摩尔甲酸铵的甲醇与含有1毫摩尔甲酸铵的水的梯度
流速：1毫升/分钟
d)EM-1118的质谱仪分析参数
停留时间：150毫秒
暂停时间：30毫秒
时间：4分钟
EM-118分析的MRM模型：444.2和398.3
注射：10微升
数据处理：“API标准软件”更新版
e)标准溶液的制备
将每种5型抑制剂的贮备液配制在甲醇中，不用时，将甲醇溶液保藏于-20℃。如表1所述，在雄性大鼠血浆中配制针对每种化合物的标定曲线标准溶液。
从-20℃保藏的EM-248标准贮备液配制得到含有50ng/mLEM-248的内部标准甲醇溶液。17β-HSD抑制剂的浓度 溶液体积 血浆体积标准品50ng/mL 90毫升1微克/毫升 1.71毫升标准品20ng/mL 0.8毫升50ng/mL 1.2毫升标准品10ng/mL 0.9毫升20ng/mL 0.9毫升标准品5ng/mL 0.8毫升10ng/mL 0.8毫升标准品2ng/mL 0.6毫升5ng/mL 0.9毫升标准品1ng/mL 0.5毫升2ng/mL 0.5毫升标准品0ng/mL N/A 0.5毫升空白 N/A 0.5毫升
f)从大鼠血浆中抽提5型抑制剂的程序
将等份大鼠血浆(0.250毫升)转移到13×100毫米硼硅试管内。在每份样品中加入水(1.0毫升)和内部标准溶液(0.1毫升)，涡流振荡2分钟。在每份样品中加入N-丁基氯化物和丙酮的混合物(v∶v，7∶3)(3毫升)，再涡流振荡2分钟。重复该步骤，使合并的有机相在Turbo Vap蒸发器内氮气中35℃蒸干。用1毫升甲醇重建残余物，在Turbo Vap蒸发器中35℃蒸发。用0.1毫升甲醇/水(v∶v，75∶25)重建最终的抽提物，然后转移到锥形管中用来注射入质谱仪内。
g)试验
进行试验程序，一式两份分析刺入的6种不同的5型抑制剂浓度(1、2、5、10、20和50ng/mL)的大鼠血浆样品。例如，EM-1118的结果显示在图1中。定量测定的最小极限(LOQ)确定为1.0ng/mL。低于1.0ng/mL的数值表示成低于定量测定的极限(BLQ)。
h)线性
发现EM-1118的试验在1.0至50ng/mL范围内是线性的。加权(1/X)线性回归分析给出相关性(r2)为0.991。
i)AUC数值的计算
对于研究的所有化合物，测定血浆浓度对时间的曲线下从时间0至给药后7小时的面积(AUC)。用直线梯形方法(不依赖于模型)计算每只大鼠的AUC0-7值，数据表示成AUC0-7平均值±SEM(n＝3)。
B—雄激素活性/抗雄激素活性
已经用Shionogi小鼠乳房癌细胞测定了一些较佳化合物的雄激素活性/抗雄激素活性。
材料
最低必需培养基(MEM)、非必需氨基酸以及胎牛血清购自Flow Laboratories。为了除去内源性类固醇，让血清与1％活性炭(Norit A，Fisher)和0.1％葡聚糖T-70(Pharmacia)一起4℃培育过夜。在25℃进行2小时的补充吸附，以便进一步除去与蛋白质结合的类固醇。血清还通过56℃培育20分钟来灭活。5α-二氢睾酮(DHT)购自Steraloids。抗雄激素羟基氟他酰胺(OH-FLU，hydroxyflutamide)由T.L.Nagabuschan和R.Neri博士(Schering Corporation，Kenilworth，USA)慷慨赠与。
细胞分散、培养和克隆
携带雄激素敏感性乳房肿瘤的Shionogi雄性小鼠从日本大阪的Keishi Matsumoto博士和加拿大渥太华的Yvonne Lefebvre处获得。对于原代培养，切下肿瘤，用冰冷的无菌25毫摩尔Hepes缓冲液(137毫摩尔氯化钠；5毫摩尔氯化钾；0.7毫摩尔磷酸二氢钠；10毫摩尔葡萄糖，pH7.2)洗涤。在用剪刀切碎后，使肿瘤碎末在含有3.8毫克/毫升胶原酶(Clostridium，Boehringer)、1.5毫克/毫升透明质酸酶II(Sigma)和3％胎牛血清组分V(Schwartz-Mann)的Hepes缓冲液中37℃消化2小时。离心(500×g 10分钟)收集分散的细胞，悬浮在含有5％葡聚糖包覆的活性炭处理过的胎牛血清(DCC-FCS)、1％非必需氨基酸、10IU/毫升青霉素、50微克/毫升链霉素和100nM二氢睾酮(DHT)(Steraloids)的极限必需培养基(MEM)中洗涤两次。
在37℃、空气中5％二氧化碳的气氛下，将细胞以每毫升75000细胞的密度接种在75cm2瓶内相同培养基中。每周更换培养基一次。将类固醇和抗类固醇溶解在乙醇中，并维持在贮备液中，选择贮备液以使培养基中最终乙醇浓度低于0.01％。这样的乙醇浓度不影响细胞生长。
通过在0.1％胰酶制剂(Flow Laboratories)溶液(用含3毫摩尔乙二胺四乙酸(EDTA)的Hepes缓冲液配制)(pH7.2)中轻微消化，在接近置信下传代培养细胞。离心使细胞沉淀，重悬于培养基中，在Coulter计数仪中计数，并如上所述重新接种。在100nM DHT存在下，如Stanley等人，Cell 10：35-44，1997中所述的那样进行软琼脂克隆。
细胞生长以及对类固醇和抗类固醇的敏感性的测量
以每孔20000个细胞的密度将细胞接种在24孔板内。将指定的浓度增加的试剂加入一式三份平皿内，使细胞生长10-12天，每隔3-4天更换培养基。通过在Coulter计数仪上直接计数来测定细胞数。
计算和统计分析
根据Rodbard，Endocrinology 94：1427-1974中所述的最小二乘回归法计算DHT和糖皮质激素作用的ED50值。用Kramer，Biometrics 12：307-310，1956的多量程测试计算统计学意义。
C—雌激素活性/抗雌激素活性
已经用ZR-7-1人乳房癌细胞系测定了一些较佳化合物的雌激素活性/抗雌激素活性，这在下文有更详细的描述。
原种培养物的维持
ZR-75-1细胞(第83代)从美国典型培养物保藏中心(Rockville，MD)获得，用常规方法在95％空气、5％CO2的湿润气氛中37℃培养在无酚红的RPMI 1640中，该培养基中添加了1毫微摩尔雌二醇(E2)、2毫摩尔L谷氨酰胺、1毫摩尔丙酮酸钠、15毫摩尔N-2-羟乙基哌嗪-N′-2-乙磺酸、100IU青霉素/毫升、100微克链霉素/毫升以及10％(v/v)胎牛血清(Hyclone，Logan，UT)。所有培养基和培养基添加物均购自Sigma。通过用含有EDTA(0.2克/升)胰酶溶液处理，每周对细胞进行传代培养。用于本文所述实验中的细胞培养物在89代和94代之间。
细胞增殖的测定
收获处于对数生长期的细胞，稍稍离心，重悬于RPMI 1640中。然后将细胞一式三份接种在LIMBRO24孔塑料培养板(2cm2/孔)内。由于接种密度影响激素对ZR-75-1细胞生长的影响，因此以每孔1×104细胞的密度接种细胞。72小时后，用含有3.10-7M和10-6M浓度抑制剂、不存在或存在0.1M雌二醇(E2)的新鲜培养基重新替换培养基。对照培养物只接受乙醇载体。然后使细胞37℃生长10天，每隔2天更换培养基(组成相同)。在不存在抑制剂时，在含有0.1M雌二醇(E2)的培养基中，ZR-75-1细胞具有约48小时的倍增时间。
在用E2和/或抗雌激素处理后，加入0.5毫升胰酶溶液(Sigma)37℃放置5-10分钟，然后加入0.5毫升含有5％葡聚糖包覆的无炭牛血清的RPMI 1640以封闭酶反应，收获细胞。如以前Simard等人，Endocrinology 126：3223-3231，1990所述的那样通过测定DNA含量，确定细胞数目(0.10毫升等份)。
D—雄激素受体(AR)试验
组织制备
从Charles-River Inc.(St-Constant，Québec，Canada)购得重200-300克的雄性Sprague-Dawley大鼠(Crl：CD(SD)Br)。在全身麻醉(异氟烷)状态下切除大鼠的性腺，24小时后通过颈部脱节处死大鼠。迅速取出腹部前列腺，切去粘附的组织，置于干冰上冷冻。前列腺保减于-80℃直至试验。
随后的所有步骤均在0-4℃下进行。用Polutron Pt-10匀浆器(Brinkman Instrments，Canada)在5体积(重量/体积)缓冲液A(25毫摩尔Tris-HCl、1.5毫摩尔EDTA二钠、10毫摩尔α-单硫代甘油、10％甘油和10毫摩尔钼酸钠，pH7.4)中匀化前列腺，匀浆器的设置为5，为期10秒进行三次，中间隔10秒用于冷却。然后在Beckman L5-65超离心器(Fullerton，CA)中105000×g离心60分钟。按照Bradford(Anal.Biochem.72：248-254，1976)所述的方法，用牛血清白蛋白作为标准品，测定胞质溶胶组分的蛋白浓度。
雄激素受体试验
用羟基磷灰石(HAP)试验测定雄激素结合。简言之，将溶解在乙醇内的放射活性类固醇[3H]R1881稀释在缓冲液A中。然后在指定浓度的未标记化合物(0.1毫升，配制在含10％乙醇的缓冲液A中)存在或不存在下，使前列腺胞质溶胶制备物等份(0.1毫升)与8nM[3H]R1881(0.1毫升，约200000cpm)一起在0-4℃培育16-18小时。加入丙炎松(150nM)以屏蔽黄体酮受体。通过和0.3毫升HAP在0-4℃培育40分钟，分离获得未结合的类固醇，HAP以如下方式配制在缓冲液P(50毫摩尔、Tris-HCl、10毫摩尔磷酸二氢钾、pH 7.4)中：用缓冲液P洗涤10克HAP直至上清液pH达到7.4，然后离心并倾析出上清液，加入37.5毫升缓冲液P。在与HAP培育并1000×g离心10分钟后，用1毫升缓冲液P洗涤沉淀3次。然后，通过与1毫升乙醇室温下培育60分钟，抽提出放射活性。离心后，将上清液倾析到闪烁管内，再次用乙醇抽提沉淀。随后，在合并的上清液中加入10毫升989型闪烁液体，在Beckman计数仪中测定放射活性。
计算
结果报道成在10-8和10-6M的抑制剂浓度下[3H]R1881结合的抑制百分数。
E-黄体酮受体试验
化学试剂
[17α-甲基-3H]-甲基氧丙基雌二烯酮(R5020)(84Ci/毫摩尔)以及对应的未标记的化合物购自New England Nuclear(Lachine，Québec，Canada)。其它所有化学试剂为分析级。
未标记类固醇的贮备液4℃保藏于乙醇内。然后通过适当地稀释在含有30％乙醇的缓冲液B(10毫摩尔Tris-HCl、1.5毫摩尔EDTA、10毫摩尔α-单硫代甘油、pH7.4)中，制得所需的类固醇溶液。
组织制备
从Charles-River Inc.(St-Constant，Québec，Canada)购得重200-300克的雌性Sprague-Dawley大鼠。在全身麻醉(异氟烷)状态下切除大鼠的性腺，24小时后通过颈部脱节处死大鼠。迅速取出子宫，切去粘附的组织，置于干冰上冷冻。将组织保藏于-80℃直至使用。
胞质溶胶制备物
所有程序在4℃下进行。用Thermovac粉碎机在干冰上冷冻粉碎组织。然后用Polutron Pt-10匀浆器(Brinkman Instrments，Canada)在10体积(重量/体积)缓冲液A(25毫摩尔Tris-HCl、1.5毫摩尔EDTA、10毫摩尔α-单硫代甘油、10％甘油和10毫摩尔钼酸钠，pH7.4)中匀化样品，匀浆器的设置为5，为期10秒进行两次，中间隔10秒用于冷却。然后105000×g离心90分钟。上清液立即用于试验。
结合试验
用葡聚糖包覆的炭吸附技术测定黄体酮结合。用100微升胞质溶胶、100微升[3H]-R5020(最终浓度5nM，它含有1000nM地塞米松以便屏蔽糖皮质激素受体)和100微升指定浓度的未标记化合物0-4℃培育16-18小时。每一浓度一式三份。用300微升DCC(1％Norit A和0.1％葡聚糖T-70，以缓冲液B配)终止试验。培育10分钟后，2000×g离心试管10分钟，用6毫升BCS闪烁液(New England Nuclear，Dupont)倾析到小瓶内。在Beckman计数仪中以35％的计数效率测定放射活性。
计算
将结果报道成在10-8M和10-6M的抑制剂浓度下[3H]R5020结合的抑制百分数。
F—糖皮质激素受体试验
化学试剂
[6，7-3H(N)]-地塞米松(39Ci/毫摩尔)购自New England Nuclear(Lachine，Québec，Canada)，而未标记的地塞米松购自Steraloids(Wilton，NH)。其它所有化学试剂为分析级。
未标记类固醇的贮备液4℃保藏于乙醇内。然后通过适当地稀释在含有30％乙醇的缓冲液B(10毫摩尔Tris-HCl、1.5毫摩尔EDTA、10毫摩尔α-单硫代甘油、pH7.4)中，制得所需的类固醇溶液。
组织制备
从Charles-River Inc.(St-Constant，Québec，Canada)购得重200-300克的雄性Sprague-Dawley大鼠。通过通过颈部脱节处死大鼠，迅速取出肝脏，切去粘附的组织，置于干冰上冷冻。将组织保藏于-80℃直至使用。
胞质溶胶制备物
所有程序在4℃下进行。将组织切碎，并用Polutron Pt-10匀浆器(BrinkmanInstrments，Canada)在10体积(重量/体积)缓冲液A(25毫摩尔Tris-HCl、1.5毫摩尔EDTA、10毫摩尔α-单硫代甘油、10％甘油和10毫摩尔钼酸钠，pH7.4)中匀浆，匀浆器的设置为5，为期10秒进行两次，中间隔10秒用于冷却。然后105000×g离心90分钟。上清液立即用于试验。
结合试验
用葡聚糖包覆的炭吸附技术测定糖皮质激素结合。用100微升胞质溶胶、100微升[3H]-地塞米松(最终浓度5nM)和100微升指定浓度的未标记化合物0-4℃培育16-18小时。每一浓度一式三份。用300微升DCC(2.5％Norit A和0.250％葡聚糖T-70，以缓冲液B配)终止试验。培育10分钟后，2000×g离心试管10分钟，用6毫升BCS闪烁液(New England Nuclear，Dupont)倾析到小瓶内。在Beckman计数仪中以35％的计数效率测定放射活性。
计算
将结果报道成在10-8M和10-6M的抑制剂浓度下[3H]地塞米松结合的抑制百分数。
G—雌激素受体(ER)试验
组织制备
从Charles-River Inc.(St-Constant，Québec，Canada)购得重200-300克的雌性Sprague-Dawley大鼠(Crl：CD(SD)Br)。在全身麻醉(异氟烷)状态下切除大鼠的性腺，24小时后通过颈部脱节处死大鼠。迅速取出子宫，切去粘附的组织，置于干冰上冷冻。子宫保藏于-80℃直至试验。
随后的所有步骤均在0-4℃下进行。用Polutron Pt-10匀浆器(Brinkman Instrments，Canada)在10体积(重量/体积)缓冲液A(25毫摩尔Tris-HCl、1.5毫摩尔EDTA二钠、10毫摩尔α-单硫代甘油、10％甘油和10毫摩尔钼酸钠，pH7.4)中对子宫匀浆，匀浆器的设置为5，为期10秒进行三次，中间隔10秒用于冷却。然后在Beckman L5-65超离心器(Fullerton，CA)中105000×g离心匀浆物60分钟。按照Bradford(Anal.Biochem.72：248-254，1976)所述的方法，用牛血清白蛋白作为标准品，测定胞质溶胶组分的蛋白浓度。
用以前描述的(Asselin等人，Endocrinology，101：666-671，1977；Asselin和Labrie，J.Steroid Biochem.，9：1079-1082，1978)葡聚糖包覆的炭吸附计数测定雌激素结合。简言之，将溶于乙醇的[3H]E2稀释到缓冲液A中。在指定浓度的未标记化合物(0.1毫升，以含10％乙醇的缓冲液A配制)存在或不存在下，使子宫胞质溶胶制备物等份(0.1毫升)与5nM[3H]E2(约200000cpm，0.1毫升)室温下培育3小时。然后，分离未结合的类固醇，方法是和以缓冲液B(1.5毫摩尔EDTA二钠、10毫摩尔单硫代甘油、以及10毫摩尔Tris-HCl、pH7.4)配制的0.3毫升0.5％Norit-A以及0.05％Dextran T-70 0-4℃培育15分钟，然后3000×g离心15分钟。取出等份上清液(0.3毫升)进行放射活性测定。在加入10毫升Formula-989闪烁液(New England Nuclear-DuPont)后，在Beckman计数仪中以62％的计数效率测定放射活性。
计算
结果报道成在10-8和10-6M抑制剂浓度下的E2结合的抑制百分数。
选择较佳抑制的主要标准包括生物利用率、对5型17β-羟基类固醇脱氢酶的所希望的抑制、对于2型17β-羟基类固醇脱氢酶的不希望的抑制程度以及产雄性征。据信EM1394和类似化合物中5′位的甲基基团促进了5型抑制的选择性(相对于不希望的2型抑制)。在前表的化合物中，最佳的化合物及其分子结构如下：EM-1291
EM-1195-CS
CS-243
CS-245
EM-1183
EM-1097
EM-1273-CS
EM-1401
EM-1404
CS-237
EM-1078
EM-1196-CS
EM-1394
EM-1424
EM-1157-CS
EM-1125
EM-1402-CS
EM-1396
EM-1181
EM-1159
EM-1165
EM-1122-CS
较佳的3型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂
天然雄酮抑制3型17β-羟基类固醇脱氢酶的IC50为200nM。体外测试已经表明下列化合物也能抑制3型催化的4-二酮向睾酮的转化：
表6名称 R 3型17β-HSD活性的抑制百分数*
3.10-7M 3.10-6MEM-1071 -O(CH2)2OC2H5 73 91EM-1065 -S(CH2)2SCH3 63 94EM-1066 -OCH2SCH3 63 93EM-1064 -SCH2OCH3 62 92EM-1074 -O(CH2)3CH3 62 92EM-1073 -O(CH2)2OCH3 51 87EM-1070 -OCH2OCH3 57 90
*报道了人3型17β-羟基类固醇脱氢酶活性的抑制情况，表示成在3.10-7M(左栏)和3.10-6M(右栏)下酶活性受抑制的百分数。获得抑制百分数的方法在“1型、2型和3型17β-HSD以及1型和3型3α-HSD的效果(上文)”中有所描述。较高的数值是所希望的。
或
表7
名称 n 3型17β-HSD活性的抑制*
IC50(nM)CS-213 1 31±4EM-1324-CS 2 31±4
*报道了人3型17β-羟基类固醇脱氢酶活性的抑制情况，表示成使酶活性产生50％抑制的浓度(IC50，nM)。测定IC50的方法在“1型、2型和3型17β-HSD以及1型和3型3α-HSD的效果”中有所描述。较低的数值是所希望的。
优选抑制剂合成的实施例
以下的IR光谱测定在Perkin-Elmer1600系列的FT-IR分光测光仪上进行。质子NMR谱用Brucker AC-F300仪器记录。以下为下面所用到的缩写：s，单谱线；d，双谱线；dd，双谱线的双谱线；t，三重谱线；q，四重谱线；m，多重谱线。化学位移(δ)以氯仿为参考(对1H为7.26ppm和对13C为77.00ppm)，用ppm表达。在室温下由JascoDIP360旋光仪测定旋光度。由V.G.Micromass16F测得质谱(MS)。薄层分析法在0.25mm的Kieselgel 60F254板(E.Merck，Darmstadt，FRG)上施行。用Merck-Kieselgel 60(230-400筛孔A.S.T.M.)进行快速色谱。除了特别指出的外，起始物和反应物都是以商品获得的且用途和纯化都是以标准方法。所有纯化和干燥的溶剂和反应物都是在氩气下保存的。无水反应在惰性气氛中进行，装置的安装和冷却都在氩气下进行。有机溶液用硫酸镁干燥，在减压下用旋转蒸发器蒸发。起始物和试剂可由Aldrich Chemical Company，Inc.(Milwaukee，Wisconsin)获得。
缩写
DHP 3，4，-二氢-2H-吡喃
EDTA 乙二胺四乙酸
HPLC 高压液相层析
PTSA p-甲苯磺酸
THF 四氢呋喃
THP 四氢吡喃
TMS 四甲硅烷
实施例1
6-甲基4，6-孕甾二烯(pregnadien)/1，4，6-孕甾三烯-17醇-3，20-二酮链烷酸酯/苯甲酸酯的合成
流程1和2描述了这些合成。 流程1
流程2
实施例1A
6-甲基-1，4，6-孕甾二烯-17α-醇-3，20-二酮乙酸酯(2；EM-910)：乙酸孕甾酮(2.5g；6.7mmol)和DDQ(5.07g；22mmol)于二噁烷(30ml)中回流2小时。除去溶剂，在EtOAc中的混合物用饱和NaHCO3溶液洗(3次)。将溶剂干燥(用MgSO4)并蒸发得到产物。在硅胶柱(己烷/丙酮)上纯化得产率为90％的三烯酮(2.1g)；IR(KBr，cm-1)2953，2895，1729，1709，1658，1646，1610，1365，1264，1247，887.1H NMR(CDCl3)δ0.69(s，3H，H-C18)，1.13(s，3H，H-C19)，1.87(s，3H，6-CH3)，2.0(s，3H)2.02(s，3H)，2.89-2.98(m，1H)，5.79(s，1H)，6.22(s，1H)，6.20-6.24(m，1H，2-H)，7.04(d，1H，1-H，J＝10Hz)；13C NMR(CDCl3)δ203.7，186.4，170.6，163.2，153.4，134.5，131.8，127.7，121.6，96.2，49.1，47.9，47.1，41.1，37.7，31.1 30.3，26.4，23.2，21.5，20.5 19.2，14.4.
实施例1B
6-甲基-4，6-孕甾二烯17α-醇-3，20-二酮(3)：乙酸孕甾酮(11.2g)溶解于200ml沸腾的MeOH，再加入2N NaOH(20ml)。混合物回流5小时。除去约100ml MeOH，加入水(50ml)，悬浮液冷却至0℃产生固体，过滤和并用水洗涤，(9.6g，96％)；IR(KBr，cm-1)3493，2942，2767，1702，1658，1645，1623，1575.1H NMR(CDCl3)δ0.75(s，3H，H-C18)，1.06(s，3H，H-C19)，1.81(s，3H，6-CH3)，2.25(s，3H)，2.96(s，1H)，5.83(s，1H)，5.95(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ211.3，200.0，164.4，138.5，131.1，121.0，89.5，50.3，48.7，47.9，36.9，36.1，34.0 33.5，30.2，27.7，23.3，20.1，19.8 16.3，15.2.
实施例1C
6-甲基4，6-孕甾二烯-17α-醇-3，20-二酮烷酸酯/苯甲酸酯(4)：由方法A、B、C、D或E进行酯化。
条件A；用三氟甲磺酸酐：室温下在CH2Cl2(1mol/L)的有机酸(1.1eq.)浓缩溶液中加入三氟甲磺酸酐(1.2eq)。15分钟后，0℃下在CH2Cl2(1mol/L)的甲地孕酮3溶液中加入混合酸酐。混合物在0℃搅拌1小时，再室温下搅拌搅拌1小时。加入NaHCO3的饱和溶液，用CH2Cl2对水涂层提取(3次)。合并的有机层干燥和蒸发后，得棕褐色油，这油可用己烷/丙酮作为洗脱液的硅胶柱纯化，得纯化产物(产率范围为40-80％)。
条件B；用三氟醋酐：室温下将酸(5.61mmol)加入在CH2Cl2(5ml)中的三氟醋酐(5.33mmol)中，将此溶液搅拌3小时。在室温下将上述溶液转移到在CH2Cl2(5ml)中的化合物3(0.56mmol)中，此反应用TCL跟踪。反应液用CH2Cl2(50ml)稀释，有机溶液用饱和NaHCO3溶液洗涤，再用饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)。溶剂蒸发后得粗产品，用己烷/丙酮作为洗脱液的色层分离柱纯化得纯产物。
条件C；用酰基氯或酸酐和p-甲苯磺酸：向CH2Cl2中的甲地孕酮3中加入p-甲苯磺酸(1eq.)，再加入酰氯/酸酐(2-3eq.)。反应液依照烷基链的不同搅拌8-10小时。混合液倒入冰水中，用CH2Cl2提取。有机层用饱和NaHCO3溶液洗涤，干燥，除去溶剂得产物，产物用己烷/丙酮作为洗脱液的色层分离柱纯化。
条件D；用酰氯或酸酐和磷酸：向CH2Cl2中的甲地孕酮3中加入85％的含水磷酸(1eq.)，再加入酰基氯/酸酐(2-3eq.)。反应液依照烷基链的不同搅拌8-10小时。混合液倒入冰水中，用CH2Cl2提取。有机层用饱和NaHCO3溶液洗涤，干燥，除去溶剂得产物，产物用己烷/丙酮作为洗脱液的色层分离柱纯化。
条件E；用酸酐和三氟甲磺酸钪：氩气下向化合物3(1.12mmol)中加入丙酸(47mmol)和三氟醚甲磺酸钪(1mol％；5mg)，搅拌3小时。混合液用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3溶液洗涤两次。蒸发掉有机溶剂后得产物，产物用己烷/EtOAc作为溶剂系统的色层分离柱纯化。
实施例1D
以下作为实施例1中抑制剂的物理化学特性的非限制性实例。
EM-917(4；R＝n-C5H11)；产率，74％；IR(NaCl，cm-1)2950，2870，1731，1661，1626，1580，1458，1352，1249，1159，1110；1H NMR(CDCl3)δ0.69(s，3H，H-C18)，0.86(t，3H，H-C6，J＝7Hz)，1.07(s，3H，H-C19)，1.82(s，3H，6-CH3)，2.02(s，3H，H-C21)，2.31(t，2H，H-C2’，J＝7Hz)，2.44-2.56(m，2H)，2.92-3.01(m，1H)，5.85(s，1H)，5.94(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ203.9，199.8，173.3，164.0，137.9，131.4，121.3，96.2，50.3，49.1，47.6，37.1，36.1，34.4，34.1，33.6，31.3，31.2，30.4，26.4，24.5，23.3，22.3，20.3，19.9，16.4，14.3，13.9.
EM-923(4；R＝n-C4H9)；产率，82％；IR(NaCl，cm-1)2951，2872，1731，1660，1626，1580，1458，1387，1351，1263，1160，1110；1H NMR(CDCl3)δ0.71(s，3H，H-C18)，0.90(t，3H，H-C5’，J＝7Hz)，1.08(s，3H，H-C19)，1.84(s，3H，6-CH3)，2.03(s，3H，H-C21)，2.20-2.27(m，1H)，2.38(t，2H，H-C2’，J＝7Hz)，2.40-2.59(m，2H)，2.94-3.03(m，1H)，5.86(s，1H)，5.95(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ203.9，199.8，173.3，164.0，137.9，131.4，121.2，96.1，50.3，49.1，47.5，37.1，36.1，34.2，34.1，33.6，31.1，30.4，26.8，26.4，23.3，22.2，20.3，16.4，14.3，13.6.
EM-928(4；R＝CH(CH3)2)；产率，58％；IR(NaCl，cm-1)2947，2874，1731，1660，1626，1580，1469，1387，1351，1272，1215，1197，1154，1111，1084，1060；1HNMR(CDCl3)δ0.71(s，3H，H-C18)，1.08(s，3H，H-C19)，1.18(t，5H，2’-CH3，J＝7Hz)，1.83(s，3H，6-CH3)，2.01(s，3H，H-C21)，2.45-2.60(m，3H)，2.93-3.02(m，1H)，5.86(s，1H)，5.94(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ203.8，199.8，176.2，164.0，137.9，131.4，121.3，96.0，50.3，49.2，47.7，37.1，36.1，34.2，34.1，33.6，31.2，30.4，26.3，23.3，20.3，19.9，18.8，18.6，16.4，14.4.
EM-948(4；R＝CH2环戊基)；产率，68％；IR(NaCl，cm-1)2947，2867，1731，1681，1626，1579，1455，1352，1262，1160；1H NMR(CDCl3)δ0.66(s，3H，H-C18)，1.00(s，3H，H-C19)，1.79(s，3H，6-CH3)，1.98(s，3H，H-C21)，2.29(t，2H，H-C2’，J＝8Hz)，2.38-2.54(m，2H)，2.89-2.97(m，1H)，5.84(s，1H)，5.92(s，1H)；13CNMR(CDCl3)δ203.9，199.8，173.4，164.0，137.9，131.4，121.3，96.1，50.3，49.1，47.5，39.6，37.1，36.1，34.1，33.7，33.6，32.4，32.3，31.1，30.8，30.4，26.4，25.1，23.3，20.3，19.9，15.3，14.3.
EM-949(4；R＝CH2Ph)；产率，47％；IR(NaCl，cm-1)2946，2870，1730，1658，1625，1579，1454，1351，1264，1141；1H NMR(CDCl3)δ0.67(s，3H，H-C18)，，1.07(s，3H，H-C19)，1.86(s，3H，6-CH3)，1.90(s，3H，H-C21)，2.00-2.04(m，1H)，2.17-2.19(m，1H)，2.43-2.64(m，2H)，2.90-2.98(m，1H)，3.65(s，2H，H-C2’)，5.90(s，2H)，7.22-7.33(m，5H，Ar)；13C NMR(CDCl3)δ203.6，199.9，170.8，164.0，137.9，133.4，131.4，129.3，128.7，127.3，121.3，96.8，50.4，48.9，47.7，41.9，37.1，36.1，34.2，33.5，31.0，30.2，26.2，23.2，20.3，19.9，16.4，14.3.
EM-950(4；R＝环戊基)；产率，49％；IR(NaCl，cm-1)；2948，2869，1726，1660，1625，1578，1475，1351，1271，1193，1155，1110；1H NMR(CDCl3)δ0.72(s，3H，H-C18)，，1.09(s，3H，H-C19)，1.85(s，3H，6-CH3)，2.03(s，3H，H-C21)，2.21-2.24(m，1H)，2.41-2.63(m，2H)，2.72-2.79(m，1H，H-C2’)，2.94-3.03(m，1H)，5.88(s，1H)，5.95(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ203.9，199.8，175.9，164.0，138.0，131.4，121.3，96.0，50.3，49.2，47.6，44.0，37.1，36.1，34.1，33.6，31.2，30.5，29.7，29.6，26.3，25.7，25.6，23.4，20.3，19.9，16.4，14.3.
EM-978(4；R＝环己基)；产率，48％；IR(NaCl，cm-1)2935，2857，1726，1660，1625，1579，1449，1351，1316，1247，1159；1H NMR(CDCl3)δ0.71(s，3H，H-C18)，，1.09(s，3H，H-C19)，1.85(s，3H，6-CH3)，2.01(s，3H，H-C21)， 2.24-2.37(m，2H)，2.42-2.64(m，2H)，2.94-3.03(m，1H)，5.88(s，1H)，5.95(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ203.8，199.8，175.3，164.0，138.0，131.4，121.3，95.9，50.3，49.2，47.6，43.2，37.1，36.1，34.0，33.6，31.3，30.5，28.8，28.7，26.3，25.6，25.3，23.4，20.3，19.9，16.4.14.4.
EM-979(4；R＝t-Bu)；产率，82％；IR(NaCl，cm-1)2949，2872，1724，1660，1626，1580，1152；1H NMR(CDCl3)δ0.71(s，3H，H-C18)，1.09(s，3H，H-C19)，1.22(s，9H，2’-CH3)，1.84(s，3H，6-CH3)，2.01(s，3H，H-C21)，2.21-2.25(m，1H)，2.42-2.62(m，2H)，2.95-3.04(m，1H)，5.87(s，1H)，5.94(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ203.7，199.8，177.5，164.0，137.9，131.4，121.3，95.9，50.4，49.4，47.8，39.0，37.1，36.1，34.0，33.6，31.4，30.4，26.9，26.2，23.3，20.3，19.9，16.4，14.3.
EM-996(4；R＝(CH2)5Br)；产率，43％；IR(NaCl，cm-1)2946， 2868，1731，1660，1626，1579，1457，1387，1352，1260，1194，1123，1110；1H NMR(CDCl3)δ0.70(s，3H，H-C18)，1.07(s，3H，H-C19)，1.83(s，3H，6-CH3)，2.03(s，3H，H-C21)，2.35(t，2H，H-C2’，J＝7Hz)，2.93-3.02(m，1H)，3.37(t，2H，H-C6’，J＝7Hz)，5.85(s，1H)，5.94(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ203.8，199.8，172.9，164.0，137.8，131.4，121.2，96.2，50.2，49.0，47.5，37.0，36.0，34.1，34.0，33.5，33.3，32.2，31.1，30.4，27.6，26.5，23.9，23.2，20.2，19.8，16.3，14.3.
EM-1003(4；R＝(CH2)3Br)；产率，13％；IR(NaCl，cm-1)2947，1731，1659，1625，1579，1444，1124；1H NMR(CDCl3)δ0.74(s，3H，H-C18)，1.01(s，3H，H-C19)，1.85(s，3H，6-CH3)，2.07(s，3H，H-C21)，2.55(t，2H，H-C2’，J＝5Hz)，2.96-3.05(m，1H)，3.47(t，2H，H-C6’，J＝7Hz)，5.89(s，1H)，5.96(s，1H)；13CNMR(CDCl3)δ203.6，199.7，172.0，163.9，137.7，131.3，121.2，96.4，50.1，48.9，47.5，37.0，36.0，33.9，33.5，32.5，32.4，31.0，30.4，27.2，26.5，23.2，20.2，19.8，16.3，14.2.
EM-1029(4；R＝(CH2)4Cl)；产率，30％；IR(NaCl，cm-1)2947，2871，1730，1659，1625，1579，1458，1445，1353，1271，1059；1H NMR(CDCl3)δ0.67(s，3H，H-C18)，1.04(s，3H，H-C19)，1.79(s，3H，6-CH3)，2.00(s，3H，H-C21)，2.16-2.23(m，1H)，2.34(t，2H，H-C2’，J＝7Hz)，2.89-2.98(m，1H)，3.49(t，2H，H-C5’，J＝7Hz)，5.81(s，1H)，5.91(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ203.6，199.6，172.5，163.9，137.8，131.2，121.0，96.2，50.1，48.9，47.4，44.2，36.9，35.9，33.9，33.4，31.6，30.9，30.3，26.4，23.1，21.9，20.1，19.7，16.2，14.1.
EM-1044(4；R＝CH2PhCl(p))；产率，38％；IR(KBr，cm-1)2948，1734，1656，1625，1578，1492，1459，1352，1262，1154，1089，1017；1H NMR(CDCl3)δ0.67(s，3H，H-C18)，1.07(s，3H，H-C19)，1.86(s，3H，6-CH3)，1.92(s，3H，H-C21)，2.15-2.22(m，1H)，2.41-2.67(m，2H)，2.88-2.96(m，1H)，3.61(s，2H，H-C2’)，5.89(s，2H)，7.18(d，2H，J＝8.3Hz)，7.27(d，2H，J＝8.3Hz)；13C NMR(CDCl3)δ203.6，199.9，170.3，164.0，137.7，133.4，131.8，131.5，130.7，128.8，121.3，96.9，50.4，48.9，47.8，41.1，37.1，36.1，34.1，33.6，31.0，30.3，26.4，23.1，20.3，19.9，16.4，14.3.
EM-1049(4；R＝CH2PhOMe(p))；产率，40％；IR(KBr，cm-1)2947，2871，1729，1657，1625，1578，1513，1459，1352，1302，1249，1151，1035；1H NMR(CDCl3)δ0.64(s，3H，H-C18)，，1.05(s，3H，H-C19)，1.83(s，3H，6-CH3)，1.87(s，3H，H-C21)，1.96-2.08(m，1H)，2.13-2.20(m，1H)，2.39-2.62(m，2H)，2.85-2.93(m，1H)，3.56(s，2H，H-C2’)，3.72(s，3H，p-OCH3)，5.86(s，1H)，5.89(s，1H)，6.83(d，2H，J＝8.5Hz)，7.18(d，2H，J＝8.5Hz)；13C NMR(CDCl3)δ203.8，199.9，171.1，164.1，158.9，137.9，131.4，130.3，125.4，121.3，114.0，96.7，55.3，50.3，48.9，47.7，40.9，37.1，36.1，34.1，33.6，31.0，30.2，26.2，23.2，20.3，19.9，16.4，14.3.
EM-1107(4；R＝CH2PhOCO-t-Bu(p))；产率，38％；IR(NaCl，cm-1)2972，2872，1731，1659，1625，1579，1508，1263，1202，1118；1H NMR(CDCl3)δ0.67(s，3H，H-C18)，1.07(s，3H，H-C19)，1.33(s，9H，叔丁基)，1.85(s，3H，6-CH3)，1.91(s，3H，H-C21)，3.64(s，2H，H-C2’)，5.88(s，1H)，5.93(s，1H)，6.97-7.0(m，2H)，7.25-7.28(m，2H)；13C NMR(CDCl3)δ203.7，200.0，177.0，170.6，164.1，150.4，138.0，131.4，130.6，130.2，121.8，121.3，96.9，50.3，49.0，47.7，41.2，39.1，37.1，36.1，34.0，33.6，30.9，30.2，27.1，26.3，23.2，20.2，19.9，16.4，14.3.
CS-251(4；R＝(CH2)3COCH3)；产率，26％；IR(NaCl，cm-1)2949，2873，1732，1660，1626，1580，1463，1356，1258，1060；1H NMR(CDCl3)δ0.63(s，3H，H-C18)，1.00(s，3H，H-C19)，1.77(s，3H，6-CH3)，1.96(s，3H，H-C6’)，2.05(s，3H，H-C21)，2.29(t，2H，J＝7Hz)，2.43(t，2H，J＝7Hz)，5.77(s，1H)，5.87(s，1H)；13CNMR(CDCl3)δ207.5，203.6，199.6，172.5，163.8，137.7，131.1，120.9，96.0，50.0，48.8，47.4，42.0，36.8，35.8，33.8，33.4，33.1，30.8，30.2，29.7，26.3，23.1，20.0，19.6，18.4，16.1，14.1.
CS-256(4；R＝CH2PhF(p))；产率，32％；IR(KBr，cm-1)2948，2872，1734，1657，1625，1578，1510，1458，1352，1264，1224，1152；1H NMR(CDCl3)δ0.65(s，3H，H-C18)，1.05(s，3H，H-C19)，1.84(s，3H，6-CH3)，1.88(s，3H，H-C21)，1.96-2.02(m，1H)，2.13-2.21(m，1H)，2.38-2.49(m，2H)，2.87-2.95(m，1H)，3.59(s，2H，H-C2’)，5.86(s，1H)，5.89(s，1H)，6.93-6.99(m，2H)，7.18-7.82(m，2H)；13CNMR(CDCl3)δ203.6，199.9，170.6，164.0，163.7，160.5，137.8，131.4，130.9，130.8，129.12，129.07，121.3，115.7，115.4，96.9，50.4，48.9，47.7，40.9，37.0，36.1，34.1，33.6，31.0，30.2，26.3，23.1，20.3，19.9，16.4，14.3.
实施例2
1α-烷基-6-甲基-4，6-孕甾二烯-17α-醇-3，20-二酮烷酸酯/苯甲酸酯的合成
流程2描述了这些合成
实施例2A
1α-烷基-6-甲基-4，6-孕甾二烯-17α-醇-3，20-二酮醋酸酯(5)：以下是典型实例：在氩气下，对THF(30ml)中的三烯酮2(500mg；1.33mmol)加入CuBr(12mg；0.08mmol)，三甲基铝(2.6ml；5.2mmol)和氯三甲基硅烷(0.659ml；5.2mmol)。反应液搅拌1小时。0℃下缓慢加入的MeOH破坏多余的试剂。混合液用CH2Cl2提取，干燥并去掉溶剂。用己烷/EtOAc作为洗脱液的硅胶柱纯化，得1α-甲基化合物，产率为90％的EM-952(466mg)；IR(KBr，cm-1)2972，2892，1734，1715，1661，1625，1368，1259；1H NMR(CDCl3)δ0.66(s，3H，18-CH3)，0.93(d，3H，1-CH3，J＝7Hz)，1.12(s，3H，19-CH3)，1.88(s，3H，6-CH3)，1.99(s，3H)，2.05(s，3H)，2.78-2.97(m，2H)，5.81(s，1H)，5.89(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ203.6，199.2，170.5，160.3，137.8，131.8，120.5，96.3，49.0，47.3，44.6，41.1，39.2，36.8，35.6，30.99，30.2，26.2，23.2，21.5，19.7，19.6，18.9，14.8，14.2.
实施例2B
1α-烷基-6-甲基-4，6-孕甾二烯-17α-醇-3，20-二酮(6)：以下是典型实例：对MeOH(30ml)中的1α-甲基二烯酮5(517mg；1.3mmol)加入NaOH水溶液(1ml水中有52mg)，混合液回流1小时。混合液用盐水稀释，CH2Cl2(3×50ml)提取，干燥并在减压下去掉溶剂，得产率为93％的17α-羟基化合物6(430mg)；IR(KBr，cm-1)3445，2972，2892，1703，1647，1622，1576，1259；1H NMR(CDCl3)δ0.75(s，3H，H-C18)，0.91(d，3H，1-CH3，J＝7Hz)，1.14(s，3H，H-C19)，1.81(s，3H，6-CH3)，2.25(s，3H COCH3)，2.69-2.88(m，2H)，3.0(s，1H)，5.83(s，1H)，5.93(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ211.3，199.6，160.9，138.5，131.8，120.5，89.6，48.9，48.2，44.8，42.1，39.2，36.8 35.7，33.5，30.2，27.7，23.3，19.8，19.6，18 9，15.3，14.8.
实施例2C
1α-烷基-6-甲基-4，6-孕甾二烯-17α-醇-3，20-二酮烷酸酯/苯甲酸酯(7)：
由实施例1中的方法A、B、C、D或E进行酯化。
实施例2D
以下作为实施例2中抑制剂物理化学特性的非限制性实例。
EM-1022(7；R＝Cypent)；产率54％；IR(CDCl3)1733，1717，1652，1623，1576cm-1；1H NMR(CDCl3)δ0.69(s，3H)，0.95(d，3H，J＝7Hz)，1.15(s，3H)，1.82(s，3H)，2.00(s，3H)，2.71-3.00(m，3H)，5.84(s，1H)，5.91(s，1H)；2(s，3H)，13C NMR(CDCl3)δ203.8，199.3，175.9，160.4，137.9，131.9，120.6，95.9，49.3，47.6，44.7，43.7，42，39.2，36.9，35.7，31.2，30.4，29.7，29.5，26.2，25.7，25.6，23.3，19.9，19.7，19，14.8，14.3.
EM-1059(7；R＝CH2Ph)；产率74％；IR(CDCl3)1731，1651，1576cm-1；1HNMR(CDCl3)δ0.59(s，3H)，0.92(d，3H，J＝7Hz)，1.08(s，3H)，1.79(s，3H)，1.84(s，3H)，2.85(m，2H)，3.59(s，2H)，5.81(s，2H)7.19(m，5H)；13C NMR(CDCl3)δ203.6，199.3，170.7，160.5，137.9，133.4，131.9，129.3，128.6，127.2，120.6，96.7，49.1，47.8，44.7，42.1，41.8，39.2，39.9，35.9，35.8，30.8，30.1，26.1，23.1，19.9，19.7，19，14.9，14.2.
CS-209(7；R＝CH(CH3)2)；产率33％；IR(CDCl3)1731，1659，1624，1577cm-1；1H NMR(CDCl3)δ0.72(s，3H)，0.98(d，3H，J＝7Hz)，1.18(s，3H)，1.18(d，3H，J＝7Hz)，1.20(d，3H，J＝7Hz)，1.85(s，3H)，2.03(s，3H)，2.56-2.66(m，1H)，2.85-3.05(m，2H)，5.88(s，1H，)5.94(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ203.7，199.4，176.3，160.4，137.9，132，120.6，95.9，49.3，47.7，44.8，42，39.2，36.7，35.7，34，31.2，30.4，26.2，23.3，19.9，19.7，19，18.7，18.6，14.9，14.3.
CS-243(7；R＝CH2CH3)；产率67％；IR(CDCl3)1732，1716，1659，1625，1577cm-1；1H NMR(CDCl3)δ0.68(s，3H)，0.94(d，3H，J＝7Hz)，1.12(t，3H，J＝5.8Hz)，1.14(s，3H)，1.81(s，3H)，2(s，3H)，2.80-2.90(m，2H)，5.83(s，1H，)5.9l(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ203.8，199.4，173.9，160.5，137.9，132，120.7，96，49.1，47.5，44.6，41.9，39.1，36.9，35.6，31，30.2，27.7，26.2，23.2，19.8，19.6，18.9，14.8，14.2，8.9.
CS-245(7；R＝(CH2)2CH3)；产率70％；IR(CDCl3)1731，1715，1660，1625，1577cm-1；1H NMR(CDCl3)δ0.67(s，3H)，0.91(t，3H，J＝7Hz)，0.94(d，3H，J＝7Hz)，1.14(s，3H)，1.81(s，3H)，1.99(s，3H)，2.29(t，2H，J＝7Hz)，2.80-2.90(m，2H)，5.82(s，1H，)5.9(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ203.7，199.3，173.1，160.4，137.9，131.9，120.6，96，49.1，47.5，44.6，42，39.2，36.9，36.2，35.7，31，30.3，26.2，23.2，19.8，19.6，18.9，18.2，14.8，14.2，13.6.
实施例3
6-甲基-4，6-孕甾二烯-17α-醇-3，20-二酮4’-甲酯基丁酸酯(EM-1007)：在20℃下CH2Cl2中的甲地孕酮3溶液中加入p-甲苯磺酸(90mg；0.47mmol)，然后加入戊二酰氯(2.1g；12.5mmol)。然后，反应液搅拌7.5小时。混合液冷却到0℃，用过量的MeOH终止反应。10分钟后，将混合液倒入盐水中，用CH2Cl2提取。有机层用饱和NaHCO3洗涤，干燥，除去溶剂得产物，产物用己烷/丙酮：80/20作为洗脱液的色层分离柱纯化，得产率为30％的EM-1007(161mg)；IR(NaCl，cm-1)2949，2873，1732，1860，1626，1580，1443，1363，1260，1198，1144；1H NMR(CDCl3)δ0.72(s，3H，H-C18)，1.09(s，3H，H-C19)，1.85(s，3H，6-CH3)，1.96(t，2H，H-C4’，J＝7Hz)，2.06(s，3H，H-C21)，2.21-2.27(m，1H)，2.39(t，2H，H-C2’，J＝7Hz)，2.95-3.04(m，1H)，3.67(s，3H，5’-OCH3)，5.88(s，1H)，5.95(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ203.6，199.6，173.0，172.3，163.9，137.8，131.2，121.0，96.2，51.4，50.0，48.8，47.4，36.9，35.9，33.8，33.4，33.2，32.7，30.9，30.2，26.3，23.1，20.1，19.7，16.2，14.1.
实施例4
6-甲基-17α-戊氧基-4，6-孕甾二烯-3，20-二酮(EM-1127)：氩气下向DMSO(4ml)加入到粉状的氢氧化钾(263mg；4.7mmol)。5分钟后，加入甲地孕酮(3)(400mg；1.17mmol)，再加入1-碘戊烷(305μl；2.3mmol)。反应液搅拌1小时，加入水(20ml)，用CH2Cl2(3×20ml)提取。有机层用盐水(20ml)洗涤，干燥，除去溶剂，得粗产品，粗产品用己烷/EtOAc作为洗脱液的硅胶柱纯化，得产率为7％的纯化产物(33mg)：IR(NaCl，cm-1)2932，2868，1706，1662，1625，1579；1H NMR(CDCl3)δ0.63(s，3H，H-C18)，0.88(t，3H，J＝6.9Hz)，1.06(s，3H，H-C19)，1.82(s，3H，6-CH3)，2.11(s，3H，COCH3)，2.42-2.56(m，3H)：2.91(app.q，1H)，3.34(app.q，1H)，5.85(s，1H)，5.95(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ211.2，200.1，164.5，138.7，131.0，121.0，95.9，64.4，50.1，48.5，48.1，37.2，36.1，33.9，33.6，30.7，29.9，28.3，26.5，23.5，23.1，22.5，20.4，19.8，16.3，14.7，14.0.
实施例5
16α-取代的4，6-孕甾二烯-3，17-二酮衍生物
流程3描述了这些合成。 流程3
实施例5A
16α-取代的4，6-孕甾二烯-3，17-二酮(13)的一般方法
16α-取代的5-雄甾烯-3，17-二酮3-亚乙基缩酮(11)：在氩气气氛下，将溶解在无水THF(3.3％W/V)的5-雄甾烯-3，17-二酮3-亚乙基缩酮10冷却到0℃，用溶解于THF(1.0aq.)和HMPA(2.0当量)的1.0M双(三甲基硅烷基)氨化锂处理。溶液在室温下搅拌20分钟，冷却到-78℃，用1.2当量的烷基碘处理。让反应液温度达到室温，搅拌过夜(如果R＝异丁基)。若R基团为更小的(如：R＝丙基)，反应温度允许在-40℃，搅拌3小时。用饱和的氯化铵终止反应，用乙酸乙酯稀释。有机相用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，蒸发。粗产物用快速色谱(己烷至己烷-丙酮19-1)纯化，得化合物11(如，R＝异丁基，8％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.88(d，J＝6.3Hz，3H)，0.92(s，3H)，0.92(d，J＝6.1Hz，3H)，1.05(s，3H)，1.08-1.84(m，17H)，2.11(m，2H)，2.46(m，1H)，2.58(m，1H)，3.95(m，4H)，5.37(m，1H).
16α-取代的4-雄甾烯-3，17-二酮(12).在氩气气氛下，溶解于丙酮(1.0％W/V)的化合物11和p-甲苯磺酸(0.11当量)回流2.5小时。粗混合物加热到室温，用蒸馏水稀释，蒸发(丙酮)。水相用二氯甲烷提取。有机相用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤两次，硫酸镁干燥，过滤，蒸发。粗混合物用色谱(己烷-丙酮49-1至己烷-丙酮19-1)纯化，得化合物12(如，R＝异丁基，81％)：1HNMR(300MHz，CDCl3)δ0.88(d，J＝6.5Hz，3H)，0.92(d，J＝6.5Hz，3H)，0.96(s，3H)，1.21(s，3H)，0.98-2.02(m，16H)，2.38(m，5H)，5.75(s，1H).
4，6-孕甾二烯-3，17-二酮(13).在氩气气氛下，溶解于无水叔丁醇(2.6％W/V)的化合物12和氯醌(4.8当量)回流3小时。反应液冷却到室温，悬浮液过滤去掉过量的氯醌，然后蒸发。粗混合物用二氯甲烷稀释，得到的溶液用蒸馏水洗涤3次，5％的氢氧化钠洗涤4次，蒸馏水洗涤4次。有机相用硫酸镁干燥，过滤和蒸发。粗混合物用2次快速色谱(己烷至己烷-丙酮9-1；和己烷-乙酸乙酯97-3至己烷-乙酸乙酯17-3)纯化得化合物13(如，EM-1273-CS，R＝异丁基，29％)：IR(CHCl3)3010，2957，2871，1733，1656，1619，1467cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.89(d，J＝6.5Hz，3H)，0.93(d，J＝6.4Hz，3H)，1.01(s，3H)，1.14(s，3H)，1.05-2.05(m，13H)，2.34-2.58(m，4H)，5.70(s，1H)，6.18(m，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ14.45，16.32，19.92，21.35，23.44，26.57，27.45，31.52，33.87，36.13，36.97，40.02，43.06，46.56，48.88，50.86，124.16，128.76，138.37，162.91，199.30，221.43.
实施例6
16-对称取代的4，6-孕甾二烯-3，17-二酮和4，6-雌二烯-3，17二酮衍生物 流程4
实施例6A
16-对称二取代的4，6-孕甾二烯-3，17-二酮和4，6-雌二烯-3，17-二酮(17)的一般方法
16-对称二取代的5-雄甾烯-3，17-二酮3-亚乙基缩酮(15).在氩气气氛下，溶解于无水THF(2.4％W/V)的5-雄甾烯-3，17-二酮3-亚乙基缩酮(14)用氢化钠60％矿物油分散体(10当量)和烷基二卤化物(1.5当量)或烷基卤化物(10当量)处理，回流20小时。反应液冷却到室温，用乙醇终止反应，蒸发掉溶剂。粗混合物用二氯甲烷稀释，用饱和氯化铵和盐水洗涤。有机相用硫酸镁干燥，过滤，蒸发。粗化合物16(如，R1＝CH3，R2＝-(CH2)4-)直接用于下步：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.88(s，m，3H)，1.05(s，3H)，1.0-2.2(m，24H)，2.58(m，1H)，3.95(m，4H)，5.37(m，1H).当使用烷基卤时，化合物15用快速色谱纯化。
16-对称取代的4-雄甾烯-3，17-二酮(16)。与化合物12的步骤一样，起始于化合物15。粗混合物用快速色谱(己烷-丙酮19-1至己烷-丙酮4-1)纯化，得化合物16(如EM-844，R1＝CH3，R2＝-(CH2)4-，74％)。从己烷-丙酮4-1的重结晶样品：IR(KBr)2950，2925，2858，1730，1674，1617，1448 cm-1；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ0.89(s，3H)，1.18(s，3H)，0.93-2.04(m，19H)，2.26-2.44(m，4H)，5.70(s，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ14.03，17.36，20.31：25.37，25.93，30.93，31.89，32.58，33.89，34.71，35.65，38.18，38.66，39.21，39.93，48.00，48.54，53.94，56.15，124.06，170.39，199.22，225.41.
16-对称二取代的4，6-孕甾二烯-3，17-二酮(17)。溶解于乙酸酐(12.4当量)和吡啶(1.1当量)的化合物16用乙酰氯(13.0)处理，回流3小时，冷却到室温，搅拌过夜。反应液蒸发，与乙醇共同蒸发2次，与甲苯共同蒸发1次。粗二烯醇乙酸酯溶解于湿的DMF(97％)。上述溶液用N-溴代琥珀酰亚胺(1.03当量)处理，搅拌45分钟，碳酸锂(2.4当量)和溴化锂(1.02当量)处理，加热到100℃ 3小时。反应液在室温下冷却，用饱和氯化铵处理，用乙酸乙酯提取3次。合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤，蒸发。粗混合物通过快速色谱(己烷至己烷-丙酮19-1)纯化，重结晶(己烷-丙酮)得化合物17(如，CS-195，R1＝CH3，R2＝-(CH2)4-，61％)：IR(CHCl3)2947，2872，1731，1657，1619cm-1；1H RMN(300MHz，CDCl3)δ0.98(s，3H)，1.14(s，3H)，1.2-2.05(m，18H)，2.35-2.65(m，3H)，5.70(s，1H)，6.17(m，2H)；13C RMN(75MHz，CDCl3)δ14.04，16.33，20.00，25.38，25.93，31.86，33.87，36.17，36.65，37.73，39.20，39.98，46.57，48.84，50.91，56.24，124.12，128.70，138.68，163.00，199.32，224.69.
实施例6B
16-对称二取代的1，4，6-雄(甾)三烯-3，17-二酮(18)。氩气气氛下，溶解于甲苯(4.3％W/V)的化合物17和2，3-二氯-5，6-二氰-1，4-苯醌(1.7当量)回流5小时。反应液在室温下冷却，用乙酸乙酯稀释，饱和碳酸钠和盐水洗涤。有机相用硫酸镁干燥，过滤，蒸发。粗混合物通过快速色谱(己烷至己烷-丙酮19-1)纯化，在己烷下研磨得到化合物18(如，EM-1039，R1＝CH3，R2＝-(CH2)4-，52％)IR(CHCl3)2946，1732，1652，1603cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.01(s，3H)，1.23(s，3H)，1.29-2.04(m，16H)，2.45(m，1H)，6.03(m，2H)，6.29(m，2H)，7.06(d，J＝10.1Hz，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ14.14，20.76，21.22，25.37，25.93，31.84，37.20，37.70，39.18，39.99，41.18，46.75，48.40，48.58，56.22，124.28，128.34，128.49，135.99，152.41，161.78，186.13，224.32.
实施例6C
1α-甲基-16-对称二取代的4，6-孕甾二烯-3，17-二酮(17)。在氩气气氛下，溶解于无水THF(15％ W/V)的化合物18和溴化亚铜(0.01当量)用2.0M三甲基铝的甲苯(1.1当量)溶液处理，室温下搅拌1小时。反应液用水水解，固体滤掉，洗涤。粗混合物用快速色谱纯化(己烷-丙酮19-1)得到化合物19(如，EM-1077，R1＝CH3，R2＝-(CH2)4-，55％)：IR(CHCl3)3014，2948，2873，1731，1651，1618，1253cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.95(d，J＝6.8Hz，3H)，0.99(s，3H)，1.23(s，3H)，1.25-2.05(m，16H)，2.19-2.38(m，3H)，2.85和2.91(dd，J＝5.4和17.8 Hz，1H)，5.71(s，1H)，6.17(m，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ14.10，14.85，19.02，19.47，25.40，25.96，31.84，35.82，36.63，37.77，39.23，39.32，40.02，42.38，45.47，46.79，49.00，56.22，123.70，129.54，138.41，159.77，198.95，224.71.
实施例6D
16-对称二取代的4-雄甾烯-3，17-二酮-6-甲烯(22)。溶解于氯仿(3.3％W/V)的16-对称二取代的4-雄甾烯-3，17-二酮(16)、乙酸钠(4.4当量)、二乙氧基甲烷(89当量)和三氯氧化磷(15当量)回流1小时。反应液在室温下冷却，用饱和碳酸钠缓慢终止反应，用氯仿稀释。有机相用蒸馏水和盐水洗涤。粗混合物通过快速色谱(己烷-乙酸乙酯9-1至己烷乙酸乙酯4-1)纯化，重结晶(丙酮-己烷1-19)得化合物XI(如，EM-921，R1＝CH3，R2＝-(CH2)5-，59％)：IR(KBr)2931，2857，1726，1673，1596，1444，1267，1227cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.91(s，3H)，1.11(s，3H)，1.14-2.08(m，22H)，2.35-2.50(m，2H)，2.58和2.26(dd，J＝3.3和12.9Hz，1H)，4.98(d，J＝1.9Hz，1H)，5.09(d，J＝2.0Hz，1H)，5.92(s，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ14.29，17.10，20.24，22.40，22.55，25.42，31.87，31.92，33.00，33.79，34.77，35.10，36.65，39.02，39.18，48.25，48.56，50.47，52.80，114.44，121.91，145.54，168.43，199.61，223.84.
实施例6E
16-对称二取代的4，6-孕甾二烯-3，17-二酮-6-甲基(23)。溶解于苯(0.67％W/V)的16-对称二取代的4-雄甾烯-3，17-二酮-6-甲烯(22)用乙酸酐(15当量)和溶解于苯(8.4％W/V)的p-甲苯磺酸处理，回流3.5小时。反立液在室温下冷却，用蒸馏水终止反应，用苯稀释。有机相用蒸馏水洗涤1次，5％碳酸氢钠洗涤2次，盐水洗涤4次。有机相用硫酸镁干燥，过滤，蒸发。粗混合物通过快速色谱(己烷-乙酸乙酯9-1至己烷-乙酸乙酯4-1)纯化，重结晶(丙酮-己烷1-19)得化合物23(如，EM-925，R1＝CH3，R2＝(CH2)5-，60％)：IR(KBr)2926，2858，1726，1662，1629，1582，1444，1268cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.97(s，3H)，1.11(s，3H)，1.20-2.62(m，26H)，5.89(s，1H)，6.06(s，1H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)δ14.31，16.39，19.89，19.98，22.46，22.58，25.40，31.81，32.01，32.53，33.61，34.02，36.22，36.63，46.13，49.27，50.59，51.13，121.45，131.85，136.56，163.88，199.82，223.45.
实施例7
16-对称二取代的1，4-孕甾二烯-3，17-二酮(21)。与化合物18的步骤一样，起始于化合物16。回流20小时而不是5小时。粗混合物用2次快速色谱(己烷至己烷-丙酮9-1)纯化，得化合物21(如EM-1123，R1＝CH3，R2＝-(CH2)4-，74％)。从己烷-丙酮(1-49)的结晶样品：IR(CHCl3)3014，2946，2871，1730，1661，1622，1603cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.96(s，3H)，1.26(s，5H)，1.14-2.05(m，19H)，2.35-2.60(m，2H)，6.09(s，1H)，6.23和6.26(dd，J＝2.0和10.2Hz)，7.05(d，J＝10.2Hz，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ14.16，18.72，22.14，25.38，25.94，31.81，32.50，32.59，34.71，38.37，39.23，39.98，43.49，48.16，52.45，56.13，124.13，127.72，155.34，168.37，186.22，225.19.
实施例8
16-不对称二取代的6-甲基-4，6-孕甾二烯-3，17-二酮(27)
流程5描述了这些合成。
流程5
实施例8A
16-不对称二取代的4，6-孕甾二烯-3，17-二酮(27)的一般方法
16-单取代的5-雄甾烯-3，17-二酮-亚乙基缩酮(24)。在氩气气氛下，溶解于无水THF(4.6％W/V)的5-雄甾烯-3，17-二酮3-亚乙基缩酮(10)在-20℃下冷却，用1.0M溶解于THF(1.0当量)的双(三甲基硅烷基)氨化锂处理，加热至室温15分钟，在-78℃冷却，用烷基碘(1.05当量)处理。反应液加热至室温，搅拌2小时，用饱和氯化铵终止反应，蒸发(THF)。水相用二氯甲烷提取。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，蒸发。粗混合物通过快速色谱(己烷-丙酮99-1至己烷-丙酮19-1)纯化，得化合物24(如，R1＝CH3，7：3 16α/β比值，69％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.84(s，0.9H)，0.91(s，2.1H)，1.04(s，3H)，1.09(d，J＝6.5Hz，2.1H)，1.20(d，J＝7.0Hz，0.9H)，1.25-1.86(m，13H)，2.05-2.16(m，3H)，2.56(m，2H)，3.95(m，4H)，5.36(m，1H).
16-不对称取代的5-雄甾烯-3，17-二酮-二乙基缩酮(25)。在氩气气氛下，溶解于无水THF(4.0％W/V)的化合物24在-40℃冷却，用0.5M溶解于甲苯(1.2当量)的双(三甲基硅烷基)氨化锂处理，加热至室温15分钟，在-78℃冷却，用1.5当量的烷基碘处理。反应液的温度可以达到室温，回流2小时，在室温下冷却。反应液用饱和氯化铵终止反应，蒸发(THF)，用二氯甲烷提取。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，蒸发。粗混合物通过快速色谱(己烷-丙酮99-1至己烷-丙酮19-1)纯化，得化合物25(如，R1＝CH3，R2＝异丁基，56％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.85(d，J＝6.6Hz，3H)，0,90(d，J＝6.6Hz，3H)，0.93(s，3H)，1.05(s，3H)，1.15(s，3H)，1.27-2.16(m，19H)，2.56(m，1H)，3.95(m，4H)，5.37(m，1H).
16-不对称二取代的4-雄甾烯-3，17-二酮(26)。与化合物12的步骤一样，起始于化合物25。粗混合物用快速色谱(己烷-丙酮49-1至己烷-丙酮19-1)纯化，得化合物26(如EM-1133，R1＝CH3，R2＝异丁基，96％)：IR(KBr)2951，2869，1734，1676，1616，1454cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.86(d，J＝6.6Hz，3H)，0.90(d，J＝6.6Hz，3H)，0.96(s，3H)，1.17(s，3H)，1.21(s，3H)，1.02-2.07(m，16H)，2.31-2.49(m，4H)，5.75(s，1H)；13C NMR(75MHz，CDC13)δ15.06，17.30，20.13，24.64，24.88，25.15，25.96，30.85，32.05，32.55，33.89，34.65，35.12，35.61，38.66，46.27，47.74，48.21，48.90，54.02，124.06，170.40，199.31，224.70.
16-不对称二取代的4，6-孕甾二烯-3，17-二酮(27)。与化合物13的步骤一样，起始于化合物26。粗混合物用快速色谱(己烷-丙酮49-1至己烷-丙酮19-1)纯化，得化合物27(如EM-1134，R1＝CH3，R2＝异丁基，57％)：IR(KBr)2954，2870，1735，1665，1618，1584，1466cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.88(d，J＝6.7Hz，3H)，0.91(d，J＝6.6Hz，3H)，1.01(s，3H)，1.14(s，3H)，1.20(s，3H)，1.22-2.65(m，16H)，5.71(s，1H)，6.18(m，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ15.10，16.29，19.82，24.56，24.89，25.15，25.97，31.99，33.78，33.87，34.80，36.15，36.59，45.77，46.27，48.98，50.92，124.07，128.77，138.70，163.05，199.34，224.32.
实施例8B
16α-卤代烷基-16β-烷基4，6-孕甾二烯-3，17-二酮(27b)。氩气气氛下，溶解于二氯甲烷(10％ W/V)的16α-羟烷基-16β-烷基4，6-孕甾二烯-3，17-二酮(27a)和三苯基磷(1.2当量)在0C冷却，用N-氯琥珀酰亚胺(或N-溴代琥珀酰亚胺)(1.2当量)处理。反应液加热到室温30分钟，用二氯甲烷稀释。有机相用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，蒸发。粗混合物用2次快速色谱(己烷-乙酸乙酯9-1至己烷-乙酸乙酯7-3：二氯甲烷至二氯甲烷-乙酸乙酯9-1)纯化，得化合物27b(如EM-1135，R1＝CH3，R2＝(CH2)3C，51％)：IR(CHCl3)3010，2946，2873，1733，1657，1619cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.02(s，3H)，1.14(s，3H)，1.21(s，3H)，1.26-2.11(m，14H)，2.35-2.65(m，3H)，3.49(m，2H)，5.71(s，1H)，6.17(m，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ14.91，16.32，19.80，25.16，27.97，31.78，33.80，33.89，34.83，35.25，36.16，36.60，45.19，46.01，48.10，49.36，50.89，124.21，128.89，138.43，162.92，199.40，223.36.
实施例9
17α-酰氧基-6-甲基-4，6-孕甾二烯-3-酮-17β-羧酰胺(34)
流程6描述了这些合成。
流程6
实施例9A
17α-酰氧基-6-甲基-4，6-孕甾二烯-3-酮-17β-羧酰胺(34)的一般方法
4-雄甾烯-17α-醇-3-酮-17β羧酸甲酯(29)。溶解于甲醇(500ml)的4-孕烯-17，21-二醇-3，20-二酮(28)(6.93g，0.0200mol)用0.075M高碘酸(300ml，0.0225mol)和2.5M的硫酸(70ml，0.175mol)处理，搅拌3小时，反应液蒸发(甲醇)，过滤。粗制混合物干燥得4-雄甾烯-17α-醇-3-酮-17β-羧酸(6.50g)。将羧酸(4.56g，0.0137mol)和6滴浓硫酸溶解于甲醇(250ml)，回流30小时。反应液冷却至室温，蒸发，用乙酸乙酯、二氯甲烷和水稀释，用碳酸氢钠处理。混合液用乙酸乙酯提取3次。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，蒸发。粗混合物由快速色谱(己烷至己烷-乙酸乙酯3-2)纯化，得羧酸甲酯29(4.12g，87％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.72(s，3H)，1.18(s，3H)，0.94-1.89(m，13H)，2.01(m，1H)，2.36(m，4H)，2.65(m，1H)，2.85(s，1H)，3.75(s，3H)，5.72(s，1H).
实施例9B
6-甲烯基-4-雄甾烯-17α-醇-3-酮-17β羧酸甲酯(30)。乙酸钠(6.65g，0.081mol)、二乙氧基甲烷(201ml，1.62mol)和三氯氧化磷(25ml，0.27mol)的氯仿(250ml)悬浮液回流1小时，用溶解于氯仿(50ml)的化合物29(6.02g，0.018mol)处理，回流2小时。反应液在室温下冷却，用水稀释，用二氯甲烷提取。合并的有机相在碳酸钠中搅拌1小时，倾析，用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，蒸发。粗混合物由快速色谱(己烷至己烷-乙酸乙酯1-1)纯化，得羧酸甲酯30(3.60g，56％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.71(s，3H)，1.08(s，3H)，1.13-2.08(m，13H)，2.45(m，3H)，2.67(m，1H)，2.85(m，1H)，3.76和3.77(2s，2.2和0.8H)，4.93(d，J＝1.9Hz，1H)，5.05(d，J＝1.6Hz，1H)，5.90(s，1H).
实施例9C
17α-乙酸基-6-甲基-4，6-孕甾二烯-3-酮-17β-羧酸甲酯(31)。与化合物23的步骤一样，起始于化合物30。粗混合物用快速色谱(己烷至己烷-乙酸乙酯7-3)纯化，得化合物31(如EM-1010，75％)：IR(KBr)2967，2871，1742，1668，1628，1584，1458，1366，1260，1245cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.77(s，3H)，1.09(s，3H)，1.23-2.02(m，11H)，1.84(宽s，3H)，2.04(s，3H)，2.24(m，1H)，2.42-2.65(m，2H)，2.98(m，1H)，3.71(s，3H)，5.87(s，1H)，5.96(s，1H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)14.43，16.38，19.86，20.15，21.05，23.36，30.35，31.90，33.61，34.08，36.12，37.23，48.01，48.40，50.36，52.08，90.58，121.22，131.37，138.02，164.12，170.25，170.41，199.88.
实施例9D
6-甲基-4，6-孕甾二烯-17α-醇-3-酮-17β-羧酸(32)。将化合物31(3.00g，7.50mmol)溶解于甲醇(225ml)和10％的碳酸钾(62ml，0.045mol)，回流21小时。粗混合物在室温下冷却，蒸发(甲醇)，用10％盐酸酸化，加水稀释。过滤沉淀物，水洗，干燥。滤液用二氯甲烷提取。有机相用盐水洗涤3次，硫酸镁干燥，过滤，蒸发。溶解于甲醇-二氯甲烷1-1(300ml)的混合固体用10％盐酸(60ml)处理，搅拌3小时，蒸发(甲醇和二氯甲烷)。水相用二氯甲烷提取3次。合并的有机相用盐水洗涤4次，硫酸镁干燥，过滤，蒸发，得羧酸32(2.05g，80％)：1H NMR(CDCl3，CD3OD)δ0.68(s，3H)，0.95(s，3H)，1.05-1.88(m，13H)，1.68(s，3H)，2.09(m，1H)，2.55(m，1H)，5.69(s，1H)，5.89(s，1H).
实施例9E
6-甲基-4，6-孕甾二烯-17α-醇-3-酮-17β-羧酰胺(33)。溶解于二氯甲烷-吡啶8-1(5.7％W/V)的化合物32和1，3-三(三甲基甲硅烷基)脲(1.5当量)，回流21小时。反应液在室温下冷却，过滤，蒸发(二氯甲烷)，在二氯甲烷溶解，过滤，蒸发。溶解于氯仿-二甲基甲酰胺99-1(5.1％ W/V)的硅烷化的α-羟基羧酸在0℃冷却，用草酰氯处理(1.2当量)，搅拌1小时，加热至室温3分钟。反应混合液在0℃冷却，用吡啶(4当量)，胺(3当量)处理，搅拌1小时，温热至室温3小时。反应液加水稀释，用乙酸乙酯提取。合并的有机相用10％的盐酸和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，蒸发。粗混合物溶解于甲醇-丙酮1-1(10ml)，用10％的盐酸处理，搅拌3小时。将反应液蒸发，用乙酸乙酯提取3次。合并的有机相用盐水洗涤2次，硫酸镁干燥，过滤，蒸发。粗混合物由快速色谱(己烷至己烷-乙酸乙酯2-1)纯化，得化合物33(如，R1＝Me，R2＝Et，41％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.83(宽s，3H)，1.09(s，3H)，1.13(t，J＝7.0Hz，3H)，1.22-2.23(m，12H)，1.84(s，3H)，2.45-2.63(m，3H)，3.08(m，5H)，3.80(m，1H)，5.86(s，1H)，5.98(s，1H).
实施例9F
17α-酰氧基-6-甲基-4，6-孕甾二烯-3-酮-17β-羧酰胺(34)。溶解于酰氯(4.7％ W/V)的化合物33和p-甲苯磺酸(0.14当量)在室温下搅拌10小时。反应液用甲醇和水终止反应，搅拌30分钟，用乙酸乙酯提取。合并的有机相用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，蒸发。粗混合物由2次快速色谱(己烷至己烷-乙酸乙酯3-2和二氯甲烷至二氯甲烷-丙酮49-1)纯化，得化合物34(如，EM-1181-CS，R1＝Me，R2＝Et，R3＝(CH2)3Cl，50％)：IR(KBr)2944，2871，1738，1659，1640，1631，1580 cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.84(s，3H)，1.10(m，6H)，1.25-2.25(m，14H)，1.85(s，3H)，2.40-2.63(m，4H)，2.89和2.99(2s，0.7和2.3H)，3.43(m，3H)，3.62(t，J＝6.1Hz，2H)，5.88(s，1H)，5.98(s，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ11.49，14.70，16.32，19.85，20.54，22.91，27.12，30.99，32.93，33.57，33.99，34.10，35.44，36.02，37.28，43.87，45.1 8，48.51，48.91，50.04，94.76，121.15，131.28，138.10，164.07，167.31，170.78，199.87.
实施例10
17β-酰基-17α-酰氧基-6-甲基-4，6-孕甾二烯-3-酮
流程7描述了这些合成。
流程7
17β-酰基-17α-酰氧基-6-甲基-4，6-孕甾二烯-3-酮(40)的一般方法
实施例10A
5-雄甾烯-17α-醇-3-酮-17β-羧酸3-亚乙基缩酮甲酯(35)。4-雄甾烯-17α-醇-3-酮-17β-羧酸甲酯(29)(5.16g，0.0154mmol)和乙二醇(2.87g，0.0463mol)溶解于苯(500ml)，用Dean-Stark仪器回流1小时，用p-甲苯磺酸(100mg，0.53mmol)处理，回流6.5小时。反应液冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，饱和碳酸氢钠洗涤，水洗2次，硫酸镁干燥，过滤，蒸发。粗混合物由快速色谱(己烷至己烷-乙酸乙酯7-3)纯化，得产物缩酮35(5.12g，85％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.70(s，3H)，1.03(s，3H)，1.08-1.82(m，15H)，2.01(m，1H)，2.10和2.15(dd，J＝2.6和14.2Hz，1H)，2.61(m，2H)，2.78(s，1H)，3.75(s，3H)，3.94(m，4H)，5.35(m，1H).
实施例10B
17α-(2’-四氢-2’H-吡喃基氧基)-5-雄甾烯-3-酮-17β-羧酸-3-亚乙基缩酮甲酯(36)。溶解于3，4-二氢-2H-吡喃(100ml)的化合物35(4.94g，0.0126mol)在0℃冷却，用p-甲苯磺酸(300mg，1.6mmol)处理，搅拌5小时。反应液用乙酸乙酯稀释，饱和碳酸氢钠洗涤，水洗2次，硫酸镁于燥，过滤，蒸发。粗混合物由快速色谱(己烷至己烷-乙酸乙酯21-4)纯化，定量得产物二缩酮36(6.10g)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.66(s，1.1H)，0.67(s，1.9H)，1.01(s 3H)，1.09-2.15(m，22H)，2.47(m，3H)，3.37(m，0.7H)，3.51(m，1.3H)，3.65(s，1.7H)，3.69(s，1.3H)，3.93(m，4H)，4.56(m，0.6H)，4.77(m，0.4H)，5.34(m，1H).
实施例10C
17α-(2’-四氢化-2’H-吡喃基氧基)-5-雄甾烯-3-酮-17β-羧酸-3-亚乙基缩酮(37)。化合物36(3.73g，0.00786mol)用1N溶解于二甲亚砜(118ml)的叔-丁醇钾处理。反应液在室温下搅拌4小时，用水稀释，酸化到pH2，用乙酸乙酯提取3次。合并的有机相用盐水和水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，蒸发。粗混合物由快速色谱(己烷至乙酸乙酯)纯化，得产物羧酸(37)(2.50g，69％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.76(s，2.0H)，0.80(s，1.0H)，0.82-2.15(m，22H)，1.03(s，3H)，2.38-2.58(m，3H)，3.4-3.6(2m，2H)，3.95(m，4H)，4.68(m，1H)，5.35(m，1H).
实施例10D
17β-酰基-4-雄甾烯-17α-醇-3酮(38)。氩气气氛下，溶解于干苯(3.0％W/V)的化合物37在0℃下冷却，用有机锂溶液(7.0当量)处理，室温下搅拌20小时。反应液冷却到0℃，用饱和氯化铵终止反应，加水稀释，用乙酸乙酯提取3次。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，蒸发。将粗混合物溶解于甲醇-丙酮1-1(2％ W/V)，用2.5M盐酸处理，回流1小时。反应液在室温下冷却，蒸发(溶剂)，加水稀释，用乙酸乙酯提取3次。合并的有机相用盐水和水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，蒸发。粗混合物由快速色谱(己烷至己烷-乙酸乙酯3-1)纯化，得化合物38(如R1＝Bn，42％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.74(s，3H)，0.96-1.88(m，13H)，1.17(s，3H)，2.02(m，1H)，2.35(m，4H)，2.76(m，2H)，3.77(d，J＝16.5Hz，1H)，4.07(d，J＝16.4Hz，1H)，5.72(s，1H)，7.16-7.33(m，5H).
实施例10E
17β-酰基-6-甲烯基-4-雄甾烯-17α-醇-3酮(39)。溶解于THF(2.9％ W/V)的化合物38、多聚甲醛(5.4当量)和N-甲基苯胺三氟乙酸盐(4.8当量)回流2.5小时。反应液在室温下冷却，用2.5M盐酸处理，搅拌15分钟，用乙酸乙酯提取3次。合并的有机相用水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，蒸发。粗混合物由快速色谱(己烷至己烷-乙酸乙酯4-1)纯化，得化合物(39)(如R1＝Bn，33％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.75(s，3H)，1.09(s，3H)，1.15-2.08(m，13H)，2.45(m，3H)，2.78(m，2H)，3.78(d，J＝16.3Hz，1H)，4.07(d，J＝16.3Hz，1H)，4.94(s，1H)，5.06(s，1H)，5.91(s，1H)，7.17-7.34(m，5H).
实施例10F
17β-酰基-17α酰氧基-6-甲基-4，6-孕甾二烯-3酮(40)。与化合物23的步骤一样，起始于化合物39。粗混合物用2次快速色谱(二氯甲烷至二氯甲烷-丙酮99-1和己烷至己烷-乙酸乙酯17-3)纯化，得化合物40(如EM-1106，R1＝Bn，R2＝CH3，45％)：IR(KBr)2943，2857，1736，1718，1656，1628，1579，1266，1236；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.72(s，3H)，1.09(s，3H)，1.26-2.25(m，12H)，1.86(s，3H)，2.14(s，3H)，2.43-2.64(m，2H)，3.06(m，1H)，3.68(m，2H)，5.89(s，1H)，5.97(s，1H)，7.16-7.33(m，5H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ14.52，16.39，19.94，20.35，21.35，23.30，30.76，31.21，33.64，34.07，36.12，37.11，45.02，47.91，49.06，50.23，96.42，121.29，126.85，128.32，129.94，131.49，133.88，137.93，164.08，170.76，199.97，203.41.
实施例11
17α-酰氧基-6-甲基-4，6-孕甾二烯-3-酮-17β-羧酸酯
流程8描述了这些合成。
流程8
实施例11A
4-雄甾烯-17α-醇-3-酮-17β-羧酸酯(41)。与化合物29的步骤一样，得化合物41(如化合物41，R1＝CH3)。
实施例11B
6-甲烯基-4-雄甾烯-17α-醇-3酮-17β-羧酸酯(42)。与化合物30的步骤一样，得化合物42(如化合物42，R1＝CH3)。
实施例11C
17α-酰基-6-甲基-4，6-孕甾二烯-17α-醇-3酮-17β-羧酸酯(43)。与化合物31的步骤一样，得化合物43(如化合物43，R1，R2＝CH3)。实施例1215α-取代的4，6-孕甾二烯-3，17-二酮衍生物流程9描述了这些合成。
流程9
实施例12A
5，15-孕甾二烯-3，17-二酮3-二乙基缩酮(44)。在氩气气氛下，溶解于无水THF(150ml)的5-雄甾烯-3，17-二酮3-二乙基缩酮10(4.95g，0.0150mol)在0℃下冷却，用1.0M溶解于THF(18ml，0.018mol)的双(三甲基硅烷基)氨化锂处理。在室温下搅拌20分钟，在-78C下冷却，用氯三甲基硅烷(2.24ml，0.0176mol)处理。让反应温度加热到室温，然后蒸发。残留物用二氯甲烷稀释，水和盐水洗涤两次，硫酸镁干燥，过滤，蒸发。粗甲硅基烯醇醚溶解于二氯甲烷-乙腈2-5(140ml)，用乙酸钯(4.04g，0.0180mol)处理，回流30分钟。反应液冷却到室温，蒸发。黑色残留物用快速色谱(己烷-乙酸乙酯4-1)纯化，得烯酮44(3.49g，71％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.085(s，3H)，1.09(s，3H)，1.21-1.93(m，11H)，2.15(dd，J＝2.7和J＝14.1Hz，1H)，2.26-2.34(m，2H)，2.58(d，J＝14.1Hz，1H)，3.95(m，4H)，5.40(d，J＝5.1Hz，1H)，6.04(dd，J＝3.2和J＝6Hz，1H)，7.50(d，J＝5.8Hz，1H).
实施例12B
17α-取代的烯丙基5，15-孕甾二烯17β-醇-3-酮3-亚乙基缩酮(45)。在氩气气氛下，溶解于无水THF(10％ W/V)的化合物44在0℃冷却，用溶解于THF或乙醚(3当量)的取代的烯丙基镁溴化物或氯化物处理，搅拌3小时。反应液用饱和氯化铵终止反应，用乙酸乙酯稀释。有机相用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，蒸发。粗残留物由快速色谱(己烷-乙酸乙酯9-1至己烷-乙酸乙酯24-1)纯化，得化合物45(如，R1，R2，R3，R4，R5＝H，70％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.92(s，3H)，1.06(s，3H)，1.11-1.81(m，11H)，1.95(d，J＝9.3Hz，1H)，2.10-2.21(m，3H)，2.30-2.36(m，1H)，2.57(d，J＝5Hz，1H)，3.95(m，4H)，5.10-5.16(m，2H)，5.36(宽d，J＝5Hz，1H)，5.61(dd，J＝3.1和5.7Hz，1H)，5.83(d，J＝5.8Hz，1H)，5.84-5.94(m，1H).
实施例12C
5α-取代的烯丙基5-雄甾烯-3，17-二酮3-亚乙基缩酮(46)。在氩气气氛下，溶解于干THF(10％ W/V)的化合物45在0℃下冷却，用35％分散在矿物油(2当量)中的氢化钾处理，搅拌30分钟。然后，用18-冠-6(醚)(1.5当量)处理上述悬浮液，让它达到室温，搅拌2小时。黑色混合物用饱和氯化铵终止反应，再用乙酸乙酯稀释。有机相用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，浓缩。油状残留物用快速色谱(己烷-乙酸乙酯4-1)纯化，得化合物46(如，R1，R2，R3，R4，R5＝H，71％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.94(s，3H)，1.06(s，3H)，1.1-1.5(m，5H)，1.5-2.0(m，11H)，2.14(d，J＝14.1Hz，1H)，2.19-2.29(m，2H)，2.62(dd，J＝8.3和19.3Hz，2H)，3.95(m，4H)，4.66(d，J＝16Hz，2H)，5.35(s，2H).
实施例12D
5α-取代的烯丙基4-雄甾烯-3，17-二酮(47)。与化合物12的步骤一样，起始于化合物46。粗混合物用快速色谱(己烷-乙酸乙酯9-1和己烷-乙酸乙酯4-1)纯化，得化合物47(如，EM-1284，R1，R2，R3，R4，R5＝H，85％)：IR(CHCl3)3020，2954，1733，1664，1617，1275，1230cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.97(s，3H)，1.21(s，3H)，0.99-1.60(m，4H)，1.60-2.05(m，10H)，2.05-2.50(m，4H)，2.65(dd，J＝8.7和16.2Hz，2H)，5.03(m，2H)，5.67-5.73(m，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ15.30，17.62，20.26，31.09，32.40，32.57，33.91，35.79，35.88，36.59，38.73，40.17，42.42，49.94，53.91，54.36，116.78，123.72，135.93，169.93，199.15，219.08.
实施例12E
5α-取代的烯丙基4，6-孕甾二烯-3，17-二酮(48)。与化合物3的步骤一样，起始于化合物47。粗混合物用2次快速色谱(己烷-乙酸乙酯9-1和己烷-乙酸乙酯17-3)纯化，得化合物48(如，EM-1261，R1，R2，R3，R4，R5＝H，61％)：IR(CHCl3)3013，2943，2865，1734，1655，1619，1229cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.02(s，3H)，1.12(s，3H)，1.30-1.55(m，4H)，1.64-2.20(m，6H)，2.30-2.80(m，6H)，5.03-5.08(m，2H)，5.65-5.85(m，2H)，6.17(dd，J＝2.7和10.0Hz，1H)，6.42(dd，J＝1.8和10.0Hz，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ15.41，16.31，19.79，31.12，33.85，33.95，35.29，36.03，38.40，39.96，42.25，50.57，52.61，117.31，123.97，128.29，135.19，139.01，162.35，199.12，218.20.
实施例13
(E)-16-单取代的甲烯4，6-孕甾二烯-3，17-二酮
流程10描述了这些合成。
流程10
实施例13A
16-单取代的羟甲基5-雄甾烯-3，17-二酮3-亚乙基缩酮(49)。在氩气气氛下，溶解于无水THF(3.3％ W/V)的5-雄甾烯-3，17-二酮3-亚乙基缩酮(10)在0℃下冷却，用1.0M溶解于THF(1.0当量)和HMPA(2.0当量)的双(三甲基硅烷基)氨化锂处理。在室温下搅拌20分钟，在-78℃下冷却，用1.2当量的醛处理。让反应温度达到室温，搅拌3小时。反应用饱和氯化铵终止反应，乙酸乙酯稀释。有机相用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，蒸发。粗混合物无需进一步纯化就可进行下一步反应(如，R2＝异丙基，定量产量)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.89-0.99(m，9H)，1.01-2.00(m，14H)，2.2-2.6(m，6H)，3.5-4.0(m，5H)，5.72(m，2H).
实施例13B
(E)-16-单取代的甲烯4-雄甾烯-3，17-二酮(50)。与化合物12的步骤-样，起始于化合物49。粗混合物用快速色谱(己烷-乙酸乙酯97-3和己烷-乙酸乙酯17-3)纯化，得化合物50(如，R2＝异丙基，19％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.88(s，3H)，0.99(d，J＝6.6Hz，3H)，1.00(d，J＝6.6Hz，3H)，1.18(s，3H)，1.1-1.5(m，5H)，1.6-1.8(m，3H)，1.8-2.1(m，4H)，2.2-2.6(m，6H)，5.70(s，1H)，6.38(m，1H).
实施例13C
(E)-16-单取代的甲烯4，6-孕甾二烯-3，17-二酮(51)。与化合物13的步骤-样，起始于化合物50。粗混合物用2次快速色谱(己烷-乙酸乙酯19-1和己烷-乙酸乙酯7-3)纯化，得化合物51(如，EM-1353，R2＝异丙基，60％)：IR(CHCl3)2961，2868，1722，1656，1619，1465，1374，1269，1209，914，733cm-1；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ0.98(s，3H)，1.05(d，J＝6.4Hz，3H)，1.07(d，J＝5.9Hz，3H)，1.16(s，3H)，1.25-1.55(m，4H)，1.71-1.80(m，2H)，1.94-2.05(m，2H)，2.18-2.28(m，1H)，2.40-2.65(m，4H)，2.74和2.79(dd，J＝6.5和15.2Hz，1H)，5.71(s，1H)，6.19(s，2H)，6.49(m，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ14.26，16.29，19.97，21.79，25.74，29.19，31.21，33.73，33.83，36.13，36.56，46.39，48.50，50.74，124.13，128.76，133.68，138.44，144.27，162.88，199.25，208.08.实施例144，6-孕甾二烯-3，17-二酮-16-螺二环(3’.1’.0’)己烷流程11描述了这些合成。
流程11
实施例14A
5-雄甾烯-3，17-二酮-16-螺二环(3’.1’.0’)己烷3-亚乙基缩酮(52)。在氩气气氛下，溶解于干甲苯(3％ W/V)的5-雄甾烯-3，17-二酮3-亚乙基缩酮(10)(3.96g，0.0120mol)、叔丁醇钾(0.70g，0.029mol)和4-戊炔基三苯基鏻碘化物(2.90g，0.0635mol)在100℃下加热1小时。反应液在室温下冷却，倒入冰水，用乙酸乙酯提取若干次。合并的有机相用盐水和水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，蒸发。如此所得的固体用快速色谱(己烷-乙酸乙酯9-1至己烷-乙酸乙酯4-1)纯化，得螺二环缩酮52(0.96g，20％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.94(s，3H)，1.06(s，3H)，1.15-2.04(m，22H)，2.16(dd，J＝2.7和J＝14.1Hz，1H)，2.57(m，2H)，3.96(m，4H)，5.38(s，1H).
实施例14B
4-雄甾烯-3，17-二酮-16-螺二环(3’.1’.0’)己烷(53)。与化合物12的步骤一样，起始于化合物52。粗混合物用快速色谱(己烷-乙酸乙酯9-1)纯化，得螺二环烯酮53(50％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.95(s，3H)，1.18(s，3H)，1.02-2.10(m，22H)，2.25-2.45(m，3H)，5.8(s，1H).
实施例14C
4，6-孕甾二烯-3，17-二酮-16-螺二环(3’.1’.0’)己烷(EM-1299)。与化合物13的步骤一样，起始于化合物53。粗混合物用快速色谱(己烷-乙酸乙酯9-1至己烷-乙酸乙酯4-1)纯化，得螺二环二烯酮EM-1299(51％)：IR(CHCl3)3008，2943，2878，1730，1643，1611cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.01(s，3H)，1.14(s，3H)，1.15-1.80(m，13H)，1.84-2.15(m，5H)，2.38-2.54(m，3H)，5.70(s，1H)，6.14-6.24(m，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ14.51，16.32，19.92，23.12，23.24，25.77，31.21，33.83，35.35，36.16，36.28，47.54，48.58，50.87，124.12，128.70，138.65，163.01，199.31，218.66.
实施例15
15α，16α，(E-环)-4，6-孕甾二烯-3，7-二酮衍生物
流程12描述了这些合成。
流程12
实施例15A
15α-(1-(3-羟丙基))-5-雄甾烯-17β-醇-3-酮-3-亚乙基缩酮(54)。在氩气气氛下，溶解于干THF(6ml)的化合物46(1.20g，3.24mmol)在0℃下冷却，用0.5M溶解于THF(20ml，10mmol)的9-BBN处理。让反应液的温度加热到室温，搅拌过夜。反应液在0℃下冷却，用几滴甲醇、3N氢氧化钠(5ml)和30％的过氧化氢(5ml)处理。反应液剧烈搅拌2小时，用10％的盐酸中和。蒸发掉溶剂后，用二氯甲烷提取水相。有机相用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，蒸发。粗混合物用快速色谱(二氯甲烷-乙酸乙酯9-1至二氯甲烷-乙酸乙酯4-1)纯化，得二酮54(0.97g，77％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.78(s，3H)，1.04(s，3H)，1.07-1.89(m，19H)，2.11(dd，J＝2.6和14Hz，2H)，2.55(d，J＝14.1Hz，1H)，3.60(m，3H)，3.92(m，4H)，5.32(s，1H).
实施例15B
15α-(1-(3-甲苯磺酰氧化丙基))-5-雄甾烯-17β-醇-3-酮-3-亚乙基缩酮(55)。在氩气气氛下，溶解于干吡啶(5ml)的化合物54(558mg，1.43mmol)在0℃下冷却，用p-甲苯磺酰氯(328mg，1.72mmol)处理，搅拌5小时。混合液用乙酸乙酯稀释，10％盐水和盐酸洗涤。有机相用硫酸镁干燥，过滤，蒸发。粗混合物用快速色谱(己烷-乙酸乙酯9-1)纯化，得二酮55(389g，50％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)0.74(s，3H)，1.04(s，3H)，1.06-1.76(m，19H)，2.12(dd，J≈2和15Hz，2H)，2.45(s，3H)，2.55(d，J＝15Hz，1H)，3.58(t，J≈8Hz，1H)，3.92-4.12(m，4H)，5.29(s，1H)，7.34(d，J＝8.4Hz，2H)，7.75(d，J＝8.2Hz，2H).
实施例15C
15α-(1-(3-甲苯磺酰氧丙基))-5-雄甾烯-3，17-二酮3-亚乙基缩酮(56)。在氩气气氛下，溶解于干二氯甲烷(10ml)的化合物55(258g，0.474mmol)用4-甲基吗啉N-氧化物(82mg，0.70mmol)和4埃米(A)分子筛处理，搅拌30分钟，用催化量的四丙铵过钌酸盐(5mg)处理，搅拌2小时。过滤和蒸发反应化合物得黑色残留物，将残留物用快速色谱(己烷-乙酸乙酯7-3)纯化，得甲苯磺酸酮56(129mg，50％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.74(s，3H)，1.05(s 3H)，1.08-2.16(m，20H)，2.45(s，3H)，2.54-2.66(m，2H)，3.90-4.00(m，4H)，4.03(t，J＝6.4Hz，2H)，5.30(s，1H)，7.35(d，J＝8.4Hz，2H)，7.79(d，J＝8.2Hz，2H).
实施例15D
15α，16α-(1，3-亚丙基)-5雄甾烯-3，17-二酮3-亚乙基缩酮(57)。在氩气气氛下，溶解于干THF(10ml)的化合物56在0℃下冷却，用1M溶解于THF(0.50ml，0.50mmol)和HMPA(57.5μl，0.330mmol)的双(三甲基硅烷基)氨化锂处理。搅拌反应液20分钟，用饱和碳酸氢钠终止反应，蒸发(THF)，用二氯甲烷提取。有机相用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，蒸发。粗混合物用快速色谱(己烷-乙酸乙酯4-1至己烷-乙酸乙酯7-3)纯化，得五环甲酮57(96mg，78％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.95(t，J＝10.4Hz，1H)，1.02(s，3H)，1.07(s，3H)，1.13-1.88(m，17H)，2.12(dd，J＝2.6和14.2Hz，2H)，2.55(m，2H)，2.99(m，1H)，3.95(m，4H)，5.3(s，1H).
实施例15E
15α，16α-(1，3-亚丙基)-4-雄甾烯-3，17-二酮(58)。与化合物12的步骤一样，起始于化合物57。粗混合物用快速色谱(己烷-乙酸乙酯4-1)纯化，得五环烯酮58(～100％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.85(t，J＝10.6Hz，1H)，0.94-1.02(m，1H)，1.05(s，3H)，1.22(s，3H)，1.24-1.87(m，14H)，2.06(m，2H)，2.31-2.48(m，3H)，2.58(m，1H)，3.01(m，1H)，5.30(s，1H).
实施例15F
15α，16α-(1，3-亚丙基)-4，6-孕甾二烯-3，17-二酮(59)。与化合物13的步骤一样，起始于化合物58。粗混合物用2次快速色谱(己烷丙酮9-1和己烷-乙酸乙酯97-3至己烷-乙酸乙酯17-3)纯化，得五环二烯酮59(60％)。1HNMR光谱显示存在10％五环烯酮58：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.04(t，J＝≈10Hz，1H)，1.09(s，3H)，1.13(s，3H)，1.22-1.86(m，12H)，1.99(m，1H)，2.16-2.60(m，3H)，2.72(q，J＝8.2Hz，1H)，3.05(m，1H)，5.70(s，1H)，6.18(dd，J＝9.8和2.5Hz，1H)，6.32(d，J＝10Hz，1H).
实施例16
6，17αβ-二甲基/1α，6，17αβ-三甲基-D-高-4，6-孕甾二烯/1，4，6-雄甾三烯-17aα-醇-3，17酮链烷酸酯
流程13描述了这些反应。
流程13
实施例16A
6，17αβ-二甲基-D-高-4，6-孕甾二烯-17aα-醇-3，17二酮(60)：以下是一典型实例：在THF(550ml)溶解甲地孕酮(44.1g；129mmol)。0℃下分批加入氢化钠(10.2g；3.2eq.)。添加完后，在室温下搅拌混合液9小时，冷却至0℃，缓慢加水(300ml)。真空下将近300ml的THF蒸发掉，另加入300ml的水。悬浮液冷却到0℃。将固体过滤，水洗。如此所得的固体用沸腾的MeOH(150ml)研磨，冷却到室温。如此所得的纯产物过滤，用MeOH洗涤，干燥(36.4g；产率为82％)。
实施例16B
6，17αβ-二甲基-D-高-1，4，6-雄甾三烯-17aα-醇-3，17二酮(61)：化合物60(5g；14.7mmol)和DDQ(10g；3eq.)在二恶烷(60ml)中回流3小时。除去溶剂，将在EtOAc的混合物用饱和NaHCO3洗涤(3次)。干燥溶剂(MgSO4)，蒸发后得产物。用硅胶柱(己烷/丙酮)纯化后，得产率为76％的三烯酮61(3.7g)。
实施例16C
1α，6，17αβ-三甲基-D-高-4，6-孕甾二烯-17aα-醇-3，17二酮(63)：此化合物的制备可由上述方法完成。
实施例16D
6，17αβ-二甲基/1α，6，17αβ-三甲基-D-高-4，6-孕甾二烯-17aα-醇-3，17二酮链烷酸酯(64)：这些醇可由条件A、B、C、D或E酯化。
实施例16E
以下作为实施例16中抑制剂物理化学特性的非限制性实例。
EM-1078(64，R′＝H，R＝(CH2)2CH3)；产率，66％；IR(KBr，cm-1)2948，2871，1735，1660，1624，1577，1458，1375，1317，1269，1188，1099；1H NMR(CDCl3)δ0.80(s，3H，H-C18)，0.96(t，3H，H-C4，J＝7Hz)，1.06(s，3H，H-C19)，1.34(s，3H，17a-CH3)，1.87(s，3H，6-CH3)，2.01-2.06(m，2H)，2.32(t，2H，H-C2’，J＝7Hz)，5.89(s，1H)，6.13(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ208.0，200.0，172.5，163.7，136.5，131.8，121.0，87.6，49.5，45.4，40.4，37.3，36.3，36.1，33.7，33.4，31.8，26.1，20.2，19.8，18.3，16.2，13.6，13.0.
EM-1091(64，R′＝H，R＝CH2CH3)；产率，53％；IR(KBr，cm-1)2944，1734，1664，1625，1581，1444，1352，1273，1194，1098；1H NMR(CDCl3)δ0.77(s，3H，H-C18)，1.01(s，3H，H-C19)，1.12(t，3H，H-C3，J＝7Hz)，1.30(s，3H，17a-CH3)，1.83(s，3H，6-CH3)，2.34(q，2H，H-C2’，J＝7Hz)，5.84(s，1H)，6.10(s，1H)；13CNMR(CDCl3)δ207.8，199.8，173.2，163.5，136.4，131.9，121.4，121.2，87.7，49.7，45.5，40.6，37.4，36.2，33.9，33.6，31.9，27.9，26.1，20.2，19.9，16.3，13.7，13.1，9.0.
EM-1098(64，R′＝H，R＝CH2Ph)；产率，37％；IR(KBr，cm-1)2946，2869，1735，1657，1624，1578，1456，1268，1127，1098；1H NMR(CDCl3)δ0.72(s，3H，H-C18)，1.01(s，3H，H-C19)，1.30(s，3H，17a-CH3)，1.90(s，3H，6-CH3)，3.65(s，2H，H-C2’)，5.93(s，1H)，6.00(s，1H)，7.26(s，5H，芳香类)；13C NMR(CDCl3)δ207.5，199.9，169.7，165.6，136.5，131.6，129.3，128.6，127.2，121.0，88.2，49.6，45.5，42.0，39.9，37.2，37.1，36.1，33.9，33.5，31.8，25.8，20.1，20.2，19.9，19.2，13.6，14.0.
EM-1146(64，R′＝H，R＝CH2PhOCO-t-Bu(p))；产率，14％；IR(KBr，cm-1)2955，2871，1736，1660，1624，1582，1508，1458，1393，1270，1202，1166，1117；1H NMR(CDCl3)δ0.69(s，3H，H-C18)，1.05(s，3H，H-C19)，1.31(s，3H，17a-CH3)，1.34(s，9H，叔丁基)，1.88(s，3H，6-CH3)，3.64(s，2H，H-C2’)，5.90(s，1H)，6.10(s，1H)，6.97(d，2H，J＝8.3Hz)，7.28(d，2H，J＝8.3Hz)；13C NMR(CDCl3)δ207.7，199.9，177.0，169.7，163.6，150.5，136.7，131.7，130.5，130.4，121.9，121.2，88.4，49.8，45.6，41.4，40.2，39.1，37.4，37.2，36.2，33.8，33.6，31.8，27.1，25.9，20.2，19.9，16.3，13.7，13.1.
CS-259(64，R′＝H，R＝(CH2)5Br)；产率，32％；IR(KBr，cm-1)2943，2869，1734，1660，1624，1579，1458，1375，1270，1194，1099；1H NMR(CDCl3)δ0.81(s，3H，H-C18)，1.06(s，3H，H-C19)，1.34(s，3H，17a-CH3)，1.87(s，3H，6-CH3)，1.89-2.07(m，1H)，2.38(t，2H，H-C2’，J＝7Hz)，3.40(t，2H，H-C6’，J＝7Hz)，5.89(s，1H)，6.13(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ207.8，199.8，172.2，163.5，136.4，131.8，121.0，87.8，49.5，45.3，40.4，37.3，36.1，34.1，33.7，33.4，32.1，31.8，27.5，26.0，23.8，20.2，19.8，16.1，13.6，13.0.
CS-260(64，R′＝H，R＝(CH2)4CH3)；产率，41％；IR(KBr，cm-1)2953，2870，1735，1660，1624，1579，1458，1375，1317，1270，1098；1H NMR(CDCl3)δ0.79(s，3H，H-C18)，0.87(t，3H，H-C6’)，1.06(s，3H，H-C19)，1.32(s，3H，17a-CH3)，1.86(s，3H，6-CH3)，2.00-2.06(m，2H)，2.33(t，2H，H-C2’，J＝7Hz)，5.88(s，1H)，6.12(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ208.0，199.9，172.7，163.6，136.5，131.9，121.2，87.7，49.7，45.5，40.5，37.4，36.2，34.4，33.8，33.5，31.9，31.3，26.1，24.5，22.3，20.2，19.9，16.2，13.9，13.7，13.1.
CS-237(64，R′＝H，1，R＝CH3)；产率67％；IR(CDCl3)1735，1652，1609，1582cm-1；1H NMR(CDCl3)δ0.79(s，3H)，1.1(s，3H)，1.29(s，3H)，1.89(s，3H)，2.02(s，3H)，2.41-2.50(m，1H)，5.96(s，1H)6.17(s，1H)，6.24(d，1H，J＝10Hz)，7.06(d，1H，J＝10Hz)；13C NMR(CDCl3)δ207.6，186.3，169.9，162.7，153.1，132.7，132.3，127.8，121.5，87.7，77.4，77，76.6，47.2，45，41.1，40.7，38，37.2，31.7，26.1，21.3，21.1，20.2，19.5，13.6，13.
CS-240(64，R＝CH3)；产率70％；IR(CDCl3)1737，1651，1622，1578cm-1；1HNMR(CDCl3)δ0.78(s，3H)，0.96(d，3H，J＝7Hz)，1.12(s，3H)，1.31(s，3H)，1.84(s，3H)，2.01(s，3H)，2.80-2.90(dd，1H，J＝5.1，17.5Hz)，5.85(s，1H)6.1(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ207.8，199.4，169.9，159.9，136.5，132.5，120.6，87.9，45.5，44，42，40.6，39.3，37.4，37.3，35.5，31.8，26，21.2，20.2，19.3，18.8，14.8，13.7，13.
EM-1117(64，R＝环己基)；产率38％；IR(CDCl3)1731，1703：1658，1619，1578cm-1；1H NMR(CDCl3)δ0.80(s，3H)，0.99(d，3H，J＝7Hz)，1.14(s，3H)，1.31(s，3H)，1.87(s，3H)，5.89(s，1H，)6.1(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ208.1，199.7，174.7，160.2，136.7，132.5，120.6，87.4，45.7，44.2，43，42.8，42.1，40.9，39.4，37.4，35.6，32，29.7，28.9，28.8，28.7，26.2，25.6，25.3，25.2，20.3，19.4，18.9，14.9，13.8，13.2.
EM-1121(64，R＝(CH2)3CH3)；产率70％；IR(CDCl3)1735，1657，1622，1578cm-1；1H NMR(CDCl3)δ0.77(s，3H)，0.85(t，3H，J＝7Hz)，0.94(d，3H，J＝7Hz)，0.87(s，3H)，1.11(s，3H)，1.83(s，3H)，2.33(t，2H，J＝7.4Hz)，2.47(m，1H)，2.80-2.88(dd，1H，5.3，17.8Hz)，5.84(s，1H，)6.09(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ207.9，199.4，172.7，160，136.5，132.4，120.5，87.6，45.5，44，42，40.7，39.2，37.4，37.3，35.5，34，31.9，26.7，26，22.1，20.2，19.3，18.8，14.8，13.7，13.6，13.
EM-1142(64，R＝(CH2)4CH3)；产率39％；IR(CDCl3)1735，1657，1621，1578cm-1；1H NMR(CDCl3)δ0.80(s，3H)，0.87(t，3H，J＝7Hz)，0.98(d，3H，J＝7Hz)，1.15(s，3H)，1.33(s，3H)，1.87(s，3H)，2.84-2.91(dd，1H，J＝5.1，17.6Hz)，5.89(s，1H，)6.11(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ208.10，199.6，172.8，160.1，136.6，132.5，120.6，87.7，45.6，44.2，42.1，40.8，39.4，37.5，37.6，34.4，33.8，32，31.2，26.1，24.4，22.3，20.3，19.4，18.9，14.9，13.9，13.2.
EM-1143(64，R＝CH(CH3)2)；产率34％；IR(CDCl3)1733，1657，1622，1578cm-1；1H NMR(CDCl3)δ0.80(s，3H)，0.96(d，3H，J＝7Hz)，1.14(s，3H)，1.17(d，3H，J＝7Hz)，1.18(d，3H，J＝7Hz)，1.31(s，3H)，1.86(s，3H)，2.84-2.92(dd，1H，J＝5.1，17.6Hz)，5.87(s，1H，)6.1(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ207.8，199.5，175.8，160，136.5，132.6，120.7，87.5，61.9，45.8，44.2，42.1，40.9，39.4，37.4，35.6，34.1，32，26.2，20.3，19.4，18.9，18.7，14.9，14.1，13.8，13.1.
EM-1144(64，R＝CH2Ph)；产率34％；IR(CDCl3)1734，1654，1623，1578cm-1；1H NMR(CDCl3)δ0.72(s，3H)，0.99(d，3H，J＝7Hz)，1.06(s，3H)，1.29(s，3H)，1.89(s，3H)，2.83-2.90(dd，1H，J＝5，17.4Hz)，3.66(s，2H)，5.91(s，1H，)5.96(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ207.6，199.5，169.7，160，136.6，133.6，132.2，129.4，128.7，127.2，120.5，88.1，45.7，44，42，40.1，39.2，37.2，37.1，35.6，31.8，25.8，20.2，19.3，18.8，14.9，13.7，13.
EM-1154(64，R＝环戊基)；产率30％；IR(CDCl3)1731，1657，1622，1578cm-1；1H NMR(CDCl3)δ0.79(s，3H)，0.97(d，3H，J＝7Hz)，1.14(s，3H)，1.31(s，3H)，1.86(s，3H)，2.79-2.84(m，2H)，5.87(s，1H，)6.1(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ208.1，199.5，175.5，160，136.6，132.6，120.7，87.5，45.7，44.2，43.8，42.1，40.9，39.4，37.4，37.3，35.6，32，29.9，29.6，26.2，25.8，25.7，20.3，19.4，18.9，14.9，13.8，13.1.
实施例17
4-氮杂-雄甾烷-3-酮-螺γ/δ-内酯衍生物
流程14描述了这些合成。流程14实施例17A66a和66c的一般操作：在氩气下将HC≡C(CH2)nOTHP(n＝2或3)(41.5mmol)和干燥的THF(300ml)加入烧瓶中，在冷浴中冷却到-50℃。向此液体用注射器缓慢加入n-BuLi(1.6M，41.4mmol)，让溶液在2小时内升温到0℃。然后，将溶液冷却到-78℃，将酮65a(10.4mmol)作为固体加入。搅拌反应液，在3小时中升温到室温，在室温下再搅拌2小时。加入饱和的含水NH4Cl(50ml)溶液。将生成的两相分开，水相用CH2Cl2(2×100ml)提取。除去合并的溶剂，用CH2Cl2(2×150ml)提取残留物。用盐水洗涤溶液，MgSO4干燥。旋转蒸发仪去掉溶剂。用快速色谱纯化残留物，得白色固体产物。
17β-羟基-17α-{4’-(2”-四氢-2”H-吡喃氧基)丁炔-1’-基}-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮(66a)：产率，73％：％；IR(KBr，cm-1)3520-3210(br)，2906，2838，1642；1H NMR(CDCl3)δ0.81(s，3H，18-CH3)，0.88(s，3H，19-CH3)，2.52(dd，2H，J＝4.8，11.2Hz)，2.61(t，2H，J＝7.7Hz)，3.01(dd，1h，J＝3.2，12.2Hz)，3.48-3.56(m，2H)，3.78-3.86(m，2H)，4.64(t，1H，J＝3.1Hz)，6.14(br，s，1H)；13C NMR(CDCl3)172.4，98.6，84.6，83.1，79.6，65.8，62.0，60.7，50.9，49.9，35.7，35.6，33.3，32.6，30.5，29.6，29.2，29.0，28.5，27.2，25.4，22.9，20.8，20.3，19.3，12.8，11.3.
17β-羟基-17α-{5’-(2”-四氢化-2”H-吡喃氧化基)戊炔-1’-基}-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮(66c)：产率，70％；IR(KBr，cm-1)3242，3136，2906，2842，1642；1H NMR(CDCl3)δ0.78(s，3H，18-CH3)，0.86(s，3H，19-CH3)，2.28-2.58(m，3H)，3.0(dd，1H，J＝3.4，12.3Hz)，3.39-3.47(m，2H)，3.74-3.84(m，2H)，4.55(br s，1H)，6.44(s，1H)；13C NMR(CDCl3，ppm)δ172.3，98.7，85.3，84.0，79.5，65.8，62.1，60.7，50.9，49.8，46.9，38.9，35.6，33.3，32.5，30.5，29.3，29.0，28.9，28.5，27.1，25.3，22.9，20.8，19.4，15.6，12.8，11.3.
实施例17B
17β-羟基-17α-{4’-(2″-四氢-2″H-吡喃氧基)丁炔-1’-基}-4甲基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮(66c)：在氩气下将HC≡C(CH2)2OTHP(3.05g，19.8mmol)和干燥的THF(200ml)加入烧瓶中，在冷浴中冷却到-50℃。对此液体加入n-BuLi(1.6M，19.8mmol)，让溶液在2小时的过程内升温到0℃。然后，将溶液冷却到-78℃，将溶解于干THF(100ml)的酮65b由套管加入。在氩气下搅拌反应液，在3小时中升温到室温，在室温下再搅拌2小时。加入饱和的含水NH4Cl(50ml)溶液。将生成的两相分开，水相用CH2Cl2(2×100ml)提取。除去合并的溶剂，用CH2Cl2(2×150ml)提取残留物。用盐水洗涤溶液，MgSO4干燥。旋转式汽化器上去掉溶剂。用快速色谱纯化残留物，得白色固体产物(3.18g，7.12mmol，72％)；IR(KBr，cm-1)3530-3130(br)，2920，2850，1620；1HNMR(CDCl3)δ0.84(s，3H，18-CH3)，0.90(s，19-CH3)，2.54(t，2H，J＝7.1Hz)，2.93(s，3H)，3.54(dd，1h，J＝3.3，12.9Hz)，3.51-3.59(m，2H)，3.78-3.89(m，2H)，4.11-4.64(m，1H)；13C NMR(CDCl3，ppm)δ172.1，98.2，84.1，83.1，79.4，65.9，65.2，62.1，60.9，60.7，53.8，50.7，49.8，46.5，38.3，35.6，35.4，33.1，31.3，29.4，28.3，27.5，26.8，25.7，21.4，20.9，20.6，12.7，11.4.
实施例17C
67a-67c的一般操作：在甲醇(100ml)中溶解化合物66(5mmol)，加入大孔树脂(amberylst)-15(0.4g)。在室温下搅拌反应液2-3小时(由TLC监控)，过滤。旋转式汽化器上去掉溶剂，用快速色谱纯化残留物，得白色固体产物。
17β-羟基-17α-{4’-羟基丁炔-1’-基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮(67a)：产率，87％IR(KBr，cm-1)3490-3108(br)，2910，2832，1636；1H NMR(CDCl3)δ0.80(s，3H，18-CH3)，0.86(s，3H，19-CH3)，2.45(t，2H，J＝6.9Hz)，3.02(dd，1H，J＝3.4，12.1Hz)，3.67(t，2H，J＝6.8Hz)，6.23(br，s，1H)；13C NMR(CDCl3，ppm)δ172.6，85.6，82.7，79.3，60.8，60.6，50.8，49.7，49.2，46.8，38.8，35.6，33.1，32.6，29.0，28.4，27.0，23.1，22.9，20.7，12.8，11.2.
17β-羟基-17α-{4’-羟基丁炔-1’-基}-4-甲基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮(67b)：产率，91％IR(KBr，cm-1)3540-3120，2904，2836，1624；1H NMR(CDCl3)δ0.83(s，3H，18-CH3)，0.89(s，3H，19-CH3)，2.43-2.51(m，4H)，2.92(s，3H)，3.35(dd，1H，J＝3.4，12.5Hz)，3.69(t，2H，J＝6.2Hz)；13C NMR(CDCl3，ppm)δ171.1，85.6，82.8，79.4，65.7，60.9，60.7，51.6，49.9，46.9，38.9，36.4，34.9，32.8，29.7，29.6，29.2，29.0，25.2，23.2，22.9，20.8，12.9，12.4
17β-羟基-17α-{5’-羟基戊炔-1’-基}-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮(67c)：
产率，84％；IR(KBr，cm-1)3530-3082，2902，2842，1618；1H NMR
(CDCl3)δ0.83(s，3H，18-CH3)，0.89(s，3H，19-CH3)，2.24(t，2H，J＝6.9Hz)，
2.29(dd，2H，J＝4.7，5.5Hz)，2.95(dd，1H，J＝3.8，12.6Hz)，3.59(t，2H，J＝6.3
Hz)，6.26(br，s 1H)；13C NMR(CDCl3，ppm)δ173.0，84.9，83.9，79.2，60.7，
60.4，50.7，49.7，46.7，38.7，35.4，32.9，31.1，28.9，28.8，28.1，26.7，22.8，20.6，
15.1，12.7，11.1.
实施例17D
68a-68c的一般操作：将化合物67(5mmol)、10mmol％ Pd/C，CH3OH(30ml)、乙酸乙酯(120ml)和搅拌子加入到烧瓶中，用一气球将化合物氢化。反应液在室温下搅拌3小时，过滤。旋转式汽化器上去掉溶剂，用快速色谱纯化残留物，得白色固体产物。
17β-羟基-17α-{4’-羟基丁烷-1’-基}-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮(68a)：
产率，65％；1H NMR(CDCl3)δ0.87(s，3H，18-CH3)，0.91(s，3H，
19-CH3)，2.39-2.44(m，2H)，3.04(dd，1H，J＝4.2，11.9Hz)，3.67(t，2H，J＝5.8Hz)，
5.93(br，s 1H).
17β-羟基-17α-{4’-羟基丁烷-1’-基}-4-甲基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮(68b)：
产率，81％；1H NMR(CDCl3)δ0.87(s，3H，18-CH3)，0.89(s，
3H，19-CH3)，2.41-2.46(m，2H)，2.92(s，3H)，3.02(dd，1H，J＝3.5，12.5Hz
3.68-7.26(br，s，2H).
17β-羟基-17α-{5’-羟基戊烷-1’-基}-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮
(68c)：产率，76％；IR(薄膜，cm-1)1663(s)；1H NMR(CDCl3)δ0.87(s，
3H，18-CH3)，0.92(s，3H，19-CH3)，2.41-2.46(m，2H)，3.08(dd，1H，J＝4.8，
11.5Hz)，3.62(br，s，2H)，5.48(br，s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ172.3，83.2，
62.8，60.8，51.2，50.1，46.6，36.6，35.9，35.8，34.3，33.4，32.7，31.4，29.4，28.6，
27.3，26.6，23.6，23.3，20.9，14.5，11.4.
实施例17E
69a和69b的一般操作：醇68(5mmol)溶解于150ml丙酮，将此溶液在冰浴中冷却到0℃。逐滴加入琼斯试剂(0.5M，12.5mmol)。加料完后，在0℃搅拌混合液30分钟。然后加入100ml的水，产物用CH2Cl2(3×150ml)提取。合并的有机层用饱和含水NaHCO3溶液、水和盐水洗涤，MgSO4干燥。旋转式汽化器上去掉溶剂，用快速色谱纯化残留物，得白色固体产物。
4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮-17(R)-螺-2’-(6’-氧代)四氢吡喃(69a)：
产率，58％；IR(薄膜，cm-1)1725(s)，1663(s).1H NMR(CDCl3)δ0.92
(s，3H，18-CH3)，0.98(s，3H，19-CH3)，5.53(s，1H，br，NH)；13C NMR
(CDCl3)δ172.2，171.9，93.0，59.5，51.0，49.3，47.1，35.7，35.4，33.8，33.4，31.7，
29.3，29.2，28.5，27.8，27.1，23.6，20.6，15.8，14.4，11.3.分析值
C22H33NO3：C 73.50；H 9.25，N 3.90.测量值C 73.23；H 9.29，N 3.78.
4-甲基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮-17(R)-螺-2’-(6’-氧代)四氢吡喃(69b)：
产率，64％；IR(薄膜，cm-1)1727(s)，1641
(s)；1H NMR(CDCl3)δ0.89(s，3H，18-CH3)，0.97(s，3H，19-CH3)，2.91(s，
3H，NMe)；13C NMR(CDCl3，ppm)δ171.9，170.6，93.0，65.6，51.7，49.3，
47.0，36.4，34.7，33.9，32.9，31.8，29.9，29.4，29.0，27.8，25.2，23.6，20.6，15.8，
14.4，12.3.分析值C23H35NO3：C 73.96；H 9.44，N 3.75.测量值C
73.85；H 9.59，N 3.50.
实施例17F
71a和71b的一般操作：将69(1.11mmol)、DDQ(1.11mmol)和无水二噁烷(8ml)加入到烧瓶中。对此液体用注射器加入双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺(BSTFA)(4.56mmol)。反应液在室温下氩气中搅拌18小时，然后回流8小时。将混合液倒入CH2Cl2(80ml)，用饱和NaHCO3(2×50ml)和盐水洗涤。有机层用MgSO4干燥。旋转式汽化器上去掉溶剂。用快速色谱纯化残留物，得白色固体产物。
4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮-17(R)-螺-2’-(6’-氧代)四氢吡喃
(71a)：产率，52％；IR(薄膜，cm-1)1715(s)，1674(s)，1599(m).1H
NMRS(CDCl3)δ0.95(s，3H，18-CH3)，0.96(s，3H，19-CH3)，5.76(d，1H，
J＝10.0Hz，CH＝CH)，6.67(br，s，1H，NH)，6.76(d，1H，J＝10.0Hz，CH＝CH)；
13C NMR(CDCl3)δ172.0，166.9，151.0，123.0，92.9，59.6，49.3，47.4，47.2，
39.3，35.6，33.8，31.7，29.4，29.1，27.8，25.6，23.7，20.7，15.7，14.5，11.9.
产率，52％；*213
4-甲基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮-17(R)-螺-2’-(6’-氧代)四氢化吡喃(71b)：
产率，25％；IR(薄膜，cm-1)1725(s)，1661
(s)，1604(m)；1H NMR(CDCl3)δ0.92(s，3H，18-CH3)，0.98(s，3H，19-CH3)，
2.93(s，3H，NMe)，5.83(d，1H，J＝9.9Hz，CH＝CH)，6.67(d，1H，J＝9.9Hz，
CH＝CH)；13C NMR(CDCl3)δ171.9，165.5，148.5，123.2，92.9，63.7，49.2，
47.6，47.1，39.5，35.0，33.9，31.7，29.6，29.4，27.8，27.6，24.3，23.6，20.7，15.7，
14.5，12.1.
实施例17G
17β-羟基-17α-{4’-羧基丁烷-1’-基}-4-甲基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮(70)：醇68c(1.82g，5.00mmol)溶解于100ml丙酮，将此溶液在冰浴中冷却到0℃。逐滴加入琼斯试剂(0.5M，12.5mmol)。加入饱和的NaHCO3水溶液(150ml)和乙酸乙酯(100ml)，混合液剧烈搅拌过夜。两相分离，水相用1M HCl酸化。酸性溶液用CH2Cl2(3×120ml)提取。合并的有机层用水和盐水洗涤，MgSO4干燥。去掉溶剂，得白色固体产物(1.25g，3.20mmol，64％)；
IR(薄膜，cm-1)1704(s)，1632(s)；1H NMR(吡啶-ds)δ1.22(s，
3H，18-CH3)，1.45(s，3H，19-CH3)，8.41(s，1H，NH)；13C NMR(吡啶-ds)
δ176.1，171.4，82.6，60.9，51.5，50.5，47.2，37.5，36.2，35.9，35.2，34.5，34.0，
32.1，29.9，29.4，27.5，26.8，24.2，21.3，15.4，11.4.
实施例17H
内酯72的制备：0℃氩气下将草酰氯(1.2eq，42ml)加入到溶于20ml CH2Cl2的酸70(100mg，0.258mol)中，搅拌反应液1小时。1小时后，TLC上不再测得酸。则加入吡啶(4eq，50ml)，在室温下搅拌48小时。用乙酸乙酯提取产物，MgSO4干燥，以CH2Cl2/MeOH为洗脱液快速色谱纯化，得白色固体内酯72(43mg，45％)；
IR(薄膜，cm-1)1714(s)，1660
(s)；1H NMR(CDCl3，ppm)δ0.88(s，3H，18-CH3)，0.96(s，3H，19-CH3)，6.57
(s，1H，NH)；13C NMR(CDCl3，ppm)δ175.6，172.8，60.7，51.2，48.8，36.1，
35.6，33.6，33.3，30.9，30.6，29.7，28.5，27.1，24.2，24.1，23.1，22.6，20.6，15.3，
14.1，11.4.
实施例18
无取代的-A-环状-1，3，5(10)-雌三烯-17-螺-δ-内酯衍生物的合成
流程15描述了这些合成。
流程15
a：Tf2O吡啶
b：HCOOH，PPH3，Pd(OAc)2，Et3N
c：四氢-2-(丁炔氧)-2-H-吡喃，THF，n-BuLi，0℃
d：H2，10％钯碳
e：p-TSA，甲醇，室温
f：1)琼斯试剂，丙酮；2)异丙醇
g：n-BuLi，二异丙胺，THF，CH3I，室温
实施例18A
3-脱氧-雌酮(74)的合成。在0℃下，将1.0g(3.7mmol)的雌酮溶解于50ml的干吡啶，在此溶液中缓慢加入1.24ml(7.4mmol)三氟乙酸酐(Tf2O)。1小时后，将粗溶液倒入冷的CuSO4水溶液(1M)中，有机相用同样的溶液洗涤直到蓝色消失。下一步，用EtOAc提取溶液，水洗有机相，MgSO4干燥。蒸发掉溶剂后，粗雌酮-三氟乙酸酯(estrone-triflate)溶解于50ml的干DMF。在所得溶液中，加入1.54ml(11mmol)Et3N，0.41ml(11mmol)HCOOH，0.143mg(mmol)PPH3，和30.8mg(0.14mmol)Pd(OAc)2。在室温下3小时后，用HCl(5％)水溶液终止反应，用CH2Cl2提取。将有机相水洗，用MgSO4干燥，溶剂蒸发至干。粗化合物用以己烷/EtOAc(9∶1)为洗脱液的快速色谱纯化，得1，3，5(10)-雌三烯-17-酮(74)白色固体；
IRν(膜)：1738(C＝O)；1H NMR(CDCl3)δ0.94(s，3H，
18-CH3)，2.94(m，2H，6-CH2)，7.16(m，3H，1-CH，2-CH，3-CH)，7.32(d，J＝5.9
Hz，1H，4-CH)；13C NMR(CDCl3)δ13.76(C-18)，21.51(C-15)，25.61(C-
11)，26.42(C-7)，29.29(C-6)，31.56(C-12)，35.77(C-16)，38.04(C-8)，44.40
(C-9)，47.88(C-13)，50.49(C-14)，125.22(C-3)，125.73(C-2和C-1)，128.98
(C-4)，136.37(C-5)，139.62(C-10)，220.63(C-17).
实施例18B
醇75的合成。在0℃下，在溶解于30ml干THF的四氢-2-(丁炔氧基)-2-H-吡喃(0.94ml，5.9mmol)中加入3.53ml n-BuLi 1.6M(5.7mmol)，混合液搅拌40分钟。在-78℃再逐滴加入溶解于10mlTHF的3-脱氧-雌酮(74)(500mg，1.96mmol)，搅拌混合液11小时。然后，加入NaHCO3水溶液(5％)，水相用EtOAc提取。有机层用盐水洗涤，MgSO4干燥。蒸发掉溶剂后，粗化合物用以己烷/EtOAc(9∶1)为洗脱液的快速色谱纯化，得566mg(68％)的17β-羟基-17α-[4’[(四氢-2’H-吡喃基)氧基]丁炔基]-1，3，5(10)雌三烯(75)。无色油状；
IRν.(膜)：3438(OH，醇)，2233非常弱(C≡C)；1H NMR(CDCl3)δ0.88(s，3H，
18-CH3)，2.57(t，J＝7.0Hz，2H，C≡CCH2)，2.87(m，2H，6-CH2)，3.55和3.86
(2m，4H，侧链CH2O和THP CH2O)，4.68(sapp，1H，THP CH)，
7.13(m，3H，1-CH，2-CH，3-CH)，7.31(d，J＝6.7Hz，1H，4-CH)；13C NMR
(CDCl3)δ12.72(C-18)，19.21(THP C-4″)，20.30(C-3′)，22.76(C-15)，25.37
(THP C-5″)，26.18(C-11)，27.13(C-7)，29.49(C-6)，30.48(THP C-3″)，
32.87(C-12)，38.98(C-16)，39.14(C-8)，43.07(C-9)，47.07(C-13)，49.53(C-14)，
61.95(THP C-2″)，65.78(C-4′)，79.81(C-17)，83.07(C-2′)，84.68(C-1′)，98.58
(THP C-1″)，125.25(C-3)，125.47(C-2)，125.51(C-1)，128.91(C-4)，136.62(C-
5)，140.22(C-10).
实施例18C
内酯77的合成
a)三键的还原(75->78a)。在溶解于EtOAc的化合物75(650mg，1.6mmol)中加入40mg钯活化碳(10％)，混合液在室温下氢气中搅拌过夜。然后，用硅藻土过滤，EtOAc洗涤，蒸发至干燥，得白色泡沫状化合物78a。
b)THP基团的水解(78a->78b)。将粗乙醇78a溶解于60ml的甲醇，加入20mgp-TSA。在室温2小时后，将水加入到混合液中，蒸发掉甲醇，所得的混合液用EtOAc提取。水相有机相，MgSO4干燥。将上述溶液蒸发至干燥，得455mg粗二醇78b。
c)琼斯氧化同时内酯化(78b->77)。将粗二醇78b(450mg)溶解于30ml丙酮，在0℃下逐滴加入琼斯试剂(2.7M)。加料结束后，在室温下搅拌混合液2小时。然后，加入2ml的异丙醇，将如此所得的绿色溶液蒸发至干。将固体溶解于水和EtPAc中，用EtOAc提取混合液。有机层用盐水洗涤，MgSO4干燥。蒸发掉溶剂后，粗化合物用己烷/EtOAc(8∶2)作为洗脱液的快速色谱纯化，得392mg(65％，三步)1，3，5(10)-雌三烯-17(R)-螺-2’-(6’-氧代)四氢吡喃(77)。白色固体；
IRν(KBr)：1732(C＝O，内酯)；1H NMR(CDCl3)δ1.03(s，
3H，18-CH3)，2.88(m，2H，6-CH2)，7.12(m，3H，1-CH，2-CH，3-CH)，7.29(d，
J＝5.8Hz，1H，4-CH)；13C NMR(CDCl3)δ14.03(C-18)，15.59(C-2′)，23.22(C-
15)，25.54(C-11)，27.13(C-1′)，27.63(C-7)，29.17(C-6和C-3′)，31.69(C-12)，
33.67(C-16)，38.56(C-8)，43.83(C-9)，46.92(C-13)，48.64(C-14)，93.93(C-17)，
124.92(C-3)，125.39(C-1和C-2)，128.70(C-1)，136.18(C-10)，139.56(C-5)，
171.70(C-4′)；EI-HRMS：计算值C22H28O2 324.20892测量值324.20702.
实施例18D
内酯76a和76b的合成。在0℃下搅拌127μl(1.0mmol)二异丙胺、0.5ml(0.80mmol)n-BuLi(1.6M)和5ml干THF的混合液30分钟。将溶液在-78℃下冷却，滴加入75mg在10ml干THF中溶解的内酯77(0.233mmol)。1小时后，加入90μl的CH3I，搅拌混合液过夜，使其加热到室温。用水终止反应溶液，EtOAc提取。水洗有机相，MgSO4干燥。蒸发掉溶剂后，粗化合物用己烷/EtOAc(95∶5)作为洗脱液的快速色谱纯化，得28mg(36％，两步)的单甲基化的内酯76a和33mg(40％，两步)二甲基化的内酯76b。
1，3，5(10)-雌三烯-17(R)-螺-2’-(5’-甲基-6’-氧代)四氢吡喃(76a)[唯一主要异构体]。白色固体；
IRν(膜)：1734(C＝O，内酯)；
1H NMR(CDCl3)δ1.02(s，3H，18-CH3)，1.25(d，J＝6.8Hz，3H，CHCH3)，
2.56(m，1H，CHCH3)，2.87(m，2H，6-CH2)，7.12(m，3H，1-CH，2-CH，
3-CH)，7.29(d，J＝6.1Hz，1H，4-CH)；13C NMR(CDCl3)δ14.34(C-18)，17.26
(CHCH3)，23.52(C-15)，24.44(C-2′)，26.78(C-11)，27.28(C-1′)，27.40(C-7)，
29.41(C-6)，32.01(C-12)，33.51(C-3′)，34.00(C-16)，38.84(C-8)，44.14(C-9)，
47.21(C-13)，48.76(C-14)，92.75(C-17)，125.22(C-3)，125.56(C-1和C-2)，
128.97(C-4)，135.51(C-10)，139.87(C-5)，175.84(C-4′).
1，3，5(10)-雌三烯-17(R)-螺-2’-(5’，5’-二甲基-6’-氧代)四氢吡喃(76b)。白色固体；
IRν(膜)：1724(C＝O内酯)；1H NMR(CDCl3)δ
1.02(s，3H，18-CH3)，1.28(s，6H，2xCH3)，2.88(m，2H，6-CH2)，7.13(m，3H，
1-CH，2-CH，3CH)，7.30(d，J＝6.2Hz，1H，4-CH)；13C NMR(CDCl3)δ14.41
(C-18)，23.29(C-15)，25.59(C-1′)，25.84(C-11)，27.39(C-7)，27.54和27.76
(2x CH3)，29.42(C-6)，31.51(C-12)，32.02(C-16)，34.82(C-2′)，37.79(C-3′)，
38.87(C-8)，44.15(C-9)，47.25(C-13)，48.84(C-14)，93.55(C-17)，125.21(C-
3)，125.52(C-2)，125.56(C-1)，128.99(C-4)，135.52(C-10)，139.87(C-5)，
177.82(C-4′).
实施例19
2-硝基-1，3，5(10)-雌三烯-17-螺-δ-内酯衍生物
流程16描述了这些合成。
流程16
a.NaNO2，HNO3，AcOH b.TBDMSCl，咪唑c.HCC(CH2)2OTHP，MeLi d.H2，Pd/CaCO3 e.5％HCl，MeOH f.琼斯试剂g.LDA，MeI h.K2CO3，CH3OCH2CH2Cl，CH3CN，加热
实施例19A
3-羟基-2-硝基1，3，5(10)-雌三烯-17酮(79a)。Stubenrauch和Knuppen[2]描述了标题化合物的制备。如下操作。
将雌甾酮(37，18.004g，66.6mmol)溶解于沸腾的醋酸(540ml)中，将温度冷却到50℃。用70％硝酸(4.5ml，70mmol)，水(10ml)和若干亚硝酸钠结晶制备硝化液，加热到50℃，边搅拌边加入到雌甾酮溶液中。在室温下搅拌过夜后，抽气过滤黄色沉淀，从92％含水醋酸重结晶。如此可得浅黄色固体的4-硝基衍生物(6.800g，32％)。
IR(ν)3227(OH)，2931，
2864，1723(C＝O)，1626，1584，1523，1458，1404，1374，1295，1264，1245，1211，
1169，1085，1062，1027，954，930，908，881，823，796，719，654，588，556，530，
494cm-1；1H NMR(吡啶-ds)δ0.85(3H，s，18′-CH3)，2.85(2H，d，6′-CH2
)，5.00(1H，s，OH)，7.11(1H，d，J＝8.7Hz，2′-CH)，7.26(1H，d，J＝8.7Hz，
1′-CH)；13C NMR(吡啶-ds)δ13.8(C-18)，21.6(C-15)，24.4(C-11)，25.7
(C-7)，26.2(C-12)，32.0(C-6)，35.9(C-16)，37.7(C-8)，44.0(C-14)，47.9(C-13)，
50.1(C-9)，115.4(C-2)，128.4(C-1)，129.0(C-10)，131.8(C-5)，148.4(C-3)，
219.2(C-17).
上述滤液在减压下蒸发，残留物从EtOH/H2O 8.5∶1.5中重结晶。可得棕色固体(7.854g)，进一步用SiO2柱作快速色谱纯化(EtOAc/己烷，梯度8-20％)得纯化的黄色固体化合物79a(6.284g，30％)。
IR(n)：3300
(OH)，2933，2864，1737(C＝O)，1630，1562，1522，1480，1431，1372，1311，
1252，1216，1146，1084，1054，1035，1008，905，832，762，722，662，600，520cm-1
.1H NMR(吡啶-ds)δ0.85(3H，s，18′-CH3)，2.76(2H，d，6′-CH2)，4.99
(1H，s，OH)，6.98(1H，s，4′-CH)，7.96(1H，s，1′-CH).13C NMR(吡啶-ds)
δ13.8(C-18)，21.7(C-15)，25.8(C-11)，26.1(C-7)，29.6(C-12)，31.9(C-6)，35.9
(C-16)，37.8(C-8)，43.5(C-14)，47.9(C-13)，50.3(C-9)，119.8(C-4)，122.2(C-
1)，132.8(C-10)，147.8(C-2)，152.6(C-3)，219.1(C-17).
实施例19B
3-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-硝基-1，3，5(10)-雌三烯-17-酮(76b)。溶解于干DMF(50ml)的2-硝基-雌酮(79a，1.118g，3.55mmol)、咪唑(0.670g，9.84mmol)和TBDMSCl(0.781g，5.18mmol)在Ar(气)下搅拌过夜。然后将混合液倒入冰/水(80ml)中。将白色沉淀过滤，水洗，真空干燥，得到(76b)黄色粉末状(1.447g，95％)
[a]25 D+123.9°(c 1.03，CHCl3)；IR(NaCl) 2933，2860，1736(s，C＝O)，
1617，1561，1518，1492，1408，1351，1291，1256，1054，909，832，790，697cm-1；
1H NMR δ0.24(6H，s，Si(CH3)2)，0.92(3H，s，18-CH3)，1.01(9H，s，
SiC(CH3)3)，1.40-1.78(6H，m)，1.90-2.35(5H，m).2.37-2.60(2H，m)，2.90
(2H，m，6-CH2)，6.67(1H，s，4-CH)，7.76(1H，s，1-CH)；13C NMR δ220.2，
147.2，143.8，139.6，133.3，122.6，122.1，50.3，47.9，43.6，37.8，35.8，31.3，29.4，
26.1，25.7，25.6，21.5，18.2，13.8，-4.4.
实施例19C
3-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-17β-羟基-2-硝基-17α-(4′-(2″-四氢-2″H-吡喃氧基)-丁炔基)-1，3，5(10)-雌三烯(80)。对在Ar(气)下-35℃搅拌的溶解于干THF(75ml)的四氢-2-(丁炔氧基)-2H-吡喃(1071ml，10.91mmol)逐滴加入溶解于7.80ml乙醚的MeLi 1.4M，10.92mmol。将溶液搅拌45分钟，然后在-35℃下加入溶解于干THF(20ml)的酮79b溶液(1.294g，3.01mmol)。75分钟后，冰(20g)和饱和NaHCO3水溶液(70ml)加入到反应液中，用EtOAc来提取水相。合并的有机层用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。粗黄色油体用SiO2(40g，2∶8 EtOAc/己烷)纯化，得黄色泡沫状化合物80(1.617g，92％)
[α]D 25-57.5°(c 0.72，CHCl3)；IR(NaCl)3423(宽，OH)，2936，2870，2366，
1654，1630，1578，1560，1527，1481，1458，1438，1313，1268，1121，1080，1032，
899，869，761，669cm-1；1H NMRδ0.23(6H，s，Si(CH3)2)，0.87(3H，s，
18-CH3)，1.00(9H，s，SiC(CH3)3)，1.20-2.35(20H，m)，2.55(2H，t，J＝6.9Hz，
CCCH2)，2.84(2H，m，6-CH2)，3.55(2H，m，链CH2O)，3.85(2H，m，
CH2O of THP)，4.65(1H，m，CH of THP)，6.65(1H，s，4-CH)，7.76(1H，s，
1-CH)；13C NMRδ147.0，144.2，139.5，133.9，122.6，122.0，98.8，84.5，83.4，
79.8，65.8，62.2，49.4，47.1，43.2，38.9，32.6，30.6，29.6，26.7，26.2，25.6，25.4，
22.8，20.4，19.4，18.2，12.7，-4.4.
实施例19D
3-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-17β-羟基-2-硝基-17α-(4’-(2″四氢2″H-吡喃氧基)-丁基)-1，3，5(10)-雌三烯(81)。溶解于干MeOH(400ml)的化合物80(2.00g，3.42mmol)和5％Pd/CaCO3(400mg)在H2(气)气氛下(气球)搅拌1小时。混合物通过硅藻土过滤，滤液旋转蒸发。残留物用硅胶(2∶8 EtOAc/己烷)纯化，得白色泡沫状固体化合物81(1.483g，74％)
[α]D 25+31.3°
(c 0.90，CHCl3)；IR(NaCl)3458(宽，OH)，2935，2860，1616，1563，1518
(NO2)，1491，1408，1348(NO2)，1291，1256，1119，1070，1023，925，893，832，
784，672cm-1；1H NMRδ0.23(6H，s，Si(CH3)2)，0.91(3H，s，18-CH3)，1.00
(9H，s，SiC(CH3)3)，1.20-2.38(26H，m)，(2.85(2H，m，6-CH2)，3.48(2H，m，
链CH2O)，3.83(2H，m，CH2O of THP)，4.59(1H，m，CH of THP)，6.65
(1H，s，4-CH)，7.75(1H，s，1-CH)；13C NMRδ146.9，144.1，139.4，134.0，
122.4，121.9，98.9，83.2，67.6，67.6，62.4，62.4，49.3，46.6，36.3，34.1，31.3，30.7，
30.3，29.5，26.9，26.0，25.5，25.4，23.3，20.4，19.6，18.1，14.3，-4.4.
实施例19E
17α-(4’-羟丁基)3，17β-二羟基-2-硝基-1，3，5(10)-雌三烯(82)。在MeOH(10ml)中的溶解于5％HCl的化合物81(300mg，0.510mmol)在室温下氩气气氛中搅拌12小时。反应液倒入NaHCO3/冰中，在减压下蒸发掉MeOH。水相用EtOAc提取，合并的有机层用盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。如此可得粗黄色泡沫(198mg，100％)。由快速色谱(由CH2Cl2装柱，EtOAc/CH2Cl2 2∶8，4∶6，1∶1，6∶4，9∶1为洗脱液)纯化，得黄色固体化合物82(127.0mg，64％)
M.p.184-6℃；[α]26 D+58.8°(c.1.00，CHCl)；IR(ν)
3335，2934，2865，1735，1719，1654，1630，1576，1522，1479，1434，1373，1305，
1266，1169，1112，1067，1033，1000，896，874，762，659cm-1；1H NMRδ0.90
(3H，s)，3.69(2H，d，J＝5.7Hz)，6.84(1H，s)，7.98(1H，s)，10.42(1H，s)；13C
NMRδ14.3，19.8，23.3，26.1，26.8，29.8，31.2，33.3，34.3，36.1，39.0，43.2，46.5，
49.4，61.7，62.8，83.4，118.8，121.4，131.6，133.7，149.2，152.8.
实施例19F
2-硝基-1，3，5(10)-雌三烯-3-醇-17(R)-螺-2’-(6’-氧代)四氢吡喃(EM-1124)。在0℃下对搅拌的溶解于干丙酮(25ml)的化合物82(128mg，0.33mmol)缓慢加入第一个1.1当量的琼斯试剂(1.25M，0.29ml，0.80mmol)。搅拌橙色溶液0.5小时后，加入第二个当量。暗色的溶液再搅拌0.5小时，用异丙醇终止反应(绿色沉淀物形成)。混合液搅拌10分钟，然后用硅藻土过滤，旋转蒸发掉滤液。残留物用EtOAc溶解，用饱和NaHCO3水溶液，H2O，盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，旋转蒸发。粗固体用在SiO2的快速色谱(3∶7 EtOAc/己烷)纯化，得黄色固体EM-1124(108mg，85％)。
M.p.213℃；[α]25 D+90.0°(c 0.70，CHCl3)；IR
(NaCl)3198，2934，2876，2245，1720(s，C＝O，内酯)；1630，1577，1522，
1480，1434，1378，1314，1267，1234，1199，1169，1151，1120，1070，1036，1024，
992，914，851，759，732，662，585cm-1；1H NMRδ1.02(3H，s，18-CH3)，1.20-
2.23(16H，m)，2.25-2.65(3H，m)，2.90(2H，m， 6-CH2)，6.85(1H，s，4-CH)，
7.97(1H，s，1-CH)，10.41(1H，s，OH苯酚)；13C NMRδ171.9，152.8，148.9，
133.3，131.7，121.5，118.9，93.0，48.8，47.1，43.1，38.4，33.9，31.6，29.7，29.4，
27.9，26.8，25.8，23.4，15.8，14.2.
实施例19G
2-硝基-1，3，5(10)-雌三烯-3-醇-17(R)-螺-2’-(5’-甲基-6’-氧代)四氢吡喃(EM-1126，EM-1131)。如下制备LDA：在-78℃下Ar(气)中对搅拌的溶解于干THF(5ml)的二异丙胺(92μl，71mg，0.70mmol)加入n-BuLi(1.2M/己烷，580μl，0.68mmol)，在0℃下搅拌溶液25分钟，冷却到-78℃。加入溶解于干THF(5ml)的EM-1124(66mg，0.17mmol)，如此所得的暗橙色溶液搅拌30分钟。加入干HMPA(2ml)，15分钟后，加入MeI(107μl，243mg，1.71mmol)。将此溶液搅拌4小时。反应液用含水饱和NH4Cl终止反应，用EtOAc提取。有机相用1M的含水CuSO4水溶液(4X)，H2O，1M Na2SO3水溶液，盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，最后旋转蒸发，得到粗固体(103mg)。用SiO2的快速色谱(1∶9->2∶8 EtOAc/己烷)纯化，初得EM-1126(11mg，16％)，接着是EM-1131(34mg，34％)，均为黄色固体。
EM-1126：M.p.204-6℃；
[α]25 D+73.4(c 1.67，CDCl3)；IRν3422(br，OH)，2937，2874，1725(vs，CO)，
1630，1577，1525，1479，1458，1432，1378，1311，1269，1249，1205，1138，1150，
1118，1088，1071，1007，990， 934，896，760，731，668，585，495cm-1；1H NMR
δ1.03(3H，s)，1.30(3H，d，J＝7.1Hz)，1.31-1.77(10H，m)，1.89-2.03(5H，m)，
2.15(1H，td，J＝7.1Hz，J′＝5.0Hz)，2.30-2.50(2H，m)，2.90(2H，dd，J＝8.3Hz，
J′＝4.9Hz)，6.85，(1H，s)，7.98(1H，s)，10.43(1H，s，OH)；13C NMRδ174.8，
152.9，149.0，133.4，131.7，121.5，118.9，93.4，48.7，47.1，43.1，38.5，36.2，34.6，
31.6，29.7，28.6，26.9，25.9，25.2，23.4，17.4，14.4.
EM-1131(EM-1126的差向异构体，真正结构未测定)：
M.p.206-8℃；[α]25 D+62.6°(c 0.68，CDCl3)；IRν3422(br，OH)，3192，2934，
2876，2858，2824，1721(vs，CO)，1631，1578，1522，1482，1458，1436，1377，
1314，1271，1237，1204，1173，1120，1103，1082，1051，1019，1002，933，901，
877，860，759，663，638，600，495cm-1；1H NMRδ1.01(3H，s)，1.24(3H，d，
J＝7.0Hz)，1.31-1.80(10H，m)，1.89-2.20(6H，m)，2.35(1H，br s)，2.55(1H，
六重，J＝7.5Hz)，2.89(2H，t，J＝5.2Hz)，6.84(1H，s)，7.96(1H，s)，10.41
(H，s，OH)；13C NMRδ175.8，152.8，148.9，133.3，131.6，121.4，118.8，92.5，
77.4，77.0，76.6，48.5，47.0，43.0，38.4，33.8，33.4，31.6，29.7，27.16，26.7， 25.8，
24.3，23.6，17.2，14.3.
实施例19H
2-硝基-1，3，5(10)-雌三烯-3-醇-17(R)-螺-2’-(5’，5’二甲基6’-氧代)四氢吡喃(EM-1125)。如下制备LDA：在-78℃下Ar(气)中对搅拌的溶解于干THF(12ml)的二异丙胺(206μl，159mg，1.57mmol)加入n-BuLi(1.2M/己烷，1.28ml，1.53mmol)，在0℃下搅拌溶液20分钟，冷却到-78℃。加入溶解于干THF的EM-1126和EM-1131(153mg，0.38mmol)，如此所得的暗橙色溶液搅拌20分钟。加入干HMPA(4.7ml)，15分钟后，加入MeI(238μl，544mg，3.83mmol)。将此溶液搅拌5分钟，加热到-30℃，再搅拌1小时。反应液用含水饱和NH4Cl终止反应，用EtOAc提取。有机相用盐水(6X)，1M含水Na2SO3，盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，最后旋转蒸发，得到粗液体。用SiO2的快速色谱(1∶9->2∶8 EtOAc/己烷)纯化，得到黄色固体的EM-1125(82mg，52％)。
M.p.195-7℃；[α]25 D+77.8°(c 1.61，
CDCl3)；IRν3421(br，OH)，3194，2954，2927，2873，1718(vs，CO)，1631，
1578，1523，1476，1458，1438，1386，1312，1298，1271，1204，1151，1118，1059，
1032，1016，931，898，872，855，758，663，595cm-1；1H NMRδ1.02(3H，s)，
1.28(6H，s)，1.32-1.77(10H，m)，1.85-2.15(6H，m)，2.36(1H，br s)，2.89(2H，
dd，J＝8.2Hz，J′＝4.9Hz)，6.85(1H，s)，7.97(1H，s)，10.42(H， s，OH)；13C
NMRδ177.7，152.8，149.0，133.3，131.7，121.5，118.9，93.4，48.6，47.1，43.1，
38.5，37.8，34.7，31.6，31.5，29.7，27.7(4)，27.6(8)，26.7，25.9，25.5，23.3，14.4.
实施例19I
2-硝基-3-甲硫基乙氧基-1，3，5(10)-雌三烯-17(R)-螺-2’-(6’-氧代)四氢吡喃(EM-1128)。室温下Ar(气)中，向溶解于无水乙腈(20ml)的EM-1124(40mg，0.117mmol)加入K2CO3(16mg，0.117mmol)和氯乙基甲烷硫化物(39mg，35ml，0.350mmol)。溶液回流44小时。蒸发乙腈到干燥，加入乙酸乙酯(40ml)。有机相用水，盐水洗涤，硫酸镁干燥，得粗产物(49mg)。用2∶8 EtOAc/己烷为洗脱液的硅胶(SiO2，3g)快速色谱纯化，得到EM-1118(35mg，70％)。
IR(ν)2921，1727，1608，1576，
1499，1466，1438，1382，1348，1330，1310，1280，1236，1187，1159，1100，1067，
1036，992，931，914，860，818，731cm-1；1H NMR(CDCl3)δ1.01(3H，s)，
1.25-2.57(19H，m)，2.20(3H，s)2.85(4H，t，J＝6.88Hz)，4.12(2H，t，J＝6.74
Hz)，6.62(1H，d，J＝2.49Hz)，6.71(1H，dd，J1＝2.58Hz J2＝5.89Hz)，7.19
(1H，d，J＝8.54Hz)；13C NMR(CDCl3)δ14.8，15.9，16.2，23.5，26.1，27.5，28.0，
29.5，29.7，32.0，33.1，34.0，39.1，43.7，47.3，48.9，67.4，93.3，112.1，114.6，126.3，
132.6，137.9，156.5，172.1.
实施例20
3-羟基-1，3，5(10)-雌三烯-17(R)-螺-2’-(5’，5’二甲基6’-氧代)四氢吡喃(89)的合成
如17描述了这些合成。
流程17
3-t-丁基二甲基甲硅烷氧基-1，3，5(10)-雌三烯-17-酮(83)。由雌酮制得此醚，所用技术见Pelletier et al.(Steroid：536-547，1994)
3-t-丁基二甲基甲硅烷氧基-17β-羟基-17α-{4’-(2″-四氢-2″H-吡喃基)丁炔-1’-基}-1，3，5(10)-雌三烯(84)。在0C下，向溶解于干THF(600ml)的HC≡C(CH2)2OTHP(18.3ml，117mmol)逐滴加入n-丁基锂(43.7ml，109mmol)，将混合液搅拌90分钟。混合液冷却到-78℃，逐滴加入溶解于THF(500ml)的TBDMS-雌酮37(15g，39mmol)。然后，让混合液的温度升到室温，搅拌L5小时。蒸发掉一半容积的溶剂，加入200ml水。混合液用EtOAc(3×200ml)提取，有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发至干。残留物用己烷/EtOAc(9/1)为洗脱液的硅胶柱色谱纯化，得15.1g(72％)的产物；
IR(NaCl cm-1)3432，2934，2858，1607，
1495，1287，1256，1033，958，839；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.12(d，1H，
J＝8.4Hz)，6.62(dd，1H，J＝2.4，8.4Hz)，6.54(d，1H，J＝2.2Hz)，4.66(br.s.，1H)，
3.89-3.79(m，2H)，3.56-3.50(m，2H)，2.79(br.s.，2H)，2.56(t，2H，J＝7.0Hz)，
2.35-2.17(m，3H)，2.07-1.23(m，17H)，0.98(s，9H)，0.87(s，3H，18-Me)，0.19(s，
6H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ153.3，137.8，133.0，126.1，119.9，117.1，98.7，
84.7，83.2，80.0，65.8，62.1，49.5，47.2，43.7，39.4，39.0，32.9，30.6，29.7，27.3，26.4，
25.7，25.4，22.8，20.3，19.3，18.1，12.8，-4.4.
3-t-丁基二甲基羟甲硅烷氧基-17β-羟基-17α-{4’-(2″-四氢-2″H-吡喃基)丁烷-1’-基}-1，3，5(10)-雌三烯(85)。室温下溶解于EtOAc(500ml)的炔84(15.1g，28mmol)加入5％钯活性碳(1.5g，10％wt)。烧瓶用H2清洗3次(抽真空后用H2)，在1大气压H2下搅拌。反应用TLC跟踪。3小时后，混合液用塞利石塞过滤，在减压下除去溶剂。粗产物无需进一步纯化即可用于下一步；
IR(NaCl，cm-1)3474，2935，2858，1607，1570，
1496，1471，1286，1257，1156，1137，1119，1033，954，839，780；1H NMR(300
MHz，CDCl3)δ7.12(d，1H，J＝8.4Hz)，6.62(dd，1H，J＝2.1，8.4Hz)，6.55(s，
1H)，4.59(br.s.，1H)，3.92-3.73(m，2H)，3.55-3.38(m，2H)，2.82-2.77(m，2H)，
2.30-1.33(m，26H)，0.97(s，9H)，0.90(s，3H，18-Me)，0.18(s，6H)；13C NMR
(75MHz，CDCl3)δ153.27，137.81，133.D8，126.02，119.87，117.06，(98.90，
98.84)，83.38，67.61，62.33，49.50，46.67，43.81，39.58，36.35，34.28，31.60，30.75，
30.36，29.62，27.51，26.26，25.67，25.47，23.37，20.45，19.66，18.12，14.35，-4.43.
3-t-丁基二甲基甲硅烷氧基-17β-羟基-17α-{4’-羟丁烷-1’-基}-1，3，5(10)-雌三烯(86)。在MeOH(400ml)的THP醚85(15.1g，28mmol)中加入p-甲苯磺酸一水合物(150mg，0.8mmol)，搅拌5小时。加入饱和NaHCO3溶液(100ml)，旋转蒸发掉一半容积的溶剂。混合物用CH2Cl2提取，有机相用盐水洗涤，硫酸镁干燥，蒸发至干。粗产物无需进一步纯化即可用于下一步；
IR(NaCl，cm-1)3356，2931，2858，1608，1496，1471，
1286，1256，954，839，780；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.12(d，1H，J＝8.5
Hz)，6.61(dd，1H，J＝2.5，8.5Hz)，6.55(s，1H)，3.69(br.d，2H，J＝5.2Hz)，2.82-
2.78(m，2H)，2.35-2.26(m，1H)，2.20-1.94(m，2H)，1.90-1.81(m，1H)，1.62-
1.22(m，17H)，0.98(s，9H)，0.90(s，3H，18-Me)，0.19(s，6H)；13C NMR(75
MHz，CDCl3)δ153.27，137.81，133.05，126.02，119.89，117.09，83.59，62.56，
49.50，46.69，48.81，39.58，35.98，34.32，33.20，31.61，29.62，27.51，26.26，25.68，
23.37，19.74，18.14，14.36，-4.40.
3-t-丁基二甲基甲硅烷氧基-1，3，5(10)-雌三烯-17(R)-螺2’-(6’-氧代)四氢吡喃(87)。0℃下，向溶解于丙酮(500ml)的二醇86(12.5g，27mmol)逐滴加入2.7M的琼斯试剂溶液(15.1ml，41mmol)。反应液搅拌30分钟。加入2-丙醇(100ml)，再加入饱和NaHCO3溶液(200ml)。蒸发使溶剂体积剩一半，混合物用EtOAc提取。有机相用盐水洗涤，硫酸镁干燥，在减压下浓缩。残留物用己烷/丙酮硅胶柱色谱纯化获得8.3g内酯。(产率68％三步)；
IR(NaCl，cm-1)：2960，2930，2857，1732，1607，1496，1284，1264，1244，1037，
958，840；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.11(d，1H，J＝8.4Hz)，6.61(dd，1H，
J＝2.3，8.4Hz)，6.56(s，1H)，2.85-2.79(m，2H)，2.58-2.39(m，2H)，2.38-2.25(m，
1H)，2.21-2.10(m，1H)，2.03-1.27(m，15H)，1.02(s，3H，18-Me)，0.97(s，9H)，
0.18(s，6H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ172.00，153.36，137.63，132.62，
126.02，119.92，117.19，93.25，48.88，47.26，43.68，39.05，33.98，31.96，29.50，
29.48，27.94，27.46，25.98，25.67，23.48，18.12，15.87，14.30，-4.43.
3-t-丁基二甲基甲硅烷氧基-1，3，5(10)-雌三烯-1 7(R)-螺2’-(5’，5’-二甲基-6’-氧代)四氢吡喃(88)。在氩气下1L干烧瓶中将内酯87(8.6g，19mmol)溶解于干THF(300ml)，冷却到0℃。逐滴加入1M LiHMDS(47.3ml，47.3mmol)。混合液在0℃下搅拌15分钟，冷却到-78℃，加入甲基碘化物(5.9ml，79mmol)。反应在此温度下搅拌1小时，然后在2小时中让温度上升到室温。加入饱和的NH4Cl溶液(200ml)，用EtOAc提取混合液。有机层用饱和Na2S2O3溶液，盐水洗涤，硫酸镁干燥，减压浓缩。残留物用己烷/丙酮(5/1)为洗脱液色谱纯化得到7.4g二甲基化合物；
IR(NaCl，cm-1)2954，2930，2858，1725，
1496，1287，1258，1150，1137，956，840；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.11(d，
1H，J＝8.5Hz)，6.62(dd，1H，J＝2.4，8.5Hz)，6.55(d，1H，J＝2.1Hz)，2.81-2.78(m，
2H)，2.36-2.28(m，1H)，2.20-1.38(m，16H)，1.28(s，3H)，1.27(s，3H)，1.02(s，
3H，18-Me)，0.97(s，9H)，0.18(s，6H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ177.79，
153.33，137.62，13262，125.99，119.90，117.14，93.66，48.67，47.24，43.65，39.06，
37.74，34.79，31.96，31.56，29.50，27.73，27.61，27.42，26.01，25.65，25.55，23.26，
18.11，14.42，-4.43.
1，3，5(10)-雌三烯-3-醇-17(R)-螺-2’-(5’，5’-二甲基-6’-氧代)四氢吡喃(89)。在0℃下，向溶解于THF(300ml)的甲硅烷基醚88(7.1g，14.7mmol)中逐滴加入1M TBAF(17.6ml，17.6mmol)溶液，反应液搅拌15分钟，加入冰水(200ml)来沉淀化合物。烧瓶置于旋转蒸发仪上，减少THF的容积，然后置于冰浴上。过滤收集沉淀物，用冷水洗涤，在恒温箱内干燥(30℃)24小时，制得5.4g(100％)3-OH化合物；
IR(NaCl，cm-1)：3357，2932，2871，1695，1287，1158；1H
NMR(300MHz，CDCl3)δ7.14(d，1H，J＝8.4Hz)，6.63(dd，1H，J＝2.6，8.4Hz)，
6.55(d，1H，J＝2.6Hz)，4.62(br.s，1H，OH)，2.81-2.79(m，2H)，2.38-2.29(m，
1H)，2.20-1.81(m，5H)，1.76-1.31(m，11H)，1.29(s，3H)，1.28(s，3H)，1.01(s，
3H，18-Me)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ178.06，153.52，138.08，132.19，
126.42，115.26，112.74，93.80，48.69，47.29，43.65，39.14，37.81，34.84，31.98，
31.61，29.53，27.76，27.64，27.39，26.12，25.59；23.29，14.43.
实施例21
3-羟基-1，3，5(10)-雌三烯-17(R)-螺-2’-(5’，5’-二甲基-6’-氧代)四氢吡喃-3-衍生物的合成
流程18描述了这些合成。流程18
EM-1368CS(R＝CH2CH2OCH3)EM-1389CS(R＝CH2CH2N(CH3)2)EM-1390CS(R＝CH2CH2NC5H10)
实施例21A
3-乙氧基-1，3，5(10)-雌三烯-17(R)-螺-2’-(5’，5’-二甲基-6’-氧代)四氢吡喃(EM-1369)的合成。氩气下，向溶解于无水THF(10ml)的内酯89(50mg，0.136mmol)中加入K2CO3(26mg，0.190mmol)，18-冠-6(14mg，0.054mmol)和乙基溴(303μl，4.08mmol)。溶液回流24小时。加入水(10ml)，用乙酸乙酯(2×20ml)提取产物，用盐水洗涤，硫酸镁干燥。蒸发掉溶剂后，粗产物用乙酸乙酯/己烷(1∶9)为洗脱液的硅胶快速色谱纯化，得纯化的EM-1369白色固体；59％产率；
IR(膜NaCl)ν2930，
2872，1732，1608，1573，1500，1477，1455，1385，1309，1236，1149，1137，1114，
1051，1017；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.02(s，3H，18-CH3)，1.28(2s，
6H，2xCH3)，1.30 to 2.36(m，17H)，1.39(t，J＝7.0Hz，3H，CH3CH2O)，2.84
(m，2H，6-CH2)，4.00(q，J＝7.0Hz，2H，CH3CH2O)，6.62(d，J＝2.5Hz，1H，
4-CH)，6.70(dd，J1＝2.5Hz和J2＝8.5Hz，1H，2-CH)，7.19(d，J＝8.5Hz，
1H，1-CH)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ14.44，14.91，23.30，25.61，26.11，
27.48，27.66，27.77，29.73，31.63，32.01，34.85，37.80，39.17，43.69，47.30，48.71，
63.31，93.70，11205，114.50，126.21，132.10，137.76，156.88，177.85；HRMS
计算值C26H37O3(M++H)：397.27426，测量值397.27520.
实施例21B
合成EM-1368-CS，EM-1389-CS和EM-1390-CS的典型过程。氩气下向溶解于无水乙腈(20ml)的内酯89(0.20mmol)中加入K2CO3(0.20mmol)。适当的亲电试剂(16.0mmol)(氯乙氧基甲烷，2-二甲基氨基乙基氯·HCl，和1-(2-氯-乙基)-哌啶·HCl)。溶液回流56小时。蒸发掉乙腈至干，加入乙酸乙酯(40ml)。有机相用水，盐水洗涤，硫酸镁干燥，得到粗产物，粗产物用乙酸乙酯/己烷(1∶9)为洗脱液的硅胶快速色谱纯化，得EM-1368CS和用CH2Cl2/Et3N(96.5∶0.5)为洗脱液得EM-1389CS和EM-1390CS。
3-甲氧基乙氧基-1，3，5(10)-雌三烯-17(R)-螺-2’-(5’，5’-二甲基-6’-氧代)四氢吡喃(EM-1368-CS)。白色固体；产率74％；
IR(膜NaCl)ν2930，2873，1722，1609，1574，1499，1455，1385，1309，1237，1201，
1135，1064，1032，1017；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.02(s，3H，18-CH3)，
1.28(2s，6H，2xCH3)，1.30 to 2.35(m，17H)，2.85(m，2H，6-CH2)，3.44(s，
3H，OCH3)，3.73(t，J＝4.7Hz，2H，CH3OCH2CH2O)，4.09(t，J＝4.7Hz，
2H，CH3OCH2CH2O)，6.66(d，J＝2.5Hz，1H，4-CH)，6.73(dd，J1＝2.5Hz
和J2＝8.6Hz，1H，2-CH)，7.19(d，J＝8.6Hz，1H，1-CH)；13C NMR(75
MHz，CDCl3)δ14.44，23.29，25.61，26.09，27.45，27.66，27.76，29.71，31.62，
31.99，34.85，37.79，39.14，43.67，47.29，48.70，59.16，67.20，71.12，93.70，
112.16，114.67，126.21，132.49，137.78，156.72，177.85；HRMS计算值
C27H39O4(M++H)：427.28482，测量值427.28690.
3-(N，N-二甲氨基乙基)-1，3，5(10)-雌三烯-17(R)-螺-2’-(5’，5’-二甲基-6’-氧代)四氢吡喃(EM-1389-CS)。白色固体；产率40％；
IR(膜NaCl)ν2936，2871，2819，2770，1723，1609，1575，1499，1456，
1385，1309，1290，1256，1238，1202，1149，1032；1H NMR(300MHz，CDCl3)
δ1.01(s，3H，18-CH3)，1.28(2s，6H，2xCH3)，1.30-2.20(m，17H)，2.33(s，
6H，(CH3)2N)，2.71(t，J＝5.8Hz，2H，NCH2CH2O)，2.83(m，2H，6-CH2)，
4.04(t，J＝5.8Hz，2H，NCH2CH2O)，6.65(d，J＝2.4Hz，1H，4-CH)，6.73
(dd，J1＝2.7Hz和J2＝8.6Hz，1H，2-CH)，7.19(d，J＝8.6Hz，1H，1-CH)；
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ14.45，23.30，25.62，26.11，27.46，27.67，27.77，
29.73，31.64，32.01，34.86，37.79，39.16，43.70，45.87，47.30，48.72，58.35，65.92，
93.71，112.13，114.59，126.21，132.34，137.79，156.79，177.85；HRMS
计算值C28H42O3N(M++H)：440.31647，测量值440.31520.
3-(N-哌啶基-乙基)-1，3，5(10)-雌三烯-17(R)-螺-2’-(5’，5’-二甲基-6’-氧代)四氢吡喃(EM-1390-CS)。白色固体；产率69％；IR(膜NaCl)ν2933，2871，2783，1724，1609，1574，1499，1455，1385，1308，1290，1256，1236，1202，1148，1136，1033；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.01(s，3H，18-CH3)，1.28(2s，6H，2xCH3)，1.30 to2.40(m，17H)，2.50(m，4H，(CH2)2N)，2.76(t，J＝6.2Hz，2H，NCH2CH2O)，2.84(m，2H，6-CH2)，4.08(t，J＝6.2Hz，2H，NCH2CH2O)，6.63(d，J＝2.6Hz，1H，4-CH)，6.71(dd，J1＝2.6Hz；和J2＝8.6Hz，1H，2-CH)，7.18(d，J＝8.6Hz，1H，1-CH)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ14.46，23.31，24.18，25.63，25.92，26.13，27.47，27.68，27.79，29.74，31.65，32.02，34.87，37.81，39.17，43.71，47.32，48.73，55.00，57.98，65.83，93.70，112.14，114.60，126.23，132.32，137.81，156.72，177.87；HRMS计算值C31H46O3N(M++H)：480.34778，测量值480.34550.实施例22
2-氯-1，3，5(10)-雌三烯-17-螺-δ-内酯衍生物流程19描述了这些合成。
流程19
a.PhSeCl，CHCl3 b.NCS，CHCl3 c.Cs2CO3，CH3OCH2CH2Cl，CH3CN，NaI
实施例22A
3-羟基-2-苯基硒基-1，3，5(10)-雌三烯-17(R)-螺-2’-(5’，5’-二甲基-6’-氧代)四氢吡喃(90)。在氩气下溶解于干CHCl3(24ml)的3-羟基-1，3，5(10)-雌三烯-17(R)-螺-2’-(5’，5’-二甲基-6’-氧代)四氢吡喃(89)(406mg，1.10mmol)和苯基硒基氯化物(253mg，1.32mmol)在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌过夜。将得到的黄色溶液倒入冰/水中，然后用CH2Cl2(3X)提取。合并的有机相干燥(棉塞)，然后通过旋转蒸发得粗多泡的固体。用1∶9EtOAc/己烷为洗脱液的快速色谱纯化得化合物90(353mg，61％)和4-异构体(86mg，5％)。化合物90：
[α]25 D+77.7°(c 1.14，CHCl3)；IRν
3366，3050，2965，2928，2869，1709，1603，1576，1550，1458，1438，1384，1349，
1310，1294，1262，1202，1157，1141，1114，1065，1017，984，892，845，736，689，
665，593，555，498，460cm-1；1H NMR(CDCl3)δ1.02(3H，s)，1.27(9)(3H，s)，
1.28(4)(3H，s)，1.27-1.80(11H，m)，1.88-2.28(6H，m)，2.87(2H，t，J＝4.8Hz)，
6.24(1H，s，OH)，6.80(1H，s)，7.21(5H，br s)，7.52(1H，s)；13C NMR(CDCl3)
δ14.4，23.3，25.5，26.1，27.2，27.6，27.7，29.5，31.5，31.8，34.7，37.7，38.9，43.4，
47.2，48.6，93.6，111.6，114.7，126.5，129.2(6)，129.3(4)，131.2，133.3，134.7，
141.4，154.4，177.8.
实施例22B
2-氯-3-羟基-1，3，5(10)-雌三烯-17(R)-螺-2’-(5’，5’-二甲基-6’-氧代)四氢吡喃(91)。溶解于干CHCl3(30ml)的化合物90(347mg，0.66mmol)和N-氯琥珀酰亚胺(177mg，1.33mmol)在0℃氩气下搅拌30分钟。将溶液倒入冰/水中，然后用CH2Cl2(3X)提取。合并的有机相干燥(棉塞)，然后通过旋转蒸发得粗固体。用1∶9EtOAc/己烷为洗脱液的快速色谱纯化得化合物91(104mg，39％)的白色固体。1H NMR(CDCl3)δ1.01(3H，s)，1.28(6H，s)，1.25-1.75(11H，m)，1.85-2.28(6H，m)，2.80(2H，dd，J′＝8.7Hz，J″＝3.9Hz)，5.39(1H，br s，OH)，6.73(1H，s)，7.19(1H，s)；13C NMR(CDCl3)δ14.4，23.3，25.6，26.1，27.2，27.7，27.8，29.1，31.6，31.9，34.8，37.8，38.8，43.5，47.3，48.6，93.6，116.0，117.1，125.6，133.5，137.2，149.0，177.8.
实施例22C
2-氯-3-甲氧基乙氧基-1，3，5(10)-雌三烯-17(R)-螺-2’-(5’，5’-二甲基-6’-氧代)四氢吡喃(EM-1371)。溶解于乙腈(45ml)的化合物91(95mg，0.24mmol)，Cs2CO3(230mg，0.70mmol)，2-氯乙基甲基醚(1.72mg，0.24mmol)和NaI(4mg，0.02mmol)回流4小时。溶液旋转蒸发，残留物用H2O/CH2Cl2溶解。水相用CH2Cl2(3X)提取。合并的有机相硫酸镁干燥，过滤，然后旋转蒸发。粗固体用1∶9到2∶8的EtOAc/己烷为洗脱液的快速色谱纯化得EM-1371(73mg，67％)的白色固体。IRν 2982，2963，2927，2880，1718，1654，1598，1499，1458，1397，1387，1364，1323，1307，1286，1259，1247，1210，1151，1125，1059，1032，1018，987，928，885，866，738，669cm-1；1H NMR(CDCl3)δ1.02(3H，5)，1.28(6H，s)，1.29-1.75(11H，m)，1.85-2.35(6H，m)，2.80(2H，br t，J＝5.0Hz)，3.48(3H，s)，3.78(2H，t，J＝5.2Hz)，4.14(2H，t，J＝5.2Hz)，6.66(1H，s)，7.25(1H，s)；13C NMR(CDCl3)δ14.4，23.2，25.5，26.0，27.2，27.6，27.7，29.3，31.5，31.9，34.7，37.7，38.7，43.4，47.2，48.5，59.3，68.9，70.8，93.5，114.5，120.3，127.0，133.7，136.1，152.1，177.7.实施例23
3-羟基-2，4-二卤-1，3，5(10)-雌三烯-17-螺-(二甲基-δ-内酯)衍生物流程20描述了这些合成。
流程20
实施例23A
2，4-二卤-3-羟基-1，3，5(10)-雌三烯-17(R)-螺-2’-(5’，5’-二甲基-6’-氧代)四氢吡喃(92)。在氩气气氛下，溶解于无水氯仿(1.3％ W/V)的3-羟基-1，3，5(10)-雌三烯-17(R)-螺-2’-(5’，5’-二甲基-6’-氧代)四氢吡喃(89)和N-卤代琥珀酰亚胺(2当量)在室温下搅拌1.5小时。反应液用二氯甲烷稀释，盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤和蒸发。粗混合物用快速色谱(己烷-乙酸乙酯32-1至己烷-乙酸乙酯9-1)纯化，得化合物92(如，EM-1382-CS，X＝Br，62％)：
IR(NaCl)3197，2936，2872，1694，1466，1387，1297，1154cm-1；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.01(s，3H)，1.29(s，6H)，1.35-2.35(m，17H)，
2.65(m，1H)，2.88(dd，J＝6.1和18.0Hz，1H)，5.83(s，1H)，7.40(s，1H)；13C
NMR(75MHz，CDCl3)δ14.35，23.25，25.55，26.29，27.39，27.69，27.76，
30.98，31.58，31.77，34.76，37.80，38.12，43.59，47.11，48.50，93.44，106.36，
113.21，128.45，135.23，136.51，147.17，177.75.
实施例23B
3-取代的-2，4-二卤-1，3，5(10)-雌三烯-17(R)-螺-2’-(5’，5’-二甲基-6’-氧代)四氢吡喃(93)
方法A：在氩气气氛下，溶解于二甲基甲酰胺(3.3％ W/V)的化合物92，无水碳酸钾(1.2当量)和烷基碘化物(2.0当量)在30℃搅拌1小时。反应液在室温下冷却，用饱和氯化铵终止反应，用乙酸乙酯提取。有机相用盐水终止反应，硫酸镁干燥，过滤和蒸发。粗混合物用快速色谱(己烷-乙酸乙酯49-1至己烷-乙酸乙酯19-1)纯化，得化合物93(如，EM-1385-CS，X＝Br，R＝Me，78％)：
IR(NaCl)2935，2870，
1720，1462，1384，1298，1150cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.01(s，
3H)，1.29(s，6H)，1.30-2.35(m，17H)，2.68(m，1H)，2.88(dd，J＝5.6和18.2
Hz，1H)，3.86(s，3H)，7.45(s，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ14.36，
23.28，25.59，26.24，27.45，27.72，27.80，31.07，31.62，31.84，34.79，37.84，37.99，
43.87，47.11，48.63，60.38，93.45，114.48，121.45，129.07，137.31，139.26，
151.96，177.75.
方法B：在氩气气氛下，溶解于THF(1.5％ W/V)的化合物92，三苯基膦(6当量)和乙醇(6当量)在0℃下冷却，用偶氮二羧二乙酯(6当量)处理。溶液在室温下加热，搅拌2小时，蒸发。粗混合物用快速色谱(己烷-乙酸乙酯19-1)纯化，得化合物93(如，EM-1387，X＝Br，R＝烯丙基，72％)：IR(净)2937，2871，1722，1453，1386cm-1，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.01(s，3H)，1.28(s，6H)，1.30-2.35(m，17H)，2.68(m，1H)，2.88(dd，J＝5.8和18.0Hz，1H)，4.50(d，J＝5.6Hz，2H)，5.30(dd，J＝1.3and 10.3Hz，1H)，5.46(dd，J＝1.3and17.0Hz，1H)，6.18(m，1H)，7.45(s，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ14.35，23.26，25.56，26.20，27.42，27.69，27.77，31.09，31.59，31.81，34.76，37.81，37.93，43.84，47.08，48.60，73.79，93.42，114.76，118.41，121.73，129.04，133.20，137.24，139.21，150.86，177.72.实施例242-氟-1，3，5(10)-雌三烯-17二甲基-δ-内酯衍生物的合成流程21描述了这些合成。
流程21a.K2CO3，NaI，CH3OCH2CH2Cl，CH3CN，Δ b.Na2S2O4，NaOH，丙酮，H2O c.BF3-OEt2，t-BuONO，d.HCC(CH2)2OTHP，MeLi e.H2，Pd/CaCO3，MeOH f.PTSA，MeOH g.琼斯试剂h.LiHMDS，
实施例24A
2-硝基-3甲氧基乙氧基-1，3，5(10)-雌三烯-17-酮(94)。由化合物79a(905mg，2.87mmol)，K2CO3(793mg，5.74mmol)，2-氯乙基甲基醚(17ml，18g，189mmol)和NaI(43mg，0.29mmol)在乙腈(60ml)中的混合物，回流24小时。溶剂旋转蒸发掉，残留物用H2O/EtOAc溶解。水相用EtOAc(3X)提取。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤然后旋转蒸发。粗固体用1∶9-2∶8 EtOAc/己烷为洗脱液的快速色谱(SiO2)纯化，回收原料(416mg，46％)，得标题化合物(520mg，49％)的黄色固体。
[α]25 D+135.8°(c 1.28，CHCl3)；IRν3448(w)，2930，2890，1737(CO)，
1617，1568，1518，1498，1454，1409，1373，1351，1339，1287，1194，1129，1070，
1031，1006，960，916，895，874，833，795，758，733，669，594，588cm-1；1H
NMR(CDCl3)δ0.91(3H，s)，1.42-1.66(6H，m)，1.95-2.42(6H，m)，2.51(1H，
dd，J＝18.9Hz，J′＝8.9Hz)，2.92(2H，br t，J＝9.5Hz)，3.45(3H，s)，3.78(2H，t，
J＝5.1Hz)，4.20(2H，t，J＝4.8Hz)，6.80(1H，s)，7.79(1H，s)；13C NMR(CDCl3)
δ13.8，21.5，25.7，26.0，29.7，31.3，35.7，37.8，43.5，47.8，50.2，59.4，69.7，70.7，
115.4，122.9，132.9，137.9，144.1，150.4，220.1.
实施例24B
2-氨基-3-甲氧基乙氧基-1，3，5(10)-雌三烯-17-酮(95)。在回流的溶解于丙酮(120ml)，H2O(24ml)和1M NaOH(24ml，24.0mmol)水溶液的化合物94(506mg，1.35mmol)分批小心地加入固体状的Na2S2O4(3.89g，18.97mmol)。回流持续2小时，然后在真空状态下除去丙酮。加入水(50ml)，用CH2Cl2(4X)提取水相。有机相用硫酸镁干燥，过滤然后蒸发。粗固体用3∶7-1∶1 EtOAc/己烷为洗脱液的快速色谱(SiO2)纯化，得多泡的化合物95(228mg，49％)。
1H NMR(CDCl3)δ0.88
(3H，s)，1.37-2.78(14H，m)，3.41(3H，s)，3.71(2H，t，J＝5.0Hz)，4.0g(2H，2.9
Hz)，6.52(1H，s)，6.65(1H，s).
实施例24C
2-氟-3甲氧基乙氧基-1，3，5(10)-雌三烯-17-酮(96)。在-15℃Ar(气)下将溶解于干CH2Cl2(4ml)的化合物95(228mg，0.66mmol)加入到纯BF3-Et2O(126μl，141mg，1.00mmol)中，然后逐滴加入亚硝酸叔丁酯(95μl，82mg，0.80mmol)。溶液在-15℃下搅拌10分钟，再在0℃下搅拌1.5小时。将戊烷加入到冷溶液中，形成红色胶状固体沉淀。滗去溶剂，用冷Et2O(5ml)洗涤残留物。残留物在真空下干燥得多泡橙-红色固体。在真空下用加热枪加热此固体5分钟。残留物用以3∶7-1∶1EtOAc/己烷为洗脱液的快速色谱(SiO2)纯化，得化合物96(32mg，14％)固体。
1H NMR(CDCl3)δ0.90(3H，s)，1.25-1.64(m，6H)，
1.92-2.29(6H，m)，2.50(1H，dd，J＝18.9Hz，8.9Hz)，2.82(2H，dd，J＝8.4Hz，
J′＝3.5Hz)，3.45(3H，s)，3.75(2H，t，J＝4.7Hz)，4.15(2H，t，J＝4.5Hz)，6.71
(1H，d，J＝8.7Hz)，6.98(1H，d，J＝13.2Hz)；13C NMR(CDCl3)δ13.8，21.5，
25.9，26.5，29.0，29.7，31.5，35.8，38.0，43.9，47.9，50.3，59.2，69.2，71.0，113.1
(d，J＝18.7Hz)，116.1，132.6(d，J＝87.0Hz)，144.5，149.5，152.7，220.6.
实施例24D
2-氟-17β羟基-3甲氧基乙氧基-17α-(4’-(2″-四氢-2″H-吡喃基氧基)-丁炔基)-1，3，5(10)-雌三烯(97)。-30℃Ar(气)下，向搅拌的溶解于干THF(4ml)的2-(3-丁炔氧基)四氢-2H-吡喃(58μl，57mg，0.37mmol)中逐滴加入MeLi(1.4M溶于Et2O，5.39ml，7.55mmol)。溶液在室温下搅拌25分钟，然后冷却到-30℃。加入溶解于干THF(4ml)的化合物96(32mg，0.09mmol)，再搅拌1小时。用冰和饱和的NaHCO3水溶液终止反应溶液，EtOAc提取。有机层用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤和旋转蒸发得化合物97呈粗油状(73mg)。此化合物无需进一步纯化。
实施例24E
2-氟-17β羟基-3-甲氧基乙氧基-17α-(4’-(2″-四氢-2″H-吡喃基氧基)-丁基)-1，3，5(10)-雌三烯(98)。溶解于MeOH(10ml)的粗化合物97(73mg，～0.09mmol)和5％Pd/CaCO3(35mg)的混合物在H2(气)下(气球)室温中搅拌2小时。混合液由硅藻土过滤，在真空下蒸发溶剂，得化合物98(52mg)，粗油状。化合物无需进一步纯化。
实施例24F
2-氟-17β羟基-3甲氧基乙氧基-17α-(4’-羟丁基)-1，3，5(10)-雌三烯(99)。室温下溶解于MeOH(5ml)的化合物98(52mg，～0.09mmol)和PTSA一水合物(7mg，0.04mmol)搅拌3小时。将溶剂减少到1-2ml左右，加入EtOAc，有机相用冷饱和NaHCO3水溶液，H2O和盐水洗涤，硫酸镁干燥，然后蒸发得粗固体化合物99(42mg)。此化合物无需进一步纯化。
实施例24G
2-氟-3甲氧基乙氧基-1，3，5(10)-雌三烯-17(R)-螺-2’-(6’-氧代)四氢吡喃(100)。0℃下在溶解于丙酮(6ml)的粗制化合物99(42mg，～0.09mmol)中加入1.25M H2CrO4(琼斯试剂，326μl，0.4mmol)。搅拌溶液20分钟，再加入1.25M的H2CrO4(琼斯试剂，326μl，0.4mmol)。20分钟后，加入异丙醇(1ml)，搅拌溶液10分钟。滗形成的沉淀，用丙酮(4X)洗涤。将丙酮体积减到2ml左右，然后在EtOAc的帮助下将其倒在冷饱和NaHCO3水溶液上。有机相用水，盐水洗涤，硫酸镁干燥，蒸发得粗制的固体化合物100(33mg)。此化合物无需进一步纯化。
1H NMR
(CDCl3)δ1.01(3H，s)，1.24-2.60(19H，m)，2.78(2H，br s)，3.45(3H，s)，3.74
(2H，dd，J＝5.0Hz，J′＝4.5Hz)，4.14(2H，dd，J＝5.0Hz，J′＝4.5Hz)，6.69(1H，
d，J＝8.7Hz)，6.97(1H，d，J＝13.2Hz)；13C NMR(CDCl3)δ14.3，15.9，23.4，
26.0，27.4，27.9，29.0，29.5，31.9，34.0，38.7，43.6，47.2，48.8，59.2，69.2，71.0，
93.2，113.1(d，J＝18.6Hz)，116.1，132.0，133.3，144.4，151.1(d，JCF＝243.4Hz)，
172.0.
实施例24H
2-氟-3-甲氧基乙氧基-1，3，5(10)-雌三烯-17(R)-螺-2’-(5’，5’-二甲基-6’-氧代)四氢吡喃(EM-1393)。0℃氩气下，在搅拌的溶解于干THF(3ml)的化合物100(33mg，～0.08mmol)中逐滴加入HMDSLi(1.0M溶解于THF，198μl，0.20mmol)。25分钟后，将溶液冷却到-60℃，加入MeI(99μl，225mg，1.58mmol)。使溶液温度在40分钟内缓慢从-60℃上升到0℃。反应用饱和NH4Cl水溶液终止反应，EtOAc(4X)提取，硫酸镁干燥，过滤，蒸发。粗制化合物用以1∶9EtOAc/己烷为洗脱液的硅胶柱纯化，得EM-1393固体(8mg，19％产率从化合物96，5步)。
IR(ν)2924，2871，2832，1722(CO)，1620，
1586，1513，1454，1384，1357，1306，1290，1268，1201，1149，1133，1116，1032，
1018，931，874，810，789，722cm-1；1H NMR(CDCl3)δ1.02(3H，s)，1.28(0)
(3H，s)，1.28(3)(3H，s)，1.29-2.30(17H，m)，2.80(2H，br s)，3.45(3H，s)，3.75
(2H，t，J＝4.8Hz)，4.15(2H，dd，J＝5.0Hz，J′＝4.6Hz)，6.69(1H，d，J＝8.6Hz)，
6.98(1H，d，J＝13.2Hz)；13C NMR(CDCl3)δ14.4，23.3，25.6，26.1，27.4，27.6，
27.8，29.1，29.7，31.6，34.9，37.8，38.8，43.6，47.3，48.6，59.2，69.2，71.0，93.6，
113.1(d，J＝17.7Hz)，116.1，132.1，133.4，144.4，151.1(d，J＝248.6Hz)，177.8.
实施例25
3-甲硫基乙氧基-1，3，5(10)-雌三烯-δ-内酯的合成
流程22描述了这些合成。
流程22
a.K2CO3，ClCH2CM2SCH3，DMF，回流
实施例25A
3-甲硫基乙氧基-1，3，5(10)-雌三烯-17(R)-螺-2’-(6’-氧代)-四氢吡喃(CS-242)。在室温下氩气中，溶解于无水乙腈(20ml)的1，3，5(10)-雌三烯-3-醇-17(R)-螺-2’-(6’-氧代)-四氢吡喃(EM-919，40mg，0.117mmol)中加入K2CO3(16mg，0.117mmol)和氯乙基甲基硫化物(39mg，35ml，0.350mmol)。将溶液回流44小时。将乙腈蒸发至干，加入乙酸乙酯(40ml)。用水，盐水洗涤有机相，硫酸镁干燥，得粗制产物(49mg)。用以乙酸乙酯/己烷(2∶8)为洗脱液的硅胶柱(SiO2，3g)快速色谱纯化，得目标产物(35mg，70％)。
IR(ν)2921，1727，1608，1576，
1499，1466，1438，1382，1348，1330，1310，1280，1236，1187，1159，1100，1067，
1036，992，931，914，860，818，731cm-1；1H NMR(CDCl3)δ1.01(3H，s)，1.25-
2.57(19H，m)，2.20(3H，s)2.85(4H，t，J＝6.88Hz)，4.12(2H，t，J＝6.74Hz)，
6.62(1H，d，J＝2.49Hz)，6.71(1H，dd，J1＝2.58Hz J2＝5.89Hz)，7.19(1H，d，
J＝8.54Hz)；13C NMR(CDCl3)δ14.8，15.9，16.2，23.5，26.1，27.5，28.0，29.5，
29.7，32.0，33.1，34.0，39.1，43.7，47.3，48.9，67.4，93.3，112.1，114.6，126.3，
132.6，137.9，156.5，172.1ppm.HRMS：FAB M/S [M]+计算值
C25H35O3S：415.23068，测量值415.23250.
实施例26
3-氟-1，3，5(10)雌三烯-17-螺(二甲基-δ-内酯)衍生物的合成
流程23描述了这些合成。
流程23
a.BF3-OEt2，BuONO，CH2Cl2，然后加热b.HCC(CH2)2OTHP，MeLic.H2，Pd/CaCO3，MeOH d.PTSA，MeOH e.琼斯试剂 f.LDA，Mel
实施例26A
2-氨基-1，3，5(10)-雌三烯(101)。标题化合物是由Morrow和Hofer所报道的过程(J.Med.Chem.9，249，-51，1996)由雌酮合成的。
实施例26B
3-氟-1，3，5(10)-雌三烯(102)。从2-氨基雌酮合成3-氟代雌酮的过程是按照由Doyle和Bryder(J.Org.Chem.44，1572-1574，1997)报道的，从芳香胺合成芳烃重氮盐四氟硼酸盐的方法修改而成的。过程如下：在-15℃Ar(气)下，在搅拌的纯三氟化硼醚合物(642μl，719mg，5.07mmol)中加入溶解于干CH2Cl2(10ml)的3-氨基雌酮(101)(910mg，3.38mmol)。15分钟后，逐滴加入溶解于干CH2Cl2(5ml)的亚硝酸叔丁酯(482μl，418mg，4.05mmol)。在-15℃下搅拌现为暗棕色的溶液15分钟，0℃下搅拌30分钟。加入戊烷，形成胶状固体沉淀。滗去溶剂，在真空下干燥残留物，得粗制的浅棕色固体。真空下在70-80℃的油浴中加热纯固体15分钟，得粗制橙色固体。用以1∶9EtOAc/己烷为洗脱液的硅胶柱SiO2次快速色谱纯化，得3-氟代雌酮(102)白色固体(437mg，47％)。
M.p.178℃；[α]25 D+152.0°(c1.03，CDCl3)；IR(ν)
3044，3039，2928，1740(CO)，1611，1585，1495，1474，1458，1428，1405，1377，
1340，1272，1245，1230，1212，1148，1094，1084，1053，1008，908，889，817，784，
718，704，642，620，580，564，467cm-1；1H NMR(CDCl3)δ0.92(3H，s)，1.37-
1.70(6H，m)，1.93-2.44(6H，m)，2.52(1H，dd，J＝18.8Hz，J′＝9.0Hz)，2.91
(2H，dd，J＝8.4Hz，J′＝3.8Hz)，6.82(2H，dq，J＝8.3Hz，J′＝2.8Hz)，7.23(1H，
dd，J＝8.5Hz，J′＝5.8Hz)；13C NMR(CDCl3)δ13.8，21.6，25.9，26.3，29.5，
31.5，35.9，38.1，44.0，47.9，50.4，112.5(d，J＝21.6Hz)，115.1(d，J＝19.7Hz)，
126.8(d，J＝7.5Hz)，135.3，138.7，161.0(d，J＝244.3Hz)，220.7.
实施例26C
3-氟-17β-羟基-17α-(4’-(2″-四氢-2″H-吡喃基氧基-1’-丁炔基)-1，3，5(10)-雌三烯(103)。-30℃氩气下，向搅拌的溶解于干THF(45ml)的2-(3-丁炔氧基)四氢-2H-吡喃(1.21ml，1.199g，7.77mmol)中逐滴加入MeLi(1.4M溶解于Et2O，5.39ml，7.55mmol)。30分钟后，加入溶解于干THF的3-氟代雌酮(102)，搅拌溶液2小时。用冰和饱和NaHCO3水溶液终止反应，用EtOAc提取溶液。有机层用水，盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，旋转蒸发，得粗制的橙色油体。用以(1∶9->2∶8->3∶7)EtOAc/己烷为洗脱液的硅胶柱SiO2快速色谱纯化，得纯化合物103固体(789mg，83％)。
[α]25 D-4.7°(c 1.14，CDCl3)；IR(ν)3432(br，OH)，2937，2870，1611，1589，
1495，1458，1438，1420，1380，1354，1285，1233，1201，1183，1122，1073，1032，
970，911，870，846，815，783，728，692，563，466cm-1；1H NMR(CDCl3)δ0.87
(3H，s)，1.25-2.05(17H，m)，2.22-2.36(3H，m)，2.56(2H，t，J＝7.0Hz)，2.84
(2H，br t，J＝4.8Hz)，3.49-3.59(2H，m)，3.79-3.88(2H，m)，4.66(1H，br s)，
6.80(2H，dq，J＝9.8Hz，J′＝2.8Hz)，7.24(1H，dd，J＝8.4Hz，J′＝5.8Hz)；13C
NMR(CDCl3)δ12.7，19.1，20.2，22.7，25.3，26.3，26.9，29.5，30.4，32.7，38.9，
39.1，43.5，46.9，49.3，61.8，65.7，79.6，82.9，84.6，98.4，112.1.(d，J＝20.9Hz)，
114.9(d，J＝20.6Hz)，126.6(d，J＝8.5Hz)，135.7，138.7(d，J＝6.7Hz)，160.7(d，
J＝244.8Hz).
实施例26D
3-氟-17β-羟基-17α-(4’-(2″-四氢-2″H-吡喃基氧基-1’-丁基)-1，3，5(10)-雌三烯(104)。于MeOH(40ml)的化合物103(720mg，～1.69mmol)和5％Pd/CaCO3(123mg)的悬浮液在H2(气)下(气球)室温中搅拌2小时。混合液由硅藻土过滤，旋转蒸发溶剂，得化合物104(692mg，95％)固体。化合物无需进一步纯化即可用于下一步。
[α]25 D+28.8°(c 0.59，
CDCl3)；IR(ν)3464(br w，OH )，2938，2870，1611，1588，1494，1453，1440，
1380，1271，1252，1234，1200，1142，1119，1076，1024，989，971，930，910，868，
815，782，731cm-1；1H NMR(CDCl3)δ0.91(3H，s)，1.31-2.35(20H，m)，2.84
(2H，br t，J＝4.8Hz)，3.43-3.52(2H，m)，3.78-3.88(2H，m)，6.80(2H，dq，J＝8.3
Hz，J′＝2.7Hz)，7.23(1H，dd，J＝8.4Hz，J′＝6.1Hz)ppm；13C NMR(CDCl3)δ
14.4，19.7，20.5，23.4，25.5，26.3，27.3，29.7，30.4，30.8，31.6，34.3，36.4，39.2，
39.4，43.8，46.7，62.4，67.7，83.4，98.4(d，J＝4.5Hz)，112.3(d，J＝21.0z)，
115.0(d，J＝20.3Hz)，126.7(d，J＝8.1Hz)，136.0，138.9(d，J＝6.6Hz)，160.9(d，
J＝244.1Hz).
实施例26E
3-氟-17β-羟基-17α-(4’-羟基丁基)-1，3，5(10)-雌三烯(1045)。室温下溶解于MeOH的化合物104(692mg，1.61mmol)和PTSA-水合物(31mg，0.16mmol)搅拌过夜。将溶剂减少到10ml左右，加入EtOAc(125ml)。溶液用饱和NaHCO3水溶液，H2O和盐水洗涤，硫酸镁干燥，然后蒸发得粗制固体。用以(3∶7至1∶1)EtOAc/己烷为洗脱液的硅胶柱纯化，得化合物105固体(469mg，84％)。
[α]25 D+42.6°(c 1.07，CDCl3)；IR
(ν)3362 (br s，OH)，2933，2866，1740(w)，1611，1589，1495，1458，1420，1376，
1303，1271，1236，1144，1036，1008，931，912，870，816，783，728，562，468
cm-1；1H NMR(CDCl3)δ0.91(3H，s)，1.25-1.65(17H，m)，1.85-2.35(4H，m)，
2.85(2H，br t，J＝4.6Hz)，3.70(2H，br t，J＝5.9Hz)，6.81(2H，dq，J＝8.4Hz，
J′＝1.1Hz)，7.22(1H，dd，J＝8.4Hz，J′＝6.0Hz)；13C NMR(CDCl3)δ14.3，
19.8，23.4，26.3，27.3，29.6，31.6，33.3，34.4，36.1，39.4，43.8，46.7，49.5，62.7，
83.5，112.3(d，J＝19.9Hz)，115.1(d，J＝20.5Hz)，126.7(d，J＝8.1Hz)，135.9，
138.9(d，J＝6.9Hz)，160.9(d，J＝243.8Hz).
实施例26F
3-氟-1，3，5(10)-雌三烯-17(R)-螺-2’-(6’-氧代)四氢吡喃(EM-1170)。0℃下在搅拌的溶解于丙酮(40ml)的化合物105(410mg，1.18mmol)中加入琼斯试剂(1.25M，1.04ml，1.30mmol)。搅拌溶液15分钟，再加入琼斯试剂(1.25M，1.04ml，1.30mmol)。50分钟后，加入异丙醇(1ml)终止反应过量的试剂，搅拌溶液10分钟。沉淀用硅藻土过滤，旋转蒸发丙酮。残留物用EtOAc溶解，用饱和NaHCO3水溶液，水，盐水洗涤溶液，硫酸镁干燥，蒸发得粗制的固体化合物。用以(2∶8->3∶7)EtOAc/己烷为洗脱液的硅胶柱纯化，得EM-1170固体(298mg，72％)。
[α]25 D+47.0°(c 1.09，CDCl3)；IR(ν)3435，3040，2955，2933，2906，
2879，2836，2815，1885，1736(CO)，1611，1586，1494，1467，1435，1419，1383，
1366，1356，1328，1312，1290，1263，1232，1182，1140，1103，1067，1026，990，
964，933，912，861，822，782，718，670，636，584，563，536，508cm-1；1H NMR
(CDCl3)δ1.02(3H，s)，1.23-2.58(19H，m)，2.85(2H，br t，J＝5.2Hz)，6.80
(2H，dq，J＝8.4Hz，J′＝2.7)，7.23(1H，dd，J＝8.4Hz，J′＝6.0Hz)；13C NMR
(CDCl3)δ14.2，15.7，23.4，25.9，27.1，27.8，29.4，31.8，33.8，38.7，43.5，47.1，
48.7，93.1，112.2(d，J＝20.5Hz)，114.9(d，J＝20.1Hz)，126.6(d，J＝8.5Hz)，
135.4，138.6(d，J＝6.7Hz)，160.8(d，J＝243.8Hz)，171.9.
实施例26G
3-氟-1，3，5(10)-雌三烯-17(R)-螺-2’-(5’，5’-二甲基-6’-氧代)四氢吡喃(EM-1157)。如下制备LDA。-78℃氩气下，在搅拌的溶解于干THF(20ml)的二异丙胺(50μl，386mg，3.82mmol)中逐滴加入n-BuLi(1.6M溶解于己烷，2.38ml，3.82mmol)。在室温下搅拌30分钟，将溶液冷却到-78℃，加入溶解于干THF(15ml)的EM-1170(218mg，0.64mmol)。溶液在室温下搅拌1小时，然后冷却到-78℃，加入MeI(476μl，1.084g，0.64mmol)。溶液在-78℃下搅拌5小时，让溶液温度上升到室温过夜。反应用饱和冰/水终止反应，EtOAc提取，用饱和NH4Cl水溶液，1M Na2SO3水溶液，水，盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，旋转蒸发得粗制固体。用以1∶9EtOAc/己烷为洗脱液的硅胶柱纯化，得EM-1157固体(40mg，17％)
[α]25 D+43.3°(c 1.09，CHCl3)；IR(ν)3430，2969，2941，
2867，1734(CO)，1492，1458，1387，1306，1235，1201，1148，1132，1062，1032，
1017，979，915，874，818，785，727，597，580，567，530，508cm-1；1H NMR
(CDCl3)δ1.02(3H，s)，1.28(3H，s)，1.28(3H，s)，1.29-1.74(10H，m)，1.83-
2.36(7H，m)，2.85(2H，t，J＝5.1Hz)，6.80(2H，dq，J＝8.6Hz，J′＝2.7Hz)，7.22
(1H，dd，J＝8.6Hz，J′＝6.2Hz)；13C NMR(CDCl3)δ14.4，23.3，25.6，26.1，
27.2，27.7，27.8，29.5，31.6，31.9，34.8，37.8，38.9，43.7，47.2，48.7，93.6，112.3
(d，J＝19.9Hz)，115.1(d，J＝19.5Hz)，126.7(d，J＝8.4Hz)，135.5，138.7(d，
J＝6.8Hz)，160.9(d，J＝244.2Hz)，177.8.
实施例27
1，3，5(10)-雌三烯-17螺-(二甲基δ-内酯)的3-磺酰基衍生物
流程23描述了这些合成。
流程23
实施例27A
3-烷基磺酰基氧基-1，3，5(10)-雌三烯-17(R)-螺-2’-(5’，5’-二甲基-6’-氧代)四氢吡喃(106)。溶解于二氯甲烷(3.0％W/V)的化合物89用烷基磺酰氯(1.1当量)和三乙胺(1.5当量)处理，搅拌2小时。反应液用蒸馏水终止反应，用二氯甲烷稀释。有机相用盐水和5％的碳酸氢钠洗涤，硫酸镁干燥，过滤和蒸发。粗制混合物用快速色谱(己烷-乙酸乙酯49-1至己烷-乙酸乙酯9-1)纯化和研磨(己烷-丙酮19-1)得化合物106(如，EM-1364-CS，R＝Et，90％)
IR(CHCl3)ν3025，2944，2874，1708，1605，1492，1366，1213，1136cm-1
；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.02(s，3H)，1.28(s，3H)，1.29(s，3H)，1.30-
1.80(m，13H)，1.80-2.05(m，5H)，2.18(m，1H)，2.34(m，1H)，2.88(m，2H)，
3.26(q，J＝14.8Hz，2H)，6.99-7.05(m，2H)，7.30(d，J＝8.5Hz，1H)；13C NMR
(75Hz，CDCl3)δ8.23，14.41，23.29，25.58，25.92，27.67，27.76，29.46，31.61，
31.93，34.79，37.80，38.68，43.81，44.89，47.20，48.72，93.53，118.89，121.90，
126.77，138.84，139.13，146.99，177.76.
实施例28
3-羰基取代的1，3，5(10)-雌三烯-17-螺-(二甲基-δ-内酯)
流程24描述了这些合成。
流程24
实施例28A
3-三氟甲磺酯基氧基-1，3，5(10)-雌三烯-17(R)-螺-2’-(5’，5’-二甲基-6’-氧代)四氢吡喃(107)。氩气气氛下，溶解于干二氯甲烷(25ml)的化合物89(500mg，1.35mmol)，2，6-二甲基吡啶(0.355ml，3.05mmol)和4-二甲基氨基吡啶(33mg，0.27mmol)在0℃下冷却，用三氟甲磺酸酐(0.308ml，1.83mmol)处理，搅拌45分钟。反应用水终止反应，二氯甲烷提取。有机相用2％盐酸，饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，蒸发。粗油体用快速色谱(己烷-乙酸乙酯49-1至己烷-乙酸乙酯4-1)纯化，得三氟甲磺酸酯107(EM-1399)(540mg，80％)：
IR(CHCl3)2957，2872，1711，1490，1426，1248，1214，1141，926，846，
621cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.03(s，3H)，1.28(s，3H)，1.29(s，
3H)，1.35-2.40(m，17H)，2.88(m，2H)，6.98(s，1H)，7.02(d，J＝8Hz，1H)，7.33
(d，J＝8.7Hz，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ14.32，23.22，25.48，25.80，
26.89，27.57，27.68，29.37，31.49，31.80，34.69，37.72，38.46，43.66，47.10，48.59，
93.43，116.54，118.08，120.80，121.07，127.05，139.31，140.43，147.46，177.70.
实施例28B
3-羧基-1，3，5(10)-雌三烯-17(R)-螺-2’-(5’，5’-二甲基-6’-氧代)四氢吡喃(EM-1401)。方法A：由化合物107(560mg，1.12mmol)，乙酸钾(440mg，4.48mmol)，乙酸钯(12.6mg，0.056mmol)和1，1’-二(二苯基膦基二)茂铁(125mg，0.255mmol)于二甲基亚砜(20ml)组成的混合物用一氧化碳吹扫20分钟，在一氧化碳气球下80℃搅拌3小时。反应液用0.5N盐酸稀释，用二氯甲烷提取。有机相水洗，硫酸镁干燥，过滤，蒸发。反应液用快速色谱(二氯甲烷-甲醇19-1至二氯甲烷-甲醇4-1)纯化，得羧酸EM-1401(300mg，68％)：
IR(KBr)2937，2872，1718，1676，1388，1314，1230，1180，1160cm-1；1H NMR
(300MHz，CDCl3+CD3OD)δ0.75(s，3H)，1.01(s，6H)，1.10-2.17(m，17H)，
2.65(m，2H)，7.09(d，J＝8.1Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.51(d，J＝8.5Hz，1H)；13C
NMR(75MHz，CDCl3+CD3OD)δ13.71，22.75，24.98，25.27，26.65，26.87，
28.76，30.84，31.46，34.21，37.33，38.22，43.84，46.74，93.92，124.84，126.52，
127.32，129.91，136.31，144.94，168.70，178.97.
实施例28C
3-烷氧基羰基-1，3，5(10)-雌三烯-17(R)-螺-2’-(5’，5’-二甲基-6’-氧代)四氢吡喃(108)。由化合物107，三乙胺(3.25当量)，乙酸钯(0.07当量)，1，3-二(二苯基膦基)丙烷(0.06当量)和于乙醇(1.5当量到大过量)DMF(10％W/V)组成的混合物用一氧化碳吹扫20分钟，在一氧化碳气球下90℃搅拌16小时。反应液在室温下冷却，用水稀释，用二氯甲烷提取。有机相用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，蒸发。反应液用3次快速色谱(2次用苯-丙酮4-1至己烷-乙酸乙酯7-3)纯化，得化合物108(如，EM-1398，R＝苄基，70％)：IR(CHCl3)2938，1716，1293，1262，1177，1152，1130，1109，732cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.02(s，3H)，1.28(s，3H)，1.29(s，3H)，1.34-1.41(m，17H)，2.91(m，2H)，5.35(s，2H)，7.33-7.45(m，6H)，7.79(s，1H)，7.83(d，J＝8.1Hz，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ14.39，23.28，25.55，25.74，27.14，27.64，27.75，29.25，31.56，31.93，34.75，37.77，38.56，44.34，47.16，48.82，66.42，93.50，125.34，126.90，127.45，128.05，128.10，128.52，130.23，136.22，136.81，145.49，166.55，177.75.
实施例28D
3-羧基-1，3，5(10)-雌三烯-17(R)-螺-2’-(5’，5’-二甲基-6’-氧代)四氢吡喃(EM-1401)。方法B：由化合物108(350mg，0.72mmol)和10％钯活性碳(50mg)于乙酸乙酯(40ml)组成的混合物在氢气气球下搅拌3小时。反应液用硅藻土过滤，蒸发。粗制混合物用快速色谱(二氯甲烷-THF 19-1至二氯甲烷-THF3-1)纯化，得羧酸EM-1401(240mg，84％)。在甲醇-THF中重结晶样品(特性已如前述)。
实施例28E
3-羧酰氨基-1，3，5(10)-雌三烯-17(R)-螺-2’-(5’，5’-二甲基-6’-氧代)四氢吡喃(109)。在氩气气氛下，溶解于干二氯甲烷(1.6％ W/V)的EM-1401和吡啶(15当量)在0℃下冷却，用草酰氯(6当量)处理，搅拌0.5小时。让反应液的温度达到室温，搅拌4小时。反应液蒸发，溶解于干THF(1.6％W/V)，0℃冷却，用10当量胺处理，搅拌15分钟。反应用水终止，，二氯甲烷提取，硫酸镁干燥，过滤，蒸发。粗混合物用快速色谱(己烷-丙酮19-1至己烷-丙酮3-2)纯化，得化合物109(如，EM-1404，R1＝R2＝H，65％)：
IR(CHCl3)3433，3350，
2941，2873，1702，1664，1611，1388，1310，1159cm-1；1H NMR(300MHz，
CDCl3+CD3OD)δ0.73(s，3H)，0.99(s，6H)，1.10-2.16(m，17H)，2.64(m，
2H)，7.08(d，J＝8.0Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.32(d，J≈9Hz，1H)；13C NMR(75
MHz，CDCl3+CD3OD)δ13.69，22.72，24.96，25.27，26.64，26.84，28.78，
29.09，30.81，31.44，34.19，37.31，38.27，43.72，46.74，93.92，124.20，124.93，
127.70，130.00，136.45，143.88，170.63，178.96.
实施例29
2-羧基/烷氧基羰基/羧酰氨基-3-烷氧基-1，3，5(10)-雌三烯-17螺-(二甲基-δ-内酯)衍生物的合成
流程25描述了这些合成。
流程25
2-甲酰基-1，3，5(10)-雌三烯-17(R)-螺-2’-(5’，5’-二甲基-6’-氧代)四氢吡喃(110)。在氩气气氛下，将内酯89(1.0g，2.72mmol)溶解于干1，2-二氯己烷(9ml)。逐次加入SnCl4(0.16ml，1.37mmol)和Bu3N(0.52ml，2.18mmol)。混合液在室温下搅拌20分钟。加入甲醛(0.23g，7.84mmol)，回流混合液6小时。反应液倒入酸水溶液(PH＝2)中，用CH2Cl2提取。有机层用盐水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩。粗制产物用以(95∶5到80∶20)己烷-丙酮为洗脱液的硅胶柱快速色谱纯化，产率为0.74g(69％)；
IR(NaCl cm-1)：3164，
2937，2872，1716，1652，1571，1487，1466，1386，1298，1152，1017，914，731；1H
NMR(CDCl3)1.00(s，3H)，1.26(s，6H)1.23-2.40(m，17H)，2.80-2.90(m，2H)，
6.66(s，1H)，7.39(s，1H)，9.79(s，1H)，10.77(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ14.3，
23.2，25.4，25.9，26.8，27.6，27.7，30.0，31.4，31.6，34.6，37.7，38.6，42.9，47.0，48.5，
93.4，116.9，118.9，130.3，132.2，147.8，159.2，177.7，196.0.
2-甲酰基-3-(2″-甲氧基乙氧基)-1，3，5(10)-雌三烯-17(R)-螺-2’-(5’，5’-二甲基-6’-氧代)四氢吡喃(111)。在溶解于CH3CN(19ml)的醛110(0.74g，1.87mmol)中加入Cs2CO3(0.96g，2.95mmol)，NaI(55mg，0.37mmol)和2-氯乙基甲基醚(0.86ml，9.42mmol)，将混合液搅拌回流20小时。反应用盐水溶液终止，用CH2Cl2提取。有机层干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发得粗制产物。粗制产物用(CH2Cl2∶丙酮，95∶5)硅胶柱快速色谱纯化，得目标化合物0.62g(73％)；
IR(NaCl，cm-1
)：2942，2879，1714，1675，1609，1459，1394，1308，1269，1152，874；1H NMR
(CDCl3)δ1.01(s，3H)，1.28(s，6H)1.25-2.20(m，16H)，2.35-2.45(m，1H)，
2.85-2.95(m，2H)，3.45(s，3H)，3.79(t，2H，J＝4.7Hz)，4.20(t，2H，J＝4.6Hz)，
6.68(s，1H)，7.76(s，1H)，10.45(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ14.4，23.3，25.6，
26.0，27.1，27.7，27.8，30.4，31.6，31.9，34.9，37.8，38.9，43.4，47.3，48.7，59.4，68.3，
70.9，93.6，113.0，123.0，125.2，133.1，146.0，159.2，177.8，189.6.
2-羧基-3-(2″-甲氧基乙氧基)-1，3，5(10)-雌三烯-17(R)-螺-2’-(5’，5’-二甲基-6’-氧代)四氢吡喃(EM-1405)。在溶解于吡啶(4ml)的醛(130mg，0.29mmol)中加入n-BuNMnO4(140mg，2当量，0.38mmol)(通过在水中混合KMnO4水溶液和n-Bu4NBr，过滤沉淀制得)。16小时后，将混合液倒入溶解于30ml 1NHCl的300mgNaHSO3中。最后的产物用乙酸乙酯提取，干燥(Na2SO4)。在真空下蒸发溶剂后，得140mg半固态混合物，混合物用MeCN∶MeOH∶H2O(先35∶35∶30)(后40∶35∶25)的反相硅胶柱纯化，得酸(44mg，32％)；
IR(KBr，cm-1)3274，2944，2890，1723，
1613，1422；1H NMR(CDCl3)δ10.96(bs，1H)，8.08(s，1H)，6.73(s，1H)，4.32
(t，2H，J＝5.2Hz)，3.78(t，2H，J＝4.4Hz)，3.45(s，3H)，2.87-2.88(m，2H)，1.28
(s，6H)，1.02(s，3H)；13C NMR(CDCl3)δ177.7，165.7，155.2，144.6，134.6，130，
115.7，113.6，93.5，69.9，69.2，59.1，48.6，47.2，43.4，38.7，37.7，34.8，31.7，31.5，
29.9，27.7，27.6，26.9，25.9，25.5，23.2，14.4.
2-甲酯基-3-(2″-甲氧基乙氧基)-1，3，5(10)-雌三烯-17(R)-螺-2’-(5’，5’-二甲基-6’-氧代)四氢吡喃(EM-1402)。将酸EM-1405(44mg，0.094mmol)溶解于由无水甲醇(2ml)和无水苯(4ml)形成的混合物。然后，加入2M溶解于己烷的TMSCHN2(250μl，0.5mmol，5当量)，在室温下搅拌混合液4小时。在真空下除去溶剂，油体用以丙酮：己烷为洗脱液的硅胶柱纯化，得甲酯(32mg，70％)；
IR(KBr，cm-1)2941，2813，1716，1611，
1271；1H NMR(CDCl3)δ7.73(s，1H)，6.69(s，1H)，4.15(t，2H，J＝4.8Hz)，
3.86(s，3H，J＝4.5Hz)，3.79(t，2H)，3.47(s，3H)，2.82-2.90(m，2H)，1.28(s，
6H)，1.02(s，3 H)；13C NMR(CDCl3)δ177.7，166.8，156.5，142.8，132.5，128.8，
118.0，114.6，93.5，71.0，69.1，59.3，51.7，48.6，47.2，43.4，38.9，37.7，34.7，31.8，
31.5，29.8，27.7，27.6，27.1，25.9，25.5，23.2，14.4.
2-二甲基氨基甲酰基-3-(2”-甲氧基乙氧基)-1，3，5(10)-雌三烯-17(R)-螺-2’-(5’，5’-二甲基-6’-氧代)四氢吡喃(EM-1413)。在0℃下，向溶解于无水CH2Cl2(5ml)的酸EM-1405(50mg，0.11mmol)中加入吡啶(40μl，0.49mmol)，草酰氯(30μl，0.34mmol)和DMF(10μl，0.13mmol)。让混合液的温度加热到室温，搅拌3小时。真空下除去挥发性物质。氩气下，干的残留物溶解于无水CH2Cl2(10ml)，冷却到0℃。加入2M溶解于THF的二甲胺(1ml，2.1mmol)，温度升到25℃，搅拌混合液1小时。反应液用CH2Cl2稀释，盐水洗涤，硫酸镁干燥，浓缩干燥。残留物用己烷/丙酮(7/3)硅胶柱快速色谱纯化，得35mg(70％)二甲基酰胺
IR(NaCl，cm-1)：2927，2871，1719，1630，1148，1134；1H NMR(300MHz，CDCl3)
δ7.18(s，1H)，6.59(s，1H)，4.09(m，2H)，3.69(m，2H)，3.41(s，3H)，3.09(s，
3H)，2.88(s，3H)，2.87-2.80(m，2H)，2.35-2.22(m，1H)，1.98-1.80(m，3H)，1.77-
1.31(m，13H)，1.28(s，6H，2xCH3)，0.88(s，3H，18-Me)；13C NMR(75MHz，
CDCl3)δ177.8，169.7，152.4，138.9，133.1，125.3，124.4，112.7，93.6，71.0，68.2，
59.2，48.7，47.3，43.6，39.0，38.3，37.8，34.9，34.7，31.9，31.6，29.8，27.8，27.6，27.4，
26.0，25.6，23.3，14.4.
2-氨基甲酰基-3-(2″-甲氧基乙氧基)-1，3，5(10)-雌三烯-17(R)-螺-2’-(5’，5’-二甲基-6’-氧代)四氢吡喃(EM-1424)。将溶解于CH2Cl2(5ml)和THF(5ml)的酸EM-1405(0.11mmol)冷却到0℃，加入氢氧化铵水溶液(2601，23ml)，让混合液的温度加热到室温，搅拌3小时。反应液用CH2Cl2稀释，用盐水洗，干燥(MgSO4)，减压浓缩。残留物用己烷/丙酮(6/4)硅胶柱快速色谱纯化，得27mg(45％)的酰胺
IR(NaCl，cm-1)：3446，3335，3178，2926，2872，1717，1664，1589，1427，
1151，1134；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.11(s，1H)，7.98(br.s，1H)，6.67(s，
1H)，5.64(br.s，1H)，4.23-4.20(m，2H)，3.79-3.76(m，2H)，3.42(s，3H)，2.89-
2.86(m，2H)，2.52-2.45(m，1H)，2.16-1.30(m，16H)，1.28(s，6H，2xCH3)，1.01
(s，3H，18-Me)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ177.8，167.2，154.9，142.5，133.5，
129.6，118.9，113.3，93.6，70.5，68.1，58.9，48.7，47.3，43.6，39.0，37.8，34.9，31.9，
31.6，29.8，27.8，27.7，27.1，26.1，25.6，23.3，14.4.
实施例302-氰基-1，3，5(10)-雌三烯-17-螺-(二甲基-δ-内酯)的3-羟基衍生物流程26描述了这些合成。
流程26
实施例30A
2-肟基-1，3，5(10)-雌三烯-17(R)-螺-2’-(5’，5’-二甲基-6’-氧代)四氢吡喃(113)。氩气气氛下，溶解于无水乙醇-吡啶1-1(4ml)的化合物112(215mg，0.54mmol)，用羟胺盐酸盐(56.6mg，0.814mmol)处理，在室温下搅拌25分钟。反应液蒸发，加水稀释，用二氯甲烷提取3次。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤和蒸发，得肟113(217mg，98％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.02(s，3H)，1.29(s，6H)，1.43-1.70(m，10H)，1.89-2.12(m，6H)，2.22-2.37(m；1H)，2.80-2.87(m，2H)，6.69(s，1H)，7.05(s，1H)，8.15(宽s，1H)，8.20(s，1H)，9.61(s，1H).
实施例30B
3-乙酰氧基-2-氰基-1，3，5(10)-雌三烯-17(R)-螺-2’-(5’，5’-二甲基-6’-氧代)四氢吡喃(114a)。溶解于吡啶(3.5ml)的化合物113(180mg，0.44mmol)和乙酸酐(125μl，1.32mmol)回流1小时。反应液蒸发，用二氯甲烷稀释，水洗涤3次，饱和碳酸氢钠洗涤1次，盐水洗涤1次。有机相用硫酸镁干燥，过滤，和蒸发。粗制混合物用快速色谱(二氯甲烷至二氯甲烷-乙酸乙酯19-1)纯化，得乙酸酯114a(145mg，76％)：
IR(CHCl3)2933，
2872，2229，1773，1718，1613，1494，1183cm-1，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ
1.02(s，3H)，1.28(s，6H)，1.34-1.89(m，11H)，1.94-2.33(m，6H)，2.37(s，3H)，
2.89-2.94(m，2H)，6.95(s，1H)，7.55(s，1H).
实施例30C
2-氰基-1，3，5(10)-雌三烯-3-醇-17(R)-螺-2’-(5’，5’-二甲基-6’-氧代)四氢吡喃(114b)。溶解于甲醇(10ml)的化合物114a(135mg，0.34mmol)用10％碳酸钾(1ml)处理，搅拌30分钟。反应液用1N的盐酸酸化到pH2，用二氯甲烷提取3次。合并的有机相用水，饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤和蒸发。粗制酚114b(115mg，85％)可直接用于下一步：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.97(s，3H)，1.29(s，6H)，1.26-
2.14(m，16H)，2.21-2.28(m，1H)，2.82-2.86(m，2H)，6.69(s，1H)，6.91(s，
1H)，7.35(s，1H).
实施例30D
3-烷氧基-2-氰基-1，3，5(10)-雌三烯-17(R)-螺-2’-(5’，5’-二甲基-6’-氧代)四氢吡喃(114c)。在氩气气氛下，在无水乙腈(1％W/V)中由化合物114b，烷基碘(5当量)和碳酸铯(1.5当量)形成的悬浮液搅拌16小时，如果需要则在回流条件下搅拌。反应液用盐水终止反应，用二氯甲烷提取3次。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，和蒸发。粗制混合物用快速色谱(二氯甲烷至二氯甲烷-乙酸乙酯10-1)纯化，重结晶(甲醇)得化合物114c(如，EM-1396，R＝(CH2)2OCH3，75％)：
IR(CHCl3)3013，2941，2881，2229，1710，1610，1500，
1304，1136cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.01(s，3H)，1.28(s，6H)，
1.20-1.75(m，10H)，1.80-2.20(m，6H)，2.20-2.35(m，1H)，2.80-2.95(m，2H)，
3.47(s，3H)，3.79(t，J＝4.8Hz，2H)，4.17(t，J＝4.8Hz，2H)，6.67(s，1H)，7.44
(s，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ14.41，23.25，25.58，25.90，26.96，27.66，
27.74，30.24，31.59，31.78，34.79，37.80，38.68，43.16，47.20，48.60，59.55，68.78，
70.71，93.43，99.55，112.80，116.98，130.72，133.31，144.09，158.29，177.70.
实施例31
1，3，5(10)-雌三烯-6-酮-17-螺-(二甲基-δ-内酯)的合成流程27和28描述了这些合成。
流程27
流程28
实施例31A
3-烷氧基-1，3，5(10)-雌三烯-6-酮-17(R)-螺-2’-(5’，5’-二甲基-6’-氧代)四氢吡喃(120)。在氩气气氛下，溶解于无水二氯甲烷(22％ W/V)的氧化铬(VI)(10当量)用3，5-二甲基吡唑(10当量)处理，在-20℃下冷却，搅拌20分钟。反应液用溶解于无水二氯甲烷(29％ W/V)的冷(-20℃)3-烷氧基-1，3，5(10)-雌三烯-17(R)-螺-2’-(5’，5’-二甲基-6’-氧代)四氢吡喃(89a)处理，搅拌1.5小时。然后将反应液倒在硅胶上，洗脱液用二氯甲烷至二氯甲烷-乙酸乙酯3-1。粗制混合物用快速色谱(己烷至己烷-丙酮5-1)纯化，得化合物120(如，EM-1394，R＝Me，11％)：
IR(CHCl3)2990，2963，1709，1678，1608，1493，1217，1152cm-1；1H
NMR(300MHz，CDCl3)δ1.03(s，3H)，1.29(s，6H)，1.47-2.25(m，14H)，
2.43-2.47(m，2H)，2.76(dd，J＝2.9和16.4Hz，1H)，3.85(s，3H)，7.11(dd，
J＝2.8和8.6Hz，1H)，7.34(d，J＝8.6Hz，1H)，7.56(d，J＝2.8Hz，1H)；13C
NMR(75MHz，CDCl3)δ14.32，23.03，25.37，25.55，27.67，27.76，31.53，
31.62，34.61，37.82，40.39，42.65，44.15，47.07，48.61，55.51，93.20，109.69，
121.58，126.52，133.29，139.18，158.27，177.60，197.53.
实施例31B
3-烷氧基-1，3，5(10)-雌三烯-9α-醇-6-酮-17(R)-螺-2’-(5’，5’-二甲基-6’-氧代)四氢吡喃(121)。在氩气气氛下，溶解于乙腈(5.5％W/V)的化合物89a用碘化铜(0.01当量)和t-丁基氢过氧化物(6.7当量)处理，搅拌并在50℃加热20小时。反应液倒入10％亚硫酸钠，用乙酸乙酯提取。有机相用饱和碳酸氢钠，盐水，和水洗涤，硫酸镁干燥，过滤和蒸发。粗制混合物用快速色谱(己烷-乙酸乙酯19-1至己烷-乙酸乙酯7-3)纯化，得化合物121(如，EM-1386，R1＝CH3，44％)：
IR(CHCl3)3603，3486，3012，
2985，2872，1710，1682，1604，1494，1288，1248，1144，1030cm-1；1H NMR
(300MHz，CDCl3)δ1.04(s，3H)，1.29(s，6H)，1.40-1.80(m，5H)，1.80-2.23
(m，8H)，2.35(m，1H)，2.43(dd，J＝2.5和J＝9.5Hz，1H)，2.52(dd，J＝3.7和
17.6Hz，1H)，2.78(dd，J＝8.7和12.4Hz，1H)，3.86(s，3H)，7.13(dd，J＝2.9
和8.7Hz，1H)，7.51(d，J＝8.7Hz，1H)，7.56(d，J＝2.9Hz，1H)；13C NMR
(75Hz，CDCl3)δ13.51，22.75，25.75，27.54，27.60，27.70，31.47，32.18，34.75，
37.77，41.73，41.96，46.98，55.49，68.96，93.30，110.37，121.24，125.53，132.75，
139.96，159.46，177.79，197.85.
实施例31C
3，9α-二烷氧基-1，3，5(10)-雌三烯-6-酮-17(R)-螺-2’-(5’，5’-二甲基-6’-氧代)四氢吡喃(122)。溶解于甲醇(0.8％W/V)的化合物121用草酸(4当量)和一滴水处理，回流0.5小时。反应液在室温下冷却，蒸发，用乙酸乙酯稀释。所得的溶液用5％的碳酸氢钠和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤和蒸发。粗制混合物用快速色谱(己烷-乙酸乙酯9-1至己烷-乙酸乙酯7-3)纯化，得化合物122(如，R1，R2＝CH3，35％)：IR(CHCl3)2955，2874，2824，1720，1683，1604，1493，1286，1268，1243，1141cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.04(s，3H)，1.28(s，6H)，1.35-2.20(m，12H)，2.35(m，1H)，2.43(dd，J＝4.6和17.9Hz，1H)，2.64(m，1H)，2.80(m，1H)，2.83(s，3H)，3.86(s，3H)，7.08(dd，J＝2.8和8.4Hz，1H)，7.39(d，J＝8.4Hz，1H)，7.58(d，J＝2.8Hz，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ13.79，22.92，24.48，25.81，27.37，27.71，27.77，31.50，34.74，37.29，37.82，42.02，42.74，46.84，49.27，55.52，72.96，93.34，110.89，119.61，127.56，133.75，136.72，159.54，177.79，198.26.实施例322，3-肟基-1，3，5(10)-雌三烯-17-螺-(二甲基-δ-内酯)流程29描述了这些合成。
流程29
实施例32A
1，3，5(10)-雌三烯-(2，3-肟基)-17(R)-螺-2’-(5’，5’-二甲基-6’-氧代)四氢吡喃(EM-1407-CS)。溶解于甲醇-水2-1(1.5ml)的羟胺-O-磺酸(14mg，0.12mmol)和硫酸钠(2mg，0.014mmol)用化合物110(40mg，0.10mmol)处理，搅拌30分钟。反应液用水(5ml)和二氯甲烷(5ml)稀释，在-10℃冷却，剧烈搅拌15分钟，用碳酸氢钠(17mg，0.20mmol)处理，搅拌30分钟。让反应液的温度达到室温，搅拌1小时。两相分离，然后用二氯甲烷提取4次水相。合并的有机相硫酸镁干燥，过滤，和蒸发。粗制混合物用快速色谱(己烷至己烷-丙酮19-1)纯化，得1，2-苯并异噁唑氮杂茂(benzisoxazole)EM-1407-CS(30mg，77％)：
IR(CHCl3)
3013，2937，2872，1708，1625，1507，1299，1153，1017cm-1；1H NMR(300
MHz，CDCl3)δ1.03(s，3H)，1.29(s，6H)，1.30-180(m，10H)，1.80-2.20(m，
5H)，2.20-2.45(m，2H)，3.01-3.06(m，2H)，7.32(s，1H)，7.61(s，1H)，8.61(s，
1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ14.41，23.38，25.59，26.11，27.10，27.67，
27.78，30.15，31.59，31.84，34.78，37.81，38.76，43.71，47.20，49.00，93.52，
108.70，117.57，119.62，137.00，140.62，146.02，160.96，177.78.
实施例33
2-甲基/2-三氟甲基-3-烷氧基-1，3，5(10)-17-螺-(二甲基-δ-内酯)衍生物的合成
流程30和流程31描述了这些合成。
流程30
流程31
实施例33A
2-碘-3-甲氧基-1，3，5(10)-雌三烯-17(R)-螺-2’-(5’，5’-二甲基-6’-氧代)四氢吡喃(123)。-30℃下，将化合物89a(400mg，1.05mmol)，三氟乙酸银(254mg，1.15mmol)和碳酸氢钠(439mg，5.23mmol)混合在二氯甲烷(4ml)中。加入碾碎的碘(278mg，1.10mmol)，将所得的混合液剧烈搅拌1小时直到红色完全消失。然后将反应液过滤，二氯甲烷(50ml)洗涤，浓缩。残留物用硅胶柱色谱纯化，己烷/乙酸乙酯(80/20)得412mg(77％)2-碘化合物(白色固体)与10％4-碘化合物；IR(KBr，cm-1)：2955，1712，1461，1288，1140；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.0(s，3H)，1.25-1.78(m，10H)，1.28(s，6H)，1.82-2.40(m，7H)，2.80-2.84(m，2H)，3.83(s，3H)，6.54(s，1H)，7.63(s，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ14.4，23.3，25.6，26.11，27.3，27.7，27.8，29.6，31.6，31.8，34.8，37.8，38.9，43.3，47.2，48.6，56.3，82.6，93.5，111.4，134.6，136.3，138.2，156.0，177.8.
实施例33B
3-甲氧基-2-甲基-1，3，5(10)-雌三烯-17(R)-螺-2’-(5’，5’-二甲基-6’-氧代)四氢吡喃(EM-1412)。将2-碘雌酮衍生物123(300mg，0.590mmol)溶解于无水THF(4ml)中，冷却到-78℃。加入1.6M溶解于己烷(390μl，0.620mmol)的BuLi，10分钟后加入碘代甲烷(180μl，2.95mmol)，5分钟后加入二硫化碳(39μl，0.65mmol)。所得的溶液在-78℃下搅拌1小时，然后升温到室温。1小时后，除去溶剂，残留物用柱色谱(己烷/乙酸乙酯85/15)得白色固体(104mg，44％)。
IR(KBr，cm-1)：2932，1718，1507，1202，1154；1H NMR(300
MHz，CDCl3)δ1.02(s，3H)，1.20-1.80(m，10H)，1.29(s，6H)，1.80-2.20(m，6
H)，2.18(s，3H)，2.30-2.40(m，1H)，2.75-2.90(m，2H)，3.79(s，3H)，6.55(s，1
H)，7.05(s，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ14.4，15.9，23.3，25.6，26.2，27.6，
27.6，27.8，29.6，31.6，32.1，34.8，37.8，39.3，43.6，47.3，48.7，55.3，93.7，110.4，
123.8，127.6，131.4，134.8，155.7，177.9.
实施例33C
3-甲氧基-2-三氟甲基-1，3，5(10)-雌三烯-17(R)-螺-2’-(5’，5’-二甲基-6’-氧代)四氢吡喃(EM-1409)。在一个压力反应瓶中加入活化的铜粉(90mg，1.4mmol)，形成了在DMF(1ml)和HMPA(0.8ml)的悬浮液。加入2-碘雌酮衍生物123(180mg，0.354mmol)，将所得的溶液冷却到-78℃，冷凝过量的三氟甲基碘。将高压瓶密封，加热到130℃。搅拌20小时。混合液冷却到室温，用硅胶过滤，用25ml二氯甲烷和75ml乙酸乙酯的混合液洗涤。蒸发掉溶剂，用色谱柱(己烷/乙酸乙酯80/20)纯化，得白色固体(104mg，65％)：
IR(KBr，cm-1)：2938，1713，1623，1509，1299，1120；1H
NMR(300MHz，CDCl3)δ1.02(s，3H)，1.25-1.80(m，10H)，1.29(s，3H)，
1.80-2.25(m，6H)，2.34-2.42(m，1H)，2.80-2.96(m，2H)，3.86(s，3H)，6.70(s，
1H)，7.45(s，1H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ14.4，23.2，25.5，26.0，27.1，
27.6，27.7，29.8，31.5，31.9，34.7，37.7，38.9，43.3，47.2，48.5，93.5，112.3，116.0(q，
JC-F＝31Hz)，123.9(q，JC-F＝272Hz)，123.9(d，JC-F＝6Hz)，131.7，142.3，155.2，
177.8，196.7.
实施例33D
3-(2’-甲氧基乙氧基)-1，3，5(10)-雌三烯-17-酮(124)。将在CH3CN(200ml)中的雌酮(10g，37mmol)，NaI(1.1g，7.4mmol)，Cs2CO3(18.08g，55.5mmol)和Br(CH2)2OCH3(15ml，156mmol)回流1小时。混合液用硅胶过滤，依次用CH2Cl2和EtOAc洗涤，得醚(12.1g，99.4％)；
1H NMR(300MHz，
CDCl3)δ7.23(d，1H，J＝8.6Hz)，6.75(dd，1H，J＝2.6，8.6Hz)，6.72(s，1H)，4.1
(t，2H，J＝4.4Hz)，3.74(t，2H，J＝3.7Hz)，3.44(s，3H)，2.87(dd，2H，J＝4.25，8.5
Hz)，2.48(dd，1H，J＝8.4，18.7Hz)，0.91(s，3H).
实施例33E
2-碘-3-(2’-甲氧基乙氧基)-1，3，5(10)-雌三烯-17-酮(125)。碘代化合物的制备产率为73.5％(3.04g)，方法如前所述；
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.64(s，1H)，6.57(s，1H)，4.12
(t，2H，J＝5.1Hz)，3.8(t，2H，J＝4.9Hz)，3.5(s，3H)，2.85(dd，2H，J＝3.9，8.5
Hz)，2.5(dd，1H，8.8，18.8Hz)，0.90(s，3H).
实施例33F
3-(2’-甲氧基乙氧基)-2-三氟甲基-1，3，5(10)-雌三烯-17-酮(126)的制备产率为66.6％(581mg)，方法如前所述；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.45(s，1H)，6.72(s，1H)，4.15(t，2H，J＝5.1Hz)，
3.77(t，2H，J＝5.1Hz)，3.45(s，3H)，2.91(m，2H)，2.5(dd，1H，8.9，18.8Hz)，
0.91(s，3H).
实施例33G
17β-羟基-3-(2’-甲氧基乙氧基)-17α-{4’-(2″-四氢-2″H-吡喃基)丁炔-1’-基}2-三氟甲基-1，3，5(10)-雌三烯(127)的制备产率为63％(523mg)，方法如前所述；
1H NMR
(300MHz，CDCl3)δ7.42(s，1H)，6.67(s，1H)，4.64(bs，1H)，4.11(t，2H，J＝4.5
Hz)，3.84-3.75(m，2H)，3.73(t，2H，J＝4.7Hz)，3.54-3.46(m，3H)，3.41(s，3H)，
2.82(bs，2H)，2.71(bs，1H)，2.52(t，2H，6.8Hz)，0.81(s，3H).
实施例33H
17β-羟基-3-(2’-甲氧基乙氧基)-17α-{4’-(2″-四氢-2″H-吡喃基)丁烷-1’-基}2-三氟甲基-1，3，5(10)-雌三烯(128)的制备(粗制，455mg)方法如前所述；
1H NMR
(300MHz，CDCl3)δ7.44(s，1H)，6.7(s，1H)，4.59(bs，1H)，4.14(t，2H，J＝5.1
Hz)，3.90-3.80(m，2H)，3.76(t，2H，J＝5Hz)，3.52-3.43(m，2H)，3.45(s，3H)，
2.87-2.85(m，2H)，0.89(s，3H).
实施例33I
17β-羟基-3-(2’-甲氧基乙氧基)-17α-(4’-羟基丁烷-1’-基)-2-三氟甲基-1，3，5(10)-雌三烯(129)的制备(粗制，386mg)方法如前所述；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.44(s，
1H)，6.7(s，1H)，4.14(t，2H，J＝4.9Hz)，3.77(t，2H，J＝5.1Hz)，3.70(t，2H，J＝5.8
Hz)，3.46(s，3H)，2.86(m，2H)，0.90(s，3H).
实施例33J
3-(2’-甲氧基乙氧基)-2-三氟甲基-1，3，5(10)-雌三烯17(R)-螺-2’-(5’，5’-二甲基-6’-氧代)四氢吡喃(130)的制备产率为59％(三步)，方法如前所述；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ
7.44(s，1H)，6.7(s，1H)，4.14(t，2H，J＝4.2Hz)，3.77(t，2H，J＝5.1Hz)，3.45(s，
3H)，2.91-2.90(m，2H)，1.02(s，3H).
实施例33K
3-(2’-甲氧基乙氧基)-2-三氟甲基-1，3，5(10)-雌三烯-17(R)-螺-2’-(5’，5’-二甲基-6’-氧代)四氢吡喃(EM-1438)的制备产率为88.7％，方法如前所述；
IR(KBr，cm-1)，3419，2988，2939，2879，
2818，1718，1622，1508，1298，1154，1052；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.43
(s，1H)，6.7(s，1H)，4.13(t，2H，J＝5.2Hz)，3.76(t，2H，J＝4.77Hz)，3.44(s，3H)，
2.87(m，2H)，2.36-3.32(m，1H)，1.27(s，6H)，1.01(s，3H)；13C NMR(75MHz，
CDCl3)δ177.7，154.5，142.2，132.1，123.9(d，JC-F＝53Hz)，123.8(q，JC-F＝272
Hz)，116.6(q，JC-F＝31Hz)，113.7，93.5，70.8，68.8，59.3，48.6，47.2，43.3，38.9，
37.8，34.8，31.8，31.6，29.8，27.7，27.6，27.1，26.0，25.5，23.2，14.4.
实施例34
1，3，5(10)-雌三烯-17-螺-(二乙基-δ-内酯)衍生物的合成
流程32描述了这些合成。
流程32
实施例34A
3-t-丁基二甲基甲硅烷基氧基-1，3，5(10)-雌三烯-17(R)-螺-2’-(5’，5’-二乙基-6’-氧代)四氢吡喃(131)。干燥的25ml烧瓶在氩气下加入溶解于THF(5ml)的内酯87(200mg，0.44mmol)，冷却到0℃。逐滴加入LiHMDS(1.1ml，1.1mmol)。混合液在0℃下搅拌15分钟，冷却到-78℃。加入乙基碘(176μl，2.2mmol)，在此温度搅拌1小时，然后在2小时内让温度上升到室温。加入饱和NH4Cl(5ml)溶液，用CH2Cl2提取混合液。有机相用饱和Na2S2O3和盐水洗涤，硫酸镁干燥，减压下浓缩。残留物用硅胶色谱纯化，己烷/丙酮9/1为洗脱液得193mg(86％)二乙基化合物；
IR(NaCl，cm-1)：
2933，2857，1719，1496，1259，1143，957，839；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ
7.11(d，1H，J＝8.4Hz)，6.62(dd，1H，J＝2.1，8.4Hz)，6.56(s，1H)，2.81-2.78(m，
2H)，2.36-2.25(m，1H)，2.19-1.22(m，20H)，1.02(s，3H，18-Me)，0.98(s，9H)，
0.90(app.q，6H，J＝7.5Hz)，0.19(s，6H)；13C NMR(75MHz， CDCl3)δ176.6，
153.3，137.6，132.6，125.9，119.8，117.1，93.0，48.6，47.2，45.3，43.6，39.0，34.5，
31.9，30.5，29.5，27.4，25.9，25.6，24.3，23.4，18.1，14.3，8.2，-4.5.
实施例34B
1，3，5(10)-雌三烯-17(R)-螺-2’-(5’，5’-二乙基-6’-氧代)四氢吡喃(EM-1416)。用1M TBAF(455μl)处理甲硅烷基醚(193mg，0.38mmol)，得羟基化合物(143mg，95％)
IR(NaCl，cm-1)：3349，2967，2930，2878，1696，
1682，1503，1454，1146，910，732；1H NMR(300MHz， CDCl3)δ7.10(d，1H，
J＝8.4Hz)，6.76(s，1H，OH)，6.66(d，1H，J＝8.4Hz)，6.60(s，1H)，2.82-2.77(m，
2H)，2.36-2.28(m，1H)，2.17-1.22(m，20H)，0.98(s，3H，18-Me)，0.91(app.q，
6H，J＝7.6Hz)；13C NMR (75 MHz，CDCl3)δ177.8，154.0，137.6，137.6，131.4，
126.1，115.3，112.9，93.5，48.5，47.2，45.4，43.5，39.1，34.5，31.9，31.7，30.6，29.4，
27.3，26.0，25.6，24.1，23.3，14.2，8.7.
实施例34C
3-甲氧基-1，3，5(10)-雌三烯-17(R)-螺-2’-(5’，5’-二乙基-6’-氧代)四氢吡喃(EM1419)。在室温下，在溶解于乙腈(2ml)的醇(19mg，0.063mmol)和Cs2CO3(31mg，0.094mmol)中加入MeI(40μl，0.63mmol)，1小时后，再加入MeI(40μl)。用CH2Cl2稀释溶液，10％HCl和盐水洗涤，硫酸镁干燥，减压下浓缩。残留物用硅胶色谱纯化，己烷/EtOAc9/1为洗脱液得19mg(97％)3-甲氧基化合物；
IR(NaCl，cm-1)：2935，2877，1718，1500，1462，1256，1142，1037，731；1H NMR
(300MHz，CDCl3)δ7.20(d，1H，J＝8.6Hz)，6.71(dd，1H，J＝2.8，8.6Hz)，6.63
(d，1H，J＝2.4Hz)，3.78(s，3H)，2.87-2.84(m，2H)，2.35-2.31(m，1H)，2.17-1.26
(m，20H)，1.02(s，3H，18-Me)，0.90(app.q，6H，J＝7.5Hz)；13C NMR(75MHz，
CDCl3)δ176.6，157.5，137.8，132.2，126.2，113.8，111.5，93.0，55.2，48.7，47.2，
45.4，43.7，39.1，34.6，31.9，30.6，29.7，27.5，26.1，25.7，24.4，23.4，14.4，8.7.
实施例34D
3-[2’-(N-哌啶基)乙基]氧基-1，3，5(10)-雌三烯-17(R)-螺-2’-(5’，5’-二乙基-6’-氧代)四氢吡喃(EM1434)。将在乙腈(25ml)中的醇EM-1416(60mg，0.15mmol)，K2CO3(668mg，4.8mmol)和1-(2-氯乙基)-哌啶一氢氯化物(834mg，4.5mmol)的混合物回流15小时。用10％HCl调节pH至中性，然后用EtOAc提取混合物，用盐水洗涤，硫酸镁干燥，减压下浓缩。残留物用硅胶色谱纯化，己烷/丙酮5/1为洗脱液得35mg(46％)化合物；
IR(NaCl，cm-1)：
2934，1719，1499，1256，1142，1037；1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.18(d，1H，
J＝8.6Hz)，6.70(dd，1H，J＝2.6，8.6Hz)，6.63(d，1H，J＝2.3Hz)，4.07(t，2H，
J＝6.0Hz)，2.87-2.81(m，2H)，2.75(t，2H，J＝6.0Hz)，2.51-2.48(m，4H)，2.34-2.30
(m，1H)，2.17-1.25(m，26H)，1.01(s，3H，18-Me)，0.90(app.q，6H，J＝7.5Hz)；
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ176.7，156.7，137.8，132.3，126.2，114.6，112.1，
93.0，65.8，57.9，54.9，48.6，47.2，45.4，43.6，39.1，34.6，31.9，30.6，29.7，27.5，26.1，
25.9，25.7，24.4，24.2，23.2，14.4，8.7.
实施例35
1，3，5(10)-雌三烯-17-螺-(5″-烯丙基/5″-甲氧基羰基/4″-甲基)-δ-内酯和内烯酯的合成
流程33描述了这些合成。
流程33
a：NH(异丙基)2，nBuLi，HMPA，THF，CH2＝CH-CH2Br，-78℃→室温
b：1M Bu4NF，2小时，室温。
c：NH(异丙基)2，nBuLi，HMPA，THF，NCCOOCH3，-78℃
d：NH(异丙基)2，nBuLi，THF，0℃
e：PHSeCl，-78℃→室温
f：H2O2，CH2Cl2，室温。
g：1M Bu4NF，0℃
h：CuCN，Et2O，室温，CH3I
实施例35A
3-羟基-1，3，5(10)-雌三烯-17(R)-螺-2’-(4’，5’-二氢-6’-氧代)吡喃。在0℃向溶解于20ml干THF的1.6mmol的LDA中加入380mg(0.837mmol)内酯87，将混合液搅拌30分钟。然后，将温度降到-78℃，加入248mg(1.29mmol)的PHSeCl。搅拌溶液过夜，让温度升到室温。用水终止反应反应液，EtOAc提取。有机相水洗，硫酸镁干燥。蒸发掉溶剂后，粗化合物溶解于10ml CH2Cl2和0.5ml H2O2(30％ W/V)。在室温30分钟后，加入水，用CH2Cl2提取水相。有机相用水洗涤，硫酸镁干燥。粗化合物用以己烷/EtOAc(95∶5)为洗脱液的快速色谱纯化，得133mg(35％)3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1，3，5(10)-雌三烯-17(R)-螺-2’-(4’，5’-二氢-6’-氧代)四氢吡喃。白色固体；
IRν(KBr)：1722(C＝O，内酯)；1H NMR(CDCl3)δ0.18(s，6H，Si(CH3)2)，0.97
(s，9H，SiC(CH3)3)，1.01(s，3H，18-CH3)，2.81(m，2H，6-CH2)，6.03(d，J1＝
9.8Hz，1H，3′-CH)，6.55(d，1H，J＝2.1Hz，4-CH)，6.60(dd，J1＝2.5Hz和
J2＝8.5Hz，2H，2-CH)，6.80(m，1H，2′-CH)，7.09(d，J＝8.4Hz，1H，1-CH)；
13C NMR(CDCl3)δ-4.42(Si(CH2)2)，14.06(C-18)，22.94(C-15)，25.68
(SiC(CH3)3)，26.23(C-11)，27.42(C-7)，29.49(C-6)，31.35(C-12)，34.26(C-
16)，36.13(C-2′)，38.98(C-8)，43.63(C-9)，47.22(C-13)，49.17(C-14)，91.91
(C-17)，117.22(C-2)，119.95(C-4)，121.54(C-1′)，126.01(C-1)，132.44(C-10)，
137.59(C-5)，144.21(C-3′)，154.41(C-3)，164.56(C＝O，内酯).
上述化合物(133mg，0.294mmol)的TBDMS基团可在0℃时用0.16ml1M溶解于THF(0.16mmol)的Bu4NF裂解。蒸发掉溶剂后，粗化合物用以己烷/EtOAc(7∶3)为洗脱液的快速色谱纯化，得97mg(97％)3-羟基-1，3，5(10)-雌三烯-17(R)螺-2’-(4’，5’-二氢-6’-氧代)吡喃。白色固体；
IRν(KBr)：3235(OH，苯酚)，1691(C＝O，
内酯)；1H NMR(CDCl3 90％和CD3OD 10％)δ0.84(s，3H，18-CH3)，
2.62(m，2H，6-CH2)，5.86(d，J1＝9.9Hz，1H，3′-CH)，6.40(d，1H，J＝2.2Hz，
4-CH)，6.45(dd，J1＝xHz和J2＝xHz，2H，2-CH)，6.75(m，1H，21-CH)，
6.93(d，J＝8.4Hz，1H，1-CH)；13C NMR(CDCl3 90％和CD3OD10％)δ
13.73(C-18)，22.66(C-15)，26.09(C-11)，27.17(C-7)，29.29(C-6)，31.12(C-12)，
34.05(C-16)，35.84(C-1)，38.91(C-8)，43.34(C-9)，47.82(C-13)，
在溶剂下(C-14)，92.15(C-17)，112.58(C-2)，115.02(C-4)，120.82(C-2′)，
126.00(C-1)，130.80(C-10)，137.56(C-5)，145.09(C-3′)，154.28(C-3)，165.36
(C＝O，内酯).EI-HRMS：计算值C21H26O3(M+)338.18820，测量值
338.18638
实施例35B
3-羟基-1，3，5(10)-雌三烯-17(R)-螺-2’-(4’-甲基-6’-氧代)四氢吡喃(PB-132-142)。室温下，在溶解于5ml的干Et2O的24mg(0.271mmol)CuCN中加入0.377ml(0.528mmol)的CH3I。30分钟后，在-78℃下，将30mg(0.066mmol)溶解于干Et2O的化合物PB-132-140的TBDMS衍生物加入到溶液中。将溶液搅拌过夜，使温度上升到室温。溶液在-20℃用NH4Cl水溶液终止反应，EtOAc提取。有机相用水洗涤，硫酸镁干燥。粗制化合物用以己烷/EtOAc为洗脱液的快速色谱纯化，得24mg(78％)的中间化合物。如上所述后者的TBDMS基团在0℃时，可用0.07ml 1M溶解于THF(0.07mmol)的Bu4NF溶液裂解。蒸发掉溶剂后，粗化合物用以己烷/EtOAc(7∶3)为洗脱液的快速色谱纯化，得17mg(73％，两步)的β-甲基化内酯PB-132-142。白色固体；
IRν(膜)：3330(OH，苯酚)，1694(C＝O，内酯)；1H NMR
(CDCl3)δ0.99(s，3H，18-CH3)，1.04(d，J＝6.2Hz，3H，CH3 of内酯
环)，2.56(dm，J＝13.9Hz，1H)，2.80(m，2H，6-CH2)，6.58(sapp，1H，
4-CH)，6.63(dd，J1＝8.4Hz和J2＝2.5Hz，1H，2-CH)，7.12(d，J＝8.4Hz，
1H，1-CH)；13C NMR(CDCl3)δ14.78(C-18)，21.76(C-1′)，22.90(C-15)，
25.05(C-3′)，26.22(C-11)，27.36(C-7)，29.55(C-6)，29.67(内酯CH3)，
33.21(C-12)，38.28(C-16)，39.25(C-8)，40.19(C-2′)，43.45(C-9)，48.14(C-13)，
49.37(C-14)，93.63(C-17)，112.82(C-2)，115.31(C-4)，126.37(C-1)，131.87
(C-10)，138.01(C-5)，153.73(C-3)，1723-3(C＝O，内酯)，EI-HRMS：计算值
C23H30O3(M+)354.21948，测量值354.21791.
实施例35C
3-羟基-1，3，5(10)-雌三烯-17(R)-螺-2’-(5’-烯丙基-6’-氧代)四氢吡喃(PB-132-152)。在-78℃下，内酯87(50mg，0.11mmol)的烯丙基化由LDA(0.45mmol)，HMPA(0.12mmol)和烯丙基溴(0.72mmol)进行(conducted)。混合液搅拌过夜，温度上升到室温。无需纯化，粗制内酯用溶解于THF的0.12ml1M Bu4NF(0.12mmol)处理2小时。然后，粗制烯丙基衍生物用以己烷/EtOAc(9∶1)为洗脱液的快速色谱纯化，得33mg(79％，两步)烯丙基-内酯PB-132-152。白色固体；
IRν(膜)：3348(OH，
苯酚)，1699(C＝O，内酯)；1H NMR(CDCl3)δ1.00(s，3H，18-CH3)，2.82
(m，2H，6-CH2)，5.09(d，J＝8.8Hz，1H，CH2CH＝CH2)，5.11(d，J＝19.6Hz，
1H，CH2CH＝CH2)，5.79(m，1H，CH2CH＝CH2)，6.57(d，J＝2.5Hz，1H，
4-CH)，6.64(dd，J1＝8.4Hz和J2＝2.5Hz，1H，2-CH)，7.13(d，J＝8.4Hz，
1H，1-CH)；13C NMR(CDCl3)δ14.34(C-18)，20.25，21.30(C-2′)，21.63，23.40
和23.58(C-15)，25.61，26.09(C-11)，27.28，27.40，28.27(C-1′)，29.53(C-6)，
29.67(C-1″)，31.95(C-12)，34.00(C-3′)，34.50(C-16)，35.96，38.13，39.12(C-
8)，40.50，43.63(C-9)，47.22(C-13)，48.62和48.76(C-14)，92.85和93.57
(C-17)，112.81(C-2)，115.30(C-4)，117.35和117.63(C-2″)，126.35(C-1)，
131.91(C-10)，135.04和135.29(C-3″)，137.96(C-5)，153.78(C-3)，173.87
和1174.79(C＝O，内酯).
实施例35D
3-羟基-1，3，5(10)-雌三烯-17(R)-螺-2’-(5’-甲氧基羰基-6’-氧代)四氢吡喃(PB-132-146)。0℃下，溶解于干THF的内酯87(50mg，0.11mmol)加入到0.41mmol的LDA中，将混合液冷却到-78℃。然后，加入HMPA(20μl，0.12mmol)和NCCOOCH3(31μl，0.45mmol)。无需纯化，粗制内酯用溶解于THF的0.13ml的1M Bu4NF(0.13mmol)处理2小时。然后，粗制酚用以己烷/EtOAc(6∶4)为洗脱液的快速色谱纯化，得32mg(73％，两步)甲氧基羰基-内酯PB-132-146。白色固体；
IRν(膜)：3372(OH，苯酚)，1744，1720，1710(C＝O，内酯和COOCH3)；
1H NMR(CDCl3)δ1.02(s，3H，18-CH3)，2.82(m，2H，6-CH2)，3.46(dd，J1＝
7.5Hz和J2＝10.7Hz，0.5H，内酯的CH)，3.54(dd，J1＝5.9Hz和J2＝
7.8Hz，0.5H，CH of内酯)，3.79和3.80(2s，3H，COOCH3)，6.57(sapp，
1H，4-CH)，6.63(dd，J1＝8.1Hz和J2＝2.2Hz，1H，2-CH)，7.13(d，J＝8.4
Hz，1H，1-CH)；13C NMR(CDCl3)δ14.33(C-18)，20.00和20.68(C-2′)，
23.46(C-15)，26.02(C-11)，26.26(C-1′*)，27.39(C-7)，29.52(C-6)，29.68，31.85
和31.97(C-12)，34.03和34.34(C-16)，39.10(C-8)，43.61(C-9)，46.30，
47.43和47.93(C-13)，48.72和48.83(C-14)，52.79(COOCH3)，94.36和
94.55(C-17)，112.79(C-2)，115.28(C-4)，126.40(C-1)，131.99(C-10)，138.01
(C-5)，153.62(C-3)，167.28和167.94(COOCH3)，169.93(C＝O，内酯)；
EI-HRMS：计算值C24H30O5(M+)398.20932，测量值398.21077.
最佳3型17β-HSD抑制剂的合成
实施例36
实施例36A
3-硫代-3-脱氧雌酮衍生物的合成
3-硫代-脱氧-雌酮3-烷基化的一般步骤。0℃下，在氩气下溶解于DMF的3-硫代-3-脱氧雌酮溶液中加入1.05摩尔当量的NaH(60％油中)。1小时后，加入1.2摩尔当量适当的烷基卤链，溶液在室温下搅拌过夜。将溶液倒入冷水，然后用EtOAc提取。有机相用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，减压下蒸发得粗制产物，产物用以EtOAc/己烷为洗脱液的SiO2次快速色谱纯化。
3-甲氧基甲硫基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(EM-1064)。用3-硫代雌酮(600mg，2.1mmol)和氯甲基甲基醚(202mg，2.51mmol)制得EM-1064白色固体(488mg，72％)，
Mp：55℃，
[α]25 D+88.9°(
c1.6，CH2Cl2)；IR：2929，2820，2249，1970，1738，1594，1557，
1485，1453，1404，1373，1305，1259，1182，1083，1052，1008，951，898，860，820，
777，732，693，679，582，559，483cm-1；1H NMR(CDCl3)δ0.91(3H，s)，1.43-
1.63(6H，m)，1.95-2.49(7H，m)，2.90(2H，dd，J1＝4.6Hz，J2＝4.0Hz)，3.43
(3H，s)，4.93(2H，s)，7.21-7.26(3H，m).13C NMR(CDCl3)δ13.8，21.6，25.7，
26.4，29.3，31.6，35.9，38.1，44.3，48.0，50.5，56.0，76.6，126.0，128.0，131.0，
132.5，137.4，138.7，220.8.HRMS：330.16534 C20H26O2S.
3-甲硫基乙硫基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(EM-1065)。用3-硫代雌酮(406mg，1.4mmol)和2-氯乙基甲基硫醚(188mg，1.7mmol)制得EM-1065白色固体(187mg，37％)，
Mp：74℃，[α]25
D-58.2°(
c2.0，CH2Cl2)；IR：2927，2859，2247，1737，1593，1556，1484，1453，
1436，1404，1373，1339，1260，1202，1120，1082，1051，1007，964，912，859，821，
777，733，646，581，559cm-1；1H NMR(CDCl3)δ0.91(3H，s)，1.44-1.63(6H，
m)，1.95-2.55(7H，m)，2.13(3H，s)，2.70(2H，dd，J1＝1.9Hz，J2＝4.4Hz)，
2.89(2H，dd，J1＝4.7Hz，J2＝4.0Hz)，3.08(2H，dd，J1＝4.9Hz，J2＝5.5Hz)，
7.12(1H，d，J＝6.7Hz)，7.16(1H，s)，7.22(1H，d，J＝8.2Hz).13C
NMR(CDCl3)δ13.8，15.5，21.6，25.7，26.4，29.3，31.6，33.7，35.8，38.1，44.2，
48.0，50.5，126.1，127.6，130.7，132.2，137.5，138.5，220.7ppm.HRMS：
360.15817(C21H28OS2).
实施例36B
雌酮衍生物的合成
3-甲硫基甲氧基-1，3，5(10)-雌三烯-17酮(EM-1066)：氩气下，在溶解于无水DMF的雌酮(2.0g，7.39mmol)中加入NaH(60％油中，0.26g，11.0mmol)。在氢气停止放出后，溶液在冰浴中冷却加入CH3SCH2Cl(3.56g，36.9mmol，3.08ml)和DMAP(0.09g，7.0mmol)。溶液在冷室(4℃)中搅拌16小时。反应用冷水停止，用乙酸乙酯提取，水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，减压下浓缩。粗制提取物用以EtOAc∶己烷(1∶9)为洗脱液的硅胶快速色谱纯化，得EM-1066(0.7g，30％)白色固体；
M.p.65℃；
[α]D 26+116.4°(c1.06，CHCl3)；IR(ν)2919，2864，1735，1604，1577，1497，
1448，1375，1282，1255，1211，1151，1051，989，885，823，787，739，640-690，
579cm-1；1H NMRδ2.24(3H，s，CH3-S)，5.12(2H，s，S-CH2-O)，7.21(1H，d，
J＝2.8Hz，1′-CH)，6.76(2H，dd，J1＝2.8Hz和J2＝8.6Hz，2′-CH)，6.70
(1H，d，J＝8.0Hz，4′-CH).
实施例36C
3-甲氧基甲氧基-1，3，5(10)-雌三烯-17酮(EM-1070)。氩气下，在溶解于无水二氯甲烷(20ml)的雌酮(55mg，0.203mmol)中加入二异丙基乙胺(580.5μl，3.33mmol)。将溶液冷却到0℃，加入氯甲基甲基醚(110μl，1.45mmol)。溶液轻微的回流过夜，然后加入1M HCl(40ml)，。用二氯甲烷提取溶液两次，盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，真空下浓缩。黄色固体用硅胶快速色谱(20g，1∶9乙酸乙酯/己烷)纯化，得EM-1070(62mg，96％)黄色结晶；
m.p.；[α]D 25+103.9°(c1.12 CDCl3)；IR(NaCl)2926，1737(s，C＝O)，
1669，1498，1243，1152，1077，1006cm-1；1H NMR(CDCl3)δ0.91(3H，s，
18-CH3)，1.25-1.78(6H，m)，1.90-2.38(5H，m).2.40-2.55(2H，m)，2.89(2H，m，
6-CH2)，3.48(3H，s，CH3O)，5.15(2H，s，CH3OCH2)，6.79(1H，d，J＝2.4Hz，
4-CH)，6.84.(1H，dd，J1＝8.4Hz和J2＝2.6Hz，2-CH)，7.21(1H，d，J＝8.6Hz，
1-CH).
实施例36D
3-乙氧基乙氧基-1，3，5(10)-雌三烯-17酮(EM-1071)。氩气下，向溶解于无水乙腈(150ml)的雌酮(495mg，1.83mmol)中加入干碳酸钾(291mg，2.11mmol)和2-氯乙基乙基醚(2.6ml，23.77mmol)。溶液回流36小时后浓缩，加入乙酸乙酯(175ml)。溶液水洗两次，盐水洗涤两次，硫酸镁干燥，过滤，真空下浓缩。白色固体用RP-18(40-63μm)凝胶(40g，100％甲醇)纯化，得EM-1071白色结晶(588mg，94％)。
m.p.；[α]D 25+129.6°(c
3.06，CDCl3)；IR(NaCl)2928，2867，1739(s，C＝O)，1609，1574，1499，1454，
1373，1310，1281，1255，1158，1122，1064，1007，957，924，875，818，781，650，
581cm-1；1H NMR(CDCl3)δ0.91(3H，s，18-CH3)，1.24(3H，t，J＝6.7Hz，
CH3CH2)，1.24-1.78(6H，m)，1.90-2.38(5H，m).2.40-2.55(2H，m)，2.88(2H，
m，6-CH2)，3.60(2H，q，J＝7.2Hz，CH3CH2)，3.78(2H，t，J＝5.2Hz，
CH2CH2O)，4.10(2H，t，J＝4.8Hz，CH2OPh)，6.68(1H，d，J＝2.5Hz，4-CH)，
6.74(1H，dd，J1＝8.5Hz和J2＝2.7Hz，2-CH)，7.19(1H，d，J＝8.6Hz，1-CH).
实施例36E
3-甲氧基乙氧基-1，3，5(10)-雌三烯-17酮(EM-1073)。氩气下，向溶解于无水乙腈(250ml)的雌酮(502mg，1.86mmol)中加入干碳酸钾(547mg，3.96mmol)和2-氯乙基甲醚(16.6ml，182mmol)。溶液回流72小时后浓缩，加入乙酸乙酯(175ml)。溶液水洗两次，盐水洗涤两次，硫酸镁干燥，过滤，真空下浓缩。棕色粉末用硅胶(40g，1∶15乙酸乙酯/己烷)纯化，得EM-1073白色结晶(232mg，38％)。
m.p.；[α]D 25+134.0°(c1.06，CHCl3)；IR(NaCl)2927，2872，1738(s，C＝O)，1609，
1574，1499，1454，1406，1372，1338，1311，1281，1256，1198，1158，1128，1065，
1036，1007，954，868，818，781cm-1；1H NMR(CDCl3)δ0.90(3H，s，
18-CH3)，1.25-1.78(6H，m)，1.90-2.38(5H，m)，2.40-2.55(2H，m)，2.87(2H，m，
6-CH2)，3.44(3H，s，CH3O)，3.73(2H，t，J＝5.1Hz，CH3OCH2)，4.09(2H，t，
J＝4.4Hz，CH2OPh)，6.68(1H，d，J＝2.8Hz，4-CH)，6.74(1H，dd，J1＝8.5Hz
和J2＝2.8Hz，2-CH)，7.19(1H，d，J＝8.6Hz，1-CH).
实施例36F
3-丁氧基-1，3，5(10)-雌三烯-17酮(EM-1074)。氩气下，向溶解于无水二甲基甲酰胺(75ml)的雌酮(508mg，1.88mmol)中加入60％氢化钠(油中)(89mg，2.23mmol)。氢气停止放出后，加入溴丁烷(596μl，5.55mmol)。将溶液在80℃下保持过夜，然后加入100g冰，。溶液用乙酸乙酯提取3次，盐水洗涤4次，硫酸镁干燥，过滤，真空下浓缩。黄色固体用硅胶(40g，1∶9乙酸乙酯/己烷)纯化，得EM-1074白色结晶(559mg，91％)。
m.p.；[α]D 25+138.5°(c0.53，CHCl3)；IR
(NaCl)3448，2960，2936，2867，1735(s，C＝O)，1612，1571，1493，1474，1439，
1390，1349，1280，1257，1222，1185，1156，1115，1055，1007，969，918，872，821，
782，738，657，581cm-1；1H NMR(CDCl3)δ0.90(3H，s，18-CH3)，0.96(3H，
t，J＝7.3Hz，CH3CH2)，1.18-1.78(10H，m)，1.90-2.30(5H，m).2.36-2.55(2H，
m)，2.88(2H，m，6-CH2)，3.93(2H，t，J＝6.6Hz，CH2O)，6.64(1H，s，4-CH)，
6.70(1H，d，J＝8.5Hz，2-CH)，7.18(1H，d，J＝8.6Hz，1-CH).
实施例37
雄甾烷衍生物的合成
流程34描述了这些合成。
流程34
实施例37A
用TBDMS保护17β-醇。在溶解于DMF的二氢睾丸酮(DHT，132)(5g，17.2mmol)中加入咪唑(6当量)和TBDMSCl(5当量)。在室温下反应搅拌过夜。将反应液倒在冰上，过滤。所得的白色沉淀用水洗涤，减压下用五氧化二磷干燥24小时。得到85-90％产率。
17β-[(叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-5α-雄甾烷-3-酮(133)。白色固体；
IR(KBr)ν1719(C＝O，酮)；1H NMR(CDCl3)δ-0.001和0.005
(s，6H，Si(CH3)2)，0.71(s，3H，CH3-18)，0.87(s，9H，SiC(CH3)3)，1.01(s，3H，
CH3-19)，3.54(t，J＝8.2Hz，1H，CH-17)；13C NMR(CDCl3)δ-4.80和
-4.47，11.41，11.52，18.11，21.13，23.56，25.87，28.98，30.94，31.36，35.54，35.78，
37.13，38.21，38.65，43.36，44.74，46.84，50.55，54.15，81.79，212.03.
实施例37B
3位羰基的烷基化。在0℃向溶解于干THF(100ml)的化合物133(500mg，1.23mmol)中逐滴加入3当量的溶解于干THF的购得的格林尼亚试剂。混合液在0℃下反应3小时，然后在室温下过夜。加入饱和NH4Cl溶液，然后用EtOAc提取粗制产物。有机相用饱和NaCl溶液洗涤，硫酸镁干燥，减压下蒸发。通过以己烷和乙酸乙酯混合液为洗脱液的硅胶快速色谱，极易把3β-烷基化的立体异构体与3α-烷基化的立体异构体分离。当格林尼亚试剂是在原位产生的时，就象在乙基苯基镁溴化物，用公认的步骤由相应的溴化物、活化的镁和碘化物制备5当量。然后将类固醇溶解在干乙醚中，逐滴加入到试剂液中。所得的两种立体异构体的产率在60％左右。
3β-苄基-17β[(叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-3α-羟基-5α-雄甾烷(134a)。白色固体(24％)；
IR(K8r)ν3585和3460(OH，醇)；1H
NMR(CDCl3)δ0.002和0.009(s，6H，Si(CH3)2)，0.69(s，3H，CH3-18)，
0.75(s，3H，CH3-19)，0.88(s，9H，SiC(CH3)3)，2.71(s，2H，CH2Ph)，3.54(t，J＝
8.2Hz，1H，CH-17)，7.20-7.34(5H，Ph)；13C NMR(CDCl3)δ-4.82和
-4.50(SiC(CH3)3)，11.25，11.40，18.08，20.62，23.50，25.85，28.41，30.91，31.62，
33.27，33.81，35.60，35.84，37.19，40.10，40.84，43.30，50.43，50.69，54.43，71.22，
81.82(C-17)，126.37，128.09(2X)，130.56(2X)，137.06.
3α-羟基-3β-苯乙基-17β[(叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-5α-雄甾烷(134b)。白色固体(38％)；
IR(膜)ν3447(OH，醇)；1H
NMR(CDCl3)δ0.018和0.025(s，6H，Si(CH3)2)，0.71(s，3H，CH3-18)，
0.78(s，3H，CH3-19)，0.89(s，9H，SiC(CH3)3)，2.73(m，2H，Ph-CH2)，3.56(t，
J＝8.1Hz，1H，CH-17)，7.18-7.31(5H，Ph)；13C NMR(CDCl3)δ-4.77和
-4.46(Si(CH3)3)，11.28，11.44，18.12(SiC(CH3)3)，20.67，23.54，25.89
(SiC(CH3)3)，28.52，29.60，30.97，31.66，33.31，33.92，35.66，36.04，37.25，
40.03，41.05，43.35，46.47，50.76，54.55，71.50(C-3)，81.86(C-17)，125.68，
128.38(4X)，142.82.
实施例37C
水解TBDMS基团和氧化由此所得的醇的步骤。将甲硅烷基化的醚溶解于HCl的甲醇溶液(2％ W/V)，在室温下搅拌上述混合液3小时。加入水，在真空下蒸发MeOH。所得的白色沉淀物无需纯化就可进行琼斯氧化。0℃下在搅拌的溶解在丙酮中的粗制醇中逐滴加入琼斯试剂(2.7M铬酸溶液)。30-45分钟后，反应结束。加入异丙醇和水，真空下除去丙酮。用EtOAc提取剩下的水相。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，减压下蒸发。在硅胶上纯化，用HPLC级溶剂，EtOAc和己烷为洗脱液。
3β-苄基-3α-羟基-5α-雄甾烷-17-酮(CS-213)。白色固体(88％两步)；
IR(KBr)ν3408(OH，醇)，1732(C＝O，酮)；
1H NMR(CDCl3)δ0.75(s，3H，CH3-19)，0.84(s，3H，CH3-18)，2.69(s，2H，
CH2Ph)，7.18-7.32(5H，Ph)；13C NMR(CDCl3)δ11.18，13.78，20.20，
21.71，28.16，30.79，31.52，33.18，33.70，35.64，35.79，35.88，39.97，40.69，47.75，
50.39，51.41，54.22，71.12，126.40，128.09(2X)，130.51(2X)，136.93，221.27
3α-羟基-3β-苯乙基-5α-雄甾烷-17-酮(EM-1324-CS)。白色固体(82％两步)；
IR(膜)ν3486(OH，醇)，1737(C＝O，
酮)；1H NMR(CDCl3)δ0.79(s，3H ，CH3-19)，0.86(s，3H，CH3-18)，2.71
(m，2H，Ph-CH2)，7.18-7.30(5H，Ph)；13C NMR(CDCl3)δ11.21-13.82，
20.26，21.76，28.26，29.54，30.87，31.58，33.27，33.80，35.10，35.84，36.07，39.89，
40.90，46.43，47.80，51.49，54.35，71.42，125.69，128.31(2X)，128.39(2X)，
142.70，221.31.
药用组合物实施例
以下阐述的，仅为几种将优选的活性化合物EM-1404用于药用组合物的举例，对本发明不作限制。本发明中的其他化合物或其组可替代(或补加入)EM-1404。活性抑制剂的浓度如这里讨论的可变范围很大。可包括的其他成份的数量和类型在本工艺中是公知的。
实施例A
用于注射的组合物
| 成分 | 重量％(在总组合物中的重量) |
| EM-1404 | 0.4 |
| 乙醇 | 6.4 |
| NaCl | 0.8 |
| 水 | 91.5 |
| 苯甲醇 | 0.9 |
实施例B
用于局部洗液的组合物
| 成分 | 重量％(在总组合物中的重量) |
| EM-1404 | 1.0 |
| 乙醇 | 70.0 |
| 丙二醇 | 29.0 |
实施例C
用于局部凝胶的组合物
| 成分 | 重量％(在总组合物中的重量) |
| EM-1404 | 1.0 |
| Krucel | 1.5 |
| 乙醇 | 70.0 |
| 丙二醇 | 27.5 |
实施例D
药片
| 成分 | 重量％(在总组合物中的重量) |
| EM-1404 | 1.0 |
| 明胶 | 5.0 |
| 乳糖 | 67.5 |
| 淀粉 | 26.5 |
实施例E
明胶胶囊
| 成分 | 重量％(在总组合物中的重量) |
| EM-1404 | 2.0 |
| 含水乳糖 | 80.0 |
| 淀粉 | 4.8 |
| 微晶纤维素 | 12.8 |
| 硬脂酸镁 | 0.4 |
实施例F
用于局部凝胶的组合物
| 成分 | 重量％(在总组合物中的重量) |
| EM-1404 | 1.0 |
| 乙醇 | 4.0 |
| 丙二醇 | 4.0 |
| 明胶 | 1.0 |
| NaCl | 0.9 |
| 苄醇 | 1.0 |
| 水USP | 88.1 |
5型17β-羟基类固醇脱氢酶的其他抑制剂就象3型17β-羟基类固醇脱氢酶的抑制剂，可替代上述配方中的EM-1404。3型和5型可在一起使用，此时这两者的重量百分比较好是EM-1404单独时的两倍，相应减少用量最大的赋形剂的重量(如，水、乳糖、乙醇或类似物)。
本发明在此用优选实施例和具体实例描述，但并不对本发明构成限制。工艺中所用到的技术有更宽的适用范围，本发明的权限受权利要求书的限制。
Claims (204)
1.一种抑制5型17β-羟基类固醇脱氢酶活性的方法，其特征在于，它包括：给需要该治疗的病人使用治疗有效量的分子式如下的5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂：
式中，虚线为任选的π键；
其中A选自下组：直链或支链C1-C4烷基、-ORc(Rc为C1-C8烷基)、和-N(Rd)Re(Rd和Re独立地为氢或C1-C8烷基或芳基)，和任一上述定义的取代基A的不饱和类似基团；
其中R1选自下组：氢、甲基和乙基；
其中R6选自下组：氢、卤素和C1-C8烷基；
其中Ra选自下组：直链或支链C1-C8亚烷基、C3-C7环亚烷基；和
Rb选自下组：氢、取代或未取代苯基、C2-C10酰基、C2-C10酰氧基、C2-C10烷氧基羰基和卤素。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，任选的在6位的π键是存在的。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，R6是甲基。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，Ra是C1-C6亚烷基。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，A是甲基或-N(Rd)Re。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，A是-N(Rd)Re。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，Rd是甲基。
8.如权利要求6所述的方法，其特征在于，Re是C1-C6烷基或C7-C12苯基烷基。
9.一种抑制5型17β-羟基类固醇脱氢酶活性的方法，其特征在于，它包括：给需要该治疗的病人使用治疗有效量的分子式如下的5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂：
式中，虚线为任选的π键；
其中R16β选自下组：氢、C1-C8烷基、氟、氯、C1-C8卤代烷基，或与R16α一起形成C4-C7螺环烷基、C4-C7卤代螺环烷基、或＝-R′16(R′16是C1-C3烷基)的基团，以及任一上述定义的R16β的不饱和类似基团；
其中R16α选自下组：氢、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基，或与R16β一起形成C4-C7螺环烷基、C4-C7卤代螺环烷基、或＝-R′16(R′16是C1-C3烷基)的基团，以及任一上述定义的R16α的不饱和类似基团；
其中R15α选自下组：氢、C1-C4烷基、C1-C4链烯基和C1-C4炔基；
其中R19是-H或-CH3；和
其中R6选自下组：-H、-CH3和卤素；
条件是R16β、R16α和R15α不同时为氢。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，R16α是比R16β更大的取代基。
11.如权利要求9所述的方法，其特征在于，R6是氢。
12.如权利要求9所述的方法，其特征在于，任选的在1位的π键不存在。
13.如权利要求9所述的方法，其特征在于，R16α是C3-C5烷基链。
14.一种抑制5型17β-羟基类固醇脱氢酶活性的方法，其特征在于，它包括：给需要该治疗的病人使用治疗有效量的分子式如下的5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂：
式中，虚线为任选的π键；
其中X是C1-C3烷基；
其中Y是氢或酰氧基；
其中R6是氢或甲基；
其中R16是氢或卤素；
其中R1是氢或甲基。
15.如权利要求14所述的方法，其特征在于，R6是甲基。
16.如权利要求14所述的方法，其特征在于，在1位的π键是存在的。
17.如权利要求14所述的方法，其特征在于，Y是C3-C6氟代酰氧基。
18.如权利要求14所述的方法，其特征在于，X是甲基。
19.一种抑制5型17β-羟基类固醇脱氢酶活性的方法，其特征在于，它包括：给需要该治疗的病人使用治疗有效量的分子式如下的5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂：
式中，n是1-2的整数；
其中虚线为任选的双键；
其中X和Y独立地选自下组：氢、C1-C3烷基、C2-C3链烯基和甲氧基羰基；
其中Z选自下组：氢和C1-C3烷基；
其中R3选自下组：氢、酰基、羧基、烷氧基羰基、取代或未取代的羧酰氨基、氰基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷硫基烷氧基、酰氧基、羟基、卤素、-O-SO2Ra(Ra选自下组：C1-C6烷基和C6-C10芳基)，或与R2一起构成含至少一个氧原子和一个氮原子的5-6元环的基团；
其中R2选自下组：氢、酰氨基、酰氧基、羧基、羧酰氨基、烷氧基羰基、氰基、卤素、硝基、C1-C8烷基和CF3，或与R3一起构成含至少一个氧原子和一个氮原子的5-6元环的基团：
其中R4是氢或卤素；
其中R6选自下组：氢和氧代；
其中R9是氢或羟基；
条件是，当R3是甲氧基时，X、Y和Z不全是氢。
20.如权利要求19所述的方法，其特征在于，R3是烷氧基烷氧基。
21.如权利要求19所述的方法，其特征在于，R3是羧基或烷氧基。
22.如权利要求19所述的方法，其特征在于，X、Y或Z中至少一个是甲基。
23.如权利要求19所述的方法，其特征在于，R3是羧酰氨基。
24.如权利要求19所述的方法，其特征在于，X和Y两者都是甲基。
25.如权利要求19所述的方法，其特征在于，n是1或2。
26.如权利要求19所述的方法，其特征在于，R6是氧代。
27.一种抑制5型17β-羟基类固醇脱氢酶活性的方法，其特征在于，它包括：给需要该治疗的病人使用治疗有效量的分子式如下的5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂：
式中，虚线为任选的π键；
其中n＝1或2；
其中a是氢或甲基；
其中b和c独立地为氢或甲基；
其中Z是氧或硫。
28.如权利要求27所述的药物组合物，其特征在于，n是1。
29.如权利要求27所述的方法，其特征在于，b或c中至少一个是甲基。
30.如权利要求27所述的方法，其特征在于，b和c两者都是甲基。
31.如权利要求27所述的方法，其特征在于，Z是氧。
32.一种抑制5型17β-羟基类固醇脱氢酶活性的方法，其特征在于，它包括：给需要该治疗的病人使用治疗有效量的选自下组的5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂：EM-1291
EM-1195-C-S
C-S-243
CS-245
EM-1183
EM-1097
EM-1273-CS
EM-1401
EM-1404
CS-237
EM-1078
EM-1196-CS
EM-1394
EM-1424
EM-1157-CS
EM-1125
EM-1402-CS
EM-1396
EM-1181
EM-1159
EM-1165
和EM-1122
33.如权利要求32所述的方法，其特征在于，施用选自下组的17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂：EM-1404
和EM-1394
34.一种抑制5型17β-羟基类固醇脱氢酶活性的方法，其特征在于，它包括：给需要该治疗的病人使用治疗有效量的选自下组的5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂：醋酸甲羟孕酮 醋酸甲地孕酮醋酸氯地孕酮 醋酸1-脱氢甲地孕酮醋酸美仑孕酮 醋酸诺美孕酮醋酸1-脱氢美仑孕酮 醋酸环丙孕酮和具有如下分子式的化合物：
式中，虚线为任选的π键；
其中A选自下组：直链或支链C1-C4烷基、-ORc(Rc为C1-C4烷基)、和-N(Rd)Re(Rd和Re独立地为氢或C1-C8烷基或芳基)，和任一上述定义的取代基A的不饱和类似基团；
其中R1选自下组：氢和甲基；
其中R6选自下组：氢、卤素和C1-C8烷基；
其中R16选自下组：H，H和CH2；
其中Ra选自下组：直链或支链C1-C8亚烷基、C3-C7环亚烷基；和Rb选自下组：氢、取代或未取代苯基、C2-C10酰基、C2-C10酰氧基、C2-C10烷氧基羰基和卤素。
35.一种抑制5型17β-羟基类固醇脱氢酶活性的方法，其特征在于，它包括：给需要该治疗的病人使用治疗有效量的分子式如下的5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂：
式中，虚线为任选的π键；
其中R16β选自下组：氢、C1-C8烷基、氟、氯、C1-C8卤代烷基，或与R16α一起形成C4-C7螺环烷基、C4-C7卤代螺环烷基、或＝-R′16(R′16是C1-C3烷基)的基团，以及任一上述定义的R16β的不饱和类似基团；
其中R16α选自下组：氢、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基，或与R16β一起形成C4-C7螺环烷基、C4-C7卤代螺环烷基、或＝-R′16(R′16是C1-C3烷基)的基团，以及任一上述定义的R16α的不饱和类似基团；
其中R16α选自下组：氢、C1-C4烷基、C1-C4链烯基和C1-C4炔基；
其中R19是-H或-CH3；和
其中R6选自下组：-H、-CH3和卤素；
条件是R16β、R16α和R15α不同时为氢。
36.一种抑制5型17β-羟基类固醇脱氢酶活性的方法，其特征在于，它包括：给需要该治疗的病人使用治疗有效量的分子式如下的5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂：
式中，n是1-2的整数；
其中虚线为任选的π键；
其中X和Y独立地选自下组：氢、C1-C3烷基、C2-C3链烯基和甲氧基羰基；
其中Z选自下组：氢和C1-C3烷基；
其中R3选自下组：酰基、羧基、烷氧基羰基、取代或未取代的羧酰氨基、氰基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷硫基烷氧基、酰氧基、羟基、卤素、-O-SO2Ra(Ra选自下组：C1-C6烷基和C6-C10芳基)，或与R2一起构成含至少一个氧原子和一个氮原子的5-6元环的基团；
其中R2选自下组：氢、酰氨基、酰氧基、羧基、羧酰氨基、烷氧基羰基、氰基、卤素、硝基、C1-C8烷基和CF3，或与R3一起构成含至少一个氧原子和一个氮原子的5-6元环的基团；
其中R4是氢或卤素；
其中R6选自下组：氢和氧代；
其中R9是氢或羟基；
条件是，X、Y和Z不全是氢。
37.一种抑制5型17β-羟基类固醇脱氢酶活性的方法，其特征在于，它包括：给需要该治疗的病人使用治疗有效量的分子式如下的5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂：
式中，虚线为任选的π键；
其中n＝1或2；
其中a是氢或甲基；
其中b和c独立地为氢或甲基；
其中Z是氧或硫。
38.一种抑制5型17β-羟基类固醇脱氢酶活性的方法，其特征在于，它包括：给需要该治疗的病人使用治疗有效量的分子式如下的5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂：
式中，虚线为任选的π键；
其中A选自下组：直链或支链C1-C4烷基、-ORc(Rc为C1-C8烷基)、和-N(Rd)Re(Rd和Re独立地为氢或C1-C8烷基或芳基)，和任一上述定义的取代基A的不饱和类似基团；
其中R1选自下组：氢和甲基；
其中R6选自下组：氢、卤素和C1-C8烷基；
其中Ra选自下组：直链或支链C1-C8亚烷基、C3-C7环亚烷基；和
Rb选自下组：氢、取代或未取代苯基、C2-C10酰基、C2-C10酰氧基、C2-C10烷氧基羰基和卤素；
条件是当A是甲基时，Ra和Rb一起具有至少2个碳原子且R1是甲基。
39.一种抑制5型17β-羟基类固醇脱氢酶活性的方法，其特征在于，它包括：给需要该治疗的病人使用治疗有效量的分子式如下的5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂：
式中，虚线为任选的π键；
其中X是C1-C3烷基；
其中Y是氢或酰氧基；
其中R6是氢或甲基；
其中R16a是氢或卤素；
其中R1是氢或甲基。
40.一种药物组合物，其特征在于，它包括药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体，以及治疗上可接受量的分子式如下的5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂：
式中，虚线为任选的π键；
其中A选自下组：直链或支链C1-C4烷基、-ORc(Rc为C1-C8烷基)、和-N(Rd)Re(Rd和Re独立地为氢或C1-C8烷基或芳基)，和任一上述定义的取代基A的不饱和类似基团；
其中R1选自下组：氢和甲基；
其中R6选自下组：氢、卤素和C1-C8烷基；
其中Ra选自下组：直链或支链C1-C8亚烷基、C3-C7环亚烷基；和
Rb选自下组：氢、取代或未取代苯基、C2-C10酰基、C2-C10酰氧基、C2-C10烷氧基羰基和卤素；
条件是当A是甲基时，Ra和Rb一起具有至少2个碳原子，且R1是甲基。
41.如权利要求40所述的药物组合物，其特征在于，任选的在6位的π键是存在的。
42.如权利要求40所述的方法，其特征在于，R6是甲基。
43.如权利要求40所述的药物组合物，其特征在于，Ra是C1-C6亚烷基。
44.如权利要求40所述的药物组合物，其特征在于，A是甲基或-N(Rd)Re。
45.如权利要求40所述的药物组合物，其特征在于，A是-N(Rd)Re。
46.如权利要求45所述的药物组合物，其特征在于，Rd是甲基。
47.如权利要求45所述的药物组合物，其特征在于，Re是C1-C6烷基或苯基C1-C6烷基。
48.一种药物组合物，其特征在于，它包括药学上可接受的稀释剂或载体，以及治疗上可接受量的分子式如下的5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂：
式中，虚线为任选的π键；
其中R16β选自下组：氢、C1-C8烷基、氟、氯、C1-C8卤代烷基，或与R16α一起形成C4-C7螺环烷基、C4-C7卤代螺环烷基、或＝-R′16(R′16是C1-C3烷基)的基团，以及任一上述定义的R16β的不饱和类似基团；
其中R16α选自下组：氢、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基，或与R16β一起形成C4-C7螺环烷基、C4-C7卤代螺环烷基、或＝-R′16(R′16是C1-C3烷基)的基团，以及任一上述定义的R16α的不饱和类似基团；
其中R15α选自下组：氢、C1-C4烷基、C1-C4链烯基和C1-C4炔基；
其中R19是-H或-CH3；和
其中R6选自下组：-H、-CH3和卤素；
条件是R16β、R16α和R15α不同时为氢。
49.如权利要求48所述的药物组合物，其特征在于，R16α是比R16β更大的取代基。
50.如权利要求48所述的药物组合物，其特征在于，R6是氢。
51.如权利要求48所述的药物组合物，其特征在于，任选的在1位的π键不存在。
52.如权利要求48所述的药物组合物，其特征在于，R16α是C3-C5烷基链。
53.一种药物组合物，其特征在于，它包括药学上可接受的稀释剂或载体，以及治疗上可接受量的分子式如下的5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂：
式中，虚线为任选的π键；
其中X是C1-C3烷基；
其中Y是氢或酰氧基；
其中R6是氢或甲基；
其中R16是氢或卤素；
其中R1是氢或甲基。
54.如权利要求53所述的药物组合物，其特征在于，R6是甲基。
55.如权利要求53所述的药物组合物，其特征在于，任选的在1位的π键是存在的。
56.如权利要求53所述的药物组合物，其特征在于，Y是C3-C6氟代酰氧基。
57.如权利要求53所述的药物组合物，其特征在于，X是甲基。
58.一种药物组合物，其特征在于，它包括药学上可接受的稀释剂或载体，以及治疗上可接受量的分子式如下的5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂：
式中，n是1-2的整数；
其中虚线为任选的π键；
其中X和Y独立地选自下组：氢、C1-C3烷基、C2-C3链烯基和甲氧基羰基；
其中Z选自下组：氢和C1-C3烷基；
其中R3选自下组：氢、酰基、羧基、烷氧基羰基、取代或未取代的羧酰氨基、氰基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷硫基烷氧基、酰氧基、羟基、卤素、-O-SO2Ra(Ra选自下组：C1-C6烷基和C6-C10芳基)，或与R2一起构成含至少一个氧原子和一个氮原子的5-6元环的基团；
其中R2选自下组：氢、酰氨基、酰氧基、羧基、羧酰氨基、烷氧基羰基、氰基、卤素、硝基、C1-C8烷基和CF3，或与R3一起构成含至少一个氧原子和一个氮原子的5-6元环的基团；
其中R4是氢或卤素；
其中R6选自下组：氢和氧代；
其中R9是氢或羟基；
条件是，X、Y和Z不全是氢。
59.如权利要求58所述的药物组合物，其特征在于，R3是烷氧基烷氧基。
60.如权利要求58所述的药物组合物，其特征在于，R3是羧基或烷氧基。
61.如权利要求58所述的药物组合物，其特征在于，X、Y或Z中至少一个是甲基。
62.如权利要求58所述的药物组合物，其特征在于，X和Y两者都是甲基。
63.如权利要求58所述的药物组合物，其特征在于，n是1或2。
64.如权利要求58所述的药物组合物，其特征在于，R6是氧代。
65.如权利要求58所述的药物组合物，其特征在于，R3是羧酰氨基。
66.一种药物组合物，其特征在于，它包括药学上可接受的稀释剂或载体，以及治疗上可接受量的分子式如下的5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂：
式中，虚线为任选的π键；
其中n＝1或2；
其中a是氢或甲基；
其中b和c独立地为氢或甲基；
其中Z是氧或硫。
67.如权利要求66所述的药物组合物，其特征在于，n是1。
68.如权利要求66所述的药物组合物，其特征在于，b或c中至少一个是甲基。
69.如权利要求66所述的药物组合物，其特征在于，b和c两者都是甲基。
70.如权利要求66所述的药物组合物，其特征在于，Z是氧。
71.一种药物组合物，其特征在于，它包括药学上可接受的稀释剂或载体，以及治疗上可接受量的具有选自下组分子式的5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂：EM-1291
EM-1195-CS
CS-243
CS-245
EM-1183
EM-1097
EM-1273-CS
EM-1401
EM-1404
CS-237
EM-1078
EM-1196-CS
EM-1394
EM-1424
EM-1157-CS
EM-1125
EM-1402-CS
EM-1396
EM-1181
EM-1159
EM-1165
EM-1122
72.如权利要求71所述的药物组合物，其特征在于，该17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂选自下组：EM-1404
和EM-1394
73.一种药物组合物，其特征在于，它包括药学上可接受的稀释剂或载体，以及治疗上可接受量的具有如下分子式的5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂：
式中，虚线为任选的π键；
其中A选自下组：直链或支链C1-C4烷基、-ORc(Rc为C1-C8烷基)、和-N(Rd)Re(Rd和Re独立地为氢或C1-C8烷基或芳基)，和任一上述定义的取代基A的不饱和类似基团；
其中R1选自下组：氢和甲基；
其中R6选自下组：卤素和C1-C8烷基；
其中Ra选自下组：直链或支链C1-C8亚烷基、C3-C7环亚烷基；和
Rb选自下组：氢、取代或未取代苯基、C2-C10酰基、C2-C10酰氧基、C2-C10烷氧基羰基和卤素；
条件是，当A是甲基时，R1是甲基。
74.一种药物组合物，其特征在于，它包括药学上可接受的稀释剂或载体，以及治疗上可接受量的分子式如下的5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂：
式中，虚线为任选的π键；
其中X是C1-C3烷基；
其中Y是氢或酰氧基；
其中R6是氢或甲基；
其中R16是氢或卤素；
其中R1是氢或甲基。
75.一种5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂，其特征在于，它具有如下分子式：
式中，虚线为任选的π键；
其中A选自下组：直链或支链C1-C4烷基、-ORc(Rc为C1-C8烷基)、和-N(Rd)Re(Rd和Re独立地为氢或C1-C8烷基或芳基)，和任一上述定义的取代基A的不饱和类似基团；
其中R1选自下组：氢和甲基；
其中R6选自下组：卤素和C1-C8烷基；
其中Ra选自下组：直链或支链C1-C8亚烷基、C3-C7环亚烷基；和
Rb选自下组：氢、取代或未取代苯基、C2-C10酰基、C2-C10酰氧基、C2-C10烷氧基羰基和卤素；
条件是当A是甲基时，Ra和Rb一起具有至少2个碳原子，且R1是甲基。
76.如权利要求75所述的抑制剂，其特征在于，任选的在6位的π键是存在的。
77.如权利要求75所述的抑制剂，其特征在于，R6是甲基。
78.如权利要求75所述的抑制剂，其特征在于，Ra是C1-C6亚烷基。
79.如权利要求75所述的抑制剂，其特征在于，A是甲基或-N(Rd)Re。
80.如权利要求75所述的抑制剂，其特征在于，当A是-N(Rd)Re。
81.如权利要求80所述的抑制剂，其特征在于，Rd是甲基。
82.如权利要求80所述的抑制剂，其特征在于，Re是C1-C6烷基或苯基C1-C6烷基。
83.一种5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂，其特征在于，它具有如下分子式：
式中，虚线为任选的π键；
其中R16β选自下组：氢、C1-C8烷基、氟、氯、C1-C8卤代烷基，或与R16α一起形成C4-C7螺环烷基、C4-C7卤代螺环烷基、或＝-R′16(R′16是C1-C3烷基)的基团，以及任一上述定义的R16β的不饱和类似基团；
其中R16α选自下组：氢、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基，或与R16β一起形成C4-C7螺环烷基、C4-C7卤代螺环烷基、或＝-R′16(R′16是C1-C3烷基)的基团，以及任一上述定义的R16α的不饱和类似基团；
其中R15α选自下组：氢、C1-C4烷基、C1-C4链烯基和C1-C4炔基；
其中R19是-H或-CH3；和
其中R6选自下组：-H、-CH3和卤素；
条件是R16β、R16α和R15α不同时为氢。
84.如权利要求83所述的抑制剂，其特征在于，R16α是比R16β更大的取代基。
85.如权利要求83所述的抑制剂，其特征在于，R6是氢。
86.如权利要求83所述的抑制剂，其特征在于，任选的在1位的π键不存在。
87.如权利要求83所述的抑制剂，其特征在于，R16α是C3-C5烷基。
88.一种5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂，其特征在于，它具有如下分子式：
式中，虚线为任选的π键；
其中X是C1-C3烷基；
其中Y是氢或酰氧基；
其中R6是氢或甲基；
其中R16是氢或卤素；
其中R1是氢或甲基。
89.如权利要求88所述的抑制剂，其特征在于，R6是甲基。
90.如权利要求88所述的抑制剂，其特征在于，任选的在1位的π键是存在的。
91.如权利要求88所述的抑制剂，其特征在于，Y是C3-C6氟代酰氧基。
92.如权利要求88所述的抑制剂，其特征在于，X是甲基。
93.一种5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂，其特征在于，它具有如下分子式：
式中，n是1-2的整数；
其中虚线为任选的π键；
其中X和Y独立地选自下组：氢、C1-C3烷基、C2-C3链烯基和甲氧基羰基；
其中Z选自下组：氢和C1-C3烷基；
其中R3选自下组：氢、酰基、羧基、烷氧基羰基、取代或未取代的羧酰氨基、氰基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷硫基烷氧基、酰氧基、羟基、卤素、-O-SO2Ra(Ra选自下组：C1-C6烷基和C6-C10芳基)，或与R2一起构成含至少一个氧原子和一个氮原子的5-6元环的基团；
其中R2选自下组：氢、酰氨基、酰氧基、羧基、羧酰氨基、烷氧基羰基、氰基、卤素、硝基、C1-C8烷基和CF3，或与R3一起构成含至少一个氧原子和一个氮原子的5-6元环的基团；
其中R4是氢或卤素；
其中R6选自下组：氢和氧代；
其中R9是氢或羟基；
条件是，X、Y和Z不全是氢。
94.如权利要求93所述的抑制剂，其特征在于，R3是烷氧基烷氧基。
95.如权利要求93所述的抑制剂，其特征在于，R3是羧基、未取代的羧酰氨基、或烷氧基。
96.如权利要求93所述的抑制剂，其特征在于，X、Y或Z中至少一个是甲基。
97.如权利要求93所述的抑制剂，其特征在于，X和Y两者都是甲基。
98.如权利要求93所述的抑制剂，其特征在于，n是1。
99.如权利要求93所述的抑制剂，其特征在于，R6是氧代。
100.如权利要求93所述的抑制剂，其特征在于，R3是羧酰氨基。
101.一种5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂，其特征在于，它具有如下分子式：
式中，虚线为任选的π键；
其中n＝1或2；
其中a是氢或甲基；
其中b和c独立地为氢或甲基；
其中Z是氧或硫。
102.如权利要求101所述的抑制剂，其特征在于，n是1。
103.如权利要求101所述的抑制剂，其特征在于，b或c中至少一个是甲基。
104.如权利要求101所述的抑制剂，其特征在于，b和c两者都是甲基。
105.如权利要求101所述的抑制剂，其特征在于，Z是氧。
106.一种5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂，其特征在于，它具有选自下组的分子式：EM-1291
EM-1195-CS
CS-243
CS-245
EM-1183
EM-1097
EM-1273-CS
EM-1401
EM-1404
CS-237
EM-1078
EM-1196-CS
EM-1394
EM-1424
EM-1157-CS
EM-1125
EM-1402-CS
EM-1396
EM-1181
EM-1159
EM-1165
和EM-1122-CS
107.如权利要求106所述的抑制剂，其特征在于，该17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂选自下组：EM-1404
和EM-1394
108.一种抑制3型17β-羟基类固醇脱氢酶的方法，其特征在于，它包括：给需要该治疗的病人使用治疗有效量的分子式如下的3型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂：
式中，R选自下组：烷氧基、烷硫基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷硫基、烷硫基烷氧基、和烷硫基烷硫基；或式中n为1-4的整数。
109.如权利要求108所述的方法，其特征在于，该抑制剂选自下组：
EM-1071 EM-1065EM-1066 EM-1064
EM-1074 EM-1073EM-1070 CS-213EM-1324-CS。
110.一种药物组合物，其特征在于，它含有药学上可接受的稀释剂或载体，以及治疗上可接受量的分子式如下的3型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂：
式中，R选自下组：烷氧基、烷硫基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷硫基、烷硫基烷氧基、和烷硫基烷硫基；或式中n为1-4的整数。
111.如权利要求110所述的药物组合物，其特征在于，该抑制剂选自下组：EM-1071 EM-1065EM-1066 EM-1064EM-1074 EM-1073EM-1070 CS-213和EM-1324-CS。
112.一种3型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂，其特征在于，它具有如下分子式：
式中，R选自下组：烷氧基乙氧基、烷氧基烷硫基、烷硫基烷氧基、和烷硫基烷硫基；或
式中n为1-4的整数。
113.如权利要求112所述的抑制剂，其特征在于，该抑制剂选自下组：
EM-1071 EM-1065
EM-1066 EM-1064
EM-1074 EM-1073
EM-1070 CS-213和
EM-1324-CS.。
114.一种治疗或减少患前列腺癌风险的方法，其特征在于，它包括：给需要这种治疗或减少风险的病人施用治疗有效量的5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂，和有效量的减少睾丸分泌性类固醇的LHRH促效剂或拮抗剂。
115.如权利要求114所述的方法，其特征在于，它还包括施用治疗有效量的抗雄激素。
116.如权利要求115所述的方法，其特征在于，它还包括施用治疗有效量的5α-还原酶抑制剂。
117.如权利要求114所述的方法，其特征在于，它还包括施用治疗有效量的5α-还原酶抑制剂。
118.一种治疗或减少患前列腺癌风险的方法，其特征在于，它包括：给需要这种治疗或减少风险的病人施用治疗有效量的5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂和3型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂。
119.如权利要求118所述的方法，其特征在于，它还包括施用治疗有效量的5α-还原酶抑制剂。
120.如权利要求118所述的方法，其特征在于，它还包括施用治疗有效量的LHRH促效剂或拮抗剂。
121.如权利要求118所述的方法，其特征在于，它还包括施用治疗有效量的抗雄激素。
122.如权利要求118所述的方法，其特征在于，它还包括施用治疗有效量的LHRH促效剂或拮抗剂，以及抗雄激素。
123.如权利要求118所述的方法，其特征在于，它还包括施用治疗有效量的LHRH促效剂或拮抗剂，抗雄激素，和5α-还原酶抑制剂。
124.如权利要求118所述的方法，其特征在于，它还包括施用治疗有效量的抗雄激素和5α-还原酶抑制剂。
125.如权利要求118所述的方法，其特征在于，它还包括施用治疗有效量的LHRH拮抗剂或促效剂，和5α-还原酶抑制剂。
126.一种治疗或减少患良性前列腺增生风险的方法，其特征在于，它包括：给需要这种治疗或减少风险的病人施用治疗有效量的5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂。
127.如权利要求126所述的方法，其特征在于，它还包括给所述病人施用治疗有效量的抗雌激素或芳香酶抑制剂。
128.如权利要求126所述的方法，其特征在于，它还包括给所述病人施用治疗有效量的抗雄激素。
129.如权利要求126所述的方法，其特征在于，它还包括给所述病人施用治疗有效量的抗雄激素和5α-还原酶抑制剂。
130.如权利要求126所述的方法，其特征在于，它还包括给所述病人施用治疗有效量的5α-还原酶抑制剂。
131.如权利要求126所述的方法，其特征在于，它还包括给所述病人施用治疗有效量的5α-还原酶抑制剂和抗雌激素或芳香酶抑制剂。
132.如权利要求126所述的方法，其特征在于，它还包括给所述病人施用治疗有效量的5α-还原酶抑制剂、抗雄激素、抗雌激素或芳香酶抑制剂。
133.一种治疗或减少患痤疮、皮脂溢、多毛症、男性脱发风险的方法，其特征在于，它包括：给需要这种治疗或减少风险的病人施用治疗有效量的5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂。
134.如权利要求133所述的方法，其特征在于，它还包括给所述病人施用治疗有效量的抗雄激素。
135.如权利要求133所述的方法，其特征在于，它还包括给所述病人施用治疗有效量的5α-还原酶抑制剂。
136.如权利要求133所述的方法，其特征在于，它还包括给所述病人施用治疗有效量的5α-还原酶抑制剂和抗雄激素。
137.一种治疗或减少患卵巢多囊综合症风险的方法，其特征在于，它包括：给需要这种治疗或减少风险的病人施用治疗有效量的5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂。
138.如权利要求137所述的方法，其特征在于，它还包括施用治疗有效量的3型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂。
139.一种治疗或减少患卵巢多囊综合症风险的方法，其特征在于，它包括：给需要这种治疗或减少风险的病人施用治疗有效量的3型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂。
140.如权利要求137所述的方法，其特征在于，它还包括施用治疗有效量的抗雄激素。
141.一种治疗或减少患卵巢多囊综合症风险的方法，其特征在于，它包括：给需要这种治疗或减少风险的病人施用治疗有效量的5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂、3型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂和抗雄激素。
142.如权利要求139所述的方法，其特征在于，它还包括施用治疗有效量的抗雄激素。
143.一种治疗或减少患乳房癌风险的方法，其特征在于，它包括：给需要这种治疗或减少风险的病人施用治疗有效量的5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂和治疗有效量的抗雌激素。
144.如权利要求143所述的方法，其特征在于，它还包括施用治疗有效量的LHRH促效剂或拮抗剂。
145.如权利要求143所述的方法，其特征在于，它还包括施用治疗有效量的雄激素化合物。
146.如权利要求143所述的方法，其特征在于，它还包括施用有效量的减少卵巢分泌性类固醇的LHRH促效剂。
147.一种治疗或减少患子宫内膜炎或平滑肌瘤风险的方法，其特征在于，它包括：给需要这种治疗或减少风险的病人施用治疗有效量的5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂。
148.如权利要求147所述的方法，其特征在于，它还包括给所述病人施用治疗有效量的抗雌激素或芳香酶抑制剂。
149.如权利要求147所述的方法，其特征在于，它还包括给所述病人施用有效量的，减少卵巢分泌性类固醇的LHRH促效剂或拮抗剂。
150.如权利要求149所述的方法，其特征在于，它还包括施用治疗有效量的抗雌激素或芳香酶抑制剂。
151.一种抑制睾丸激素分泌的方法，其特征在于，它包括：给需要这种抑制的病人施用有效量的，减少睾丸产生性类固醇的3型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂。
152.如权利要求151所述的方法，其特征在于，它还包括施用治疗有效量的抗雄激素。
153.如权利要求152所述的方法，其特征在于，它还包括施用治疗有效量的5α-还原酶抑制剂。
154.如权利要求151所述的方法，其特征在于，它还包括施用LHRH促效剂。
155.如权利要求154所述的方法，其特征在于，它还包括施用抗雄激素。
156.如权利要求154所述的方法，其特征在于，它还包括施用抗雄激素和5α-还原酶抑制剂。
157.如权利要求151所述的方法，其特征在于，它还包括施用LHRH拮抗剂。
158.如权利要求157所述的方法，其特征在于，它还包括施用抗雄激素。
159.如权利要求157所述的方法，其特征在于，它还包括施用抗雄激素和5α-还原酶抑制剂。
160.一种治疗早熟青春期的方法，其特征在于，它包括：给需要这种治疗的男性或女性病人施用治疗有效量的5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂。
161.如权利要求160所述的方法，其特征在于，它包括给男性病人施用治疗有效量的LHRH促效剂或拮抗剂。
162.如权利要求160所述的方法，其特征在于，它包括给男性或女性病人施用治疗有效量的抗雄激素。
163.如权利要求160所述的方法，其特征在于，它包括给男性病人施用治疗有效量的抗雄激素和LHRH促效剂或拮抗剂。
164.如权利要求160所述的方法，其特征在于，它包括给男性病人施用治疗有效量的3型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂。
165.一种治疗早熟青春期的方法，其特征在于，它包括：给需要这种治疗的男性或女性病人施用治疗有效量的3型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂。
166.如权利要求165所述的方法，其特征在于，它还包括给男性病人施用治疗有效量的LHRH促效剂或拮抗剂。
167.如权利要求165所述的方法，其特征还在于，它还包括给男性或女性病人施用治疗有效量的抗雄激素。
168.如权利要求165所述的方法，其特征在于，它还包括给男性或女性病人施用治疗有效量的抗雄激素和LHRH促效剂或拮抗剂。
169.一种药物组合物，其特征在于，它包含：
(a)药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体；
(b)治疗有效量的至少一种5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂；和
(c)治疗有效量的至少一种抗雄激素。
170.如权利要求169所述的药物组合物，其特征在于，该组合物还含有治疗有效量的5α-还原酶抑制剂。
171.如权利要求169所述的药物组合物，其特征在于，该组合物还含有治疗有效量的至少一种抗雌激素或一种芳香酶抑制剂。
172.如权利要求170所述的药物组合物，其特征在于，该组合物还含有治疗有效量的至少一种抗雌激素或一种芳香酶抑制剂。
173.一种药物组合物，其特征在于，它包含：
(a)药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体；
(b)治疗有效量的至少一种5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂；和
(c)治疗有效量的至少一种3型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂。
174.一种药物组合物，其特征在于，它包含：
(a)药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体；
(b)治疗有效量的至少一种3型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂；和
(c)治疗有效量的至少一种抗雄激素。
175.一种药物组合物，其特征在于，它包含：
(a)药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体；
(b)治疗有效量的至少一种3型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂；和
(c)治疗有效量的至少一种5α-还原酶抑制剂。
176.如权利要求174所述的药物组合物，其特征在于，该组合物还含有治疗有效量的至少一种5α-还原酶抑制剂。
177.如权利要求173所述的药物组合物，其特征在于，该组合物还含有治疗有效量的至少一种抗雄激素。
178.如权利要求173所述的药物组合物，其特征在于，该组合物还含有治疗有效量的至少一种5α-还原酶抑制剂。
179.如权利要求177所述的药物组合物，其特征在于，该组合物还含有治疗有效量的全少一种5α-还原酶抑制剂。
180.一种药物组合物，其特征在于，它包含：
(a)药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体；
(b)治疗有效量的至少一种5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂；和
(c)治疗有效量的至少一种5α-还原酶抑制剂。
181.如权利要求180所述的药物组合物，其特征在于，该组合物还含有治疗有效量的至少一种抗雌激素或一种芳香酶抑制剂。
182.一种药物组合物，其特征在于，它包含：
(a)药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体；
(b)治疗有效量的至少一种5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂；和
(c)治疗有效量的至少一种抗雌激素或一种芳香酶抑制剂。
183.一种试剂盒，它具有多个容器，每个容器中的内含物与另一容器中的内含物全部或部分不同，其特征在于，该试剂盒含有治疗有效量的至少一种5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂和治疗有效量的至少一种抗雄激素。
184.一种试剂盒，它具有多个容器，每个容器中的内含物与另一容器中的内含物全部或部分不同，其特征在于，该试剂盒含有治疗有效量的至少一种5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂和治疗有效量的至少一种3型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂。
185.一种试剂盒，它具有多个容器，每个容器中的内含物与另一容器中的内含物全部或部分不同，其特征在于，该试剂盒含有治疗有效量的至少一种3型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂和治疗有效量的至少一种抗雄激素。
186.一种试剂盒，它具有多个容器，每个容器中的内含物与另一容器中的内含物全部或部分不同，其特征在于，该试剂盒含有治疗有效量的至少一种3型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂和治疗有效量的至少一种5α-还原酶抑制剂。
187.一种试剂盒，它具有多个容器，每个容器中的内含物与另一容器中的内含物全部或部分不同，其特征在于，该试剂盒含有治疗有效量的至少一种5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂和治疗有效量的至少一种5α-还原酶抑制剂。
188.一种试剂盒，它具有多个容器，每个容器中的内含物与另一容器中的内含物全部或部分不同，其特征在于，该试剂盒含有治疗有效量的至少一种5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂和治疗有效量的至少一种抗雌激素或一种芳香酶抑制剂。
189.一种试剂盒，它具有多个容器，每个容器中的内含物与另一容器中的内含物全部或部分不同，其特征在于，该试剂盒含有治疗有效量的至少一种5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂和治疗有效量的至少一种LHRH促效剂或拮抗剂。
190.一种试剂盒，它具有多个容器，每个容器中的内含物与另一容器中的内含物全部或部分不同，其特征在于，该试剂盒含有治疗有效量的至少一种3型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂和治疗有效量的至少一种LHRH促效剂或拮抗剂。
191.一种治疗或减少患前列腺癌风险的方法，其特征在于，它包括：给需要这种治疗或减少风险的病人施用治疗有效量的5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂，和有效量的减少睾丸分泌性类固醇的LHRH促效剂或拮抗剂，其中所述的5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂不是醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、醋酸氯地孕酮、醋酸1-脱氢甲地孕酮、醋酸美仑孕酮、醋酸诺美孕酮、醋酸1-脱氢美仑孕酮、醋酸环丙孕酮。
192.一种治疗或减少患良性前列腺增生风险的方法，其特征在于，它包括：给需要这种治疗或减少风险的病人施用治疗有效量的5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂，其中所述的5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂不是醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、醋酸氯地孕酮、醋酸1-脱氢甲地孕酮、醋酸美仑孕酮、醋酸诺美孕酮、醋酸1-脱氢美仑孕酮、醋酸环丙孕酮。
193.一种治疗或减少患痤疮、皮脂溢、多毛症、或男性脱发风险的方法，其特征在于，它包括：给需要这种治疗或减少风险的病人施用治疗有效量的5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂，其中所述的5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂不是醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、醋酸氯地孕酮、醋酸1-脱氢甲地孕酮、醋酸美仑孕酮、醋酸诺美孕酮、醋酸1-脱氢美仑孕酮、醋酸环丙孕酮。
194.一种治疗或减少患卵巢多囊综合症风险的方法，其特征在于，它包括：给需要这种治疗或减少风险的病人施用治疗有效量的5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂，其中所述的5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂不是醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、醋酸氯地孕酮、醋酸1-脱氢甲地孕酮、醋酸美仑孕酮、醋酸诺美孕酮、醋酸1-脱氢美仑孕酮、醋酸环丙孕酮。
195.一种治疗或减少患乳房癌风险的方法，其特征在于，它包括：给需要这种治疗或减少风险的病人施用治疗有效量的5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂，和治疗有效量的抗雌激素，其中所述的5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂不是醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、醋酸氯地孕酮、醋酸1-脱氢甲地孕酮、醋酸美仑孕酮、醋酸诺美孕酮、醋酸1-脱氢美仑孕酮、醋酸环丙孕酮。
196.一种治疗或减少患子宫内膜炎或平滑肌瘤风险的方法，其特征在于，它包括：给需要这种治疗或减少风险的病人施用治疗有效量的5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂，其中所述的5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂不是醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、醋酸氯地孕酮、醋酸1-脱氢甲地孕酮、醋酸美仑孕酮、醋酸诺美孕酮、醋酸1-脱氢美仑孕酮、醋酸环丙孕酮。
197.一种治疗早熟青春期的方法，其特征在于，它包括：给需要这种治疗的男性或女性病人施用治疗有效量的5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂。
198.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂不是醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、醋酸氯地孕酮、醋酸1-脱氢甲地孕酮、醋酸美仑孕酮、醋酸诺美孕酮、醋酸1-脱氢美仑孕酮、醋酸环丙孕酮。
199.如权利要求38所述的方法，其特征在于，所述的5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂不是醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、醋酸氯地孕酮、醋酸1-脱氢甲地孕酮、醋酸美仑孕酮、醋酸诺美孕酮、醋酸1-脱氢美仑孕酮、醋酸环丙孕酮。
200.如权利要求40所述的药物组合物，其特征在于，所述的5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂不是醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、醋酸氯地孕酮、醋酸1-脱氢甲地孕酮、醋酸美仑孕酮、醋酸诺美孕酮、醋酸1-脱氢美仑孕酮、醋酸环丙孕酮。
201.如权利要求73所述的药物组合物，其特征在于，所述的5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂不是醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、醋酸氯地孕酮、醋酸1-脱氢甲地孕酮、醋酸美仑孕酮、醋酸诺美孕酮、醋酸1-脱氢美仑孕酮、醋酸环丙孕酮。
202.如权利要求139所述的方法，其特征在于，所述的3型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂不是雄酮。
203.如权利要求151所述的方法，其特征在于，所述的3型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂不是雄酮。
204.如权利要求165所述的方法，其特征在于，所述的3型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂不是雄酮。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US7751098P | 1998-03-11 | 1998-03-11 | |
| US9562398P | 1998-08-07 | 1998-08-07 | |
| US60/095,623 | 1998-08-07 | ||
| US60/077,510 | 1998-08-07 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1429104A true CN1429104A (zh) | 2003-07-09 |
Family
ID=26759352
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN99803912A Pending CN1429104A (zh) | 1998-03-11 | 1999-03-10 | 5型和3型17β－羟基类固醇脱氢酶的抑制剂及其用法 |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6541463B1 (zh) |
| EP (1) | EP1094798A2 (zh) |
| JP (1) | JP2002506077A (zh) |
| CN (1) | CN1429104A (zh) |
| AU (1) | AU2707999A (zh) |
| BR (1) | BR9908592A (zh) |
| CA (1) | CA2323089A1 (zh) |
| HK (1) | HK1053054A1 (zh) |
| HU (1) | HUP0101809A3 (zh) |
| IL (1) | IL128942A (zh) |
| MX (1) | MXPA00008868A (zh) |
| PL (1) | PL343862A1 (zh) |
| RU (1) | RU2000125533A (zh) |
| TR (1) | TR200002784T2 (zh) |
| WO (1) | WO1999046279A2 (zh) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102134265A (zh) * | 2009-12-29 | 2011-07-27 | 黄云生 | 一种合成6-甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮的方法 |
| CN102952169A (zh) * | 2011-08-16 | 2013-03-06 | 黄云生 | 6-甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮合成方法 |
| CN103827133A (zh) * | 2011-09-29 | 2014-05-28 | 拜耳知识产权有限责任公司 | 雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲酰胺衍生物、其制备方法、包含其的药物制剂及其用于制备药物的用途 |
| CN114057821A (zh) * | 2021-11-30 | 2022-02-18 | 黑龙江中医药大学 | 用于围绝经期综合征的醋酸甲羟孕酮的制备方法 |
Families Citing this family (50)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19825591A1 (de) * | 1998-06-09 | 1999-12-23 | Jenapharm Gmbh | Pharmazeutische Kombinationen zum Ausgleich eines Testosteron-Defizits beim Mann mit gleichzeitigem Schutz der Prostata |
| JP2002522380A (ja) * | 1998-08-07 | 2002-07-23 | アンドルシェルシュ・インコーポレイテッド | タイプ３３α−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの阻害 |
| RU2340632C2 (ru) * | 2002-01-22 | 2008-12-10 | Биоматера Инк. | Способ высушивания способных к биологическому разрушению полимеров |
| PE20040750A1 (es) | 2002-11-18 | 2004-11-06 | Schering Corp | Derivados de n-(1-acetilpiperidin-4-il)-4-benzidril-2-isopropilpiperazin-1-carboxamida como inhibidores de 17beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 3 |
| US7053091B2 (en) | 2002-12-17 | 2006-05-30 | Schering Corporation | 17 β-hydroxysteroid dehydrogenase type 3 inhibitors for the treatment of androgen dependent diseases |
| US20040224935A1 (en) * | 2003-04-07 | 2004-11-11 | Endorecherche, Inc. | Topical antiandrogenic steroids |
| US7754709B2 (en) * | 2003-06-10 | 2010-07-13 | Solvay Pharmaceuticals Bv | Tetracyclic thiophenepyrimidinone compounds as inhibitors of 17β hydroxysteroid dehydrogenase compounds |
| US7465739B2 (en) * | 2003-06-10 | 2008-12-16 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Compounds and their use in therapy |
| CN102358750B (zh) | 2004-01-07 | 2015-11-25 | 恩多研究公司 | 螺旋12定向的甾族药品 |
| US7138246B2 (en) | 2004-03-01 | 2006-11-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods for identifying or screening for agents that modulate 17β-HSD3 |
| US7417040B2 (en) | 2004-03-01 | 2008-08-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Fused tricyclic compounds as inhibitors of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase 3 |
| US7435757B2 (en) * | 2004-07-02 | 2008-10-14 | Schering Ag | 2-substituted D-homo-estra-1,3,5(10)-trienes as inhibitors of 17β-hydroxy steroid dehydrogenase type 1 |
| DE102004032673A1 (de) * | 2004-07-02 | 2006-01-26 | Schering Ag | Neue 2-substituierte D-Homo-estra-1,3,5(10)-triene als Inhibitoren der 17ß-Hydroxysteroiddehydrogenase Typ 1 |
| DE102004032674A1 (de) * | 2004-07-02 | 2006-01-26 | Schering Ag | Neue 2-substituierte Estra-1,3,5(10)-trien-17-one als Inhibitoren der 17β-Hydroxysteroiddehydrogenase Typ 1 |
| US7419972B2 (en) | 2004-07-02 | 2008-09-02 | Schering Ag | 2-substituted estra-1,3,5(10)-trien-17-ones as inhibitors of 17β-hydroxy steroid dehydrogenase type 1 |
| US20060073099A1 (en) * | 2004-10-01 | 2006-04-06 | Frincke James M | Treatment screening methods |
| US7569725B2 (en) | 2004-10-21 | 2009-08-04 | Britsol-Myers Squibb Company | Anthranilic acid derivatives as inhibitors of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase 3 |
| US7709516B2 (en) | 2005-06-17 | 2010-05-04 | Endorecherche, Inc. | Helix 12 directed non-steroidal antiandrogens |
| GB0513702D0 (en) | 2005-07-04 | 2005-08-10 | Sterix Ltd | Compound |
| EP1990335A4 (en) * | 2006-03-02 | 2009-11-11 | Astellas Pharma Inc | 17-BETA-HSD-type-5 INHIBITOR |
| US8080540B2 (en) | 2006-09-19 | 2011-12-20 | Abbott Products Gmbh | Therapeutically active triazoles and their use |
| CA2671075A1 (en) * | 2006-11-30 | 2008-06-05 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Substituted estratrien derivatives as 17beta hsd inhibitors |
| US8288367B2 (en) * | 2006-11-30 | 2012-10-16 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Substituted estratriene derivatives as 17BETA HSD inhibitors |
| US9284345B2 (en) | 2007-04-12 | 2016-03-15 | Endorecherche, Inc. | 17alpha-substituted steroids as systemic antiandrogens and selective androgen receptor modulators |
| JP5251876B2 (ja) | 2007-07-24 | 2013-07-31 | アステラス製薬株式会社 | ベンズイミダゾール誘導体 |
| ES2392120T3 (es) * | 2007-08-31 | 2012-12-04 | Astellas Pharma Inc. | Derivado de piperidina |
| GB0722779D0 (en) | 2007-11-20 | 2008-01-02 | Sterix Ltd | Compound |
| JPWO2010087319A1 (ja) | 2009-01-27 | 2012-08-02 | アステラス製薬株式会社 | 前立腺癌治療剤として有効な物質のスクリーニング方法 |
| JP5609150B2 (ja) * | 2009-02-27 | 2014-10-22 | アステラス製薬株式会社 | ピペリジン誘導体 |
| JP2011057643A (ja) * | 2009-09-14 | 2011-03-24 | Sumitomo Chemical Co Ltd | ３型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼを阻害するための化合物の使用およびそのための医薬組成物 |
| JP2011057644A (ja) * | 2009-09-14 | 2011-03-24 | Sumitomo Chemical Co Ltd | ３型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼを阻害するための化合物の使用およびそのための医薬組成物 |
| AP2014008179A0 (en) * | 2012-07-10 | 2014-12-31 | Bayer Pharma AG | 3-Substituted estra-1,3,5(10), 16-tetraene derivativess, methods for the production thereof, pharmaceutical preparations containing same, and use thereof for the production of medicaments |
| AU2014220800A1 (en) * | 2013-02-21 | 2015-08-27 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Estra-1,3,5(10),16-tetraene-3-carboxamides for inhibition of 17.beta.-hydroxysteroid dehydrogenase (AKR1 C3) |
| WO2014207309A1 (en) | 2013-06-25 | 2014-12-31 | Forendo Pharma Ltd | Therapeutically active estratrienthiazole derivatives as inhibitors of 17 b-hydroxysteroid dehydrogenase, type 1 |
| AU2014300894A1 (en) | 2013-06-25 | 2016-01-28 | Forendo Pharma Ltd | Therapeutically active 17-nitrogen substituted estratrienthiazole derivatives as inhibitors of 17.beta.-hydroxysteroid dehydrogenase |
| WO2014207311A1 (en) | 2013-06-25 | 2014-12-31 | Forendo Pharma Ltd | Therapeutically active estratrienthiazole derivatives as inhibitors of 17.beta.-hydroxy-steroid dehydrogenase, type 1 |
| US9682960B2 (en) | 2013-12-19 | 2017-06-20 | Endorecherche, Inc. | Non-steroidal antiandrogens and selective androgen receptor modulators with a pyridyl moiety |
| EP3237431B1 (en) | 2014-12-23 | 2019-03-20 | Forendo Pharma Ltd | Prodrugs of 17.beta.-hsd1 -inhibitors |
| EP3237430B1 (en) | 2014-12-23 | 2019-03-20 | Forendo Pharma Ltd | PRODRUGS OF 17ß -HSD1 -INHIBITORS |
| US10167293B2 (en) | 2016-05-26 | 2019-01-01 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | [8-(phenylsulfonyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl](1H-1,2,3-triazol-4-yl)methanones |
| CZ307437B6 (cs) | 2016-06-07 | 2018-08-22 | Ăšstav organickĂ© chemie a biochemie AV ÄŚR, v.v.i. | 15β-substituované deriváty estronu jako selektivní inhibitory 17β-hydroxysteoiddehydrogenáz |
| TW201825478A (zh) | 2016-12-19 | 2018-07-16 | 德商拜耳製藥公司 | ［４－（苯基磺醯基）哌嗪－１－-基］（１ｈ－１，２，３－三唑－４-基）甲酮 |
| US20200085791A1 (en) | 2016-12-19 | 2020-03-19 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | [(phenylsulfonyl)octahydro-epiminoisoindol-yl](1h-1,2,3-triazol-5-yl)methanones |
| CA3047191A1 (en) | 2016-12-19 | 2018-06-28 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | [4-(phenylsulfonyl)piperazin-1-yl](1h-1,2,3-triazol-4-yl)methanones |
| KR102619197B1 (ko) | 2017-01-23 | 2024-01-03 | 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 | Hsd17b13 변종 및 이것의 용도 |
| AU2018250727A1 (en) | 2017-04-11 | 2019-10-31 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Assays for screening activity of modulators of members of the hydroxysteroid (17-beta) dehydrogenase (HSD17B) family |
| NZ760155A (en) | 2017-06-08 | 2022-09-30 | Forendo Pharma Ltd | 15.beta.-[3-propanamido]-substituted estra-1,3,5 |
| EP3421483A1 (en) * | 2017-06-29 | 2019-01-02 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Novel steroidal 17-beta heteroaryl compounds as inhibitors of akr1c3 |
| EP3695012B1 (en) | 2017-10-11 | 2023-03-08 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Inhibition of hsd17b13 in the treatment of liver disease in patients expressing the pnpla3 i148m variation |
| EP3891167A1 (en) | 2018-12-05 | 2021-10-13 | Forendo Pharma Ltd | Estra-1,3,5(10)-triene compounds condensed in position 16(17) with a pyrazole ring as inhibitors of 17-hsd1 |
Family Cites Families (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2875199A (en) * | 1958-04-22 | 1959-02-24 | Searle & Co | Lactones of 17-carboxyalkylated estra-1, 3, 5(10)-triene-3, 17-diols and 3-ethers |
| GB870286A (en) * | 1958-11-04 | 1961-06-14 | British Drug Houses Ltd | Improvements in or relating to 6-methyl-3-oxo-í~-steroid compounds |
| FR1405214A (fr) * | 1962-06-21 | 1965-07-09 | Rhone Poulenc Sa | Nouveaux stéroïdes de la série du prégnane et leur procédé de préparation |
| US3917657A (en) * | 1970-03-04 | 1975-11-04 | Philips Corp | 16-Methylene-17-acyloxy-9{62 ,10-{60 -pregna-4,6-dinene-3,20 diones and methods of producing same |
| DE2059338C3 (de) * | 1970-11-27 | 1980-01-24 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Verwendung von Cyproteronacetat bei der Behandlung der Pubertas praecox |
| DE2817157A1 (de) * | 1978-04-17 | 1979-10-25 | Schering Ag | Verwendung von antioestrogenen und antigonadotrop wirkenden antiandrogenen zur prophylaxe und therapie der prostatahyperplasie |
| DE3121152A1 (de) * | 1981-05-22 | 1982-12-09 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | "verwendung der kombination eines aromatase-hemmers mit einem antiandrogen zur prophylaxe und therapie der prostatahyperplasie" |
| ZA837859B (en) * | 1982-10-21 | 1984-11-28 | Christopher Harry Mortimer | Treatment of male scalp hair loss |
| JPS6028926A (ja) * | 1983-07-28 | 1985-02-14 | Shiseido Co Ltd | 皮膚外用剤 |
| JPS60126214A (ja) * | 1983-12-14 | 1985-07-05 | Kazuoki Tsuchiya | 養毛剤 |
| US4684635A (en) * | 1984-05-11 | 1987-08-04 | Norman Orentreich | Compositions and methods for inhibiting the action of androgens |
| US4666885A (en) | 1985-02-08 | 1987-05-19 | Fernand Labrie | Combination therapy for treatment of female breast cancer |
| US4659695A (en) | 1985-02-08 | 1987-04-21 | Fernand Labrie | Method of treatment of prostate cancer |
| AU594309B2 (en) | 1984-08-02 | 1990-03-08 | Fernand Labrie | Pharmaceutical composition for combination therapy of hormonedependent cancers |
| WO1986001402A1 (en) | 1984-09-05 | 1986-03-13 | Schering Aktiengesellschaft | Means for handling androgenization phenomena and use of antiandrogens for the production thereof |
| EP0462189B1 (en) | 1989-03-10 | 1995-09-27 | Endorecherche Inc. | Combination therapy for treatment of estrogen sensitive diseases |
| CA2062973C (en) | 1989-07-07 | 2003-09-23 | Fernand Labrie | Combination therapy for prophylaxsis and/or treatment of benign prostatic hyperplasia |
| DK0595796T3 (da) | 1989-07-07 | 2003-05-05 | Endorech Inc | Fremgangsmåde til behandling af androgen-relaterede sygdomme |
| US5227375A (en) | 1990-02-08 | 1993-07-13 | Endorecherche, Inc. | Aromatase inhibitors |
| JP2985007B2 (ja) * | 1990-02-09 | 1999-11-29 | 武田薬品工業株式会社 | 血管新生阻害剤 |
| HU222501B1 (hu) | 1991-06-28 | 2003-07-28 | Endorecherche Inc. | MPA-t vagy MGA-t tartalmazó nyújtott hatóanyag-felszabadulású gyógyászati készítmény és eljárás előállítására |
| US6060503A (en) | 1991-12-02 | 2000-05-09 | Endorecherche, Inc. | Benzopyran-containing compounds and method for their use |
| HUT69408A (en) | 1993-05-17 | 1995-09-28 | Endorecherche Inc | Androstane derivatives as antiandrogenes and pharmaceutical compositions containing them and intermediates |
| TW369521B (en) * | 1993-09-17 | 1999-09-11 | Smithkline Beecham Corp | Androstenone derivative |
| PT792152E (pt) | 1994-11-22 | 2004-07-30 | Balance Pharmaceuticals Inc | Metodos de contracepcao |
| US6124115A (en) * | 1995-09-22 | 2000-09-26 | Endorecherche Inc. | Production and use of isolated type 5 17β-hydroxysteroid dehydrogenase |
-
1999
- 1999-03-10 AU AU27079/99A patent/AU2707999A/en not_active Abandoned
- 1999-03-10 EP EP99907207A patent/EP1094798A2/en not_active Withdrawn
- 1999-03-10 RU RU2000125533/14A patent/RU2000125533A/ru not_active Application Discontinuation
- 1999-03-10 BR BR9908592-5A patent/BR9908592A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-03-10 US US09/265,807 patent/US6541463B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-10 JP JP2000535656A patent/JP2002506077A/ja active Pending
- 1999-03-10 CA CA002323089A patent/CA2323089A1/en not_active Abandoned
- 1999-03-10 MX MXPA00008868A patent/MXPA00008868A/es unknown
- 1999-03-10 WO PCT/CA1999/000205 patent/WO1999046279A2/en not_active Application Discontinuation
- 1999-03-10 PL PL99343862A patent/PL343862A1/xx unknown
- 1999-03-10 CN CN99803912A patent/CN1429104A/zh active Pending
- 1999-03-10 HU HU0101809A patent/HUP0101809A3/hu unknown
- 1999-03-10 TR TR2000/02784T patent/TR200002784T2/xx unknown
- 1999-03-11 IL IL12894299A patent/IL128942A/en not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-11-01 HK HK03105229.9A patent/HK1053054A1/zh unknown
-
2002
- 2002-11-26 US US10/305,603 patent/US20040082556A1/en not_active Abandoned
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102134265A (zh) * | 2009-12-29 | 2011-07-27 | 黄云生 | 一种合成6-甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮的方法 |
| CN102134265B (zh) * | 2009-12-29 | 2013-04-03 | 黄云生 | 一种合成6-甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮的方法 |
| CN102952169A (zh) * | 2011-08-16 | 2013-03-06 | 黄云生 | 6-甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮合成方法 |
| CN102952169B (zh) * | 2011-08-16 | 2015-11-11 | 黄云生 | 6-甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮合成方法 |
| CN103827133A (zh) * | 2011-09-29 | 2014-05-28 | 拜耳知识产权有限责任公司 | 雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲酰胺衍生物、其制备方法、包含其的药物制剂及其用于制备药物的用途 |
| CN103827133B (zh) * | 2011-09-29 | 2015-11-25 | 拜耳知识产权有限责任公司 | 雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲酰胺衍生物、其制备方法、包含其的药物制剂及其用于制备药物的用途 |
| CN114057821A (zh) * | 2021-11-30 | 2022-02-18 | 黑龙江中医药大学 | 用于围绝经期综合征的醋酸甲羟孕酮的制备方法 |
| CN114057821B (zh) * | 2021-11-30 | 2022-12-09 | 黑龙江中医药大学 | 用于围绝经期综合征的醋酸甲羟孕酮的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2323089A1 (en) | 1999-09-16 |
| BR9908592A (pt) | 2001-04-24 |
| EP1094798A2 (en) | 2001-05-02 |
| HUP0101809A2 (hu) | 2001-12-28 |
| RU2000125533A (ru) | 2002-10-20 |
| HK1053054A1 (zh) | 2003-10-10 |
| AU2707999A (en) | 1999-09-27 |
| US6541463B1 (en) | 2003-04-01 |
| TR200002784T2 (tr) | 2000-12-21 |
| US20040082556A1 (en) | 2004-04-29 |
| HUP0101809A3 (en) | 2002-07-29 |
| MXPA00008868A (es) | 2003-04-25 |
| WO1999046279A2 (en) | 1999-09-16 |
| IL128942A (en) | 2004-07-25 |
| IL128942A0 (en) | 2000-02-17 |
| JP2002506077A (ja) | 2002-02-26 |
| WO1999046279A3 (en) | 2001-02-22 |
| PL343862A1 (en) | 2001-09-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1429104A (zh) | 5型和3型17β－羟基类固醇脱氢酶的抑制剂及其用法 | |
| CN1131235C (zh) | 11β－卤素－7α－经取代的雌三烯、制备包含所述11β－卤素－7α－经取代的雌三烯的药物制剂的方法以及该物质在制备药物中的应用 | |
| CN1930181A (zh) | 螺旋12定向的甾族药品 | |
| CN1154486C (zh) | 甲状腺素类似物的应用 | |
| CN1058499C (zh) | １６－取代－４－氮杂－雄甾烷－５α－还原酶同工酶１抑制剂 | |
| CN1322130A (zh) | 抑制3型3α－羟基类固醇脱氢酶 | |
| Hsieh et al. | 17β-estradiol and/or estrogen receptor β attenuate the autophagic and apoptotic effects induced by prolonged hypoxia through HIF-1α-mediated BNIP3 and IGFBP-3 signaling blockage | |
| CN1087092A (zh) | 用作5α-还原酶抑制剂的新的7β-取代的-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮类 | |
| CN1291196A (zh) | 新的抗雌激素甾族化合物、有关的药学组合物和使用方法 | |
| CN1637015A (zh) | 17α－烷基－17β－氧基－雌三烯、其应用以及药物制剂 | |
| CN1863764A (zh) | 酰基腙衍生物及其在抑制、调节和/或调制激酶信号转导中的用途 | |
| CN1652768A (zh) | 用于节育和激素替代疗法的具有孕酮受体调节活性的5－{2－羟基－3－[′1－(3－三氟甲基苯基)－环丙基]－丙酰氨基}－2－苯并[c]呋喃酮及相关化合物 | |
| CN1182365A (zh) | 透皮给药的药用组合物 | |
| CN1597667A (zh) | 用作血管生成抑制剂的喹唑啉衍生物 | |
| CN101076538A (zh) | 用于癌症治疗的类固醇 | |
| CN100345593C (zh) | 用于制备肾脏疾病的治疗或预防药物中的用途 | |
| CN1791611A (zh) | 17β－羟基类固醇脱氢酶抑制剂 | |
| CN1034207A (zh) | 新的药用甾体及其制备方法和中间体，以及含有这些甾体的药用组合物 | |
| CN1201392A (zh) | 五环化合物、中间体、制备过程、组合物和方法 | |
| CN1138458A (zh) | 前列腺癌的治疗和预防 | |
| CN1046166A (zh) | 含有11β-羟酸链的新的19-去甲甾体化合物的制备方法 | |
| CN1889940A (zh) | 热潮红、冲动控制障碍和全身性医学病症引起的人格变化的治疗 | |
| CN1346364A (zh) | 作为选择性雌激素的16－羟基雌三烯 | |
| Sathya et al. | Pharmacological uncoupling of androgen receptor-mediated prostate cancer cell proliferation and prostate-specific antigen secretion | |
| CN1878786A (zh) | 新的I型17β－羟化类固醇脱氢酶抑制剂 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |