CN1889940A - 热潮红、冲动控制障碍和全身性医学病症引起的人格变化的治疗 - Google Patents

热潮红、冲动控制障碍和全身性医学病症引起的人格变化的治疗 Download PDF

Info

Publication number
CN1889940A
CN1889940A CNA2004800368412A CN200480036841A CN1889940A CN 1889940 A CN1889940 A CN 1889940A CN A2004800368412 A CNA2004800368412 A CN A2004800368412A CN 200480036841 A CN200480036841 A CN 200480036841A CN 1889940 A CN1889940 A CN 1889940A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
randomly
halogen
replaced
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2004800368412A
Other languages
English (en)
Inventor
A·J·阿伦
S·赫姆里克－吕克
C·R·苏姆纳
O·B·沃拉斯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly and Co filed Critical Eli Lilly and Co
Publication of CN1889940A publication Critical patent/CN1889940A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4468—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a nitrogen directly attached in position 4, e.g. clebopride, fentanyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂用于预防或治疗热潮红，血管舒缩症状，冲动控制障碍或全身性医学病症引起的人格变化。

Description

热潮红、冲动控制障碍和全身性医学病症引起的人格变化的治疗
发明的背景
发明的领域
本发明涉及药物化学和中枢神经系统医学的领域。更具体地，本发明提供预防或治疗热潮红或血管舒缩症状、冲动控制障碍和全身性医学病症引起的人格变化的方法。
相关现有技术的说明
热潮红(Hot Flashes)
热潮红(也称作“潮红(hot flushes)”)特征是从胸部开始并且向颈头移动的热感觉，而且经常伴随出汗、心跳和皮肤潮红。发作持续30秒-10分钟。大多数的绝经后妇女经经历热潮红和盗汗(血管舒缩症状)，并且这些妇女中的很大比例持续患有该症状5年以上(Psychosom.Med.(1965)27：266；Med.Gynecol.Soc.(1969)4：268)。经历双侧卵巢切除术、放疗或用GnRH(促性腺激素释放激素)激动剂的治疗的妇女特别易于热潮红(Br.J.Obstet.Gynaecol.(1977)84：769)。也已经报导了男人在用GnRH激动剂治疗(N.Engt.J.Med.(1981)305：663)或睾丸切除术(Urology(1980)16：620)后经历血管舒缩症状。
尽管热潮红被确定是绝经的一种疾病已经有数百年，但导致热潮红原因的准确机理并不清楚。而且，它与雌激素水平衰减(由于自然绝经或其他)有关被广泛接受。如上所述，接受自然、手术或化学引起的卵巢衰竭的妇女患有血管舒缩症状。此外，已知抗癌药物他莫昔芬在超过50％的患者中诱发热潮红(Arch.Intern.Med.(1991)151：1842)，人们推测这是由于对下丘脑内雌激素受体的拮抗作用(或部分激动作用)。令人感兴趣地，具有卵巢发育不全引起的低雌激素水平的妇女不患有热潮红，除非它们首先接受激素替代疗法且随后中止(Clin.Endocrinol.(Oxf)(1985)22：293)。雌激素或激素替代疗法(分别是ERT或HRT)流行金标准治疗并且在超过80％的初次治疗的妇女中有效，其也是雌激素作用在热潮红病因学中的证实。
热潮红事件本身被认为是由中枢介导的，是由于下丘脑中，是由温度调节设定值的瞬时降低(综述参见：Can.J.Physiol.Pharmacol.(1987)65：1312)导致的。温度调节过程的调节可以包括儿茶酚胺，雌激素，睾酮，鸦片类和5-羟色胺(综述参见：Mayo.Clin.Proc.(2002)77：1207)。事实上，调节这些激素/神经递质各自的信号途径的化合物已经被评价为治疗热潮红。可乐定，一种用于治疗高血压的α-肾上腺素能激动剂，已经在临床上使用并且具有混和结果。若干研究报导了一些功效(例如，Ann.Intern.Med.(2000)132：788；Br.Med.J.(1974)i，409)，而其他还无法证实有效性(Maturitas(1978)1：21；Med.J.Aust.(1986)144：369)。如上所述，雌激素是高效能的，并且是无禁忌选择的流行治疗。达那唑，一种具有抗雄激素性质的皮质类固醇，被整数在治疗热潮红的治疗质有一定效果(Fertil.Steril.(1985)43：401)并且甲基睾酮与雌激素的组合被整数具有明显的症状缓解作用。有关阿片受体拮抗剂纳洛酮有效治疗热潮红的性能已经出现矛盾的报告(Br.J.Obstet.Gynaecol.(1981)88：919；J.Clin.Endocrinol.Metab.(1984)58：578；Clin.EndocrinoL(1985)22：293)。目前已经公开了治疗热潮红的具有抗抑郁的临床功效的原因(有关5-羟色胺在热潮红中的作用的综述，参见Maturitas(2000)36：155)。例如，选择性5-羟色胺摄取抑制剂(SSRIs)氟西汀(J.Clin.Oncol.(2002)20：1583)和帕罗西汀(JAMA(2003)289：2827)已经被证实具有某些功效。此外，万拉法新，它具有混和的5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制性质，目前已经被证实临床上有效(Lancet(2000)356：2059)。
除了上述被推定作用于温度调节设定值的药物以外，数种其他热潮红治疗已经在研究。其中，孕激素具有已证实的显著功效。例如，甲地孕酮已被整数在患有热潮红的男性和女性值具有等同效果(N.Engl.J.Med.(1994)331：347)。醋酸甲泼(Depomedroxy)孕酮已经被(Obstet.Gynecol.(1984)63：1)研究成为透皮孕酮霜剂(Obstet.Gynecol.(1999)94：225)。此外，雌激素和孕激素的组合被整数有效并且被未接受子宫切除术的绝经后妇女广泛使用。其他为治疗热潮红开发的疗法包括替勃龙，一种具有雌激素、雄激素和孕激素能活性的化合物(Br.J.Obstet.Gynecol.(1998)105：904)，抗癫痫药物加巴喷丁(Neurology(2000)54：2161)，多巴胺拮抗剂维拉必利(Obstet.Gynecol.(1998)72：688)，维生素类(J.Clin.Oncol.(1998)16：495)，草本药物例如黑升麻(J.Clin.Oncol.(2001)19：2739)，和大豆蛋白质(J.Nutr.(2001)131(11，增补)：3095s)。
尽管存在许多对于血管舒缩症状的治疗，但所有现有疗法或者存在与不可接受副作用有关的效果不良，或者被某些患者群所禁忌。例如，雌激素替代疗法不能推荐给具有乳腺癌、子宫癌、卵巢癌和静脉血栓栓塞的妇女。现有数据还提示HRT可能不适合于患有冠状动脉疾病的妇女。通常，非激素疗法不能完全有效(例如，可乐定)和/或引起副作用(万拉法新，加巴喷丁)。所以仍然存在对热潮红疗法的克服显影治疗缺点的未满足的医学需求。
冲动控制障碍
Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，第4版，TextRevision(DSM-IV-TRTM)((2000)美国精神病协会，Washington，D.C.)描述了一类独特的称作“未分类冲动控制障碍(Impulse-ControlDisorders Not Else where Classified)”的疾病。这些疾病特征在于无法抵制危害何人或其他的行为的冲动、驱动或诱惑。在大多数这些疾病中，所述个体在犯罪行为之前感觉到紧张或激动感增强，或者在犯罪行为时得到愉悦、满足感缓解。此后，可能出现或者可能不出现后悔、自责或内疚。
在DSM-IV-TRTM中未分类的冲动控制障碍及其DSM编码号，包括：
间歇性暴发障碍(312.34)，包括不连续发作的无法抵抗导致严重暴行或者破坏性质的冲动；
偷窃狂(312.32)，包括反复无法抵抗偷窃在个人或金钱价值上不必要的东西；
纵火狂(312.33)，包括出于愉快、满足或减轻紧张纵火的模式；
病态赌博(312.31)，包括反复和持久性不良适应赌博行为；
拔毛发狂(312.39)，包括出于愉快、满足或减轻紧张的导致明显毛发损失的反复性拔毛发；和
未另外规定的冲动控制障碍(312.30)，包括不符合上述任何特定程度控制障碍的标准或者在首次的其他部分的步骤的冲动控制障碍。
研究证实了大剂量肾上腺素能β阻断剂在减轻冲动攻击中的效益。已经证实混和单胺摄取抑制剂可减轻恶化和导致冲动行为的心境不稳定性和焦虑。然而，目前还没有对于冲动控制障碍治疗的特定药物学治疗并且非药物/行为治疗已被证实只能最低限度成功地治疗这些疾病。所以仍然存在未满足的对于治疗冲动控制障碍的医学需求。
由于全身性医学病症引起的人格变化
患有创伤性脑损伤、中风、癫痫发作、代谢损伤或其他医学疾病的患者经常出现其人格的变化。DSM-IV包括诊断全身性医学病症引起的人格变化(编码310.1)的标准，其被称作持久的(peristent)人格紊乱，它被认为直接归因于全身性医学病症的生理作用。全身性医学病症引起的人格变化的亚型包括：不稳定型(主要特征是情感不稳定)，抑制解除型(主要特征是冲动控制不良)，挑衅型(主要特征是挑衅行为)，淡漠型(主要特征是显著的淡漠和漠不关心)，妄想狂型(主要特征为多疑或妄想观念)，其他类型(主要特征不包括上述所列的那些)，组合型(如果一个以上的特征占优势时使用)，和未规定型。全身性医学病症引起的人格变化的诊断不包括认知的变化，因为那些属于DSM-IV中的其他诊断下。
目前对于治疗全身性医学病症引起的人格变化没有特别的药物学治疗。所以仍然存在未满足的对治疗全身性医学病症引起的人格变化的医学需求。
发明概述
本发明提供一种治疗或预防患者中的热潮红或血管舒缩症状的方法，该方法包括施用治疗有效量的选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂。
在另一实施方式中，本发明提供选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂在制备用于治疗或预防热潮红或血管舒缩症状的药物中的应用。
本发明还提供一种治疗或预防患者中的冲动控制障碍的方法，包括施用治疗有效量的选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂。
在另一实施方式中，本发明提供选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂在制备用于治疗或预防冲动控制障碍的药物中的应用。
本发明还提供一种治疗或预防患者中全身性医学病症引起的人格变化的方法，该方法包括施用治疗有效量的选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂。
在另一实施方式中，本发明提供选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂在制备用于治疗或预防全身性医学病症引起的人格变化的药物中的应用。
本发明适用性的其他范围从下文提供的详述来说是显而易见的。然而，应当理解详述和具体实施例，虽然表示了本发明的优选实施方式，但仍然仅仅是举例说明，因为本发明实质和范围内的许多变化和改进对于本领域技术人员来说根据这些详述变得很清楚。
发明详述
在本发明的下列详述中提供了帮助本领域技术人员实施本发明的内容。虽然如此，下列详述不应当理解成对本发明的不适当限定，因为本文中所讨论的实施方式的改进和变化可以由本领域普通技术人员在不脱离本发明发现的实质或范围下进行。
本文引用的参考文献的内容分别在此全文引入作为参考。
本发明提供一种治疗或预防患者中的热潮红或血管舒缩症状的方法，包括施用治疗有效量的选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂。在一优选实施方式中患者为绝经后妇女。在另一优选实施方式中患者是接受双侧卵巢切除术、放疗或用GnRH(促性腺激素释放激素)激动剂治疗的妇女。在另一优选实施方式中患者是经历天然、手术或化学诱导的卵巢衰竭的妇女。在另一优选实施方式中患者是用GnRH激动剂治疗或接受睾丸切除术的患者。在另一优选实施方式中患者是人，尤其是妇女，她接受了抗癌药物他莫昔芬的治疗。
本发明还提供一种治疗或预防患者中的冲动控制障碍的方法，包括施用治疗有效量的选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂。在一优选实施方式中冲动控制障碍选自间歇性暴发障碍、偷窃狂，纵火狂，病态赌博，拔毛发狂和未另外说明的冲动控制障碍。
本发明还提供一种治疗或预防患者中全身性医学病症引起的人格变化的方法，包括施用治疗有效量的选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂。在一优选实施方式中该人格变化选自不稳定型、抑制解除型、挑衅型、淡漠型、妄想狂型、组合型和不明型。
本发明的方法根据新的作用机理，即，选择性抑制去甲肾上腺素再摄取，并且包括给需要这种预防或治疗的哺乳动物施用有效量的选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂。该机理在哺乳动物中是有效的，并且优选哺乳动物是人。
在本发明中有用的去甲肾上腺素再摄取抑制剂
许多化合物，包括下文所讨论的那些，是选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂，并且无疑将在未来会更加详细地鉴定。在本发明的实施中，是指包括具有约1000nM或更小的50％有效浓度的再摄取抑制剂，在Wong等，Drug Development Research，6，397(1985)所述的方案中。本发明方法中有用的去甲肾上腺素再摄取抑制剂特征在于相对于其在其他受体上用作直接激动剂或拮抗剂的性能而言选择性抑制神经递质再摄取。优选本发明方法中有用的化合物是相对于在其他受体上的直接激动或拮抗活性而言至少10倍地选择性抑制去甲肾上腺素再摄取。优选地，本发明方法中有用的化合物是相对于在其他受体上的直接激动或拮抗活性而言至少100倍地选择性抑制去甲肾上腺素再摄取。特别是优选本发明方法可用的化合物证实对于去甲肾上腺素再摄取的选择性抑制作用是相对于多巴胺和5-羟色胺再摄取的抑制作用而言。
本发明的组合物和方法中有用的去甲肾上腺素再摄取抑制剂包括，但不限于：
1.阿托新定(Atomoxetine)(以前称作托模新定)，(R)-(-)-N-甲基-3-(2-甲基-苯氧基)-3-苯基丙胺，通常作为盐酸盐给药。
阿托新定首次公开在美国专利4,314,081中。该术语“阿托新定”用于描述分子的任何酸加成盐或游离碱。参见，例如，Gehlert等(1993)Neuroscience Letters 157：203-206，讨论了阿托新定作为去甲肾上腺素再摄取抑制剂的活性；
2.瑞波西汀(EdronaxTM；ProlificTM；VestraTM；NoreboxTM)，2-[α-(2-乙氧基)苯氧基-苄基]吗啉，首先公开在美国专利4,229,449中用于治疗抑郁，通常作为外消旋体给药。瑞波西汀是选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂。本文使用的术语“瑞波西汀”是指分子的任何酸加成盐或游离碱，以外消旋体或对映异构体形式存在，即，(S，S)-瑞波西汀或(R，R)-瑞波西汀。(S，S)-瑞波西汀作为优选选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂的应用公开在PCT国际申请No.WO 01/01973中。
3.式I的化合物：
Figure A20048003684100261
其中X是C1-C4烷硫基，和Y是C1-C2烷基，或其药学可接受盐。式I的化合物已经公开在美国专利5,281,624和Gehlert等(1995)Life Sciences，55(22)：1915-1920中。这些化合物公开是在脑内作为去甲肾上腺素再摄取的抑制剂。应当注意到，这些化合物作为立体异构体存在，并且因此不但包括外消旋体，而且包括分离的单个异构体以及各异构体的混合物。例如，式I的化合物包括下列示例物质：
N-乙基-3-苯基-3-(2-甲硫基苯氧基)丙基-胺苯甲酸盐；
(R)-N-甲基-3-苯基-3-(2-丙硫基苯氧基)-丙胺盐酸盐；
(S)-N-乙基-3-苯基-3-(2-丁硫基苯氧基)丙基-胺；
N-甲基-3-苯基-3-(2-乙硫基苯氧基)丙基-胺丙二酸盐；
(S)-N-甲基-3-苯基-3-(2-叔丁硫基苯氧基)-丙胺萘-2-磺酸盐；和
(R)-N-甲基-3-(2-甲硫基苯氧基)-3-苯基-丙胺。
4.式(IA)的化合物
Figure A20048003684100262
其中n是1，2或3；R1是C2-C10烷基，C2-C10链烯基，C3-C8环烷基或C4-C10环烷基烷基，其中任何环烷基部分中的一个C-C键任选地被O-C、S-C或C＝C键取代并且其中各基团任选地被1-7个卤素取代基取代和/或被1-3个分别独立选自羟基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷硫基(任选地被1-3个卤素原子取代)和C1-C4烷氧基(任选地被1-3个卤素原子取代)的取代基取代；R2是H，C1-C4烷基(任选地被1-7个卤素原子取代)，C1-C4烷基-S(O)x-，其中x是0、1或2(任选地被1-7个卤素原子取代)，C1-C4烷氧基(任选地被1-7个卤素原子取代)，氰基，卤素，苯基(任选地被1-3个分别独立选自卤素，C1-4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代)，苯氧基(任选地被1-3个取代基分别独立选自卤素，C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代)或-CO2(C1-C4烷基)，或与R3一起构成另一苯环(任选地被1-3个分别独立选自卤素，C1-4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代)；R3是H，C1-C4烷基(任选地被1-7个卤素原子取代)，C1- C4烷基-S(O)x-，其中x是0、1或2(任选地被1-7个卤素原子取代)，C1-C4烷氧基(任选地被1-7个卤素原子取代)，氰基，卤素，苯基(任选地被1-3个分别独立选自卤素，C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代)，苯氧基(任选地被1-3个分别独立选自卤素，C1-4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代)，苯氧基(任选地被1-3个分别独立选自卤素、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代)或-CO2(C1-C4烷基)，或与R2或R4一起构成另一苯环(任选地被1-3个分别独立选自卤素，C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代)；R4是H，C1-C4烷基(任选地被1-7个卤素原子取代)，C1-C4烷基-S(O)x-，其中x是0、1或2(任选地被1-7个卤素原子取代)，C1-C4烷氧基(任选地被1-7个卤素原子取代)，氰基，卤素，苯基(任选地被1-3个分别独立选自卤素，C1-C4烷基和C1- C4烷氧基的取代基取代)，苯氧基(任选地被1-3个分别独立选自卤素，C1-4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代)或-CO2(C1-C4烷基)，或与R3一起构成另一苯环(任选地被1-3个分别独立选自卤素，C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代)；R5是H，C1-C4烷基(任选地被1-7个卤素原子取代)，C1-C4烷氧基(任选地被1-7个卤素原子取代)或卤素；R6是H，C1-C4烷基(任选地被1-7个卤素原子取代)，C1-C4烷氧基(任选地被1-7个卤素原子取代)或卤素；R7是H或C1-4烷基；R8是H或C1-4烷基；R9是H，卤素，羟基，氰基，C1-4烷基或C1-C4烷氧基；和R10是H，卤素，羟基，氰基，C1-4烷基或C1-C4烷氧基；或其药学可接受盐，条件是不包括化合物N-乙基-N-苄基-4-哌啶胺。
关于式(IA)的化合物，术语“C2-C10烷基”是指单价未取代饱和直链或支链的具有2-10个碳原子的烃基。
关于式(IA)的化合物，术语“C2-C10链烯基”是指单价未取代不饱和直链或支链的具有2-10个碳原子和含有至少一个碳-碳双键的烃基。
关于式(IA)的化合物，术语“C3-C8环烷基”是指单价未取代饱和的具有3-8个碳原子的环烃基。
关于式(IA)的化合物，该术语“C4-C10环烷基烷基”是指通过具有至少1个碳原子的二价未取代饱和直链或支链烃基连接取代点的具有3-9个碳原子的单价未取代饱和环烃基。
关于式(IA)的化合物，短语“其中任何环烷基部分中的一个C-C键任选地被O-C、S-C或C＝C键取代”是指或者(i)环烷基环内任何两个相邻碳原子可以通过双键而不是单键(并且由此各碳原子上的取代基数目减少)连接，或者(ii)环烷基环内任何两个相邻C原子的一个(和其上的任何取代基)可以被氧或硫原子替代。该短语中包括的R1基团的实例包括但不限于：
关于式(IA)的化合物，术语“卤代”或“卤素”是指F，Cl，Br或I。
关于式(IA)的化合物，术语“C1-C4烷硫基”是指具有1-4个碳原子的通过S原子连接取代点的单价未取代饱和直链或支链烃基。
关于式(IA)的化合物，该术语“C1-C4烷氧基”是指具有1-4个碳原子的通过O原子连接取代点的单价未取代饱和直链或支链烃基。
关于式(IA)的化合物，该术语“苯氧基”是指通过O原子连接取代点的单价未取代苯基基团。
关于式(IA)的化合物，在上述定义中，说明不同C原子数目的类似术语表示相似含义。
优选式(IA)的化合物是那些其中n是1或2的化合物。更优选地，n是1。
优选的式(IA)的化合物是那些其中R7是H或甲基的化合物。更优选R7是H。
优选的式(IA)的化合物是那些其中R8是H的化合物。
优选的式(IA)的化合物是那些其中R9是H或氟的化合物。更优选地，R9是H。
优选的式(IA)的化合物是那些其中R10是H或氟的化合物。更优选地，R10是H。
优选的式(IA)的化合物是那些其中R1是C2-C6烷基，C2-C6链烯基，C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基的化合物，其分别任选地被1-3个卤素原子或甲氧基取代。更优选地，R1是C2-C6烷基(任选地被1-3个卤素原子取代或甲氧基)，C2-C6链烯基，C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基。适当C2-C6烷基基团(任选地被1-3个卤素原子取代或甲氧基)包括，例如，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，正戊基，3-甲基丁基，1，2-二甲基丙基，1-乙基丙基，3，3-二甲基丁基，2-乙基丁基，3，3，3-三氟丙基，4，4，4-三氟丁基和2-甲氧基乙基。适当C2-C6链烯基包括，例如，2-甲基-2-丙烯基。适当C3-C6环烷基基团包括，例如，环戊基。适当C4-C7环烷基烷基基团包括，例如，环己基甲基或环丙基甲基。
优选的式(IA)的化合物是那些其中R1是任选地被1-7个卤素取代基和/或被1-3个分别独立选自羟基、氰基和C1-C4烷氧基的取代基取代的C2-C10烷基的化合物。更优选地，R1是C2-C10烷基任选地被1-3个取代基分别独立选自卤素、羟基和C1-C4烷氧基。更优选R1是任选地被1-3个卤素原子或甲氧基取代的C2-C6烷基。特别更优选R1是C2-C6烷基。特别优选地，R1选自乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，正戊基，3-甲基丁基，1，2-二甲基丙基，1-乙基丙基，3，3-二甲基丁基和2-乙基丁基。最优选R1选自正丙基、正丁基和异丁基。
优选的式(IA)的化合物是那些其中R2是H，C1-4烷基(任选地被1-7个卤素原子取代)，C1-C4烷基-S(O)x-，其中x是0或2(任选地被1-7个卤素原子取代)，C1-C4烷氧基(任选地被1-7个卤素原子取代)，氰基，卤素，苯基(任选地被1-3个分别独立选自卤素，C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代)或苯氧基(任选地被1-3个分别独立选自卤素，C1-4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代)，或与R3一起构成另一苯环(任选地被1-3个分别独立选自卤素，C1-4烷基和C-C烷氧基的取代基取代)。更优选地，R2是H，C1-2烷基(任选地被1-5个卤素原子取代)，C1-C4烷基-S(O)x-，其中x是0或2(任选地被1-5个卤素原子取代)，C1-C2烷氧基(任选地被1-5个卤素原子取代)，氰基，卤素，苯基(任选地被1-3个分别独立选自卤素，C1-2烷基和C1-C2烷氧基的取代基取代)或苯氧基(任选地被1-3个分别独立选自卤素，C1-4烷基和C1-C2烷氧基的取代基取代)，或与R3一起构成另一苯环(任选地被1-3个分别独立选自卤素，C1-2烷基和C1-C2烷氧基的取代基取代)。仍然更优选地，R2是H，甲基，三氟甲基，甲硫基，叔丁硫基，三氟甲硫基，甲基磺酰基，甲氧基，乙氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，氰基，氟，氯，溴，苯基或苯氧基，或与R3一起构成另一苯环。
优选的式(IA)的化合物是那些其中R2不是H的化合物。更优选地，R2是C1-4烷基(任选地被1-7个卤素原子取代)，C1-C4烷基-S(O)x-，其中x是0或2(任选地被1-7个卤素原子取代)，C1-C4烷氧基(任选地被1-7个卤素原子取代)，氰基，卤素，苯基(任选地被1-3个分别独立选自卤素，C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代)或苯氧基(任选地被1-3个分别独立选自卤素，C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代)，或与R3一起构成另一苯环(任选地被1-3个分别独立选自卤素，C1-4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代)。更优选地，R2是C1-2烷基(任选地被1-5个卤素原子取代)，C1-C2烷基-S(O)x-其中x是0或2(任选地被1-5个卤素原子取代)，C1-C2烷氧基(任选地被1-5个卤素原子取代)，氰基，卤素，苯基(任选地被1-3个分别独立选自卤素，C1-2烷基和C1-C2烷氧基的取代基取代)或苯氧基(任选地被1-3个分别独立选自卤素，C1-2烷基和C1-C2烷氧基的取代基取代)，或与R3一起构成另一苯环(任选地被1-3个取代基分别独立选自卤素，C1-2烷基和C1-C2烷氧基的取代基取代)。仍然更优选地，R2是甲基，三氟甲基，甲硫基，叔丁硫基，三氟甲硫基，甲基磺酰基，甲氧基，乙氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，氰基，氟，氯，溴，苯基或苯氧基，或与R3一起构成另一苯环。
优选的式(IA)的化合物是那些其中R3是H，C1-C4烷基(任选地被1-7个卤素原子取代)，C1-C4烷基-S-(任选地被1-7个卤素原子取代)，C1-C4烷氧基(任选地被1-7个卤素原子取代)，氰基，卤素，苯基(任选地被1-3个取代基分别独立选自卤素，C1-C4烷基和C1-C4烷氧基)，苯氧基(任选地被1-3个分别独立选自卤素，C1-4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代)或-CO2(C1-C4烷基)，或与R2或R4一起构成另一苯环(任选地被1-3个分别独立选自卤素，C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代)。更优选地，R3是H，C1-4烷基(任选地被1-5个卤素原子取代)，C1-C2烷基-S-(任选地被1-5个卤素原子取代)，C1-C2烷氧基(任选地被1-5个卤素原子取代)，氰基，卤素，苯基(任选地被1-3个分别独立选自卤素，C1-2烷基和C1-C2烷氧基的取代基取代)，苯氧基(任选地被1-3个分别独立选自卤素，C1-2烷基和C1-C2烷氧基的取代基取代)或-CO2(C1-C2烷基)，或与R2或R4一起构成另一苯环(任选地被1-3个取代基分别独立选自卤素，C1-C2烷基和C1-C2烷氧基)。仍然更优选地，R3是H，甲基，三氟甲基，三氟甲硫基，甲氧基，乙氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，氰基，氟，氯，溴，苯基，苯氧基或CO2CH3，或与R2或R4一起构成另一苯环。
优选的式(IA)的化合物是那些其中R4是H，C1-C4烷基(任选地被1-7个卤素原子取代)，C1-C4烷基-S-(任选地被1-7个卤素原子取代)，C1-C4烷氧基(任选地被1-7个卤素原子取代)，氰基，卤素，苯基(任选地被1-3个分别独立选自卤素，C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代)，或-CO2(C1-C4烷基)，或与R3一起构成另一苯环(任选地被1-3个分别独立选自卤素，C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代)。更优选地，R4是H，C1-2烷基(任选地被1-5个卤素原子取代)，C1-C2烷基-S-(任选地被1-5个卤素原子取代)，C1-C2烷氧基(任选地被1-5个卤素原子取代)，氰基，卤素，苯基(任选地被1-3个分别独立选自卤素，C1-2烷基和C1-C2烷氧基的取代基取代)，或-CO2(C1-C2烷基)，或与R3一起构成另一苯环(任选地被1-3个分别独立选自卤素，C1-2烷基和C1-C2烷氧基的取代基取代)。仍然更优选地，R4是H，甲基，三氟甲基，甲硫基，甲氧基，三氟甲氧基，氰基，氟，氯，苯基或CO2CH3，或与R3一起构成另一苯环的化合物。
优选的式(IA)的化合物是那些其中R5是H，C1-C4烷基(任选地被1-5个卤素原子取代)，C1-C4烷氧基(任选地被1-5个卤素原子取代)或卤素的化合物。更优选，R5是H，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基或卤素。仍然更优选地，R5是H，甲基，甲氧基，氟或氯。
优选的式(IA)的化合物是那些其中R6是H，C1-C4烷基(任选地被1-5个卤素原子取代)或卤素的化合物。更优选地，R6是H，C1-C4烷基或卤素。仍然更优选地，R6是H，甲基，氟或氯。
优选的式(IA)的化合物是那些其中
Figure A20048003684100321
是苯基，2-甲基苯基，2-(三氟甲基)苯基，2-(甲硫基)苯基，2-(叔丁硫基)苯基，2-(三氟甲硫基)苯基，2-(甲基磺酰基)苯基，2-甲氧基苯基，2-乙氧基苯基，2-(二氟甲氧基)苯基，2-(三氟甲氧基)苯基，2-氰基苯基，2-氟苯基，2-氯苯基，2-溴苯基，2-联苯，2-苯氧基苯基，3-甲基苯基，3-(三氟甲基)苯基，3-(三氟甲硫基)苯基，3-甲氧基苯基，3-乙氧基苯基，3-(二氟甲氧基)苯基，3-(三氟甲氧基)苯基，3-氰基苯基，3-氟苯基，3-氯苯基，3-溴苯基，3-联苯，3-苯氧基苯基，3-(甲氧基羰基)苯基，4-甲基苯基，4-(三氟甲基)苯基，4-(甲硫基)苯基，4-甲氧基苯基，4-(三氟甲氧基)苯基，4-氰基苯基，4-氟苯基，4-氯苯基，4-联苯，4-(甲氧基羰基)苯基，2，3-二氯苯基，2，4-二甲基苯基，2，4-二(三氟甲基)苯基，2，4-二甲氧基苯基，2，4-二氟苯基，2，4-二氯苯基，2，5-二甲基苯基，2，6-二甲基苯基，2，6-二氯苯基，2-氯-6-氟苯基，2-氟-6-(三氟甲基)苯基，3，4-二氯苯基，3，5-二甲基苯基，3，5-二甲氧基苯基，3，5-二氟苯基，3，5-二氯苯基，3-氟-5-(三氟甲基)苯基，5-氟-2-(三氟甲基苯基)，5-氟-2-甲氧基苯基，4-氟-2-(三氟甲基)苯基，1-萘基或2-萘基。
另一实施方式提供一组(A组)的上式(IA)的化合物，其中R2，R3，R4，R5和R6全部是H。
另一实施方式提供一组(B组)上式(IA)的化合物，其中R2，R3，R4，R5和R6之一不是H并且其他基团是H。
B组的化合物包括那些(B2组)的化合物，其中R3，R4，R5和R6全部是H和R2是C1-烷基(任选地被1-7个卤素原子取代)，C1-C4烷基-S(O)x-其中x是0、1或2(任选地被1-7个卤素原子取代)，C1-C4烷氧基(任选地被1-7个卤素原子取代)，氰基，卤素，苯基(任选地被1-3个分别独立选自卤素，C1-4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代)，苯氧基(任选地被1-3个分别独立选自卤素，C1-4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代)或-CO2(C1-C4烷基)。
B组的化合物包括那些(B3组)的化合物其中R2，R4，R5和R6全部是H和R3是C1-C4烷基(任选地被1-7个卤素原子取代)，C1-C4烷基-S(O)x-其中x是0、1或2(任选地被1-7个卤素原子取代)，C1-C4烷氧基(任选地被1-7个卤素原子取代)，氰基，卤素，苯基(任选地被1-3个分别独立选自卤素，C1-4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代)，苯氧基(任选地被1-3个分别独立选自卤素，C1-4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代)或-CO2(C1-C4烷基)。
B组的化合物包括那些(B4组)的化合物其中R2，R3，R5和R6全部是H和R4是C1-C4烷基(任选地被1-7个卤素原子取代)，C1-C4烷基-S(O)x-其中x是0、1或2(任选地被1-7个卤素原子取代)，C1-C4烷氧基(任选地被1-7个卤素原子取代)，氰基，卤素，苯基(任选地被1-3个分别独立选自卤素，C1-4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代)，苯氧基(任选地被1-3个分别独立选自卤素，C1-4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代)或-CO2(C1-C4烷基)。
另一实施方式提供一组(C组)的上式(IA)的化合物，其中R2，R3，R4，R5和R6的两个不是H和其他的是H。
C组的化合物包括(C2，3组)的那些化合物其中R4，R5和R6全部是H；R2是C1-C4烷基(任选地被1-7个卤素原子取代)，C1-C4烷基-S (O)x-其中x是0、1或2(任选地被1-7个卤素原子取代)，C1-C4烷氧基(任选地被1-7个卤素原子取代)，氰基，卤素，苯基(任选地被1-3个分别独立选自卤素，C1-4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代)，苯氧基(任选地被1-3个分别独立选自卤素，C1-4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代)或-CO2(C1-C4烷基)，或与R3一起构成另一苯环(任选地被1-3个分别独立选自卤素，C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代)；和R3是C1-4烷基(任选地被1-7个卤素原子取代)，C1-C4烷基-S(O)x-其中x是0、1或2(任选地被1-7个卤素原子取代)，C1-C4烷氧基(任选地被1-7个卤素原子取代)，氰基，卤素，苯基(任选地被1-3个分别独立选自卤素，C1-4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代)，苯氧基(任选地被1-3个分别独立选自卤素，C1-4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代)或-CO2(C1-C4烷基)，或与R2构成另一苯环(任选地被1-3个分别独立选自卤素，C1-4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代)。
C组的化合物还包括那些(C2，4组)的化合物其中R3，R5和R6全部是H；R2是C1-C4烷基(任选地被1-7个卤素原子取代)，C1-C4烷基-S(O)x-其中x是0、1或2(任选地被1-7个卤素原子取代)，C1-C4烷氧基(任选地被1-7个卤素原子取代)，氰基，卤素，苯基(任选地被1-3个分别独立选自卤素，C1-4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代)，苯氧基(任选地被1-3个分别独立选自卤素，C1-4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代)或-CO2(C1-C4烷基)；和R4是C1-4烷基(任选地被1-7个卤素原子取代)，C1-C4烷基-S(O)x-其中x是0、1或2(任选地被1-7个卤素原子取代)，C1-C4烷氧基(任选地被1-7个卤素原子取代)，氰基，卤素，苯基(任选地被1-3个分别独立选自卤素，C1-4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代)，苯氧基(任选地被1-3个分别独立选自卤素，C1-4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代)或-CO2(C1-C4烷基)。
C组的化合物还包括那些(C2，5组)的化合物其中R3，R4和R6全部是H；R2是C1-C4烷基(任选地被1-7个卤素原子取代)，C1-C4烷基-S(O)x-其中x是0、1或2(任选地被1-7个卤素原子取代)，C1-C4烷氧基(任选地被1-7个卤素原子取代)，氰基，卤素，苯基(任选地被1-3个分别独立选自卤素，C1-4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代)，苯氧基(任选地被1-3个分别独立选自卤素，C1-4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代)或-CO2(C1-C4烷基)；和R5是C1-4烷基(任选地被1-7个卤素原子取代)，C1-C4烷氧基(任选地被1-7个卤素原子取代)或卤素。
C组的化合物还包括那些(C2，6组)的化合物其中R3，R4和R5全部是H；R2是C1-C4烷基(任选地被1-7个卤素原子取代)，C1-C4烷基-S(O)x-其中x是0、1或2(任选地被1-7个卤素原子取代)，C1-C4烷氧基(任选地被1-7个卤素原子取代)，氰基，卤素，苯基(任选地被1-3个分别独立选自卤素，C1-4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代)，苯氧基(任选地被1-3个分别独立选自卤素，C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代)或-CO2(C1-C4烷基)；和R6是C1-C4烷基(任选地被1-7个卤素原子取代)，C1-C4烷氧基(任选地被1-7个卤素原子取代)或卤素。
C组的化合物还包括那些(C3，4组)的化合物其中R2，R5和R6全部是H；R3是C1-4烷基(任选地被1-7个卤素原子取代)，C1-C4烷基-S(O)x-其中x是0、1或2(任选地被1-7个卤素原子取代)，C1-C4烷氧基(任选地被1-7个卤素原子取代)，氰基，卤素，苯基(任选地被1-3个分别独立选自卤素，C1-4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代)，苯氧基(任选地被1-3个分别独立选自卤素，C1-4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代)或-CO2(C1-C4烷基)，或与R4一起构成另一苯环(任选地被1-3个分别独立选自卤素，C1-4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代)；和R4是C1-4烷基(任选地被1-7个卤素原子取代)，C1-C4烷基-S(O)x-其中x是0、1或2(任选地被1-7个卤素原子取代)，C1-C4烷氧基(任选地被1-7个卤素原子取代)，氰基，卤素，苯基(任选地被1-3个分别独立选自卤素，C1-4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代)，苯氧基(任选地被1-3个分别独立选自卤素，C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代)或-CO2(C1-C4烷基)，或与R3一起构成另一苯环(任选地被1-3个分别独立选自卤素，C1-4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代)。
C组的化合物还包括那些(C3，5组)的化合物其中R2，R4和R6全部是H；R3是C1-C4烷基(任选地被1-7个卤素原子取代)，C1-C4烷基-S(O)x-其中x是0、1或2(任选地被1-7个卤素原子取代)，C1-C4烷氧基(任选地被1-7个卤素原子取代)，氰基，卤素，苯基(任选地被1-3个分别独立选自卤素，C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代)，苯氧基(任选地被1-3个分别独立选自卤素，C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代)或-CO2(C1-C4烷基)；和R5是C1-C4烷基(任选地被1-7个卤素原子取代)，C1-C4烷氧基(任选地被1-7个卤素原子取代)或卤素。
对于属于上述任一组A、B、B2、B3、B4、C、C2，3、C2，4、C2，5、C2，6、C3，4和C3，5中的式(IA)的化合物，n优选是1或2，更优选1。
对于属于上述任一组A、B、B2、B3、B4、C、C2，3、C2，4、C2，5、C2，6、C3，4和C3，5中的式(IA)的化合物，R7优选H或甲基，更优选H。
对于属于上述任一组A、B、B2、B3、B4、C、C2，3、C2，4、C2，5、C2，6、C3，4和C3，5中的式(IA)的化合物，R8优选H。
对于属于上述任一组A、B、B2、B3、B4、C、C2，3、C2，4、C2，5、C2，6、C3，4和C3，5中的式(IA)的化合物，R9优选H或氟，更优选H。
对于属于上述任一组A、B、B2、B3、B4、C、C2，3、C2，4、C2，5、C2，6、C3，4和C3，5中的式(IA)的化合物，R10优选H或氟，更优选H。
对于属于上述任一组A、B、B2、B3、B4、C、C2，3、C2，4、C2，5、C2，6、C3，4和C3，5中的式(IA)的化合物，R1优选是任选地被1-7个卤素和/或1-3个分别独立选自羟基、氰基和C1-C4烷氧基的取代基取代的C2-C10烷基。
对于属于上述任一组A、B、B2、B3、B4、C、C2，3、C2，4、C2，5、C2，6、C3，4和C3，5中的式(IA)的化合物，n优选是1，R7，R8，R9和R10优选是H和R1优选是任选地被1-7个卤素和/或1-3个分别独立选自羟基、氰基和C1-C4烷氧基的取代基取代的C2-C10烷基。
5.式(IB)的化合物
其中Rx是H；Ry是H或C1-C4烷基；各Rz独立地是H或C1-C4烷基；X代表O；Y代表OH或OR；R是C1-C4烷基；Ar1是苯环或5-或6-元杂芳基环，其各自可以被1、2、3、4或5个取代基取代(取决于可取代位置的数目)，该取代基分别独立选自C1-C4烷基，O(C1-C4烷基)，S(C1-C4烷基)，卤代，羟基，吡啶基，苯硫基和任选地被1，2，3，4或5个分别独立选自卤素、C1-C4烷基或O(C1-C4烷基)的取代基取代的苯基；和Ar2是苯环或5-或6-元杂芳基环，其各自可以被1，2，3，4或5个取代基取代(取决于可取代位置的数目)，该取代基分别独立选自C1-C4烷基，O(C1-C4烷基)和卤素；其中上述各个C1-C4烷基任选地被一个或多个卤素原子取代；或其药学可接受盐。
上式(IB)的优选化合物是那些其中Ar1是苯基，吡啶基，嘧啶基，噻唑基，异噻唑基，_唑基，异_唑基，苯硫基，呋喃基，咪唑基，三唑基，_二唑基或噻二唑基，其各自可以被1，2，3，4或5个取代基(依赖于可取代位置的数目)取代，该取代基分别独立地选自C1-C4烷基，O(C1-C4烷基)，S(C1-C4烷基)，卤代，羟基，吡啶基，苯硫基和任选地被1、2、3、4或5个分别独立选自卤素，C1-C4烷基或O(C1-C4烷基)的取代基取代的苯基；和Ar2是苯基，吡啶基，嘧啶基，噻唑基，异噻唑基，_唑基，异_唑基，苯硫基，呋喃基，咪唑基或三唑基，其分别可以被1、2、3、4或5个取代基取代(依赖于可取代位置的数目)，该取代基分别独立选自C1-C4烷基，O(C1-C4烷基)和卤素；其中上述C1-C8烷基分别任选地被一个或多个卤素原子取代。
对于上式(IB)的化合物，优选Ar1是被1、2、3、4或5个取代基取代的苯环或5-或6-元杂芳基环，更优选被1或2个取代基取代。
对于上式(IB)的化合物，当Ar1是取代苯环或取代5-或6-元杂芳基环时，优选那些取代基中不超过一起取代基是吡啶基，苯硫基或任选取代的苯基。
上式(IB)的优选的化合物是其中Ar1包括连接在2-位的取代基的那些。也就是说，该取代基连接于构成Ar1和亚甲基的连接点相邻的原子上，该亚甲基使Ar1与分子的其余部分相连。例如，当Ar1是苯基时，优选邻位取代。
上式(IB)的其他优选化合物是那些其中Rx是H；Ry是H或C1-C4烷基；各Rz独立地是H或C1-C4烷基；X代表O；Y代表OH或OR；R是C1-C4烷基；和Ar1和Ar2分别独立选自苯基，和取代的苯基；和其药学可接受盐。在此进一步优选的实施方式中，基团Ar1可以是取代或未取代的苯基。例如，Ar1可以是未取代苯基或，优选被1、2、3、4或5个取代基取代的苯基，优选被1或2个，例如1个取代基取代的苯基。当二取代时，该取代的苯基优选在2-和5-位取代。当一取代时，取代的苯基优选在2-位取代。适当的取代基包括C1-C4烷基，O(C1-C4烷基)，S(C1-C4烷基)，卤素和苯基，任选被例如卤素，C1-C4烷基或O(C1-C4烷基)取代。在此进一步优选的实施方式中，基团Ar2可以是取代或未取代苯基。例如，Ar2可以是被1、2、3、4或5个取代基取代，优选被1个取代基取代的苯基。适当的取代基包括C1-C4烷基，O(C1-C4烷基)和尤其是卤素。
式(IB)的化合物中所用的“C1-C4烷基”包括1、2、3或4个碳原子的直链和支链烷基，并且可以是未取代或取代的。优选C1-C2烷基。适当的取代基包括卤素，尤其是Cl和/或F。所以术语“C1-C4烷基”包括卤代烷基。特别优选的取代C1-C4烷基是三氟甲基。定义不同数目的C原子(例如“C1-C3烷基”)的类似术语具有相似的含义。当Ry是C1-C4烷基时优选未取代。当Rz是C1-C4烷基时优选未取代。当R是C1-C4烷基时优选未取代。
式(IB)的化合物中使用的“5-元杂芳基环”是指含有至少一个独立选自N、O和S的杂原子的5-元芳香环。优选地环内总共不超过3个杂原子。更优选环内总共不超过2个杂原子。更优选环内总共不超过1个杂原子。该术语包括，例如噻唑基，异噻唑基，_唑基，异_唑基，苯硫基，呋喃基，吡咯基，咪唑基，三唑基，_二唑基和噻二唑基。
式(IB)的化合物中使用的“6-元杂芳基环”是指含有至少一个独立选自N、O和S的杂原子的6-元芳香环。优选地环内总共不超过3个杂原子。更优选环内总共不超过2个杂原子。更优选环内总共不超过1个杂原子。该术语包括，例如吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基和三嗪基。
式(IB)的化合物中使用的“卤素”包括F，Cl，Br和I，并且优选F或Cl。
式(IB)的化合物中使用的“吡啶基”包括2-吡啶基，3-吡啶基和4-吡啶基。
式(IB)的化合物中使用的“嘧啶基”包括2-嘧啶基，4-嘧啶基和5-嘧啶基。
式(IB)的化合物中使用的“哒嗪基”包括3-哒嗪基和4-哒嗪基。
式(IB)的化合物中使用的“吡嗪基”包括2-吡嗪基和3-吡嗪基。
式(IB)的化合物中使用的“三嗪基”包括2-(1，3，5-三嗪基)，3-，5-和6-(1，2，4-三嗪基)和4-和5-(1，2，3-三嗪基)。
式(IB)的化合物中使用的“噻唑基”包括2-噻唑基，4-噻唑基和5-噻唑基。
式(IB)的化合物中使用的“异噻唑基”包括3-异噻唑基，4-异噻唑基和5-异噻唑基。
式(IB)的化合物中使用的“_唑基”包括2-_唑基，4-_唑基和5-_唑基。
式(IB)的化合物中使用的“异_唑基”包括3-异_唑基，4-异_唑基和5-异_唑基。
式(IB)的化合物中使用的“苯硫基”包括2-苯硫基和3-苯硫基。
式(IB)的化合物中使用的“呋喃基”包括2-呋喃基和3-呋喃基。
式(IB)的化合物中使用的“吡咯基”包括2-吡咯基和3-吡咯基。
式(IB)的化合物中使用的“咪唑基”包括2-咪唑基和4-咪唑基。
式(IB)的化合物中使用的“三唑基”包括1-三唑基，4-三唑基和5-三唑基。
式(IB)的化合物中使用的“_二唑基”包括4-和5-(1，2，3-_二唑基)，3-和5-(1，2，4-_二唑基)，3-(1，2，5-_二唑基)，2-(1，3，4-_二唑基)。
式(IB)的化合物中使用的“噻二唑基”包括4-和5-(1，2，3-噻二唑基)，3-和5-(1，2，4-噻二唑基)，3-(1，2，5-噻二唑基)，2-(1，3，4-噻二唑基)。
对于上式(IB)的化合物，Ry优选H或Me。更优选Ry是H。
对于上式(IB)的化合物，各Rz优选是H或Me并且0，1，2或3个Rz是Me。更优选只有1个Rz是Me。最优选全部Rz是H。
对于上式(IB)的化合物，Y是OH或OMe。更优选地，Y是OH。
对于上式(IB)的化合物，优选Ry和全部Rz是H和Y是OH。
对于上式(IB)的化合物，优选的立体化学如下所示：
一组优选的式(IB)的化合物如式(IIB)所示：
其中R1和R2分别独立选自H、C1-C4烷基、O(C1-C4烷基)、S(C1-C4烷基)、卤素和苯基；和R3选自H、C1-C4烷基和卤素；和其药学可接受盐。
对于上式(IB)或(IIB)的化合物，R1优选是C1-C3烷基(尤其是三氟甲基)，O(C1-C3烷基)(尤其是甲氧基或三氟甲氧基)，F或苯基(Ph)。R2优选是H。R2还优选F。R3是H。
尤其优选的式(IB)的化合物是1-吗啉-2-基-1-苯基-2-(2-三氟甲氧基-苯基)-乙醇和2-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1-吗啉-2-基-1-苯基-乙醇。对于这两个化合物优选(S，R)立体异构体。对于这两个化合物优选的盐形式是盐酸盐。
6.式(IC)的化合物
其中：A是S或O；R是H；Ar是任选被1、2、3、4或5个取代基取代的苯基，该取代基分别独立选自C1-C4烷基，O(C1-C4烷基)，S(C1-C4烷基)，卤素，羟基，CO2(C1-C4烷基)，吡啶基，苯硫基和任选被1、2、3、4或5个取代基取代的苯基，该取代基分别独立选自卤素，C1-C4烷基，或O(C1-C4烷基)；X是任选被1、2、3、4或5个取代基取代的苯基，该取代基分别独立选自卤素，C1-C4烷基或O(C1-C4烷基)取代；C1-C4烷基；C3-C6环烷基或CH2(C3-C6环烷基)；R’是H或C1-C4烷基；各R1独立地是H或C1-C4烷基；其中上述各C1-C4烷基任选地被一个或多个卤素原子取代；或其药学可接受盐；条件是，当A是O时，X是C1-C4烷基，C3-C6环烷基或CH2(C3-C6环烷基)。
对于上式(IC)的化合物，优选A是S。
对于上式(IC)的化合物，优选Ar是任选被1、2、3、4或5个取代基，更优选被1或2个取代基取代的苯基。当Ar是取代的苯基时，优选不超过1个取代基是吡啶基，苯硫基或任选取代的苯基。
上式(IC)的优选化合物是那些其中Ar是邻位取代的。
上式(IC)的进一步优选的化合物是式(ICa)的那些
Figure A20048003684100411
其中：R是H；Ar是苯基；X是苯基；R’是H或C1-C4烷基；各R1独立地是H或C1-C4烷基，和其药学可接受盐。对于这些进一步优选的化合物，Ar可以是取代或未取代的苯基。例如，Ar是未取代苯基或，优选被1、2、3、4或5个取代基取代的苯基，优选被1或2个取代基取代，例如1个取代基取代。当二取代时，取代的苯基是在2-和5-位取代。当一取代时，取代的苯基是在2-位取代。适当的取代基包括C1-C4烷基，O(C1-C4烷基)，S(C1-C4烷基)，卤素，和任选地被例如卤素、C1-C4烷基或O(C1-C4烷基)取代的苯基。对于这些进一步优选的化合物，X可以是取代或未取代的苯基。例如，X可以是被1、2、3、4或5个取代基取代的苯基，优选被1个取代基取代的苯基。适当的取代基包括C1-C4烷基，O(C1-C4烷基)和卤素。
式(IC)的化合物中所用的“C1-C4烷基”包括1、2、3或4个碳原子的直链和支链烷基，并且可以是未取代或取代的。优选C1-C2烷基。适当的取代基包括卤素。所以术语“C1-C4烷基”包括卤代烷基。定义不同数目的C原子的类似术语(例如“C1-C3烷基”)具有类似的含义。当R’是C1-C4烷基时，优选未取代的。当R1是C1-C4烷基优选未取代。
式(IC)的化合物所用的“C3-C6环烷基”包括环丙基，环丁基，环戊基和环己基。
式(IC)的化合物所用的“卤素”包括F，Cl，Br和I，并且优选F或Cl。
式(IC)的化合物所用的“吡啶基”包括2-吡啶基，3-吡啶基和4-吡啶基。
式(IC)的化合物所用的“苯硫基”包括2-苯硫基和3-苯硫基。
对于上式(IC)的化合物，R’是H或Me。更优选R’是H。
对于上式(IC)的化合物，各R1是H或Me并且0、1、2或3个R1是Me。更优选只有1个R1是Me。最优选全部R1是H。
对于上式(IC)的化合物，优选R’和全部R1是H。
对于Ar特别优选的取代C1-C4烷基是三氟甲基。
一组优选的式(IC)化合物由式(IIC)表示；
Figure A20048003684100421
其中R2和R3分别独立选自H，C1-C4烷基，O(C1-C4烷基)，S(C1-C4烷基)，卤素和苯基；和R4选自H和C1-C4烷基；和其药学可接受盐。R2是C1-C3烷基(尤其是三氟甲基)，O(C1-C3烷基)(尤其是甲氧基或三氟甲氧基)，F或Ph。R3是H。R3还优选F。R4是H。
7.式(ID)的化合物
Figure A20048003684100431
其中-X-是-C(R4R5)-，-O-或-S-；n是2或3；R1是H或C1-C4烷基；R3是H，卤素，C1-C4烷基，O(C1-C4烷基)，腈，苯基或取代的苯基；R4和R5分别独立选自H或C1-C4烷基；Ar-选自
其中R2a是H，卤素，甲基或乙基；R2b是H，卤素或甲基；R2c是H，卤素，甲基，三氟甲基，腈或甲氧基；R2d是H，卤素，甲基或乙基；R2e是H，卤素，甲基，三氟甲基，腈，或甲氧基；R2f是H或氟；-Y-是-O-，-S-或-N(R6)-；和R6是H或甲基和其药学可接受盐。
式(ID)的化合物中所用的该术语“C1-C4烷基”包括1、2、3或4个碳原子的直链和支链烷基。所以该术语“C1-C4烷基”包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基和叔丁基。优选C1-C2烷基。特别优选C1-C4烷基是甲基或乙基。
式(ID)的化合物中所用的术语“卤素”包括F，Cl，Br和I，和优选F或Cl。
式(ID)的化合物中所用的该术语“取代苯基”是指被1、2、3、4或5个取代基取代的苯基，优选被1或2个，例如1个取代基取代。适当的取代基包括C1-C4烷基，O(C1-C4烷基)，S(C1-C4烷基)，卤素，和任选地被例如C1-C4烷基，O(C1-C4烷基)，S(C1-C4烷基)或卤素取代的苯基。
式(ID)的化合物中所用的该术语“O(C1-C4烷基)”或“S(C1-C4烷基)”是指定义如上的腈氧或硫原子连接于取代点的C1-C4烷基。O(C1-C4烷基)或S(C1-C4烷基)包括例如甲氧基，乙氧基，硫代甲基或硫代乙基。
式(ID)的优选化合物由式(IDa)表示
其中-X-，n，R1，R3和Ar具有如上式(ID)定义的值。
优选其中-X-是-C(R4R5)-的式(ID)或(IDa)的化合物。特别更优选其中-X-是-C(R4R5)-并且R4和R5均为H或R4和R5均为相同的C1-C4烷基的式(ID)或(IDa)的化合物。
还优选其中Ar是(i)的式(ID)或(IDa)的化合物。优选Ar是(i)和R2c是H。特别更优选式(ID)或(IDa)的化合物，其中Ar是(i)，R2C是H，和(a)R2a是H或甲基，R2b是H和R2f是H或(b)R2a是H，R2b是卤素，优选氟或氯和R2f是H或氟。
硫原子优选的式(ID)或(IDa)的化合物是其中Ar是(ii)并且-Y-是-S-的化合物。更优选Ar是2-苯硫基或3-苯硫基的化合物。
另一组优选的式(ID)的化合物由式(IID)表示
其中n是2或3；R1是H或C1-C4烷基；R3是H，卤素，苯基或取代的苯基；R2a是H，卤素，甲基或乙基；R2b是H，卤素或甲基；和其药学可接受盐。
式(ID)、(IDa)和(IID)的优选化合物是那些其中n是3，或其中R1是H，甲基，乙基或正丙基，或其中R3是H或卤素的化合物。
8.式(IE)的化合物
其中R1是C1-C6烷基(任选地被1、2或3个卤素取代基和/或被1个选自-S-(C1-C3烷基)、-O-(C1-C3烷基)(任选地被1，2或3个F原子)，-O-(C3-C6环烷基)，-SO2(C1-C3烷基)，-CN，-COO-(C1-C2烷基)和-OH的取代基取代)；C2-C6链烯基；-(CH2)q-Ar2；或式(i)或(ii)的基团
Figure A20048003684100452
R2，R3和R4分别独立选自氢或C1-C2烷基；R5，R6，R7和R8在各种情况中独立地选自氢或C1-C2烷基；-X-是一个价键，-CH2-，-CH＝CH-，-O-，-S-或-SO2-；-Y-是一个价键，-CH2-或-O-；-Z是氢，-OH或-O-(C1-C3烷基)；p是0、1或2；q是0、1或2；r是0或1；s是0、1，2或3；t是0、1，2或3；Ar1是苯基，吡啶基，噻唑基，苯并苯硫基或萘基；其中该苯基，吡啶基或噻唑基可以被1、2或3个分别独立选自卤素，氰基，C1-C4烷基(任选地被1，2或3个F原子取代)、-O-(C1-C4烷基)(任选地被1、2或3个F原子取代)和-S-(C1-C4烷基)(任选地被1、2或3个F原子取代)和/或被1个选自吡啶基，吡唑，苯基(任选地被1，2或3个卤素取代基取代)和苯氧基(任选地被1，2或3个卤素取代基取代)的取代基取代；和其中该苯并苯硫基或萘基可以任选地被1、2或3个分别独立选自卤素，氰基，C1-C4烷基(任选地被1、2或3个F原子)，-O-(C1-C4烷基)(任选地被1、2或3个原子)和-S-(C1-C4烷基)(任选地被1，2或3个F原子取代)的取代基取代；Ar2是萘基，吡啶基，噻唑基，呋喃基，苯硫基，苯并苯硫基，或苯基，其中该萘基，吡啶基，噻唑基，呋喃基，苯硫基，苯并苯硫基，或可以被1、2或3个分别独立选自卤素、C1-C4烷基(任选地被1，2或3个F原子)和-O-(C1-C4烷基)(任选地被1，2或3个F原子)的取代基取代；和其药学可接受盐；条件是(a)式(i)的基团的环部分必须含有至少三个碳原子和不超过七个环原子；(b)当-X-是-CH＝CH-时，式(i)的基团的环部分必须含有至少5个碳原子；和(c)当-z是-OH或-O-(C1-C3烷基)时，则-X-是-CH2-；(d)当-Y-是-O-时则p不能是0；和(e)不包括化合物3-[(苯基甲基)-(3S)-3-吡咯烷基氨基]-丙烷腈。
关于式(IE)术语“C1-C6烷基”是指具有1-6个碳原子的单价未取代饱和直链或支链烃基。
关于式(IE)术语“C2-C6链烯基”是指具有2-6个碳原子且含有至少一个碳-碳双键的单价未取代不饱和直链或支链烃基。
关于式(IE)该术语“C3-C6环烷基”是指具有3-6个碳原子的单价未取代饱和环烃基。
关于式(IE)术语“C1-C6亚烷基”是指具有1-6个碳原子的二价未取代饱和直链或支链烃基。
关于式(IE)该术语“卤素”或“卤素”是指F，Cl，Br或I。
关于式(IE)术语“C1-C4二氟烷基”是指具有1-6个碳原子的单价未取代饱和直链或支链烃基，其中两个氢原子被两个氟原子取代。优选两个氟原子连接在同一碳原子上。
关于式(IE)术语“C1-C4三氟烷基”是指具有1-4个碳原子的单价未取代饱和直链或支链烃基，其中三个氢原子被三个氟原子取代。优选三个氟原子连接于相同的碳原子。
关于式(IE)术语“苯氧基”是指通过O原子连接于取代点的单价未取代苯基。
关于式(IE)术语“吡啶基”包括2-吡啶基，3-吡啶基和4-吡啶基。
关于式(IE)术语“呋喃基”包括2-呋喃基和3-呋喃基。优选2-呋喃基。
关于式(IE)该术语“苯硫基”包括2-苯硫基和3-苯硫基。
关于式(IE)该术语“噻唑基”包括2-噻唑基，4-噻唑基和5-噻唑基。
关于式(IE)该术语“吡唑”包括1-吡唑，3-吡唑和4-吡唑。优选1-吡唑。
关于式(IE)该术语“苯并苯硫基”包括2-苯并[b]苯硫基，3-苯并[b]苯硫基，4-苯并[b]苯硫基，5-苯并[b]苯硫基，6-苯并[b]苯硫基和7-苯并[b]苯硫基。
关于式(IE)该术语“萘基”包括1-萘基和2-萘基。优选1-萘基。
关于式(IE)，定义不同数目C原子的类似术语具有类似含义。例如术语“C1-C4烷基”和“C1-C3烷基”分别是指具有1-4和1-3个碳原子的单价未取代饱和直链或支链烃基。该术语“C1-C4烷基”包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基和叔丁基。术语“C1-C3烷基”包括甲基，乙基，正丙基和异丙基。
关于式(IE)应理解当s是2或3时，则各个R5和/或各个R6可以不同。以相同方式当t是2或3时，则各个R7和/或各个R8可以不同。
式(IE)的优选化合物是那些其中R1时C1-C6烷基，C2-C6链烯基，-(CH2)m-CF3，-(CH2)n-S-(C1-C3烷基)，-CH2-COO-(C1-C2烷基)，-(C1-C5亚烷基)-O-(C1-C3烷基)，-(C1-C5亚烷基)-O-(C3-C6环烷基)，-(C1-C5亚烷基)-SO2-(C1-C3烷基)，-(C1-C5亚烷基)-OCF3，-(C1-C6亚烷基)-OH，-(C1-C5亚烷基)-CN，-(CH2)q-Ar2或式(ia)，(ib)或(ii)的基团
Figure A20048003684100471
R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，-X-，-Y-，p，q，r和s具有定义如上的值；m是1，2或3；n是1，2或3；t是2，3或4；-Ar1是苯基，吡啶基，噻唑基或萘基；其中该苯基，吡啶基或噻唑基可以被1、2或3个分别独立选自卤素，三氟甲基，氰基，C1-C4烷基，-O-(C1-C4烷基)，-O-(C1-C4二氟烷基)，-O-(C1-C4三氟烷基)，-S-(C1-C4烷基)，-S- (C1-C2三氟烷基)和/的取代基取代或被1个选自吡啶基，吡唑，苯基(任选地被1、2或3个卤素取代基)和苯氧基(任选地被1，2或3个卤素取代基)取代；和其中该萘基可以任选地被1、2或3个分别独立选自卤素，三氟甲基，氰基，C1-C4烷基，-O-(C1-C4烷基)，-O-(C1-C4二氟烷基)，-O-(C1-C4三氟烷基)，-S-(C1-C4烷基)，-S-(C1-C2三氟烷基)的取代基取代；Ar2是萘基，吡啶基，噻唑基，呋喃基，苯硫基，苯并苯硫基，或苯基，其中该萘基，吡啶基，噻唑基，呋喃基，苯硫基，苯并苯硫基，或可以被1、2或3个分别独立选自卤素，C1-C4烷基，三氟甲基和-O-(C1-C4烷基)的取代基取代；和其药学可接受盐。
优选的式(IE)化合物是那些其中R2是氢的化合物。在另一优选的实施方式中R3和R4是氢。更优选R2，R3和R4是氢。
优选的式(IE)化合物是那些其中R5和R6分别是氢的化合物。在另一优选实施方式中R7和R8分别是氢。更优选R5，R6，R7和R8是氢。
优选的式(IE)化合物是那些其中R1是C1-C6烷基的化合物。更优选R1是正丙基，1-甲基乙基，2-甲基丙基，3，3-二甲基丙基。
优选的式(IE)化合物是那些其中R1是-(C4-C5亚烷基)-OH的化合物。更优选R1是2，2-二甲基-2-羟基乙基或3，3-二甲基-3-羟基丙基。
优选的式(IE)化合物是那些其中R1是式(i)的基团并且R5和R6分别是氢。更优选R5，R6，R7和R8分别是氢。
优选的式(IE)化合物是那些其中R1是式(ii)的基团并且R5和R6是氢的化合物。更优选R5，R6，R7和R8分别是氢。
优选的式(IE)化合物是那些其中R1是式(i)的基团，r是0，s是2，t是2，-Z是氢和-X-是-O-，-S-或-SO2-。更优选R1是式(i)的基团，r是0，s是2，t是1或2，-Z是氢和-X-是-O-。
优选的式(IE)化合物是那些其中R1是式(i)的基团，r是0，s是1，2或3，t是1，-Z是氢和-X-是-CH2-。
优选的式(IE)化合物是那些其中R1是式(i)的基团，r是1，s是0，1，2或3，t是1，-Z是氢和-X-是-CH2-。
优选的式(IE)化合物是那些其中R1是式(ia)的基团的化合物。更优选R1是式(ia)的基团并且R5，R6，R7和R8分别是氢。
优选的式(IE)化合物是那些其中R1是式(ib)的基团的化合物。更优选R1是式(ib)的化合物，r是1，t是3，和R7和R8分别是氢。
优选的式(IE)化合物是那些其中R1是-(CH2)m-CF3的化合物。更优选R1是-(CH2)m-CF3和m是1，2，或3。
优选的式(IE)化合物是那些其中R1是-(CH2)n-S-(C1-C3烷基)。更优选R1是-(CH2)3-S-CH3。
优选的式(IE)化合物是那些其中R1是-CH2-COO-(C1-C2烷基)的化合物。更优选R1是-CH2-COOCH3。
优选的式(IE)化合物是那些其中R1是-(C1-C5亚烷基)-O-(C1-C3烷基)的化合物。更优选R1是-(C3-C4亚烷基)-OCH3。
优选的式(IE)化合物是那些其中R1是-(C1-C5亚烷基)-O-(C3-C6环烷基)。更优选R1是-CH2-CH2-O-环丁基。
优选的式(IE)化合物是那些其中R1是-(C1-C5亚烷基)-SO2-(C1-C3烷基)。
优选的式(IE)化合物是那些其中R1是-(C1-C5亚烷基)-OCF3。更优选R1是-CH2-CH2-OCF3。
优选的式(IE)化合物是那些其中R1是-(C1-C5亚烷基)-CN。更优选R1是-(C2-C4亚烷基)-CN。最优选-CH2-CH2-CN或-CH2-C(CH3)2-CN。
优选的式(IE)化合物是那些其中R1是-(CH2)q-Ar2，和q是1。
更优选R1是-(CH2)q-Ar2，q是1和-Ar2是吡啶基，苯基或被1、2或3个分别独立选自卤素、三氟甲基或C1-C4烷基的取代基取代的苯基。
优选的式(IE)化合物是那些其中-Ar1是苯基；被1、2或3个分别独立选自卤素，三氟甲基和C1-C4烷基的取代基取代和/或被1个取代基取代的苯基，该取代基选自苯基，被1、2或3个卤素取代基取代的苯基，吡啶基，吡唑，苯氧基和被1、2或3个卤素取代基取代的苯氧基；吡啶基；或被1、2或3个分别独立选自卤素，三氟甲基和C1-C4烷基的取代基取代和/或被1个选自苯基和被1、2或3个卤素取代基取代的苯基的取代基取代的苯基。更优选-Ar1是苯基或被1、2或3个分别独立选自卤素，三氟甲基和C1-C4烷基的取代基取代和/或被1个选自苯基和被1、2或3个卤素取代基取代的苯基的取代基取代的苯基，吡啶基，吡唑，苯氧基和被1、2或3个卤素取代基取代的苯氧基。最优选-Ar1是被1或2个分别独立选自卤素、三氟甲基和C1-C4烷基的取代基取代和/或被1个取代基取代的苯基，该取代基选自苯基，被1、2或3个卤素取代基取代的苯基，吡啶基，吡唑，苯氧基和被1、2或3个卤素取代基取代的苯氧基。适当的-Ar1基团包括，例如，2-甲硫基苯基，2-甲基苯基，2-氟苯基，2-氯苯基，2-异丙氧基苯基，2-三氟甲基苯基，2-二氟甲氧基苯基，2-甲氧基苯基，2-乙氧基苯基，2-(1，1’-联苯)，2-苯氧基苯基，2-苄基苯基，3-三氟甲氧基苯基，3-氯苯基，3-三氟甲基苯基，3-甲基苯基，3-三氟硫代甲氧基苯基，3-甲氧基苯基，4-三氟甲基苯基，4-氯苯基，4-氟苯基，3，5-二氯苯基，3，5-二甲基苯基，3-三氟甲基-5-氟苯基，3，5-二氟苯基，2，3-二氯苯基，2，3-二甲基苯基，2-氯-3-三氟甲基苯基，2-氯-3-甲基苯基，2-甲基-3-氯苯基，2，4-二氯苯基，2，4-二甲基，2，4-二氟苯基，2-氯-4-氟苯基，2-三氟甲基-4-氟苯基，2-氟-4-三氟甲基苯基，2-甲基-4-氯苯基，2-甲氧基-4-氟苯基，2-三氟甲基-5-氟苯基，2，5-二甲基苯基，4-氟-[1，1’-联苯]-2-基，2-氯-5-氟苯基，2-(三氟甲基)-6-氟苯基，2-氯-6-氟苯基，3，4-二氯苯基，和3-氯-4-氟苯基。通常当-Ar1是被吡啶基取代的苯基时，优选3-吡啶基。
优选的式(IE)化合物是那些其中-Ar1是吡啶基或被1、2或3个分别独立选自卤素、三氟甲基和C1-C4烷基的取代基取代和/或被1个取代基取代的的吡啶基，该取代基选自苯基和被1、2或3个卤素取代基取代的苯基。更优选-Ar1是被1或2个分别独立选自卤素、三氟甲基和C1-C4烷基的取代基取代和/或被1个选自苯基和被1、2或3个卤素取代基取代的苯基取代的吡啶基。适当的-Ar1基团包括，例如，3-苯基-2-吡啶基。通常当-Ar1是取代的吡啶基时，优选是取代的2-吡啶基。
9.式-(IF)的化合物
Figure A20048003684100501
其中
是式(a)或(b)的基团
Figure A20048003684100512
R1是C1-C6烷基(任选地被1，2或3个卤素取代基取代和/或被1个选自-S-(C1-C3烷基)，-O-(C1-C3烷基)(任选地被1，2或3个F原子)，-O-(C3-C6环烷基)，-SO2-(C1-C3烷基)，-CN，-COO-(C1-C2烷基)和-OH的取代基取代)；C2-C6链烯基；-(CH2)q-Ar2；或式(i)或(ii)的基团
Figure A20048003684100513
R2，R3和R4分别独立选自氢或C1-C2烷基；R5，R6，R7和R8在各种情况中独立地选自氢或C1-C2烷基；-X-是键，-CH2-，-CH＝CH-，-O-，-S-或-SO2-；-Y-是键，-CH2-或-O-；-Z是氢，-OH或-O-(C1-C3烷基)；p是0、1或2；q是0、1或2；r是0或1；s是0，1，2或3；t是0，1，2或3；Ar1是苯基，吡啶基，噻唑基，苯并苯硫基或萘基；其中该苯基，吡啶基或噻唑基可以被1，2或3个分别独立选自卤素，氰基，C1-C4烷基(任选地被1，2或3个F原子)，-O-(C1-C4烷基)(任选地被1，2或3个F原子)和-S-(C1-C4烷基)(任选地被1、2或3个F原子取代)的取代基取代和/或被1个取代基取代，该取代基选自吡啶基，吡唑，苯基(任选地被1、2或3个卤素取代)，苄基和苯氧基(任选地被1，2或3个卤素取代)；和其中该苯并苯硫基或萘基可以任选地被1，2或3个分别独立选自卤素，氰基，C1-C4烷基(任选地被1，2或3个F原子)，-O-(C1-C4烷基)(任选地被1，2或3个F原子)和-S-(C1-C4烷基)(任选地被1，2或3个F原子)的取代基取代；Ar2是萘基，吡啶基，噻唑基，呋喃基，苯硫基，苯并苯硫基，或苯基，其中该萘基，吡啶基，噻唑基，呋喃基，苯硫基，苯并苯硫基，或苯基可以被1，2或3个分别独立选自卤素，C1-C4烷基(任选地被1，2或3个F原子)和-O-(C1-C4烷基)(任选地被1，2或3个F原子)的取代基取代；或其药学可接受盐；条件是(a)式(i)的基团的环状部分必须含有至少三个碳原子并且不超过7个环原子；(b)当-X-是-CH＝CH-时，则式(i)的基团的环状部分必须含有至少5个碳原子；和(c)当-Z是-OH或-O-(C1-C3烷基)时，则-X-是-CH2-；和(d)当-Y-是-O-时则p不能是0。
关于式(IF)术语“C1-C6烷基”是指具有1-6个碳原子的单价未取代饱和直链或支链烃基。
关于式(IF)术语“C2-C6链烯基”是指具有2-6个碳原子和含有至少一个碳-碳双键的单价未取代不饱和直链或支链烃基。
关于式(IF)该术语“C3-C6环烷基”是指具有3-6个碳原子的单价未取代饱和环状烃基。
关于式(IF)术语“C1-C6亚烷基”是指具有1-6个碳原子的二价未取代饱和直链或支链烃基。
关于式(IF)该术语“卤素”或“卤素”是指F，Cl，Br或I。
关于式(IF)术语“C1-C4二氟烷基”是指具有1-4个碳原子的单价未取代饱和直链或支链烃基，其中两个氢原子被两个氟原子取代。优选两个氟原子连接在同一碳原子上。
关于式(IF)术语“C1-C4三氟烷基”是指具有1-4个碳原子的单价未取代饱和直链或支链烃基，其中三个氢原子被三个氟原子取代。优选三个氟原子连接在同一碳原子上。
关于式(IF)术语“苯氧基”是指通过O原子连接在取代点上的单价未取代苯基。
关于式(IF)术语“吡啶基”包括2-吡啶基，3-吡啶基和4-吡啶基。
关于式(IF)术语“呋喃基”包括2-呋喃基和3-呋喃基。优选2-呋喃基。
关于式(IF)该术语“苯硫基”包括2-苯硫基和3-苯硫基。
关于式(IF)该术语“噻唑基”包括2-噻唑基，4-噻唑基和5-噻唑基。
关于式(IF)术语“吡唑”包括1-吡唑，3-吡唑和4-吡唑。优选1-吡唑。
关于式(IF)该术语“苯并苯硫基”包括2-苯并[b]苯硫基，3-苯并[b]苯硫基，4-苯并[b]苯硫基，5-苯并[b]苯硫基，6-苯并[b]苯硫基和7-苯并[b]苯硫基。
关于式(IF)该术语“萘基”包括1-萘基和2-萘基。优选1-萘基。
关于式(IF)，定义不同数目C原子的类似术语具有类似含义。例如术语“C1-C4烷基”和“C1-C3烷基”是指分别含有1-4和1-3个碳原子的单价未取代饱和直链或支链烃基。该术语“C1-C4烷基”包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，和叔丁基。术语“C1-C3烷基”包括甲基，乙基，正丙基和异丙基。
关于式(IF)，应理解当s是2或3时，则各个R5和/或各个R6可以不同。以相同的方式当t是2或3时，则各个R7和/或各个R8可以不同。
优选的式(IF)化合物是那些式(IF’)的化合物
其中R1，R2，R3，R4和Ar1具有上式(IF)定义的值。
优选的式(IF)化合物是式(IF”)的那些
其中R1，R2，R3，R4和Ar1具有上式(IF)定义的值。
优选的式(IF)化合物是那些其中R1上C1-C4烷基，C1-C4链烯基，-(CH2)m-CF3，-(CH2)n-S-(C1-C3烷基)，-CH2-COO-(C1-C2烷基)，-(C1-C5亚烷基)-O-(C1-C3烷基)，-(C1-C5亚烷基)-O-(C3-C6环烷基)，-(C1-C5亚烷基)-SO2-(C1-C3烷基)，-(C1-C5亚烷基)-OCF3，-(C1-C6亚烷基)-OH，-(C1-C5亚烷基)-CN，-(CH2)q-Ar2或式(ia)，(ib)或(ii)的基团
R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，-X-，-Y-，p，q，r和s具有定义如上的值；m是1，2或3；n是1，2或3；t是2，3或4；-Ar1是苯基，吡啶基，噻唑基或萘基；其中该苯基，吡啶基或噻唑基可以被1，2或3个分别独立选自卤素，三氟甲基，氰基，C1-C4烷基，-O-(C1-C4烷基)，-O-(C1-C4二氟烷基)，-O-(C1-C4三氟烷基)，-S-(C1-C4烷基)，-S-(C1-C2三氟烷基)的取代基取代和/或被1个选自吡啶基，吡唑，苯基(任选被1，2或3个卤素取代)和苯氧基(任选地被1，2或3个卤素取代)的取代基取代；和其中该萘基可以任选地被1，2或3个分别独立选自卤素，三氟甲基，氰基，C1-C4烷基，-O-(C1-C4烷基)，-O-(C1-C4二氟烷基)，-O-(C1-C4三氟烷基)，-S-(C1-C4烷基)，-S-(C1-C2三氟烷基)的取代基取代；Ar2是萘基，吡啶基，噻唑基，呋喃基，苯硫基，苯并苯硫基或苯基，其中该萘基，吡啶基，噻唑基，呋喃基，苯硫基，苯并苯硫基，或苯基可以被1，2或3个分别独立选自卤素，C1-C4烷基，三氟甲基和-O-(C1-C4烷基)的取代基取代。
优选的式(IF)化合物是那些其中R2是氢的化合物。在另一优选的实施方式中R3和R4是氢。更优选R2，R3和R4是氢。
优选的式(IF)化合物是那些其中R5和R6分别是氢的化合物。在另一优选实施方式中R7和R8分别是氢。更优选R5，R6，R7和R8是氢。
优选的式(IF)化合物是那些其中R1是C1-C6烷基的化合物。更优选R1是正丙基，1-甲基乙基(异丙基)，2-甲基丙基(异丁基)，2-甲基丁基，2，2-二甲基丁基。
优选的式(IF)化合物是那些其中R1是-(C4-C5亚烷基)-OH的化合物。更优选R1是2，2-二甲基-2-羟基乙基或3，3-二甲基-3-羟基丙基。
优选的式(IF)化合物是那些其中R1是式(i)的基团并且R5和R6分别是氢。更优选R5，R6，R7和R3分别是氢。
优选的式(IF)化合物是那些其中R1是式(ii)的基团并且各个R5和R6是氢。更优选各个R5，R6，R7和R8是氢。
优选的式(IF)化合物是那些其中R1是式(i)的基团，r是0或1，s是2，t是1或2，-Z是氢和-X-是-O-，-S-或-SO2-。更优选R1是式(i)的基团，r是0或1，s是2，t是1或2，-Z是氢和-X-是-O-，例如四氢-2H-吡喃-4-基，四氢呋喃-3-基或(四氢呋喃-3-基)甲基。最优选R1是式(i)的基团，r是0，s是2，t是1或2，-Z是氢和-X-是-O-，例如四氢-2H-吡喃-4-基或四氢呋喃-3-基。
优选的式(IF)化合物是那些其中R1是式(i)的基团，r是0，s是1，2或3，t是1，-Z是氢和-X-是-CH2-，例如环丁基，环戊基或环己基。
优选的式(IF)化合物是那些其中R1是式(i)的基团，r是1，s是0、1，2或3，t是1，-Z是氢和-X-是-CH2-。
优选的式(IF)化合物是那些其中R1是式(ia)的基团的化合物。更优选R1是式(ia)的基团和R5，R6，R7和R8分别是氢。
优选的式(IF)化合物是那些其中R1是式(ib)的基团的化合物。更优选R1是式(ib)的基团，r是1，t是3，和各个R7和R8是氢。
优选的式(IF)化合物是那些其中R1是-(CH2)m-CF3。更优选R1是-(CH2)m-CF3和m是1，2或3。
优选的式(IF)化合物是那些其中R1是-(CH2)n-S-(C1-C3烷基)。更优选R1是-(CH2)3-S-CH3。
优选的式(IF)化合物是那些其中R1是-CH2-COO-(C1-C2烷基)。更优选R1是-CH2-COOCH3。
优选的式(IF)化合物是那些其中R1是-(C1-C5亚烷基)-O-(C1-C3烷基)。更优选R1是-(C3-C4亚烷基)-OCH3。
优选的式(IF)化合物是那些其中R1是-(C1-C5亚烷基)-O-(C3-C6环烷基)。更优选R1是-CH2-CH2-O-环丁基。
优选的式(IF)化合物是那些其中R1是-(C1-C5亚烷基)-SO2-(C1-C3烷基)。
优选的式(IF)化合物是那些其中R1是-(C1-C5亚烷基)-OCF3。更优选R1是-CH，-CH，-OCF3。
优选的式(IF)化合物是那些其中R1是-(C1-C5亚烷基)-CN。更优选R1是-(C2-C4亚烷基)-CN。首选-CH2-CH2-CN或-CH2-C(CH3)2-CN
优选的式(IF)化合物是那些其中R是-(CH2)q-Ar2，和q是1。更优选R1是-(CH2)q-Ar1，q是1和-Ar2是吡啶基，苯基或被1，2或3个分别独立选自卤素，三氟甲基，C1-C4烷基或O-(C1-C4烷基)的取代基取代的苯基。
优选的式(IF)化合物是那些其中-Ar1是苯基；被1，2或3个分别独立选自卤素，三氟甲基，C1-C4烷基或O-(C1-C4烷基)的取代基取代和/或被1个取代基取代的苯基，该取代基选自苯基，被1，2或3个卤素取代基取代的苯基，吡啶基，吡唑，苯氧基和任选地被1，2或3个卤素取代基取代的苯氧基；吡啶基；或被1，2或3个分别独立选自卤素，三氟甲基和C1-C4烷基的取代基取代和/或被1个取代取代的吡啶基，该取代基选自苯基和被1、2或3个卤素取代基取代的苯基。更优选-Ar1是苯基或被1，2或3个分别独立选自卤素，三氟甲基和C1-C4烷基的取代基取代和/或被1个取代取代的苯基，该取代基选自苯基，被1、2或3个卤素取代基取代的苯基，吡啶基，吡唑，苯氧基和被1，2或3个卤素取代基取代的苯氧基。最优选-Ar1是被1或2个分别独立选自卤素，三氟甲基和C1-C4烷基的取代基取代和/或被1个取代基取代的苯基，该取代基选自苯基，被1，2或3个卤素取代基取代的苯基，吡啶基，吡唑，苯氧基和任选地被1，2或3个卤素取代基取代的苯氧基。适当的-Ar1基团包括，例如，2-甲硫基苯基，2-甲基苯基，2-氟苯基，2-氯苯基，2-异丙氧基苯基，2-三氟甲基苯基，2-二氟甲氧基苯基，2-甲氧基苯基，2-乙氧基苯基，2-(1，1’-联苯)，2-苯氧基苯基，2-苄基苯基，3-三氟甲氧基苯基，3-氯苯基，3-三氟甲基苯基，3-甲基苯基，3-三氟硫代甲氧基苯基，3-甲氧基苯基，4-三氟甲基苯基，4-氯苯基，4-氟苯基，3，5-二氯苯基，3，5-二甲基苯基，3-三氟甲基-5-氟苯基，3，5-二氟苯基，2，3-二氯苯基，2，3-二甲基苯基，2-氯-3-三氟甲基苯基，2-氯-3-甲基苯基，2-甲基-3-氯苯基，2，4-二氯苯基，2，4-二甲基，2，4-二氟苯基，2-氯-4-氟苯基，2-三氟甲基-4-氟苯基，2-氟-4-三氟甲基苯基，2-甲基-4-氯苯基，2-甲氧基-4-氟苯基，2-三氟甲基-5-氟苯基，2，5-二甲基苯基，4-氟-[1，1’-联苯基]-2-基，2-氯-5-苯基，2-(三氟甲基)-6-氟苯基，2-氯-6-氟苯基，3，4-二氯苯基，和3-氯-4-氟苯基。通常当-Ar1是被取代基取代的苯基时，优选3-吡啶基。
优选的式(IF)化合物是那些-Ar1是吡啶基或被分别1、2或3个独立选自卤素，三氟甲基和C1-C4烷基的取代基取代和/或被1个取代基取代的吡啶基，该取代基选自苯基和被1、2或3个卤素取代基取代的苯基。更优选地，-Ar1是被1或2个分别独立选自卤素，三氟甲基和C1-C4烷基的取代基取代和/或被1个取代基取代的吡啶基，该取代基选自苯基和被1、2或3个卤素取代基取代的苯基。适当的-Ar1包括例如3-苯基-2-吡啶基。通常当-Ar1是取代吡啶基时，优选取代的2-吡啶基。
10.式(IG)的化合物
Figure A20048003684100571
其中-X-式-S-或-O-；各R独立地选自H或C1-C4烷基；R1式H，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，-NR3R4，-CONR3R4，-COOR3或式(i)的基团
R2是C1-C4烷基，苯基或被1，2或3分别独立选自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，硝基，羟基，氰基，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，苄基，苄氧基，-NR6R7，-CONR6R7，COOR6，-SO2NR6R7和-SO2R6的取代基取代的苯基；R5选自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，羧基，硝基，羟基，氰基，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，苄基，苄氧基，-NR8R9，-CONR8R9，-SO2NR8R9和-SO2R8；R3，R4，R6，R7，R8和R9分别独立选自H或C1-C4烷基；和-Z-是键，-CH2-或-O-；或其药学可接受盐。
关于式(IG)术语“C1-C4烷基”是指具有1-4个碳原子的单价未取代饱和直链或支链烃基。所以术语“C1-C4烷基”包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基和叔丁基。
关于式(IG)该术语“C1-C4烷氧基”是指通过O原子连接在取代点的具有1-4个碳原子的单价未取代饱和直链或支链烃基。所以术语“C1-C4烷氧基”包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基。
关于式(IG)该术语“卤素”或“卤素”是指F，Cl，Br或I。
优选的式(IG)化合物是那些其中-X-是-S-的化合物。
优选的式(IG)化合物其中-X-是-O-的那些化合物。
优选的式(IG)化合物是那些其中R2是苯基的化合物。
优选的式(IG)化合物是那些其中全部R基团是氢的化合物。
优选的式(IG)化合物是那些式(IIG)所示的化合物
其中R1是H，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，-NR3R4，-CONR3R4，-COOR3或式(i)的基团
R5选自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，羧基，硝基，羟基，氰基，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，苄基，苄氧基，-NR8R9，-CONR8R9，-SO2NR8R9和-SO2R8；R3，R4，R8和R9分别独立选自H或C1-C4烷基；-Z-是价键，-CH2-或-O-；或其药学可接受盐。
优选的式(IG)或(IIG)的化合物是那些其中取代基R1位于上式(IG)编号的吡啶环的三位。更优选该取代基R1是H，C1-C4烷基，卤素，氰基，-CONR3R4，三氟甲基或式(i)的基团。当R1是-CONR3R4时，则R3和R4两者优选是H。当R1是C1-C4烷基时，则它是甲基。
优选的式(IG)或(IIG)化合物是那些其中R1是式(i)的基团。
优选的式(IG)或(IIG)化合物是那些其中R1是式(i)的基团，-Z-是键，和R5是H或卤素。
优选的式(IG)或(IIG)化合物是那些其中R1是式(i)的基团，-Z-是-CH2-或-O-，和R5是H。
优选的式(IG)或(IIG)化合物是那些其中取代基R1上式(IG)编号的吡啶环的五位。更优选该取代基R1选自溴，氯或碘。
11.式(IH)的化合物
Figure A20048003684100592
其中，
X是OH，C1-C4烷氧基，NH2或NH(C1-C4烷基)；
Rx是H或C1-C4烷基；
Ry是H或C1-C4烷基；
各个Rz独立地是H或C1-C4烷基，条件是不超过3个Rz基团可以是C1-C4烷基；
R1是C1-C6烷基(任选地被1，2或3个卤素原子取代和/或被1个选自C1-C4烷硫基(任选地被1，2或3个氟原子)，C1-C4烷氧基(任选地被1，2或3个氟原子)，C3-C6环烷氧基，C1-C4烷基磺酰基，氰基，-CO-O(C1-C2烷基)，-O-CO-(C1-C2烷基)和羟基的取代基取代)；C2-C6链烯基(任选地被1，2或3个卤素原子取代)；C3-C6环烷基(任选地被1，2或3个卤素原子和/或被1个选自C1-C4烷氧基和羟基的取代基取代)，其中环烷基部分中的一个C-C键任选地被O-C，S-C或C＝C键取代；C4-C7环烷基烷基(任选地被1，2或3个卤素原子取代和/或被1个选自C1-C4烷氧基和羟基的取代基取代)其中环烷基部分中的一个C-C键任选地被O-C，S-C或C＝C键取代；或CH2Ar2；和Ar1和Ar2分别独立是苯环或5-或6-元杂芳基环，其分别任选地被1，2或3个(依赖于可取代位置的数目)分别独立选自C1-C4烷基(任选地被1，2或3个卤素原子取代)，C1-C4烷氧基(任选地被1，2或3个卤素原子取代)，C1-C4烷硫基(任选地被1，2或3个卤素原子取代)，-CO-O(C1-C4烷基)，氰基，-NRR，-CONRR，卤素和羟基的取代基和/或被1个选自吡啶基，苯硫基，苯基，苄基和苯氧基的取代基取代，其分别是环任选地被1，2或3个取代基取代，该取代基分别独立选自卤素，C1-C4烷基(任选地被1，2或3个卤素原子取代)，C1-C4烷氧基(任选地被1，2或3个卤素原子取代)，羧基，硝基，羟基，氰基，-NRR，-CONRR，SO2NRR和SO2R)；和各个R独立地是H或C1-C4烷基；或其药学可接受盐。
关于式(IH)的化合物，该术语“C1-C4烷基”是指具有1-4个碳原子的单价未取代饱和直链或支链烃基。所以术语“C1-C4烷基”包括，例如，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基和叔丁基。
关于式(IH)的化合物，该术语“C1-C4烷氧基”是指通过二价O基团连接于取代点的具有1-4个碳原子的单价未取代饱和直链或支链烃基。所以术语“C1-C4烷氧基”包括，例如，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基。
关于式(IH)的化合物，术语“C1-C4烷硫基”是指通过二价S基团连接于取代点的具有1-4个碳原子的单价未取代饱和直链或支链烃基。所以该术语“C1-C4烷硫基”包括，例如，甲硫基，乙硫基，正丙硫基，异丙硫基，正丁硫基，异丁硫基，仲丁硫基和叔丁硫基。
关于式(IH)的化合物，该术语“C3-C6环烷基”是指具有3-6个碳原子的单价未取代饱和环烃基。所以该术语“C3-C6环烷基”包括，例如，环丙基，环丁基，环戊基和环己基。
关于式(IH)的化合物，该术语“C4-C7环烷基烷基”是指通过具有至少1个碳原子的二价未取代饱和直链或支链烃基连接于取代的的具有3-6个碳原子的单价未取代饱和环状烃基。所以该术语“C4-C7环烷基”包括，例如，环丙基甲基，环丙基乙基，环丁基甲基，环戊基甲基和环己基甲基。
关于式(IH)的化合物，短语“其中环烷基部分中的一个C-C键任选地被O-C，S-C或C＝C键取代”是指(i)环烷基内任何两个相邻碳原子可通过双键而不是单键(各个碳原子上的取代基的数目由此减少)相连，或(ii)环烷基环内两个相邻C原子之一(和任何其上的取代基)可以被氧或硫原子代替。该短语包括的基团的实例在和术语C3-C6环烷基合用时包括，例如：
该短语包括的基团的实例在和术语C4-C7环烷基烷基合用时包括，例如：
Figure A20048003684100612
关于式(IH)的化合物，术语“C2-C6链烯基”是指具有2-6个碳原子并含有至少一个碳-碳双键的单价未取代不饱和直链或支链烃基。所以术语“C1-C4链烯基”包括，例如，乙烯基，丙烯基，2-甲基-2-丙烯基和丁烯基。
关于式(IH)的化合物，该术语“C3-C6环烷氧基”是指通过二价O基团连接于取代点的具有3-6个碳原子的单价未取代饱和环烃基。所以术语“C3-C6环烷氧基”包括，例如，环丙氧基。
关于式(IH)的化合物，该术语“C1-C4烷基磺酰基”是指通过二价SO2基团连接于取代点的具有1-4个碳原子的单价未取代饱和直链或支链烃基。所以术语“C1-C4烷基磺酰基”包括，例如甲基磺酰基。
关于式(IH)的化合物，规定不同C原子数目的类似于上述定义的术语具有相似的含义。
关于式(IH)的化合物，该术语“卤素”或“卤素”是指F，Cl，Br或I。
关于式(IH)的化合物，术语“苯氧基”是指通过二价O基团连接于取代点的单价未取代苯基。
关于式(IH)的化合物，该术语“5-元杂芳基环”是指含有一个或多个分别独立选自N、O和S的杂原子的5-元芳香环。优选环内总共不超过三个杂原子。更优选环内总共不超过两个杂原子。更优选环内总共不超过一个杂原子。该术语包括，例如，唑基，异噻唑基，_唑基，异_唑基，苯硫基，呋喃基，吡咯基，咪唑基，三唑基，_二唑基和噻二唑基。
在此式(IH)的化合物所用的“噻唑基”包括2-噻唑基，4-噻唑基和5-噻唑基。
在此式(IH)的化合物所用的“异噻唑基”包括3-异噻唑基，4-异噻唑基，和5-异噻唑基。
在此式(IH)的化合物所用的“_唑基”包括2-_唑基，4-_唑基和5-_唑基。
在此式(IH)的化合物所用的“异_唑基”包括3-异_唑基，4-异_唑基，和5-异_唑基。
在此式(IH)的化合物所用的“苯硫基”包括2-苯硫基和3-苯硫基。
在此式(IH)的化合物所用的“呋喃基”包括2-呋喃基和3-呋喃基。
在此式(IH)的化合物所用的“吡咯基”包括2-吡咯基和3-吡咯基。
在此式(IH)的化合物所用的“咪唑基”包括2-咪唑基和4-咪唑基。
在此式(IH)的化合物所用的“三唑基”包括1-三唑基，4-三唑基和5-三唑基。
在此式(IH)的化合物所用的“_二唑基”包括4-和5-(1，2，3-_二唑基)；3-和5-(1，2，4-_二唑基)，3-(1，2，5-_二唑基)，2-(1，3，4-_二唑基)。
在此式(IH)的化合物所用的“噻二唑基”包括4-和5-(1，2，3-噻二唑基)，3-和5-(1，2，4-噻二唑基)，3-(1，2，5-噻二唑基)，2-(1，3，4-噻二唑基)。
关于式(IH)的化合物，该术语“6-元杂芳基环”是指一个或多个分别独立选自N、O和S的杂原子的6-元芳香环。优选环内总共不超过三个杂原子。更优选环内总共不超过两个杂原子。更优选环内总共不超过一个杂原子。该术语包括，例如吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基和三嗪基。
在此式(IH)的化合物所用的“吡啶基”包括2-吡啶基，3-吡啶基和4-吡啶基。
在此式(IH)的化合物所用的“嘧啶基”包括2-嘧啶基，4-嘧啶基和5-嘧啶基。
在此式(IH)的化合物所用的“吡嗪基”包括2-吡嗪基和3-吡嗪基。
在此式(IH)的化合物所用的“哒嗪基”包括3-哒嗪基和4-哒嗪基。
在此式(IH)的化合物所用的“三嗪基”包括2-(1，3，5-三嗪基)，3-，5-和6-(1，2，4-三嗪基)和4-和5-(1，2，3-三嗪基)。
关于式(IH)的化合物，该术语“邻”是指Ar1芳香环上的与Ar1和式(IH)化合物其余部分连接位置相邻的位置。
优选的式(IH)的化合物是那些其中X是OH，C1-C4烷氧基，或NH2的。更优选地，X是OH或NH2。最优选X是OH。
优选的式(IH)的化合物是那些其中Rx是H或甲基的。最优选Rx是H。
优选的式(IH)的化合物是那些其中Ry是H或甲基的。最优选Ry是H。
优选的式(IH)的化合物是那些其中各个Rz基团独立地是H或甲基的，条件是不超过3个Rz基团可以是甲基。最优选地，各个Rz是H。
优选的式(IH)的化合物是那些其中R1是C1-C6烷基(任选地被1，2或3个卤素原子取代和/或被1个选自C1-C4烷硫基(任选地被1，2或3个氟原子)，C1-C4烷氧基(任选地被1，2或3个氟原子)，C3-C6环烷氧基，C1-C4烷基磺酰基，氰基，-CO-O(C1-C2烷基)，-O-CO-(C1-C2烷基)和羟基的取代基取代)。更优选地，R1是C1-C6烷基(任选地被1，2或3个卤素原子取代和/或被1个选自C1-C4烷氧基(任选地被1，2或3个氟原子取代)，氰基和羟基的取代基取代)。更优选地，R1是C1-C6烷基(任选地被1，2或3个卤素原子取代)。更优选地，R1是C1-C6烷基(任选地被1，2或3个氟原子取代)。本实施方式中对于R1的特定实例包括甲基，乙基，异丙基，异丁基，3，3，3-三氟丙基和4，4，4-三氟丁基。
优选的式(IH)的化合物是那些其中R1是C2-C6链烯基(任选地被1，2或3个卤素原子取代)。
优选的式(IH)的化合物是那些其中R1是C3-C6环烷基(任选地被1，2或3个卤素原子和/或被1个选自C1-C4烷氧基和羟基的取代基取代)，其中环烷基部分中的一个C-C键任选地被O-C，S-C或C＝C键取代。更优选地，R1是C3-C6环烷基(任选地被1，2或3个卤素原子和/或被1个选自C1-C4烷氧基和羟基的取代基取代)，其中环烷基部分中的一个C-C键任选地被O-C键取代。更优选地，R1是C3-C6环烷基，其中环烷基部分中的一个C-C键任选地被O-C键取代。本实施方式中对于R1的特定实例包括环丙基，环戊基和四氢吡喃基(特别是四氢-2H-吡喃-4-基)。
优选的式(IH)的化合物是那些其中R1是C4-C7环烷基烷基(任选地被1，2或3个卤素原子取代和/或被1个选自C1-C4烷氧基和羟基的取代基取代)，其中环烷基部分中的一个C-C键任选地被O-C，S-C或C＝C键取代。
优选的式(IH)的化合物是那些其中R1是CH2Ar2，其中Ar2定义如上。更优选，R1是CH2Ar2，其中Ar2是苯环或吡啶基(优选2-吡啶基)环，其分别可以被1，2或3个分别独立选自C1-C4烷基(任选地被1，2或3个卤素原子取代)，C1-C4烷氧基(任选地被1，2或3个卤素原子取代)，C1-C4烷硫基(任选地被1，2或3个卤素原子取代)，卤素和羟基的取代基取代。更优选，R1是CHAr2，其中Ar2是上述定义所示的方式任选取代的苯环。更优选地，R1是CH2Ar2，其中Ar2是任选地被1或2个分别独立选自C1-C4烷基(任选地被1，2或3个卤素原子取代)，C1-C4烷氧基(任选地被1，2或3个卤素原子取代)，卤素和羟基的取代基取代。本实施方式中对于R1的特定实例包括苯基甲基和(2-甲氧基-苯基)甲基。
优选的式(IH)的化合物是那些其中Ar1是苯环或5-或6-员杂芳基环；其分别在邻位被选自C1-C4烷基(任选地被1，2或3个卤素原子取代)，C1-C4烷氧基(任选地被1，2或3个卤素原子取代)，C1-C4烷硫基(任选地被1，2或3个卤素原子取代)，-CO-O(C1-C4烷基)，氰基，-NRR，-CONRR，卤素，羟基，吡啶基，苯硫基，苯基，苄基和苯氧基的取代基取代，其各自的邻位取代基任选地环取代(如果存在环的话)有1，2或3个分别独立选自卤素，C1-C4烷基(任选地被1，2或3个卤素原子取代)，C1-C4烷氧基(任选地被1，2或3个卤素原子取代)，羧基，硝基，羟基，氰基，-NRR，-CONRR，SO2NRR和SO2R的取代基；和其分别(除邻位取代以外)进一步任选地取代有1或2个分别独立选自C1-C4烷基(任选地被1，2或3个卤素原子取代)，C1-C4烷氧基(任选地被1，2或3个卤素原子取代)，C1-C4烷硫基(任选地被1，2或3个卤素原子取代)，-CO-O(C1-C4烷基)，氰基，-NRR，-CONRR，卤素和羟基的取代基取代。更优选地，Ar1是苯环或吡啶基(优选2-吡啶基)环，其分别取代和进一步任选地以上述所述的方式取代。更优选地，Ar1是式(a)的基团：
Figure A20048003684100651
其中，
A是N或CR6(优选CR6)；R2是C1-C4烷基(任选地被1，2或3个卤素原子取代)，C1-C4烷氧基(任选地被1，2或3个卤素原子取代)，C1-C4烷硫基(任选地被1，2或3个卤素原子取代)，卤素，羟基，吡啶基，苯硫基，苯基(任选地被1，2或3个分别独立选自卤素，C1-C4烷基(任选地被1，2或3个卤素原子取代)-或C1-C4烷氧基(任选地被1，2或3个卤素原子取代)的取代基取代)或苯氧基(任选地被1，2或3个卤素原子取代)；R3是H；R4是H；R5是H，C1-C4烷基(任选地被1，2或3个卤素原子取代)，C1-C4烷氧基(任选地被1，2或3个卤素原子取代)，C1-C4烷硫基(任选地被1，2或3个卤素原子取代)，卤素或羟基；和R6(如果存在)是H。更优选地，Ar1是式(a)的基团，其中A是CR6；R2是C1-C4烷基(任选地被1，2或3个氟原子取代)，C1-C4烷氧基(任选地被1，2或3个氟原子取代)或苯基(任选地被1，2或3个氟原子取代)；R3是H；R4是H；R5是H或F；和R6是H。对于Ar1的具体定义的实例包括2-甲氧基-苯基，2-乙氧基-苯基，2-三氟甲氧基-苯基，2-苯基-苯基，2-(3-氟-苯基)-苯基，2-甲氧基-5-氟-苯基和2-苯基-5-氟-苯基。
应理解上式(IH)的化合物应具有至少两个不对称碳原子。对于式(IH)的化合物，当结构式未说明一个或多个手心中心的立体化学时，它包括所有可能的立体异构体和所用可能的立体异构体的混合物(包括，但不限于外消旋混合物)，它们是从各个一个或多个手性中心可以得到的立体异构。优选的式(IH)的化合物是那些式(IIH)的化合物
Figure A20048003684100661
其中，X，Rx，Ry，Rz，R1和Ar1如上式(I)定义；或其药学可接受盐。
优选的式(IH)的化合物是那些式(IIIH)的
Figure A20048003684100662
其中，X，R1和Ar1如上式(IH)定义；或其药学可接受盐。
优选的式(IH)的化合物是式(IH)的那些，其中X是OH或NH2；
R1是C1-C6烷基(任选地被1，2或3个卤素原子取代和/或被1个选自C1-C4烷硫基(任选地被1，2或3个氟原子取代)，C1-C4烷氧基(任选地被1，2或3个氟原子取代)，C3-C6环烷氧基，C1-C4烷基磺酰基，氰基，-CO-O(C1-C2烷基)，-O-CO-(C1-C2烷基)和羟基的取代基取代)；C3-C6环烷基(任选地被1，2或3个卤素原子和/或被1个选自C1-C4烷氧基和羟基的取代基取代)，其中环烷基部分中的一个C-C键任选地被O-C，S-C或C＝C键取代；或CH2Ar2，其中Ar2是苯环或吡啶基(优选2-吡啶基)环，其各自可以被1，2或3个分别独立选自C1-C4烷基(任选地被1，2或3个卤素原子取代)，C1-C4烷氧基(任选地被1，2或3个卤素原子取代)，C1-C4烷硫基(任选地被1，2或3个卤素原子取代)，卤素和羟基的取代基取代；和Ar1是苯环或5-或6-元杂芳基环；其各自在邻位上取代有选自C1-C4烷基(任选地被1，2或3个卤素原子取代)，C1-C4烷氧基(任选地被1，2或3个卤素原子取代)，C1-C4烷硫基(任选地被1，2或3个卤素原子取代)，-CO-O(C1-C4烷基)，氰基，-NRR，-CONRR，卤素，羟基，吡啶基，苯硫基，苯基，苄基和苯氧基的取代基，其各个邻位取代基任选地在环上取代(如果存在环)有1，2或3个分别独立选自卤素，C1-C4烷基(任选地被1，2或3个卤素原子取代)，C1-C4烷氧基(任选地被1，2或3个卤素原子取代)，羧基，硝基，羟基，氰基，-NRR，-CONRR，SO2NRR和SO2R的取代基；和其各自(除了邻位取代以外)进一步任选地取代有1或2个分别独立选自C1-C4烷基(任选地被1，2或3个卤素原子取代)，C1-C4烷氧基(任选地被1，2或3个卤素原子取代)，C1-C4烷硫基(任选地被1，2或3个卤素原子取代)，-CO-O(C1-C4烷基)，氰基，-NRR，-CONRR，卤素和羟基；或其药学可接受盐。
式(IH)的优选化合物是那些式(IVH)的化合物
Figure A20048003684100671
其中，
X是OH或NH2；
R1是C1-C6烷基(任选地被1，2或3个卤素原子取代和/或被1个选自C1-C4烷氧基(任选地被1，2或3个氟原子取代)，氰基和羟基的取代基取代)；C3-C6环烷基(任选地被1，2或3个卤素原子和/或被1个选自C1-C4烷氧基和羟基的取代基取代)，其中环烷基部分内的一个C-C键上任选地被O-C键取代；或CH2Ar2，其中Ar2是是苯环，其各自可以被1，2或3个分别独立选自C1-C4烷基(任选地被1，2或3个卤素原子取代)，C1-C4烷氧基(任选地被1，2或3个卤素原子取代)，C1-C4烷硫基(任选地被1，2或3个卤素原子取代)，卤素和羟基的取代基取代；
A是N或CR6(优选CR6)；R2是C1-C4烷基(任选地被1，2或3个卤素原子取代)，C1-C4烷氧基(任选地被1，2或3个卤素原子取代)，C1-C4烷硫基(任选地被1，2或3个卤素原子取代)，卤素，羟基，吡啶基，苯硫基，苯基(任选地被1，2或3个分别独立选自卤素，C1-C4烷基(任选地被1，2或3个卤素原子取代)-或C1-C4烷氧基(任选地被1，2或3个卤素原子取代)的取代基取代)或苯氧基(任选地被1，2或3个卤素原子取代)；R3是H；R4是H；R5是H，C1-C4烷基(任选地被1，2或3个卤素原子取代)，C1-C4烷氧基(任选地被1，2或3个卤素原子取代)，C1-C4烷硫基(任选地被1，2或3个卤素原子取代)，卤素或羟基；和R6(如果存在)是H；或其药学可接受盐。
优选的式(IH)的化合物是式(VH)的那些
其中，
X是OH或NH2；
R1是C1-C6烷基(任选地被1，2或3个氟原子)，C3-C6环烷基，其中环烷基部分中的一个C-C键任选地被O-C键或CH2Ar2取代，其中Ar2是被1或2个分别独立选自C1-C4烷基(任选地被1，2或3个卤素原子取代)，C1-C4烷氧基(任选地被1，2或3个卤素原子取代)，卤素和羟基的取代基取代；R2是C1-C4烷基(任选地被1，2或3个氟原子)，C1-C4烷氧基(任选地被1，2或3个氟原子)或苯基(任选地被1，2或3个氟原子)；和R5是H或F；或其药学可接受盐。
优选的式(IH)的化合物是式(VIH)的那些
Figure A20048003684100691
其中，
R1是C1-C6烷基(任选地被1，2或3个氟原子)或C3-C6环烷基，其中环烷基部分中的一个C-C键任选地被O-C键取代；
R2是C1-C4烷基(任选地被1，2或3个氟原子取代)，C1-C4烷氧基(任选地被1，2或3个氟原子取代)或苯基(任选地被1，2或3个氟原子取代)；和R5是H或F；或其药学可接受盐。
上式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)和(IH)范围内的化合物是去甲肾上腺素再摄取的选择性抑制剂。生物产生的胺转运蛋白控制了突触间隙内生物得到胺神经递质的量。各转运蛋白的抑制导致突触间隙内神经滴注的浓度升高。式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)和(IH)的化合物及其药学可接受盐对于去甲肾上腺素转运蛋白优选表现为Ki值小于1000nM，更优选小于500nM，这是根据下述的闪烁近似分析测定的。上式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)和(IH)的更优选化合物和其药学可接受盐对于去甲肾上腺素转运蛋白表现出Ki值小于100nM。上式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)和(IH)的更优选化合物及其药学可接受盐对于去甲肾上腺素转运蛋白具有小于50nM的Ki值。上式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)和(IH)的特别优选化合物及其药学可接受盐对于去甲肾上腺素转运蛋白具有小于20nM的Ki值。优选地，这些化合物相对于5-羟色胺和多巴胺转运蛋白至少5倍，更优选至少10倍地选择性抑制去甲肾上腺素转运蛋白。
此外，本发明的上式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)和(IH)的化合物优选是酸稳定的。适宜地，它们与肝脏酶细胞色素P450(CYP2D6)的相互作用减弱(两者作为底物和抑制剂)。也就是说，优选它们根据下述CYP2D6底物分析试验经过CYP2D6途径的代谢小于75％并且优选它们根据下述CYP2D6抑制剂试验优选IC50＞6μM。
本发明所用的去甲肾上腺素再摄取抑制剂相对于其他神经递质，例如5-羟色胺和多巴胺的再摄取而言选择性作用于去甲肾上腺素的再摄取。还优选该去甲肾上腺素再摄取抑制剂对于其他受体不具有显著的直接激动或拮抗活性。特别优选该去甲肾上腺素再摄取抑制剂选自阿托新定，瑞波西汀，(S，S)-瑞波西汀，(R)-N-甲基-3-(2-甲基-硫代苯氧基)-3-苯基丙胺，和式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)和(IH)的化合物。
本发明包括药物组合物的应用，该药物组合物含有本文公开的化合物，或其药学可接受盐，和药学可接受载体、稀释剂或赋形剂。
本领域技术人员应懂得大多数或全部的本发明所用化合物能够形成盐，并且一般使用药物的盐形式，因为它们常常比游离碱更容易结晶和纯化。在所有情况中，上述药物作为盐的使用在本说明书值考虑，并且通常是优选的，并且所有化合物的药学可接受盐包括在它们的名称内。
本发明所用的许多化合物是胺，所以与许多无机和有机酸反应形成药学可接受酸加成盐。因为本发明化合物的一些游离碱一般在室温下是油，优选将游离胺转化为其药学可接受酸加成盐以便容易处理和施用，这是因为后者在室温下通常是固体。常用于形成此类盐的酸是无机酸例如盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸，磷酸等，并且有机酸例如对-甲苯磺酸，甲磺酸，草酸，对-溴苯基磺酸，碳酸，琥珀酸，柠檬酸，苯甲酸，乙酸等。此类药学可接受盐的实例是硫酸盐，焦硫酸盐，硫酸氢盐，亚硫酸盐，亚硫酸氢盐，磷酸盐，磷酸一氢盐，磷酸二氢盐，偏磷酸盐，焦磷酸盐，氯化物，溴化物，碘化物，乙酸盐，丙酸盐，癸酸盐，辛酸盐，丙烯酸盐，甲酸盐，异丁酸盐，己酸盐，庚酸盐，丙炔酸盐，草酸盐，丙二酸盐，琥珀酸盐，辛二酸盐，癸二酸盐，富马酸盐，马来酸盐，丁炔-1，4-二酸盐，己炔-1，6-二酸盐，苯甲酸盐，氯苯甲酸盐，甲基苯甲酸盐，二硝基苯甲酸盐，羟基苯甲酸盐，甲氧基苯甲酸盐，邻本二甲酸盐，磺酸盐，二甲苯磺酸盐，苯基乙酸盐，苯基丙酸盐，苯基丁酸盐，柠檬酸盐，乳酸盐，b-羟基丁酸盐，乙醇酸盐，酒石酸盐，甲磺酸盐，丙磺酸盐，萘-1-磺酸盐，萘-2-磺酸盐，扁桃酸盐等。优选的药学可接受盐是与盐酸形成的那些。
上式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)和(IH)的化合物的药学可接受盐包括酸加成盐，包括与无机酸形成的盐，例如盐酸，氢溴酸，硝酸，硫酸或磷酸，或与有机酸形成的盐，例如有机羧酸或有机磺酸，例如，乙酰氧基苯甲酸、柠檬酸、乙醇酸、o-扁桃酸-1，扁桃酸-dl，扁桃酸d，马来酸，内消旋酒石酸一水合物，羟基马来酸，富马酸，乳糖酸，苹果酸，甲磺酸，napsylic，萘二磺酸，naphtoic，草酸，棕榈酸，苯基乙酸，丙酸，吡啶羟基丙酮酸，水杨酸，硬脂酸，琥珀酸，sulphanilic，酒石酸，2-羟基乙磺酸，甲苯-p-磺酸和xinafoic acids。
除了药学可接受盐以外，其他盐可以在化合物的纯化中，或在其他例如药学可接受酸加成盐的制备中，充当中间体，或者用于鉴定、特征描述或纯化。
本发明包括施用具有选择性去甲肾上腺素再摄取抑制活性的组合物。该组合物可以含有一种或多种单用或合用的以选择性方式抑制去甲肾上腺素再摄取的药物。
本发明所用药物的剂量必须在最后的分析中由主治医师利用药物的知识、临床试验测定的联合药物的性质，和包括该主治医师治疗患者的其他疾病在内的患者特点来确定。一般所列剂量，和一些优选剂量，是：
阿托新定：
在成人和青年中：约5mg/天-约200mg/天；优选约60-约150mg/天的范围内；更优选约60-约130mg/天；和仍然更优选约50-约120mg/天；
在儿童和青少年中：约0.2-约3.0mg/kg/天；优选约0.5-约1.8mg/kg/天；
瑞波西汀：外消旋瑞波西汀可以以约2-约20mg/个患者/天的范围施用给个体，更优选约4-约10mg/天，和特别优选约6-约10mg/天。根据制剂，总日剂量可以以较小量每天最多施用2次。光学纯(S，S)瑞波西汀的优选成年日剂量可以是每个患者每天约0.1mg-约10mg，更优选约0.5mg-约8至10mg的范围内。瑞波西汀对于儿童的有效日剂量较小，通常为约0.1mg-约4至约5mg/天。采用含有光学纯(S，S)-瑞波西汀的组合物的治疗比含有(R，R)-和(S，S)-瑞波西汀的外消旋混合物的组合物约5-8.5倍更有效地抑制去甲肾上腺素的再摄取，并且所以可以采用低剂量。PCT国际公开WO 01/01973包括有关(S，S)瑞波西汀给药的其他内容。
式I的化合物：约0.01mg/kg-约20mg/kg；优选日剂量是约0.05mg/kg-10mg/kg；理想地是0.1mg/kg-约5mg/kg；
上式(IA)，(IB)，(IC)，(ID)，(IE)，(IF)，(IG)和(IH)的化合物：约5-约500mg，更优选约25-约300mg，的活性成分/患者/天。
药物组合物以药学领域熟知的方式制备。载体或赋形剂可以是固体、半固体或液体材料，它们可以用作活性成分的载体或介质。适当的载体或赋形剂是本领域熟知的。药物组合物可以适合口服、吸入、非肠道或局部使用，并且可以以片剂、胶囊、气雾剂、吸入剂、栓剂、溶液剂、混悬剂等的形式给药。
可用于本发明方法的化合物可以口服给药，例如，与惰性稀释剂或胶囊或压缩成片剂。为了口服治疗给药的目的，该化合物可以与赋形剂混和并且以片剂、锭剂、胶囊、酏剂、混悬剂、糖浆剂、糯米纸囊剂、咀嚼胶的形式使用。这些制剂应含有至少4％的本发明化合物，活性成分，但可以根据具体形式变化并且一般可以是该单位重量的4％-约70％。组合物中所含化合物的量应是可以得到适当的剂量。本发明方法中优选的组合物和制剂可以由本领域技术人员决定。
片剂、丸剂、胶囊、锭剂等还可以含有一种或多种下列辅剂：粘合剂如微晶纤维素，黄芪胶或明胶；赋形剂例如淀粉或乳糖，崩解剂例如藻酸、Primogel、玉米淀粉等；润滑剂例如硬脂酸镁或Sterotex；助流剂例如胶体二氧化硅；和可以加入甜味剂例如蔗糖或糖精或矫味剂例如薄荷，水杨酸甲酯或橙味矫味剂。当剂量单位形式为胶囊时，除上述材料以外，它可以含有液体载体例如聚乙二醇或脂肪油。其他剂量单位形式可以含有改进剂量单位物理形式的其他多种材料，例如，包衣剂。所以，片剂或丸剂可以用糖、紫胶和其他包衣剂包衣。糖浆剂除本发明化合物以外可以含有蔗糖作为甜味剂和某些防腐剂、染料和着色剂，和矫味剂。制备各种这些组合物所用的材料应当是药学纯的并且在所用的量下无毒。
用于施用R-(-)-N-甲基3-((2-甲基苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷盐酸盐(阿托新定)的制剂含有R-(-)-N-甲基3-((2-甲基苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷盐酸盐与稀释剂和润滑剂的干混物。淀粉，例如预胶凝玉米淀粉，是适当的稀释剂并且硅油，例如聚二甲基硅氧烷，是硬明胶胶囊中使用的适当润滑剂。适当的制剂制备成含有0.4-26％R-(-)-N-甲基3-((2-甲基苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷盐酸盐，约73-99％淀粉，和约0.2-1.0％硅油。下表举例说明特别优选的阿托新定制剂：
  组分(％)   2.5mg   5mg   10mg   18mg   20mg   25mg   40mg   60mg
  R-(-)-N-甲基3-((2-甲基苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷盐酸盐   1.24   2.48   4.97   8.94   9.93   12.42   19.87   22.12
  聚二甲基硅氧烷   0.5   0.5   0.5   0.5   0.5   0.5   0.5   0.5
  预胶凝淀粉   98.26   97.02   94.53   90.56   89.57   87.08   79.63   77.38
  组分(mg/胶囊)   2.5mg   5mg   10mg   18mg   20mg   25mg   40mg   60mg
  R-(-)-N-甲基3-((2-甲基苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷盐酸盐   2.86   5.71   11.43   20.57   22.85   28.57   45.71   68.56
  聚二甲基硅氧烷   1.15   1.15   1.15   1.15   1.15   1.15   1.15   1.55
  预胶凝淀粉   225.99   223.14   217.42   208.28   206.00   200.28   183.14   239.89
  胶囊填重(mg)   230   230   230   230   230   230   230   310
  胶囊大小   3   3   3   3   3   3   3   2
出于非肠道治疗给药的目的，本发明所用的化合物可以混和到溶液或悬浮液内。这些制剂通常含有至少0.1％本发明的化合物，但可以在其重量的0.1-约90％的范围内变化。本发明化合物在该组合物中的量应达到适当剂量。溶液或悬浮液还可以含有一种或多种下列辅剂：灭菌稀释剂例如注射用水，盐水溶液，非挥发油，聚乙二醇，甘油，丙二醇或其他合成溶剂，抗菌剂例如对羟基苯甲酸苄酯或甲酯；抗氧剂例如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂例如乙二胺四乙酸；缓冲剂例如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐和调节张力的试剂例如氯化钠和葡萄糖。非肠道制剂可以密封在由玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器和多剂量瓶中。优选的组合物和制剂可以提供本领域技术人员测定。
去甲肾上腺素再摄取的抑制
化合物抑制去甲肾上腺素的再摄取的性能可以由Wong，等(如上)的一般方法来测定。
将体重150-250gm的雄性Sprague-Dawley大鼠斩首并立刻取出脑。将脑皮层在9倍体积的含有0.32M蔗糖和10mM葡萄糖的介质中匀浆。在1000xg差速离心10分钟并且在17,000xg差速离心28分钟后分离粗突触小体制剂。最终的小丸悬浮在相同的介质中并保持在冰内直至在同一天内使用。
3H-去甲肾上腺素的突触小体摄取测定如下。皮层突触小体(相当于1mg的蛋白质)在37℃下在1mL Krebs-碳酸氢盐介质中培养5分钟，该介质还含有10mM葡萄糖，0.1mM异丙烟肼，1mM抗坏血酸，0.17mM EDTA和50nM 3H-去甲肾上腺素。该反应混合物立刻用2mL的冰冷Krebs-碳酸氢盐缓冲液稀释并用细胞收获器(Brandel，Gaithersburg，MD)在真空下过滤。滤液用约5mL的冰冷0.9％盐水漂洗2次且3H-去甲肾上腺素的摄取通过液体闪烁计数测定。3H-去甲肾上腺素在4℃下的蓄积视为是背景并且从所有测量值中减去。试验化合物抑制50％的3H-去甲肾上腺素蓄积所需的浓度(IC50值)通过线性回归分析测定。
应当注意本发明的方法可有效治疗儿童、青少年和成年人。出于本发明的目的，儿童被认为是年龄在12岁以下的患者，青少年被认为是年龄在12-约18岁的患者，并且成年人被认为是年龄等于或大于18岁的患者。
式(IA)的化合物的制备
式(IA)的化合物可以通过常规有机化学技术和通过固相合成制备。在本说明书中缩写“boc”是指N-保护基叔丁氧基羰基。在本说明书中缩写“TFA”是指三氟乙酸。在本说明书中缩写“DMF”是指二甲基甲酰胺。在本说明书中缩写“SPE”是指固相萃取。在本说明书中缩写“ACE-Cl”是指氯甲酸α-氯乙酯。
当R8是H时，适当的三步常规合成如以下合成路线1A所列。
Figure A20048003684100761
                      路线方案1A
boc-保护的4-哌啶酮(IIA)用胺氨化还原得到4-氨基-哌啶(IIIAa或IIIAb)。用醛或酮第二还原胺化反应得到boc-保护的式(IA)的化合物(IVA)。Boc基团在酸性条件下脱除得到式(IA)的化合物(其中R8是H)。如果需要，式(IA)的化合物(其中R8是H)可以通过加入适量的适当酸转化为适当的盐。在上述路线(和下面)中R1-R7，R9，R10和n定义如上，m是0、1或2和R11和R12选择使得R11-CH-R12＝R1。
虽然boc N-保护基在上述说明中使用，应理解其他N-保护基(例如乙酰基，苄基或苯甲酸基羰基)也可以一起用于适合N-保护基的脱保护步骤。同样地，其他还原剂(例如NaBH4或LiAlH4)可以用于还原胺化步骤和其他酸(例如HCl)可以用于脱保护步骤。
作为第二还原胺化步骤，化合物IIIAa或IIIAb可以如下面的路线方案1B(L代表适当的离去基团-例如Br或对甲苯磺酰基)所示进行烷基化步骤。
                      路线方案1B
再一次，不是boc的N-保护也可以与适当的脱保护步骤一起采用。同样地，除碳酸钾的碱(例如NaH)可以用于烷基化步骤。
利用与上述第一路线基本上相同的化学反应，式(IA)的化合物(其中R8是H)也可以通过固相平行合成技术如下面的路线方案1C所示制备。
                      路线方案1C
哌啶酮水合物连接于聚苯乙烯树脂得到树脂键合的哌啶酮(VA)。等份试样还原胺化得到树脂键合的仲胺(VIA)，它可以进一步与醛或酮进行还原胺化得到叔胺(VIIA)。从树脂和SPE酸性裂解得到式(IA)的化合物(其中R8是H)，它可以通过离子交换法利用例如SCX-2离子交换树脂纯化。
虽然NaBH(OAc)3在上述说明中使用，应理解其他还原剂(例如NaBH4或LiAlH4)可以用于还原胺化步骤并且其他酸(例如HCl)可以用于脱保护步骤。非上述对硝基苯基碳酸酯-聚苯乙烯树脂的固相树脂也可以采用。
当R8是C1-C4烷基时，下面的路线方案1D概括了常规的合成途径。
Figure A20048003684100791
                      路线方案1D
苄基-保护的4-哌啶酮(VIIIA)用烷基锂试剂烷基化得到4-氨基-哌啶酮醇(IXA)。用烷基腈或烷基酰胺在强酸性条件下处理得到二级酰胺(XA)，将其脱保护，boc-饱和和还原得到仲胺(XIA)。仲胺(XIA)的烷基化，随后脱除boc基团得到式(IA)的化合物(其中R8是C1-C4烷基)。在上述路线中L是定义如上的离去基团并且R13选择使R13-CH2＝R1。
虽然苄基和boc N-保护基在上述说明中使用，应理解其他N-保护基也可以与适合那些N-保护基的脱保护步骤用于其场合。同样地，其他还原剂可以用于酰胺羰基还原步骤中，并且其他有机金属或碱可以用于各自的烷基化步骤。
式(IB)的化合物的制备
描述其中Y是OH的式(IB)化合物的合成路线的通用路线如下所示(路线方案1B)。为了清楚，Ar2表示为苯基和Ry和Rz表示为H。应理解类似方法可以用于其他可能的Ar2、Ry和Rz的定义中。
Figure A20048003684100801
                      路线方案1B
式(1B)的化合物可以通过常规有机化学技术由1B类的N-苄基-酮基吗啉通过加入适当有机金属衍生物(方法A)制备，或通过将适当有机金属试剂加入到2B类的环氧化物(方法B)中来制成，如路线方案1B所列。
1B类的外消旋中间体可以按照路线方案2B所列通过N-苄基氰基吗啉5B(J.Med.Chem.1993，36，pp 683-689)与适当的芳基有机金属试剂的缩合、随后酸水解来制备。1B的外消旋N-苄基-芳基-酮基吗啉的手性HPLC分离得到所需的单一对映异构体，即，6B类的(2S)-N-苄基-芳基-酮基吗啉(路线方案2B)。
Figure A20048003684100811
                      路线方案2B
6B类的手性(2S)-N-苄基-芳基-酮基吗啉与可以商购苄基镁卤化物或利用标准格氏技术由相应卤素-苄基衍生物制备的苄基镁卤化物缩合得到3B类的叔醇同时没有观察到任何现有不对称中心的差向异构化(ee’s/de’s的测定可以利用手性HPLC完成)和非常高的整体非对映异构过量(参见路线方案3B)。可以在裂解3B类的化合物上的N-苄基保护基后得到最终的4B类的化合物。脱保护可以利用催化钯氢解来完成，或氨基甲酸酯与ACE-C1(氯甲酸1-氯乙酯)交换，得到7B的中间体，随后如路线方案3B所示的甲醇解。
Figure A20048003684100812
                      路线方案3B
中间体3B可以进一步用例如有机金属类偶联剂在8B类的邻位溴化物衍生物和芳基硼酸之间如路线方案4B所示来修饰。为了清楚，Ar1及其取代基(R1)表示为苯基并且取代出现在2-位。应理解类似方法可适用于Ar1和R1的其他可能定义和其他可能的取代位置。该途径也可以通过下列具体实施例中详述描述的固相合成方法进行。
                      路线方案4B
另一制备式(IB)的化合物的途径是方法B(参见路线1B)。2B类的中间体环氧化物由1B类的外消旋N-苄基-酮基吗啉的形成可以利用例如三甲基砜碘化物和适当的碱例如氢化钠进行。2B与可商购芳基有机金属或与由相应卤素芳基衍生物制成的芳基有机金属的缩合，得到3B类的中间体，作为非对映立体异构体的混合物。最终的脱保护可以如上所述进行(参见路线方案3B)。利用方法B制成的最终化合物可以利用手性HPLC纯化。
本发明的式(IB)化合物其中Y是OR和R是C1-C4烷基，可以通过3B类的中间体在吗啉N-原子的脱保护之前如路线方案5B所示的标准烷基化反应来合成。适当的强碱对于本领域技术人员来说是已知的并且包括，例如氢化钠。同样地，适当的烷基化试剂对于本领域技术人员来说是已知的并且包括，例如C1-C4烷基卤化物例如碘甲烷。
Figure A20048003684100831
                      路线方案5B
式(IC)化合物的制备
式(IC)的化合物可以通过常规有机化学技术由N-苄基-氰基吗啉1C(途径A)或N-苄基-吗啉酮2C(途径B)如下面的路线方案1C所示制成。为了清楚，X表示为苯基和R’和R1表示为H。应理解类似方法可以适用于X、R’和R1的其他可能定义。
Figure A20048003684100832
                      路线方案1C
途径A的更详细内容如路线方案2C所示：
Figure A20048003684100841
                      路线方案2C
氨基醇4Ca可以通过N-苄基-氰基吗啉1C与格氏试剂的反应获得，随后酸水解得到外消旋苯基酮3C，它可以在手性HPLC上分离。(2S)-苯基酮3Ca随后可以用DIP-Cl还原得到高非对映立体异构过量的4Ca。氨基醇4Ca转化为苄基溴5Ca，在用必要的芳基硫醇置换后得到所需的N-取代芳基硫代吗啉。N-取代的芳氧基吗啉可以以类似的方式通过用必要的羟基芳基化合物置换得到。另外，N-取代芳氧基吗啉可以通过加入强碱例如氢化钠到氨基醇4Ca来得到，随后与被适当离去基团(例如F)取代的Ar基团的SNAr反应生成亲核性醇化物。叔胺的脱保护得到终产物。
途径B的详情如路线方案3C所列：
Figure A20048003684100842
                      路线方案3C
N-苄基吗啉酮2C用强碱例如二异丙基胺化锂在低温下处理，随后加入苯甲醛得到羟醛加合物6Ca-6Cd，其为非对映体对6Ca，6Cb和6Cc，6Cd的2∶1混合物，它可以利用常规色谱技术分离。用硼烷试剂在高温下还原分别得到非对映异构氨基醇对4Ca，4Cb和4Cc，4Cd。
如路线4C所示氨基醇对4Ca，4Cb可以转化为溴化物5Ca，5Cb并且进一步转化为外消旋芳基硫代吗啉。氨基醇对4Cc，4Cd可以转化为相应的甲基磺酸酯。用必要的硫醇置换，随后除去氮保护基得到芳基硫醇吗啉，其为两者非对映异构体的外消旋混合物。外消旋芳基硫醇吗啉可以利用手性HPLC技术分离为对映异构体纯的产物。可以以类似方式通过用必要的羟基芳基化合物置换来获得N-取代的芳氧基吗啉。
Figure A20048003684100851
                      路线方案4C
芳基-取代的吗啉33C、35C、37C可以得自吗啉酮2C，如路线5C所列：
                      路线方案5C
另一得到9C的途径如路线方案6C所列。该途径利用手性辅剂并且得到9C的对映异构体纯形式。
Figure A20048003684100862
                      路线方案6C
式(ID)的化合物的制备
式(ID)的化合物可以利用下列方法制备。
制备外消旋产物所用的合成途径的通用路线如下所示。全部活性外消旋体可以利用手性HPLC分离为单一对映异构体并且可以很容易转化为适当的盐。
其中Ar式(i)和R2c是H的式(ID)的化合物可以按照下面的路线方案1D所示：
Figure A20048003684100871
                      路线方案1D
喹啉-2-酮ID或其相应4-氧代和4-硫代衍生物可以利用Buchwald(J.Am.Chem.Soc.，123，2001，p.7727)报导的改进条件N-芳基化。例如喹啉-2-酮1D与3当量的其中Ar是(i)和R2c是H的Ar-Br，0.2当量的反式-环己烷二胺，0.2当量的碘化铜(CuI)，2.1当量的碳酸钾(K2CO3)，在有机溶剂例如1，4-二_烷中在125℃的温度下反应过夜。所得N-芳基化喹啉-2-酮2D可以通过用强碱例如六甲基二硅叠氮化锂(LiHMDS)的处理下在-78℃的温度下和适当有机溶剂例如四氢呋喃(THF)中烷基化，随后加入烷基卤化物例如烷基碘化物得到相应的3-烷基化-N-芳基化喹啉-2-酮衍生物3D。利用与上述相同的烷基化条件与1，2-二卤代乙烷，例如1-溴-2-氯乙烷，或1，3-二卤代丙烷，例如1-溴-3-氯丙烷，作为烷基化试剂得到4D或5D，其中n分别是2或3。这些卤代类似物选择作为理想的前体来得到所需胺产物。例如，4D或5D用含水甲胺在催化量的适当碘化物例如碘化钾(KI)的存在下，在乙醇中和100℃下处理分别得到外消旋胺产物6D和7D，以适当的收率。
式(ID)的化合物其中Ar是(i)，R2c是H和n是3可以利用路线方案2D所列的另一化学来制备。
Figure A20048003684100881
                      路线方案2D
喹啉-2-酮2D和3D可以利用上述烷基化方法、使用烯丙基卤化物例如烯丙基溴作为烷基化试剂进行烷基化得到相应的3-烯丙基-N-芳基化-喹啉-2-酮11D。该烯丙基类似物可以随后通过硼氢化方法，采用适当的硼烷例如9-BBN在适当溶剂例如THF中转化为相应的伯醇12D。氧化处理利用例如含水过氧化氢的反应条件在溶剂例如乙醇中，在适当碱例如氢化钠的存在下，在柱色谱纯化后得到适当良好收率的醇产物。通过甲磺酰卤化物例如甲磺酰氯在适当碱如三乙胺的存在下和在适当溶剂例如THF中于适当温度例如0℃-室温下的反应，醇显然可以转化为其甲磺酸酯。所得甲磺酸酯直接用于上述路线方案1D的胺化步骤中得到良好收率的最终外消旋靶向化合物13D。
为了制备多种N-芳基化类似物，制备高级中间体，它们与多种取代芳基卤化物发生N-芳基化反应，例如芳基溴化物或碘化物，2和3-卤代噻吩，2和3-卤代呋喃或2和3-卤代吡咯。用于制备中间体19D的合成途径如下路线方案3D所示。
                      路线方案3D
其中n是3的式(ID)的化合物可以如路线方案3D所示制备。该方法特别适合于其中Ar是(i)和R2c是H或Ar是(ii)，其中-Y-是-S-的化合物。
喹啉-2-酮1D可以是用适当的酰胺保护基保护的，例如那些公开在T.W.Greene，“Protective Groups in Organic Synthesis”，John Wiley和Sons，New York，N.Y.，1991，中的，此后称作“Greene”。例如喹啉-2-酮1D可以是用4-甲氧基苄基保护的。饱和反应可以例如利用适当的碱如氢化钠在适当溶剂例如二甲基甲酰胺中反应，随后于4-甲氧基苄基卤化物反应，例如4-甲氧基苄基氯化物，得到相应收率良好的N-保护衍生物14D。该中间体可以直接转化为烯丙基类似物16Da，其中R1＝H，以上述方式或转化为烷基类似物15D，其可以随后用烯丙基卤化物烷基化得到烯丙基类似物16Db，其中R1是C1-C4烷基。利用相同的硼氢化反应，路线方案2D中所述的甲磺酰化和胺化程序提供两种胺18Da-b。保护的喹啉-2-酮的脱保护可以利用任何适当的脱保护条件来实现，如Greene所述的条件。例如，4-甲氧基苄基基团可以利用三氟乙酸和苯甲醚在65℃下裂解得到。所得产物可以选择性地用适当的氮保护基保护在仲胺上，如Greene所述的那些。例如，仲胺可以用Boc基团保护。该反应可以用Boc酸酐在适当溶剂例如THF中进行得到多克量的19Da-b。19Da-b与不同芳基溴化物的反应利用上述N-芳基化条件，利用适当的脱保护条件脱保护，例如Greene中所述的那些，得到多种最终的外消旋靶向化合物21Da-b或22Da-b。例如，对于用Boc基团保护的化合物，它们可以在三氟乙酸(TFA)的存在下在适当有机溶剂例如二氯甲烷(DCM)中脱保护。
其中R3是卤素，例如氯或溴的中间体19Da-b，可以用于得到其中R3是苯基的式(ID)的化合物，例如化合物24D，经过Suzuki偶联反应，参见下面的路线方案4D。
Figure A20048003684100901
                      路线方案4D
中间体19Da-b，其中R3是例如溴，可以用适当的酰胺保护基按照路线方案3D进行N-保护，所述保护基是例如4-甲氧基苄基，并且随后与苯基硼酸在Suzuki条件下反应得到苯基类似物23D。4-甲氧基苄基用TFA的脱保护，随后通过用适当氮保护基例如Boc保护所得仲胺，随后利用上述方法依次N-芳基化和Boc脱保护得到最终的靶向24D。
应理解其中R3是溴或氯的式(IDa)化合物可以按照路线1D-4D所示、从相应卤代喹啉-2-酮类化合物开始制备。或者，它们可以由相应的其中R3是氢的上述喹啉-2-酮1D制备，包括一个适当中间体在某些合成阶段的卤化的附加步骤。例如路线方案2D中的喹啉-2-酮1D可以用N-氯琥珀酰亚胺在适当溶剂例如DMF中于适当温度例如室温下卤化得到相应的其中R3是Cl的6-氯-喹啉-2-酮1D。
另外其中R3是H的中间体(19Da-b)在路线方案3D中可以在N-氯和N-溴琥珀酰亚胺的存在下在适当溶剂例如DMF中卤化得到相应的6-氯和6-溴喹啉-2-酮(20Da-c)。
Figure A20048003684100911
应理解上面的路线1D-4D涉及制备式(ID)的化合物的方法，其中Ar是(i)和R2C是氢。其中Ar是(i)和R2C可以不是氢的式(ID)化合物，可以利用上述任何通用方法，由相应的N-芳基化喹啉-2-酮27D开始制备。用于制备该中间体的通用方法如路线5D所示。可商购3-(2-溴-苯基)-丙酸25D可以利用标准酰胺偶联条件转化为酰胺26D并通过分子内、钯催化的环化反应按照Buchwald等的方法(Tetrahedron，1996，52，p.7525)转化为N-芳基化喹啉-2-酮27D。
Figure A20048003684100921
                      路线5D
式(IE)的化合物的制备
式(IE)的化合物可以通过常规有机化学技术并且也通过固相合成来制备。式(IE)的化合物可以经过式(IVE)的3-氨基吡咯烷中间体如下面路线IE所示制备：
Figure A20048003684100931
                      路线方案1E
其中R2是氢的式(IIIE)的商购3-羟基吡咯烷，可以用适当的氮-保护基保护，例如那些T.W.Greene，“Protective Groups in OrganicSynthesis”，John Wiley和Sons，New York，N.Y.，1991中所述的，此后称作“Greene”。例如3-R-羟基吡咯烷(IIIE)可以用叔丁氧基羰基(boc)保护。保护反应可以利用例如Boc酸酐在适当的溶剂例如四氢呋喃(THF)或二氯甲烷(DCM)中在碱例如三乙胺(TEA)或4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP)的存在下进行。应理解对于其中R2是C1-C2烷基的式(IE)化合物，式(IIIE)的3-羟基吡咯烷可以由容易获得的3-吡咯烷酮经过加入适当的C1-C2烷基有机金属来制备。N-保护的-3-羟基吡咯烷的羟基可以转化为适当的离去基团(L)例如氯化物，溴化物，碘化物或甲磺酸酯。例如N-保护的-羟基吡咯烷可以在甲磺酰氯和适当碱例如三乙胺的存在下在溶剂例如DCM中转化为甲磺酸酯。该甲磺酸酯随机会用相应的叠氮化物在适当的溶剂例如二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基亚砜(DMSO)中置换。此叠氮化物中间体可以在适当的催化剂例如碳载钯的存在下和在适当的溶剂例如甲醇或乙醇中氢化转化为相应的式(IVE)的N-保护-氨基吡咯烷。
对于其中R4是H的式(IE)化合物，中间体(IVE)可以经还原烷基化反应用式R3-CO-Ar1的酮进行烷基化，其中R3和Ar1具有上式(IE)的值。还原烷基化可以进行例如在适当的催化剂例如碳载钯的存在下和适当的溶剂例如乙醇中的氢化反应。另外，还原烷基化反应是在适当硼烷例如三乙酰氧基硼氢化钠、NaBH(OAc)3的存在下并且任选地在适当酸例如乙酸的存在下，在适当的溶剂例如二氯乙烷(DCE)中进行。
另外，其中R4是H的式(VE)的中间体可以如路线方案2E所示、通过还原烷基化容易获得的式(VIE)的3-氨基吡咯烷来制备，其中R2具有上式(IE)定义的值，随后利用适当的保护基如Greene中所述的那些保护吡咯烷环内的氮。
                      路线方案2E
例如该还原烷基化可以在式Ar1-CO-R3的酮的存在下进行，其中Ar1和R3具有上式(IE)定义的值。氨基吡咯烷与酮的初始缩合反应是在适当酸例如对甲苯磺酸的存在下，在适当溶剂例如甲苯中进行。所得亚氨基吡咯烷中间体然后可以用例如boc基团保护。该反应可以在boc酸酐和适当的碱例如DMAP的存在下，在适当溶剂例如DCM中进行。该亚胺经氢化在适当催化剂例如碳载钯的存在下、于适当溶剂例如乙醇中进行得到式(VE)的相应胺。
式(VE)的中间体可以经还原烷基化用式R9-CHO的醛转化为式(VIIIE)的化合物，其中R9选择为使R9-CH2＝R1和R1具有上式(IE)定义的值。该还原烷基化可以利用标准方法进行，例如上述的方法用酮Ar1-CO-R3进行。
Figure A20048003684100951
                      路线方案3E
例如上式(VE)的化合物可以用R9-CHO在适当硼烷，例如NaBH(OAc)3的存在下，任选地在酸例如乙酸的存在下，在适当溶剂例如二氯乙烷(DCE)的存在下进行。
对于其中R3和R4是氢的式(IE)的化合物，中间体(VE)的烷基化反应可以与式Ar1CH2L1的化合物，其中L1是适当的离去基团例如氯，溴，碘或甲磺酸酯，在适当碱例如碳酸钾的存在下和在适当溶剂例如乙腈中进行，得到式(VIIIE)a的相应中间体。应理解相同的反应可以用Ar1-CR3R4-L1，其中R3和R4是C1-C2烷基进行。
Figure A20048003684100952
                      路线方案4E
其中R1是-CH2-COO-(C1-C2烷基)的式(IE)的化合物可以通过中间体(VE)与式L2-CH2-COO-(C1-C2烷基)的化合物反应来制备，其中L2是适当的离去基团例如溴，氯或碘。该反应可以在适当碱例如氢化钠的存在下，在适当溶剂例如二甲基甲酰胺中进行。
Figure A20048003684100961
                      路线方案5E
其中R1是-(CH2)m-CF3的式(IE)的化合物可以通过中间体(VE)与式HOOC-(CH2)m1-CF3反应来制备，其中m1是0、1或2。该酸可以活化为其酸酐或酰基氯，并且在适当的碱例如三乙胺和催化量的DMAP的存在下，在适当溶剂例如DCM中反应。所得酰胺可以在适当硼烷的存在下还原为式(VIIIE)c的胺。例如，对于其中m是1的化合物，该还原可以在BH3-Me2S硼烷-二甲基硫化物复合物的存在下，在适当溶剂例如THF中进行。
Figure A20048003684100962
                      路线方案6E
其中R1是-(C1-C6亚烷基)-OH的式(IE)的化合物可以通过中间体(VE)与环氧化物反应来制成。例如对于其中R1是-CH2-C(CH3)2-OH的化合物，式(VE)的化合物与2，2-二甲基环氧乙烷在适当溶剂例如含水乙醇中反应。
Figure A20048003684100971
                      路线方案7E
另外，其中R1是-(C1-C6亚烷基)-OH的式(IE)的化合物可以通过中间体(VE)与w-卤代烷醇化物，例如溴乙酸甲酯，在碱例如碳酸氢钠的存在下于溶剂例如乙腈中反应。中间体酯随后和2当量的甲基溴化镁在THF中反应得到叔醇(VIIIE)d：
Figure A20048003684100972
                      路线方案8E
应理解上述路线方案8E适用于比-CH2-更长的亚烷基链。
其中R1是-C2-C6链烯基，-(CH2)n-S-(C1-C3烷基)，-(C1-C5亚烷基)-O-(C1-C3烷基)，-(C1-C5亚烷基)-O-(C3-C6环烷基)，-(C1-C5亚烷基)-SO2-(C1-C3烷基)，-(C1-C5亚烷基)-OCF3或-(C1-C5亚烷基)-CN的式(IE)化合物，可以经过中间体(VE)分别与式L2-C2-C6链烯基，L2-(CH2)n-S-(C1-C3烷基)，L2-(C1-C5亚烷基)-O-(C1-C3烷基)，L2-(C1-C5亚烷基)-O-(C3-C6环烷基)，L2-(C1-C5亚烷基)-SO2-(C1-C3烷基)，L2-(C1-C5亚烷基)-OCF3或L2-(C1-C5亚烷基)-CN的化合物的烷基化反应来制备，其中L2是适当的离去基团例如氯，溴，碘或甲磺酰基，该反应在适当碱如碳酸钾的存在下和适当溶剂如乙腈中进行，得到相应的式(VIIIE)e的中间体。
                      路线方案9E
其中R1是式(i)基团的化合物可以使用路线方案10E所示的对于其中R1是4-四氢吡喃基的化合物的合成来制备。式(IVE)化合物可以用标准方法如上述的采用酮Ar1-CO-R3的那些方法，经还原烷基化而烷基化。例如，式(IVE)化合物可以用4-四氢吡喃酮，在适当的硼烷如硼氢化钠或NaBH(OAc)3存在下，任选地在酸如乙酸存在下，在适当的溶剂如二氯乙烷(DCF)存在下烷基化。然后，该仲胺可以用式Ar1CH2L1化合物在适当的碱如碳酸钾和适当的溶剂如乙腈存在下烷基化，得到相应的式(VIIIE)f中间体，其中L1是适当的离去基团如氯、溴、碘或甲磺酸基。应理解，与如上所述相同的反应可以利用其中R3和R4是C1-C2烷基的Ar1-CR3R4-L1来进行
Figure A20048003684100982
                      路线方案10E
应理解对于其中R是式(i)的基团和r是1的式(IE)的化合物，则还原胺化可以利用相同的反应条件进行，但使用下式的相应同系醛
Figure A20048003684100991
代替相应4-四氢吡喃酮。另外，其中R1是式(i)的基团和r是1的式(IE)化合物可以经过酰胺的形成来制备，随后该酰胺键还原得到相应胺，如下面的路线方案11E所示：
                      路线方案11E
偶联反应可以利用本领域已知的标准方法进行。酰胺键的还原也可以通过本领域已知的通用方法进行，例如路线方案6所述的相同还原条件，例如在BH3-Me2S(硼烷-二甲基硫化物复合物)的存在下，在适当溶剂例如THF中。
或者，其中R1是式(i)的基团，其中r是0的式(IE)的化合物可以通过路线方案12E所示举例说明其中-Z是氢，s是1，t是2，R5，R6，R7和R8分别是氢和-X-是-O-(即R1是2-四氢呋喃基)的化合物的方法制备。式(IVE)的化合物可以用下式的化合物烷基化：
Figure A20048003684100993
其中L4是适当的离去基团例如氯，溴，碘，甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，该反应在适当的碱例如碳酸钾和适当的溶剂例如乙腈的存在下进行，得到相应仲胺，其随后可以用式Ar1CH2L1化合物烷基化，其中L1是适当的离去基团例如氯，溴，碘或甲磺酸酯，该烷基化在适当的碱例如碳酸钾和适当的溶剂例如乙腈的存在下进行，得到式(VIIIE)f的相应中间体。应理解上述相同的反应可以利用Ar1-CR3R4-L1进行，其中R3和R4是C1-C2烷基。
Figure A20048003684101001
                      路线方案12E
四氢呋喃基中间体可以由相应的3-羟基四氢呋喃制备，其中羟基利用标准方法转化为离去基团。
其中R1是式(i)的基团和-X-是-SO2-的式(IE)的化合物可以由相应中间体(VIIIE)f’制备，其中硫醚氧化为相应亚砜，如下路线方案13E所示：
                      路线方案13E
其中R1是式(ii)的基团的式(IE)的化合物可以利用路线方案14E所示的对于其中R1是氧杂双环[3，2，1]辛烷-3-基的化合物的合成方法来制备。式(IVE)的化合物可以经过还原烷基化反应利用标准方法烷基化，如上述的采用酮Ar1-CO-R3的那些方法。例如式(IVE)的化合物可以用氧杂双环[3，2，1]辛烷-3-酮在适当硼烷，例如硼氢化钠或NaBH(OAc)3的存在下，任选地在酸例如乙酸的存在下，在适当溶剂例如二氯乙烷(DCE)的存在下烷基化。随后，该仲胺可以用式Ar1CH2L1的化合物烷基化，其中L1是适当的离去基团例如氯，溴，碘或甲磺酸酯，该烷基化在适当的碱例如碳酸钾和适当的溶剂例如乙腈的存在下进行，得到式(VIIIE)l的相应中间体。应理解与上述相同的反应可以利用Ar1-CR3R4-L1进行，其中R3和R4是C1-C2烷基。
Figure A20048003684101011
                      路线方案14E
氧杂双环[3，2，1]辛烷-3-酮中间体按照A E Hill，G Greenwood和HM R Hoffmann JACS 1973，95，1338所述的方法制备。应理解对于其中是式(i)的基团和r是1的式(IE)的化合物，则该还原胺化可以利用相同的反应条件进行，但采用下式的相应同系醛
Figure A20048003684101012
代替相应的氧杂双环[3，2，1]辛烷-3-酮。
其中Ar1是取代或未取代吡啶基的式(IE)的化合物可以通过路线方案15E举例说明其中R3和R4是氢和Ar1是3-苯基吡啶-2-基的化合物的方法来制备。
Figure A20048003684101021
                      路线方案15E
式(IVE)的化合物可以经过还原烷基化利用标准方法制备，如果上述那些方法采用酮Ar1-CO-R3。例如式(IVE)的化合物可以用下式的醛烷基化：
该烷基化在适当的硼烷，例如硼氢化钠或NaBH(OAc)3的存在下，任选地在酸例如乙酸的存在下，在适当溶剂例如二氯乙烷(DCE)的存在下进行。随后，该仲胺可以利用上述掺入R1的通用方法来烷基化。中间体醛可以经容易获得的3-苯基吡啶甲酸甲酯还原为相应的醇并且随后氧化为醛来制备，如下路线方案16E所示。
Figure A20048003684101031
                      路线方案16E
该还原步骤可以在适当的还原剂例如硼氢化锂的存在下在适当溶剂例如四氢呋喃中进行。该氧化为醛的氧化反应可以在Swern条件例如草酰氯和DMSO下在DCM中进行。
其中Ar1是取代或未取代的苯基的式(IE)的化合物可以通过路线方案17E举例说明其中R3和R4是氢和Ar1是2-(3-吡啶基)苯基的化合物的方法来制备。
Figure A20048003684101032
                      路线方案17E
式(IVE)的化合物可以经过还原烷基化利用标准方法烷基化，如果上述那些使用酮Ar1-CO-R3。例如式(IVE)的化合物可以用下式的醛烷基化：
该烷基化在适当的硼烷，例如硼氢化钠或NaBH(OAc)3的存在下，任选地在酸例如乙酸的存在下，在适当溶剂例如二氯乙烷(DCE)的存在下进行。随后，该仲胺可以利用上述掺入R1的通用方法烷基化。中间体醛可以由商购2-甲酰基苯基硼酸经过钯偶联在3-溴吡啶、适当钯催化剂例如Pd(PPh3)4和适当的碱例如碳酸钾的存在下、于适当溶剂例如乙腈中进行，如下面的路线方案18E所示。
                      路线方案18E
其中Ar1是1-吡唑基团取代的苯基的式(IE)的化合物可以通过路线方案19E举例说明的方法制备。
Figure A20048003684101042
                      路线方案19E
可以通过式(VIIIE)m’的化合物，其中L5是适当的离去基团例如溴、氯或碘，与吡唑在适当碱例如碳酸钾和催化量的碘化铜的存在下、在适当溶剂例如DMF中反应来引入吡唑基团。式(VIIIE)m’的化合物可以通过上述任何有关其中Ar1是被卤素原子如氯、溴或碘取代的苯基的化合物的方法制备。
应理解任何中间体(VIIIE)，(VIIIE)a-m随后用适当的脱保护条件脱保护，例如那些Greene中讨论的，得到相应式(IE)的化合物。例如如果保护基是boc基团，则脱保护反应可以在三氟乙酸中于适当溶剂例如DCM中进行。或者该反应可以在乙醇盐酸盐中进行。
Figure A20048003684101051
                      路线方案20E
其中R3和R4均为氢的式(IE)的化合物也可以通过固相合成、利用下面路线方案21E所示路线制备。
Figure A20048003684101052
                      路线方案21E
该程序是在聚苯乙烯树脂上进行。该方法可以以组合方式运行从而可以从多种前体Ar1CHO和R9CHO制备所有可能的化合物，其中R9选择为使R9-CH2＝R1，和R1和Ar1具有定义如上式(IE)的值。该程序的进行无需特性描述树脂-键合的中间体。在步骤(i)中3-三氟乙酰胺基-吡咯烷通过与4-硝基苯基碳酸盐活化的聚苯乙烯树脂在碱例如N，N-二异丙基乙胺的存在下，在溶剂例如DMF中反应键合于固体载体。在步骤(ii)中，该三氟乙酰胺基保护基通过水解用碱例如氢氧化锂水溶液来裂解。在步骤(iii)中伯胺随后与取代的苯甲醛在脱水剂例如原甲酸三甲酯的存在下缩合，形成中间体亚胺。在步骤(iv)中亚胺用硼烷还原剂例如氰基硼氢化钠，在含有乙酸的溶剂例如DMF中还原。在步骤(v)中所得仲胺随后用醛在还原剂例如四乙酰氧基硼氢化钠的存在下在溶剂例如DMF中还原烷基化。在步骤(vi)中所需产物最终用酸例如三氟乙酸水溶液从树脂裂解下来。
式(IF)的化合物的制备
式(IF)的化合物可以通过常规有机化学技术制备并且也可以通过固相合成制备。
式(IF’)的化合物可以通过下面例举的通用方法制备。应理解相同的方法可以适用于式(IF”)的化合物，区别仅在于喹核碱的氮原子不需要保护，因为它已经是叔胺，详细解释参见路线方案IF。
式(IF’)的化合物可以经过式(IVF)的3-氨基哌啶中间体制备，如下面的路线方案IF所示：
                      路线方案1F
其中R2是氢的式(IIIF)的商购3-羟基哌啶可以用适当的氮-保护基保护，例如T.W.Greene，“Protective Groups in Organic Synthesis”，John Wiley and Sons，New York，N.Y.，1991所述的那些，此后称作“Greene”。例如3-R-羟基哌啶(IIIF)可以用叔丁氧基羰基(boc)保护，该保护反应可以利用例如Boc酸酐在适当溶剂例如四氢呋喃(THF)或二氯甲烷(DCM)中在碱例如三乙胺(TEA)或4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP)的存在下进行。应理解对于其中R2是C1-C2烷基的式(IF)的化合物，式(IIIF)的3-羟基哌啶可以由容易获得的3-吡咯烷酮经过加入适当的C1-C2烷基有机金属来制备。N-保护的-3-羟基哌啶的羟基可以转化为适当的离去基团(L)例如氯化物，溴化物，碘化物或甲磺酸酯。例如N-保护的-羟基哌啶可以在甲磺酰氯和适当的碱例如三乙胺的存在下在溶剂例如DCM中转化为甲磺酸酯。该甲磺酸酯随后用相应叠氮化物、在适当溶剂例如二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基亚砜(DMSO)中置换。这种叠氮化物中间体可以经过氢化在适当的催化剂例如碳载钯的存在下和在适当溶剂例如甲醇或乙醇中转化为相应的式(IV)的N-保护的-氨基哌啶。
对于其中R4是H的式(IF)的化合物，中间体(IVF)可以经过还原烷基化用式R3-CO-Ar1的酮烷基化，其中R3和Ar1具有上式(IF)的值。该还原烷基化可以进行，例如在适当的催化剂例如碳载钯和适当的溶剂例如乙醇的存在下进行氢化反应。或者，该还原烷基化可以在适当的硼烷例如三乙酰氧基硼氢化钠、NaBH(OAc)3的存在下并且任选地在适当酸例如乙酸的存在下，在适当溶剂例如二氯乙烷(DCE)中进行。
或者，其中R4是H的式(VF)的中间体可以如路线方案2F所示、通过容易获得的式(VIF)的3-氨基哌啶的还原烷基化，其中R2具有上式(IF)定义的值，随后通过利用适当的保护基例如Greene中定义的那些保护哌啶环内的氮来制成。
                      路线方案2F
例如该还原烷基化可以在式Ar1-CO-R3的酮的存在下进行，其中Ar1和R3具有上式(IF)定义的值。氨基哌啶与酮的初始缩合是在适当的酸例如对甲苯磺酸的存在下，在适当溶剂例如甲苯中进行。所得亚氨基哌啶中间体随后可以用例如boc基团保护。该反应可以在boc酸酐和适当的碱例如DMAP的存在下，在适当溶剂例如DCM中进行。该亚胺经过氢化反应在适当的催化剂例如碳载钯的存在下，在适当溶剂例如乙醇中还原得到式(VF)的相应胺。
式(VF)的中间体可以经过还原烷基化用式R9-CHO的醛转化为式(VIIIF)的化合物，其中R9选择使R9-CH2＝R1并且R1具有上式(IF)定义的值。该还原烷基化反应可以利用标准方法进行，例如上述那些使用酮Ar1-CO-R3的方法。
Figure A20048003684101091
                      路线方案3F
例如式(VF)的化合物可以用R9-CHO在适当硼烷，例如NaBH(OAc)3的存在下，任选地在酸例如乙酸的存在下，在适当的溶剂例如二氯乙烷(DCE)的存在下烷基化。
对于其中R3和R4是氢的式(IF)的化合物，中间体(VF)的烷基化可以用式AR1CH2L1，其中L1是适当的离去基团例如氯，溴，碘或甲磺酸酯，在适当的碱例如碳酸钾和适当的溶剂例如乙腈中烷基化，得到式(VIIIF)a的相应中间体。应理解相同的反应可以用Ar1-CR3R4-L1进行，其中R3和R4是C1-C4烷基。
                      路线方案4F
其中R1是-CH2-COO-(C1-C2烷基)的式(IF)的化合物可以通过中间体(VF)与式L2-CH2-COO-(C1-C2烷基)的化合物反应，其中L2是适当的离去基团例如溴，氯或碘。该反应可以在适当的碱例如氢化钠的存在下，在适当溶剂例如二甲基甲酰胺中进行。
                      路线方案5F
其中R1是-(CH2)m-CF3的式(IF)的化合物可以通过中间体(VF)与式HOOC-(CH2)(m-1)-CF3的化合物反应来制备。该酸可以活化成为其酸酐或酰氯，并且在适当的碱例如三乙胺和催化量的DMAP的存在下，在适当溶剂例如DCM中反应。所得酰胺可以在适当的硼烷的存在下还原为式(VIIIF)c的胺。例如，对于其中m是1的化合物而言，该还原反应可以在BH3-Me2S硼烷-二甲基硫化物复合物的存在下，在适当溶剂例如THF中进行。
Figure A20048003684101102
                      路线方案6F
其中R1是-(C1-C6亚烷基)-OH的式(IF)的化合物可以通过中间体(VF)与环氧化物反应来制备。例如对于其中R1是-CH2-C(CH3)2-OH的化合物来说，式(VF)的中间体与2，2-二甲基氧杂环丙烷，在适当溶剂例如含水乙醇中反应。
Figure A20048003684101111
                      路线方案7F
或者其中R1是-(C1-C6亚烷基)-OH的式(IF)的化合物可以通过中间体(VF)与ω-卤代链烷酸酯，例如甲基溴乙酸酯，在碱例如碳酸氢钠的存在下在溶剂例如乙腈中反应。该中间体酯随后与2当量的甲基溴化镁在THF中反应生成叔醇(VIIIF)d：
                      路线方案8F
应理解上述路线方案8F适用于比-CH2-更长的亚烷基链。
式(IF)的化合物其中R1是-C2-C6链烯基，-(CH2)n-S-(C1-C3烷基)，-(C1-C5亚烷基)-O-(C1-C3烷基)，-(C1-C5亚烷基)-O-(C3-C6环烷基)，-(C1-C5亚烷基)-SO2-(C1-C3烷基)，-(C1-C5亚烷基)-OCF3或-(C1-C5亚烷基)-CN，可以经过中间体(VF)与式L2-C2-C6链烯基，L2-(CH2)n-S-(C1-C3烷基)，L2-(C1-C5亚烷基)-O-(C1-C3烷基)，L2-(C1-C5亚烷基)-O-(C3-C6环烷基)，L2-(C1-C5亚烷基)-SO2-(C1-C3烷基)，L2-(C1-C5亚烷基)-OCF3或L2-(C1-C5亚烷基)-CN的化合物的烷基化分别制备，其中L2是适当的离去基团例如氯，溴，碘或甲磺酸酯，该烷基化反应在适当的碱例如碳酸钾和适当的溶剂例如乙腈的存在下进行，得到式(VIIIF)e的相应中间体。
Figure A20048003684101121
                      路线方案9F
其中R1是式(i)的基团的式(IF)的化合物可以利用路线方案10F对于其中R1是4-四氢吡喃基的化合物所例举的合成方法来制备。式(IVF)的化合物可以经过还原烷基化利用标准方法烷基化，如同上述方法使用酮Ar1-CO-R3。例如式(IVF)的化合物可以用4-四氢吡喃酮在适当的硼烷，例如硼氢化钠或NaBH(OAc)3的存在下，任选地在酸例如乙酸的存在下，在适当的溶剂例如二氯乙烷(DCE)的存在下进行烷基化。随后，仲胺可以用式Ar1CH2L1的化合物，其中L1是适当的离去基团例如氯，溴，碘或甲磺酸酯，在适当的碱例如碳酸钾和适当的溶剂例如乙腈的存在下烷基化，得到式(VIIIF)f的相应中间体。应理解上述相同的反应可以用Ar1-CR3R4-L1进行，其中R3和R4是C1-C2烷基。
                      路线方案10F
应理解对于其中R1是式(i)的基团和r是1的式(IF)的化合物，随后的还原胺化反应可以用于相同的反应条件进行，但使用下式的相应同系醛
Figure A20048003684101131
代替相应4-四氢吡喃酮。或者，其中R1是式(i)的基团和r是1的式(IF)的化合物可以经过酰胺的形成来制备，随后还原该酰胺键得到相应的胺，如下面的路线11F所示：
Figure A20048003684101132
                      路线方案11F
偶联反应可以利用本领域已知的标准方法进行。酰胺键的还原还可以通过本领域已知的通用方法来进行，例如利用如路线方案6F所示相同的还原条件，例如在BH3-Me2S(硼烷-二甲基硫化物复合物)的存在下，在适当溶剂例如THF中进行。
或者，其中R1是式(i)的基团和其中r是0的式(IF)的化合物可以通过一种路线方案12F对于其中-Z是氢，s是1，t是2，R5，R6，R7和R8分别是氢和-X-是-O-(即R1是四氢呋喃-3-基)的化合物所例举的方法来制备。式(IVF)的化合物可以用下式的化合物烷基化：
Figure A20048003684101141
其中L4是适当的离去基团例如氯，溴，碘，甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，该烷基化反应在适当的碱例如碳酸钾和适当的溶剂例如乙腈的存在下进行，得到相应的仲胺，其可以随后用式Ar1CH2L1的化合物烷基化，其中L1是适当的离去基团如氯、溴、磺或甲磺酸酯，该烷基化在适当的碱如碳酸钾和适当的溶剂如乙腈的存在下进行，得到相应的式(VIIIF)f中间体。应理解如上所述的相同反应可以使用Ar1-CR3R4-L1进行，其中R3和R4是C1-C2烷基。
                      路线方案12F
四氢呋喃基中间体可以由相应的3-羟基四氢呋喃制备，其中该羟基采用标准方法下转化为离去基团。
其中R1是式(i)的基团和-X-是-SO2-的式(IF)的化合物可以由相应的中间体(VIIIF)f制备，其中该硫醚氧化为相应的亚砜，如路线方案13F所示。
Figure A20048003684101151
                      路线方案13F
其中R1是式(ii)的基团的式(IF)的化合物可以利用路线方案14F对于其中R1是氧杂双环[3，2，1]-辛烷-3-基的化合物所例举的合成方法来制备。式(IVF)的化合物可以经过还原烷基化反应利用标准方法烷基化，如那些上述用酮Ar1-CO-R3的方法。例如式(IVF)的化合物可以用氧杂双环[3，2，1]-辛烷-4-酮在适当硼烷，例如硼氢化钠或NaBH(OAc)3的存在下，任选地在酸例如乙酸的存在下，在适当的溶剂例如二氯乙烷(DCE)的存在下进行烷基化。随后，该仲胺用式Ar1CH2L1的化合物，其中L1是适当的离去基团例如氯，溴，碘或甲磺酸酯，在适当的碱例如碳酸钾和适当的溶剂例如乙腈的存在下烷基化，得到式(VIIIF)j的相应中间体。应理解上述相同的反应可以用Ar1-CR3R4-L1进行，其中R3和R4是C1-C2烷基。
                      路线方案14F
氧杂双环[3，2，1]-辛烷-4-酮中间体按照A E Hill，G Greenwood和HM R Hoffmann JACS 1973，95，1338所述的方法制备。应理解对于其中R1是式(i)的基团和r是1的式(IF)化合物，随后的还原胺化可以利用相同的反应条件进行，但使用下式的相应同系醛
代替相应的氧杂双环[3，2，1]-辛烷-3-酮。
其中Ar1是取代或未取代吡啶基的式(IF)的化合物可以通过路线方案15F对于其中R3和R4式氢和Ar1是3-苯基吡啶-2-基的化合物例举说明的方法来制备。
Figure A20048003684101162
                      路线方案15F
式(IVF)的化合物可以经过还原烷基化反应利用标准方法烷基化，如上述用酮Ar1-CO-R3的那些方法。例如式(IVF)的化合物可以用下式的醛烷基化：
Figure A20048003684101163
该烷基化在适当的硼烷，例如硼氢化钠或NaBH(OAc)3的存在下，任选地在酸例如乙酸的存在下，在适当的溶剂例如二氯乙烷(DCE)的存在下进行。随后，该仲胺可以用上述引入R1的通用方法烷基化。中间体醛可以经过容易获得的3-苯基吡啶甲酸甲酯的还原生成相应的醇并且随后氧化为醛，如下面的路线方案16F所示。
Figure A20048003684101171
                      路线方案16F
在还原步骤可以在适当的还原剂例如硼氢化锂的存在下、在适当溶剂例如四氢呋喃中进行。该氧化为醛的氧化反应可以在Swern条件例如草酰氯和DMSO下在DCM中进行。
其中Ar1是取代或未取代的苯基的式(IF)的化合物可以通过路线方案17F对其中R3和R4是氢和Ar1是2-(3-吡啶基)苯基的化合物所例举的方法来制备。
                      路线方案17F
式(IVF)的化合物可以经过还原烷基化利用标准方法烷基化，如上述那些使用酮Ar1-CO-R3的方法。例如式(IVF)的化合物可以用式的醛：
Figure A20048003684101181
在适当的硼烷，例如硼氢化钠或NaBH(OAc)3的存在下，任选地在酸例如乙酸的存在下，在适当的溶剂例如二氯乙烷(DCE)的存在下烷基化。随后，该仲胺可以用上述引入R1的通用方法来烷基化。中间体醛可以由可以商购2-甲酰基苯基硼酸经过钯偶联剂在3-溴吡啶、适当的钯催化剂例如Pd(PPh3)4和适当的碱例如碳酸钾的存在下，在适当溶剂例如乙腈中制备，如果下面的路线方案18F所示。
Figure A20048003684101182
                      路线方案18F
其中Ar1是被1-吡唑基团取代的苯基的式(IF)的化合物可以通过路线方案19F所例举的方法制备。
Figure A20048003684101183
                      路线方案19F
该吡唑基团可以通过式(VIIIF)m的化合物，其中L5是适当的离去基团例如溴，氯或碘，与吡唑在适当的碱例如碳酸钾和催化量的碘化铜的存在下、在适当溶剂例如DMF中反应来引入。式(VIIIF)m的化合物可以通过任何上述有关其中Ar1是被卤素原子例如氯，溴或碘取代的苯基的方法来制备。
应理解任何中间体(VIIIF)、(VIIIF)a-m随后利用适当的脱保护条件脱保护，例如那些Greene所述的那些，得到相应式(IF)的化合物。例如如果保护基是boc基团，该脱保护反应可以在三氟乙酸和适当溶剂例如DCM中进行。或者该反应可以在乙醇盐酸中进行。
Figure A20048003684101191
                      路线方案20F
其中R3和R4均是氢的式(IF)的化合物还可以通过固相合成通过下面路线方案21F所示的途径来制备。
Figure A20048003684101192
                      路线方案21F
该程序是在聚苯乙烯树脂上进行。该方法可以以组合方式运行从而可以从多种前体Ar1CHO和R9CHO制备所有可能的化合物，其中R9选择为使R9-CH2＝R1，和R1和Ar1具有定义如上式(IE)的值。该程序的进行无需特性描述树脂-键合的中间体。在步骤(i)中3-三氟乙酰胺基-哌啶通过与4-硝基苯基碳酸盐活化的聚苯乙烯树脂在碱例如N，N-二异丙基乙胺的存在下，在溶剂例如DMF中反应键合于固体载体。在步骤(ii)中，该三氟乙酰胺基保护基通过水解用碱例如氢氧化锂水溶液来裂解。在步骤(iii)中伯胺随后与取代的苯甲醛在脱水剂例如原甲酸三甲酯的存在下缩合，形成中间体亚胺。在步骤(iv)中亚胺用硼烷还原剂例如氰基硼氢化钠，在含有乙酸的溶剂例如DMF中还原。在步骤(v)中所得仲胺随后用醛在还原剂例如三乙酰氧基硼氢化钠的存在下在溶剂例如DMF中还原烷基化。在步骤(vi)中所需产物最终由树脂用酸例如三氟乙酸水溶液裂解下来。
式(IG)的化合物的制备
式(IG)的化合物可以通过常规有机化学技术由如在Error！Reference source not found.G所示的N-保护的-2-氰基吗啉制备，其中R和R2具有上式(IG)定义的值并且P是适当的氮保护基，例如那些T.W.Greene，“Protective Groups in Organic Synthesis”，John Wiley和Sons，New York，N.Y.，1991所述的，此后称作“Greene”。例如适当的氮保护基是苄基：
                      路线方案1G
苯基酮(IIIG)可以通过N-保护的-2-氰基吗啉与格氏试剂的反应来获得，随后酸水解得到外消旋苯基酮，其可以在手性HPLC上分离。
式(IG)的化合物可以由式(IIIG)的N-保护的吗啉酮中间体制备，如下面如在Error！Reference source not found.G所示的：
Figure A20048003684101211
                      路线方案2G
酮利用本领域已知的标准方法立体有择地还原为相应的式(IVG)或(IVG)a的(2S)或(2R)醇。例如可以在[(-)-B-氯二异松蒎基(pinocampheyl)硼烷]的存在下在适当溶剂例如四氢呋喃(THF)中生成(2S)醇。
所得醇随后转化为适当的离去基团L。适当的离去基团包括卤素基团，例如溴，氯或碘和磺酸酯基，例如甲磺酸酯。当L是卤素基团时，所用的醇是(2S)对映体(IVG)并且应在立体化学的反转的同时反应。例如，当L是溴时，该溴化反应可以在溴化剂例如三苯基膦二溴化物的存在下，在适当溶剂例如氯仿中进行。当L是甲磺酸酯基团时，所用的醇应是(2R)对映体(IVG)a并且它与在甲磺酸氯和适当的碱的存在下反应并且立体化学的反转。
所得式(VG)的中间体经过离去基团被适当的硫代乙酸盐例如硫代乙酸钾在适当的溶剂例如二甲基甲酰胺(DMF)和四氢呋喃(THF)的混合物的存在下置换反应可以转化为相应式(VIG)的甲基乙烷硫代酯(methylethanethioate)。
式(VIIG)的甲硫醇中间体可以经过甲基乙烷硫代酯(VIG)与适当的硫代甲醇化物例如硫代甲醇钠在适当的溶剂例如甲醇的存在下反应来制备(可以利用多种碱，但优选硫代甲醇化物，因为它还起还原剂的作用并且防止硫醇的氧化，由此抑制二聚作用；Ref：O.B.Wallace&D.M.Springer，Tetrahedron Letters，1998，39(18)，pp 2693-2694)。
分子的吡啶基部分经过本领域已知的通用方法引入。特别有效的方法是甲硫醇(VIIG)与下式化合物的反应
其中R1具有定义如上的值并且L1是适当的离去基团，例如氟，溴，氯，碘或甲磺酸酯，该反应在适当的碱例如氢化钠，氟化铯或甲醇钠的存在下，在适当溶剂例如DMF中进行。
其中-X-是-O-的式(IG)的化合物可以以类似方式通过式(IVG)的(2S)醇与式(VIIIG)的化合物的反应来制备。
制备式(IG)的化合物的最终步骤包括吗啉环的脱保护。脱保护的条件取决于所选的保护基。适当的脱保护条件可以参见Greene。例如当氮保护基是苄基时，该脱保护反应可以在聚合物负载的二异丙胺(PS-DIEA)和氯甲酸1-氯乙酯(ACE-C1)的存在下、在适当溶剂例如二氯甲烷酯进行，随后与甲醇反应得到式(IG)的化合物。
式(IG)的化合物另外可以通过吡啶环内适当取代基衍生化得到所需取代基R1，如下面的路线方案3G所示。例如其中-R1是-CF3的式(IG)的化合物可以经过中间体(IXG)’的反应来制备，其中L1引入到分子内代替式(VEG)中的R1，如下在Error！Reference source notfound.G所示的。基团L2是适当的离去基团例如碘，溴，氯或氟。离去基团经过在碘化铜、适当的碱例如氟化钾和适当来源的三氟甲基例如(三氟甲基)三甲基硅烷的存在下、在适当溶剂例如DMF和N-甲基-吡咯烷酮(NMP)的混合物中进行反应转化为三氟甲基。所得式(XG)的化合物利用上述方法脱保护。
Figure A20048003684101231
                      路线方案3G
其中-X-是-S-的式(IG)的化合物另外可以直接由中间体式(VIG)的甲基乙烷乙烷硫代酯制备，如下面Error！Reference source notfound.G所示的。
Figure A20048003684101232
                      路线方案4G
该反应可以经过本领域已知的通用方法进行。例如，该中间体(VIG)可以与式(VIIIG)的化合物，其中R1和L1具有定义如上的值，在适当的碱例如甲醇钠的存在下，在适当溶剂例如DMF中反应。
所得其中-X-是-S-的式(IXG)的化合物随后用上述Error！Reference source not found.G中所述的方法制备得到其中-X-是-S-的式(IG)的化合物。当L1和R1分别是卤素例如氟和溴时该方法特别有效。另外，该反应可以在适当的碱例如氢氧化钠的存在下在适当溶剂例如乙醇和水的混合物中进行。当L1是卤素并且-R1是-CN或-CONR3R4时该方法特别适合，其中R3和R4具有上式(IG)定义的值。
其中-X-是-S-的式(IG)的化合物还可以经过另一方法利用式(VG)的中间体如下面在Error！Reference source not found.G中所例举的制备。
Figure A20048003684101241
                      路线方案5G
中间体(VG)的离去基团用适当的式(XIG)硫醇，其中R1具有上式(IG)定义的值，在适当的碱例如碳酸钾的存在下，在适当溶剂例如DMF中置换。所得其中-X-是-S-的式(IXG)的中间体随后如上述在Error！Reference source not found.G中所述脱保护。
上式(VIIIG)的中间体(包括类似物，其中引入L2代替R1)经常可商购。这是对于其中L1是卤素基团和R1(或L2)具有选自H，甲基，卤素，氰基，三氟甲基，NH2，CO2H，CONH2，SO2H，SO2NHCH3，NCOCCl3和NSO2Ph的值的化合物来说。
其中R1是式(i)的基团的式(VIIIG)的中间体可以很容易地经过本领域已知的方法制备。我们下面举例说明三种制备式(VIIIG)的化合物的方法，其中R1是式(i)的基团和-Z-具有键(Error！Referencesource not found.G)，-CH2-(Error！Reference source not found.G)或-O-(Error！Reference source not found.G)的值。应理解这些方法仅仅举例说明，本领域已知的其他许多方法也可以采用。
如上所述，其中R1是式(i)的基团和-Z-是键的式(VKIIIG)的中间体可以经过钯偶联来制备，如下面在Error！Reference source notfound.G中所例举的。
Figure A20048003684101251
                      路线方案6G
该反应通过容易获得的式(XIIG)的吡啶，其中L1具有上述值并且L3是适当的离去基团例如卤素例如溴或氯，与相应的式(XIIIG)的苯基硼酸在适当的钯催化剂例如醋酸钯、适当的配体例如三苯基膦的存在下，在适当溶剂例如乙腈中反应来进行。其他钯催化剂是本领域已知的，例如二(苯并腈)二氯化钯(II)可以在适当的配体例如二(二苯基膦)丁烷和适当的碱例如碳酸钠的存在下、在适当溶剂例如乙醇中使用，得到良好收率的式(VIIIG)的中间体，其中R1是式(i)的基团和-Z-是键。
其中R1是式(i)的基团和-Z-是-CH2-的式(VIIIG)的中间体可以通过下面在Error！Reference source not found.G中例举的方法制备。
Figure A20048003684101252
                      路线方案7G
容易获得的其中L1具有上述值(优选氟)的式(XIVG)的吡啶化合物与适当的式(XVG)的苯甲醛，其中R5具有如上式(IG)定义的值，在适当的碱例如正丁基锂或二异丙基胺化锂的存在下在适当溶剂例如THF中反应，得到式(XVIG)的醇。该醇随后经过氢化反应在适当的催化剂例如碳载钯的存在下，在适当溶剂例如乙醇中还原得到相应苄基衍生物(VIIIG)，其中R1是式(i)的基团和-Z-是-CH2-。
其中R1是式(i)的基团和-Z-是-O-的式(VIIIG)的中间体可以通过下面Error！Reference source not found.G中所例举的方法制备。
                      路线方案8G
其中L1具有上述的值的容易获得的式(XVIIG)的吡啶酚(pyridinol)与式(XIIIG)的苯基硼酸在醋酸铜(II)、粉状4_分子筛和适当的碱例如三乙胺的存在下，在适当溶剂例如二氯甲烷中反应得到式(VIIIG)的中间体，其中R1是式(i)的基团和-Z-是-O-。
其中-X-是-O-的式(IG)的化合物还可以通过常规化学技术由(2R)醇(IVG)a利用本领域已知的标准方法制备。例如如路线方案9G所示，通过该醇与式(XVIIIG)的吡啶或该吡啶的酮互变异构体，其中R1具有上式(IG)定义的值，在适当的膦例如三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯的存在下，利用适当的溶剂例如THF、二甲氧基乙烷(DME)或氯仿(CHCl3)进行反应，如D.L.Comins和G.Jianhua在Tetrahedron Letters，1994，35(18)，pp2819-2822中所述的。该反应通常完成并且立体中心反转为(2S)
Figure A20048003684101271
                      路线方案9G
如上所述，其中-X-是-O-的式(IG)的化合物可以另外通过(2S)醇(IVG)与式(VIIIG)的吡啶，其中L1优选是氯和R1具有上式(IG)定义的值，利用适当的碱例如氢氧化钾，在适当溶剂例如苯或甲苯中，在适当的相转移催化剂例如18-Crown-6的存在下如A.J.S.Duggan等在Synthesis，1980，7，p573所述的反应来制成。
Figure A20048003684101272
                      路线方案10G
其中-X-是-O-的式(IG)的化合物可以还通过其中L是Br的中间体(VG)与其中-L1是-OAg和R1具有上式(IG)定义的值的式(VIIIG)的吡啶，在非极性溶剂例如苯中，如U.Schollkopf等在LiebigsAnn.Chem.1972，765，pp153-170和G.C.Hopkins等在J.Org.Chem.1967，32，pp4040中所述的反应来制备。
式(IH)的化合物的制备
式(IH)的化合物可以通过常规有机化学技术。列出合成式(IH)的化合物的途径的通用路线如下所述。为了清楚，Rx，Ry和Rz表示为H，然而应理解类似方法可以应用Rx，Ry和Rz的其他可能情况。
式(XH)、(XIH)和(XIIH)的关键中间体可以如下所示(其中P代表N-保护基)：
Figure A20048003684101281
N-保护的乙醇胺与2-氯丙烯腈反应生成Michael加合物，它随后就地用碱，例如叔丁醇钾处理，得到式(XH)的化合物。式(XH)的化合物随后可以在H2SO4/乙醇中水解得到式(XIH)的酯。通过加入(XIH)的溶液到N，N二甲基羟胺和三甲基铝的预混溶液内由此可以转化为式(XIIH)的Weinreb酰胺。适当的N-保护基是本领域技术人员已知的。有关适当N-保护基的其他信息包括在熟知的教科书“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”，Theodora W.Greene和PeterG.M.Wuts，John Wiley & Sons，Inc.，New York，1999，pp.494-653中。苄基是尤其优选的N-保护基。
其中X是NH2的N-保护的式(IH)的化合物如下所示可以由式(XH)的化合物制备：
Figure A20048003684101282
在途径A中，中间体(XH)用过量的格氏试剂Ar1CH2MgBr处理得到N-保护的式(IH)的化合物，其中X是NH2和R1是CH2Ar2，其中Ar2＝Ar1。在途径B中该中间体(XH)用一当量的格氏试剂R1MgBr处理，随后用一当量的格氏试剂Ar1CH2MgBr处理得到N-保护的式(IH)的化合物，其中X是NH2。另外，格氏试剂Ar1CH2MgBr可以首先通过R1MgBr引入。优选地，在两次加入格氏试剂之间将路易斯酸例如异丙醇钛加入到反应混合物中(参见Charette，A.B.；Gagnon，A；Janes，M；Mellon，C；Tetrahedron Lett，1998，39(29)，5147-5150和Charette，A.B.；Gagnon，A；Tetrahedron：Asymmetry，1999，10(10)，1961-1968)。
其中X是OH和R1是CH2Ar2的N-保护的式(IH)的化合物，其中Ar2＝Ar1可以由式(XIH)的化合物制备如下：
中间体(XIH)用过量的格氏试剂Ar1CH2MgBr处理得到其中X是OH和R1是CH2Ar2的N-保护的式(IH)的化合物，其中Ar2＝Ar1。
其中X是OH的N-保护的式(IH)的化合物可以由式(XIIH)的Weinreb酰胺制备如下：
向(XIIH)的溶液内加入必要格氏试剂R1MgBr的溶液，处理后，得到式(XIIIH)的化合物。向式(XIIIH)的酮内加入格氏试剂Ar1CH2MgBr的溶液得到其中X是OH的N-保护的式(IH)的化合物。
式(XIIIH)的酮还可以经过不同途径得到，如下所示：
Figure A20048003684101301
N-保护的吗啉酮的溶液用强碱例如二异丙基胺化锂处理。向该溶液内加入醛R1CHO。用例如硼烷-THF复合物进行吗啉羰基的还原，随后通过利用例如，Swern氧化条件氧化该醇，得到式(XIIIH)的化合物，它可以继续按照上述路线反应得到其中X是OH的N-保护的式(IH)的化合物。
其中X是C1-C4烷氧基的N-保护的式(IH)的化合物，可以通过其中X＝OH的N-保护式(IH)的化合物的标准烷基化反应制备如下：
适当的强碱是本领域技术人员已知的并且包括，例如氢化钠。同样地，适当的烷基化试剂是本领域技术人员已知的并且包括，例如C1-C4烷基卤化物例如碘甲烷。
其中X是NH(C1-C4烷基)的N-保护的式(IH)的化合物可以通过其中X＝NH2的式(IH)的化合物在还原烷基化条件下或利用适当的本领域技术人员已知的烷基化试剂处理来制成，包括，例如C1-C4烷基卤化物例如碘甲烷。
本发明的N-保护的化合物可以利用标准有机化学来修饰得到进一步N-保护的式(IH)的化合物。例如，如下所示Ar1-Br衍生物和苯基硼酸之间的有机金属类偶联可以得到Ar1-苯基衍生物。
Figure A20048003684101303
如下所示，式(IH)的化合物可以通过N-保护的中间体的脱保护得到：
有关适当的脱保护方法的其他信息包含在熟知的参考教科书“Protective Groups in Organic Synthesis”中。
应理解上式(IA)，(IB)，(IC)，(ID)，(IE)，(IF)，(IG)和(IH)的的化合物具有一个或多个不对称碳原子，和在本发明中优选特定的单个立体异构体。在本说明书中，其中结构没有规定一个或多个手性中心上的立体化学时，它包括所有可能的立体异构体和所有可能的立体异构体的混合物(包括，但不限于外消旋混合物)，它可以在一个或多个手性中心分别得到立体异构。
下列实施例举例说明上式(IA)的化合物及其制备方法。
实施例1A：N-(2-甲基丙基)-N-[(2-氟苯基)甲基]哌啶-4-胺富马酸盐
在氮气下，向干燥沸管(50ml)中加入4-(2-甲基-丙基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.200g，0.780mmol)，2-氟苯甲醛(0.087ml，0.102g，0.819mmol)，和异丙醇钛(0.268ml，0.937mmol)得到黄色/橙色溶液。将其加热至90℃达2小时。冷却溶液，加入乙醇(5ml)。随后加入硼氢化钠(0.030g，0.780mmol)并且搅拌2天。加入附加的硼氢化钠(0.300g，7.80mmol)，6小时后，将其用甲醇(10ml)稀释并且搅拌20小时。将其真空浓缩，溶于二氯甲烷(5ml)，加入醋酸酐(0.371ml，39.00mmol)并且搅拌30分钟。溶液用甲醇(10ml)稀释，和经过SCX-2柱得到油(0.150g，0.412mmol)。
将所得油溶于二氯甲烷(5ml)，并且加入三氟乙酸(2ml)。反应通过薄层色谱监测(100％乙酸乙酯；反应物.r.f.0.4，产物r.f.0.0)。2小时后，将反应真空浓缩，与二氯甲烷(约25ml)共沸蒸发，溶于甲醇(约5ml)，和经过SCX-2柱。所得无色油用反相色谱纯化，真空浓缩，溶于5M盐酸(10ml)，和加热至90℃达3小时。该溶液冷冻干燥得到油(0.049g，0.185mmol)。所得油经过SCX-2柱，溶于含水乙腈(约20ml)，和加入富马酸(0.0214g，0.1850mmol)。5分钟后，冷冻干燥得到白色固体(0.070g，0.185mmol)，其为标题化合物。δH(300MHz，MeOD)7.47(1H，t，Ar)，7.25(1H，m，Ar)，7.13(1H，t，Ar)，7.02(1H，t，Ar)，6.70(2H，s，富马酸盐)，3.21(2H，s，NCH2Ar)，3.45(2H，d，CH)，2.95(2H，t，CH)，2.82(1H，t，CH)，2.29(2H，d，NCH2)，2.00(2H，d，CH)，1.80(2H，t，m)，1.68(1H，t，CH)，0.85(6H，d，CHMe2)。LCMS 12分钟梯度，Rt＝1.99分钟，(M++1)＝265.2
实施例2A：N-(3，3-二甲基丁基)-N-[(2-联苯基)甲基]哌啶-4-胺富马酸盐
向100ml圆底烧瓶中，在氮气下，加入4-[(2-溴苯基甲基)(3，3-二甲基丁基)氨基]哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯(0.675g，1.49mmole，1.0eq.)，苯基硼酸(0.363g，2.98mmole，2.0eq.)，二氯二(三苯基膦)钯(II)(0.104g，0.15mmole，0.1eq.)，碳酸钠(0.158g，2.98mmole，2.0eq.)和四氢呋喃∶水的1∶1混合物(50ml)。该混合物加热至90℃达2小时。使该反应混合物冷却，随后倾入乙醚(100ml)。此有机混合物用氢氧化钠的溶液(2M，含水，80ml)洗涤，随后真空浓缩得到深黄色油(1.18g)。该油通过自动快速色谱用ISCO Combiflash体系(SiO2(120g)；0-10％甲醇(+5％7MNH3/MeOH)以二氯甲烷梯度洗脱约40分钟)纯化得到黄色油(0.683g)。此油通过自动快速色谱用ISCO Combiflash体系进一步纯化(SiO2(120g)；乙酸乙酯梯度洗脱40分钟)得到4-[({2-联苯基}甲基)(3，3-二甲基丁基)氨基]哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯，其为黄色油(0.549g，82％)。向该油(0.549g，1.22mmole，1.0eq.)在二氯甲烷(10ml)中的溶液内加入三氟甲烷磺酸(TFA)(1.36ml，18.27mmole，15eq)。在室温下将该溶液搅拌1小时。真空除去溶剂和TFA。所得油溶于甲醇和加载到SCX-2(10g)柱。该柱用甲醇(50ml)洗涤。碱性物质随后用在甲醇中的2N氨(50ml)洗涤。真空下从氨/甲醇混合物除去溶剂，得到无色油(0.27g)。此油在Biotage Parallel Flex Purification System(UV-guidedHPLC)上纯化，随后通过SCX-2处理(得到游离碱)纯化得到无色油(0.132g)。向此油在甲醇中的溶液内加入富马酸(0.044g g，0.38mmole，1eq)在甲醇中的溶液。将该混合物搅拌数分钟，随后加入乙酸乙酯和环己烷。所得沉淀通过过滤收集得到标题化合物，其为白色固体(0.121g，17％)。δH(300MHz，MeOD)7.50-7.47(1H，m，ArH)，7.35-7.18(7H，m，ArH)，7.10-7.07(1H，m，ArH)，6.61(3H，s，富马酸盐CH)，3.58(2H，s，CH2Ar)，3.25-3.24(2H，m，NCH2)，2.74(2H，dt，NCH2)，2.67-2.57(1H，m，NCH)，2.34-2.29(2H，m，NCH2)，1.65-1.45(4H，m，CCH2)，1.13-1.08(2H，m，CH2tBu)，0.70(9H，s，CH3)；LCMS 12分钟，Rt＝4.3分钟，(M++1)＝351。
实施例3A：N-(2-乙基丁基)-N-[(2-联苯基)甲基]哌啶-4-胺富马酸盐
如实施例2A所述的方法，利用4-[(2-溴苯基甲基)(2-乙基丁基)氨基]哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯。富马酸盐从甲醇，乙醚，环己烷的分离得到该标题化合物，其为白色固体(0.238g，34％)。δH(300MHz，MeOD)7.59-7.57(1H，m，ArH)，7.45-7.27(7H，m，ArH)，7.19-7.16(1H，m，ArH)，6.69(1.SH，s，富马酸盐CH)，3.62(2H，s，CH2Ar)，3.34-3.32(2H，m，NCH2)，2.79(2H，dt，NCH2)，2.66-2.57(1H，m，NCH)，2.21(2H，d，NCH，)，1.64-1.50(4H，m，CCH，)，1.38-1.17(5H，m，CH(CH2Me)2)，0.78(6H，t，CH3)；LCMS12分钟，Rt＝5.1分钟，(M++1)-351。
实施例4A：N-(环己基甲基)-N-[(2-联苯基)甲基]哌啶-4-胺富马酸盐
(i)向环己基甲基胺(0.461g，4.08mmole，1.02eq.)在1，2-二氯乙烷(10ml)中的溶液内加入1-Boc-4-哌啶酮(0.797gml，4.00mmole，1.0eq.)。向其中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.865g，4.08mmole，1.02eq.)在二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液。将此混合物在氮气和室温下搅拌一个周末。向该反应混合物加入水(10ml)和将混合物剧烈搅拌数分钟。氯化有机层流经疏水性玻璃料，随后用甲醇(10ml)稀释并加载到SCX-2(10g)柱。该柱用甲醇(50ml)洗涤，随后碱性物质用在甲醇中的2N氨洗脱。该氨/甲醇溶液真空浓缩得到浅黄色油(1.2g)。将其通过自动快速色谱利用ISCO Combiflash system(SiO2(40g)；含0-10％甲醇的乙酸乙酯梯度洗脱40分钟)纯化得到4-[(环己基甲基)氨基]哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯，其为无色油(0.98g，83％)。δH(300MHz，CDCl3)4.03-4.00(2H，m，NCH2)，2.83-2.75(2H，m，NCH2)，2.60-2.49(1H，m，NCH)，2.45(2H，d，NCH2)，1.18-0.83(15H，m，CCH2)，1.45(9H，s，OC(CH3)3)；LCMS 6分钟，Rt＝2.7分钟，(M++1)＝297。
(ii)向4-[(环己基甲基)氨基]哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯(0.245g，0.840mmole，1.0eq.)，2-苯基苄基溴(0.185ml，1.01mmole，1.2eq.)在干燥乙腈(5ml)中的溶液内加入无水碳酸钾(0.19g，1.35mmole，1.6eq.)。在室温下将该混合物搅拌过夜。该反应混合物在真空下浓缩得到白色固体。白色固体溶于二氯甲烷(10ml)和将其用水(10ml)洗涤。二氯甲烷层经过疏水性玻璃料，随后用甲醇(10ml)稀释。将此溶液加载到SCX-2(10g)柱。柱用甲醇(50ml)洗涤，随后碱性物质用在甲醇中的2N氨(50ml)洗脱。氨/甲醇溶液在真空下的浓缩得到无色油(0.344g，90％)。向此油(0.344g，0.74mmole，1.0eq.)在二氯甲烷(10ml)中的溶液加入三氟乙酸(TFA)(0.83ml，11.2mmole，15eq)。该溶液在室温下搅拌过夜。真空除去溶剂和TFA。所得油溶于甲醇和加载到SCX-2(10g)柱。该柱用甲醇(50ml)洗涤。碱性物质用在甲醇中的2N氨(50ml)洗脱。真空下由氨/甲醇混合物除去溶剂，得到无色油(0.298g，99％)。该油溶于甲醇。向此溶液加入富马酸(0.095g，0.08mmole，1eq)在甲醇中的溶液，随后加入乙醚和环己烷。所得沉淀通过过滤收集得到标题化合物，其为白色固体(0.302g，76％)。δH(300MHz，MeOD)7.58(1H，d，ArH)，7.45-7.29(7H，m，ArH)，7.18(1H，d，ArH)，6.70(2H，s，富马酸盐CH)，3.64(2H，s，CH2Ar)，3.33-3.32(2H，m，NCH2)，2.79(2H，dt，NCH2)，2.65-2.54(1H，m，NCH)，2.17(2H，d，NCH2)，1.74-1.47(9H，m，CCH2)，1.28-1.11(4H，m，CH，CCH2)，0.78-0.67(2H，m，CH2)；LCMS 12分钟，Rt＝5.0分钟，(M++1)＝363。
实施例5A：N-(环丙基甲基)-N-[(2-联苯基)甲基]哌啶-4-胺富马酸盐
如上实施例4A所述的方法，利用4-[(环丙基甲基)氨基]哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯和2-苯基苄基溴。富马酸盐从甲醇，乙醚，环己烷的分离得到该标题化合物，其为白色固体(0.485g，74％)。δH(300MHz，MeOD)7.68(1H，dd，ArH)，7.47-7.29(7H，m，ArH)，7.21(1H，d，ArH)，6.72(2H，s，富马酸盐CH)，3.76(2H，s，CH2Ar)，3.38-3.34(2H，m，NCH2)，2.92-2.82(3H，m，NCH，NCH2)，2.32(2H，d，NCH2)，1.79-1.57(4H，m，CCH2)，0.77-0.66(1H，m，CH)，0.46-0.40(2H，m，CH2)，0.03-0.02(2H，m，CH2)；LCMS 12分钟，Rt＝3.5分钟，(M++1)＝321。
实施例6A：N-(3-甲基丁基)-N-[(2-苯氧基苯基)甲基]哌啶-4-胺二富马酸盐
(i)在氮气下，向10％Pd/C(1.0g，10％wt)加入1-Boc-4-哌啶酮(10.0g，50.1mmole，1.0eq.)和异戊基胺(4.46g，51.2mmole，1.02eq.)在乙醇(60ml)中的溶液。将其在60psi下利用Parr氢化釜氢化过夜。催化剂通过经硅藻土过滤除去。在真空下除去溶剂得到4-[(3-甲基丁基)氨基]哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯，其为无色、略混浊的油(13.59g，100％)。δH(300MHz，CDCl3)4.05-4.02(2H，m，NCH2)，2.82-2.75(2H，m，NCH2)，2.66-2.54(3H，m，NCH，NCH2)，1.86-1.82(2H，m，CCH2)，1.62(1H，七重峰，CHMe2)，1.45(9H，s，OC(CH3)3)，1.41-1.17(4H，m，CCH2)，0.90(6H，d，C(CH3)2)；LCMS 6分钟，Rt＝2.7分钟，(M++1)＝271。
(ii)向4-[(3-甲基丁基)氨基]哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯在1，2-二氯乙烷(10ml)中的溶液内加入2-苯氧基苯甲醛。向此加入三乙酰氧基硼氢化钠(3.0eq.)在二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液。在氮气下，在室温下将此混合物搅拌3天。向反应混合物加入水(10ml)并且将该混合物剧烈搅拌数分钟。氯化有机层经过疏水性玻璃料除去水，用甲醇(10ml)稀释和加载到SCX-2(10g)柱。柱用甲醇(50ml)洗涤，随后碱性物质用在甲醇中的2N氨洗脱。真空浓缩该氨/甲醇溶液得到4-[(2-苯氧基苯基甲基)(3-甲基丁基)氨基]哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯，其为无色油。向此油在二氯甲烷(10ml)中的溶液加入三氟乙酸(TFA)(15eq)。将该溶液在室温下搅拌过夜。真空除去溶剂和TFA。将所得油溶于甲醇和加载在SCX-2(10g)柱。该柱甲醇(50ml)洗脱。碱性物质随后用甲醇中的2M氨(50ml)洗脱。真空下由氨/甲醇混合物除去溶剂，得到无色油。该油溶于甲醇。向此溶液加入富马酸(1eq)在甲醇中的溶液。该混合物搅拌数分钟，随后加入乙酸乙酯和环己烷。所得沉淀通过过滤收集得到标题化合物，其为白色固体(0.264g，30％)。δH(300MHz，MeOD)7.46(1H，dd，ArH)，7.26-7.16(3H，m，ArH)，7.10-7.04(1H，m，ArH)，7.00-6.95(1H，m，ArH)，6.86-6.79(3H，m，ArH)，6.61(4H，s，富马酸盐CH)，3.68(2H，s，CH2AR)，3.33-3.28(2H，m，NCH2)，3.04-2.96(3H，m，NCH，NCH2)，2.56-2.51(2H，m，NCH2)，1.91-1.87(2H，m，CCH2)，1.76-1.62(2H，m，CCH2)，1.52-1.41(1H，m，CH)，1.30-1.23(2H，m，CH2)，0.74(6H，d，CH3)；LCMS 12分钟，Rt＝4.2分钟，(M++1)＝353。
实施例7A：N-(3-甲基丁基)-N-[(2-联苯基)甲基]哌啶-4-胺二富马酸盐
如上实施例4A所述的方法，利用4-[(3-甲基丁基)氨基]哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯和2-苯基苄基溴。富马酸盐从甲醇，乙醚，环己烷的分离得到该标题化合物，其为白色固体(0.239g，24％).δH(300MHz，MeOD)7.49(1H，dd，ArH)，7.35-7.18(7H，m，ArH)，7.10(1H，dd，ArH)，6.61(4H，s，富马酸盐CH)，3.62(2H，s，CH2Ar)，3.25(2H，m，NCH2)，2.78-2.59(3H，m，NCH，NCH2)，2.36-2.31(2H，m，NCH2)，1.64-1.45(4H，m，CCH2)，1.42-1.31(1H，m，CH)，1.13-1.05(2H，m，CH2)，0.69(6H，d，CH3)；LCMS 12分钟，Rt＝4.1分钟，(M++1)＝337。
下列实施例举例说明上式(IB)的化合物及其制备方法。
中间体的合成
(4-苄基-吗啉-2-基)-苯基-甲酮的制备
21℃下将1600L GL反应器在N2下连续加入2-氯丙烯腈(33.2kg，379moles)和甲苯(114L)。随后，加入N-苄基乙醇胺(57kg，377moles)并且该反应混合物在室温下后搅拌(post-agitated)约17小时。随后，该混合物用甲苯(336L)稀释，冷却至-12.4℃和分次(10)加入叔丁醇钾(42.3kg，377moles)并维持在-13.7℃≤Tmass≤-2.8℃。该混合物在约0℃下后搅拌2.5小时，通过加入超纯水(142.5L)猝灭并维持2.1℃≤Tmass≤8.7C。后搅拌35分钟使该化合物达到15℃后分离水层(176kg)并且甲苯层用超纯水(142.5L)洗涤和分离水层(162kg)。有机层在减压下浓缩(150mbars)，同时维持Tmass≤60℃以便蒸馏162kg的甲苯。滤液随后用甲苯(114L)稀释并用SiO2(Merck硅胶60，0.063-0.1mm，74.1kg)在搅拌下、在室温下处理1.25小时。过滤SiO2并用甲苯(2×114L)漂洗。随后，该滤液在减压下浓缩(150mbars)，同时维持Tmass≤60℃以便蒸馏351.8kg的甲苯(KF：0.01％w/wH2O)。
4-苄基-吗啉-2-甲腈(169.2kg)的溶液用甲苯(157L)稀释并冷却至0℃和将苯基氯化镁(25wt.％在THF中的溶液，213kg，389摩尔，1.36摩尔当量)缓慢加入到该反应混合物中(经约3.5小时)，维持温度-3℃≤Tmass≤7℃。反应混合物在Tmass≈0℃下后搅拌2小时。随后，通过加入乙酸(8.55L，Tmass＝5→17.2℃)猝灭，后搅拌10分钟和冷却至5℃，之后加入乙酸/水混合物(229L，33/67 v/v)。在猝灭中，加料的进行速率使Tmass不超过20℃(通常Tmass＝4.6℃-10.4℃)。混合物在RT下后搅拌过夜并且萃取水层(285.8kg)。
甲苯层冷却至0℃并且缓慢加入5N NaOH水溶液(420.1kg)，同时维持温度在-2.4℃≤Tmass≤11℃。反应混合物被后搅拌1小时，萃取水层(494.8kg)。该甲苯层在减压下浓缩(50mbars)，同时维持Tmass≤60℃以便蒸馏356.2kg的甲苯并且加入异丙醇(180.4kg)。减压下抽提甲苯(100mbars)，同时维持Tmass≤60℃以便蒸馏186.4kg的甲苯并且再次将异丙醇(135kg)加入到该混合物。减压下(50mbars)最后蒸馏甲苯，同时维持Tmass≤60℃以便蒸馏131kg的甲苯，最后将异丙醇(49.4kg)加入到混合物并且将溶液在RT下搅拌直至结晶(17分钟)。
加入超纯水(125.4L)，该混合物在RT下搅拌过夜并冷却至约0℃保持1小时。过滤沉淀和用冷的水/异丙醇50/50v/v溶液(76.6kg)洗涤。在真空和在Tjack＝35℃下干燥湿沉淀96小时得到该标题化合物，其为米色粉末，总收率为59％。该标题化合物可以通过上述分级结晶法拆分。
(4-苄基-吗啉-2-基)-(3-氟-苯基)-甲酮的制备
向4-苄基-吗啉-2-甲腈(10g，50mmol)在干燥乙醚(100ml)中的溶液内在-10℃和氮气氛下加入(加料时间30分钟)3-氟苯基溴化镁(0.5N在四氢呋喃中的溶液，120ml，60mmol，1.2当量，购自AldrichChemical Company或Rieke Metals)的溶液并且该反应混合物进一步在-10℃下搅拌30分钟。随后该反应升至室温且搅拌1小时。该反应随后冷却至0℃并且通过加入盐酸(2N水溶液，50ml)猝灭，在0℃下将所得混合物搅拌30分钟。随后将该溶液真空浓缩，并且残余物用氢氧化钠溶解(2N水溶液，60ml)。该水溶液用乙醚萃取，收集有机馏分并干燥(MgSO4)，减压下除去溶剂得到标题化合物，其为褐色油(15g，100％)。FIA[M+H]+＝300.1。
2-氯甲基-4-氟-1-甲氧基-苯的制备
a)(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲醇。
向2-甲氧基-5-氟苯甲醛(11.093g，1等量-购自Aldrich ChemicalCompany)在甲醇中的溶液内在-10℃和氮气氛下分次加入NaBH4(7.515g，2.7当量.)。该溶液升至室温，30分钟后减压下除去反应溶剂并且用二氯甲烷替代。此溶液倾至冰水并且进一步用二氯甲烷萃取。收集有机馏分和干燥(MgSO4)和减压下除去溶剂得到标题化合物，其为油(9.794g，87％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.58(m，1H)，3.81(s，3H)，4.63(d，2H，J＝6.3Hz)，6.78(dd，1H，J＝8.9和4.3Hz)，6.94(td，1H，J＝8.5和3.1Hz)，7.04(dd，1H，J＝8.7和3.1Hz)。
b)2-氯甲基-4-氟-1-甲氧基-苯。
在-78℃和氮气氛下将纯(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲醇(19.587g，1当量)加入到纯净SOCl2(42.2mL，4.6当量)中并且该溶液随后升至室温，搅拌直至停止放出气体。将1当量体积的无水甲苯加入该烧瓶并且该溶液加热至60℃。冷却后将反应溶液倾至冰水。分离甲苯层和干燥(MgSO4)和减压下除去溶剂。粗物质升华(60-80℃/0.05mBarr)得到该标题化合物，其为白色固体(13.40g，61％).1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ3.87(s，3H)，4.60(s，2H)，6.79-7.20(m，3H)。
1-氯甲基-2-异丙氧基-苯的制备
a)(2-异丙氧基-苯基)-甲醇
2-羟基苄醇(21.04g，1当量，购自Aldrich Chemical Company)，2-异丙基碘化物(32.3mL，1.9当量，购自Aldrich Chemical Company)和K2CO3(71.42g，3当量)在乙醇中的混合物回流3小时。冷却后过滤该反应混合物，减压下除去溶剂并且用二氯甲烷替换，和随后过滤，除去溶剂得到标题化合物，其为油(27.751g，99％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.37(d，6H，J＝6.0Hz)，3.55(bs，1H)，4.50-4.70(m，3H)，6.78-6.90(m，2H)，7.15-7.25(m，2H)。
b)l-氯甲基-2-异丙氧基-苯。
Figure A20048003684101401
该标题化合物按照制备2-氯甲基-4-氟-1-甲氧基-苯所列的通用方法制备，随后处理：
该粗反应物质在硅胶上层析和用1∶9乙酸乙酯/庚烷洗脱，之后蒸馏(40-60℃/0.05mBar)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.37(d，6H，J＝6.0Hz)，4.50-4.70(m，3H)，6.80-7.00(m，2H)，7.23-7.30(m，2H)。
式(IB)的化合物的合成
实施例1B：(S，R)-2-(2-甲氧基-苯基)-1-吗啉-2-基-1-苯基-乙醇盐酸盐
a)1-(4-苄基-吗啉-2-基)-2-(2-甲氧基-苯基)-1-苯基-乙醇
Figure A20048003684101402
固体镁屑(9.5g，28当量)在氮气氛和室温下用磁搅拌棒剧烈搅拌过夜。镁用干燥乙醚覆盖并且经该悬浮液中加入1，2-二溴乙烷(50μL)。随后使用冷却浴，随后滴加在乙醚(71mL)中的l-氯甲基-2-甲氧基-苯(18.18g，5当量，购自Aldrich Chemical Company)，维持温度至多15℃。所得黑色悬浮液在室温下搅拌30分钟和冷却至-20℃。随后经插管滴加(4-苄基-吗啉-2-基)-苯基-甲酮(4g，1当量)在乙醚(50mL)中的溶液。该反应混合物在室温下放置约2小时并且随后通过加入NaHCO3的饱和水溶液(50mL)猝灭。该水溶液用乙醚萃取，有机相用MgSO4干燥，真空蒸发得到7g的黄色无定形固体。该化合物无需进一步纯化就可用于下步。FIA[M+H]+404。
b)2-(2-甲氧基-苯基)-1-吗啉-2-基-1-苯基-乙醇盐酸盐
Figure A20048003684101411
向1-(4-苄基-吗啉-2-基)-2-(2-甲氧基-苯基)-1-苯基-乙醇(1g，1当量)在乙酸乙酯(100mL)中的溶液内在室温和氮气氛下加入甲酸铵(3.9g，25当量)，随后加入碳载钯(10％，1g)。该反应混合物加热回流1小时，冷却至室温和随后经硅藻土过滤。所有挥发物在真空下蒸发，所得固体经制备HPLC纯化。分离的白色固体溶于乙醇。加入盐酸(大量过量的在乙醚中的2M溶液)，将该混合物搅拌直至变为澄清溶液。随后所有挥发物真空蒸发，得到650mg的该标题化合物，其为白色固体(75％)。1H NMR(300MHz，DMSO D6)δ：2.43-2.51(m，2H)，2.77-2.92(m，2H)，3.15-3.23(m，3H)，3.41(s，3H)，4.10-4.19(m，2H)，6.66-6.72(m，2H)，6.98-7.07(m，2H)，7.13-7.20(m，5H)，9.32(bs，2H)。LCMS(12分钟方法)[M+H]+＝314@；Rt 3.96分钟。单一主峰。
实施例2B：(S，R)2-(2-乙氧基-苯基)-1-吗啉-2-基-1-苯基-乙醇盐酸盐
a)1-(4-苄基-吗啉-2-基)-2-(2-乙氧基-苯基)-1-苯基-乙醇。
按照合成实施例1Ba，1-(4-苄基-吗啉-2-基)-2-(2-甲氧基-苯基)-1-苯基-乙醇的方法，利用可以商购2-乙氧基苄基溴化镁(购自Rieke-Metals)作为起始原料并且进行非关键变化，得到该标题化合物。FIA[M+H]+-418。
b)2-(2-乙氧基-苯基)-1-吗啉-2-基-1-苯基-乙醇盐酸盐
按照合成实施例1Bb，2-(2-甲氧基-苯基)-1-吗啉-2-基-1-苯基-乙醇盐酸盐的方法，进行非关键变化，得到该标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO D6)δ：1.11(t，3H，J＝6.97Hz)，2.43-2.56(m，1H)，2.81-2.96(m，2H)，3.17-3.27(m，3H)，3.55-3.67(m，2H)，3.84-3.92(m，1H)，4.05-4.20(m，2H)，6.68-6.74(m，2H)，7.01-7.18(m，8H)，8.92(bs，2H)ppm。LCMS(12分钟方法)[M+H]+＝328@；Rt 4.57分钟。一个主峰。
实施例3B：(S，R)2-(2-异丙氧基-苯基)-1-吗啉-2-基-1-苯基-乙醇盐酸盐
a)1-(4-苄基-吗啉-2-基)-2-(2-异丙氧基-苯基)-1-苯基-乙醇。
Figure A20048003684101431
固体镁屑(4.6g，48当量)在氮气氛和室温下用磁搅拌棒剧烈搅拌过夜。镁用干燥四氢呋喃覆盖。使用冷却浴，随后滴加存在于四氢呋喃(40mL)中的l-氯甲基-2-异丙氧基-苯(3.0g，4当量，制备如上)。在缓慢加入亲电性试剂时观察到无放热，由此加入3个结晶的碘以引发该反应。加料后反应温度升至50℃，随后快速冷却至8℃，之后温热至室温达1小时。所得黑色悬浮液冷却至-10℃，滴加(4-苄基-吗啉-2-基)-苯基-甲酮(1.2g，1当量)在四氢呋喃(10mL)中的溶液。该反应混合物在约30分钟内升至室温，随后加入NaHCO3的饱和水溶液(50mL)猝灭，之后经硅藻土过滤。水溶液用乙醚萃取，有机相用MgSO4干燥，真空蒸发得到3g的黄色无定形固体。该化合物无需进一步纯化就可用于下步。LCMS(6分钟方法)[M+H]+＝432@；Rt 3.25分钟。主峰。
b)2-(2-异丙氧基-苯基)-1-吗啉-2-基-1-苯基-乙醇盐酸盐。
按照合成实施例1Bb，2-(2-甲氧基-苯基)-1-吗啉-2-基-1-苯基-乙醇盐酸盐的方法，进行非关键变化，得到该标题化合物。1H NMR(300MHz，MeOH D3)δ：1.12-1.16(m，6H)，2.51-2.55(m，1H)，2.89-3.14(m，4H)，3.56-3.60(m，1H)，3.82-3.92(m，1H)，3.99-4.03(m，1H)，4.17-4.22(m，1H)，4.36-4.44(m，1H)，6.50-6.55(m，1H)，6.66-6.73(m，2H)，6.92-6.98(m，1H)，7.07-7.20(m，5H)ppm。LCMS(12分钟方法)[M+H]+＝342@；Rt 4.90分钟。主峰。
实施例4B：(S，R)1-(3-氟-苯基)-2-(2-甲氧基-苯基)-1-吗啉-2-基-乙醇盐酸盐
a)1-(4-苄基-吗啉-2-基)-1-(3-氟-苯基)-2-(2-甲氧基-苯基)-乙醇
Figure A20048003684101441
机械搅拌的可以商购2-甲氧基苄基溴化镁的0.25M四氢呋喃溶液(购自Rieke-Metals)(80ml，3当量)在氮气氛下冷却至-10℃，向其中加入纯净(4-苄基-吗啉-2-基)-1-(3-氟-苯基)-甲酮(2.1g，l当量)。该溶液升至室温，反应进程利用质谱监测。1.5小时后，将2-甲氧基苄基溴化镁溶液(14ml，0.5当量)再次加入该反应，另一0.5小时后加入NaHCO3的饱和水溶液(50mL)中止该反应。该水溶液用乙醚萃取，有机相用MgSO4干燥，真空蒸发得到2.8g的黄色无定形固体。该化合物无需进一步纯化就可用于下步LCMS(6分钟方法)[M+H]+＝422@；Rt 3.03和2.86分钟。主峰。
b)(S，R)-1-(3-氟-苯基)-2-(2-甲氧基-苯基)-1-吗啉-2-基-乙醇盐酸盐
Figure A20048003684101442
向1-(4-苄基-吗啉-2-基)-1-(3-氟-苯基)-2-(2-甲氧基-苯基)-乙醇(2.8g，1当量)在乙酸乙酯(100mL)中的溶液内在室温和氮气氛下加入甲酸铵(4.3g，10当量)，随后加入碳载钯(10％，2.7g)。该反应混合物加热回流1小时，冷却至室温，此后经硅藻土过滤。所有挥发物在真空下蒸发，所得固体经制备HPLC纯化得到所需非对映立体异构体。该活性对映异构体在进一步制备手性HPLC分离后得到。活性对映异构体，白色固体，随后溶于乙醇并且加入氯化氢(大量过量的在乙醚中的2M溶液)，将该混合物搅拌直至变为澄清溶液。随后所有挥发物真空蒸发，得到447mg的该标题化合物，其为白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO D6)δ：2.49-2.53(m，1H)，2.80-2.93(m，2H)，3.12-3.33(m，4H)，3.41(s，3H)，3.85-3.92(m，1H)，4.07-4.20(m，2H)，6.70-6.75(m，2H)，6.92-7.10(m，5H)，7.20-7.27(m，1H)，9.08(bs，2H)。LCMS(12分钟方法)[M+H]+＝332。Rt 4.11min。
实施例5B：(S，R)1-吗啉-2-基-1-苯基-2-(2-三氟甲氧基-苯基)-乙醇盐酸盐
a)1-(4-苄基-吗啉-2-基)-1-苯基-2-(2-三氟甲氧基-苯基)-乙醇
N2下镁屑(24.2g，0.935mole，2eq.)和乙醚(300ml)加入到反应器中。2-三氟甲氧基苄基溴(165g，0.647mole，1.3eq.)在乙醚(300ml)中的溶液加入到加液漏斗中。加入碘结晶和少量的2-三氟甲氧基苄基溴溶液并且搅拌该反应混合物引发该反应。随后滴加其余的2-三氟甲氧基苄基溴溶液，维持反应混合物的温度低于35℃。当加料完毕后，将混合物在23℃下再搅拌5分钟。滴加(4-苄基-吗啉-2-基)-苯基-甲酮(140g，0.498mole)在乙醚(2.1L)中的溶液，维持反应混合物的反应温度低于25℃。所得溶液在20℃下搅拌1小时。该反应混合物通过加入饱和NaHCO3水溶液(700ml)和水(700ml)来中止。过滤固体并且用乙醚(200ml)洗涤。滤液加入到分液漏斗，分离层。水层用乙醚(1L)萃取。合并有机层，该滤液在真空下浓缩至约2升。该溶液用MgSO4干燥，过滤和滤饼用乙醚(200ml)洗涤。滤液在真空下浓缩为橙色油。残余物分两次溶于甲苯(500ml)和浓缩为固体产物。粗标题化合物的收率为235g(103％)。1H-NMR(CDCl3)：6.80-7.07ppm，11H，mp；7.04-7.01ppm，1H，mp；7.01-6.86ppm，1H，dt；6.84-6.80ppm，1H，d；3.98-4.03ppm，1H，dt；3.86-3.89ppm，1H，dd；3.70-3.60ppm，1H，dt；3.52-3.58ppm，1H，d；3.37-3.42ppm，1H，d；3.13-3.37ppm，1H，d；3.05-3.08ppm，1H，d；2.44-2.45ppm，1H，d；2.30-2.00ppm，3H，mp。
b)(S，R)1-吗啉-2-基-1-苯基-2-(2-三氟甲氧基-苯基)-乙醇盐酸盐
Figure A20048003684101461
向不锈钢Buchi氢化反应器加入1-(4-苄基-吗啉-2-基)-1-苯基-2-(2-三氟甲氧基-苯基)-乙醇(230g，0.503mole)，甲醇(1L)，Pd/C(10％，46g，20％负荷)在甲醇(500ml)中的悬浮液和设备漂洗的甲醇(500ml)。加入HCl在乙醇(1.6N，460ml，0.736mole，1.5eq.)中的溶液并且该反应器用H2加压(3Bar)。将该反应混合物加热至40℃和搅拌3小时。该反应混合物冷却至20℃和通入N2。过滤催化剂和用甲醇(0.5L)洗涤。滤液在真空下浓缩得到黄色固体。粗标题化合物的收率是198g(97.5％)。N2下向反应器加入粗标题化合物(190g，0.47mole)和甲苯(6.65L)。悬浮液在回流下加热，加入甲苯(150ml)直至全部固体溶解。将在回流下继续该溶液搅拌15分钟，随后缓慢冷却至20℃。20℃下该悬浮液搅拌1小时。过滤固体，用甲苯(680ml)洗涤，和在40℃真空下下干燥。纯无水标题化合物的收率为158.5g(83.4％)。
或者，可以采用下列方法。在玻璃衬底的氮净化的氢化器中加入1-(4-苄基-吗啉-2-基)-1-苯基-2-(2-三氟甲氧基-苯基)-乙醇盐酸盐(150g，303.7mmol)，软化水(352mL)，iPrOH(375mL)和5％Pd/C(30g，50％水，Johnson & Matthey type 440)。该异相反应混合物随后吹入5次25psi氮气，随后吹入5次的50psi氢气，并且在RT下进行氢化。初始Tmass为22℃并且氢化过程中的最大Tmass是23℃。将该反应器剧烈搅拌。在进程分析中，2小时后表明氢解完全。3小时后停止氢化。氮净化的反应混合物随后在RT下经anhyflo滤器(56g)过滤，用75mL50/50v/v异丙醇/水混合物浸渍且用300mL的50/50v/v异丙醇/水混合物洗涤。滤液RT下储存过夜。滤液在40-50℃和减压下(通常622g蒸馏的)过滤。该反应混合物冷却至RT和快速搅拌。3小时后，取1mL的溶液并且冷却至0℃以引发结晶。将这些晶种加入到反应混合物中并且在数分钟内观察到沉淀。将混合物在RT下快速搅拌2小时。过滤晶体并且用H2O(30mL)漂洗。随后，沉淀在减压下干燥(400mmHg)并且吹入氮气流(0.1bar)达4小时，得到该标题化合物，其为水合物多晶型(103.5g，81％收率)。
实施例6B：(S，R)2-联苯基-2-基-1-吗啉-2-基-1-苯基-乙醇盐酸盐
a)1-(4-苄基-吗啉-2-基)-2-联苯基-2-基-1-苯基-乙醇
Figure A20048003684101471
1-(4-苄基-吗啉-2-基)-2-(2-溴-苯基)-1-苯基-乙醇(0.50g，1.0当量，按照下面实施例15Ba制备)和苯基硼酸(0.402g，3.0当量，购自Aldrich Chemical Company)悬浮在混合物乙醇/水(2/1，7.5mL)和Pd(Ph3)4(0.022g，0.04当量.)中，随后加入K2CO3(0.654g，4.30当量.)。将该混合物在氮气氛下加热至80℃。16小时后，该反应冷却至室温和经硅藻土过滤，随后用乙酸乙酯萃取。合并有机层用MgSO4干燥，过滤和真空浓缩得到黄色油，气通过柱色谱在硅胶上(10％EtOAc∶己烷)纯化得到0.491g(98％)的标题化合物，其为白色固体。
b)(S，R)2-联苯基-2-基-1-吗啉-2-基-1-苯基-乙醇盐酸盐
Figure A20048003684101481
按照实施例1Bb2-(2-甲氧基-苯基)-1-吗啉-2-基-1-苯基-乙醇盐酸盐的合成方法进行非关键改变，得到该标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO D6)δ：2.16-2.20(m，1H)，2.54-2.62(m，1H)，2.67-2.76(m，1H)，2.85-2.89(m，1H)，3.24(s，2H)，3.61-3.69(m，2H)，3.93-3.98(m，1H)，5.14(bs，1H)，6.80-6.92(m，5H)，7.04-7.17(m，5H)，7.27-7.30(m，3H)，7.36-7.39(m，1H)。LCMS(12分钟方法)[M+H]+-360@；Rt 5.15分钟。一个主峰。
实施例7B：(S，R)2-(2-氯-苯基)-1-吗啉-2-基-1-苯基-乙醇盐酸盐
a)1-(4-苄基-吗啉-2-基)-2-(2-氯-苯基)-1-苯基-乙醇
Figure A20048003684101482
按照实施例1Ba1-(4-苄基-吗啉-2-基)-2-(2-甲氧基-苯基)-1-苯基-乙醇的合成方法，利用2-氯苄基氯(购自Aldrich ChemicalCompany)作为起始原料和进行非关键改变，得到该标题化合物。FIA[M+H]+＝408和410。
b)(S，R)2-(2-氯-苯基)-1-吗啉-2-基-1-苯基-乙醇盐酸盐
Figure A20048003684101491
按照实施例5Bb(S，R)1-吗啉-2-基-1-苯基-2-(2-三氟甲氧基-苯基)-乙醇盐酸盐的合成方法进行非实质改变，得到该标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO D6)δ：2.45-2.54(m，1H)，2.84-2.93(m，2H)，3.17-3.22(m，1H)，3.33-3.38(m，3H)，3.89-3.97(m，1H)，4.14-4.18(m，2H)，7.06-7.11(m，2H)，7.15-7.26(m，7H)，9.24(bs，2H)ppm。LCMS(12分钟方法)[M+H]+＝318-320@；Rt 4.36分钟。单一峰。
实施例8B：(S，R)2-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1-吗啉-2-基-1-苯基-乙醇盐酸盐
a)1-(4-苄基-吗啉-2-基)-2-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1-苯基-乙醇
Figure A20048003684101492
N2下将镁屑(21.6g，0.888mole，2eq.)和乙醚(300ml)加入到反应器。5-氟-2-甲氧基苄基氯(116g，0.664mole，1.5eq.)在乙醚(200ml)中的溶液加入到加液漏斗。加入碘晶体和少量的5-氟-2-甲氧基苄基氯溶液，并且将该反应混合物搅拌引发该反应。此后滴加其余的5-氟-2-甲氧基苄基氯溶液并维持反应混合物的温度低于28℃。加料完毕后将该混合物在19℃下再搅拌5分钟，生成白色悬浮液。滴加(4-苄基-吗啉-2-基)-苯基-甲酮(125g，0.444mole)在乙醚(1.8L)中的溶液并且维持反应混合物的温度低于25℃。所得悬浮液搅拌2小时。该反应混合物通过加入饱和NaHCO3水溶液(625ml)和水(500ml)猝灭，维持温度低于20℃。将该混合物搅拌30分钟和过滤固体，用水(125ml)和乙醚(200ml)洗涤。滤液加入到分液漏斗内，分离层。水层用乙醚(1L)萃取。合并有机层和用MgSO4干燥，过滤和滤饼用乙醚(100ml)洗涤。滤液在真空下浓缩。标题化合物的产量为201g，其为黄色固体(107％)。N2下标题化合物(200g，0.474mole)随后悬浮在异丙醇(400ml)。将该悬浮液在回流下加入直至全部固体溶解。令该溶液在搅拌和4小时内冷却至20℃。过滤该固体，用异丙醇(100ml)洗涤和40℃真空下干燥。纯标题化合物的产量是158g(79％)。1H-NMR(CDCl3)：6.99-7.26ppm，10H，mp；6.60-6.71ppm，1H，dt；6.49-6.60ppm，1H，dd；6.31-6.44ppm，1H，dd；3.92-4.01ppm，1H，dt；3.80-3.90ppm，1H，dd；3.64-3.73ppm，1H，dd；3.59-3.64ppm，1H，d；3.52-3.59ppm，3+1H，2s；3.37-3.45ppm，1H，d；3.07-3.17ppm，1H，d；2.84-2.92ppm，1H，d；2.43-2.53ppm，1H，d；2.20-2.28ppm，1H，d；1.98-2.11ppm，2H，mp。
b)(S，R)2-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1-吗啉-2-基-1-苯基-乙醇盐酸盐
向玻璃氢化烧瓶加入甲醇(1.55L)，Pd/C(10％，31g，20％负荷)，1-(4-苄基-吗啉-2-基)-2-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1-苯基-乙醇(155g，0.368mole)和HCl在乙醇中的溶液(2.5N，233ml，0.582mole，1.6eq.)。该反应器与帕尔装置连接并且施加H2压(49Psi)。在20℃-15℃之间将该反应混合物振摇过夜。过滤催化剂和用甲醇(0.5L)洗涤。滤液在真空下浓缩。粗标题化合物的产量为109.5g(81％)。催化剂再次用甲醇(2×500ml)洗涤。合并滤液和真空下浓缩。第二批的粗标题化合物的产量为21.7g(16％)。N2下将反应器加入粗标题化合物(131g，0.356mole)和异丙醇(1,3L)。悬浮液在回流下加热4小时。该混合物冷却至20℃和过滤固体，用异丙醇(130ml)洗涤，50℃真空下干燥。纯标题混合物的产量为115.9g(88.5％收率)。
实施例9B：(S，R)1-吗啉-2-基-1-苯基-2-(2-三氟甲基硫烷基-苯基)-乙醇乙酸酯
a)1-(4-苄基-吗啉-2-基)-1-苯基-2-(2-三氟甲基硫烷基-苯基)-乙醇
Figure A20048003684101511
按照实施例1Ba1-(4-苄基-吗啉-2-基)-2-(2-甲氧基-苯基)-1-苯基-乙醇的合成方法，采用1-溴甲基-2-三氟甲基硫烷基-苯(购自氟chemLtd.)作为起始原料和进行非关键改变，得到该标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：2.05-2.33(m，3H)，2.49-2.65(m，1H)，3.10-3.35(m，2H)，3.43-3.55(m，1H)，3.67-3.89(m，2H)，3.91-4.08(m，2H)，4.09-4.22(m，1H)，6.91-7.05(m，1H)，7.10-7.42(m，12H)，7.50-7.63(m，1H)ppm。
b)(S，R)1-吗啉-2-基-1-苯基-2-(2-三氟甲基硫烷基-苯基)-乙醇乙酸酯
向1-(4-苄基-吗啉-2-基)-1-苯基-2-(2-三氟甲基硫烷基-苯基)-乙醇(218mg g，1当量)和固体支持的Hunig氏碱(购自Argonaut，1g，5当量)在干燥四氢呋喃(4mL)中的溶液内在0℃和氮气氛下加入ACE-C1(502uL，10当量)。该反应混合物在室温下放置48小时。所有挥发物在真空下蒸发，所得固体溶液甲醇(50mL)和在室温下搅拌过夜.该溶液经酸离子交换柱过滤柱，并且所需馏分蒸发至干。所得固体经制备HPLC纯化得到62mg的该标题化合物，其为无色油。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：2.01(s，3H)，2.43-2.47(m，1H)，2.63-2.70(m，1H)，2.81-2.94(m，2H)，3.24(d，1H，J＝13.57Hz)，3.85-3.96(m，2H)，4.01-4.05(m，1H)，4.09-4.13(m，1H)，4.45(bs，4H)，6.90-6.93(m，1H)，7.13-7.26(m，7H)，7.55-7.58(m，1H)ppm。LCMS(12分钟方法)[M+H]+＝384@；Rt 5.13分钟。单一峰。
实施例10B：(S，R)1-吗啉-2-基-1-苯基-2-(2-三氟甲基-苯基)-乙醇
a)4-苄基-2-(2-苯基-氧杂环丁烷基)-吗啉
Figure A20048003684101521
向三甲基氧化锍碘化物(783mg，l当量)和氢化钠(142mg，1当量)在二甲基甲酰胺(17mL)中的混合物内在0℃和氮气氛下加入二甲基亚砜(251μL，1当量)和将所得悬浮液搅拌30分钟。滴加(4-苄基-吗啉-2-基)-苯基-甲酮(1g，l当量)在二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液。继续搅拌30分钟并且该反应通过加入水(50mL)停止。该水溶液用乙醚萃取，有机相用MgSO4干燥，和真空蒸发。粗物质利用柱色谱在硅胶上纯化，用乙酸乙酯/庚烷的混合物(20/80)洗脱得到825mg的该标题化合物，其为无色油(78％)，两种非对映立体异构体的混合物。LCMS(6分钟方法)[M+H]+＝296@；Rt 1.88分钟。单一峰。
b)1-(4-苄基-吗啉-2-基)-1-苯基-2-(2-三氟甲基-苯基)-乙醇
Figure A20048003684101522
向镁屑在四氢呋喃(2mL)中的溶液内在室温和氮气氛下加入1-溴-2-三氟甲基-苯(7.6g，5当量，购自Acros)在四氢呋喃(32mL)中的溶液，将该混合物搅拌1小时。该溶液冷却至-78℃，加入碘化铜(646mg)，此后滴加4-苄基-2-(2-苯基-氧杂环丁烷基)吗啉(2g，1当量)在四氢呋喃(10mL)中的溶液。所得混合物在2小时内升至室温，随后用水(10mL)处理。该溶液用乙醚萃取，有机相用MgSO4干燥，和真空蒸发。粗物质利用柱色谱在硅胶上纯化用乙酸乙酯/庚烷的混合物(10/90)洗脱得到352mg的该标题化合物，其为无色油(12％)。LCMS(6分钟方法)[M+H]+＝442@；Rt 3.05分钟。主峰。
c)(S，R)1-吗啉-2-基-1-苯基-2-(2-三氟甲基-苯基)-乙醇
Figure A20048003684101531
向1-(4-苄基-吗啉-2-基)-1-苯基-2-(2-三氟甲基-苯基)-乙醇(352mg，1当量)在乙醇(15mL)中的溶液内在室温和氮气氛下加入甲酸铵(507mg g，10当量)，随后加入碳载钯(10％，355mg)。该反应混合物加热回流1小时，冷却至室温和此后经硅藻土过滤。真空下蒸发所有挥发物得到265mg的该标题化合物，其为白色固体(94％)。对映异构混合物利用手性HPLC拆分，得到标题化合物，其为单一对映异构体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：2.25-2.30(m，1H)，2.56-2.64(m，1H)，2.75-2.87(m，2H)，3.18(d，1H，J＝14.88Hz)，3.71-3.81(m，2H)，3.89(d，1H，J＝14.88Hz)，4.02-4.05(m，1H)，6.83-6.86(m，1H)，7.09-7.34(m，7H)，7.53-7.55(m，1H)ppm。LCMS(12分钟方法)[M+H]+＝352@；Rt 4.73分钟。单一峰。
实施例11B：(S，R)2-(2-氯-苯基)-1-(3-氟-苯基)-1-吗啉-2-基-乙醇盐酸盐
a)1-(4-苄基-吗啉-2-基)-2-(2-氯-苯基)-1-(3-氟-苯基)-乙醇
按照4Ba1-(4-苄基-吗啉-2-基)-1-(3-氟-苯基)-2-(2-甲氧基-苯基)-乙醇的合成方法，利用2-氯苄基氯(购自Aldrich ChemicalCompany)作为起始原料和进行非关键改变，得到该标题化合物，其无需进一步纯化就可用于下步LCMS(6分钟方法)[M+H]+＝426@；Rt2.85分钟。主峰。
b)(S，R)2-(2-氯-苯基)-1-(3-氟-苯基)-1-吗啉-2-基-乙醇盐酸盐
Figure A20048003684101542
向1-(4-苄基-吗啉-2-基)-2-(2-氯-苯基)-1-(3-氟-苯基)-乙醇(3.2g，1当量)在干燥1，2-二氯乙烷(40mL)中的溶液内在氮气氛下加入ACE-C1(20.33g，5当量)该反应混合物搅拌在室温下回流过夜直至完全。所有挥发物在真空下蒸发，和所得残余物重新溶于乙腈。此溶液经离子交换柱过滤并且滤液溶解在甲醇(50mL)和回流3小时。该溶液再次经酸离子交换柱过滤并且将所需馏分蒸发至干。所得固体随后经制备HPLC纯化，此后通过手性HPLC纯化。提纯的活性对映异构体溶于乙醇并氯化氢加入(大量过量的在乙醚中的2M溶液)并且搅拌该混合物。随后所有挥发物真空蒸发，得到519mg的该标题化合物，其为白色固体(18％)。1H NMR(300MHz，DMSO D6)δ：2.43-2.54(m，1H)，2.81-2.95(m，2H)，3.16-3.23(m，1H)，3.30-3.44(m，2H)，3.54(bs，1H)，3.92-4.00(m，1H)，4.15-4.23(m，2H)，6.96-7.29(m，8H)，9.32-9.45(m，2H)。LCMS(12分钟方法)[M+H]+＝336。
实施例12B：(S，R)l-吗啉-2-基-1-苯基-2-o-甲苯基-乙醇盐酸盐
a)1-(4-苄基-吗啉-2-基)-1-苯基-2-邻甲苯基-乙醇
Figure A20048003684101551
按照实施例1Ba，1-(4-苄基-吗啉-2-基)-2-(2-甲氧基-苯基)-1-苯基-乙醇的合成方法，使用可以商购2-甲基苄基溴化镁(购自Rieke-Metals)作为起始原料和进行非关键改变，得到该标题化合物。FIA[M+H]+＝388。
b)(S，R)1-吗啉-2-基-1-苯基-2-邻甲苯基-乙醇盐酸盐
按照合成实施例1Bb，2-(2-甲氧基-苯基)-1-吗啉-2-基-1-苯基-乙醇盐酸盐的方法并且进行非关键改变，得到该标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO D6)δ：1.62(s，3H)，2.40-2.58(m，1H)，2.78-3.01(m，2H)，3.03-3.09(m，1H)，3.15-3.31(m，2H)，3.90-4.05(m，1H)，4.15-4.25(m，2H)，6.89-7.28(m，9H)，9.21-9.55(m，2H)。LCMS(12分钟方法)[M+H]+＝298单一峰。
实施例13B：(S，R)l-吗啉-2-基-1，2-二苯基-乙醇盐酸盐
a)1-(4-苄基-吗啉-2-基)-1，2-二苯基-乙醇
Figure A20048003684101561
按照实施例1Ba，1-(4-苄基-吗啉-2-基)-2-(2-甲氧基-苯基)-1-苯基-乙醇的合成方法，利用可以商购苄基溴化镁(购自TCI America)作为起始原料和进行非关键改变，得到该标题化合物。LCMS[M+H]+＝374.1单一主峰@；3.82分钟。
b)(S，R)1-吗啉-2-基-1，2-二苯基-乙醇盐酸盐
Figure A20048003684101562
按照实施例1Bb，2-(2-甲氧基-苯基)-1-吗啉-2-基-1-苯基-乙醇盐酸盐的合成方法且进行非关键改变，得到该标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：2.36-2.41-(m，1H)，2.64-2.71(m，1H)，2.78-2.91(m，3H)，3.16-3.32(m，2H)，3.73-3.82(m，2H)，4.08-4.11，(m，1H)，6.80-6.83(m，2H)，7.07-7.12(m，3H)，7.16-7.27(m，6H)。LCMS[M+H]+＝284.1单一峰@；3.82分钟。
实施例14B：(S，R)2-(2-氟-苯基)-1-吗啉-2-基-1-苯基-乙醇盐酸盐
a)1-(4-苄基-吗啉-2-基)-2-(2-氟-苯基)-1-苯基-乙醇
Figure A20048003684101563
按照实施例1Ba，1-(4-苄基-吗啉-2-基)-2-(2-甲氧基-苯基)-1-苯基-乙醇的合成方法利用可以商购2氟-苄基氯化镁(购自RiekeMetals)作为起始原料和进行非关键改变，得到该标题化合物。FIA[M+H]+＝392.1。
b)(S，R)2-(2-氟-苯基)-1-吗啉-2-基-1-苯基-乙醇盐酸盐
Figure A20048003684101571
按照实施例1Bb，2-(2-甲氧基-苯基)-1-吗啉-2-基-1-苯基-乙醇盐酸盐的合成方法且进行非关键改变，得到该标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO D6)δ：2.40-2.56(m，1H)，2.78-2.97(m，2H)，3.17-3.29(m，3H)，3.89-3.96(m，1H)，4.14-4.19(m，2H)，5.47(bs，1H)，6.82-6.94(m，2H)，7.01-7.25(m，7H)，9.28-9.38(m，2H)。LCMS[M+H]+＝302.1一个主峰@；3.82分钟。
实施例15B：(S，R)2-(2-溴-苯基)-1-苯基-1-吗啉-2-基-乙醇
a)1-(4-苄基-吗啉-2-基)-2-(2-溴-苯基)-1-苯基-乙醇
按照实施例1Ba，1-(4-苄基-吗啉-2-基)-2-(2-甲氧基-苯基)-1-苯基-乙醇的合成方法利用可以商购2溴苄基溴化镁(购自Rieke-Metals)作为起始原料和进行非关键改变，得到该标题化合物。FIA[M+H]+＝452/454。
b)(S，R)1-吗啉-2-基-2-(2-溴-苯基)-1-苯基-乙醇
按照实施例5Bb(S，R)l-吗啉-2-基-1-苯基-2-(2-三氟甲氧基-苯基)-乙醇的合成方法且进行非关键改变，得到该标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：2.64-2.68(m，1H)，3.02-3.21(m，2H)，3.27-3.33(m，3H)，3.45-3.50(m，1H)，3.63-3.68(m，1H)，3.99-4.09(m，1H)，4.20-4.24(m，1H)，4.29-4.34(m，1H)，4.87(s，1H)，6.98-7.21(m，2H)，7.24-7.59(m，7H)ppm。LCMS(6分钟方法)[M+H]+＝362.3@；Rt 2.85分钟。单一峰。
实施例16B：(S，R)2-(2’-氯[1，1’联苯基]-2-基)-1-吗啉-2-基-1-苯基-乙醇盐酸盐
a)2-(2’-氯[l-l’联苯基]-2-基)-1-苯基-1-[4-(苯基甲基)吗啉-2-基]乙醇
Figure A20048003684101582
按照实施例6Ba的合成方法，使用2-氯苯基硼酸(购自AldrichChemical Company)作为起始原料和进行非关键改变，得到该标题化合物。FIA[M+H]+＝485
b)(S，R)2-(2’-氯[1，1’联苯基]-2-基)-1-吗啉-2-基-1-苯基-乙醇盐酸盐
按照实施例6Bb的合成方法进行非实质改变，得到该标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：2.10-2.21(m，1H)，2.57-2.65(m，1H)，2.62-2.75(m，1H)，2.83-2.87(m，1H)，3.20(s，2H)，3.63-3.70(m，2H)，3.95-3.97(m，1H)，5.12(bs，1H)，6.80-6.92(m，5H)，7.04-7.17(m，5H)，7.27-7.37(m，3H)。LCMS(12分钟方法)[M+H]+＝393@；Rt 4.75分钟。一个主峰。
实施例17B：4-氟-2-(2-吗啉-2-基-2-苯基丙基)苯酚盐酸盐
a)4-氟-2-(2-吗啉-2-基-2-苯基丙基)苯酚盐酸盐
在微波容器内将硫代甲醇钠(13eq，186mg)一次性加入2-{2-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-1-甲基-1-苯基乙基}吗啉盐酸盐(75.2mg，0.204mmol，按照上述实施例8合成)在无水DMF(3ml)中的溶液内。加料后，密封该反应容器并在CEM-Discovery微波和150瓦特下加热，在5分钟内达到110℃并且在此温度下维持6分钟。该反应容器冷却至室温并且该反应混合物溶于甲醇(5ml)和通过SCX-2色谱纯化得到游离碱，其为澄清油(50mg)。按照通用方法获得盐酸盐，其为白色固体(52mg，盐形成后72％.)。MW 353.83；C18H22NO3FCl；1H NMR(CD3OD)：7.29-7.26(2H，m)，7.20-7.08(2H，m)，6.53-6.50(2H，m)，6.30-6.26(1H，m)，4.18(1H，dd，12.6Hz，2.6Hz)，4.02(1H，dd，10.9Hz，2.3Hz)，3.86(1H，td，12.6Hz，2.6Hz)，3.60(1H，’/a AB)，3.16(1H，d，12.6Hz)，3.08-2.90(3H，m)，2.58(1H，m)；19F NMR(CD3OD)-128.4；LCMS：(12分钟方法)m/z 318.1[M-HCl+H]+@；Rt 3.954分钟。
实施例18B：2-(2-氟-6-氯-苯基)-1-吗啉-2-基-1-苯基-乙醇盐酸盐
a)1-(4-苄基-吗啉-2-基)-2-(2-氯-6-氟-苯基)-1-苯基-乙醇
Figure A20048003684101601
向2-氯-6-氟苄基氯镁(12.8mL，3.20mmol，3当量，购自RiekeMetals)在无水四氢呋喃(15ml)中的搅拌溶液内在0℃和氮气下在15分钟内滴加(4-苄基-吗啉-2-基)-苯基-甲酮(300mg，1.07mmol，1当量)在四氢呋喃(5ml)中的溶液。该反应随后在0℃下搅拌1小时。该反应混合物在2小时内升至室温并且继续搅拌18小时。随后溶剂“真空”蒸发并且将残余物重新溶于二氯甲烷(30mL)。有机溶液用NaHCO3饱和水溶液(50mL)洗涤。水溶液以二氯甲烷用疏水相分离器萃取。二氯甲烷“真空”蒸发并且重新溶于甲醇(2mL)。样本结合至SCX-2(5g)并用甲醇(30mL)洗涤。该样本用2M氨的甲醇溶液(30mL)洗涤。随后溶剂用热反应吹降站(reacti-therm blow down station)蒸发得到450mg的黄色无定形固体。该物质用于步骤b)无需进一步纯化。LCMS(6分钟方法)[M+H]+＝426@；Rt 3.27分钟。主峰。
b)2-(2-氟-6-氯-苯基)-1-吗啉-2-基-1-苯基-乙醇盐酸盐
向1-(4-苄基-吗啉-2-基)-2-(2-氯-6-氟-苯基)-1-苯基乙醇(450mg，1当量)在乙酸乙酯(15mL)中的溶液内在室温和氮气氛下加入甲酸铵(1.69g，25当量)，随后加入碳载钯(10％，450g)。该反应混合物加热回流1.5小时，冷却至室温和此后经硅藻土过滤。所有挥发物在真空下蒸发，所得固体经制备HPLC纯化。分离的白色固体溶于乙醇。加入盐酸(大量过量的在乙醚中的2M溶液)并且降该混合物搅拌直至变为澄清溶液。此后降所有挥发物“真空”蒸发，得到147mg的该标题化合物，其为白色固体.1H NMR(300MHz，CD3OD D4)δ：2.51-2.61(d，1H)，2.79-2.91(t，1H)，2.96-3.09(m，1H)，3.09-3.16(m，1H)，3.32-3.54(q，2H)，3.82-3.97(t，1H)，4.09-4.24(t，2H)，6.73-6.84(t，1H)，6.93-7.08(m，2H)，7.08-7.21(m，5H)。LCMS(12分钟方法)[M+H]+＝336@；Rt 4.44分钟。一个主峰。
实施例19B：2-(2，5-二甲氧基-苯基)-1-吗啉-2-基-1-苯基-乙醇盐酸盐
a)1-(4-苄基-吗啉-2-基)-2-(2，5-二甲氧基-苯基)-1-苯基-乙醇
Figure A20048003684101611
按照实施例18Ba1-(4-苄基-吗啉-2-基)-2-(2-氯-6-氟-苯基)-1-苯基-乙醇的合成方法，利用2，5-二甲氧基苄基氯化镁作为起始原料(购自Rieke Metals)进行非实质改进，得到该标题化合物。此物质用于步骤b)无需进一步纯化。LCMS(6分钟方法)[M+H]+＝434@；Rt 3.10分钟。主峰。
b)2-(2，5-二甲氧基-苯基)-1-吗啉-2-基-1-苯基-乙醇盐酸盐
Figure A20048003684101621
按照实施例18Bb，2-(2-氟-6-氯-苯基)-1-吗啉-2-基-1-苯基-乙醇盐酸盐的合成方法进行非关键改变，得到该标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD D4)δ：2.53-2.62(d，1H)，2.86-3.10(m，3H)，3.13-3.27(m，2H)，3.36-3.51(m，6H)，3.81-3.93(t，1H)，4.02-4.08(d，1H)，4.15-4.25(d，1H)，6.28-6.33(s，1H)，6.49-6.64(m，2H)，7.06-7.22(m，5H)。LCMS(12分钟方法)[M+H]+＝344@；Rt 4.15分钟。一个主峰。
实施例20B：2-(2，4-二氟-苯基)-1-吗啉-2-基-1-苯基-乙醇盐酸盐
a)1-(4-苄基-吗啉-2-基)-2-(2，4-二氟-苯基)-1-苯基-乙醇
Figure A20048003684101622
按照实施例18Ba，1-(4-苄基-吗啉-2-基)-2-(2-氯-6-氟-苯基)-1-苯基-乙醇的合成方法，使用2，4-二氟苄基溴化镁作为起始原料(购自Rieke Metals)进行非关键改变，得到该标题化合物。此物质用于步骤b)无需进一步纯化。LCMS(6分钟方法)[M+H]+＝410@；Rt 3.19分钟。主峰。
b)2-(2，4-二氟-苯基)-1-吗啉-2-基-1-苯基-乙醇盐酸盐
Figure A20048003684101631
按照实施例18Bb，2-(2-氟-6-氯-苯基)-1-吗啉-2-基-1-苯基-乙醇盐酸盐的合成方法并且进行非关键改变，得到该标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD D4)δ：2.48-2.59(d，1H)，2.87-3.09(m，2H)，3.11-3.17(m，2H)，3.26-3.38(m，1H)，3.81-3.95(t，1H)，4.02-4.11(d，1H)，4.13-4.25(d，1H)，6.48-6.60(m，2H)，7.70-6.98(m，1H)7.08-7.28(m，5H)。LCMS(12分钟方法)[M+H]+＝320@；Rt 4.20分钟。主峰。
实施例21B：2-(2，6-二氯-苯基)-1-吗啉-2-基-1-苯基-乙醇盐酸盐
a)1-(4-苄基-吗啉-2-基)-2-(2，6-二氯-苯基)-1-苯基-乙醇
按照实施例18Ba，1-(4-苄基-吗啉-2-基)-2-(2-氯-6-氟-苯基)-1-苯基-乙醇的合成方法，采用2，6-二氯苄基氯化镁作为起始原料(购自Rieke Metals)进行非实质改进，得到该标题化合物。此物质用于步骤b)无需进一步纯化。LCMS(6分钟方法)[M+H]+＝442@；Rt 3.49分钟。主峰。
b)2-(2，6-二氯-苯基)-1-吗啉-2-基-1-苯基-乙醇盐酸盐
向1-(4-苄基-吗啉-2-基)-2-(2，6-二氯-苯基)-1-苯基-乙醇(450mg，1当量)在乙酸乙酯(15mL)中的溶液在室温和氮气氛下加入甲酸铵(1.69g，25当量)，随后加入碳载钯(10％，45mg)。该反应混合物加热回流3小时，冷却至室温并且此后经硅藻土过滤。所有挥发物在真空下蒸发，所得固体经制备HPLC纯化。分离的白色固体溶于乙醇。加入盐酸(大量过量的在乙醚中的2M溶液)和该混合物搅拌直至变为澄清溶液。随后所有挥发物“真空”蒸发，得到60mg的该标题化合物，其为白色固体。1H NMR(300MHz，CD3OD D4)δ：2.52-2.61(d，1H)，2.79-2.96(t，1H)，2.98-3.13(t，1H)，3.15-3.19(s，1H)，3.56-3.71(q，2H)，3.88-4.02(t，1H)，4.10-4.21(d，1H)，4.29-4.39(d，1H)，6.97-7.08(m，1H)，7.10-7.21(m，7H)。LCMS(12分钟方法)[M+H]+＝352@；Rt 4.63分钟。一个主峰。
实施例22B：2-(2，5-二氯-苯基)-1-吗啉-2-基-1-苯基-乙醇盐酸盐的制备
a)1-(4-苄基-吗啉-2-基)-2-(2，5-二氯-苯基)-1-苯基-乙醇
Figure A20048003684101642
按照实施例18Ba，1-(4-苄基-吗啉-2-基)-2-(2-氯-6-氟-苯基)-1-苯基-乙醇的合成方法，采用2，5-二氯苄基氯化镁作为起始原料(购自Rieke Metals)进行非实质改变，得到该标题化合物。此物质用于步骤b)无需进一步纯化。LCMS(6分钟方法)[M+H]+＝442@；Rt 3.48分钟。主峰。
b)2-(2，5-二氯-苯基)-1-吗啉-2-基-1-苯基-乙醇盐酸盐
Figure A20048003684101651
按照实施例21Bb，1-(4-苄基-吗啉-2-基)-2-(2，6-二氯-苯基)-1-苯基-乙醇的合成方法进行非关键改变得到该标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD D4)δ：2.49-2.61(d，1H)，2.88-3.11(m，2H)，3.12-3.24(m，1H)，3.24-3.35(m，1H)，3.41-3.53(d，1H)，3.82-3.96(m，1H)，4.04-4.25(m，2H)，6.90-7.00(m，1H)，7.02-7.29(m，7H)。LCMS(12分钟方法)[M+H]＝352@；Rt 4.86分钟。主峰
实施例23B：2-(2，5-二氟-苯基)-1-吗啉-2-基-1-苯基-乙醇盐酸盐的制备
a)1-(4-苄基-吗啉-2-基)-2-(2，5-二氟-苯基)-1-苯基-乙醇
Figure A20048003684101652
按照实施例18Ba，1-(4-苄基-吗啉-2-基)-2-(2-氯-6-氟-苯基)-1-苯基-乙醇的合成方法，采用2，5-二氟苄基溴化镁作为起始原料(购自Rieke Metals)进行非实质改变，得到该标题化合物。此物质用于步骤b)无需进一步纯化。LCMS(6分钟方法)[M+H]+＝410@；Rt 3.11分钟。主峰。
b)2-(2，5-二氟-苯基)-1-吗啉-2-基-1-苯基-乙醇盐酸盐
按照实施例18Bb，2-(2-氟-6-氯-苯基)-1-吗啉-2-基-1-苯基-乙醇盐酸盐的合成方法进行非关键改变，得到该标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD D4)δ：2.48-2.59(d，1H)，2.87-3.09(m，2H)，3.11-3.17(m，1H)，3.26-3.38(m，2H)，3.81-3.95(t，1H)，4.02-4.11(d，1H)，4.13-4.25(d，1H)，6.62-6.77(m，3H)，7.08-7.28(m，5H)。LCMS(12分钟方法)[M+H]+＝320@；Rt 4.20分钟。一个主峰。
实施例24B：2-(2-氟-5-苯基-苯基)-1-吗啉-2-基-1-苯基-乙醇盐酸盐的制备
a)1-(4-苄基-吗啉-2-基)-2-(-2-联苯基-5-氟-苯基)-1-苯基-乙醇
Figure A20048003684101662
按照实施例18Ba，1-(4-苄基-吗啉-2-基)-2-(2-氯-6-氟-苯基)-1-苯基-乙醇的合成方法，采用2-苯基-5-氟苄基溴化镁作为起始原料进行非关键改变，得到该标题化合物。此物质用于步骤b)无需进一步纯化。LCMS(6分钟方法)[M+H]+＝468@；Rt 3.62分钟。主峰。
b)2-(2-氟-5-苯基-苯基)-1-吗啉-2-基-1-苯基-乙醇盐酸盐
Figure A20048003684101671
按照实施例18Bb，2-(2-氟-6-氯-苯基)-1-吗啉-2-基-1-苯基-乙醇盐酸盐的合成方法进行非关键改变得到该标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD D4)δ：2.35-2.48(d，1H)，2.77-2.91(t，1H)，2.91-3.04(m，1H)，3.04-3.16(m，1H)，3.22-3.28(m，1H)，3.30-3.42(m，1H)，3.66-3.87(m，2H)，4.01-4.14(d，1H)，6.70-6.89(m，5H)，6.98-7.11(m，4H)，7.14-7.25(m，4H)。LCMS(12分钟方法)[M+H]+＝378@；Rt 5.22分钟。主峰。
式(IB)的化合物的固相合成
其中Ar1被芳香基团(即，吡啶基，苯硫基，和任选取代的苯基)取代的本发明化合物可以通过固相合成、采用下列途径制备(黑色虚线代表聚苯乙烯树脂)。
Figure A20048003684101672
该程序优选在聚苯乙烯树脂上进行，无特征描述的树脂键合的中间体。
i)等份(52mg，0.05mmoles)的对硝基苯基碳酸树脂(Novabiochem)分配到4.5ml MiniBlock反应管(Mettler-Toledo)内。向各个树脂加入DMF(0.5ml)，随后加入2-(2-溴-苯基)-1-吗啉-2-基-1-苯基-乙醇在DMF(0.5ml，0.1mmoles)中的0.2M溶液。密封该管并且通过轨道振摇搅拌24小时。该树脂随后过滤并且用DMF(3×1.0ml)、二异丙基乙基胺(0.25ml)在DMF(1.0ml)中的溶液并且最后用DMF(4×1.0ml)洗涤。
ii)向各树脂加入任选取代的芳基硼酸在DMF(0.5ml，1.0mmoles)中的2M溶液，三苯基膦在DMF(0.2ml，0.1mmoles)中的0.5M溶液，醋酸Pd(II)在DMF(0.2ml，0.05mmoles)中的0.25M溶液和碳酸铯在水(0.1ml，0.125mmoles)中的溶液。密封该管，通过轨道振摇搅拌和在80℃下加热20小时。该反应冷却至常温，树脂用DMF(2×1.0ml)，MeOH(3×1.0ml)和DCM(4×1.0ml)洗涤。
iii)向各树脂加入TFA/H2O混合物(95∶5 v/v，1ml)。密封该管并且通过轨道振摇搅拌6小时。降该反应过滤和用DCM(2×2ml)洗涤。合并适当的滤液和洗涤液并且通过真空蒸发除去挥发性组分。降各残余物溶于MeOH(1ml)并且将该溶液加载在MeOH-洗涤的SCX-2柱(0.5g/3.0ml)(Jones色谱)。在重力作用下排放后该柱用MeOH(2.5ml)洗涤，产物随后用采用氨在MeOH(2.5ml)中的2M溶液洗涤。通过真空蒸发除去挥发性组分得到所需产物，其通过制备LCMS纯化。
通过这种方式制备：
实施例25B
2-(4’-甲基-联苯-2-基)-1-吗啉-2-基-1-苯基-乙醇，RT(6分钟梯度)3.11分钟，[M+H]+374.2
实施例26B
2-(4’-氯-联苯-2-基)-1-吗啉-2-基-1-苯基-乙醇，RT(6分钟梯度)3.36分钟，[M+H]+394.2
实施例27B
2-(4’-甲氧基-联苯-2-基)-1-吗啉-2-基-1-苯基-乙醇，RT(6分钟梯度)3.37分钟，[M+H]+390.2
实施例28B
2-(3’-氟-联苯-2-基)-1-吗啉-2-基-1-苯基-乙醇，RT(6分钟梯度)3.39分钟，[M+H]+378.4
实施例29B
2-(3’-氯联苯-2-基)-1-吗啉-2-基-1-苯基-乙醇，RT(6分钟梯度)3.53分钟，[M+H]+394.4
实施例30B
2-(3’-甲氧基-联苯-2-基)-1-吗啉-2-基-1-苯基-乙醇，RT(6分钟梯度)3.31分钟，[M+H]+390.4
实施例31B
2-(3’-甲基-联苯-2-基)-1-吗啉-2-基-1-苯基-乙醇，RT(6分钟梯度)3.45分钟，[M+H]+374.4
实施例32B
2-(3’，5’-二氯-联苯-2-基)-1-吗啉-2-基-1-苯基-乙醇，RT(6分钟梯度)3.71分钟，[M+H]+428.3
实施例33B
2-(2’，4’-二甲基-联苯-2-基)-1-吗啉-2-基-1-苯基-乙醇，RT(6分钟梯度)3.59分钟，[M+H]+388.4
实施例34B
2-(2’，4’-二甲氧基-联苯-2-基)-1-吗啉-2-基-1-苯基-乙醇，RT(6分钟梯度)3.33分钟，[M+H]+420.4
实施例35B
1-吗啉-2-基-1-苯基-2-(2-吡啶-3-基-苯基)-乙醇，RT(6分钟梯度)2.17分钟，[M+H]+361.4
实施例36B
1-吗啉-2-基-1-苯基-2-(2-噻吩-3-基-苯基)-乙醇，3.25分钟，[M+H]+366.4
实施例37B
2-(3’，4’-二氯-联苯-2-基)-1-吗啉-2-基-1-苯基-乙醇，RT(6分钟梯度)3.56分钟，[M+H]+428.1
下列实施例举例说明上式(IC)的化合物及其制备方法。
制备实施例1C-17C的通用合成方法
下列部分中的数字是指本文路线2C-6C中例举的化合物。
通用方法1C：外消旋N-取代的芳基硫醇的制备
向5Ca，5Cb(0.02g，0.52mmol)和所需芳基硫醇(1.1eq)在无水二甲基甲酰胺(1ml)中的溶液内在室温和氮气下加入碳酸铯(1.1eq，0.19g，0.57mmol)。该反应混合物加热至95℃达2小时。令该反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，随后一次用水，盐水洗涤，用硫酸镁干燥和最后真空浓缩。
通用方法2Ca：N-取代芳基硫醇的脱保护
在室温和氮气下向所需N-苄基芳基硫醇在无水二氯甲烷(5ml)中的溶液内加入固体支持的Hünig氏碱(Argonaut，3.56mmol/g，2eq)和氯甲酸α-氯乙基酯(3 to 10eq)。该反应混合物加热至40℃并且通过LCMS分析监测。完毕后过滤该反应混合物，树脂用二氯甲烷洗涤。将合并的有机相真空浓缩。加入甲醇(HPLC级，25ml)并且将该溶液加热至60℃达1.5-4小时。起始原料消耗完全后蒸发该甲醇溶液得到固体，其进一步纯化为单一化合物。
通用方法2Cb：N-取代的芳基硫醇的脱保护
向必需N-苄基芳基硫醇(1eq)在乙酸乙酯中的溶液内在室温下加入苯基氯甲酸酯(3eq)。该混合物在回流下加热2小时。该混合物随后冷却至室温并且在1小时内加入30％NaOH和水。将双相体系在室温下搅拌1.5小时并且分离有机层。有机层用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤和用乙酸乙酯漂洗。
向氨基甲酸酯和苄基氯化物在乙酸乙酯中的混合物内加入存在于乙醇中的5.6M二甲基胺。该溶液在回流下加热(70-72℃)2小时。室温下冷却后，加入水和12N HCl，将该混合物搅拌10分钟。分离层，有机相用水洗涤2此。随后浓缩有机层(T＝50℃)直至结晶。加入MeOH，并且减压下除去约40％的溶剂，重复该操作。将该异相混合物在室温下搅拌0.5小时并且过滤。沉淀用MeOH洗涤2此并且在减压40℃下干燥得到该氨基甲酸酯。
向30％NaOH和异丙醇的升至65℃的二元混合物中加入氨基甲酸酯。异相混合物在回流下加热4小时并且随后冷却至室温，快速搅拌过夜。有机层在减压下浓缩并且所得黄色固体加入到AcOEt和1N NaOH的混合物。分离层后，有机物用1N NaOH洗涤。合并水层且用AcOEt萃取。合并的有机层用MgSO4干燥，过滤和减压下浓缩至干得到游离胺。
通用方法3C：胺转化为盐酸盐
向必需胺在干燥乙醚(1ml)中的溶液内加入盐酸(500μl的1M溶液，在乙醚中)。立刻生成白色沉淀。将该悬浮液随后超声5分钟。用氮气流吹除醚并且样本在高真空下干燥数小时得到盐酸盐，接近定量的收率，其为白色固体。
通用方法4C：与取代的苯甲醛类的羟醛加成
38Ca，38Cb；39Ca，39Cb；40Ca，40Cb的制备
在氮气下将N-苄基吗啉酮(1.0eq)和必需醛(1.1eq)溶于无水四氢呋喃(25ml)并且该反应冷却至-78℃。随后，约20分钟内加入二异丙基胺化锂(1.1eq的2M溶液，在庚烷/四氢呋喃/乙基苯中)，同时维持该反应温度低于-78℃。所得黄色溶液在-78℃下搅拌1小时且随后升至室温。该反应用饱和氯化铵溶液(25ml)猝灭且萃取到乙酸乙酯中。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩，得到黄色油气通过柱色谱在硅胶上(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷70/100[v/v])。
通用方法5C：取代的羟醛加合物的还原
41Ca，41Cb；42Ca，42Cb；43Ca，43Cb的制备
向必需酰胺38Ca，38Cb，39Ca，39Cb或40Ca，40Cb(1.1mmol)在无水四氢呋喃中的溶液内在氮气和室温下缓慢加入硼烷(4eq的1M溶液，在四氢呋喃中)。将该溶液在60℃下搅拌2小时。该反应冷却至室温；缓慢加入干燥甲醇(过量)，随后加入盐酸水溶液(1M，过量)。该反应混合物加热至60℃达1小时并且用碳酸钾水溶液(1M，过量)猝灭并且用乙醚萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩得到黄色油，其通过柱色谱在硅胶上(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷10/100[v/v])。
实施例1C-17C合成的中间体的制备
4-苄基吗啉-3-酮(2C)
Figure A20048003684101711
将N-苄基-N(2-羟基乙基)氯乙酰胺(627.7g，2.76mol)在叔丁醇(0.91)中的溶液在氮气下搅拌同时升至25-30℃。2小时内加入叔丁醇钾(2.8971的1M溶液，在叔丁醇中，2.90mol，1.05eq)。该反应混合物随后在室温下搅拌90分钟。加入冰冷的水(61)并且所得混浊溶液用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥和真空蒸发得到浅褐色油(441g，84％)，其用于下个阶段无需进一步纯化；MW 191.23；C11H13NO2；1H NMR(CDCl3)：7.29-7.40(5H，m)，4.67(2H，s)，4.28(2H，s)，3.87(2H，t，5Hz)，3.31(2H，t，5Hz)；LCMS：(12分钟方法)m/z 192[M+H]+@；Rt 1.00分钟。
(2S)-(4-苄基-吗啉-2-基)-苯基-甲酮(3Ca)和(2R)-(4-苄基-吗啉-2-基)-苯基-甲酮(3Cb)
Figure A20048003684101721
按照对于式(IB)的化合物的“中间体的合成”部分所示。(S)-苯基[(2S)-4-(苯基甲基)吗啉-2-基]甲醇(4Ca)
Figure A20048003684101722
向[(-)-B-氯二异蒎松基硼烷](45g，140mmol)在干燥四氢呋喃(300ml)中的搅拌溶液内在氮气下一次性加入3Ca(7.97g，28.4mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌18小时。该混合物真空蒸发并且由2M氢氧化钠水溶液萃取到乙酸乙酯。合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥，过滤和蒸发。该粗产物溶于氯仿/甲醇(1∶1[v/v])和吸附到150g SCX-2离子交换树脂。硼烷残余物用甲醇洗脱后，产物用甲醇中的2M氨洗脱。真空除去溶剂得到产物，其为黄色油。其进一步通过快速色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/异己烷80/20[v/v])。除去溶剂后，产物放置后结晶(6.73g，84％)；MW 283.37；C18H21NO2；1H NMR(CDCl3)：7.32-7.45(10H，m)，4.67(1H，d，7Hz)，4.03(1H，dt，11Hz和2Hz)，3.86-3.73(2H，m)，3.64(1H，d，13Hz)，3.39(1H，d，13Hz)，3.30(1H，br，s)，2.68(1H，d，12Hz)，2.56(1H，d，10Hz)，2.28-2.15(2H，m)；LCMS：m/z 284[M+H]+@；Rt 0.95分钟。
(2S)-2-[(R)-溴(苯基)甲基]-4-(苯基甲基)吗啉(5Ca)
向4Ca(4.71g，16.6mmol)在无水氯仿(200ml)中的溶液内在氮气下加入三苯基膦二溴化物(14.04g，33.26mmol)。将该反应混合物在60℃下加热过夜。将该混合物冷却至室温，随后用饱和碳酸钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥和真空浓缩。所得残余物通过快速色谱在硅胶上纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/异己烷梯度10/90-30/70[v/v])得到5Ca，其为白色固体(4.63g，81％)；MW 346.27；C18H20BrNO；1H NMR(CDCl3)：7.14-7.39(10H，m)，4.83(1H，d，7Hz)，4.01(1H，br，t，8Hz)，3.73(1H，br，d，11Hz)，3.60-3.48(2H，m)，3.39(1H，d，12Hz)，3.20(1H，d，11Hz)，2.50(1H，d，10Hz)，2.07(2H，t，10Hz)；LCMS：(6分钟方法)m/z 346[M]+@；Rt 2.51分钟。
(2S)-2-[(S)-羟基(苯基)甲基]-4-(苯基甲基)吗啉-3-酮(6Ca)和
(2S)-2-[(R)-羟基(苯基)甲基]-4-(苯基甲基)吗啉-3-酮(6Cb)和
(2R)-2-[(S)-羟基(苯基)甲基]-4-(苯基甲基)吗啉-3-酮(6Cc)和
(2R)-2-[(R)-羟基(苯基)甲基]-4-(苯基甲基)吗啉-3-酮(6Cd)
Figure A20048003684101741
经约20分钟向2C(5.02g，26mmol)在无水四氢呋喃(25ml)中的搅拌溶液内在氮气-78℃下加入二异丙基胺化锂(1.5eq，39mmol，19.5ml的2M溶液，在庚烷/四氢呋喃/乙基苯中)，同时维持反应温度低于-75℃。所得褐色溶液继续在-78℃下搅拌30分钟，在氮气和-78℃下此后在30分钟内加入苯甲醛(1.2eq，3.29g，31mmol)在无水四氢呋喃(15ml)中的溶液，同时重新维持该反应温度低于-75℃。所得黄色溶液在-78℃下搅拌1小时，随后在1小时内缓慢升至室温。该反应混合物小心通过加入饱和氯化铵溶液(50ml)猝灭并且将四氢呋喃真空蒸发。所得混浊水溶液用二氯甲烷萃取，和合并有机萃取物，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，将二氯甲烷真空蒸发得到稠褐色油(9.2g)，其放置后部分结晶。通过快速柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/二氯甲烷10/90-20/80梯度[v/v])后得到6Ca，6Cb，其为浅红色晶体(2.46g，32％)；MW 297.36；C18H19NO3；1H NMR(CDCl3)：7.36-7.41(2H，m)，7.16-7.31(6H，m)，6.86-6.91(2H，m)，5.14(1H，d，J3Hz)，4.71(1H，d，14Hz)，4.48(1H，d，J3Hz)，4.25(1H，d，14Hz)，4.20(1H，br，s)，3.89(1H，ddd，12Hz，3Hz，2Hz)，3.67(1H，dt，11Hz，3Hz)，3.16(1H，dt，12Hz和4Hz)，2.86(1H，br，d，12Hz)；LCMS：m/z 298[M+H]+@；Rt 1.24分钟。分离6Cc，6Cd，其为褐色固体(1.42g)污染有2C。用乙酸乙酯研制得到纯的6Cc，6Cd，其为白色固体(0.484g，6％)；MW 297.36；C18H19NO3；1H NMR(CDCl3)：7.55-7.61(2H，m)，7.36-7.50(6H，m)，7.25-7.31(2H，m)，5.21(1H，d，2Hz)，5.09(1H，d，J 7Hz和2Hz)，4.73(2H，s)，4.37(1H，d，J8Hz)，4.01(1H，ddd，12Hz，3Hz，2Hz)，3.77(1H，dt，11Hz，4Hz)，3.50(1H，dt，12Hz，4Hz)，3.16(1H，br，d，12Hz)；LCMS：m/z 298[M+H]+@；Rt 1.24分钟。
(S)-苯基[(2S)-4-(苯基甲基)吗啉-2-基]甲醇(4Ca)和
(R)-苯基[(2R)-4-(苯基甲基)吗啉-2-基]甲醇(4Cb)
Figure A20048003684101751
向6Ca，6Cb(0.033g，1.1mmol)在无水THF(5ml)中的溶液内在氮气和室温下缓慢加入硼烷(4eq，4.4ml的1M溶液，在四氢呋喃中，4.4mmol)。将该溶液在60℃下搅拌2小时。冷却至室温后，将干燥甲醇(2ml)缓慢加入猝灭过量的硼烷试剂。加入盐酸水溶液(2ml的1M溶液)后，该反应混合物加热至60℃达1小时。将有机真空蒸发溶剂并且将浓缩的溶液倾至碳酸钾水溶液(10ml的1M溶液)，用乙醚萃取(2×20ml)。合并的有机层用盐水、水洗涤，用硫酸镁干燥和真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯/三乙胺90/9/1[v/v/v])得到粘性油(0.19g，60％)；MW 283.37；C18H21NO2；
1H NMR(CDCl3)：7.45-7.32(10H，m)，4.67(1H，d，7Hz)，4.03(1H，dt，11Hz，2.7Hz)，3.86-3.73(2H，m)，3.64(1H，d，13Hz)，3.39(1H，d，13Hz)，3.30(1H，br，s)，2.68(1H，d，13Hz)，2.56(1H，d，11Hz)，2.28-2.15(2H，m)；LCMS：m/z284[M+H]+@；Rt 0.95分钟。
(R)-[(2S)-4-苄基吗啉基](苯基)甲醇(4Cc)和
(S)-[(2R)-4-苄基吗啉基](苯基)甲醇(4Cd)
Figure A20048003684101752
采用制备4Ca，4Cb所述的方法由6Cc，6Cd(0.14g，0.45mmol)起始，得到4Cc，4Cd，其为粘性油(0.098g，68％)；MW 283.37；C18H21NO2；1H NMR(CDCl3)：7.17-7.28(10H，m)，4.80(1H，d，4Hz)，3.88(1H，dt，11Hz，3Hz)，3.72(1H，m)，3.61-3.68(1H，m)，3.50(1H，d，13Hz)，3.25(1H，d，13Hz)，2.52(2H，br，t，12Hz)，2.17(1H，t，11Hz)，2.08(1H，td，11Hz，3Hz)；LCMS：m/z 284[M+H]+@；Rt 0.98分钟。
(2S)-2-[(R)-溴(苯基)甲基]-4-(苯基甲基)吗啉(5Ca)和
(2R)-2-[(S)-溴(苯基)甲基]-4-(苯基甲基)吗啉(5Cb)
向4Ca，4Cb(10.27g，36.29mmol)在无水二氯甲烷(150ml)中的溶液内在氮气和室温下加入新重结晶的三苯基膦(13.32g，50.80mmol，1.4eq)，随后加入四溴化碳(16.85g，50.8mmol，1.4eq)在无水二氯甲烷(50ml)中的溶液。15分钟后将该反应混合物用二氯甲烷(100ml)稀释并且用碳酸氢钠的饱和水溶液、盐水洗涤，用硫酸镁干燥和真空浓缩得到橙色油(42.0g)。向橙色油中加入乙醚(200ml)和所得悬浮液超声处理30分钟。倾析溶剂并且用另一部分的乙醚重复该过程。合并的有机萃取物被真空浓缩得到橙色固体(22.0g)，其通过快速柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷/三乙胺10/89.5/0.5[v/v/v])得到5Ca，5Cb，其为白色固体(7.20g，57％)。另外处理：该反应混合物倾至硅胶(160g)滤垫，用二氯甲烷(14×250ml)洗涤它。真空除去溶剂并且通过快速柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷/三乙胺梯度5/94.5/0.5-10/89.5/0.5[v/v/v])得到白色固体(6.05g，48％)；MW346.27；C18H20BrNO；1H NMR(CDCl3)：7.14-7.39(1OH，m)，4.83(1H，d，7Hz)，4.01(1H，br，t，8Hz)，3.73(1H，br，d，11Hz)，3.48-3.60(2H，m)，3.39(1H，d，12Hz)，3.20(1H，d，11Hz)，2.50(1H，d，10Hz)，2.07(2H，t，11Hz)；LCMS：m/z 348/346[M+H]+@；Rt 1.20分钟。
4-[(1R)-1-苯基乙基]吗啉-(2S)-甲腈(47Ca)和
4-[(1R)-1-苯基乙基]吗啉-(2R)-甲腈(47Cb)
Figure A20048003684101771
向(R)-(-)-2-羟基乙基-α-苯乙胺(1.65g，10.0mmol)在乙醚(10ml)中在室温下加入2-氯酰基腈(0.80ml，10.0mmol)同时搅拌。当加入附加的2-氯酰基腈(0.8ml，10.0mmol)时该混合物在室温下搅拌4.5天。继续搅拌3.5天后，该反应混合物真空浓缩得到油。将油溶于干燥四氢呋喃(30ml)，在氮气下冷却至0℃和加入叔丁醇钾(1.23g，11.0mmol)。该溶液在0℃下搅拌2小时，随后回流1.5小时，冷却，用乙醚稀释和用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机相用2N盐酸萃取且水相通过加入和固体碳酸氢钠调至碱性，用乙醚萃取。有机相用硫酸镁干燥，过滤和蒸发得到褐色油。该粗产物通过快速色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷梯度100％乙酸乙酯-50/50[v/v])得到47Ca，47Cb，其为无色油(0.58g，27％％)；MW 216.29；C13H16N2O；1H NMR(CDCl3)7.25-7.38(SH，m)，4.6(1H，dd)，4.54(1H，dd)，3.91-4.06(2H，m)，3.66-3.82(2H，m)，3.39-3.49(2H，m)，2.30-2.89(4H，m)，1.39(3H，d).n2/z[M+H]+217。
苯基{(2S)-4-[(1R)-1-苯基乙基]吗啉-2-基}甲酮(48Ca)和
苯基{(2R)-4-[(1R)-1-苯基乙基]吗啉-2-基}甲酮(48Cb)
2分钟内向47Ca，47Cb(0.57g，2.64mmol)在干燥四氢呋喃(10ml)中的搅拌溶液内在0℃和氮气下滴加苯基氯化镁在四氢呋喃(2.0M，2.67ml)中的溶液。将浅黄色溶液在0℃下搅拌30分钟并且随后升至室温。2小时后将该混合物冷却，用2M盐酸猝灭并且在室温下剧烈搅拌1小时。加入水后并且用乙酸乙酯萃取，合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和蒸发得到油(0.63g)。通过柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷梯度0/100 to 20/80[v/v])得到48Ca，其为油(0.15g，19％％)；MW 295.38；C19H21NO2；1H NMR(CDCl3)：8.00(2H，d)，7.60(1H，t)，7.50(2H，t)，7.20-7.35(5H，m)，4.96(1H，d)，3.96-4.00(1H，m)，3，70-3.80(1H，m)，3.41(1H，q)，3.25(1H，br，d)，2.59(1H，br，d)，2.13-2.36(2H，m)，1.38(3H，d)。m/z[M+H]+296。
(R)-苯基{(2S)-4-[(1R)-1-苯基乙基]吗啉-2-基}甲醇(50C)
Figure A20048003684101781
向48Ca(0.08g，0.26mmol)和三苯基硅烷(0.34g，1.31mmol)在二氯甲烷(4ml)中的冷却至0℃的搅拌溶液内加入三氟化硼醚合物(0.09g，0.66mmol)，随后加入三氟乙酸(0.36ml，63mmol)。使该反应混合物升至室温并且3小时后用二氯甲烷(20ml)稀释，用碳酸氢钠水溶液中和。有机相用硫酸镁干燥，过量和蒸发得到所需产物。其由异丙醇和乙醚结晶纯化得到盐酸盐(0.05g，69％％)；MW 297.4；C19H23NO2；1H NMR(CDCl3)游离碱7.08-7.29(10H，m)，4.78(1H，d)，3.90-4.00(1H，m)，3.57-3.68(2H，m)，3.33(1H，q)，2.53-2.64(1H，m)，2.37-2.47(1H，m)，2.09-2.26(2H，m)，1.29(3H，d)，m/z[M+H]+298。
(R)-苯基{(2S)-4-[(1R)-1-苯基乙基]吗啉-2-基}甲基甲磺酸酯(51C)
Figure A20048003684101782
向50C(0.05g，0.17mmol)在二氯甲烷(1ml)中的溶液内室温下加入聚合物支持的Hünig氏碱((Argonaut，3.56mmol/g，0.089g，0.32mmol，1.9eq)和甲磺酰滤(0.02g，0.19mmol)。该混合物在氮气下搅拌6小时，随后过滤并且真空浓缩。粗产物通过快速柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/庚烷33/67[v/v])得到51C，其为无色油(0.035g，55％％)；MW 375.49；C20H25NO4S；1H NMR(CDCl3)7.20-7.35(10H，m)，5.46(1H，d)，3.79-3.88(2H，m)，3.59(1H，td)，3.4(1H，q)，2.68-2.78(2H，m)，2.68(3H，s)，2.03-2.24(2H，m)，1.34(3H，d)，m/z[M+H]+376。
(2S)-4-[(1R)-1-苯基乙基]-2-((S)-苯基{[2-(三氟甲基)苯基]硫代}甲基)吗啉(52C)
将51C(0.035g，0.093mmol)，碳酸钾(0.026g，0.19mmol)和2-三氟甲基苯硫醇(0.084g，0.47mmol)在干燥脱气二甲基甲酰胺(0.5ml)中的混合物在氮气和室温下搅拌3天。该反应混合物用水稀释，用乙醚萃取。萃取物用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和蒸发得到无色油(0.03g，71％)。通过快速柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/庚烷20/80[v/v])得到52C，其为无色油(0.03g，71％)；MW 457.56；C26H26F3NOS 1H NMR(CDCl3)7.53(1H，d)，7.10-7.28(13H，m)，4.39(1H，d)，3.85-4.04(2H，m)，3.8(1H，td)，3.35(1H，q)，2.70(1H，d)，2.40(1H，d)，2.30(1H，td)，2.10-2.20(1H，m)，1.29(3H，d).m/z[M+H]+458。
实施例1C：(2S)-2-((S)-苯基{[2-(三氟甲基)苯基]硫代}甲基)吗啉(9C
(S)(-苯基[(2S)-4-(苯基甲基)吗啉-2-基]甲基2-三氟甲基)苯基硫化物(8C)
Figure A20048003684101801
在通用方法1C的改进方法，化合物8C得自在二甲基甲酰胺(60ml)中的5Ca(4.00g，11.55mmol)，2-三氟甲基苯硫酚(2.47g，13.86mmol，1.2eq)和碳酸铯(4.95g，15.24mmol，1.1eq)其为褐色油，其中该反应进行约1小时(6.04g)。该油通过快速柱色谱纯化(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯梯度100-90/10[v/v])得到黄色油(4.83g，94％)；MW 443.54；C25H24F3NOS；1H NMR(CDCl3)：7.60(1H，dd，7Hz，1Hz)，7.17-7.39(13H，m)，4.50(1H，d，7Hz)，3.97-4.12(2H，m)，3.73(1H，dt，10Hz，2Hz)，3.59(1H，d，13Hz)，3.37(1H，d，13Hz)，2.57-2.68(2H，m)；2.18-2.38(2H，m)；LCMS(2.5分钟方法)：m/z 445[M+H]+@；Rt 1.50分钟。
(2S)-2-((S)-苯基{[2-(三氟甲基)苯基]硫代}甲基)吗啉(9C)
Figure A20048003684101802
按照通用方法2Ca，化合物9C(实施例1C)得自在无水二氯甲烷(75ml)中的8C(5.25g，11.84mmol)，固体支持的Hünig氏碱(Argonaut，3.56mmol/g，6.64g，23.67mmol，2eq)和氯甲酸α-氯乙基酯(3.83ml，35.51mmol，3eq)。蒸发溶剂后，得到浅褐色固体(5.60g)，将其由异丙醇重结晶。将该固体悬浮在乙酸乙酯中并且用氢氧化钠的水溶液(50ml的1M溶液)洗涤。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥和真空浓缩得到游离胺，其为无色油(3.10g，74％)；MW353.41；C18H18F3NOS；1H NMR(CDCl3)：7.46(1H，d，8Hz)，7.24(1H，d，7Hz)，7.05-7.2(7H，m)，4.28(1H，d，8Hz)，3.92(1H，d，11Hz)，3.80(1H，q，7Hz)，3.58(1H，dt，2Hz和11Hz)，2.69-2.87(2H，m)，2.59(2H，d，6Hz)，2.13-1.90(1H，br s)；LCMS(10分钟方法)：m/z 354[M+H]+@；Rt，5.26分钟。9的盐酸盐按照通用方法3C得到。
另一制备化合物9C(实施例1C)的方法，按照路线方案6C，如下：
向聚合物支持的Hünig氏碱(0.11g，0.40mmol)和52C(0.03g，0.066mmol)在干燥二氯甲烷(1ml)中的悬浮液内在室温和氮气下加入氯甲酸α-氯乙基酯(0.09g，0.066mmol)。将该混合物在室温下搅拌一个周末，随后过滤和真空浓缩。将其溶于甲醇，加热70℃达2小时，冷却，通过SCX色谱(洗脱剂：氨/甲醇1/1[v/v])纯化得到9C，其为无色油(0.01g，43％)。得到的9C的光谱数据9C与上述9C的相同。
实施例2C：(2S)-2-((S)-苯基{[2-(硫代甲基)苯基]硫代]甲基}吗啉(11C)
(2S)-2-[(S)-{[2-(甲硫基)苯基]硫代}(苯基)甲基]-4-(苯基甲基)吗啉(10C)
Figure A20048003684101811
按照通用方法1C的改进方法化合物10C得自在二甲基甲酰胺(35ml)中的5Ca(4.0g，11.55mmol)，2-甲基sulphenyl苯硫酚(2.17g，13.86mmol，1.2eq)和碳酸铯(4.42g，13.63mmol，1.18eq)，其中该混合物在50℃下加热1.5小时，冷却至室温，溶于甲醇和用SCX-2(100g)处理。SCX-2用甲醇洗涤。经过SCX色谱(洗脱剂：氨/甲醇1/1[v/v])和真空除去溶剂后得到10C，其为白色固体(4.92g)。通过快速柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/异己烷梯度10/90-30/70[v/v])的10C，其为白色固体(4.04g，83％)；MW 421.63；C27H27NOS2；1H NMR(CDCl3)：7.03-7.15(6H，m)，6.93-6.99(2H，m)，6.74(1H，td，7Hz，1Hz)，4.31(1H，d，8Hz)，3.95(1H，br，d，12Hz)，3.83(1H，td，8Hz，3.8Hz)，3.59(1H，td，11Hz和3Hz)，2.82(1H，td，12Hz和Hz)，2.61-2.75(3H，m)，2.35(3H，s)，1.73(1H，br，s)；LCMS(6分钟方法)：m/z 422[M+H]+@；Rt 3.36分钟。
(2S)-2-((S)-苯基{[2-(三氟甲基)苯基]硫代}甲基)吗啉(11C)
Figure A20048003684101821
按照通用方法2Ca，化合物11C(实施例2C)得自在无水二氯甲烷(75ml)的10C(4.02g，9.53mmol)，固体支持的Hünig氏碱(Argonaut，3.56mmol/g，5.02g，17.87mmol，2eq)和氯甲酸α-氯乙基酯(3.09ml，28.6mmol，3eq)。该混合物加热至40℃达1.5小时，随后在室温下搅拌过夜。将该反应混合物过滤和真空浓缩得到浅橙色液体。将其溶于甲醇(70ml)和加热至40℃达2小时。溶液产生的白色固体溶解溶于甲醇中并且通过SCX色谱纯化(洗脱剂：氨/甲醇1/1[v/v])。真空蒸发后得到11C其为浅黄色油(3.13g，99％)；MW 331.50；C18H21NOS2；1H NMR(CDCl3)：7.03-7.15(6H，m)，6.93-6.99(2H，m)，6.74(1H，td，7Hz，2Hz)，4.31(1H，d，8Hz)，3.95(1H，br，d，12Hz)，3.83(1H，td，8Hz，4Hz)，3.59(1H，td，11Hz，3Hz)，2.82(1H，td，12Hz，3Hz)，2.61-2.75(3H，m)，2.35(3H，s)，1.73(1H，br，s)。按照通用方法3C的改进方法化合物11C转化为其盐酸盐，其中将浅黄色油溶于异丙醇(-200ml)和过滤。加入氯化物(19ml的1M溶液，在乙醚中，19mmol)得到白色沉淀，将其进一步加入乙醚(-50ml)。该固体通过过滤分离并且用乙醚洗涤得到11C的盐酸盐，其为白色固体(3.03g，78％)；MW 367.96；C18H22ClNOS2；1H NMR(CDCl3)：9.94(2H，br，s)，7.06-7.18(6H，m)，6.94-7.03(2H，m)，6.78(1H，t，7Hz)，4.24-4.32(1H，m)，4.20(1H，d，6Hz)，3.89-4.06(2H，m)，3.18(2H，br，t，12Hz)，2.99(2H，br，s)，2.37(3H，s)；LCMS(10分钟方法)：m/z 332[M-HCl]+@；Rt 5.07分钟。
实施例3C：(2S)-2-[(S)-{[2-(1-甲基乙基)苯基]硫代}(苯基)甲基吗啉13C
(2S)-2-[(S)-{[2-(1-甲基乙基)苯基]硫代}(苯基)甲基]-4-(苯基甲基)吗啉(12C)
化合物12C按照通用方法1C的改进方法得自在二甲基甲酰胺(35ml)中的5Ca(4.04g，11.66mmol)，2异丙基亚磺酰基苯硫酚(2.35ml，14mmol，1.2eq)和碳酸铯(4.56g，14mmol，1.2eq)，其中该混合物加热至90℃达20分钟，令其冷却至室温，溶于乙酸乙酯(50ml)，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和真空减少得到黄色油，其他通过SCX色谱纯化(洗脱剂：氨/甲醇1/1[v/v])。真空除去溶剂，得到12C，其为白色固体(4.45，91％)；MW 417.62；C21H31NOS；1H NMR(CDCl3)：7.14-7.26(7H，m)，7.03-7.1(6H，m)，6.86-6.92(1H，m)，4.10(1H，d，8Hz)，3.88-3.94(2H，m)，3.62(1H，td，11Hz，2Hz)，3.37-3.47(2H，m)，3.22(1H，d，13Hz)，2.50(2H，d，11Hz)，2.12-2.29(2H，m)，1.05(3H，d，7Hz)，0.92(3H，d，7Hz)；LCMS(6分钟方法)：m/z 418[M+H]+@；Rt 3.72分钟。
(2S)-2-[(S)-{[2-(1-甲基乙基)苯基]硫代}(苯基)甲基]吗啉(13C)
Figure A20048003684101841
化合物13C(实施例3C)按照通用方法2Ca得自在无水二氯甲烷(50ml)的12C(4.44g，10.65mmol)，固体支持的Hünig氏碱(Argonaut，3.56mmol/g，6.05g，21.54mmol，2eq)和氯甲酸α-氯乙酯(3.30ml，32.0mmol，3eq)。该混合物加热至40℃达1.5小时，随后在室温下搅拌过夜。将该反应混合物过滤和真空浓缩得到浅黄色液体。将其溶于甲醇(50ml)和加热至60℃达1.5小时。该反应混合物冷却至室温和通过SCX色谱纯化(洗脱剂：氨/甲醇1/1[v/v])得到13C其为浅黄色油；MW 327.49；C20H25NOS；1H NMR(CDCl3)：7.22(1H，d，8Hz)，7.03-7.13(7H，m)，6.87-6.92(1H，m)，4.04(1H，d，8Hz)，3.94-3.99(1H，m)，3.79(1H，td，9Hz，3Hz)，3.61(1H，td，11Hz，3Hz)，3.41(1H，sept.，7Hz)，2.82(1H，td，12Hz和3Hz)，2.72(1H，br，d，12Hz)，2.52-2.63(2H，m)，1.70(1H，br，s)，1.05(3H，d，7Hz)，0.91(3H，d，7Hz)。化合物13C按照通用方法3C的改进方法转化为其盐酸盐，其中浅黄色油溶于醚(50ml)，和过滤。加入干燥乙醚中的氯化氢(19ml的1M溶液，在乙醚中)得到白色沉淀，向其中进一步加入乙醚(50ml)。将该反应混合物浓缩，残余物用乙醚洗涤得到白色固体(2.76g，由5Ca得到69％总收率)；MW363.95；C20H25NOS.HCl；1H NMR(CDCl3)：9.91(2H，br，s)，7.05-7.22(7H，m)，6.91-6.96(2H，m)，4.23-4.31(1H，m)，4.08-3.90(3H，m)，3.31-3.41(1H，m)，3.04-3.21(2H，br，m)，2.91-2.99(2H，br，m)，1.06(3H，d，7Hz)，0.93(3H，d，7Hz)；LCMS(10分钟方法)：m/z 327[M-HCl]+@；Rt 5.7分钟。
实施例4C：(2S)-2-[(S)-([1，1’-联苯基]-2-基硫代)(苯基)甲基]吗啉(15C)
(2S)-2-[(S)-([1，1’-联苯基]-2-基硫代)(苯基)甲基]-4-(苯基甲基)吗啉(14C)
化合物14C按照通用方法1C的改进方法得自在在二甲基甲酰胺(50ml)中的5Ca(2.16g，6.24mmol)，2-苯基sulphenyl-苯硫酚(2.35ml，14mmol，1.2eq)和碳酸铯(2.43g，7.5mmol，1.2eq)，冷却至室温，溶于乙酸乙酯(50ml)，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和真空减少得到黄色油。通过SCX色谱纯化(洗脱剂：氨/甲醇1/1[v/v])，随后通过真空蒸发得到14C，其为白色固体(0.59g，90％)；MW 451.64，C30H29NOS；1H NMR(CDCl3)：6.93-7.34(19H，m)，3.92(1H，br，d，6Hz)，3.63-3.76(2H，m)，3.45(1H，t，10Hz)，3.33(1H，d，13Hz)，3.17(1H，d，12Hz)，2.39(1H，d，12Hz)，2.20(1H，d，11Hz)，1.97-2.07(1H，m)，1.82-1.92(1H，m)；LCMS(6分钟方法)：m/z 452[M+H]+@；Rt 3.69分钟。
(2S)-2-[(S)-([1，1’-联苯基]-2-基硫代)(苯基)甲基]吗啉(15C)
Figure A20048003684101852
化合物15C(实施例4C)按照通用方法2Ca得自在无水二氯甲烷(50ml)的14C(2.95g，6.54mmol)，固体支持的Hünig氏碱(Argonaut，3.56mmol/g，13.06g，21.54mmol，2eq)和氯甲酸α-氯乙酯(2.0ml，19.6mmol，3eq)。该反应混合物真空浓缩得到浅黄色液体。将其溶于甲醇(70ml)和加热至40℃达2小时。从溶液中析出白色固体，将其溶于甲醇和通过SCX色谱纯化(洗脱剂：氨/甲醇1/1[v/v])。真空除去溶剂后得到15C，其为浅黄色油；MW 361.51；C23H23NOS；1H NMR(CDCl3)：7.0-7.45(14H，m)，3.95(1H，d，8Hz)，3.65-3.85(2H，m)，3.35(1H，d，12Hz)，3.2(1H，d，12Hz)，2.45(1H，d，10Hz)，2.20(1H，d，10Hz)，2.0-2.15(1H，m)，1.8-2.0(1H，m)；LCMS(12分钟方法)：m/z 363[M+H]+@；Rt 3.00分钟。按照通用方法3C的改进方法15C转化为其盐酸盐，其中浅黄色油溶于异丙醇(～200ml)，和过滤。加入氯化氢(19ml的1M溶液，在乙醚中)得到白色沉淀，其进一步加入乙醚(-50ml)。通过过滤分离固体并且用乙醚洗涤得到15C的盐酸盐，其为白色固体(1.95g，自5Ca起始的75％总收率)；MW 397.97；C23H23NOS.HCl；1H NMR(CDCl3)：9.80(2H，br，s)，7.38-7.03(12H，m)，6.90-6.96(2H，m)，3.85-4.00(2H，m)，3.72-3.82(1H，m)，3.66(1H，d，5Hz)，2.98-3.10(1H，m)，2.81(1H，br，s)，2.62(2H，br，s)；LCMS(12分钟方法)：m/z 362[M+H]+@；Rt 2.99分钟。
实施例5C：(2S)-2-[(S)-[(2-氟苯基)硫代](苯基)甲基]吗啉(17C)
(2S)-2-[(S)-[(2-氟苯基)硫代](苯基)甲基]-4-苯基甲基)吗啉(16Ca)
和
(2R)-2-[(R)-[(2-氟苯基)硫代](苯基)甲基]-4-苯基甲基)吗啉(16Cb)
化合物16Ca，16Cb按照通用方法1C得自在二甲基甲酰胺(50ml)中的5Ca，5Cb(0.114g，0.33mmol)，2-氟苯硫酚(0.045g，0.36mmol，1.2eq)和碳酸铯(0.12g，0.36mmol，1.2eq)，其为浅黄色油(0.14g，65％)；MW 393.53；C24H24FNOS；1H NMR(CDCl3)：7.12-7.36(12H，m)，6.87-6.99(2H，m)，4.48(1H，d，8Hz)，4.00-4.11(2H，m)，3.77(1H，td，11Hz，2Hz)，3.60(1H，d，13Hz)，3.37(1H，d，13Hz)；2.63(2H，t，10Hz)，2.16-2.31(2H，m)；LCMS(2.5分钟方法)：m/z 394[M+H]+@；Rt 1.41分钟。
(2S)-2-[(S)-[(2-氟苯基)硫代](苯基)甲基]吗啉(17C)
Figure A20048003684101871
化合物17C(实施例5C)按照通用方法2Ca得自在无水二氯甲烷(5ml)中的16Ca，16Cb(0.72g，0.18mmol)，固体支持的Hünig氏碱(Argonaut，3.56mmol/g，2.0g，0.56mmol，3eq)和氯甲酸α-氯乙基酯(0.62ml，0.56mmol，3eq)，其为粘性黄色油(0.046g，82％)，由其得到17C，通过手性HPLC分离(0.016g)后其为单一异构体；手性LC(AD)：10.83分钟。LC纯度＝91％(UV254nm)/98％(ELS)；LCMS(10分钟方法)：m/z 304[M+H]+@；Rt 5.82分钟；HPLC纯度＝84％(UV215nm)/98％(ELS)；MW-303.41；C17H18FNOS；1H NMR(CDCl3)：7.13-7.00(7H，m)，6.87-6.76(2H，m)，4.29(1H，d，9Hz)，3.98-3.93，(1H，m)，3.78(1H，td，9Hz和4Hz)，3.60(1H，td，11Hz和3Hz)，2.82(1H，td，12Hz，3Hz)，2.76-2.70(1H，m)，2.57-2.53，(2H，m)，NH信号未观察到；LCMS(10分钟方法)：m/z 304[M+H]+@；Rt 5.84分钟；HPLC纯度＝100％ ％(ELS)。化合物17C按照通用方法3C转化为其盐酸盐。
实施例6C：(2S)-2-[(S)-[(2-乙基苯基)硫代](苯基)甲基]吗啉(19C)
(2S)-2-[(S)-[(2-乙基苯基)硫代](苯基)甲基]-4-(苯基甲基)吗啉(18Ca)
和
(2R)-2-[(R)-[(2-乙基苯基)硫代](苯基)甲基]-4-(苯基甲基)吗啉(18Cb)
化合物18Ca，18Cb按照通用方法1C的改进方法得自二甲基甲酰胺(5ml)中的5Ca，5Cb(0.2g，0.58mmol)，2-乙基-苯硫酚(0.16g，1.16mmol，2eq)和碳酸铯(0.23g，0.7mmol，1.2eq)，其中该反应混合物加热至95℃达2小时。通过快速柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷9/1[v/v])得到18Ca，18Cb，其为白色固体(0.15g，65％ ％)；MW 403.59；C26H29NOS；1H NMR(CDCl3)：6.96-7.40(14H，m)，4.22(1H，d，7Hz)，3.96-4.01(2H，m)，3.72(1H，td，11Hz和2Hz)，3.52(1H，d，13Hz)，3.32(1H，d，13Hz)，2.68(2H，q，8Hz)，2.59(2H，br d，12Hz)，2.06-2.21(2H，m)，1.12(3H，t，7Hz)；LCMS(2.5分钟方法)m/z 404[M+H]+@；Rt 1.49分钟。
(2S)-2-[(S)-[(2-乙基苯基)硫代](苯基)甲基]吗啉(19C)
化合物19C(实施例6C)按照通用方法2Ca得自无水二氯甲烷(5ml)中的18Ca，18Cb(0.18g，0.52mmol)，固体支持的Hünig氏碱(Argonaut，3.56mmol/g，3.7g，1.04mmol，2eq)和氯甲酸α-氯乙基酯(0.34ml，3.12mmol，3eq)，其为粘性黄色油(0.21g，86％)，由其通过手性HPLC在手性OD半制备柱上分离后得到19C；手性LC(OD)：15.95分钟。LC纯度＝100％(UV254nm)/100％(ELS)；MW 313.47；C19H23NOS；1H NMR(CDCl3)：7.17(1H，d，8Hz)，7.12-7.05(5H，m)，7.01(2H，d，4Hz)，6.87-6.93(1H，m)，4.07(1H，d，8Hz)，3.92-3.97(1H，m)，3.74-3.80(1H，m)，3.59(1H，td，11Hz，3Hz)，2.80(1H，td，12Hz和3Hz)，2.71(1H，br，d，12Hz)，2.63-2.54(4H，m)，1.64(1H，br，s)，1.04(3H，t，8Hz)；LCMS(10分钟方法)：m/z 314[M+H]+@；Rt5.92分钟。19C按照通用方法3C转化为其盐酸盐；MW 349.93；C19H23NOS.HCl；1H NMR.(CDCl3)：10.10(2H，br，s)，7.13-7.28(8H，m)，7.02-7.08(1H，m)，4.36(1H，br，s)，4.01-4.17(3H，br，m)，3.16-3.31(2H，br，m)，2.92-3.09(2H，br，m)，2.71(2H，q，8Hz)，1.15(3H，t，7Hz)。
实施例7C：(2S)-2-[(S)-{[2-(甲氧基)苯基]硫代}(苯基)甲基]吗啉(21C)
(2S)-2-[(S)-{[2-(甲氧基)苯基]硫代}(苯基)甲基]-4-(苯基甲基)吗啉(20Ca)
和
(2R)-2-[(R)-{[2-(甲氧基)苯基]硫代}(苯基)甲基]-4-(苯基甲基)吗啉(20Cb)
Figure A20048003684101891
化合物20Ca，20Cb按照通用方法1C的改进方法得自二甲基甲酰胺(5ml)中的5Ca，5Cb(0.18g，0.52mmol)，2甲氧基苯硫酚(0.074ml，0.57mmol，1.2eq)和碳酸铯(0.17g，0.52mmol，1.2eq)，其中该反应在95℃下加热2.5小时。通过快速柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷梯度15/85-25/75[v/v])后得到20Ca，20Cb，其为粘性黄色油(0.17g，83％)；MW 405.56；C25H27NO2S；1H NMR(CDCl3)：7.01-7.26(12H，m)，6.58-6.63(2H，m)，4.39(1H，d，7Hz)，3.86-3.91(2H，m)，3.71(3H，s)，3.56-3.62(1H，m)，3.42(1H，d，11Hz)；3.21(1H，d，11Hz)，2.46-2.52(2H，m)，2.01-2.11(2H，m)；LCMS(10分钟方法)：Wz 406[M+H]+@；RT 6.09分钟。
(2S)-2-[(S)-{[2-(甲氧基)苯基]硫代}(苯基)甲基]吗啉(21C)
Figure A20048003684101901
化合物21C(实施例7C)按照通用方法2Ca得自无水二氯甲烷(5ml)的20Ca，20Cb(0.1g，0.25mmol)，固体支持的Hünig氏碱(Argonaut，3.56mmol/g，1.78g，0.5mmol，2eq)和氯甲酸α-氯乙基酯(0.16ml，1.5mmol，3eq)，其为粘性黄色油(0.06g，77％)，通过手性HPLC在Chiralcel OJ半制备柱上分离后得到21C。手性LC：11.45分钟.LC纯度＝100％；MW 315.44；C18H21NO2S；1H NMR(CDCl3)：7.14-7.34(7H，m)，6.74-6.84(2H，m)，4.50(1H，d，8Hz)，4.10(1H，d，11Hz)，3.85-4.00(4H，m)，3.74(1H，dt，1Hz，11Hz)，2.82-3.02(2H，m)，2.66-3.02(3H，m)；LCMS(10分钟方法)：m/z 316[M+H]+@；Rt 4.87分钟。21C按照通用方法3C转化为其盐酸盐。
实施例8C：(2S)-2-[(S)-({2-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}硫代)(苯基)甲基]吗啉(23C)
(2S)-2-[(S)-({2-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}硫代)(苯基)甲基]-4-(苯基甲基)吗啉(22Ca)
和
(2R)-2-[(R)-({2-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}硫代)(苯基)甲基]-4-(苯基甲基)吗啉(22Cb)
Figure A20048003684101911
化合物22Ca，22Cb按照通用方法1C的改进方法得自二甲基甲酰胺(15ml)中的5Ca，5Cb(0.57g，1.7mmol)，2-异丙氧基-苯硫酚(0.94g，5.61mmol)和碳酸铯(2.18g，6.72mmol，1.2eq)，该反应混合物在95℃下加热3小时。通过SCX色谱纯化(洗脱剂：氨/甲醇1/1[v/v])后得到22Ca，22Cb，其为深黄色油(0.56g，76％％)；MW 433.62；
C27H31NO2S；1H NMR(CDCl3)：7.01-7.24(7H，m)，6.94-7.09(5H，m)，6.64(1H，d，8Hz)，6.56(1H，td，8Hz，1Hz)，4.42-4.51(2H，m)，3.83-3.92(2H，m)，3.56(1H，td，11Hz和3Hz)，3.42(1H，d，13Hz)，3.24(1H，d，13Hz)，2.52(1H，d，11Hz)，2.46(1H，d，11Hz)，2.05-2.17(2H，m)，1.29(3H，d，6Hz)，1.27(3H，d，6Hz)；LCMS(2.5分钟方法)：434[M+H]+@；RT 1.44分钟。
(2S)-2-[(S)-({2-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}硫代)(苯基)甲基]吗啉(23C)
Figure A20048003684101912
采用手性HPLC在OD半制备柱上分离后，化合物23C(实施例8C)按照通用方法2Ca得自无水二氯甲烷(5ml)的22Ca，22Cb(0.56g，1.3mmol)，固体支持的Hünig氏碱(Argonaut，3.56mmol/g，0.73g，2.6mmol，2eq)和氯甲酸α-氯乙基酯(0.16ml，1.5mmol，3eq)，其为粘性黄色油(0.41g，93％)。手性LC(OD)：12.51分钟.LC纯度＝100％(UV254nm)/100％(ELS)；MW 343.49；C20H25NO2S；1HNMR(CD3)：7.13-7.20(1H，m)，6.96-7.12(6H，m)，6.67(1H，d，8Hz)，6.59(1H，td，7Hz，1Hz)，4.48(1H，sept.，6Hz)，4.38(1H，d，7Hz)，3.90-3.95(1H，m)，3.73(1H，td，8Hz，4Hz)，3.54(1H，td，11Hz和3Hz)，2.79(1H，td，12Hz和3Hz)，2.62-2.72(3H，m)，1.55(1H，br，s)，1.32(3H，d，6Hz)，1.29(3H，d，6Hz)；LCMS(10分钟方法)：m/z 344[M+H]+@；Rt 6.19分钟；HPLC纯度＝92％(UV215nm)。按照通用方法3C 23C转化为其盐酸盐；MW 379.95；C20H25NO2S.HCl；1H NMR(CDCl3)：9.81-10.04(2H，br，m)，7.03-7.25(7H，m)，6.71(1H，d，8Hz)，6.63(1H，t，7Hz)，4.51(1H，sept.，6Hz)，4.31(1H，d，6Hz)，4.15-4.23(1H，m)，3.83-4.03(2H，m)，3.05-3.18(2H，m)，2.80-3.03(2H，m)，1.31(3H，d，6Hz)，1.29(3H，d，6Hz)。
实施例9C：2-{[(S)-(2S)-吗啉-2-基(苯基)甲基]硫代}苯基三氟甲基醚(25C)
(2S)-4-(苯基甲基)-2-[(S)-苯基({2-[(三氟甲基)氧基]苯基}硫代)甲基]吗啉(24Ca)
和
(2S)-4-(苯基甲基)-2-[(S)-苯基({2-[(三氟甲基)氧基]苯基}硫代)甲基]吗啉(24Cb)
化合物24Ca，24Cb得自5Ca，5Cb(0.011g，0.33mmol)，2三氟甲氧基苯硫酚(1.2eq，0.077g，0.39mmol)和碳酸铯(0.15g，0.47mmol，1.2eq)in二甲基甲酰胺(15ml)following modification of通用方法1C其中该反应was heated at95 C for 1.5小时。该反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释(20ml)，washed sequentially with水和盐水，用硫酸钠干燥和最后真空浓缩得到浅黄色油(0.14g，92％)；MW 459.53；C25H24F3NO2S；1H NMR(CDCl3)：7.13-7.41(13H，m)，7.08-7.13(1H，m)，4.51(1H，d，8Hz)，3.99-4.07(2H，m)，3.73(1H，td，9Hz，2.5Hz)，3.57(1H，d，13Hz)，3.37(1H，d，13Hz)；2.57-2.66(2H，m)，2.20-2.31(2H，m)；LCMS(10分钟方法)：m/z 460[M+H]’@；Rt 6.69分钟。
2-{[(S)-(2S)-吗啉-2-基(苯基)甲基]硫代}苯基三氟甲基醚(25C)
化合物25C(实施例9C)按照通用方法2Ca得自无水二氯甲烷(5ml)中的24Ca，24Cb(0.06g，0.13mmol)，固体支持的Hünig氏碱(Argonaut，3.56mmol/g，0.073g，0.026mmol，2eq)和氯甲酸α-氯乙基酯(0.04ml，0.39mmol，3eq)，其为粘性黄色油(0.021g，44％)，由其在采用手性HPLC在OD半制备柱上分离后得到25C。手性LC(OJ)：12.60分钟。LC纯度＝98％(W24nm)/100％(ELS)；MW 369.41；
C18H18F3NO2S；1H NMR(CDCl3)：7.02-7.21(8H，m)，6.91-6.96(1H，m)，4.28(1H，d，8Hz)，3.93(1H，br，d 11Hz)，3.75-3.81(1H，m)，3.60(1H，td，11Hz和3Hz)，2.71-2.86(2H，m)，2.61(2H，d，6Hz)，1.90(1H br，s)；LCMS(10分钟方法)：m/z370[M+H]+@；Rt 5.86分钟。
实施例10C：(2S)-2-[(S}-[(2-甲基苯基)硫代](苯基)甲基]吗啉(27C)
(2S)-2-[(S)-[(2-甲基苯基)硫代](苯基)甲基]-4-(苯基甲基)吗啉(26Ca)
和
(2R)-2-[(R)-[(2-甲基苯基)硫代](苯基)甲基]-4-(苯基甲基)吗啉(26Cb)
Figure A20048003684101941
化合物26Ca，26Cb按照通用方法1C得自二甲基甲酰胺(15ml)中的5Ca，5Cb(0.1g，0.29mmol)，2甲基苯硫酚(0.04ml，0.31mmol)和碳酸铯(0.125g，0.37mmol，1.2eq)，其为无色油(0.13g，85％)；MW 389.56；C25H27NOS；1H NMR(CDCl3)：6.84-7.24(14H，m)，4.14(1H，d，8Hz)，3.85-3.95(2H，m)，3.60(1H，dt，10Hz，3Hz)，3.42(1H，d，13Hz)；3.21(1H，d，13Hz)，2.46-2.54(2H，m)，2.18(3H，s)，1.97-2.13(2H，m)；LCMS(2.5分钟方法)：m/z 390[M+H]+@；R，1.49分钟。
(2S)-2-[(S)-[(2-甲基苯基)硫代](苯基)甲基]吗啉(27C)
Figure A20048003684101942
化合物27C(实施例10C)按照通用方法2Ca得自无水二氯甲烷(5ml)中的26Ca，26Cb(0.04g，0.12mmol)，固体支持的Hünig氏碱(Argonaut，3.56mmol/g，0.89g，0.24mmol，2eq)和氯甲酸α-氯乙基酯(0.04ml，0.36mmol，3eq)，其为粘性黄色油(0.03g，75％)，由其经手性分离后得到27C。手性LC(OJ)：15.84分钟。LC纯度＝98.57％(UV254nm)；MW299.44；C18H21NOS；1H NMR(CDCl3)：6.86-7.21(9H，m)，4.08(1H，d，7Hz)，3.75(1H，br s)，3.58(1H，br s)，2.34-3.1(4H，m)，2.20(3H，s)；1.41-2.04(2H，m)；LCMS(10分钟方法)：m/z 300[M+H]″@；R，5.08分钟。27C按照通用方法3C转化为其盐酸盐。
实施例11C：(2S)-2-{(S)-苯基](2-丙基苯基)硫代]甲基}吗啉(29C)
(S)-苯基[(2S)-4-(苯基甲基)吗啉-2-基]甲基-2-丙基苯基硫化物(28Ca)
和
(R)-苯基[(2R)-4-(苯基甲基)吗啉-2-基]甲基-2-丙基苯基硫化物(28Cb)
化合物28Ca，28Cb按照通用方法1C的改进方法得自二甲基甲酰胺(5ml)中的5Ca(0.53g，1.50mmol)，2-正丙基苯硫酚(0.025g，1.65mmol)和碳酸铯(0.59g，1.8mmol，1.2eq)，其中该反应在95℃下加热3小时。通过SCX柱色谱纯化(洗脱剂：氨/甲醇1/1[v/v])后得到28Ca，28Cb，其为深黄色油(0.56g，90％％)；MW 417.62；
C27H31NOS；1H NMR(CDCl3)：7.23-7.12(6H，m)，7.06-7.11(5H，m)，6.97-6.99(2H，m)，6.87-6.92(1H，m)，4.13(1H，d，8Hz)，3.86-3.94(2H，m)，3.61(1H，td，11Hz，2Hz)，3.44(1H，d，13Hz)，3.23(1H，d，13Hz)，2.46-2.59(4H，m)，2.01-2.14(2H，m)，1.34-1.52(2H，m)，0.83(3H，t，7Hz)；LCMS(2.5分钟方法)：m/z 418[M+H]+@；Rt 1.55分钟。
(2S)-2-{(S)-苯基[(2-丙基苯基)硫代]甲基}吗啉(29C)
化合物29C(实施例11C)按照通用方法2Ca得自无水二氯甲烷(5ml)中的28Ca，28Cb(0.56g，1.35mmol)，固体支持的Hünig氏碱(Argonaut，3.56mmol/g，0.75g，2.7mmol，2eq)和氯甲酸α-氯乙基酯(0.44ml，4.05mmol，3eq)，其为粘性黄色油(0.41g，93％)；MW 327.49；C20H25NOS；1H NMR(CDCl3)：7.17(1H，br，d，7Hz)，7.07-7.12(5H，m)，6.96-7.00(2H，m)，6.88-6.93(1H，m)，4.07(1H，d，8Hz)，3.93-3.98(1H；m)，3.74-3.80(1H，m)，3.60(1H，td，11Hz，3Hz)，2.81(1H，td，12Hz和3Hz)，2.72(1H，br，d，12Hz)，2.48-2.62(4H，m)，1.36-1.59(3H，m)，0.83(3H，t，7Hz)；LCMS(2.5分钟方法)：m/z 328[M+H]+@；Rt 1.40分钟(一个主峰)。
实施例12C：2-{[(S)-(2S)-吗啉-2-基(苯基)甲基]硫代}苯甲酸甲酯(31C)
2-({(S)-苯基[(2S)-4-(苯基甲基)吗啉-2-基]甲基}硫代)苯甲酸甲酯(30Ca)
和
2-({(R)-苯基[(2R)-4-(苯基甲基)吗啉-2-基]甲基}硫代)苯甲酸甲酯(30Cb)
化合物30Ca，30Cb按照通用方法1C的改进方法得自在干燥四氢呋喃(5ml)中的5Ca，5Cb(0.5g，1.45mmol)，硫代水杨酸甲酯(0.49g，2.89mmol)和碳酸钾(0.21g，1.52mmol)，其中将溶剂脱气并且用氮气净化，之后加入硫代水杨酸甲酯。该反应混合物在室温下搅拌18小时，此后该反应混合物倾至水上并且用乙醚萃取2次。有机层用水洗涤，干燥和真空蒸发。通过SCX柱色谱纯化(洗脱剂：氨/甲醇1/1[v/v])后得到30Ca，30Cb，其为无色固体(0.18g，29％％)；MW433.57；C26H27NO3S；1H NMR(CDCl3)：8.65-8.85(1H，m)，6.95-7.45(13H，m)，4.45(1H，d，8Hz)，3.85-4.05(1H，m)，3.8(3H，s)，3.65(1H，dt，1Hz和7Hz)，3.55(1H，d，11Hz)，3.25(1H，d，11Hz)，2.5-2.6(2H，m)；2.0-2.15(2H，m)；FIA：7n/z 462[M+H]+。
2-{[(S)-(2S)-吗啉-2-基(苯基)甲基]硫代}苯甲酸甲酯(31C)
化合物31C(实施例12C)按照通用方法2C得自无水二氯甲烷(5ml)中的30Ca，30Cb(0.2g，0.46mmol)，固体支持的Hünig氏碱(Argonaut，3.56mmol/g，0.08g，2.77mmol，6eq)和氯甲酸α-氯乙基酯(0.5ml，4.62mmol，10eq)，其为白色固体(0.16g，91％)，由其采用手性HPLC在手性OJ半制备柱上分离后得到31C。手性LC(OJ)：12.32分钟.LC纯度＝100％(UV24nm)；MW 343.45。按照通用方法3C将31转化为其盐酸盐；1H NMR(d6DMSO)：9.30-9.5(1H，m)，7.75-7.80(1H，m)，7.1-7.55(8H，m)，4.82(1H，d，8Hz)，3.95-4.15(2H，m)，3.65.3.9(3H，m)，3.55(3H，s)，2.80-3.25(2H，m)。
实施例13C：(2S)-2-((S)-(3-氟苯基){[2-(三氟甲基)苯基]硫代}甲基)吗啉(33C)
(2S)-2-((S)-(3-氟苯基){[2-(三氟甲基)苯基]硫代}甲基)-4-(苯基甲基)吗啉(32Ca)
和
(2R)-2-((R)-(3-氟苯基){[2-(三氟甲基)苯基]硫代}甲基)-4-(苯基甲基)吗啉(32Cb)
化合物32Ca，32Cb如路线方案5C所示、由38Ca，38Cb(0.33g，0.91mmol)按照通用方法4C得到，柱色谱后其为白色固体(0.28g，67％)；MW 461.53；C25H23F4NOS；1H NMR(CDCl3)6.75-7.65(1H，m)，6.85-7.33(12H，m)，4.45(2H，d，8Hz)，3.6-3.75(2H，m)，3.45(1H，d 12Hz)，3.3(1H，d 12Hz)，2.45-2.7(2H，br，m)，)，2.1-2.3(2H，br，m)；FIA：m/z 462[M+H]+。
(2S)-2-((S)-(3-氟苯基){[2-(三氟甲基)苯基]硫代}甲基)吗啉(33C)
Figure A20048003684101982
化合物33C(实施例13C)按照通用方法2Ca得自无水二氯甲烷(5ml)中的32Ca，32Cb(0.28g，0.615mmol)，固体支持的Hünig氏碱(Argonaut，3.56mmol/g，0.19g，0.68mmol，1.1eq)和氯甲酸α-氯乙基酯(0.07ml，0.68mmol，1.1eq)，其为无色油(0.22g，95％)，由其通过手性色谱在Chiralcel OJ半制备柱上分离后得到33C。手性LC(OJ)：13.33分钟。LC纯度＝98.37％(UVJ；MW 371.4；C18H17F4NOS。LCMS(12分钟方法)：m/z 372[M+H]+@；Rt 5.2分钟.33C转化为其盐酸盐按照通用方法3C；MW 407.86；C18H17F4NOS.HCl；1H NMR(CDCl3)9.8-10.2(1H，br)，7.4-7.6(1H，m)，(6.85-7.45(8H，m)，4.05-4.45(4H，br，m)，2.90-3.41(4H，br，m)。
实施例14C：(2S)-2-((S)-(4-氯苯基){[2-(三氟甲基)苯基]硫代}甲基)吗啉(35C)
(2S)-2-((S)-(4-氯苯基){[2-(三氟甲基)苯基]硫代}甲基)-4-(苯基甲基)吗啉(34Ca)
和
(2R)-2-((R)-(4-氯苯基){[2-(三氟甲基)苯基]硫代}甲基)-4-(苯基甲基)吗啉(34Cb)
Figure A20048003684101991
化合物34Ca，34Cb如路线方案5C所示、由39Ca，39Cb(0.4g，1.06mmol，1.1eq)、碳酸铯(0.33g，1.0mmol，1.1eq)和2-三氟甲基苯硫醇(0.19g，1.06mmol，1.1eq)按照通用方法1C的改进方法得到，其中该反应在室温下搅拌1.5小时，柱色谱(洗脱剂：梯度己烷/乙酸乙酯10/90-25/75[v/v])(0.409g，80％)后其为白色固体；MW 477.98；
C25H23F3ClNOS；1H NMR(CDCl3)7.1-7.65(13H，m)，4.45(1H，d，8Hz)，3.85-4.0(2H，m)，3.55(1H，m)，3.3(1H，d 12Hz)，3.3(1H，d 12Hz)，2.45-2.65(2H，br)，)，2.1-2.3(2H，br，m)；FIA：m/z 478[M+H]+。
(2S)-2-((S)-(4-氯苯基){[2-(三氟甲基)苯基]硫代}甲基)吗啉(35C)
Figure A20048003684102001
化合物35C(实施例14C)按照通用方法2Ca得自无水二氯甲烷(5ml)中的34Ca，34Cb(0.41g，0.86mmol)，固体支持的Hünig氏碱(Argonaut，3.56mmol/g，0.27g，0.94mmol，1.1eq)和氯甲酸α-氯乙基酯(0.10ml，0.94mmol，1.1eq)，其为无色油(0.28g，84％收率)，由其在采用手性HPLC在ChiralPak-AD OJ半制备柱上分离后得到35C；MW 387.85；C18H17ClF3NOS；LCMS(12分钟方法)：m/z372[M+H]+@；Rt 5.2分钟。按照通用方法3C使35C转化为其盐酸盐；MW 423.96；C18H17ClF3NOS.HCl；1H NMR(CDCl3)：9.8-10.2(1H，br)，7.4-7.6(1H，m)，7.07-7.35(7H，m)，3.8-4.45(4H，br，m)，2.85-3.45(4H，br，m)。
实施例15C：(2S)-2-((S)-(2-氟苯基){[2-(甲氧基)苯基]硫代}甲基)吗啉(37C)
(2S)-2-((S)-(2-氟苯基){[2-(甲氧基)苯基]硫代}甲基)-4-(苯基甲基)吗啉(36Ca)
和
(2R)-2-((R)-(2-氟苯基){[2-(甲氧基)苯基]硫代}甲基)-4-(苯基甲基)吗啉(36Cb)
Figure A20048003684102002
化合物36Ca，36Cb按照通用方法1C的改进方法得自7Ca，7Cb(0.45g，1.17mmol)，碳酸铯(0.42g，1.29mmol，1.1eq)和2-甲氧基-苯硫酚(0.82g，5.87mmol)，其中该反应混合物加热至95℃达2小时，随后在室温下搅拌18小时。通过快速柱色谱纯化(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯80/20[v/v])后得到36Ca，36Cb，其为无色油(0.36g，72％ ％)；MW 423.55；C25H26FNOS；1H NMR(CDCl3)：6.65-7.5(13H，m)，4.9(1H，d，7Hz)，3.9-4.05(2H，m)，3.8(3H，s)，3.6(1H，dt，8Hz和1Hz)，3.45(1H，d，13Hz)，3.15(1H，d，13Hz)，2.60(2H，t，8Hz)，2.05-2.2(2H，m)；FIA：m/z 424[M+H]+。
(2S)-2-((S)-(2-氟苯基){[2-(甲氧基)苯基]硫代}甲基)吗啉(37C)
Figure A20048003684102011
化合物37C(实施例15C)按照通用方法2Ca得自无水二氯甲烷(5ml)中的36Ca，36Cb(0.43g，1.02mmol)，固体支持的Hünig氏碱(Argonaut，3.56mmol/g，0.37g，1.12mmol，1.1eq)和氯甲酸α-氯乙基酯(1.08ml，10.12mmol，10eq)，通过手性HPLC在ChiralPak-AD半制备柱上分离后其为无色油(0.34g，99％)。手性LC：12.86分钟。LC纯度＝99.1(UV254nm)；MW 369.89；C18H20FNOS；FIA：m/z334[M+H]+。按照通用方法3C使37C转化为其盐酸盐；MW 333.43；
C18H20FNOS；1H NMR(CDCl3)：7.2-7.3(1H，m)，6.85-7.2(8H，m)，4.85(1H，d，8Hz)，3.95-4.15(2H，m)，3.85.3.9(3H，m)，3.7(1H，dt，1Hz和7Hz)，2.6-3.0(4H，m)。
实施例16C：2-[2-甲基-1-(2-三氟甲基-苯基硫烷基)-丙基]-吗啉(56C)
4-苄基-2-(1-羟基-2-甲基-丙基)-吗啉-3-酮(53C)
Figure A20048003684102021
40分钟内向2C(5.05g，26.4mmol)在四氢呋喃(25ml)中的搅拌溶液内于-78℃和氮气下滴加二异丙基胺化锂(14.5ml的2M溶液，29.0mmol)。相同温度下将该反应混合物搅拌30分钟，此后在30分钟内滴加异丁醛(2.63ml，29.0mmol)在四氢呋喃(15ml)中的溶液。1小时后，使该反应混合物升至室温并且通过加入饱和氯化铵溶液猝灭。用二氯甲烷萃取并且用硫酸镁干燥得到53C，其为非对映异构体的混合物。真空浓缩后沉淀出一种非对映体沉淀，其为白色固体(53Ca：0.99g)。剩余母液通过柱色谱纯化(30％乙酸乙酯在己烷[v/v]中)得到53C(2.06g)。MW 263.34；C15H21NO3；LCMS(6分钟方法)：m/z 286[M+Na]+；RT＝2.748。
1-(4-苄基-吗啉-2-基)-2-甲基-丙烷-1-醇(54C)
向53C(1.97g，7.47mmol)在四氢呋喃(50ml)的搅拌溶液内在室温和氮气下加入硼烷-四氢呋喃复合物(30ml的1M溶液，约4当量)。将该反应加热至60℃和通过TLC分析监测。当起始原料已经消耗时，加入数滴的甲醇，随后加入少量1N盐酸并连续加热1小时。真空除去有机溶剂并且将剩余溶液倾至1M碳酸钾溶液(30ml)，用乙醚萃取。有机层用硫酸镁干燥和通过柱色谱纯化(梯度自含15％乙酸乙酯的己烷[v/v]开始)得到54C(1.8g，97％).MW 249.36；C15H25NO2；LCMS(6分钟方法)：m/z 250[M+H]+；RT＝0.838。
4-苄基-2-[2-甲基-1-(2-三氟甲基-苯基硫烷基)-丙基]-吗啉(55C)
化合物55C由54C在两步法中获得。向54C(1.8g，7.2mmol)在二氯甲烷(50ml)中的搅拌溶液内在室温下加入固体支持的Hünig氏碱(Argonaut，3.56mmol/g，6.2g，22mmol，3eq)，随后加入甲磺酰氯(1.12ml，14mmol)。搅拌1小时后，该反应混合物被过滤，滤液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥得到中间体甲磺酸酯，其为黄色油(2.93g的分离粗产物)。该粗产物溶于干燥二甲基甲酰胺(50ml)，加入2-三氟甲基苯硫代1(2.1ml，14mmol)和固体支持的Hünig氏碱(Argonaut，3.56mmol/g，0.55g，1.95mmol)，将该混合物加热至70℃并且搅拌72小时。该反应通过加入水(50ml)和氢氧化钠溶液(70ml的2N溶液)猝灭。水层用乙醚萃取(3×50ml)，用盐水洗涤和用硫酸镁干燥。通过离子交换色谱纯化，随后通过制备HPLC纯化得到55C。MW 409.52；C22H26F3NOS；LCMS(6分钟方法)：410[M+H]+；RT＝3.398。
2-[2-甲基-1-(2-三氟甲基-苯基硫烷基)-丙基]-吗啉(56C)
化合物56C(实施例16C)按照通用方法2Ca得自无水二氯甲烷(20ml)中的55C(0.8g，1.95mmol)，固体支持的Hünig氏碱(Argonaut，3.56mmol/g，1.65g，5.85mmol，3eq)和氯甲酸α-氯乙基酯(0.4ml，3.9mmol，2eq)，其为无色油(0.5g，85％收率)。手性HPLC在ChiralCel-OD(3671)柱上用含50％庚烷乙醇[v/v]纯化得到2种馏分(Rt＝8.793分钟和10.443分钟)。转化为富马酸盐盐56C的转化反应是通过溶解在乙醚中并加入少量的甲醇来进行。56C的数据衍生自具有Rt＝8.793分钟的馏分：MW 435.46；C18H24F3NO5S；1H NMR(d3-MeOD)：6.2-6.3(2H，m)，6.1-6.2(1H，m)，5.2(1H，s)，2.6-2.7(2H，m)，2.2-2.4(1H，m)，1.6-1.9(4H，m)，1.6-1.7(1H，m)，-0.4-0.5(6H，m)。
实施例17C：2-[2-甲基-1-(2-三氟甲基-苯氧基)-丙基]-吗啉(58C)4-苄基-2-[2-甲基-1-(2-三氟甲基-苯氧基)-丙基]-吗啉(57C)
Figure A20048003684102041
向53Ca(0.146g，0.585mmol)在干燥二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液内在氮气冰冷却下分次加入氢化钠(26mg的60％油中分散体，0.644mmol)。使该反应升至室温达30分钟，之后加入2-氟-三氟甲苯(0.07ml，0.66mmol)。搅拌12小时后，加入另外0.5当量的试剂，并且将该反应混合物加热至40℃达30分钟，随后加热至60℃达2小时。该粗反应混合物通过离子交换柱色谱纯化，随后通过制备HPLC纯化得到57C(0.208g，92％收率)MW 393.45；C22H26F3NO2；LCMS(6分钟方法)：m/z 394[M+H]+；RT＝3.150。
2-[2-甲基-1-(2-三氟甲基-苯氧基)-丙基]-吗啉(58C)
Figure A20048003684102042
化合物58C(实施例17C)按照通用方法2C得自无水二氯甲烷(10ml)中的57C(0.21g，0.53mmol)，固体支持的Hünig氏碱(Argonaut，3.56mmol/g，0.45g，1.5mmol，3eq)和氯甲酸α-氯乙基酯(0.11ml，1.06mmol，2eq)，其为无色油(0.147g，92％收率)MW 303.33；C15H20F3NO2；1H NMR(CDCl3)：7.5-7.6(1H，m)，7.2-7.4(1H，m)，6.8-6.95(1H，m)，4.15-4.25(1H，m)，3.6-3.9(2H，m)，3.4-3.6(1H，m)，2.6-2.9(4H，m)，2.15(1H，br，s)1.8-2.1(1H，m)，1.1-1.2(6H，m)；LCMS(12分钟方法)：m/z 304[M+H]+；RT＝4.862。
下列实施例举例说明上式(ID)的化合物及其制备方法。
路线方案1D-中间体的制备
1-苯基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(2Da)
将3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(1Da)(1.47g，10mmol)，K2CO3(2.9g，21mmol)，反式-环己烷-1，2-二胺(240uL，2mmol)和溴苯(3.16mL，30mmol)在1，4-二_烷(10mL)中的搅拌混合物在氮气氛和125℃下加热5分钟脱氧该反应混合物。一次性加入碘化铜(I)(380mg，2mmol)，将反应混合物在125℃下回流过夜。冷却至室温后，该反应混合物倾入乙酸乙酯(100mL)并且用水萃取。分离有机层，用MgSO4干燥和浓缩。残余物用醚(100mL)处理并且冷却(冰浴)得到产物，过滤后其为白色固体(1.77g，79％)。
6-氟-1-对甲苯基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(2Db)
由此采用利用对于(2Da)所述的方法、使用6-氟-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(IDb)(617mg，3.7mmol)和4-溴甲苯(1.91g，11mmol)制备得到粗产物，其用自动色谱(硅胶)(0-60％乙酸乙酯\环己烷梯度)纯化得到产物，其为浅褐色固体(880mg，92％)。
3-甲基-1-苯基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(3Da)
10分钟内向(2Da)(892mg，4mmol)在无水THF(40mL)中的溶液内于-78℃和氮气下滴加LiHMDS(4.4mL，1M溶液在己烷中，4.4mmol)。该反应混合物放置在-78℃达30分钟并且随后滴加碘甲烷(298，ut，4.8mmol)在THF(1mL)中的溶液。该反应混合物缓慢升至室温，用水(2mL)猝灭并且用乙酸乙酯(100mL)萃取。分离有机层，用MgSO4干燥和浓缩。残余物通过柱色谱纯化(硅胶，梯度100％己烷-乙酸乙酯\己烷3∶10)得到产物，其为油(667mg，70％)。
3-乙基-1-苯基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(3Db)
此化合物采用类似于(3Da)的方式以1.5mmol的规模、用1-碘乙烷(125uL，1.1eq.)作为烷基化试剂来制备。该粗产物(378mg)直接用于下步。
3-(3-氯-丙基)-1-苯基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(4Da)
10分钟内向(2Da)(892mg，4mmol)在无水THF(40mL)中的溶液内于-78℃氮气下滴加LiHMDS(4.4mL，1M溶液在己烷中，4.4mmol)。该反应混合物在-78℃下放置30分钟，并且随后丁基1-溴-3-氯丙烷(405pL，4.4mmol)在THF(1mL)中的溶液。该反应混合物缓慢升至室温，用水(2mL)猝灭并且用乙酸乙酯(100mL)萃取。分离有机层，用MgSO4干燥和浓缩。该粗产物(1.2g)直接用于下步。
3-(3-氯-丙基)-6-氟-1-对甲苯基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(4Db)
此化合物由(2Db)(300mg，1.17mmol)、利用对于(4Da)所述的方法、使用1-溴-3-氯丙烷(140aL，1.4mmol)作为烷基化试剂制备。该粗产物(399mg)直接用于下步。
3-(2-氯-乙基)-1-苯基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(4Dc)
此化合物由(2Da)(892mg，4.0mmol)、利用对于(4Da)所述的方法、使用1-溴-2-氯乙烷(365gel，4.4mmol)作为烷基化试剂制备。该粗产物(1g)直接用于下步。
3-(3-氯-丙基)-3-甲基-1-苯基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(5Da)
此化合物由(3Da)(462mg，1.95mmol)、利用对于(4Da)所述的方法、采用1-溴-3-氯丙烷e(270μL，2.7mmol)作为烷基化试剂制备。该粗产物(650mg)直接用于下步。
3-(3-氯-丙基)-3-乙基-1-苯基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(5Db)
此化合物由(3Db)(378mg，1.5mmol)、利用对于(4Da)所述的方法、采用1-溴-3-氯丙烷(179gL，1.8mmol)作为烷基化试剂制备。该粗产物(528mg)直接用于下步。
路线方案1D-实施例
实施例1D：3-(3-甲基氨基-丙基)-1-苯基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(6Da)
将(4Da)(1.2g，4mmol)，碘化钾(200mg，1.2mmol)和40％甲胺水溶液(12mL)在乙醇(30mL)中的溶液在100℃和氮气下回流3小时。冷却该反应混合物，倾入水并且用乙酸乙酯(100mL)萃取。分离有机层，用MgSO4干燥和浓缩。该产物通过制备LCMS纯化得到500mg的外消旋体。该外消旋体采用手性HPLC分离为单一对映异构体。1HNMR(300MHz，CDCl3)(外消旋体&异构体)δ1.5-1.73(m，4H)，1.88-1.97(m，1H)，2.43(s，3H)，2.62(t，J＝6.69Hz，2H)，2.70-2.79(m，1H)，2.84-2.92(m，1H)，3.15(dd，J＝15.45，5.28Hz，1H)，6.33(d，J＝7.73Hz，1H)，6.95-7.06(m，2H)，7.19-7.22(m，3H)，7.38-7.43(m，1H)，7.47-7.52(m，2H)。LCMS(12分钟方法)[M+H]+＝295@；Rt 4.0分钟(100％)。
实施例2D：6-氟-3-(3-甲基氨基-丙基)-1-对甲苯基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(6Db)
此化合物通过类似于(6Da)的方式采用粗(4Db)(399mg)制备得到粗产物，其通过制备LCMS纯化得到产物(35mg)。1H NMR(300MHz，CDCl3)(外消旋体)δ1.40-1.70(m，3H)，1.75-1.90(m，4H)，2.34(s，3H)，2.36(s，3H)，2.50-2.83(m，2H)，3.01-3.08(m，1H)，6.21-6.26(m，1H)，6.62-6.68(m，1H)，6.82-6.86(m，1H)，6.99(d，J＝8.1Hz，2H)，7.22(d，J＝8.1Hz，2H)。LCMS(12分钟方法)[M+H]+＝327@；Rt 4.8分钟(100％)。
实施例3D：3-(2-甲基氨基-乙基)-1-苯基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(6Dc)
此化合物通过类似于(6Da)的方式采用粗(4Dc)(1g)制备得到外消旋体(80mg)。该外消旋体采用手性HPLC被分离为其单个对映异构体。1H NMR(300MHz，CDCl3)(外消旋体&异构体)δppm1.64-1.76(m，1H)，1.79(br，1H)，2.03-2.18(m，1H)，2.44(s，3H)，2.71-2.82(m，2H)，2.82-2.94(m，2H)，3.09-3.21(m，1H)，6.33(dd，J＝7.91，1.32Hz，1H)，6.94-7.07(m，2H)，7.18-7.24(m，3H)，7.37-7.44(m，1H)，7.47-7.54(m，2H)。LCMS(12分钟方法)[M+H]＝281@；Rt 3.82分钟(100％)。
实施例4D：3-甲基-3-(3-甲基氨基-丙基)-1-苯基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(7Da)
此化合物通过类似于(6Da)的方式采用粗(5Da)(650mg)得到粗产物(198mg)，其通过制备LCMS纯化。纯化的外消旋体随后用手性HPLC分离单个对映异构体采。1H NMR(300MHz，CDCl3)(异构体)δppm 1.27(s，3H)，1.43(br，1H)，1.53-1.66(m，4H)，2.39(s，3H)，2.54(t，J＝6.12Hz，2H)，2.91(d，J＝15.64Hz，1H)，2.98(d，J＝15.64Hz，1H)，6.28(dd，J＝7.91，1.32Hz，1H)，6.97(td，J＝7.21，1.41Hz，1H)，7.03(td，J＝7.68，1.98Hz，1H)，7.14-7.22(m，3H)，7.36-7.44(m，1H)，7.46-7.53(m，2H)。LCMS(12分钟方法)[M+H]+＝309@ Rt 4.21分钟(100％)。
实施例5D：3-乙基-3-(3-甲基氨基-丙基)-1-苯基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(7Db)
此化合物通过类似于(6Da)的方式采用粗(5Db)(528mg)得到粗产物(105mg)，其通过制备LCMS纯化。纯化的外消旋体随后采用手性HPLC分离为单一对映异构体。1H NMR(300MHz，CDCl3)(外消旋体)δ0.93(t，J＝7.53Hz，3H)，1.56-1.75(m，6H)，1.91(bs，1H)，2.41(s，3H)，2.55-2.60(m，2H)，2.91(d，J＝15.82，1H)，3.02(d，J＝15.82，1H)，6.25-6.28(m，1H)，6.94-7.05(m，2H)，7.16-7.19(m，3H)，7.38-7.43(m，1H)，7.4-7.52(m，2H).1HNMR(300MHz，MeOD-d4)(异构体D-酒石酸盐)δ0.85(t，J＝7.53Hz，3H)，1.45-1.75(m，6H)，2.57(s，2H)，2.83-2.89(m，2H)，3.01-3.06(d，J＝16.01，1H)，4.32(s，2H)，6.11-6.14(m，1H)，6.89-6.97(m，2H)，7.09(d，J＝7.16Hz，2H)，7.15-7.18(m，1H)，7.37(t，J＝7.35Hz，1H)，7.46(t，J＝7.35Hz，2H)。LCMS(12分钟方法)[M+H]+＝323@；Rt 4.9分钟(98％)。
路线方案2D-中间体的制备
1-对甲苯基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(2Dc)
3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(IDa)(4.41g.30mmol)，K2CO3(8.7g，63mmol)，反式-环己烷-1，2-二胺(720L，2mmol)和4-溴甲苯(15.4g，90mmol)在1，4-二_烷(30mL)中的搅拌混合物在氮气氛和125℃下加热5分钟使该反应混合物脱氧。一次性加入碘化亚铜(I)(1.14g，2mmol)并且将该反应混合物在125℃下回流过夜。冷却至上午后，该反应混合物经硅藻土过滤，倾入乙酸乙酯(100mL)和用水萃取。分离有机层，用MgSO4干燥和浓缩。残余物用醚(200mL)和冷却(冰浴)得到产物，过滤后其为白色固体(6.2g，87％)。
1-苯基-3-丙基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(3Dc)
此化合物由(2Da)(669mg，3mmol)和1-碘丙烷e(352p1，1.2eq.)作为烷基化试剂制备。该粗产物(780mg)直接用于下步。
3-乙基-1-对甲苯基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(3Dd)
此化合物由(2Dc)(711mg，3mmol)和1-碘乙烷(265l，1.2eq.)作为烷基化试剂制备。该粗产物(800mg)直接用于下步。
3-丙基-1-对甲苯基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(3De)
此化合物由(2Dc)(711mg，3mmol)和1-碘丙烷(352l，1.2eq.)作为烷基化试剂制备。该粗产物(840mg)直接用于下步。
3-丁基-1-对甲苯基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(3D1)
此化合物由(2Dc)(711mg，3mmol)和1-碘丁烷(354μl，1.1eq.)作为烷基化试剂制备。该粗产物(790mg)直接用于下步。
3-异丙基-1-对甲苯基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(3Dg)
此化合物由(2Dc)(711mg，3mmol)和2-碘丙烷e(330μl，1.1eq.)作为烷基化试剂制备。该粗产物(806mg)直接用于下步。
3-烯丙基-3-乙基-1-对甲苯基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(IIDb)
10分钟内向(3Dd)(800mg，2.7mmol)在无水THF(30mL)中的溶液内于-78℃和氮气下滴加LiHMDS(3mL，1M溶液，在己烷中，3mmol)。将该反应混合物在-78℃放置30分钟，随后滴加烯丙基溴(280pL，3.2mmol)在THF(1mL)中的溶液。使该反应混合物缓慢升至室温，用水(2mL)猝灭并且用乙酸乙酯(100mL)萃取。分离有机层，用MgSO4干燥和浓缩。该粗产物(920mg)直接用于下步。
3-乙基-3-(3-羟基丙基)-1-对甲苯基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(12Db)
10分钟内向(1Db)(732mg，2.4mmol)在无水THF(25mL)中的溶液于0℃和氮气下滴加9-BBN(12mL，0.5M溶液，在THF中，6mmol，2.5eq.)。该反应混合物升至室温并且搅拌过夜。所得黄色溶液冷却至0℃并且随后小心地用乙醇(3mL)猝灭，随后加入NaOH水溶液(1.8mL，3N溶液)。最终，滴加H2O2水溶液(1.8mL，37％溶液)同时维持内部的反应混合物温度在5-10℃之间。该反应混合物升至室温，随后回流90分钟。该反应混合物冷却至室温，倾入乙酸乙酯和水和萃取。分离有机层，用MgSO4干燥和浓缩。该粗产物采用自动色谱(硅胶)(0-60％乙酸乙酯\环己烷梯度)纯化得到(12Db)，其为澄清油(540mg，70％)。
路线方案2D-实施例
实施例6D：3-乙基-3-(3-甲基氨基-丙基)-1-对甲苯基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(13Db)
向(12Db)(540mg，1.67mmol)和三乙胺(350μL，2.5mmol)在无水THF(20mL)中溶液于0℃和氮气下滴加甲烷磺酰氯(142μL，1.8mmol)在THF(1mL)中溶液。该反应混合物升至室温和搅拌3小时。该反应混合物倾入乙酸乙酯和水并且萃取。分离有机层，用MgSO4干燥和浓缩。该粗甲磺酸酯(670mg，100％)溶于乙醇(10mL)和40％甲基胺(5mL)水溶液，在65℃和氮气下加热2小时。使该反应混合物冷却，倾入水并且用乙酸乙酯(100mL)萃取。分离有机层，用MgSO4干燥和浓缩。产物通过SCX-2纯化得到384mg的外消旋体。外消旋体采用手性HPLC被分离为其单个对映异构体。将各对映异构体溶于CH2Cl2(2mL)并用1当量的D-酒石酸酸处理，该酒石酸溶于少量体积的热甲醇。浓缩所得溶液并且在真空下干燥固体，得到胺的D-酒石酸盐。1H NMR(300MHz，CDCl3)(外消旋体)δ0.92(t，J＝7.44Hz，3H)，1.49-1.75(m，6H)，1.81(br，1H)，2.40(s，6H)，2.57(t，J＝6.59Hz，2H)，2.89(d，J＝15.82Hz，1H)，3.00(d，J＝15.82Hz，1H)，6.29(d，J＝7.91Hz，1H)，6.92-7.08(m，4H)，7.16(d，J＝7.16Hz，1H)，7.29(d，J＝7.91Hz，2H)。1H NMR(300MHz，MeOD-d4)(异构体D-酒石酸盐)50.93(t，J＝7.44Hz，3H)，1.54-1.84(m，6H)，2.42(s，3H)，2.66(s，3H)，2.91-3.00(m，3H)，3.11(d，J＝15.83Hz，1H)，4.41(s，2H)，6.22-6.27(m，1H)，6.80-7.07(m，4H)，7.21-7.27(m，1H)，7.36(d，J＝7.91Hz，2H)。LCMS(12分钟方法)[M+H]+＝337@；Rt 5.21分钟(100％)。
实施例7D：3-(3-甲基氨基-丙基)-1-苯基-3-丙基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(13Da)
此化合物由(3Dc)(780mg，2.9mmol)采用与上述(3Dd-13Db)所述的合成程序得到233mg的外消旋体。该外消旋体采用手性HPLC被分离为单个对映异构体，按照(13Db)所述的各对映异构体转化为其D-酒石酸盐。1H NMR(300MHz，CDCl3)(外消旋体)δ0.88(t，J＝7.16Hz，3H)，1.26-1.48(m，2H)，1.50-1.78(m，7H)，2.40(s，3H)，2.56(t，J＝6.59Hz，2H)，2.92(d，J＝15.83Hz，1H)，3.01(d，J＝15.83Hz，1H)，6.25-6.28(m，1H)，6.94-7.05(m，2H)，7.16-7.19(m，3H)，7.37-7.42(m，1H)，7.47-7.52(m，2H)。1HNMR(300MHz，MeOD-d4)(异构体D-酒石酸盐)80.77-0.82(t，J＝7.06Hz，3H)，1.24-1.35(m，2H)，1.44-1.51(m，2H)，1.69(bs，3H)，2.56(s，3H)，2.84-2.89(m，3H)，3.01-3.06(d，J＝15.83Hz，1H)，3.20-3.22(q，J＝1.55Hz，2H)，4.30(s，2H)，6.11-6.14(dd，J＝7.72，2.26Hz，1H)，6.89-6.97(m，2H)，7.07-7.10(m，2H)，7.14-7.17(m，1H)，7.34-7.39(t，J＝7.35Hz，1H)，7.43-7.48(t，J＝7.35Hz，2H)。LCMS(12分钟方法)[M+H]+＝337@；Rt 5.2分钟(100％)。
实施例8D：3-(3-甲基氨基-丙基)-3-丙基-1-对甲苯基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(13Dc)
此化合物由(3De)(840mg，2.6mmol)采用上述(3Dd-13Db)相同的合成程序得到393mg的外消旋体。该外消旋体采用手性HPLC被分离为其单个对映异构体并且按照(13Db)所述将各对映异构体转化为其D-酒石酸盐。1H NMR(300MHz，CDCl3)(外消旋体)δ0.88(t，J＝7.16Hz，3H)，1.20-1.75(m，11H)，2.39(s，3H)，2.40(s，3H)，2.90(d，J＝15.64Hz，1H)，2.99(d，J＝15.64Hz，1H)，6.29(d，J＝7.72Hz，1H)，6.93-7.07(m，4H)，7.14-7.16(m，1H)，7.25-7.31(m，2H).1H NMR(300MHz，MeOD-d4)(异构体D-酒石酸盐)#0.91(t，J＝7.06Hz，3H)，1.28-1.85(m，8H)，2.44(s，3H)，2.68(s，3H)，2.94-2.99(m，3H)，3.14(d，J＝15.82Hz，1H)，4.41(s，2H)，6.25-6.28(m，1H)，7.02-7.07(m，4H)，7.25-7.28(m，1H)，7.38(d，J＝7.91Hz，2H)。LCMS(12分钟方法)[M+H]+＝351@；Rt 5.6分钟(100％)。
实施例9D：3-丁基-3-(3-甲基氨基-丙基)-1-对甲苯基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(13Dd)
此化合物由(3Df)(790mg，2.7mmol)采用上述(3Dd-13Db)相同的合成程序得到334mg的外消旋体。该外消旋体采用手性HPLC被分离为其单个对映异构体，并且按照(13Db)所述将各对映异构体转化为其D-酒石酸盐。1H NMR(300MHz，CDCl3)(外消旋体)δ0.87(t，J＝6.97Hz，3H)，1.20-1.40(m，4H)，1.55-1.74(m，6H)，2.40(s，3H)，2.40(s，3H)，2.55(t，J＝6.78Hz，3H)，2.91(d，J＝15.63Hz，1H)，2.99(d，J＝15.63Hz，1H)，6.28-6.31(m，1H)，6.93-7.00(m，2H)，7.02-7.06(m，2H)，7.14-7.16(m，1H)，7.29(d，J＝8.07Hz，2H)。1H NMR(300MHz，MeOD-d4)(异构体D-酒石酸盐)60.90(t，J＝6.97Hz，3H)，1.20-1.85(m，10H)，2.44(s，3H)，2.68(s，3H)，2.94-2.99(m，3H)，3.14(d，J＝15.82Hz，1H)，4.42(s，2H)，6.25-6.28(m，1H)，7.00-7.07(m，4H)，7.25-7.28(m，1H)，7.38(d，J＝7.91Hz，2H)。LCMS(12分钟方法)[M+H]+＝365@；Rt 5.9分钟(100％)。
实施例10D：3-异丙基-3-(3-甲基氨基-丙基)-1-对甲苯基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(13De)
此化合物由(3Dg)(806mg，2.89mmol)采用上述(3Dd-13Db)相同的合成程序得到307mg的外消旋体。1H NMR(300MHz，CDCl3)(外消旋体)δppm 0.92(dd，J＝8.95，6.88Hz，6H)，1.39-1.88(m，5H)，2.12-2.23(m，1H)，2.39(s，3H)，2.40(s，3H)，2.56(t，J＝6.78Hz，2H)，2.94(d，J＝15.92Hz，1H)，3.00(d，J＝15.92Hz，1H)，6.28(dd，J＝7.82，1.04Hz，1H)，6.92-7.06(m，4H)，7.16(dd，J＝6.97，1.13Hz，1H)，7.29(d，J＝7.91Hz，2H)。LCMS(12分钟方法)[M+H]＝351@；Rt 5.55分钟(100％)。
实施例11D：6-氯-3-乙基-3-(3-甲基氨基-丙基)-1-对甲苯基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(13Df)
此化合物由(1Dc)采用上述相同的合成程序得到205mg的外消旋体。采用手性HPLC该外消旋体被分离为其单个对映异构体，并且如(13Db)所述各对映异构体转化为其D-酒石酸盐。1H NMR(300MHz，CDCl3)(外消旋体)δppm 0.91(t，J＝7.44Hz，3H)，1.50-1.75(m，6H)，2.15(br，1H)，2.40(s，3H)，2.41(s，3H)，2.55-2.64(m，2H)，2.85(d，J＝16.01Hz，1H)，2.97(d，J＝16.01Hz，1H)，6.23(d，J＝8.85Hz，1H)，6.97(dd，J＝8.67，2.45Hz，1H)，7.02(d，J＝8.29Hz，2H)，7.14(d，J＝2.26Hz，1H)，7.29(d，J＝8.10Hz，2H).1H NMR(300MHz，MeOD-d4)(异构体，D-酒石酸盐)δppm 0.84(t，J＝7.35Hz，3H)，1.40-1.75(m，6H)，2.32(s，3H)，2.57(s，3H)，2.80-2.92(m，3H)，3.01(d，J＝16.20Hz，1H)，4.31(s，2H)，6.13(d，J＝8.67Hz，1H)，6.92-6.98(m，3H)，7.19(d，J＝2.26Hz，1H)，7.26(d，J＝7.91Hz，2H)。LCMS(12分钟方法)[M+H]+＝371/373@；Rt 5.75分钟(100％)。
实施例12D：6-氯-1-(4-氯-苯基)-3-乙基-3-(3-甲基氨基-丙基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(13Dg)
此化合物由(1Dc)采用上述相同的合成程序得到222mg的外消旋体，其通过制备LCMS纯化。1H NMR(300MHz，CDCl3)(外消旋体)δppm 0.84(t，J＝7.44Hz，3H)，1.40-1.70(m，6H)，2.35(br，4H)，2.49-2.56(m，2H)，2.80(d，J＝16.01Hz，1H)，2.90(d，J＝16.01Hz，1H)，6.14(d，J＝8.67Hz，1H)，6.93(dd，J＝8.67，2.26Hz，1H)，7.04(ddd，J＝9.04，2.83，2.45Hz，2H)，7.09(d，J＝2.26Hz，1H)，7.36-7.43(m，2H)。LCMS(12分钟方法)[M+H]+＝391/393@；Rt 5.67分钟(92％)。
路线方案3D-中间体的制备
1-(4-甲氧基-苄基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(14D)
5升的凸颈烧瓶带有空气搅拌器和桨叶、温度计、吹氮器和压力平衡滴液漏斗，向该烧瓶内加入氢化钠(25.5g，60％油分散体，0.637mol)和40-60石油醚(100ml)。将该混合物短时搅拌并且放置在氮气下。倾析除去上清液后，向该容器加入二甲基甲酰胺(2升)。采用外部冰浴的同时充分搅拌的悬浮液冷却至7-8℃。25分钟内滴加3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(1a)(73.6g，0.5mole)在无水二甲基甲酰胺(500ml)中的溶液。该混合物在7-8℃下搅拌30分钟。随后10分钟内加入4-甲氧基苄基氯(102g，0.65mole，1.3eq.)。该反应混合物在＜10℃下放置搅拌2小时，随后升至室温并搅拌过夜。搅拌的反应混合物用冰/水(2.5升)猝灭并且用外部冰浴冷却至15℃。通过过滤分离白色固体并且用水洗涤。真空40℃下干燥过夜后得到该产物(113.4g，85％)。
1-(4-甲氧基-苄基)-3-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(15D)
向(14)(20g，75mmol)在无水THF(400mL)中的溶液于-78℃氮气下在10分钟内滴加LiHMDS(78.6mL，1M溶液，在己烷中，78.6mmol)。该反应混合物在-78℃下放置30分钟并且随后滴加碘甲烷(5.13mL，83mmol)在THF(5mL)中的溶液。该反应混合物缓慢升至室温，用水(50mL)猝灭和用乙酸乙酯(400mL)萃取。分离有机层，用MgSO4干燥和浓缩得到该产物，其为黄色固体(21g，100％)，该产物直接用于下步。
3-烯丙基-1-(4-甲氧基-苄基)-3-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(16Db)
向(15D)(20.5g，73mmol)在无水THF(400mL)中溶液在-78℃和氮气下在10放置内滴加LiHMDS(80mL，1M溶液，在己烷中，80mmol)。该反应混合物在-78℃下放置30分钟并且随后滴加烯丙基溴(7.6mL，87mmol)在THF(5mL)中的溶液。该反应混合物缓慢升至室温，用水(100mL)猝灭并且用乙酸乙酯(400mL)萃取。分离有机层，用MgSO4干燥和浓缩得到该产物，其为橙色油(23.9g，100％)，它直接用于下步。
3-(3-羟基-丙基)-1-(4-甲氧基-苄基)-3-甲基-3，4，4a，8a-四氢-1H-喹啉-2-酮(17Db)
向(16Db)(23.9g，74mmol)在无水THF(400mL)中的溶液内在0℃和氮气下于10放置内滴加9-BBN(370mL，0.5M溶液，在THF中，185mmol，2.5eq.)。使该反应混合物升至室温并且搅拌过夜。使所得黄色溶液冷却至0℃并且小心用乙醇(95mL)猝灭，随后加入NaOH(60mL，3N溶液)。最后，H2O2水溶液(60mL，37％溶液)滴加同时维持内部反应混合物温度介于5-10℃。该反应混合物升至室温并且随后回流90分钟。该反应混合物冷却至室温，倾入乙酸乙酯和水和萃取。分离有机层，用MgSO4干燥和浓缩。该粗产物采用自动色谱(硅胶)(0-80％乙酸乙酯\环己烷梯度)纯化得到该产物，其为澄清油(21.3g，84％)。
1-(4-甲氧基-苄基)-3-甲基-3-(3-甲基氨基-丙基)-3，4，4a，8a-四氢-1H-喹啉-2-酮(18Db)
向(17Db)(18g，53mmol)和三乙胺(11.1mL，79mmol)在无水THF(450mL)中的溶液内在0℃和氮气下滴加甲烷磺酰氯(4.52mL，58mmol)在THF(50mL)的溶液。该反应混合物升至室温和搅拌3小时。将该反应混合物倾入乙酸乙酯和水并萃取。分离有机层，用MgSO4干燥和浓缩。将该粗甲磺酸酯(22g，99％)溶于乙醇(500mL)和40％甲基胺(200mL)水溶液并且在氮气下加热至65℃ 2小时。冷却该反应混合物，浓缩并且随后用乙酸乙酯(300mL)萃取。有机层用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥和浓缩得到粗产物(17.8g，96％)。
甲基-[3-(3-甲基-2-氧代-1，2，3，4，4a，8a-六氢-喹啉-3-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(19Db)
将(18Db)(17.8g，50.5mmol)和苯甲醚(5.5mL，50.5mmol)在三氟乙酸(250mL)中的混合物在氮气下在65℃下加热2小时。真空下浓缩该反应混合物并且将残余物溶于甲醇(10mL)。将该甲醇溶液加载在SCX-2柱(300g，用甲醇预洗涤)上并且该柱用甲醇(约1升)洗涤直至该溶液变为无色。该产物用2N NH3在甲醇(500mL)中的溶液洗脱并且将碱性溶液浓缩得到3-甲基-3-(3-甲基氨基-丙基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(9g，77％)。向此胺(8.6g，37mmol)在无水THF(350mL)中的溶液内于0℃下滴加二碳酸二-叔丁基(8.34g，97％，50.5mmol)在THF(20mL)中的溶液。将该反应混合物升至室温和搅拌3小时。将该反应混合物倾入乙酸乙酯(400mL)和水(200mL)并且萃取。分离有机层，用MgSO4干燥和浓缩得到该产物，其为黄色固体(12.26g，100％)。此物质即可使用无需进一步纯化。
甲基-[3-(2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(19Da)
此化合物由(14D)采用上述合成程序制备。
[3-(6-氯-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基)-丙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(20Da)
向(19Da)(2.75g，8.6rnmol)在无水DMF(25mL)中的溶液于0℃下滴加N-氯琥珀酰亚胺(1.17g，8.7mmol)在无水DMF(3mL)的溶液。该反应混合物升至室温，搅拌过夜，随后倾入乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)并且萃取。分离有机层，用MgSO4干燥和浓缩得到该产物，其为黄色油(3g，98％)，它即可使用无需进一步纯化。
路线方案3D-实施例
实施例13D：3-(3-甲基氨基-丙基)-1-对甲苯基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(21Da)
将(19Da)(100mg.0.31mmol)，K2CO3(92mg，0.66mmol)，反式-环己烷-1，2-二胺(8pL，0.06mmol)和4-溴甲苯(162mg，0.94mmol)在1，4-二_烷(0.5mL)中的搅拌混合物在氮气氛和125℃下加热5分钟以使该反应混合物脱氧。一次性加入碘化亚铜(I)(12mg，0.06mmol)并且将该反应混合物在125℃下回流过夜。冷却至室温后，将该反应混合物倾入乙酸乙酯(100mL)和用水萃取。分离有机层，用MgSO4干燥和浓缩。该粗产物采用自动色谱(硅胶)(0-80％乙酸乙酯\环己烷梯度)纯化得到Boc保护的产物(70mg，54％)。向该物质(70mg，0.17mol)在DCM(2mL)中的溶液内加入三氟乙酸(197μL，2.55mmol，15eq.)。将该反应混合物在室温下搅拌90分钟，真空下浓缩，倾入乙酸乙酯(50mL)和NaHCO3水溶液(20mL)并且萃取。分离有机层，用MgSO4干燥，浓缩，该粗产物通过SCX-2纯化得到外消旋体(40mg，75％)。该外消旋体采用手性HPLC被分离为其单个对映异构体。1H NMR(300MHz，CDCl3)(外消旋体)δ1.49-1.77(m，3H)，1.86-1.96(m，1H)，2.34(bs，1H)，2.40(s，3H)，2.43(s，3H)，2.61-2.66(t，J＝6.88Hz，2H)，2.68-2.78(m，1H)，2.83-2.90(m，1H)，3.09-3.17(m，1H)，’6.36(dd，J＝7.7Hz，1.0Hz，1H)，6.94-7.03(m，2H)，7.08(d，J＝8.2Hz，2H)，7.13-7.17(m，1H)，7.29(d，J＝8.1Hz，2H)；1H NMR(300MHz，MeOD-d4)(异构体，D-酒石酸盐)δ，1.64(bs，1H)，1.89(bs，3H)，2.41(s，3H)，2.70(s，3H)，2.75-2.87(m，1H)，2.91-3.06(m，3H)，3.20(dd，J＝5.9，15.26Hz，1H)，4.45(s，2H)，6.32-6.35(m，1H)，7.00-7.12(m，4H)，7.28-7.30(m，1H)，7.37(d，J＝8.1Hz，2H).LCMS(12分钟方法)[M+H]+＝309@；Rt 4.7分钟(100％)
实施例14D：6-氯-3-(3-甲基氨基-丙基)-1-对甲苯基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(21Dn)
此化合物由(20Da)(132mg，0.29mmol)利用(21Da)所述的相同方法制备得到外消旋体(86mg)。1H NMR(300MHz，CDCl3)(外消旋体)δ1.50-1.57(m，1H)，1.62-1.90(m，1H)，2.34(s，3H)，2.41(s，3H)，2.63-2.82(m，5H)，3.00-3.07(m，1H)，6.22(d，J＝8.6Hz，1H)，6.92(dd，J＝2.45，8.66Hz，1H)，6.99(d，J＝8.1Hz，2H)，7.11(d，J＝2.25Hz，1H)，7.23(d，J＝8.1Hz，2H)。LCMS(12分钟方法)[M+H]+＝343/345@；Rt 5.2分钟(96％)。
实施例15D：1-(3-氟苯基)-3-(3-甲基氨基-丙基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(21Db)
此化合物由(19Da)(200mg，0.63mmol)采用(21Da)所述的两步方法得到外消旋体(83mg)。1H NMR(300MHz，CDCl3)(外消旋体)δ1.60-1.70(m，1H)，1.92(br，3H)，2.64(bs，3H)，2.72-2.74(m，1H)，2.86-3.09(m，4H)，6.35(dd，J＝7.72，1.510Hz，1H)，6.94-7.23(m，6H)，7.43-7.51(m，1H)。LCMS(12分钟方法)[M+H]+＝313@；Rt 4.4分钟(100％)。
实施例16D：1-(4-氯苯基)-3-(3-甲基氨基-丙基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(21Dc)
此化合物由(19Da)(122mg，0.38mmol)采用与(21Da)所述相同的两步方法得到粗产物，其通过SCX-2纯化得到外消旋体(70mg)。1H NMR(300MHz，CDCl3)(外消旋体)δ1.49-1.73(m，3H)，1.89(m，2H)，2.43(s，3H)，2.62(t，J＝6.79，7.15Hz，2H)，2.68-2.78(m，1H)，2.83-2.93(m，1H)，3.14(dd，J＝15.43，5.37Hz，1H)，6.34(dd，J＝7.73，1.14Hz，1H)，6.96-7.09(m，2H)，7.14-7.21(m，3H)，7.45-7.48(m，2H)。LCMS(12分钟方法)[M+H]+＝329/331@；Rt 5.1分钟(90％)。
实施例17D：1-(3，4-二氯苯基)-3-(3-甲基氨基-丙基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(21Dd)
此化合物由(19Da)(150mg，0.47mmol)采用与(21Da)所述相同的两步法得到粗产物，其通过SCX-2纯化得到该外消旋体(111mg).1H NMR(300MHz，CDCl3)(外消旋体)δ1.49-1.75(m，3H)，1.83(bs，1H)，1.85-1.97(m，1H)，2.43(s，3H)，2.63(t，J＝13.56，6.59Hz，2H)，2.68-2.77(m，1H)，2.83-2.94(m，1H)，3.13(dd，J＝15.45，5.28Hz，1H)，6.36(dd，J＝7.73，0.93Hz，1H)，6.99-7.11(m，3H)，7.20-7.21(m，1H)，7.35(d，J＝2.26Hz，1H)，7.57(d，J＝8.48Hz，1H)。LCMS(12分钟方法)[M+H]+＝363/365@；Rt5.4分钟(92％)。
实施例18D：1-(3-氯苯基)-3-(3-甲基氨基-丙基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(21De)
此化合物由(19Da)(200mg，0.63mmol)采用与(21Da)所述相同的两步法得到粗产物，其通过SCX-2纯化得到外消旋体(138mg).1H NMR(300MHz，CDCl3)(外消旋体)δ1.50-1.77(m，3H)，1.89-1.96(m，2H)，2.44(s，3H)，2.64(t，J＝6.89Hz，2H)，2.69-2.78(m，1H)，2.84-2.93(m，1H，)，3.10-3.17(m，1H)，6.33-6.36(m，1H)，6.97-7.10(m，2H)，7.11-7.15(m，1H)，7.21-7.24(m，2H)，7.37-7.47(m，2H)。LCMS(12分钟方法)[M+H]’＝329/331@；Rt 5.01分钟(90％)。
实施例19D：1-(4-氟苯基)-3-(3-甲基氨基-丙基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(21Df)
此化合物由(19Da)(200mg，0.63mmol)采用与(21Da)所述相同的两步法得到粗产物，其通过SCX-2纯化得到外消旋体(48mg).1HNMR(300MHz，CDCl3)(外消旋体)81.26-1.28(m，1H)，1.92(m，2H)，2.63(bs，1H)，2.72(m，1H)，2.85-3.08(m，2H)，3.48-3.51(m，5H)，6.32-6.34(d，J＝7.91Hz，1H)，7.01-7.70(m，2H)，7.16-7.19(d，J＝7.16Hz，5H)，9.46(bs，1H)。LCMS(12分钟方法)[M+H]+＝313@；Rt 4.5分钟(100％)。
实施例20D：1-(4-乙基苯基)-3-(3-甲基氨基-丙基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(21Dg)
此化合物由(19Da)(148mg，0.46mmol)采用与(21Da)所述相同的两步法得到外消旋体(61mg).1H NMR(300MHz，CDCl3)(外消旋体)δ1.25-1.30(m，1H)，1.52-1.67(m，1H)，1.69-1.80(m，2H)，1.87-1.98(m，1H)，2.46(s，3H)，2.67-2.92(m，9H)，3.11-3.16(m，1H)，6.34-6.37(m，1H)，6.94-7.06(m，2H)，7.09-7.11(d，J＝8.1Hz，2H)，7.17-7.20(d，J＝7.35Hz，1H)，7.30-7.33(d，J＝8.28Hz，2H)。LCMS(12分钟方法)[M+H]+＝323@；Rt 5.4分钟(98％)。
实施例21D：3-甲基-3-(3-甲基氨基-丙基)-1-对甲苯基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(21Dh)
此化合物由(19Db)(806mg，2.89mmol)采用与(21Da)所述的相同方法得到外消旋体。该外消旋体采用手性HPLC被分离为其单个对映体，1H NMR(300MHz，CDCl3)(外消旋体&异构体)δ1.24(s，3H)，1.60-1.65(m，4H)，2.40(s，3H)，2.43(s，3H)，2.60-2.65(m，2H)，2.87(d，J＝15.73Hz，1H)，2.98(d，J＝15.73Hz，1H)，3.46(br，1H)，6.30(dd，J＝7.91，1.13Hz，1H)，6.90-7.05(m，2H)，7.05(d，J＝8.29Hz，2H)，7.10-7.20(m，1H)，7.29(d，J＝7.91Hz，2H)。LCMS(12分钟方法)[M+H]＝323@；Rt 5.06分钟(100％)。
实施例22D：1-(4-氯苯基-3-甲基-3-(3-甲基氨基-丙基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(21Di)
此化合物由(19Db)(100mg，0.30mmol)采用与(21Da)所述的相同方法得到外消旋体(97mg).1H NMR(300MHz，CDCl3)(外消旋体)δppm 1.25(s，3H)，1.55-1.65(m，4H)，2.41(s，3H)，2.58(m，2H)，2.89(d，J＝15.82Hz，1H)，2.98(d，J＝15.82Hz，1H)，3.12(br，1H)，6.29(dd，J＝7.91，0.94Hz，1H)，6.95-7.10(m，2H)，7.14(d，J＝8.67Hz，2H)，7.15(m，1H)，7.45(d，J＝8.67Hz，2H)。LCMS(12分钟方法)[M+H]+＝343/345@；Rt 5.09分钟(100％)。
实施例23D：1-(3，4-二氟苯基)-3-甲基-3-(3-甲基氨基-丙基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(21Di)
此化合物由(19Db)(100mg，0.30mmol)采用与(21Da)所述相同的两步法得到粗产物，其通过SCX-2纯化得到外消旋体(100mg).1H NMR(300MHz，CDCl3)(外消旋体)δppm 1.25(s，3H)，1.55-1.65(m，4H)，2.41(s，3H)，2.50-2.60(m，2H)，2.89(d，J＝15.45Hz，1H)，2.90(s，1H)，2.98(d，J＝15.45Hz，1H)，6.30(dd，J＝7.91，1.13Hz，1H)，6.90-7.10(m，4H)，7.18(dd，J＝7.16，1.32Hz，1H)，7.22-7.35(m，1H)。LCMS(12分钟方法)[M+H]+＝345@；Rt 4.85分钟(97％)。
实施例24D：3-甲基-3-(3-甲基氨基-丙基)-1-间甲苯基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(21Dk)
此化合物由(19Db)(100mg，0.30mmol)采用与(21Da)所述相同的两步法得到粗产物，其通过SCX-2纯化得到外消旋体(90mg).1HNMR(300MHz，CDCl3)(外消旋体)δppm 1.26(s，3H)，1.50-1.70(m，4H)，1.75(s，1H)，2.38(s，3H)，2.39(s，3H)，2.50-2.60(m，2H)，2.89(d，J＝15.64Hz，1H)，2.98(d，J＝15.64Hz，1H)，6.30(dd，J＝7.82，1.04Hz，1H)，6.90-7.07(m，4H)，7.18(dd，J＝13.66，7.63Hz，2H)，7.37(t，J＝7.63Hz，1H)。LCMS(12分钟方法)[M+H]＝323@；Rt 5.09分钟(98％)。
实施例25D：1-(3，5-二氟苯基)-3-甲基-3-(3-甲基氨基-丙基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(21Dl)
此化合物由(19Db)(100mg，0.30mmol)采用与(21Da)所述相同的两步法得到粗产物，其通过SCX-2纯化得到外消旋体(95mg).1HNMR(300MHz，CDCl3)(外消旋体)δppm 1.26(s，3H)，1.50-1.65(m，4H)，2.40(s，3H)，2.50-2.60(m，2H)，2.82(br，1H)，2.89(d，J＝15.82Hz，1H)，2.97(d，J＝15.82Hz，1H)，6.34(dd，J＝8.01，1.04Hz，1H)，6.74-6.83(m，2H)，6.83-6.92(m，1H)，6.97-7.13(m，2H)，7.19(dd，J＝7.06，1.22Hz，1H)。LCMS(12分钟方法)[M+H]+＝345@；Rt 4.87分钟，(97％)。
实施例26D：6-氯-3-(3-甲基氨基-丙基)-1-苯基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(21Dm)
此化合物由(20Da)(285mg，0.8mmol)采用与(21Da)所述相同的两步法得到粗产物，其通过制备LCMS纯化得到外消旋体(62mg).1H NMR(300MHz，CDCl3)(外消旋体)δ1.49-1.76(m，3H)，1.86-1.95(m，1H)，2.33(bs，1H)，2.44(s，3H)，2.61-2.95(m，4H)，3.09-3.16(m，1H)，6.24-6.27(d，J＝8.67Hz，1H)，6.99(dd，J＝8.67，2.26Hz，1H)，7.17-7.19(m，3H)，7.39-7.44(m，1H)，7.47-7.52(m，2H)。LCMS(12分钟方法)[M+H]+＝329/331@；Rt 5.04分钟(93％)。
实施例27D：6-氯-1-(4-氯苯基)-3-(3-甲基氨基-丙基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(21Do)
此化合物由(20Da)(160mg，0.45mmol)采用与(21Da)所述相同的两步法得到粗产物，它通过制备LCMS纯化得到外消旋体(52mg).1H NMR(300MHz，(CDCl3)(外消旋体)δ1.57-1.67(m，1H)，1.73-1.75(m，2H)，1.87-1.9(m，1H)，2.47(s，2H)，2.64(s，1H)，2.68-2.73(m，2H)，2.81-2.89(m，1H)，3.07-3.13(m，3H)，6.27(d，J＝8.48Hz，1H)，7.02(d，J＝8.48Hz，1H)，7.14(d，J＝8.29Hz，2H)，7.19(s，1H)，7.47(d，J＝8.29Hz，2H)。LCMS(12分钟方法)[M+H]+＝363/365@；Rt 5.4分钟(72％)。
实施例28D：6-氯-3-甲基-3-(3-甲基氨基-丙基)-1-对甲苯基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(21Dp)
此化合物由(20Db)(490mg，1.34mmol)采用与(21Da)所述的相同方法得到外消旋体(470mg)。该外消旋体采用手性HPLC被分离为其单个对映异构体。1H NMR(300MHz，CDCl)(外消旋体)δ1.25(s，3H)，1.50-1.65(m，4H)，2.39(s，3H)，2.40(s，3H)，2.50-2.60(m，3H)，2.86(d，J＝16.01Hz，1H)，2.94(d，J＝16.01Hz，1H)，6.24(d，J＝8.67Hz，1H)，6.97(dd，J＝8.76，2.35Hz，1H)，7.03(d，J＝8.10Hz，2H)，7.14(d，J＝2.26Hz，1H)，7.29(d，J＝7.91Hz，2H)；1H NMR(300MHz，MeOD-d4)(异构体hemi-D-酒石酸盐)81.15(s，3H)，1.50-1.75(m，4H)，2.32(s，3H)，2.51(s，3H)，2.78(br，2H)，2.84(d，J＝16.20Hz，1H)，2.98(m，1H)，3.15-3.25(m，2H)，4.22(s，1H)，6.14(d，J＝8.85Hz，1H)，6.90-6.70(m，3H)，7.19(d，J＝2.26Hz，1H)，7.25(d，J＝7.91Hz，2H)。LCMS(12分钟方法)[M+H]＝357/359@；Rt 5.43分钟(100％)。
实施例29D：6-氯-1-(4-氯苯基)-3-甲基-3-(3-甲基氨基-丙基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(21Dq)
此化合物由(20Db)(490mg，1.34mmol)采用与(21Da)所述的相同方法得到外消旋体(425mg)。1H NMR(300MHz，CDCl3)(外消旋体)δppm 1.25(s，3H)，1.50-1.65(m，4H)，2.39(s，3H)，2.40(br，1H)，2.50-2.60(m，2H)，2.87(d，J＝16.20Hz，1H)，2.95(d，J＝16.20Hz，1H)，6.23(d，J＝8.85Hz，1H)，7.00(dd，J＝8.57，2.35Hz，1H)，7.05-7.20(m，3H)，7.40-7.50(m，2H)。LCMS(12分钟方法)[M+H]＝377/379@；Rt 5.26分钟(94％)。
实施例30D：3-甲基-3-(3-甲基氨基-丙基)-1-噻吩-2-基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(22Da)
此化合物由(19Db)(200mg，0.60mmol)采用与(21Da)所述相同的两步法得到粗产物，其通过SCX-2纯化得到外消旋体(125mg)。1H NMR(300MHz，CDCl3)(外消旋体)δppm 1.25(s，3H)，1.50-1.65(m，4H)，2.39(s，3H)，2.50-2.60(br，2H)，2.88(d，J＝16.20Hz，1H)，2.97(d，J＝16.20Hz，1H)，3.17(br，1H)，6.58(dd，J＝8.01，0.85Hz，1H)，6.89(dd，J＝3.58，1.32Hz，1H)，6.95-7.15(m，3H)，7.16(d，J＝7.16Hz，1H)，7.32(dd，J＝5.65，1.32Hz，1H)。LCMS(12分钟方法)[M+H]+＝315@；Rt 4.35分钟(98％)。
实施例31D：3-甲基-3-(3-甲基氨基-丙基)-1-噻吩-3-基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(22Db)
此化合物由(19Db)(200mg，0.60mmol)采用与(21Da)所述相同的两步法得到粗产物，它通过SCX-2-2纯化得到外消旋体(128mg).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.24(s，3H)，1.50-1.65(m，4H)，2.40(s，3H)，2.50-2.60(m，2H)，2.87(d，J＝15.82Hz，1H)，2.96(d，J＝15.82Hz，1H)，3.07(br，1H)，6.45(dd，J＝8.10，0.94Hz，1H)，6.92(dd，J＝5.09，1.32Hz，1H)，6.98(td，J＝7.35，1.13Hz，1H)，7.07(td，J＝7.77，1.60Hz，1H)，7.16(d，J＝7.35Hz，1H)，7.22(dd，J＝3.20，1.32Hz，1H)，7.41(dd，J＝5.09，3.20Hz，1H)。LCMS(12分钟方法)[M+H]＝315@；Rt 4.29分钟(100％)。
路线方案4D-中间体的制备
{3-[1-(4-甲氧基-苄基)-3-甲基-2-氧代-6-苯基-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-丙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(23D)
步骤(i)
0℃下氢化钠(340mg，60％分散体在矿物油中，8.55mmol，1.3eq.)分次加入到(20Dc)(2.7g.6.57mmol)在DMF(40mL)中的溶液内。该反应混合物在此温度下放置30分钟并且随后在10分钟内滴加4-甲氧基苄基氯(1.16mL，8.55mmol，1.3eq.)在DMF(1mL)中的溶液。该反应混合物缓慢升至室温并且1小时后倾入乙酸乙酯(200mL)和用水(3×50mL)萃取。分离有机层，用MgSO4干燥和真空下浓缩。该粗产物采用自动色谱(硅胶)(0-80％乙酸乙酯/环己烷梯度)纯化得到4-甲氧基苄基保护的6-溴前体(2.2g，63％)。
步骤(ii)
步骤(i)的产物(100mg，0.23mmol)，苯基硼酸(85mg，0.70mmol，3eq.)，K2CO3(138mg，1mmol，4.3eq.)和Pd(PPh3)4(11mg，0.009mmol，0.04eq.)悬浮在乙醇(1mL)和水(0.6mL)中。将该反应混合物在80℃下加热过夜，冷却至室温和经硅藻土过滤。将滤液倾入乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)并且萃取。分离有机层，用MgSO4干燥和浓缩得到该产物(23D)(120mg，98％)，它即可使用无需进一步纯化。
甲基-[3-(3-甲基-2-氧代-6-苯基-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁基酯
步骤(iii)&(iv)
(23D)(120mg，0.23mmol)和苯甲醚(25pL，0.23mmol)在三氟乙酸(2.3mL)中的混合物在65℃和氮气下加热4小时。该反应混合物在真空下浓缩并且将残余物溶于甲醇(2mL)。该甲醇溶液加载到SCX-2柱(5g)上并且该柱用甲醇(50mL)洗涤。该产物用在甲醇中的的2N Et3N(50mL)洗脱并且浓缩碱性溶液得到3-甲基-3-(3-甲基氨基-丙基)-6-苯基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(72mg，100％)。一次性向此胺(72mg，0.23mmol)在无水THF(2mL)中的溶液内于0℃下加入二碳酸二-叔丁酯(53mg，97％，0.24mmol)。该反应混合物升至室温和搅拌3小时。将该反应混合物倾入乙酸乙酯(25mL)和水(10mL)并且萃取。分离有机层，用MgSO4干燥和浓缩得到Boc保护的前体(95mg，100％)。此物质即可使用无需进一步纯化。
路线方案4D-实施例
实施例32D：3-甲基-3-(3-甲基氨基-丙基)-6-苯基-1-对甲苯基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(24D)
此化合物由上述Boc保护的前体(95mg，0.23mmol)采用与上述(19Da-21Da)相同的两步方法得到粗产物，其通过SCX-2纯化得到外消旋体(53mg).1H NMR(300MHz，CDCl3)(外消旋体)δ1.29(s，3H)，1.50-1.70(m，4H)，2.42(s，6H)，2.55-2.65(m，2H)，2.94(d，J＝15.64Hz，1H)，3.04(d，J＝15.64Hz，1H)，3.18(br，1H)，6.38(d，J＝8.29Hz，1H)，7.09(d，J＝8.10Hz，2H)，7.29(m，4H)，7.41(m，3H)，7.54(m，2H)。LCMS(12分钟方法)[M+H]＝399@；Rt 6.06分钟(100％)。
下列实施例举例说明上式(IE)的化合物将其制备方法。
中间体的制备
(3S)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯
a)(3R)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯
将固体二碳酸二叔丁酯(38.8g，178mmol)在15分钟内分次加到(3R)-吡咯烷-3-醇盐酸盐(20g，162mmol)，三乙胺(24.8mL，178mmol)和4-(二甲基氨基)-吡啶(20mg)在干燥二氯甲烷(300mL)中的溶液。在室温下搅拌2小时后，该混合物用柠檬酸水溶液洗涤，随后用盐水洗涤。将有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤和真空蒸发得到油。它通过快速色谱在硅胶上纯化，用乙酸乙酯/环己烷(20∶80-60∶40)洗脱，得到标题化合物，其为固体。
b)(3R)-3-[(甲基磺酰基)氧基]-吡咯烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯
5分钟内将甲磺酰氯(5.26mL，68mmol)在-10℃下滴加到(3R)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯(10.6g，56.7mmol)和三乙胺(11.8mL，85mmol)在二氯甲烷(250mL)中的搅拌溶液内。0℃下搅拌1小时后，该反应通过加入水猝灭。有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和真空蒸发得到油。它通过快速色谱在硅胶上纯化，用乙酸乙酯/环己烷(25∶75-50∶50)洗脱，得到标题化合物，其为油。
c)(3S)-3-叠氮基吡咯烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯
将叠氮化钠(4.4g，67.4mmol)加入到1，1-二甲基乙基(3R)-3-[(甲基磺酰基)氧基]-吡咯烷-1-羧酸酯(14.3g，54mmol)在干燥二甲基甲酰胺(75mL)中的溶液内并且将所得悬浮液在65℃下加热8小时。冷却至室温后，该反应混合物用水稀释和萃取到乙醚内。有机相进一步用水洗涤2次，随后用盐水洗涤。将有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤和真空蒸发得到油。它通过快速色谱在硅胶上纯化，用乙醚/环己烷(20∶80-40∶60)洗脱，得到标题化合物，其为油。
d)(3S)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯
将(3S)-3-叠氮基吡咯烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯(9.0g，2.97mmol)和5％碳载钯(0.70g)在甲醇(150mL)中的混合物在帕尔装置中于65p.s.i.下氢化4小时。催化剂通过经硅藻土过滤除去并且真空蒸发溶剂得到油。所得标题化合物用于下面的反应无需进一步纯化。
(3R)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯同样地由(3S)-吡咯烷-3-醇制备如上。
(3S)-3-[(1-甲基乙基)氨基]-吡咯烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯
(3S)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯(3.0g)和5％碳载钯(0.35g)在甲醇(75mL)和丙酮(15mL)中的混合物在帕尔装置中于65p.s.i.下氢化3小时。催化剂通过经硅藻土过滤除去，真空蒸发溶剂得到油。所得标题化合物用于下面的反应无需进一步纯化。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δH 1.1-1.19(m，6H)，1.45(s，9H)，1.55-1.75(m，1H)，2.01-2.15(m，1H)，2.80-2.92(m，1H)，2.93-3.05(m，1H)，3.25-3.70(m，4H)。
下列仲胺同样地通过(3S)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯用合适的醛或酮的还原胺化反应来制备：
(3S)-3-(环戊基氨基)吡咯烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯
(3S)-3-[(环己基甲基)氨基]-吡咯烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯
(3S)-3-({[2-(三氟甲基)苯基]-甲基}氨基)吡咯烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯
方法A
a)(3S)-N-{(E)-[2-(三氟甲基)苯基]亚甲基}-吡咯烷-3-胺
采用迪安-斯塔克装置将3(S)-吡咯烷-3-胺(0.45g，5.2mmol)和三氟甲基苯甲醛(0.87g，5.0mmol)，4-对甲苯磺酸的结晶和甲苯的混合物搅拌回流1天。将该溶液真空蒸发得到标题化合物，其为褐色油(M+H＝243)。
b)(3S)-3-({(E)-[2-(三氟甲基)-苯基]亚甲基}氨基)吡咯烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯
将(3S)-N-{(E)-[2-(三氟甲基)苯基]亚甲基}-吡咯烷-3-胺(1.21g，5mmol)溶于二氯甲烷(50mL)，并且加入二碳酸二叔丁酯(1.1g，5.05mmol)，随后加入DMAP(60mg，0.5mmol)。氮气下搅拌4小时后，将该溶液真空蒸发得到标题化合物，其为褐色油(M+H＝343)。
c)(3S)-3-({[2-(三氟甲基)-苯基]甲基}氨基)吡咯烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯
将(3S)-3-({(E)-[2-(三氟甲基)-苯基]亚甲基}氨基)吡咯烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯(1.71g，5mmol)在5％碳载钯(250mg)的存在下于65psi下乙醇(60mL)中氢化。3.5小时后，过滤催化剂，将滤液真空蒸发得到油。该油通过自动快速色谱在硅胶上纯化，用含10％乙酸乙酯的环己烷(10∶90-50∶50)洗脱，得到标题化合物，其为无色油(1.0g，58％；M+H＝345)。
方法B
a)(3S)-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}吡咯烷-3-胺
将3(S)-吡咯烷-3-胺(4g，46.5mmol)，2-三氟甲基苯甲醛(9.1g，46.5mmol)，5％碳载钯(0.4g)和乙醇(150mL)的混合物在60psi下采用Parr氢化器氢化3小时。过滤催化剂，将滤液真空蒸发得到标题化合物，其为油。MS：[M+H]＝245。
b)(3S)-3-({[2-(三氟甲基)-苯基]甲基}氨基)吡咯烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯
将(3S)-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}吡咯烷-3-胺(12g，49.2mmol)溶于二氯甲烷(120mL)，随后加入二碳酸二叔丁酯(10.7g，49.2mmol)和DMAP(40mg，0.33mmol)。在氮气下搅拌1天后，将该溶液在真空蒸发得到油。该油通过自动快速色谱用硅胶纯化，用含乙酸乙酯的环己烷(0∶100-40∶60)洗脱，得到标题化合物，其为无色油。MS：[M+H]＝345。
(3S)-3-({[4-氟-2-(三氟甲基)-苯基]甲基}氨基)吡咯烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯
将(3S)-3-氨基哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯(5g)和4-氟-2-(三氟甲基)苯甲醛(5.15g，26.8mmol)在甲醇中于室温下搅拌16小时。分次加入硼氢化钠(1.62g，26.8mmol)。将所得溶液进一步在室温下搅拌2小时。真空蒸发溶剂，加入水，并且该溶液用二氯甲烷萃取。将有机萃取物吸附到甲醇洗涤的阳离子离子交换树脂(IsoluteTM SCX-2)上。碱性组分通过用含在甲醇中的7N氨洗脱从柱子上洗脱下来。所得溶液真空浓缩得到所需化合物，其为油。进一步通过柱色谱在硅胶上纯化，用乙酸乙酯/异己烷(0∶100-40∶60)洗脱。该标题化合物用于下面的反应无需进一步纯化。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δH：7.37-7.28(m，2H)，7.24-7.20(m，1H)，3.80(s，2H)，3.52-3.48(m，2H)，3.32(m，3H)，3.12(m，1H)，2.08-2.0(m，1H)，1.75(m，1H)，1.45(s，9H)。
下列仲胺同样地通过1，1-二甲基乙基(3S)-3-氨基哌啶-1-羧酸酯用适当的苯甲醛的还原胺化反应来制备：(3S)-3-{[(3，5-二氯-苯基)甲基]-氨基}吡咯烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯。
(3S)-3-{[(5-氟-2-(三氟甲基)-苯基)甲基]氨基}吡咯烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯。
(3S)-3-{[(2-氯-4-氟-苯基)-甲基]氨基}吡咯烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯。
实施例1E：(3S)-N-(1-甲基乙基)-N-{[3，5-二氯苯基]-甲基}吡咯烷-3-胺D-酒石酸盐
a)(3S)-3-((1-甲基乙基)-{[3，5-二氯苯基]甲基}氨基)-吡咯烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯
向(3S)-3-[(1-甲基乙基)氨基]-吡咯烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯(1g，4.4mmol)和3，5-二氯苯甲醛(1.53g，8.77mmol)在原甲酸三甲酯(10mL)中的溶液内在室温和氮气氛下分次加入四乙酰氧基硼氢化钠(1.3g，6.1mmol)。将该反应在室温下搅拌72小时，随后真空蒸发至干。将残余物溶于饱和碳酸氢钠水溶液/二氯甲烷混合物。水层进一步用二氯甲烷(3X)萃取，并且将合并的有机层干燥(MgSO4)和真空蒸发至干。所得残余物溶于甲醇和经阳离子离子交换树脂(IsoluteTMSCX-2)过滤。碱性组分通过用在甲醇中的2N氨洗脱从柱子回收。此溶液真空浓缩得到所需化合物，其为黄色油，它可用于下步无需进一步纯化。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：0.95-1.04(m，6H)，1.45(s，9H)，1.56-1.77(m，1H)，1.8-1.94(m，1H)，2.9-3.09(m，2H)，3.11-3.25(m，1H)，3.32-3.56(m，3H)，3.59(s，2H)，7.15-7.27(m，3H).MS：[M+H]＝387/389/391。
b)(3S)-N-(1-甲基乙基)-N-{[3，5-二氯苯基]甲基}-吡咯烷-3-胺D-酒石酸盐
将(3S)-3-((1-甲基乙基)-{[3，5-二氯苯基]甲基}氨基)吡咯烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯(1.36g，3.51mmol)溶于二氯甲烷和三氟乙酸(10mL，2∶1)的混合物并且在室温下搅拌30分钟。将该反应溶液真空浓缩并且重新溶于MeOH。该溶液经阳离子离子交换树脂(IsoluteSCX-2)过滤。碱性组分通过用在甲醇中的2N氨洗脱进行分离并且进一步通过UV辅助的制备LC纯化。所需化合物由酸性制备-LC流动相经过上述阳离子离子交换树脂分离。真空蒸发后将残余物溶于热环己烷(5mL)中并且向其中加入等摩尔量的D-酒石酸(450mg)，溶少量的热异丙醇中。将该溶液真空蒸发得到该标题化合物，其为固体。1HNMR(300MHz，d6-DMSO)δH：0.95-0.99(m，6H)，1.58-1.71(m，1H)，1.91-2.00(m，1H)，2.76-2.91(m，2H)，2.97-3.07(m，1H)，3.18-3.25(m，2H)，3.55-3.67(m，4H)，3.95(s，2H)，7.37-7.38(m，2H)，7.43-7.45(m，1H).MS：[M+H]＝287/289/291。
下列实施例同样地按照实施例1E所示、通过(3S)-3-[(1-甲基乙基)氨基]-吡咯烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯用适当取代的苯甲醛的还原烷基化来制备：
实施例2E：(3S)-N-(1-甲基乙基)-N-{[2-(甲硫基)苯基]甲基}-吡咯烷-3-胺富马酸盐
1H NMR(300MHz，CD3OD)δH：0.99(s，6H)，2.06(m，1H)，2.37(s，3H)，3.01-2.85(m，1H)，3.18-3.06(m，1H)，3.46-3.19(m，4H)，3.67(dd，2H)，6.60(s，2H)，7.10-7.02(m，1H)，7.20-7.11(m，2H)，7.40(dd，1H)；MS：[M+H]＝265。
下列实施例同样地按照实施例1E所示、通过(3S)-3-[(环己基甲基)氨基]-吡咯烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯用适当取代的苯甲醛的还原烷基化来制备：
实施例3E：(3S)-N-(环己基甲基)-N-{[2-(甲硫基)苯基]-甲基}吡咯烷-3-胺富马酸盐
1H NMR(300MHz，CD3OD)δH：0.86-0.69(s，3H)，1.22-1.12(m，3H)，1.41-1.29(m，1H)，1.84-1.67(m，5H)，2.16-1.95(m，2H)，2.34(d，2H)，2.38(s，3H)，3.23-3.05(m，1H)，3.44-3.28(m，4H)，3.78-3.55(m，2H)，6.70(s，2H)，7.16(s，2H)，7.35-7.32(m，1H)；MS：[M+H]＝319。
实施例4E：(3S)-N-(环己基甲基)-N-[(2-氟苯基)甲基]-吡咯烷-3-胺富马酸盐
1H NMR(300MHz，CD3OD)δH：0.83-0.75(s，6H)，1.24-1.17(m，3H)，1.48-1.42(m，1H)，1.85-1.68(m，5H)，2.03-1.92(m，1H)，2.17-2.10(m，1H)，2.35(d，2H)，3.25-3.05(m，1H)，3.44-3.32(m，4H)，3.81-3.62(m，2H)，6.71(s，2H)，7.20-7.05(m，2H)，7.33-7.27(m，1H)，7.47-7.42(m，1H)；MS：[M+H]＝291。
实施例5E：(3S)-N-[(2-氯苯基)甲基]-N-(环己基甲基)-吡咯烷-3-胺富马酸盐
1H NMR(300MHz，CD3OD)δH 0.89-0.77(m，2H)，1.24-1.13(m，3H)，1.36(d，6H)，1.49-1.42(m，1H)，1.83-1.68(m，5H)，2.15-1.93(m，2H)，2.35(d，2H)，3.20-3.06(m，1H)，3.33-3.23(m，4H)，3.75-3.42(m，2H)，4.69-4.61(m，1H)，6.70(s，2H)，6.98-6.88(m，2H)，7.35(d，1H)，7.50-7.19(m，1H)；MS：[M+H]＝307。
实施例6E：(3S)-N-(环己基甲基)-N-({2-[1-(甲基乙基)氧基]-苯基}甲基)吡咯烷-3-胺富马酸盐
1H NMR(300MHz，CD3OD)δH：0.89-0.77(m，2H)，1.24-1.13(m，3H)，1.36-1.34(dd，6H)，1.49-1.42(m，1H)，1.83-1.68(m，5H)，1.93(m，2H，m)，2.35(d，2H)，3.20-3.06 3.20-3.06(m，1H)，3.33-3.23(m，4H)，3.75-3.42(m，2H)，4.69-4.61(m，1H)，6.70(s，2H)，6.98-6.88(m，2H)，7.35(d，1H)，7.50-7.19(m，1H)；MS：[M+H]＝331。
实施例7E：(3S)-N-{[5-氟-2-(三氟甲基)苯基]甲基}-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-胺D-酒石酸盐
a)(3-3-[(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]吡咯烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯
将纯净四氢-4H-吡喃-4-酮(18.7g，100mmol)和1，1-二甲基乙基(3S)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸酯(26.1g，140.1mmol)一起搅拌20分钟，随后加入无水二氯乙烷(140mL)。在氮气下将该溶液冷却至0℃并且搅拌同时分次加入四乙酰氧基硼氢化钠(59.2g，281mmol)。使该反应升至室温并且搅拌5天，此后将该反应溶液小心地倾至冰冷的碳酸氢钠水溶液。分离相，水相用二氯甲烷洗涤。将合并的有机相干燥(MgSO4)和真空浓缩。该粗产物通过自动快速色谱在硅胶上纯化，用甲醇在乙酸乙酯(0∶100-30∶70)洗脱，得到该标题化合物，其为米色固体。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δH 1.13-1.29(m，2H)，1.39(s，9H)，1.55-1.65(m，1H)，1.68-1.81(m，2H)，1.87-2.00(m，1H)，2.64(sep，1H)，2.91(sex，1H)，3.10-3.45(m，6H)，3.81(dt，2H).MS：[M+H]＝271，[M+H-tBu]＝215.
b)(3S)-N-{[5-氟-2-(三氟甲基)苯基]甲基}-N(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-胺D-酒石酸盐
向(3S)-3-[(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]吡咯烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯(1.12g，4.2mmol)和5-氟-2-(三氟甲基)苯甲醛(4.56g，23.8mmol)在无水二氯乙烷(50mL)中的搅拌溶液内分次加入四乙酰氧基硼氢化钠(3.86g，18.3mmol)。将该反应混合物在室温和氮气下搅拌并且该反应进程用MS监测。2天后加入更多的试剂：5-氟-2-(三氟甲基)苯甲醛(0.98g，5.1mmol)和四乙酰氧基硼氢化钠(3.00g，14.2mmol)，和2天后发现该反应达到完全。该反应溶液小心倾至冰冷的饱和碳酸氢钠水溶液和经PTFE疏水性玻璃料过滤。有机相真空浓缩，将残余物重新溶于甲醇。甲醇溶液经阳离子离子交换树脂(IsoluteTMSCX-2)过滤并且碱性组分通过用在甲醇中的2N氨洗脱来分离。真空浓缩后，将残余物重新溶于二氯甲烷/三氟-乙酸(2∶1)，并且在室温下搅拌4小时。将该反应混合物真空浓缩并重新溶于甲醇。该甲醇溶液经阳离子离子交换树脂(IsoluteTM SCX-2)过滤并且碱性组分通过用在甲醇中的2N氨洗脱来分离。该粗产物用UV辅助的制备LC纯化，和按照上述方法，由酸性制备LC流动相经阳离子离子交换树脂收集所需混合物。碱性产物溶于热环己烷，向此加入溶于少量的热异丙醇中的等摩尔量的D-酒石酸。使该溶液其过夜，和次日将所得过滤出固体并且真空干燥，得到该标题化合物，其为白色结晶固体。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δH：1.40-1.80(m，5H)，1.91-2.06(m，1H)，2.61-2.74(m，1H)，2.81-2.93(dd，1H)，2.97-3.11(dt，1H)，3.12-3.31(m，4H)，3.69-3.96(m，7H)，7.49-7.61(m，2H)，7.90-7.99(m，1H).MS：[M+H]＝347。
下列实施例同样地由(3S)-3-[(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]吡咯烷-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯和适当的苯甲醛按照实施例7E所述制备：
实施例8E：(3s)-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}-N-(四氢-2H-吡喃4-基)吡咯烷-3-胺半-D-酒石酸盐
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δH：1.35-1.75(m，5H)，1.90-2.04(m，1H)，2.63-2.75(m，1H)，2.76-2.86(m，1H)，2.94-3.03(m，1H)，3.10-3.25(m，4H)，3.67-3.90(m，6H)，7.43(t，1H)，7.66(t，2H)，7.92(d，1H)；MS：[M+H]＝329。
实施例9E：(3S)-N-(1-甲基乙基)-N-{[2-(三氟甲基)-5-氟苯基]甲基}吡咯烷-3-胺富马酸盐
a)(3S)-3-((1-甲基乙基)-{[2-(三氟甲基)-5-氟苯基]甲基}氨基)-吡咯烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯
(3S)-3-[(1-甲基乙基)氨基]吡咯烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯(0.34g，1.5mmol)和2-(三氟甲基)-5-氟苄基溴(0.58g，2.25mmol)在乙腈(5mL)中的溶液和无水碳酸钾(0.41g，3mmol)加热回流24小时。将该反应混合物冷却，用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和真空蒸发得到油。它通过快速色谱在硅胶上纯化，用乙酸乙酯/环己烷(0∶100-10∶90)洗脱，得到标题化合物，其为油。
b)(3S)-N-(1-甲基乙基)-N-{[2-(三氟甲基)-5-氟苯基]甲基}吡咯烷-3-胺富马酸盐
将(3S)-3-((1-甲基乙基)-{[2-(三氟甲基)-5-氟苯基]-甲基}氨基)-吡咯烷-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯(0.26g)在三氟乙酸(2mL)、二氯甲烷(8mL)和水(0.2mL)的混合物中的溶液在室温下搅拌3小时。将该反应混合物真空蒸发。该粗混合物溶于甲醇和吸附到SCX-2离子交换柱上。首先用甲醇后，该产物用2M甲醇氨洗脱并且收集的馏分真空蒸发。将该粗产物溶于甲醇并且加入含在甲醇内的富马酸(1当量.)。真空除去溶剂并且所得树胶用乙醚研制。过滤出生成的固体并且在50℃下真空干燥得到该标题化合物，其为米色微晶固体。1H NMR(300MHz，CD3OD)δH：1.09(d，3H)，1.10(d，3H)，1.87(m，1H)，2.15(m，1H)，3.01(m，2H)，3.23(m，1H)，3.38(m，2H)，3.81(m，1H)，3.91(s，2H)，6.70(s，2H)，7.15(dt，1H)，7.73(m，2H)；MS：[M+H]＝305。
下列实施例同样地按照实施例9E所述的方法、在b)步骤中采用适当的取代苄基溴制备：
实施例10E：(3S)-N-([1，1’-联苯基]-2-基甲基)-N-(1-甲基乙基)-吡咯烷-3-胺富马酸盐
1H NMR(300MHz，CD3OD)δH：0.95(d，6H)，1.75(m，1H)，1.91(m，1H)，2.75(dd，1H)，2.93(sept，1H)，3.10(m，2H)，3.25(m，1H)，3.60(m，3H)，6.70(s，2H)，7.17(dd，1H)，7.25-7.48(m，7H)，7.67(d，1H)；MS：[M+H]＝295。
实施例11E：((3S)-吡咯烷-3-基{[2-(三氟甲基)苯基]-甲基}氨基)乙酸甲酯D-酒石酸盐
将60％氢化钠油分散体(39mg，0.95mmol)加入到含在DMF(5mL)中的(3S)-3-({[2-(三氟甲基)-苯基]甲基}氨基)吡咯烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯(250mg，0.73mmol)。在50℃和氮气下加热1小时后，加入溴乙酸甲酯(123mg，0.73mmol)。在50℃下加热过夜后，加入过量的水并且产物萃取到醚中。醚用水洗涤，干燥(MgSO4)并且真空蒸发得到油(460mg)。将油溶于二氯甲烷(5mL)，加热三氟乙酸(0.5mL)。搅拌1天后，将该溶液真空蒸发得到油。该油用制备LCMS纯化得到该产物，其为乙酸盐，通过吸附到阳离子离子交换树脂(IsoluteTM SCX-2)上并且用在甲醇中的2N氨洗脱碱性馏分使其转化为游离碱。所得油转化为D-酒石酸盐(由乙醇/乙醚结晶)得到该标题化合物，其为白色固体。1H NMR(300MHz，CD3OD)δH：1.84-196(m，1H)，2.06-2.14(m，1H)，3.06-3.37(2x m，6H)，3.57(s，3H)，3.77-3.86quin，1H)，3.91-4.06(q，2H)，4.29(s，2H)，7.32-7.36(t，1H)，7.49-7.54(t，1H)，7.56-7.59(d，1H)，7.76-7.89(d，1H)；MS：[M+H]＝317。
下列实施例由(3S)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯、通过首先用2-甲基丙烷醛的还原胺化、随后用适当的苯甲醛二次还原烷基化并脱保护来制成。
实施例12E：(3S)-N-{[2-(甲氧基)苯基]甲基}-N-(2-甲基丙基)吡咯烷-3-胺富马酸盐
1H NMR(300MHz，CD3OD)δH：0.82(dd，6H)，1.66(sept，1H)，1.79-1.92(m，1H)，1.92-2.06(m，1H)，2.19-2.22(m，2H)，2.96-3.13(m，2H)，3.18-3.31(m，2H)，3.59-3.67(m，2H)，3.74(s，3H)，6.59(s，2H)，6.80-6.87(m，2H)，7.11-7.18(m，1H)，7.25(dd，1H)；MS：[M+H]＝263。
下列实施例由(3S)-3-({[2-(三氟甲基)苯基]-甲基}氨基)吡咯烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯、通过用适当的醛或酮的还原烷基化并且随后脱保护来制成。
实施例13E：(3S)-N-(1-甲基乙基)-N-{[2-(三氟甲基)-苯基]甲基}吡咯烷-3-胺富马酸盐
1H NMR(300MHz，CD3OD)δH：7.98-8.00(d，1H)，7.60-7.68(d+t，2H)，7.38-7.43(t，1H)，6.70(s，2H)，3.91(bs，2H)，3.74-3.85(m，1H)，3.17-3.40(M，5H)，2.96-3.10(m，3H)，2.08-2.18(m，1H)，1.82-1.96(m，1H)，1.08-1.11(dd，6H)；MS：[M+H]＝287。
实施例14E：(3S)-N-乙基-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}-吡咯烷-3-胺富马酸盐
1H NMR(300MHz，CD3OD)δH：8.00-8.03(d，1H)，7.67-7.76(d+t，2H)，7.47-7.52(t，1H)，6.77(s，2H)，3.89-4.03(q，2H)，3.65-3.75(quin，2H)，3.43-3.53(m，2H)，3.28-3.41(m，1H)，3.17-3.23(m，1H)，2.73-2.84(q，2H)，2.19-2.30(m，2H)，2.19-2.30(m，1H)，1.98-2.14(m，1H)，1.10-1.15(t，3H)；MS：[M+H]＝273。
实施例15E：(3S)-N-丙基-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}-吡咯烷-3-胺富马酸盐
1H NMR(300MHz，CD3OD)δH：7.92-7.94(d，1H)，7.60-7.69)d+t，2H)，7.40-7.45(t，1H)，6.69-6.73(s，2H)，3.82-3.98(q，2H)，5.59-3.69(quin，1H)，3.35-3.45(m，2H)，2.80-3.21(m，1H)，3.08-3.15(m，1H)，2.54-2.59(q，2H)，2.10-2.21(m，1H)，1.90-2.06(m，1H)，1.44-1.56(quin，2H)，0.86-0.91(T，3H)；MS：[M+H]＝287。
实施例16E：(3S)-N-(环己基甲基)-N-{[2-(三氟甲基)-苯基]甲基}吡咯烷-3-胺富马酸盐
1H NMR(300MHz，CD3OD)δH：77.89-7.92(d，1H)，7.61-7.70(d+t，2H)，7.41-7.49(t，1H)，6.70(s，2H)，3.81-3.95(q，2H)，3.56-3.67(quin，1H)，3.31-3.43(m，2H)，3.14-3.23(m，1H)，3.04-3.11(m，1H)，2.39-2.41(d，2H)，2.06-2.13(m，1H)，1.70-2.01(m，6H)，1.34-1.46(m，1H)，1.12-1.23(m，1H)，0.83-0.89(m，2H)；MS：[M+H]＝341。
实施例17E：(3S)-N-丁基-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}-吡咯烷-3-胺富马酸盐
1H NMR(300MHz，CD3OD)δH：7.91-7.94(d，1H)，7.60-7.69(m，2H)，7.40-7.45(t，1H)，6.70(s，2H)，3.82-3.96(q，2H)，3.59-3.69(quin，1H)，3.32-3.50(m，2H)，3.22-3.29(m，1H)，3.09-3.15(q，1H)，2.58-2.63(t，2H)，2.10-2.21(m，1H)，1.90-2.04(m，1H)，1.42-1.51(m，2H)，1.17-1.37(m，2H)，0.87-0.91(t，3H)；MS：[M+H]＝301。
实施例18E：(3S)-N-(2-乙基丁基)-N-{[2-(三氟甲基)苯基]-甲基}吡咯烷-3-胺倍半富马酸盐
1H NMR(300MHz，CD3OD)δH：7.77-7.80(d，1H)，7.49-7.60(m，2H)，7.29-7.34(t，1H)，6.60(s，1.5H)，3.70-3.81(q，2H)，3.46-3.57(quin，1H)，3.20-3.33(m，2H)，2.94-3.13(m，2H)，2.32-2.34(d，2H)，1.97-2.07(m 1H)，1.78-1.91(m，1H)，1.05-1.40(m，5H)，0.69-0.76(m，6H).MS：[M+H]＝329。
实施例19E：(3S)-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}-N-(3，3，3-三氟丙基)吡咯烷-3-胺富马酸盐
1H NMR(300MHz，CD3OD)δH：7.76-7.78(d，1H)，7.50-7.60(d+t，2H)，7.32-7.37(t，1H)，6.58(s，2H)，3.75-3.89(q，2H)，3.48-3.59(quin，1H)，3.126-3.22(m，1H)，2.98-3.05(dd，1H)，2.75-2.80(t，2H)，2.18-2.34(m，2H)，2.02-2.13(m，1H)，1.80-1.93(m，1H)；MS：[M+H]＝341。
实施例20E：(3S)-N-(呋喃-2-基甲基)-N-{[2-(三氟甲基)苯基]-甲基}吡咯烷-3-胺D-酒石酸盐
1H NMR(300MHz，CD3OD)δH：7.83-7.86(d，1H)，7.49-7.58(t+s，2H)，7.29-7.38(m，2H)，6.23-6.26(m，1H)，6.14-6.15(m，1H)，4.30(s，2H)，3.78-3.91(q，2H)，3.66-3.67(m，2H)，3.25-3.55(m，3H)，2.30-3.17(m，2H)，2.05-2.16(m，1H)，1.83-1.96(m，1H)；MS：[M+H]＝325。
实施例21E：(3S)-N-[3-(甲硫基)丙基]-N-{[2-(三氟甲基-苯基]甲基}吡咯烷-3-胺D-酒石酸盐
1H NMR(300MHz，CD3OD)δH：7.90-7.92(d，1H)，7.61-7.70(d+t，2H)，7.41-7.46(t，1H)，4.42(s，2H)，3.84-3.97(q，2H)，3.59-3.69(quin，1H)，3.38-3.47(m，2H)，3.19-3.29(m，1H)，3.09-3.16(m，1H)，2.70-2.77(dt，2H)，2.48-2.52(t，2H)，2.08-2.21(m，1H)，1.89-2.08(s+m，4H)，1.69-1.79(quin，2H)；MS：[M+H]＝333。
实施例22E：N-(苯基甲基)-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}胺富马酸盐
1H NMR(300MHz，CD3OD)δH：7.93-7.96(d，1H)，7.60-7.68(q，2H)，7.23-7.44(m，6H)，6.69(s，2H)，3.83-3.94(s，2H)，3.61-3.80(m，3H)，3.32-3.44(m，2H)，3.08-3.25(m，2H)，1.99-2.22(m，2H)；MS：[M+H]＝335。
实施例23E：(3S)-N-{[2-(甲氧基)苯基]甲基}-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}吡咯烷-3-胺富马酸盐
1H NMR(300MHz，CD3OD)δH：7.85-7.87(d，1H)，7.61-7.64(d，1H)，7.52-7.58(t，1H)，7.21-7.40(m，3H)，6.81-6.97(m，2H)，6.69(s，2H)，3.61-3.97(m，8H)，3.16-3.44(m，4H)，1.20-2.21(m，2H)；MS：[M+H]＝365。
实施例24E：(3S)-N，N-二{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}-吡咯烷-3-胺富马酸盐
1H NMR(300MHz，CD3OD)δH：7.90-7.92(d，2H)，7.66-7.69(d，2H)，7.59-7.64(t，2H)，7.40-7.45(t，2H)，6.69(s，2H)，3.91(s，4H)，3.62-3-74(quin，1H)，3.36-3.46(m，2H)，3.16-3.26(m，2H)，2.02-2.24(m，2H)；MS：[M+H]＝403。
下列实施例举例说明上式(IF)的化合物及其制备方法。
中间体的制备
(3S)-3-氨基哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯
e)(3R)-3-羟基哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯
15分钟内将固体二碳酸二叔丁酯(26.6g，122mmol)分次加入(3R)-哌啶-3-醇盐酸盐(15.25g，111mmol)，三乙胺(30.9mL，222mmol)和4-(二甲基氨基)-吡啶(50mg)在干燥二氯甲烷(300mL)中的搅拌溶液内。在室温下搅拌18小时后，该混合物用柠檬酸水溶液洗涤，随后用盐水洗涤。将有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤和真空蒸发得到油。它通过快速色谱在硅胶上纯化，用乙酸乙酯/环己烷(20∶80-80∶20)洗脱，得到标题化合物，其为固体。
f)(3R)-3-[(甲基磺酰基)氧基]-哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯
10分钟内将甲磺酰氯(9.56mL，124mmol)在0℃下滴加到(3R)-3-羟基哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯(20.7g，103mmol)和三乙胺(21.5mL，154mmol)在二氯甲烷(300mL)中的溶液内。0℃下搅拌3小时，该反应通过加入水猝灭。有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和真空蒸发得到油。它通过快速色谱在硅胶上纯化，用乙酸乙酯/环己烷(20∶80-50∶50)洗脱，得到标题化合物，其为油。
g)(3S)-3-叠氮基哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯
将叠氮化钠(7.65g，118mmol)加入到(3R)-3-[(甲基磺酰基)氧基]-哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯(21.9g，78.5mmol)在干燥二甲基甲酰胺(120mL)的溶液内，并且所得悬浮液在70℃下加热达48小时。冷却至室温后，该反应混合物用水稀释并且萃取到乙酸乙酯中。有机相用水洗涤2次，随后用盐水洗涤。将有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤和真空蒸发得到油。它通过快速色谱在硅胶上纯化，用乙酸乙酯/环己烷(10∶90-50∶50)洗脱，得到标题化合物，其为油。
h)(3S)-3-氨基哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯
(3S)-3-叠氮基哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯(7.5g)和10％碳载钯(0.75g)在甲醇(100mL)中的混合物在Parr装置中在70p.s.i.下加热16小时。催化剂通过经硅藻土过滤除去，将该溶剂真空蒸发得到油。所得标题化合物用于下面的反应无需进一步纯化。
2-(溴甲基)-4-氟-1，1’-联苯
a)5-氟-2-{[(三氟甲基)磺酰基]-氧基}苯甲酸甲酯
将5-氟水杨酸酸甲酯(28.2g，166mmol)溶于干燥二甲基甲酰胺(165mL)并且搅拌同时在0℃和30分钟内分次加入氢化钠(60％在油中)(7.30g，1.1eq)。在室温下将该反应混合物继续搅拌30分钟，随后30分钟内分次加入N-苯基三氟甲烷磺酰胺(62.8g，1.05eq)，此后搅拌3小时。该混合物用乙醚稀释并且连续用水、盐水洗涤。合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤和真空除去溶剂。所得油通过快速色谱在硅胶上纯化，用乙酸乙酯/环己烷(10∶90-40∶60)洗脱，得到标题化合物，其为油。
b)4-氟-[1，1’-联苯基]-2-羧酸甲酯
将醋酸钾(635mg，0.05eq)，三环己基膦(952mg，0.06eq)，氟化钾(10.85g，3.3eq)和苯基硼酸(7.6g，1.1eq)溶于干燥THF(150mL)并且向该反应混合物通入5分钟氮气。一次性加入5-氟-2-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}苯甲酸钾酯(17.12g，56.7mmol}在THF(20mL)中的溶液，并且该反应混合物在氮气下回流搅拌5小时。该反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，此后用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和真空除去溶剂。所得油通过快速色谱在硅胶上纯化，用乙酸乙酯/环己烷(3∶97-10∶90)洗脱，得到标题化合物，其为油。
c)(4-氟-[1，1’-联苯基]-2-基)甲醇
将4-氟-[1，1’-联苯基]-2-羧酸甲酯(3g，13.1mmol)在THF(20mL)中的溶液在0℃下加入到氢化锂铝块(1g，26mmol)在THF(30mL)中的悬浮液内。加料后，该反应混合物在60℃和氮气下加热2小时。该反应随后冷却至0℃并且通过加入水破坏过量的氢化锂铝，此后加入1N氢氧化钠(2mL)。该混合物萃取到乙醚中并且将有机相干燥(MgSO4)，过滤和真空除去溶剂。所得油w通过快速色谱在硅胶上纯化，用乙酸乙酯/庚烷(2∶98-25∶75)洗脱，得到标题化合物，其为油。
d)2-(溴甲基)-4-氟-1，1’-联苯
将三苯基膦二溴化物(35.5g，2eq)一次性加入(4-氟-[1，1’-联苯]-2-基)甲醇(8.5g，42mmol)在氯仿(250mL)中的溶液内。将该反应混合物在60℃下加热并且搅拌过夜。过滤出固体并且真空除去溶剂。所得油通过快速色谱在硅胶上纯化，用乙酸乙酯/环己烷(0∶100-30∶70)洗脱，得到标题化合物，其为油。
实施例1F：(3S)-N-(2-甲基丙基)-N-{[2-(三氟甲基)-苯基]甲基}哌啶-3-胺富马酸盐
a)(3S)-3-({[2-(三氟甲基)-苯基]甲基}氨基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯
使用Parr氢化器，将(3S)-3-氨基哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯(1.0g，5mmol)，2-三氟甲基苯甲醛(0.87g，5mmol)，5％碳载钯(0.35g)和乙醇(40mL)在60psi下氢化2.5小时。过滤催化剂，将滤液真空蒸发。所得油通过快速色谱在硅胶上纯化，用乙酸乙酯/环己烷(0∶100-75∶25)洗脱，得到标题化合物，其为油。
b)(3S)-3-((2-甲基丙基){[2-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯
将四乙酰氧基硼氢化钠(0.23g，1.08mmol)加入到(3S)-3-[2-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯(0.19g，0.53mmol)，异丁醛(0.12g，1.6mmol)和1，2-二氯乙烷(5mL)的搅拌溶液内。在氮气和室温下搅拌1天，该反应混合物用甲醇(6mL)稀释且吸附到阳离子离子交换树脂(IsoluteTM SCX-2)。柱子用甲醇(25mL)洗涤，碱性组分通过用在甲醇中的2N氨洗脱来分离并且将洗脱液蒸发得到油。
c)(3S)-N-(2-甲基丙基)-N-{[2-(三氟甲基)-苯基]甲基}哌啶-3-胺，富马酸盐
将(3S)-3-((2-甲基丙基){[2-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯(0.139mg，0.335mmol)，三氟乙酸(4mL)和二氯甲烷(10mL)在室温下搅拌1天。将该溶液真空蒸发得到油，将其重新溶于甲醇和经阳离子离子交换树脂(IsoluteTM SCX-2)过滤。碱性组分通过用在甲醇中的2N氨洗脱来分离。将洗脱液真空蒸发并且所得油转化为富马酸盐(由乙醇/醚结晶)，得到标题化合物，其为白色固体。1H NMR(300MHz，CD3OD)δH：7.77-7.74(d，H)，7.51-7.43(m，2H)，7.25-7.22(t，1H)，4.23(s，2H)，3.79-3.66(q，2H)，3.21-3.08(m，4H)，2.83-2.61(m，3H)，2.28-2.10(m，2H)，1.90-1.82(m，2H)，1.59-1.37(m，3H)，0.77-72(t，6H)；MS：(M+H)＝315。
下列实施例同样地按照上述实施例1F、通过(3S)-3-({[2-(三氟甲基)-苯基]甲基}氨基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯和适当醛或酮的还原烷基化和随后的脱保护来制成：
实施例2F：(3S)-N-(3，3-二甲基丁基)-N-{[2-(三氟甲基)-苯基]甲基}哌啶-3-胺，D-酒石酸盐
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δH 7.79-7.86(d，1H)，7.47-7.56(m，2H)，7.27-7.32(t，2H)，4.30(s，2H)，3.73-3.84(t，2H)，3.16-3.28(m，2H)，2.71-2.89(m，3H)，2.47-2.52(t，2H)，1.84-1.97(m，2H)，1.47-1.63(m，2H)，1.22-1.33(m，2H)，0.75(s，9H)；MS：[M+H]＝343。
实施例3F：(3S)-N-环己基-N-{[2-(三氟甲基)苯基]-甲基}哌啶-3-胺，D-酒石酸盐
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δH 7.88-7.91(d，1H)，7.51-7.58(m，2H)，7.29-7.34(t，1H)，4.29(s，2H)，3.68-3.83(q，2H)，3.43-3.50(m，1H)，3.08-3.27(m，1H)，2.87-3.00(m，2H)，2.39-2.45(dd，1H)，2.22-2.29(dd，1H)，2.22-2.16(m，2H)，1.76-1.90(m，2H)，1.58-1.62(m，1H)，1.27-1.41(m，2H)，1.08-1.22(m，2H)，0.97-1.03(1H)，0.63-0.74(m，4H)；MS：[M+H]＝341。
实施例4F：(3S)-N-{[5-氟-2-(三氟甲基)苯基]甲基}-N-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-3-胺，L-酒石酸盐
a)(3S)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯
将(3S)-3-氨基哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯(2g，11mmol)，4H-四氢吡喃-4-酮(1.1g，11mmol)和二氯乙烷(40mL)在氮气室温下搅拌15分钟。30分钟内分3批加入四乙酰氧基硼氢化钠(2.9g，14mmol)并且搅拌过夜。该反应用水(50mL)稀释并且通过加入2N NaOH溶液调至碱性。搅拌1小时后，该混合物萃取到二氯甲烷中，和上述有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和真空蒸发得到标题化合物，其为油。
b)(3S)-N-{[5-氟-2-(三氟甲基)苯基]甲基}-N-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-3-胺，L-酒石酸盐
将(3S)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯用5-氟-2-(三氟甲基)苯甲醛还原胺化，随后脱保护并且按照上述实施例1b)和c)结晶为L-酒石酸盐，得到该标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δH 7.74-7.75(m，2H)，7.05-6.98(t，1H)，4.50(s，2H)，3.99-3.85(m，4H)，3.43-2.58(m，8H)，2.02-1.42(m，8H)；MS：[M+H]＝361。
下列实施例同样地按照实施例4F所述的、通过1-二甲基乙基(3S)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-哌啶-1-羧酸酯用适当苯甲醛的还原烷基化并且随后脱保护来制备：
实施例5F：(3S)-N-[(2-氯-5-氟苯基)甲基]-N-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-3-胺，L-酒石酸盐
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δH 7.32-7.24(m，2H)，6.92-6.85(t，1H)，4.30(s，2H)，3.90-3.84(m，4H)，3.32-3.17(m，4H)，3.08-2.97(m，1H)，2.85-2.67(m，3H)，1.98-1.82(m，2H)，1.73-1.82(m，2H)，1.73-1.46(m，6H)；MS：[M+H]＝327/329。
实施例6F：(3S)-N([1，1’-联苯基]-2-基甲基)-N-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-3-胺，倍半-L-酒石酸盐
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δH 7.51-7.48(d，1H)，7.35-7.17(m，7H)，7.08-7.05(d，1H)，3.30(s，1.5H)，3.79-3.74(dd，2H)，3.69(s，2H)，3.25-3.10(m，9H)，3.20-3.09(m，2H)，2.91-2.77(m，2H)，2.66-2.51(m，3H)；MS：[M+H]＝351。
实施例7F：(3S)-N-[(2-氯苯基)甲基]-N-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-3-胺，D-酒石酸盐
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δH 7.52-7.49(d，1H)，7.26-7.87(m，3H)，4.30(s，2H)，3.92-3.80(m，4H)，3.16-2.34(m，4H)，2.92-2.05(m，1H)，2.90-2.66(m，3H)，1.93-187(m，2H)，1.68-1.39(m，6H)；MS：[M+H]＝309/311。
实施例8F：(3S)-N-四氢-2H-吡喃-4-基-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}哌啶-3-胺，D-酒石酸盐
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δH 7.98-7.95(d，1H)，7.71-7.62(q，2H)，7.47-7.42(t，1H)，4.44(s，2H)，4.14-3.98(m，4H)，3.43-3.29(m，4H)，3.11-2.82(m，4H)，2.06-2.03(m，2H)，1.82-1.66(m，6H)；MS：[M+H]＝343。
实施例9F：(3S)-N-环戊基-N-{[2-(三氟甲基)苯基]-甲基}哌啶-3-胺，L-酒石酸盐
a)(3S)-3-(环戊基氨基)-哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯
在Parr氢化器中，将(3S)-3-氨基哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯(2.1g，10.5mmol)，环戊酮(4.65mL，52.5mmol)和10％碳载钯(0.2g)在甲醇(80mL)中于60psi下氢化过夜。过滤出催化剂，将滤液真空蒸发。所得油通过快速色谱在硅胶上纯化，用乙酸乙酯/环己烷(15∶85-30∶70)洗脱，得到标题化合物，其为油。
b)(3S)-3-(环戊基{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯
将(3S)-3-(环戊基氨基)-哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯(155mg，0.577mmol)，2-(三氟甲基)苄基溴(0.105mL，1.2eq)和无水碳酸钾(128mg，1.6eq)在乙腈(3mL)中在氮气下加热回流2天。该反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释并且用水、盐水洗涤。将有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤和真空蒸发。所得油通过快速色谱在硅胶上纯化，用乙酸乙酯/环己烷(0∶100-30∶70)洗脱，得到标题化合物，其为油。
c)(3S)-N-环戊基-N-{[2-(三氟甲基)苯基]-甲基}哌啶-3-胺，L-酒石酸盐
将(3S)-3-(环戊基{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯(160mg，0.38mmol)，三氟乙酸(0.5mL)和二氯甲烷(2mL)在室温下搅拌过夜。将该溶液真空蒸发得到油，将其重新溶于甲醇，经阳离子离子交换树脂(IsoluteTM SCX-2)过滤。碱性组分通过用在甲醇中的2N氨洗脱来分离。将洗脱液真空蒸发，所得油转化为L-酒石酸盐(由乙腈/水1∶1冷冻干燥)，得到标题化合物，其为白色固体。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δH 7.89-7.86(d，1H)，7.54-7.46(m，2H)，7.30-7.25(t，1H)，4.34(s，2H)，3.90-3.78(q，2H)，3.30-3.18(m，4H)，3.05-2.87(m，1H)，2.81-2.59(m，2H)，1.95-1.79(m，2H)，1.68-1.30(m，9H)；MS：[M+H]＝327。
下列实施例同样地按照上述实施例9F所述、通过(3R)-3-(环戊基氨基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯于适当苄基溴的反应和后续脱保护来制备：
实施例10F：(3S)-N-([1，1’-联苯基]-2-基甲基)-N-环戊基-哌啶-3-胺，L-酒石酸盐
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δH 7.57-7.55(d，1H)，7.35-7.13(m，7H)，7.06-7.03(d，1H)，4.30(s，2H)，3.58(s，2H)，3.12-2.98(m，3H)，2.82-2.73(m，1H)，2.65-2.42(m，2H)，1.79-1.75(m，1H)，1.69-1.65(m，1H)，1.53-1.19(m，10H)；MS：[M+H]＝335。
实施例11F：(3S)-N-环戊基-N-([5-氟-1，1’-联苯]-2-基甲基)-哌啶-3-胺，L-酒石酸盐
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δH 7.35-7.24(m，4H)，7.18-7.15(m，2H)，7.09-7.04(m，1H)，6.92-6.85(m，1H)，4.28(s，2H)，3.55(m，2H)，3.22-3.06(m，3H)，2.82-2.77(m，1H)，2.68-2.58(m，2H)，1.88-1.68(m，2H)，1.57-1.19(m，10H)；MS：[M+H]＝353。
实施例12F：(3S)-N-(四氢呋喃-3-基甲基)-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}哌啶-3-胺，L-酒石酸盐
a)(3S)-3-[(四氢呋喃-3-基甲基)氨基]哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯
在氮气下向5％碳载钯(0.05g)加入(3S)-3-氨基哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯(0.50g，2.5mmol)和四氢呋喃-3-甲醛(50％W/w在水中)(0.50g，2.5mmol)在乙醇(20mL)中的溶液。该反应混合物在60psi下Parr氢化器中氢化过夜。催化剂通过经硅藻土过滤除去和真空除去溶剂得到(35)-3-[(四氢呋喃-3-基甲基)氨基]哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯，其为无色略混浊的油。
b)(3S)-N-(四氢呋喃-3-基甲基)-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}哌啶-3-胺，L-酒石酸盐
向(3S)-3-[(四氢呋喃-3-基甲基)氨基]哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯(0.67g，2.36mmol)在1，2-二氯乙烷(15mL)中的溶液内加入2-(三氟甲基)苯甲醛(0.93mL，7.07mmol)。向此混合物加入四乙酰氧基硼氢化钠(1.50g，7.07mmol)在二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液内并且在氮气室温下搅拌过周末。向该反应混合物加入水(10mL)，将该溶液剧烈搅拌数分钟。将氯化有机层直接吸附到硅胶柱上并且产物用甲醇/乙酸乙酯(0∶100-30∶70)洗脱。所得浅黄色油溶于甲醇和吸附到阳离子离子交换树脂(IsoluteTM SCX-2)。柱子用甲醇(25mL)洗涤后，碱性组分通过用在甲醇中的2N氨洗脱来分离，蒸发洗脱液得到(3S)-3-{(四氢呋喃-3-基甲基){[2-(三氟甲基)-苯基]甲基}氨基}哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯，其为无色油。
向此油(0.82g，1.85mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液内加入三氟乙酸(2.06mL，27.8mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，随后真空除去溶剂。所得油溶于甲醇并且吸附到阳离子离子交换树脂(IsoluteTM SCX-2)上。柱子用甲醇(50mL)之后，碱性组分通过用在甲醇中的2N氨洗脱来分离。将洗脱液真空蒸发得到无色油。非对映异构体通过hplc分离(Chiralpak AD-H柱；98％庚烷，2％乙醇和0.2％二乙胺)。将较快洗脱的异构体溶于甲醇并且将其加入到L-酒石酸(0.046g，0.31mmol)在甲醇中的溶液内。真空除去溶剂并且将所得油用乙醚研制。过滤所得悬浮液得到该标题化合物，其为白色固体。
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δH 7.75(1H，d)，7.58-7.50(2H，m)，7.34-7.29(1H，m)，4.30(3H，s)，3.83(2H，s)，3.70-3.53(3H，m)，3.42-3.31(2H，m)，3.16(1H，m)，2.90-2.67(3H，m)，2.54-2.34(2H，m)，2.34-2.20(1H，m)，1.95-1.84(3H，m)，1.63-1.45(3H，m)；MS：[M+H]＝343。
下列实施例由外消旋3-氨基哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯按照上述实施例1F所述制备：
实施例13F：N-{[2-(甲氧基)苯基]甲基}-N-{[2-(，三氟甲基)苯基]甲基}哌啶-3-胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ，8.04-7.95(d，1H)，7.57-7.54(d，1H)，7.48-7.44(m，2H)，7.28-7.11(m，2H)，6.93-6.88(t，1H)，6.83-6.80(d，1H)，3.94-3.86(d，2H)，3.20-3.18(d，1H)，2.94-2.90(d，1H)，2.68-2.55(m，2H)，2.49-2.40(dt，1H)，2.08-2.04(d，1H)，1.76-1.72(d，1H)，1.52-1.25(m，4H)；MS：[M+H]＝379。
实施例14F：N-环己基-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}-哌啶-3-胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)δH 8.01-7.93(d，1H)，7.59-7.56(d，1H)，7.51-7.46(t，1H)，7.30-7.19(m，1H)，3.91(s，2H)，3.15-3.11(d，1H)，3.02-2.98(d，1H)，2.88-2.80(d，1H)，2.55-2.41(m，3H)，1.93-1.01(m，14)；MS：[M+H]＝341。
实施例15F：N-(苯基甲基)-N-{[2-(三氟甲基)苯基]-甲基}哌啶-3-胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)δH 7.93-7.96(d，1H)，7.55-7.61(d，1H)，7.47-7.51(t，1H)，7.18-7.35(m，6H)，3.77-3.90(q，2H)，3.64-3.74(q，2H)，3.17-3.20(d，1H)，2.91-2.95(d，1H)，2.53-2.67(m，2H)，2.39-2.48(dt，1H)，1.97-2.06(d，1H)，1.22-1.82(m，3H)；MS：[M+H]＝349。
实施例16F：(3S)-N-(2-甲基丙基)-N-{[2-(三氟甲基)苯基]-甲基}-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-胺，倍半富马酸盐
a)(3S)-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-胺
20分钟内分次将四乙酰氧基硼氢化钠(18.7g，88.3mmol)加入到(3S)-1-氮杂适合[2.2.2]辛烷-3-胺二盐酸盐(5g，25.1mmol)和2-三氟甲基苯甲醛(4.81g，27.6mmol)在DMF(100mL)中的溶液内。在氮气下搅拌4天后，该混合物用过量水稀释，用2N氢氧化钠碱化并且搅拌1小时。该产物萃取到二氯甲烷中并且真空蒸发得到油，将其溶于2N盐酸。用醚洗涤后，水相用2N氢氧化钠键合并且用二氯甲烷萃取。将有机相干燥(MgSO4)并且真空蒸发得到油。1H NMR(300MHz，CD3OD)δH：7.62-7.69(t，2H)，7.50-7.55(t，1H)，7.32-7.37(t，1H)，3.83-3.96(q，2H)，3.1-3.19(m，1H)，2.72-2.93(m，5H)，2.42-2.49(m，1H)，1.85-1.95(m，1H)，1.63-1.73(m，1H)，1.32-1.53)；MS：[M+H]＝285。
b)(3S)-N-(2-甲基丙基)-N-{[2-(三氟甲基)-苯基]甲基}-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-胺，倍半富马酸盐
将(3S)-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-胺(0.30g，1.06mmol)，异丁醛(0.152g，2.1mmol)和1，2-二氯乙烷(6mL)在氮气和室温下搅拌15分钟。5分钟内分两批加入四乙酰氧基硼氢化钠(0.492g，2.32mmol)。1天后TLC表明该反应达到完全，由此加入附加的四乙酰氧基硼氢化钠(0.24g，1.15mmol)，并且将该混合物在50℃下加热5天。冷却至室温后，加入甲醇，将该混合物搅拌1小时。该溶液经阳离子离子交换树脂(IsoluteTM SCX-2)过量并且碱性馏分通过用在甲醇中的2N氨洗脱分离，真空蒸发后，得到油。该粗产物采用制备LCMS纯化得到该产物，其为醋酸盐，采用阳离子离子交换树脂按照上述方法将其转化为游离碱。游离碱转化为富马酸盐盐，自乙醇/二乙醚得到标题化合物，其为白色固体。1H NMR(300MHz，CD3OD)δH：7.88-7.91(d，1H)，7.51-7.58(m，H)，7.30-7.35(t，1H)，6.60(s，3H)，3.71-3.85(q，2H)，3.42-4.50(m，1H)，2.88-3.26(m，6H)，2.25-2.39(m，1H)，2.09-2.23(m，3H)，1.74-1.91(m，2H)，1.42-1.63(m，2H)，0.78-0.83(t，6H)；MS：[M+H]＝341。
下列实施例同样地按照实施例16F所示、由(3S)-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}-1-氮杂双环-[2.2.2]辛烷-3-胺和适当取代的苯甲醛制备：
实施例17F：(3S)-N-([1，1’-联苯基]-2-基甲基)-N-(2-甲基丙基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-胺，D-酒石酸盐
1H NMR(300MHz，CD3OD)δH：7.50-7.47(d，1H)，7.38-7.18(m，7H)，7.09-7.06(dd，1H)，4.29(s，2H)，3.58-3.39(d，1H)，3.25-3.18(m，1H)，3.09-3.90(4H)，2.68-2.63(t，1H)，2.45-2.39(dp，1H)，2.16-1.98(m，3H)，1.83-1.74(m，2H)，1.65-1.61(m，1H)，1.45-1.42(m，1H)，1.31-1.22(quin，1H)，0.65-0.61(t，6H)；MS：[M+H]＝349。
实施例18F：(3S)-N-{[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]甲基}-N-(2-甲基丙基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-胺，L-酒石酸盐
1H NMR(300MHz，CD3OD)δH：7.94-7.89(t，1H)，7.34-7.27(m，2H)，4.29(s，4.29)，3.81-3.66(q，2H)，3.51-3.44(t，1H)，3.40-2.89(m，6H)，2.37-2.04(m，4H)，1.93-1.38(m，4H)，0.82-0.76(dd，6H)；MS：[M+H]＝359。
实施例19F：(3S )-N-[(4-氟[1，1’-联苯]-2-基)甲基]-N-(2-甲基丙基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-胺，L-酒石酸盐
1H NMR(300MHz，CD3OD)δH：7.40-7.08(m，7H).6.68-6.91(dt，1H)，4.29(s，2H)，3.56-4.0(q，2H)，3.31-2.96(m，5H)，2.72-2.67(t，1H)，2.58-2.52(dq，1H)，2.18-1.30(m，8H)，0.70-0.68(dd，6H)；MS：[M+H]＝367。
下列实施例举例说明上式(IG)的化合物其制备方法。
中间体的制备
(2S)-(4-苄基-吗啉-2-基)-苯基-甲酮
标题为“合成实施例1C-17C的中间体”的部分已述。
(S)-苯基[(2S)-4-(苯基甲基)吗啉-2-基]甲醇(2)
Figure A20048003684102472
标题为“合成实施例1C-17C的中间体”的部分已述。
(2S)-2-[(R)-溴(苯基)甲基]-4-(苯基甲基)吗啉(3)
向(S)-苯基[(2S)-4-(苯基甲基)吗啉-2-基]甲醇(2)(4.71g，16.63mmole)在氯仿(200ml)中的溶液加入到三苯基膦二溴化物(14.04g，33.26mmole)。将该混合物在60℃下加热过夜。使该混合物冷却至室温，随后用饱和碳酸钠溶液洗涤(含水，～100ml)，干燥(Na2SO4)和真空浓缩。所得残余物通过自动快速色谱纯化(ISCO体系：120g柱，10-30％EtOAc在异己烷中)得到(2S)-2-[(R)-溴(苯基)甲基]-4-(苯基甲基)吗啉(3)，其为白色固体(4.63g，80％)。LCMS 6分钟梯度方法，Rt＝2.5分钟，(M+H+)＝346/348
S-{(S)-苯基[(2S)-4-(苯基甲基)吗啉-2-基]甲基}乙烷硫代酯(ethanethioate)(5)
Figure A20048003684102482
将(2S)-2-[(R)-溴(苯基)甲基]-4-(苯基甲基)吗啉(3)(1.76g，5.08mmole)和巯基乙酸钾(1.16g，10.16mmole)在1∶1无水THF∶DMF(30ml)中的溶液内在40℃氮气下搅拌过夜。将该混合物随后溶于乙腈并加载到SC10-2柱(4×10g)上。该SC10-2柱用乙腈洗涤。靶向化合物用4∶1乙腈∶Et3N洗脱。将此真空浓缩得到橙色油，其通过自动快速色谱纯化(ISCO体系：35g SiO2 Redisep柱，10-30％EtOAc在异己烷中，约40分钟)得到S-{(S)-苯基[(2S)-4-(苯基甲基)吗啉-2-基]甲基}乙烷硫代酯(5)，其为琥珀色结晶固体(1.54g，89％)。LCMS6分钟梯度方法，Rt＝2.5分钟，(M+H+)＝342
(S)-苯基[(2S)-4-(苯基甲基)吗啉-2-基]甲烷硫醇(6)
在氮气下将S-{(S)-苯基[(2S)-4-(苯基甲基)吗啉-2-基]甲基}乙烷硫代酯(5)(11.02g，32.3mmole)溶于甲醇(100ml，干燥，脱气)。向其中一次性加入硫代甲醇钠(2.26g，32.3mmole)(为固体)。该反应混合物在室温下搅拌2小时。该溶液随后加入到HCl(0.1M)的水溶液内。用DCM(3x)萃取。将萃取物干燥(NaSO4)和真空浓缩得到(S)-苯基[(2S)-4-(苯基甲基)吗啉-2-基]甲硫醇(6)，其为黄色固体(9.59g，99％)。LCMS 6分钟梯度方法，Rt＝2.7分钟，(M+H+)＝300
实施例
实施例1G：(2S)-2-{(S)-苯基[(3-苯基吡啶-2-基)硫代]甲基}吗啉半富马酸盐
Figure A20048003684102492
i)在氮气和在室温下，向在乙腈(3ml)中的醋酸钾(0.026g，0.12mmole)加入三苯基膦(0.122g，0.46mmole)。将该混合物搅拌15分钟。向此混合物加入水(蒸馏，1ml)，苯基硼酸(0.846g，6.94mmole)，3-溴-2-氟吡啶(1.02g，5.78mmole)和碳酸钾(4.80g，34.70mmole)。将该反应混合物在70℃下加热过夜。冷却至室温后，该反应混合物直接加载在40g的Redisep SiO2柱上并且组分通过自动快速色谱(ISCO体系，0-30％乙酸乙酯在环己烷中，梯度洗脱约40分钟)分离。得到2-氟-3-苯基吡啶，其为非常浅的黄色油(1.00g，100％)。LCMS6分钟梯度方法，Rt＝3.7分钟，(M+H+)＝174。
ii)向(S)-苯基[(2S)-4-(苯基甲基)吗啉-2-基]甲硫醇(6)(1.50g，5.01mmole)和2-氟-3-苯基吡啶(2.44g，14.09mmole)在干燥脱气的DMF(10ml)中的溶液内在氮气下加入氢化钠(60％分散体，在油中，0.24g，6.01mmole)。将该混合物在室温下搅拌过夜。该反应混合物加载在120g SiO2 Redisep柱(用环己烷预条件化)上。自动开赛色谱(ISCO System，0-30％乙酸乙酯在环己烷中，梯度洗脱约40分钟，流量40ml/分钟)得到橙色油(2.26g)。用色谱(ISCOSystem，40g柱，0-30％乙酸乙酯，在环己烷中，梯度洗脱约40分钟，流量30ml/分钟)反复层析得到(2S)-2-{(S)-苯基[(3-苯基吡啶-2-基)硫代]甲基}-4-(苯基甲基)吗啉，其为浅橙色油(1.65g，73％)。LCMS 6分钟梯度方法，Rt＝4.0分钟，(M+H+)＝453。
iii)向聚合物支持的二异丙胺(3.78mmol/g，0.54g，2.03mmole)和(2S)-2-{(S)-苯基[(3-苯基吡啶-2-基)硫代]甲基}-4-(苯基甲基)吗啉(0.184g，0.41mmole)在干燥DCM(5ml)中的悬浮液内在室温和在氮气下加入氯甲酸1-氯乙酯(0.22ml，2.03mmole)。将该混合物在40℃下加热3.75小时。将该反应混合物过滤，真空浓缩，随后溶于甲醇(5ml)。将该溶液在室温下搅拌过夜。此后，该反应混合物直接加载在SC10-2柱上。SC10-2柱用甲醇洗涤。该标题化合物用2N NH3/甲醇洗脱。将其真空浓缩得到(2S)-2-{(S)-苯基[(3-苯基吡啶-2-基)硫代]甲基}吗啉，其为白色泡沫(0.148g，100％)。该泡沫溶于乙酸乙酯。向此中加热富马酸(1.1当量，0.052g)在甲醇中的溶液。将所得溶液过滤，随后真空浓缩。向所得白色固体加入甲醇(1.5ml)。搅拌数分钟，随后通过过滤收集其余的固体得到(2S)-2-{(S)-苯基[(3-苯基吡啶-2-基)硫代]甲基}吗啉的半富马酸盐，其为白色固体(0.127g)。LCMS 12分钟梯度方法，Rt＝5.5分钟，(M+H+)＝363
实施例2G：(2S)-2-[(S)-{[3-(4-氟苯基)吡啶-2-基]硫代}(苯基)甲基]吗啉富马酸盐
Figure A20048003684102511
i)在氮气下，向二(苯并腈)钯(II)二氯化物(0.054g，0.14mmole)和1，4-二(二苯基膦)丁烷(0.091g，0.21mmole)加入干燥甲苯(6ml)，并且将该混合物搅拌半小时。向此中加入在乙醇(1.4ml)中的3-溴-2-氟吡啶(0.50g，2.83mmole)，随后加入4-氟苯基硼酸(0.793g，5.67mmole)在乙醇(2.4ml)中的溶液。向此中加入碳酸钠(1M，2.83ml，2.83mmole)的水溶液。该混合物在60℃下加热达24小时，随后在75℃下继续加热16小时。将有机层直接加载在40g RedisepSiO2柱上并且组分通过自动快速色谱分离(ISCO System，0-30％乙酸乙酯在环己烷中，梯度洗脱约40分钟)。由此得到3-(4-氟苯基)-2-氟吡啶，其为白色固体(0.387g，71％)。LCMS 6分钟梯度方法，Rt＝3.6分钟，(M+H+)＝192
ii)向(S)-苯基[(2S)-4-(苯基甲基)吗啉-2-基]甲烷硫代1(6)(0.505g，1.69mmole)和3-(4-氟苯基)-2-氟吡啶(0.387g，2.02mmole)在干燥脱气的DMF(3ml)中的溶液内在氮气下加热氟化铯(0.385g，2.54mmole)。将该混合物在65℃下加热过周末。此后，使该反应混合物冷却并且直接加载在SC10-2柱上。该SC10-2柱用甲醇洗涤。将(2S)-2-[(S)-{[3-(4-氟苯基)吡啶-2-基]硫代}(苯基)甲基]-4-(苯基甲基)吗啉用2N NH3/甲醇洗脱。将其真空浓缩得到橙色固体(0.649g)。通过自动快速色谱纯化(ISCO System，40g SiO2 Redisep柱，0-30％乙酸乙酯在环己烷中，梯度洗脱约40分钟，流量为30ml/分钟)得到(25)-2-[(S)-{[3-(4-氟苯基)吡啶-2-基]硫代}(苯基)甲基]-4-(苯基甲基)吗啉，其为米白色泡沫(0.395g，50％)。LCMS 6分钟梯度方法，Rt＝3.3分钟，(M+H+)＝471。
iii)吗啉氮的脱保护采用实施例1G所述的方法和处理，使用聚合物支持的二异丙胺(3.78mmole/g，1.09g，4.14mmole)，(2S)-2-[(S)-t[3-(4-氟苯基)吡啶-2-基]硫代}(苯基)甲基]-4-(苯基甲基)吗啉(0.390g，0.83mmole)，干燥DCM(20ml)，氯甲酸1-氯乙酯(0.45ml，4.14mmole)和甲醇(20ml)。由此得到(2S)-2-[(S)-{[3-(4-氟苯基)吡啶-2-基]硫代}(苯基)甲基]吗啉，其为浅黄色油(0.232g，74％)。将此油溶于乙酸乙酯。向此加入富马酸(1.1当量，0.071g)在甲醇中的溶液。所得固体通过过滤收集得到白色固体(0.115g)。由MeOH/CHCl3/Et2O重结晶得到白色固体(0.061g)。LCMS 12分钟梯度方法，Rt＝5.4分钟，(M+H+)＝381
实施例3G：(2S)-2-[(S)-{[3-(3-氯苯基)吡啶-2-基]硫代}(苯基)甲基]吗啉富马酸盐
Figure A20048003684102521
i)在氮气下，向二(苯并腈)钯(II)二氯化物(0.054g，0.14mmole)和1，4-二(二苯基膦)丁烷(0.091g，0.21mmole)加入干燥甲苯(6ml)，并且将该混合物搅拌半小时。向此加入含在乙醇(1.4ml)中的3-溴-2-氟吡啶(0.50g，2.83mmole)，随后加入3-氯苯基硼酸(0.887g，5.67mmole)在乙醇(2.4ml)中的溶液。向此加入碳酸钠(1M，2.83ml，2.83mmole)的水溶液。该混合物在60℃下加热24小时，随后在75℃下继续加热16小时。有机层直接加载在40g Redisep SiO2柱上并且组分通过自动快速色谱分离(ISCO System，0-30％乙酸乙酯在环己烷中，梯度洗脱约40分钟)。由此得到3-(3-氯苯基)-2-氟吡啶其为米色固体(0.333g，57％)。LCMS 6分钟梯度方法，Rt＝4.0分钟，(M+H+)＝208.
ii)在氮气下，向(S)-苯基[(2S)-4-(苯基甲基)吗啉-2-基]甲烷硫醇(6)(0.400g，1.34mmole)和3-(3-氯苯基)-2-氟吡啶(0.333g，1.60mmole)在干燥脱气DMF(3ml)中的溶液内加入氟化铯(0.305g，2.00mmole)。该混合物在65℃下加热过周末。此后，使该反应混合物冷却。所得固体溶于MeOH/DCM和直接加载在SC10-2柱上。SC10-2柱用甲醇洗涤。该(2S)-2-[(S)-{[3-(3-氯苯基)吡啶-2-基]硫代}(苯基)甲基]-4-(苯基甲基)吗啉用2N NH3/甲醇洗脱。将其真空浓缩得到白色泡沫(0.555g)。此通过自动快速色谱纯化(ISCOSystem，0-30％乙酸乙酯在环己烷中，梯度洗脱约40分钟，流量为40ml/分钟)得到(2S)-2-[(S)-{[3-(3-氯苯基)吡啶-2-基]硫代}(苯基)甲基]-4-(苯基甲基)吗啉，其为白色泡沫(0.258g，40％)。LCMS 6分钟梯度方法，Rt＝4.2分钟，(M+H+)＝487。
iii)吗啉氮的脱保护采用实施例1G所述的方法和处理，采用聚合物支持的二异丙胺(3.72mmole/g，0.70g，1.80mmole)，(2S)-2-[(S)-{[3-(3-氯苯基)吡啶-2-基]硫代}(苯基)甲基]-4-(苯基甲基)吗啉(0.255g，0.52mmole)，干燥DCM(15ml)，氯甲酸1-氯乙酯(0.29ml，2.62mmole)和甲醇(15ml)。得到无色残余物(0.211g)。此残余物溶于乙酸乙酯。向此加入富马酸(1.1当量，0.062g)在甲醇中的溶液。如果所得固体含有杂质，可以预母液重新合并并且在UV辅助的制备HPLC(Flex)System上纯化并且用SC10-2处理得到(2S)-2-[(S)-{[3-(3-氯苯基)吡啶-2-基]硫代}(苯基)甲基]吗啉，其为浅黄色油(0.127g，65％)。此油溶于MeOH/DCM。向此加入富马酸(1.1当量，0.0145g)在甲醇中的溶液，随后加入Et2O。过滤收集所得结晶得到(25)-2-[(-{[3-(3-氯苯基)吡啶-2-基]硫代}(苯基)甲基]吗啉的富马酸盐(1∶1富马酸盐)，其为白色固体(0.047g)。LCMS 12分钟梯度方法，Rt＝5.7分钟，(M+H+)＝397
实施例4G：(2S)-2-[{[3-(2-氯苯基)吡啶-2-基]硫代}(苯基)甲基]吗啉富马酸盐
Figure A20048003684102531
i)在氮气和室温下，向在乙腈(3ml)中的醋酸钾(0.0025g，0.0011mmole)加入三苯基膦(0.0119g，0.045mmole)。该混合物搅拌15分钟。向此混合物加入水(蒸馏，1ml)，2-氯苯基硼酸(0.106g，0.68mmole)，3-溴-2-氟吡啶(0.10g，0.57mmole)和碳酸钾(0.470g，3.40mmole)。该反应混合物在60℃加热，在5小时升至75℃，令其冷却至室温。向该反应混合物加入MeOH并且加载到SC10-2柱(10g)，该柱子用MeOH预条件化。该柱用MeOH洗涤并且将所得溶液真空浓缩得到橙色油(0.196g)。该油通过自动快速色谱纯化(ISCO System，10g Redisep SiO2柱，0-30％乙酸乙酯在环己烷中，梯度洗脱约40分钟)。得到2-氟-3-(2-氯苯基)吡啶，其为无色油(0.050g，42％)。LCMS 6分钟梯度方法，Rt＝3.3分钟，(M+H+)＝208
ii)向(S)-苯基[(2S)-4-(苯基甲基)吗啉-2-基]甲烷硫醇(6)(0.288g，0.96mmole)和3-(2-氯苯基)-2-氟吡啶(0.40g，1.93mmole)在干燥脱气DMF(2ml)至的溶液内在氮气下加入氢化钠(60％分散体在油中，0.0.046g，1.15mmole)。该混合物在室温下搅拌过周末。该反应混合物直接加载在40g Redisep SiO2柱上。组分用自动快速色谱洗脱(ISCO System，0-30％乙酸乙酯在环己烷中，梯度洗脱约30分钟，流量为40ml/分钟)得到(2S)-2-[{[3-(2-氯苯基)吡啶-2-基]硫代}(苯基)甲基]-4-(苯基甲基)吗啉，其为白色固体(0.021g，5％)。LCMS6分钟梯度方法，Rt＝4.3分钟，(M+H+)＝487。
iii)吗啉氮的脱保护通过实施例1G所述的方法和处理，采用聚合物支持的二异丙胺(3.78mmole/g，0.057g，0.216mmole)，(2S)-2-[{[3-(2-氯苯基)吡啶-2-基]硫代}(苯基)甲基-4-(苯基甲基)吗啉(0.021g，0.043mmole)，干燥DCM(2ml)，氯甲酸1-氯乙酯(0.024ml，0.216mmole)和甲醇(2ml)。由此得到无色残余物(0.017g，100％)。该残余物溶于乙酸乙酯。向此加入富马酸(1当量，0.005g)在甲醇中的溶液。减少体积并加入Et2O。所得固体通过过滤收集得到(2S)-2-[3-(2-氯苯基)吡啶-2-基]硫代}(苯基)甲基]吗啉的富马酸盐(1∶1富马酸盐)，其为浅绿色固体(0.012g)。LCMS 12分钟梯度方法，Rt＝5.4分钟，(M+H+)＝397
实施例5G：(2S)-2-((S)-苯基{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]硫代}甲基)吗啉
Figure A20048003684102551
i)将氟化钾(0.048g，0.84mmole)和碘化亚铜(I)(0.159g，0.84mmole)完全混和并且在减压下用热气枪干燥20分钟。在室温下向所得黄色固体加入在无水NMP(0.5ml)中的(2S)-2-[(S)-[(3-碘吡啶-2-基)硫代](苯基)甲基]-4-(苯基甲基)吗啉(按照实施例15制备)(0.190g，0.38mmole)，随后加入无水DMF(0.5ml)，此后加入(三氟甲基)三甲基硅烷(0.11ml，0.76mmole)。在室温下3天后，温度升高至50℃。该反应混合物在50℃下加热过夜。冷却至室温后，将附加的(三氟甲基)三甲基硅烷(0.11ml，0.76mmole)加入高该反应混合物，并且将该混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入MeOH，之后加载在SC10-2柱(10g)上，该柱子用MeOH预条件化。柱子用MeOH洗涤。碱性物质用2N NH3/甲醇洗脱。真空浓缩得到浅黄色固体(0.199g)。通过自动快速色谱纯化(ISCO System，3×4g RedisepSiO2柱s，平行，0-20％乙酸乙酯在环己烷中，梯度洗脱40分钟)得到(2S)-2-[(S)-[(3-碘吡啶-2-基)硫代](苯基)甲基]-4-(苯基甲基)吗啉，其为白色泡沫(0.108g，57％回收率的此起始原料)和(2S)-2-((S)-苯基{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]硫代}甲基)-4-(苯基甲基)吗啉，其为无色油(0.033g，20％)。LCMS 6分钟梯度方法，Rt＝4.2分钟，(M+H+)＝445
ii)在室温和氮气下，向聚合物支持的二异丙胺(3.72mmol/g，0.097g，0.36mmole)和(2S)-2-((S)-苯基{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]硫代}甲基)-4-(苯基甲基)吗啉(0.0.032g，0.07mmole)在干燥DCM(0.5ml)中的悬浮液内加入氯甲酸1-氯乙酯(0.039ml，0.36mmole)。该混合物在40℃下加热2小时。该反应混合物过滤和真空浓缩，随后溶于甲醇(0.5ml)。将该溶液在室温下搅拌过夜。此后，将该反应混合物直接加载在SC10-2柱上。SC10-2柱用甲醇洗涤。靶向化合物用2NNH3/甲醇洗脱。真空浓缩得到浅黄色油(0.024g)。浅黄色油采用自动PrepLCMS system纯化，随后通过用SC10-2处理释放得到游离碱并在真空下浓缩得到(2S)-2-((S)-苯基{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]硫代}甲基)吗啉，其为白色固体(0.005g，20％)。LCMS 12分钟梯度方法，Rt＝4.9分钟，(M+H+)＝354
实施例6G：(2S)-2-((S)-苯基-{[3-(苯基甲基)吡啶-2-基]硫代}甲基)吗啉富马酸盐
Figure A20048003684102561
i)在氮气和0℃下，向含有干燥THF(25ml)的100ml圆底烧瓶内加入正丁基锂(1.6M溶液在己烷中，3.99ml，6.39mmole)，随后加入二异丙基胺化锂(2M溶液在THF/正庚烷中，3.19ml，6.39mmole)。该反应混合物在0℃下搅拌1小时。该混合物冷却至-70℃，随后加入2-氟吡啶。该溶液在-70℃下搅拌4小时。向溶液中加入苯甲醛(0.71ml，6.97mmole)。随后在-70℃下搅拌1小时，此后加入水(100ml)。升至室温后，该溶液用氯仿(2×100ml)萃取。将合并的萃取物干燥(Na2SO4)和真空浓缩得到黄色油(1.58g)。通过自动快速色谱纯化(ISCO System，Redisep 10g SiO2柱，0-30％乙酸乙酯在环己烷中，梯度洗脱约30分钟，流量20ml/min)得到2-氟-3-(苯基-1-羟基甲基)吡啶，其为黄色油(0.71g，59％)。FIA(M+H+)＝204
ii)在氮气下，向5％Pd/C(0.07g)中加入2-氟-3-(1-羟基-1-苯基甲基)吡啶(0.71g，3.5mmole)在乙醇(50ml)中的溶液。随后置于Parr氢化器中60psi H2下并且保持过周末。该反应混合物经硅藻土过滤；除去所得溶液中的溶剂得到浅黄色油。通过自动快速色谱纯化(ISCO System，10g SiO2 Redisep柱，0-30％乙酸乙酯在环己烷中，梯度洗脱约40分钟，流量为20ml/分钟)得到2-氟-3-(苯基甲基)吡啶，其为无色油(0.18g，27％)。
iii)在氮气下，向(S)-苯基[(2S)-4-(苯基甲基)吗啉-2-基]甲烷硫醇(6)(0.27g，0.91mmole)和2-氟-3-(1-羟基-1-苯基甲基)吡啶(0.17g，0.91mmole)在干燥脱气的DMF(1.5ml)中的溶液内加入氢化钠(60％分散体，在油中，0.07g，1.82mmole)。将该混合物在室温下搅拌过夜。加入另一份的氢化钠(605分散体在油中，0.07g，1.82mmole)和DMF(1ml)。5小时后，在室温下，将该反应混合物溶于MeOH并加载到SC10-2柱上。该SC10-2柱用甲醇洗涤。该(2S)-2-((S)-苯基{[3-(苯基甲基)吡啶-2-基]硫代}甲基)-4-(苯基甲基)吗啉用2N NH3/甲醇洗脱。真空浓缩得到黄色残余物(0.36g)。残余物通过自动快速色谱纯化(ISCO System，35g SiO2 Redisep柱，0-30％乙酸乙酯在环己烷中，梯度洗脱约40分钟，流量为40ml/分钟)，得到(2S)-2-((S)-苯基{[3-(苯基甲基)吡啶-2-基]硫代}甲基)-4-(苯基甲基)吗啉，其为浅黄色油(0.10g，24％)。LCMS 6分钟梯度方法，Rt＝3.8min，(M+H+)＝467
iv)吗啉氮的脱保护通过实施例1G所述的方法和处理，采用聚合物支持的二异丙胺(3.78mmole/g，0.28g，1.07mmole)，(2S)-2-((S)-苯基{[3-(苯基甲基)吡啶-2-基]硫代}甲基)-4-(苯基甲基)吗啉(0.092g，0.20mmole)，干燥DCM(5ml)，氯甲酸1-氯乙酯(0.12ml，1.07mmole)和甲醇(5ml)。得到(2S)-2-((S)-苯基{[3-(苯基甲基)吡啶-2-基]硫代}甲基)吗啉，其为无色残余物(0.076g，94％)。此油溶于乙酸乙酯。向此加入富马酸(1.1当量，0.026g)在甲醇中的溶液。将所得溶液真空浓缩，所得油用乙酸乙酯研制。固体通过过滤收集得到(2S)-2-((S)-苯基f[3-(苯基甲基)吡啶-2-基]硫代}甲基)吗啉的富马酸盐(1∶1富马酸盐盐)，其为白色固体(0.070g)。LCMS12分钟梯度方法，Rt＝5.6分钟，(M+H+)＝377
实施例7G：(2S)-2-((S)-苯基{[3-(苯基氧基)吡啶-2-基]硫代}甲基)吗啉富马酸盐
i)向100ml圆底烧瓶加入2-氯-3-吡啶ol(0.50g，3.86mmole)，醋酸铜(II)(0.70g，3.86mmole)，苯基硼酸(0.94g，7.72mmole)和粉状4_分子筛。向该混合物加入DCM(39ml)，随后加入三乙胺(2.69ml，19.30mmole)。在氮气和室温下将其搅拌过夜。将该反应混合物倾入水(75ml)和用乙酸乙酯(3×75ml)萃取。将合并的萃取物真空浓缩得到褐色油(0.65g)。通过自动快速色谱纯化(ISCO System，Redisep 35g SiO2柱，0-20％乙酸乙酯在环己烷中，梯度洗脱约40分钟)得到2-氯-3-苯氧基吡啶，其为无色油(0.32g，41％)。LCMS 6分钟梯度方法，Rt＝3.6min，(M+H+)＝206
ii)在氮气下，向(苯基[(2S)-4-(苯基甲基)吗啉-2-基]甲烷硫醇(6)(0.352g，1.18mmole)和2-氯-3-苯氧基吡啶(0.29g，1.41mmole)在干燥脱气DMF(3ml)中的溶液内加入氟化铯(0.179g，1.18mmole)。将该混合物在55℃下搅拌2天。加入另一部分的氟化铯(0.063g，0.41mmole)，该溶液在55℃下搅拌5小时。将该反应混合物冷却，随后加载在35g SiO2 Redisep柱(用环己烷预条件化)上。自动快速色谱(ISCOSystem，0-40％乙酸乙酯在环己烷中，梯度洗脱约40分钟，流量为30ml/分钟)得到黄色油(2.26g)。将其溶于MeOH并加载到SC10-2柱上。SC10-2柱用甲醇洗涤。该标题化合物用2N NH3/甲醇洗脱。将其真空浓缩得到(2S)-2-{(S)-苯基[(3-苯基氧基吡啶-2-基)硫代]甲基}-4-(苯基甲基)吗啉，其为浅橙色油(0.092g，17％)。LCMS 6分钟梯度方法，Rt＝3.6分钟，(M+H+)＝469
iii)吗啉氮的脱保护通过实施例1G所述的方法和处理，采用聚合物支持的二异丙胺(3.78mmole/g，0.26g，0.98mmole)，(2S)-2-{(S)-苯基[(3-苯氧基吡啶-2-基)硫代]甲基}-4-(苯基甲基)吗啉(0.092g，0.20mmole)，干燥DCM(5ml)，氯甲酸1-氯乙酯(0.11ml，0.98mmole)和甲醇(5ml)。得到(2S)-2-((S)-苯基{[3-(苯基氧基)吡啶-2-基]硫代}甲基)吗啉，其为浅黄色油(0.070g，95％)。此油溶于乙酸乙酯。向此加入富马酸(1.1当量，0.024g)在甲醇中的溶液。将所得溶液真空浓缩并且所得油用乙酸乙酯研制。固体通过过滤收集得到(2S)-2-((S)-苯基{[3-(苯基氧基)吡啶-2-基]硫代}甲基)吗啉的富马酸盐(1∶1富马酸盐盐)，其为米色固体(0.094g)。LCMS 12分钟梯度方法，Rt＝5.5分钟，(M+H+)＝379
实施例8G：(2S)-2-[(S)-[(3-氯吡啶-2-基)硫代](苯基)甲基}吗啉富马酸盐
i)在氮气下，向(苯基[(2S)-4-(苯基甲基)吗啉-2-基]甲烷硫代1(6)(0.446g，1.49mmole)和2，3-二氯吡啶(0.246g，1.67mmole)在干燥脱气的DMF(3ml)中的溶液内加入氢化钠(60％分散体在油中，0.061g，1.53mmole)。该混合物室温下搅拌过夜。该反应混合物溶于MeOH并加载到SC10-2柱上。该SC10-2柱用甲醇洗涤。该(2S)-2-[(S)-[(3-氯吡啶-2-基)硫代](苯基)甲基]-4-(苯基甲基)吗啉用2N NH3/甲醇洗脱。真空浓缩得到(2S)-2-[(S)-[(3-氯吡啶-2-基)硫代](苯基)甲基]-4-(苯基甲基)吗啉，其为浅黄色油(0.61g)。LCMS 6分钟梯度方法，Rt＝3.5分钟，(M+H+)＝411
ii)吗啉氮的脱保护通过实施例1G所述的方法和处理，采用聚合物支持的二异丙胺(3.78mmole/g，0.39g，1.46mmole)，(2S)-2-[(S)-[(3-氯吡啶-2-基)硫代](苯基)甲基]-4-(苯基甲基)吗啉(0.120g，0.292mmole)，干燥DCM(15ml)，氯甲酸1-氯乙酯(0.16ml，1.46mmole)和甲醇(15ml)。得到(2S)-2-[(S)-[(3-氯吡啶-2-基)硫代](苯基)甲基]吗啉其为浅黄色油(0.092g，98％)。将此油溶于乙酸乙酯。向此加入富马酸(1当量，0.033g)在甲醇中的溶液。将所得溶液真空浓缩得到油，其由IPA结晶。固体通过过滤收集得到(2S)-2-[(S)-[(3-氯吡啶-2-基)硫代](苯基)甲基]吗啉的富马酸盐(1∶1富马酸盐)，其为白色固体(0.111g)。LCMS 12分钟梯度方法，Rt＝4.8分钟，(M+H+)＝321
实施例9G：(2S)-2-[(S)-[(3-甲基吡啶-2-基)硫代](苯基)甲基]吗啉富马酸盐
Figure A20048003684102601
i)向S-{(S)-苯基[(2S)-4-(苯基甲基)吗啉-2-基]甲基}乙烷硫代酯(5)(0.100g，0.293mmole)和2-氟-3-甲基吡啶(0.325g，2.93mmole)在DMF(1ml)中的脱气溶液内加入甲醇钠(0.016g，0.293mmole)。该反应混合物在室温和氮气下搅拌过夜。将该反应混合物用甲醇稀释并且加载到SC10-2(5g)柱上，该柱子用MeOH预条件化。该柱子用MeOH洗涤，随后碱性物质用2N NH3/甲醇洗脱。将该氨溶液真空浓缩得到橙色油(0.067g)，其通过自动快速色谱纯化(ISCOSystem，RedisepSiO2柱，0-20％乙酸乙酯在环己烷中，梯度洗脱约40分钟)得到(25)-2-[(S)-[(3-甲基吡啶-2-基)硫代](苯基)甲基-4-(苯基甲基)吗啉，其为无色油(0.055g，44％)。LCMS 6分钟梯度方法，Rt＝2.9分钟，(M+H+)＝391
ii)在室温下和在氮气下，向聚合物支持的二异丙胺(3.78mmol/g，0.167g，0.64mmole)和(2S)-2-[(S)-[(3-甲基吡啶-2-基)硫代](苯基)甲基-4-(苯基甲基)吗啉(0.050g，0.13mmole)在干燥DCM(5ml)中的溶液内加入氯甲酸1-氯乙酯(0.070ml，0.64mmole)。将该混合物子啊40℃下加热1.5小时。将该反应混合物过滤和真空浓缩，随后溶于甲醇(5ml)。将该溶液在室温下搅拌2.5小时。此后，将该反应混合物直接加载在SC10-2柱。该SC10-2柱用甲醇洗涤。该标题化合物的游离碱用2N NH3/甲醇洗脱。将此氨溶液真空浓缩得到(2S)-2-[(S)-[(3-甲基吡啶-2-基)硫代](苯基)甲基]吗啉，其为橙色油(0.037.g，97％)。将此油溶于甲醇。向此加入富马酸(1当量，0.014g)在甲醇中的溶液。将其搅拌数分钟，随后加入EtOAc，加入异己烷。所得沉淀通过过滤收集得到白色固体(0.048g)。由乙酸乙酯和异己烷重结晶得到(2S)-2-[(S)-[(3-甲基吡啶-2-基)硫代](苯基)甲基]吗啉的富马酸盐(1∶1富马酸盐)，其为白色固体(0.013g)LCMS 12分钟梯度方法，Rt＝4.5分钟，(M+H+)＝301
实施例10G：(2S)-2-[(S)-{[3-(4-氯苯基)吡啶-2-基]硫代}(苯基)甲基]吗啉富马酸盐
Figure A20048003684102611
i)在氮气下，向二(苯并腈)钯(II)二氯化物(0.054g，0.14mmole)和1，4-二(二苯基膦)丁烷(0.091g，0.21mmole)加入干燥甲苯(6ml)，并且将该混合物搅拌半小时。向此加入乙醇(1.4ml)中的3-溴-2-氟吡啶(0.50g，2.83mmole)，随后加入4-氯苯基硼酸(0.887g，5.67mmole)在乙醇(2.4ml)中的溶液。向此加入碳酸钠(1M，2.83ml，2.83mmole)的水溶液。该混合物在60℃下加热24小时，随后在75℃下继续加热16小时。有机层直接加载在40g Redisep SiO2柱上并且组分通过自动快速色谱分离(ISCO System，0-30％乙酸乙酯在环己烷中，梯度洗脱约40分钟)。得到3-(4-氯苯基)-2-氟吡啶，其为白色固体(0.323g，55％)。LCMS 6分钟梯度方法，Rt＝4.0分钟，(M+H+)＝208
ii)在氮气下，向(苯基[(25)-4-(苯基甲基)吗啉-2-基]甲烷硫代1(6)(0.388g，1.30mmole)和3-(4-氯苯基)-2-氟吡啶(0.323g，1.56mmole)在干燥脱气的DMF(3ml)中的溶液内加入氟化铯(0.295g，1.94mmole)。该混合物在65℃下加热过周末。此后，该反应混合物冷却。将所得固体溶于MeOH/DCM，直接加载在SC10-2柱上。该SC10-2柱用甲醇洗涤，随后用2N NH3/甲醇洗涤。将氨溶液真空浓缩得到(2S)-2-[(S)-{[3-(4-氯苯基)吡啶-2-基]硫代}(苯基)甲基]-4-(苯基甲基)吗啉，其为橙色泡沫(0.514g)。通过自动快速色谱纯化(ISCO System，0-30％乙酸乙酯在环己烷中，梯度洗脱约40分钟，流量为40ml/分钟)得到(2S)-2-[(S)-{[3-(4-氯苯基)吡啶-2-基]硫代}(苯基)甲基]-4-(苯基甲基)吗啉，其为白色泡沫(0.178g，28％)。LCMS 6分钟梯度方法，Rt＝4.2分钟，(M+H+)＝487
iii)吗啉氮的脱保护通过实施例1G所述的方法和处理，采用聚合物支持的二异丙胺(3.78mole/g，0.48g，1.80mmole)，(2S)-2-[(S)-f[3-(4-氯苯基)吡啶-2-基]硫代}(苯基)甲基]-4-(苯基甲基)吗啉(0.175g，0.36mmole)，干燥DCM(10ml)，氯甲酸1-氯乙酯(0.20ml，1.80mmole)和甲醇(10ml)。得到无色残余物(0.129g，90％)。该残余物溶于乙酸乙酯。向此加入富马酸(1.1当量，0.035g)在甲醇中的溶液。所得固体与母液合并和在UV辅助的制备HPLC(Flex)System纯化并用SC10-2处理得到黄色固体。将其进一步通过自动快速色谱纯化(ISCO System，Redisep 4g SiO2柱，0-5％甲醇在二氯甲烷中，梯度洗脱约40分钟，随后10分钟为5％甲醇在二氯甲烷中，流量为10ml/分钟)得到(2S)-2-[(5)-{[3-(4-氯苯基)吡啶-2-基]硫代}(苯基)甲基]吗啉，其为浅黄色油(0.049g，34％)。此油溶于乙酸乙酯。向此加入富马酸(1.1当量，0.0145g)在甲醇中的溶液。所得溶液真空浓缩和由MeOH和Et2O重结晶。该固体通过过滤收集得到(2S)-2-[(S)-{[3-(4-氯苯基)吡啶-2-基]硫代}(苯基)甲基]吗啉的富马酸盐(1∶1富马酸盐)，其为白色固体(0.047g)。LCMS 12分钟梯度方法，Rt＝5.7分钟，(M+H+)＝397
实施例11G：(2S)-2-{(S)-[(5-溴吡啶-2-基)硫代](苯基)甲基}吗啉富马酸盐
Figure A20048003684102621
i)在氮气下向S-{(S)-苯基[(2S)-4-(苯基甲基)吗啉-2-基]甲基}乙烷硫代酯(5)(0.25g，0.73mmole)在干燥甲醇(2ml)中的溶液内加入甲醇钠(0.040g，0.73mmole)。在室温下搅拌1小时。真空除去甲醇并且用DMF(1ml)代替。随后加入5-溴-2-氟吡啶(0.11ml，1.02mmole)。将该反应混合物在室温和氮气下搅拌过夜。该反应混合物用DCM稀释并且直接加载在35g Redisep柱上。通过自动快速色谱(ISCO System，Redisep 35g SiO2柱，0-20％乙酸乙酯在环己烷中，梯度洗脱约40分钟)纯化得到(2S)-2-[(S)-[(5-溴吡啶-2-基)硫代](苯基)甲基]-4-(苯基甲基)吗啉，其为无色油(0.186g，56％)。LCMS 6分钟梯度方法，Rt＝3.6分钟，(M+H+)＝455/457
ii)在室温下和在氮气下，向聚合物支持的二异丙胺(3.78mmol/g，0.108g，20.4mmole)和(2S)-2-[(S)-[(5-溴吡啶-2-基)硫代](苯基)甲基-4-(苯基甲基)吗啉(0.186g，0.408mmole)在干燥DCM(10ml)中的悬浮液内加入氯甲酸1-氯乙酯(0.22ml，2.04mmole)。该混合物在40℃下加热2.5小时。将该反应混合物过滤并且真空浓缩，随后溶于甲醇(10ml)。该溶液在室温下搅拌过夜。此后，该反应混合物直接加载在SC10-2柱(5g)上。该SC10-2柱用甲醇洗涤。靶向化合物用2N NH3/甲醇洗脱。真空浓缩得到(2S)-2-[(S)-[(5-溴吡啶-2-基)硫代](苯基)甲基]吗啉，其为无色油(0.108.g，72％)。此油溶于乙醇。向此加入富马酸(1.2当量，0.041g)在乙醇中的溶液。真空除去溶剂和所得残余物用EtOAc研磨。此固体通过过滤收集得到(2S)-2-[(S)-[(5-溴吡啶-2-基)硫代](苯基)甲基]吗啉的富马酸盐(1∶1富马酸盐)，其为白色固体(0.105g)。LCMS 12分钟梯度方法，Rt＝5.0分钟，(M+H+)＝365/367
实施例12G：2-{[(S)-(2S)-吗啉-2-基(苯基)甲基]硫代}吡啶-3-甲酰胺富马酸盐
i)向S-{(S)-苯基[(2S)-4-(苯基甲基)吗啉-2-基]甲基}乙烷硫代酯(5)(0.100g，0.293mmole)和2-氯烟酰胺(0.046g，0.293mmole)在乙醇(3ml)中的脱气溶液内加入氢氧化钠在水中的溶液(2M，0.293ml，0.586mmole)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。将另一部分的2-氯烟酰胺(0.046g，0.293mmole)加入到该反应混合物，其随后在40℃下加热过夜。该反应混合物用甲醇稀释并且加载在SC10-2柱上，该柱子用MeOH预条件化。该柱子用MeOH洗涤，随后碱性物质用2N NH3/甲醇洗涤。将此氨溶液真空浓缩得到2-({[(S)-苯基[(2S)-4-(苯基甲基)吗啉-2-基]甲基}硫代)吡啶-3-甲酰胺，其为浅橙色残余物(0.124g，100％)。LCMS 6分钟梯度方法，Rt＝2.1分钟，(M+H+)＝420
ii)在室温下和在氮气下，向聚合物支持的二异丙胺(3.78mmol/g，0.38g，1.47mmole)和2-({[(S)-苯基[(2S)-4-(苯基甲基)吗啉-2-基]甲基}硫代)吡啶-3-甲酰胺(0.123g，0.29mmole)在干燥DCM(10ml)中的悬浮液加入氯甲酸1-氯乙酯(0.16ml，1.47mmole)。该混合物在40℃下加热2小时。该反应混合物随后被过滤和真空浓缩得到浅黄色残余物。将其溶于甲醇(10ml)并且将溶液在室温下搅拌3小时。此后，该反应混合物直接加载在SC10-2柱上。SC10-2柱用甲醇洗涤，随后更多的碱性化合物用2N NH3/甲醇洗脱。将该氨溶液真空浓缩得到2-{[(S)-(2S)-吗啉-2-基(苯基)甲基]硫代}吡啶-3-甲酰胺，其为浅黄色油(0.097g，100％)。该浅黄色油溶于甲醇。向此加入富马酸(1当量，0.0153g)在甲醇中的溶液。搅拌数分钟，随后加入EtOAc。所得沉淀通过过滤收集得到2-1[(S)-(2S)-吗啉-2-基(苯基)甲基]硫代}吡啶-3-甲酰胺的富马酸盐(1∶1富马酸盐)，其为白色固体(0.095g)。LCMS 12分钟梯度方法，Rt＝2.4分钟，(M+H+)＝330
实施例13G：2-{[(S)-(2S)-吗啉-2-基(苯基)甲基]硫代}吡啶-3-甲腈富马酸盐
i)向S-{(S)-苯基[(2S)-4-(苯基甲基)吗啉-2-基]甲基}乙烷硫代酯(5)(0.050g，0.147mmole)和2-氯-3-氰基吡啶(0.020g，0.146mmol)在乙醇(1.5ml)中的脱气溶液内加入氢氧化钠在水(2M，0.146ml，0.293mmole)中的溶液。所得溶液在室温下搅拌～17小时。反应混合物用甲醇稀释并且加载到SC10-2柱上，该柱子用MeOH预条件化。柱子用MeOH洗涤，随后碱性物质用2N NH3/甲醇洗脱。激昂此氨溶液真空浓缩得到2-({[(S)-苯基[(2S)-4-(苯基甲基)吗啉-2-基]甲基}硫代)吡啶-3-甲腈，其为米色固体(0.055g，93％)。LCMS 6分钟梯度方法，Rt＝2.8分钟，(M+H+)＝402
ii)在室温和氮气下向聚合物支持的二异丙胺(3.78mmol/g，0.181g，0.685mmole)和2-({[(S)-苯基[(2S)-4-(苯基甲基)吗啉-2-基]甲基}硫代)吡啶-3-甲腈(0.055g，0.137mmole)在干燥DCM(5ml)中的悬浮液内加入氯甲酸1-氯乙酯(0.075ml，0.685mmole)。该混合物在40℃下加热2小时。将该反应混合物过滤和真空浓缩得到浅橙色液体。将其溶于甲醇(5ml)并且将该溶液在室温下搅拌过夜。此后，该反应混合物直接加载在SC10-2柱上。该SC10-2柱用甲醇洗涤，随后更多的碱性物质用2N NH3/甲醇洗脱。将氨溶液真空浓缩得到2-{[(S)-(2S)-吗啉-2-基(苯基)甲基]硫代}吡啶-3-甲腈，其为浅黄色油(0.041g，95％)。浅黄色油溶于甲醇。向此加入富马酸(1当量，0.0153g)在甲醇中的溶液。搅拌若干分钟，随后加入EtOAc，再加入环己烷。所得沉淀通过过滤收集得到2-{[(S)-(2S)-吗啉-2-基(苯基)甲基]硫代}吡啶-3-甲腈的富马酸盐(1∶1富马酸盐)，其为白色固体(0.042g)。LCMS 12分钟梯度方法，Rt＝4.6分钟，(M+H+)＝312
实施例14G：(2S)-2-[苯基(吡啶-2-基硫代)甲基]吗啉盐酸盐
Figure A20048003684102651
i)在室温下和在氮气下，向(R)-苯基[(2S)-4-(苯基甲基)吗啉-2-基]甲基甲磺酸酯(0.70g，1.94mmole)和2-巯基吡啶(0.54g，4.84mmole)在无水DMF中的搅拌溶液内加入碳酸钾(0.80g，5.81mmole)。该反应在室温下搅拌6天。该反应混合物用甲醇稀释并且加载到SC10-2柱上，用MeOH预条件化。柱子用MeOH洗涤，随后碱性物质用2N NH3/甲醇洗脱。此氨溶液真空浓缩得到橙色残余物(0.881g)。通过自动快速色谱纯化(ISCO System，0-30％乙酸乙酯，在异己烷中，梯度洗脱30分钟)得到(2S)-2-[苯基(吡啶-2-基硫代)甲基]-4-(苯基甲基)吗啉，其为无色油(0.245g，34％)。LCMS 6分钟梯度方法，Rt＝2.7分钟，(M+H+)＝377。
ii)吗啉氮的脱保护通过实施例1G所述的方法和处理，采用聚合物支持的二异丙胺(3.78mmole/g，0.43g，1.64mmole)，(2S)-2-[苯基(吡啶-2-基硫代)甲基]-4-(苯基甲基)吗啉(0.103g，0.274mmole)，干燥DCM(10ml)，氯甲酸1-氯乙酯(0.15ml，1.37mmole)和甲醇(10ml)。得到浅黄色油(0.058g，74％)。此残余物通过自动快速色谱纯化(ISCO System，SiO2 Redisep柱，10％MeOH在DCM中)得到无色油(0.044g，54％)。此油溶于乙酸乙酯。向此加入盐酸在二_烷(4M，0.1ml)中的溶液。真空浓缩得到(2S)-2-[苯基(吡啶-2-基硫代)甲基]的盐酸盐，其为白色固体(0.045g)。LCMS 6分钟梯度方法，Rt＝1.8分钟，(M+H+)＝287
实施例15G：(2S)-2-[(S)-[(3-碘吡啶-2-基)硫代](苯基)甲基}吗啉富马酸盐
i)在室温和氮气下，向在脱气DMF(3ml)中的(S)-苯基[(2S)-4-(苯基甲基)吗啉-2-基]甲烷硫醇(6)(0.50g，1.67mmole)和2-氯-3-碘吡啶(0.48g，2.00mmole)加入氟化铯(0.38g，2.50mmole)。将该混合物加热至55-75℃达3天。有机层随后直接加载在35g ISCO柱(SiO2)上并且该柱子采用自动快速色谱(0-30％EtOAc在环己烷中30分钟)得到浅黄色结晶固体(0.55g)。将该固体溶于DCM∶MeOH(1∶1)并且加载到SC10-2柱(10g)，该柱子用MeOH预条件化。柱子用MeOH洗涤除去2-氯-3-碘吡啶，随后更多的碱性物质用2N NH3/甲醇洗脱。将氨溶液真空浓缩得到(2S)-2-[(S)-[(3-碘吡啶-2-基)硫代](苯基)甲基]-4-(苯基甲基)吗啉其为浅黄色固体(0.19g，23％)。LCMS 6分钟梯度方法，Rt＝3.8分钟，(M+H+)＝503
ii)在室温和氮气下，向聚合物支持的二异丙胺(3.72mmol/g，0.285g，1.06mmole)和(2S)-2-[(S)-[(3-碘吡啶-2-基)硫代](苯基)甲基]-4-(苯基甲基)吗啉(0.107g，0.21mmole)在干燥DCM(1.5ml)中的悬浮液内加入氯甲酸1-氯乙酯(0.116ml，1.06mmole)。该混合物在40℃下加热2小时。该反应混合物随后过滤和真空浓缩得到浅橙色液体。将此溶于甲醇(1.5ml)，该溶液在室温下搅拌过夜。在室温下搅拌过夜后，将该反应混合物直接加载在SC10-2柱。SC10-2柱用甲醇洗涤，随后更多的碱性物质用2N NH3/甲醇洗脱。将氨溶液真空浓缩得到(2S)-2-[(S)-[(3-碘吡啶-2-基)硫代](苯基)甲基]吗啉，其为浅黄色油(0.047g，53％)。此油溶于甲醇并且向其中加入富马酸(1当量，0.013g)在甲醇中的溶液。将其搅拌若干分钟，随后加入EtOAc，再加入Et2O。所得沉淀通过过滤收集得到(2S)-2-[(S)-[(3-碘吡啶-2-基)硫代](苯基)甲基]吗啉的富马酸盐(1∶1富马酸盐盐)，其为白色固体(0.036g)。LCMS 12分钟梯度方法，Rt＝4.9分钟，(M+H+)＝413
下列实施例举例说明上式(1H)的化合物及其制备方法。
式(IH)的化合物的实施例可以通过常规有机化学技术由N-苄基-吗啉-2-羧酸÷酸乙酯按照路线1H所示制备。
Figure A20048003684102671
1a：1b外消旋            2a，2b：外消旋
1b：所需对映异构体      2b：所需对映异构体
                   路线方案1H
1转化为Weinreb酰胺2的转化反应之后是用适当的格氏试剂处理得到表1H所列的酮。
  R1   数目
  甲基   3
  乙基   4
  异丙基   5
  异丁基   6
  环戊基   7
  四氢吡喃基   8
  3，3，3-三氟丙基   9
  4，4，4-三氟丁基   10
  环丙基   77
环丙基取代的酮77还可以由N-苄基吗啉按照路线4H所列合成。
Figure A20048003684102681
                   路线方案4H
苄基-吗啉用强碱例如二异丙基胺化锂的处理，随后加入环丙基甲基醛得到75。用例如硼烷-THF复合物还原75得到76。将76加入到二甲基亚砜和草酰氯的预混溶液得到77。
表1H所列的酮与适当取代的苄基格氏试剂的反应得到表2H所列的N-苄基取代的叔醇，入路线方案2H所示。
Figure A20048003684102682
                   路线方案2H
脱苄基化反应和盐形成如路线方案3H所示，得到表2H所列的叔醇盐。
Figure A20048003684102691
                         路线方案3H
  实施例   R1   R2，R5   N-苄基   HCl盐
  1H   甲基   2-Ph   11   12
  2H   乙基   2-OMe，5-F   13   14
  3H   乙基   2-OCF3   15   16
  4H   乙基   2-Ph   17   18
  5H   异丙基   2-OMe，5-F   19   20
  6H   异丙基   2-OMe   21   22
  7H   异丙基   2-Oet   23   24
  8H   异丙基   2-OCF3   25   26
  9H   异丙基   2-Ph   27   28
  10H   异丙基   2-Ph，5-F   29   30
  11H   异丁基   2-OMe，5-F   31   32
  12H   异丁基   2-Oet   33   34
  13H   异丁基   2-OCF3   35   36
  14H   异丁基   2-Ph   37   38
  15H   异丁基   2-Ph，5-F   39   40
  16H   环戊基   2-OMe，5-F   41   42
  17H   环戊基   2-Oet   43   44
  18H   环戊基   2-OCF3   45   46
  19H   环戊基   2-Ph   47   48
  20H   环戊基   2-Ph，5-F   49   50
  21H   四氢吡喃基   2-OMe，5-F   51   52
  22H   四氢吡喃基   2-OCF3   53   54
                              表2H
经过此途径采用首先纯的酯1b，实施例1H-22H可以得到对映异构体纯的形式。1拆分为1a和1b可以经过手性HPLC获得。其他的苄基格氏试剂是立体有择方法并且主要产生抑制非对映体和仅仅少量的第二非对映异构体。再脱除苄基过程中没有观察到差向异构化作用。另外，经过转化为N-保护的类似物例如丁氧基羰基或碳苄氧基，随后通过手性HPLC分离得到对映异构体纯的产物。除去N-保护基得到对映异构体纯富集的产物。
实施例1H-22H的通用合成方法
通用方法1：N-苄基吗啉烷基酮的制备
向羧酰胺2或2b在无水THF中的溶液内于0℃下加入必要格氏试剂(1.2-3当量，1或2等份)的溶液。使该反应混合物升至室温并搅拌45分钟-2小时，随后用1M盐酸或饱和氯化铵溶液猝灭并且用DCM或乙酸乙酯萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩得到相应的烷基酮3-10和77。
通用方法2：N-苄基叔醇类的制备
向酮类化合物3-10和77在无水THF中的溶液内于0℃下加入必需苄基格氏试剂(1.1-1.5eq)的溶液。该反应混合物升至室温和搅拌1-2小时，之后通过加入冷水猝灭水层在DCM中萃取后，合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩得到标题N-苄基叔醇。纯化方法详见各化合物所列的。
通用方法3：N-苄基叔醇的脱苄基化
在室温和氮气下，向必需N-苄基叔醇在无水DCM中的溶液内加入固体支持的Hünig氏碱(Argonaut，3.56mmol/g，2-4eq)和氯甲酸α-氯乙基酯(3-10eq)。该反应混合物在40℃下加热并且该反应通过FIA+和LCMS分析监测。完全后过滤该反应混合物，并且该树脂用DCM洗涤。将合并的有机相真空浓缩。加入甲醇并且将该溶液加热至60℃达1.5-8小时。起始原料完全消耗之后将甲醇溶液蒸发掉得到产物，其进一步纯化为单个化合物。
通用方法4：胺类转化为盐酸盐的转化
向必需胺在干燥乙醚(5-10ml)中的溶液内加入盐酸(1.2eq，1M溶液在乙醚中)。使醚随着氮气流吹入或达到真空，并且将样本在高真空下干燥数小时或冷冻干燥(乙腈/水1∶1[v/v])得到接近定量收率的盐酸盐。
通用方法5：苄基格氏试剂的制备
此类试剂是由必需苄基卤化物、采用本领域已知的方法(参见例如Fieser，L.F.和Fieser，M.F.“Reagents for Organic Synthesis”，JohnWiley和Sons Inc.，Vol.1，pp.415-424或March，J.“Advanced OrganicChemistry”，John Wiley和SonsInc.，3rd Ed.，pp.558-561)制备。必需苄基卤化物可商购或者采用上述公开的文献方法来制备。
合成实施例1H-22H的中间体的制备
4-苄基-吗啉-2-甲腈
将1L的带有机械搅拌的反应器用冰浴冷却，加入N-苄基乙醇胺(172.2g；1当量.购自Aldrich Chemical Company)。2分钟内滴加2-氯酰基腈(100g；1当量.购自Aldrich Chemical Company)。通过冰浴的方式使温度维持在23℃-29℃，并且随后在15℃下冰浴。在室温下搅拌1夜后(水浴)，将该混合物溶于四氢呋喃并且转移到2L的反应器中，用冰/NaCl浴将其冷却至-5℃。四氢呋喃的总体积含1.35L。叔丁醇钾(148g；1.1当量。)，在1小时内分次加入1小时，维持该反应温度在0±2℃。0℃下搅拌1小时后，该混合物用饱和NaHCO3(500mL)猝灭。水层用乙醚萃取(500mL)。有机层用MgSO4干燥并且蒸发至干。在将250g干燥残余物在1kg的SiO2上渗滤用下列梯度洗脱后得到该标题化合物(149.8g；65％)：
5％AcOEt-95％正庚烷                2.5L
10％AcOEt-90％n-庚烷              2L
15％AcOEt-85％n-庚烷              2L
20％AcOEt-80％n-庚烷              5L
(R，S)-4-苄基-吗啉-2-羧酸乙酯(1a，1b)
将4-苄基-吗啉-2-甲腈(113.0g，0.56mole)在乙醇(1030ml)中的搅拌溶液用分次加入的浓硫酸(165ml)处理。(放热，内温从常温升高至65℃)。该混合物随后在回流下加热66小时。将该溶液冷却并且随后真空浓缩至半体积，用碳酸钾水溶液(小心起泡)碱化并且该产物萃取到乙醚中。有机相用硫酸镁干燥，过滤和蒸发至干真空得到油。此物质在高真空下进一步排空。产量＝121.3g(87％)。
(R，S)-4-苄基-吗啉-2-羧酸甲氧基-甲基-酰胺(2a，2b)
Figure A20048003684102722
在氮气下，30分钟内向N，N二甲基羟胺(6.6g，67.6mmol)在无水DCM(200ml)中的搅拌悬浮液内于0℃滴加三甲基铝(2M溶液在己烷中，34ml，67.6mmol)的溶液。使该反应混合物升至室温并且搅拌1小时。30分钟内滴加酯1a，1b(6.74g，27mmol)在无水DCM(100ml)酯的溶液并且将该反应混合物搅拌过夜，之后小心加入磷酸盐缓冲液(磷酸氢二钠，pH 8)溶液猝灭。该沉淀经硅藻土垫过滤并且残余物用氯仿洗涤。有机相随后真空浓缩并且用水洗涤。水层再用氯仿萃取并且合并有机相，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥和真空蒸发溶剂，得到2a，2b，其为黄色油。或者，该反应可以按照下列方法处理：在加入酯1a，1b(1eq)的溶液后，将该反应混合物搅拌1小时，随后通过加入磷酸盐缓冲液(磷酸氢二钠，pH 8)溶液猝灭，此后加入水。水层再用DCM萃取并且合并有机相，用硫酸镁干燥和将DCM真空蒸发得到2a，2b，其为黄色油(3.36g，47％)。MW 264.33；C14H20N2O3；
1H NMR(CDCl3)：7.47-7.22(5H，m)，4.55(1H，d，1.5Hz)，4.00(1H，dd，11.5Hz，1.7Hz)，3.75(1H，dt，11.5Hz，2.2Hz)，3.65(3H，s)3.56(2H，m)，3.17(3H，s)，2.93(1H，d，11.3Hz)，2.68(1H，d，11.3Hz)，2.30(2H，AB，11.3Hz)；LCMS：(6分钟方法)m/z 265[M+H]+，Rt 0.65分钟。
2-苯基-5-氟-苄基溴
Figure A20048003684102731
该标题化合物以5个步骤由商购的(Aldrich)5-氟水杨酸按照文献方法(JACS，2000，122，4020-4028)制备。MW 265.13；C13H10BrF；
1H NMR(CDCl3)：7.48-7.38(5H，m)，7.26-7.19(1H，m)，7.05(1H，td，8.3Hz，2.8Hz)，4.39(2H，s)；’9F NMR(CDCl3)：-114.72。
(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲醇
向2-甲氧基-5-氟苯甲醛(11.093g，1当量.-购自Aldrich ChemicalCompany)在甲醇中的溶液内于-10℃和氮气氛下滴加NaBH4(7.515g，2.7当量.)。使该溶液升至室温并且在30分钟后，减压下除去该反应溶剂并且用二氯甲烷代替。将该溶液倾入冰水并且进一步用二氯甲烷萃取。收集有机馏分并且干燥(MgSO4)和减压下除去溶剂得到标题化合物，其为油(9.794g，87％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.58(m，1H)，3.81(s，3H)，4.63(d，2H，J＝6.3Hz)，6.78(dd，1H，J＝8.9和4.3Hz)，6.94(td，1H，J＝8.5和3.1Hz)，7.04(dd，1H，J＝8.7和3.1Hz)。
5-氟-2-甲氧基苄基氯
Figure A20048003684102741
将纯净(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲醇(19.587g，1当量.)在-78℃和氮气氛下加入纯净SOCl2(42.2mL，4.6当量)并且使该溶液是指示器并且搅拌直至停止放出气体。将1当量体积的无水甲苯加入到烧瓶内并且将该溶液加热至60℃。冷却后，将该反应溶液倾至冰水。分离甲苯层并且干燥(MgSO4)，减压下除去溶剂。粗物质升华(60-80℃/0.05mBarr)得到标题化合物，其为白色固体(13.40g，61％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ3.87(s，3H)，4.60(s，2H)，6.79-7.20(m，3H)。
2-甲氧基-5-氟苄基溴化镁
将镁屑(21.6g，0.888mol，2eq.)和乙醚(300ml)在N2下加载在反应器中。将5-氟-2-甲氧基苄基氯(116g，0.664mole，1.5eq)在乙醚(200ml)中的溶液加载在加液漏斗中。加入碘结晶和少量的5-氟-2-甲氧基苄基氯并且搅拌该反应混合物引发反应。随后滴加剩余的5-氟-2-甲氧基苄基氯并且维持反应混合物的温度低于28℃。将该混合物继续在19℃下搅拌5分钟并且加料完毕后生成白色悬浮液。
1-[4-(苯基甲基)吗啉-2-基]乙烷-1-酮(3)
按照通用方法1在无水THF(25ml)中由2b(0.730g，2.8mmol)和商购(Aldrich)甲基溴化镁(在THF中的1.0M溶液，3ml，3mmol，1.1eq)，自动柱色谱纯化后(EtOAc/正庚烷14-100％梯度)(0.3g，49％)得到化合物3。MW 235.33；C14H21NO2。LCMS(6分钟法)m/z220.1[M+H]+，RT 1.55分钟。
1-[4-(苯基甲基)吗啉-2-基]丙烷-1-酮(4)
按照通用方法1，由2b(0.70g，2.65mmol)和商购(Aldrich)乙基溴化镁(2.65ml，7.94mmol，3eq)在无水THF(25ml)中得到化合物4，其为黄色油(583mg，89％)。MW 249.36，C15H23NO2。
2-甲基-1-[4-(苯基甲基)吗啉-2-基]丙烷-1-酮(5)
Figure A20048003684102752
按照通用方法1，由2b(3.018g，11.4mmol)和商购(Aldrich)异丙基氯化镁(2M/THF，17.1ml，34.3mmol，3eq)在THF(100ml)中得到化合物5，其为黄色油(2.68g，89％)；MW 263.38；C16H25NO2；LCMS(6分钟方法)：m/z 248.2[M+H]+，RT 2.41min。
3-甲基-1-[4-(苯基甲基)吗啉-2-基]丁-1-酮(6)
Figure A20048003684102753
化合物6是由在无水四氢呋喃(50ml)中的2(10g，37mmol)和商购(Aldrich)异丁基溴化镁(2M溶液在乙醚中，56mmol，28ml，1.5eq)按照通用方法1制备。搅拌1小时后，该反应通过加入含水盐酸(150ml)猝灭。真空除去THF和加入乙醚，通过加入碳酸氢钠饱和溶液之后调整pH。合并有机相，用硫酸镁干燥并且真空除去溶剂。分离6，纯度为80％(8.7g，67％的纯产物)。MW 261.37；C16H23NO2；LCMS：(6分钟方法)m/z 262.2[M+H]+，R，2.753分钟。
环戊基[4-(苯基甲基)吗啉-2-基]甲酮(7)
Figure A20048003684102761
化合物7是由在无水四氢呋喃(120ml)中的2(3.36g，12.7mmol)和商购(Aldrich)环戊基溴化镁(2M溶液在乙醚中，19.1ml，38.2mmol，3eq)按照通用方法1以定量收率制成，其为黄色油。MW 273.38；C17H23NO2；LCMS：(6分钟方法)m/z 274[M+H]+，RT 2.24分钟。
[4-(苯基甲基)吗啉-2-基](四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮(8)
按照通用方法1，化合物8得自无水四氢呋喃(30ml)中的2b(2.84g，10.74mmol)和4-四氢吡喃基氯化镁(Chem.Ber.98，1965，3757)(2M溶液在四氢呋喃中，6.5ml，13mmol，1.2eq)。30分钟后，加入附加的4-四氢吡喃基氯化镁(2M溶液在乙醚中，6.5ml，13mmol，1eq.)。搅拌2小时后，该反应混合物通过加入氯化铵溶液(30ml)和乙酸乙酯(30ml)猝灭。水层再用乙酸乙酯(30ml)萃取并且合并有机相，用硫酸镁干燥和真空除去溶剂。所得残余物通过离子交换离子交换色谱纯化得到8，其为黄色油(2.98g，96％).MW 289.38；C17H23NO3。LCMS：(6分钟方法)m/z 290[M+H]+，RT 2.20分钟。
5，5，5-三氟-1-[4-(苯基甲基)吗啉-2-基]丁-1-酮(9)
Figure A20048003684102763
按照通用方法1化合物9得自在干燥THF(45ml)中的2b(1.38g，5.23mmol)和3，3，3-三氟丙基溴化镁(20.9mls，10.50mmol，2eq)。按照通用方法53，3，3-三氟丙基溴化镁得自商购(Aldrich)3，3，3-三氟丙基溴化物。通过离子交换色谱得到9，其为油(1.24g，78.7％)。MW301.31；C15H18F3NO2。LCMS(6分钟方法)：m/z 302.4[M+H]+，RT 2.66min。
5，5，5-三氟-1-[4-(苯基甲基)吗啉-2-基]戊-1-酮(10)
Figure A20048003684102771
化合物10是由2(0.717g，2.71mmol)在无水四氢呋喃(20ml)中的溶液和4，4，4-三氟丁基溴化镁(0.5M溶液在乙醚中，6.5ml，3.25mmol，1.2eq)获得。按照通用方法54，4，4-三氟丁基溴化镁得自商购(Aldrich)4，4，4-三氟丁基溴化物。30分钟后加入另外0.3当量的4，4，4-三氟丁基溴化镁(0.5M溶液在乙醚中，2.5ml)。搅拌2小时后真空除去溶剂并且加入水(20ml)和乙酸乙酯(30ml)到残余物中。有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空除去溶剂得到10，其为澄清油(0.985g)。10用于下步无需进一步纯化。MW 315.34；C16H20NO2F3，LCMS：(6分钟方法)m/z 316[M+H]+，R，2.9min。
4-苄基吗啉-3-酮
Figure A20048003684102772
将N-苄基-N(2-羟基乙基)氯乙酰胺(627.7g，2.76mol)在叔丁醇(0.91)中的溶液在氮气下搅拌同时加热至25-30℃。2小时内加入叔丁醇钾(2.8971的1M溶液在叔丁醇中，2.90mol，1.05eq)。将该反应混合物随后在室温下搅拌90分钟。加入冰冷的水(61)并且所得混浊溶液用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥和真空蒸发得到浅褐色油(441g，84％)，其可用于下步无需进一步纯化；
MW 191.23；C11H13NO2；1H NMR(CDCl3)：7.29-7.40(5H，m)，4.67(2H，s)，4.28(2H，s)，3.87(2H，t，5Hz)，3.31(2H，t，5Hz)；LCMS：(12分钟方法)m/z 192[M+H]+@；Rt 1.00分钟。
4-苄基-2-(环丙基-羟基-甲基)-吗啉-3-酮(75)
Figure A20048003684102781
20分钟内向4-苄基-吗啉-3-酮(9.5g，50mmol)在THF(200ml)中的溶液内于-78℃下滴加二异丙基胺化锂(2M溶液在THF中，27ml，54mmol，1.1eq)，随后缓慢加入环丙基甲基醛(3.85ml，55mmol，1.1eq)。-78℃下搅拌1小时后，使该反应混合物升至室温并且继续搅拌6小时。该反应通过加入EtOAc和盐水猝灭。水层用EtOAc萃取，合并的有机层用硫酸镁干燥并且真空下减少。利用自动柱色谱(DCM/MeOH，0-15％梯度)纯化得到纯度为70％的75并且4-苄基-吗啉-3-酮是主要杂质。该产物直接用于下步。MW 261.32；C15H19NO3；
1H NMR(CDCl3)：LCMS：(6分钟方法)m/z 261.32[M+H]+，RT 2.23
(4-苄基-吗啉-2-基)-环丙基-甲醇(76)
将硼烷-THF复合物(1M溶液在THF中，30ml，30mmol，4.1eq)缓慢加入到75(1.9g，7.3mmol)在THF(100ml)中的溶液内。将该反应在60℃下加热。24小时后加入MeOH和盐酸(2M，过量)，将所得混合物在相同温度下加热1小时。小心加入饱和NaHCO3溶液和EtOAc之后，水层用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥冰真空除去溶剂。离子交换色谱纯化得到76(1.1g，61％)。MW247.34；C15H21NO2；1H NMR(CDCl3)：LCMS：(6分钟方法)m/z0.64[M+H]+，RT 2.48分钟。
环丙基[4-(苯基甲基)吗啉-2-基]甲酮(77)
在氮气和-60℃下，将二甲基亚砜(0.69ml，9.7mmol，2.2eq)在DCM(4.5ml)中的溶液缓慢加入到草酰氯(2.43ml，4.85mmol，1.1eq)在DCM(2.5ml)中的溶液内，随后加入76(1.09g，4.41mmol)在DCM(0.7ml)中的溶液。搅拌15分钟后，加入三乙胺(3.14ml，22.1mmol，5eq)并且连续搅拌15分钟。加入水之后，分离层。水层用DCM洗涤。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并且真空除去溶剂。采用自动柱色谱(EtOAc/正己烷，20-50％梯度)纯化得到77，其为黄色油(0.69g，64％)。MW 245.32；C15H19NO2；1H NMR(CDCl3)：LCMS：(6分钟方法)m/z 246.3[M+H]+，RT 1.095min。
实施例1H：1-[1，1’-联苯基]-2-基-2-吗啉-2-基丙烷-2-醇盐酸盐(12)的制备
1-[1，1’-联苯基]-2-基-2-(4-(苯基甲基)吗啉-2-基丙烷-2-醇(11)
Figure A20048003684102791
化合物11由2-苯基苄基溴化镁(0.25M溶液在乙醚中，5.5ml，1.38mmol)和3(275mg，1.25mmol)在无水THF(7ml)中按照通用方法2制备。2-苯基苄基溴化镁得自商购(Aldrich)2-苯基苄基溴按照通用方法5。加入附加当量的2-苯基苄基溴化镁(10ml，2.5mmol)，之后该反应用冰水(7ml)猝灭。经离子搅拌(5g柱)色谱和自动柱色谱(0-50％EtOAc/庚烷梯度)后，得到11，其为纯度为75％的油，并且用于下步无需进一步纯化(0.23mg分离的物质)。MW 387.53；C26H29NO2。LCMS(6分钟方法)：m/z 388.2[M+H]+，RT 3.37分钟。
1-[1，1’-联苯基]-2-基-2-吗啉-2-基丙烷-2-醇盐酸盐(12)
12是由11(204mg，0.53mmol)，氯甲酸α-氯乙基酯(0.23ml，2.11mmol)和聚合物支持的Hünig氏碱(296mg，1.05mmol)在DCM(5ml)中按照通用方法3获得。纯化采用离子交换色谱，随后采用制备LCMS并且按照通用方法4转化为盐酸盐得到12，其为泡沫(102mg，65％)。MW 297.36；C19H23NO2.HCl；1H NMR(CD3OD)δH 7.15-7.39(8H，m)，7.07-7.11(1H，m)，3.97(1H，dd，3.0Hz，13.0Hz)，3.56-3.65(1H，m)，3.20-3.25(1H，m)，3.08(2H，t，12.5Hz)，2.82-2.99(4H，m)，0.60(3H，s)。LCMS(12分钟方法)：m/z298.2[M+H]+，RT4.38分钟。
实施例2H：1-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-2-吗啉-2-基丁-2-醇盐酸盐(14)的制备
1-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-2-[4-(苯基甲基)吗啉-2-基]丁-2-醇(13)
化合物13是由4(583mg，2.5mmol)和2-甲氧基-5-氟苄基溴化镁(5.5ml，2.75mmol，1.1eq)在无水THF(15ml)按照通用方法2获得。30分钟后加入另外当量的2-甲氧基-5-氟苄基溴化镁(2M溶液在乙醚中，10ml，5.0mmol)并且该混合物升至室温和搅拌过夜。通过离子交换色谱纯化后，得到13，其为黄色油，纯度为67％(702mg)。该化合物用于下步无需进一步纯化.MW 373.47，C22H28FNO3。LCMS(6分钟方法)m/z 374.2[M+H]+，RT 3.17分钟。
1-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-2-吗啉-2-基丁-2-醇盐酸盐(14)
Figure A20048003684102802
14是由13(717mg，1.92mmol)，氯甲酸α-氯乙基酯(0.83ml，3.84mmol，4eq)和聚合物支持的Hnig氏碱(1.08g，3.84mmol，2eq)在DCM(17ml)中按照通用方法3获得。通过离子交换色谱纯化，随后通过制备LCMS纯化并且按照通用方法4转化为盐酸盐，得到14，其为固体(185mg，30％)。MW 319.81；C15H22FNO3.HCl。1H NMR(CD3OD)δH 6.94(1H，dt，1.5Hz，9Hz)，6.81-6.84(2H，m)，4.07(1H，dd，3.5，13Hz)，3.67-3.76(4H，m)，3.56(1H，dd，2.5Hz，11Hz)，3.33(1H，m)，3.14-3.25(1H，m)，3.00-3.08(2H，m)，2.84(2H，AB，14Hz)，1.37-1.51(1H，m)，1.05-1.19(1H，m)，0.82(3H，t，7.5Hz)。LCMS(12分钟方法)：m/z 284.1[M-HC1+H]+，R 3.76分钟。
实施例3H：2-吗啉-2-基-1-{2-[(三氟甲基)氧基]苯基}丁-2-醇盐酸盐(16)的制备
2-[4-(苯基甲基)吗啉-2-基]-1-{2-[三氟甲基)氧基]苯基}丁-2-醇(15)
Figure A20048003684102811
化合物15由4(1.1mg，4.71mmol)和商购(Fluorochem)2-三氟甲氧基苄基溴化镁(10.4ml，5.19mmol，1.1eq)在无水THF(31ml)中按照通用方法2获得。30分钟后加入另外当量的2-三氟甲氧基苄基溴化镁(0.5M溶液在乙醚中，4.71ml，2.36mmol)。通过离子交换色谱纯化，得到15，其为油(1.88g，98％)。MW 409.45；C22H26F3NO3。LCMS(6分钟方法)：m/z 410.4[M+H]+ RT 3.28分钟。
2-吗啉-2-基-{2-[(三氟甲基)氧基]苯基}丁-2-醇盐酸盐(16)
Figure A20048003684102821
16是由15(1.88g，4.59mmol)，氯甲酸α-氯乙基酯(1.98ml，18.4mmol)和聚合物支持的Hünig氏碱(2.58g，9.18mmol)在DCM(40ml)中按照通用方法3获得。采用离子交换色谱纯化随后通过自动柱色谱纯化(0-20％MeOH/DCM梯度)，按照通用方法4转化为盐酸盐得到16(258.5mg，17％)，其为白色固体。
MW 319.33，C15H20F3NO3.HCl.1H NMR(CD3OD)δH 7.53(1H，dd，2Hz，7.5Hz)，7.27-7.38(3H，m)，4.20(1H，dd，3.5Hz，13Hz)，3.85(1H，td，3Hz，13Hz)，3.70(1H，dd，2Hz，11Hz)，3.44(1H，d，13Hz)，3.27-3.34(1H，m)，3.12-3.22(2H，m)，3.07(1H，d，14Hz)，2.96(1H，d，14Hz)，1.55(1H，六重峰，7.5Hz)，1.26(1H，六重峰，7.5Hz)，0.93(3H，t，7.5Hz).LCMS(12分钟方法)：m/z 320.4[M+H]+，RT 2.77分钟.
实施例4H：1-[1，1’-联苯基]-2-基-2-吗啉-2-基丁-2-醇盐酸盐(18)的制备
1-[1，1’-联苯基]-2-基-2-[4-(苯基甲基)吗啉-2-基丁-2-醇(17)
Figure A20048003684102822
化合物17由3(601mg，2.58mmol)和2-苯基苄基溴化镁(0.25M在乙醚中的溶液，11.5ml，2.84mmol)在无水THF(15ml)中按照通用方法2获得。2-苯基苄基溴化镁是由可商购的(Aldrich)2-苯基苄基溴按照通用方法5制备。加入另外当量的2-苯基苄基溴化镁(10.32ml，2.58mmol)。通过离子交换色谱纯化随后通过自动柱色谱纯化(0-50％EtOAc/正庚烷，梯度)，得到17(705mg，68％)，其为无色油，纯度为91％，其直接用于下步。MW 401.55，C27H31NO2。LCMS(6分钟方法)：m/z 402.2[M+H]+，RT 3.56分钟。
1-[1，1’-联苯基]-2-基-2-吗啉-2-基丁-2-醇盐酸盐(18)
Figure A20048003684102831
18是由17(705mg，1.76mmol)，氯甲酸α-氯乙基酯(0.76ml，7.02mmol)和聚合物支持的Hnig氏碱(988g，3.52mmol)在DCM(15ml)中按照通用方法3获得。通过离子交换色谱纯化，随后通过自动柱色谱纯化(5-20％MeOH/DCM梯度)和按照通用方法4转化为盐酸盐得到18(0.37g，62％)，其为黄色泡沫。MW 347.82，C21H21NO2.HCl。
1H NMR(CD3OD)δH 7.43-7.46(1H，m)，7.29-7.34(3H，m)，7.14-7.25(5H，m)，7.06-7.11(1H，m)，3.94(1H，dd，3.5Hz，13Hz)，3.55-3.64(1H，m)，3.37(1H，dd，1.5Hz，11Hz)，3.09(2H，d，12.5Hz)，2.80-2.99(4H，m)，1.11-1.23(1H，m)，0.91(1H，m)，0.38(3H，t，7.5Hz)。LCMS(12分钟方法)：m/z312.1[M+H]+，RT 4.67分钟。
实施例5H：1-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-3-甲基-2-吗啉-2-基丁-2-醇盐酸盐(20)的制备
1-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-3-甲基-2-[4-(苯基甲基)吗啉-2-基]丁-2-醇(19)
化合物19是由5(0.7g，2.83mmol)和2-甲氧基-5-氟-苄基溴化镁(6.2ml，3.11mmol，1.1eq)在无水THF(15ml)中按照通用方法2获得。加入另外当量的2-甲氧基-5-氟-苄基溴化镁(8.49ml，4.25mmol)，并且将混合物升至室温和搅拌过夜。采用自动柱色谱纯化(0-25％正庚烷/EtOAc梯度)得到19(0.53g，48％)。MW 387.5，C23H30FNO3。LCMS(6分钟方法)：m/z 388.2[M+H]+，RT 3.21分钟。
1-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-3-甲基-2-吗啉-2-基丁-2-醇盐酸盐(20)
化合物20是由19(523mg，1.35mmol)，氯甲酸α-氯乙酯(0.58ml，5.40mmol，4eq)和PS-DIEA(0.76g，2.70mmol，2eq)在无水DCM(10ml)中按照通用方法4获得。通过离子交换色谱纯化并且按照通用方法4转化为盐酸盐，得到20，其为米色固体(0.26g，58％)。MW333.83；C16H24FNO3.HCl。1H NMR(CD3OD)δH 7.10(1H，d，9.5Hz)，6.94(2H，d，6Hz)，4.07(1H，dd，3.5Hz，13Hz)，3.71-3.88(5H，m)，3.21-3.47(2H，m)，2.99-3.11(4H，m)，1.8(1H，septet，7Hz)，1.04(3H，d，7Hz)，0.94(3H，t，7.0Hz)。LCMS(12分钟方法)：m/z 298[M-HCl+H]+，R 4.29分钟。
实施例6H：3-甲基-1-[2-甲氧基)苯基]-2-吗啉-2-基丁-2-醇盐酸盐(22a，22b)的制备
2-(4-苄基-吗啉-2-基)-1-(2-甲氧基-苯基)-3-甲基-丁-2-醇(21)
化合物21是由5(1.5g，6.06mmol)和2-甲氧基苄基溴化镁(得自RiekeMetals)(0.25M溶液在THF中，33.9ml，8.49mmol)在无水THF(30ml)中按照通用方法1获得。通过柱色谱纯化(0-40％EtOAc/正庚烷梯度)得到21，其为无色油(1.45g，84％)。MW 369.51，C23H31NO3.HCl。LCMS(6分钟方法)：m/z 370.2[M+H]+，RT 2.77分钟。
3-甲基-1-[2-甲氧基)苯基]-2-吗啉-2-基丁-2-醇盐酸盐(22a，22b)
22a，22b是由21(1.24mg，3.37mmol)，氯甲酸α-氯乙基酯(3.63ml，33.7mmol)和聚合物支持的Hnig氏碱(4.72g，16.8mmol)在DCM(45ml)中按照通用方法3获得。采用离子交换色谱纯化，随后通过手性制备HPLC纯化(庚烷∶EtOH∶DEA 85∶15∶0.2梯度，chiralcel-OD)得到第一洗脱的对映异构体22a(RT 9.5min)，和第二洗脱的对映异构体22b(RT 11.41min)。两个对映异构体转化为其分别盐酸盐，得到22a(146mg)和22b(138mg)，其为白色固体(28％总的合并收率)。MW 315.84；C16H25NO3.HCl。1H NMR(CD3OD)δH 7.22-7.34(2H，m)，6.85-6.95(2H，m)，4.08(1H，dd，3.6，12.8Hz)，3.86-3.9(4H，m)，3.77(1H，td，2.45Hz，12.4Hz)，3.22-3.28(1H，m)，3.24(1H，d，12.8Hz)，2.95-3.11(4H，m)，1.83(1H，septet，6.8Hz)，1.16(3H，t，7.0Hz)，0.95(3H，d，7.0Hz)。LCMS(12分钟方法)：m/z 280.2。[M-HCl+H]+，RT 4.05分钟。
实施例7H：1-[2-乙氧基)苯基]-3-甲基-2-吗啉-2-基丁-2-醇盐酸盐(24a，24b)的制备
1-[(2-乙氧基)苯基]-3-甲基-2-[4-苯基甲基吗啉-2-基丁-2-醇(23)
化合物23是由5(1.5g，6.06mmol)和2-甲氧基苄基溴化镁(得自Rieke-Metals)(0.25M溶液在THF中，34ml，8.49mmol)在无水THF(30ml)中按照通用方法2获得。在通过柱色谱反复纯化(100％DCM-10％MeOh/DCM梯度，随后100％DCM-1∶1 EtOAc∶DCM梯度)后得到23，其为无色油(0.8g，35％)。MW 383.54，C24H33NO3。LCMS(6分钟方法)：m/z 384.4[M+H]+，RT 3.04分钟。
1-[2-乙氧基)苯基]-3-甲基-2-吗啉-2-基丁-2-醇盐酸盐(24a，24b)
Figure A20048003684102861
24a，24b是由23(766mg，2.0mmol)，氯甲酸α-氯乙基酯(0.86ml，8.0mmol)和聚合物支持的Hünig氏碱(1.12g，4.0mmol)在DCM(30ml)中按照通用方法3获得。采用离子交换色谱纯化，随后通过自动柱色谱(0-20％MeOH/DCM梯度)和手性制备色谱(庚烷∶EtOH∶DEA 95∶5∶0.2梯度，chiracel AD)纯化，得到第一洗脱的对映异构体，RT 13.40min，和第二洗脱的对映异构体，RT 15.63min。转化为其各自的盐酸盐24a(85mg)和24b(79mg)后，得到褐色固体(28％合并收率)。MW 293.36；C17H27NO3.HCl。1H NMR(CD3OD)δH 7.06-7.09(1H，m)，6.95-7.01(1H，m)，6.66-6.75(2H，m)，3.80-3.92(3H，m)，3.46-3.63(2H，m)，2.96-3.15(2H，m)，2.66-2.86(4H，m)，1.54-1.63(1H，m)，1.22(3H，t，7.0Hz)，0.82(3H，d，7.0Hz)，0.71(3H，d，7.0Hz)。LCMS(12分钟方法)：m/z 294.2[M+H]+，RT 4.60分钟。
实施例8H：3-甲基-2-吗啉-2-基-1-{2-[(三氟甲基)氧基]丁-2-醇盐酸盐(26)的制备
3-甲基-2-[4-(苯基甲基)吗啉-2-基]-1-{2-[(三氟甲基)氧基]苯基}丁-2-醇(25)
化合物25是由5(953mg，3.85mmol)和商购(Fluorochem)2-三氟甲氧基苄基溴化镁(8.48ml，4.24mmol，1.1eq)在无水THF(25ml)中按照通用方法3获得，并且加入另外的2-三氟甲氧基苄基溴化镁(3.85ml，1.93mmol)。通过离子交换色谱纯化得到25，其为黄色油，纯度为86％，它可以用于下步骤无需进一步纯化(1.53g的分离物质)。MW423.38；C23H28FNO3。LCMS(6分钟方法)m/z 424.1[M+H]+，RT 3.53min。
3-甲基-2-吗啉-2-基-2-{2-[(三氟甲基)氧基]丁-2-醇盐酸盐(26)
Figure A20048003684102871
26是由25(1.53g，3.61mmol)，氯甲酸α-氯乙基酯(1.55ml，14.5mmol，4eq)和聚合物支持的Hünig氏碱(2.03g，7.23mmol，2eq)在DCM(30ml)中按照通用方法3获得。通过离子交换色谱纯化，随后通过自动柱色谱纯化(0-20％MeOH/DCM梯度)并且按照通用方法4转化为其盐酸盐得到26，其为黄色固体(0.4g，29％)。
MW 379.82；C16H22F3NO3.HCl.1H NMR(CD3OD)δH 7.46(1H，dd，1.5Hz，7.5Hz)，7.14-7.24(3H，m)，3.94(1H，dd，3.5Hz，13Hz)，3.80(1H，dd，2.5Hz，11.5Hz)3.69(1H，td，2.5Hz，13Hz)，3.27(1H，d，13Hz)，3.13(1H，d，12.5Hz)，2.72-3.02(4H，m)，1.70(1H，septet，7Hz)，0.94(3H，d，7Hz)，0.84(3H，d，7.0Hz).LCMS(12分钟方法)：m/z 334.4[M+H]+，RT 2.94分钟.
实施例9H：1-[1，1’-联苯基]-2-基-3-甲基-2-吗啉-2-基丁-2-醇盐酸盐(28)的制备
1-[1，1’-联苯基]-2-基-3-甲基-2-[4-(苯基甲基)吗啉-2-基丁-2-醇(27)
化合物27是由5(0.7g，2.83mmol)和2-苯基苄基溴化镁(12.5ml，3.11mmol)在无水THF(15ml)中按照通用方法2获得，并且加入另外当量的2-苯基苄基溴化镁试剂(11.3ml，5.66mmol)。2-苯基苄基溴化镁是由可商购的(Aldrich)2-苯基苄基溴按照通用方法5制备。采用离子交换色谱纯化随后通过自动柱色谱纯化(0-20％EtOAc/正庚烷，梯度)，得到27，其为油(0.46g，40％)。MW 415.58；C28H33NO2。LCMS(6分钟方法)：m/z 416.2[M+H]+，RT 3.45min。
1-[1，1’-联苯基]-2-基-3-甲基-2-吗啉-2-基丁-2-醇盐酸盐(28)
Figure A20048003684102881
28是由27(405mg，0.976mmol)，氯甲酸α-氯乙基酯(0.42ml，3.9mmol)和聚合物支持的Hünig氏碱(0.55g，1.95mmol)在DCM(7ml)中按照通用方法3获得。该粗产物采用离子交换色谱纯化，然后按照通用方法4转化为其盐酸盐得到28，其为白色固体(0.23g，71％)。
MW 361.91；C21H27NO2.HCl.1HNMR(CD3OD)δH 7.61-7.64(1H，m)，7.19-7.47(8H，m)，3.95(1H，dd，4Hz，13Hz)，3.61-3.71(2H，m)，3.04-3.19(4H，m)，2.96(1H，td，4Hz，12.6Hz)，2.70(1H，dd，13，11.5Hz)，1.67(1H，septet，7Hz)，0.75(3H，d，7Hz)，0.63(3H，d，7Hz).LCMS(12分钟方法)：m/z 326.2[M+H]+，RT 5.02分钟.
实施例10H：1-(4-氟[1，1’-联苯基]-2-基)-3-甲基-2-吗啉-2-基丁-2-醇盐酸盐(30)的制备
1-(4-氟[1，1’-联苯基]-2-基)-3-甲基-2-[4-(苯基甲基)吗啉-2-基丁-2-醇盐酸盐(29)
Figure A20048003684102882
化合物29是由5(1.13g，4.57mmol)和2-苯基-5-氟苄基溴化镁(0.5M，在THF中，10.5ml，5.03mmol)在无水THF(30ml)中按照通用方法2获得(30分钟后加入另外的2-苯基-5-氟苄基溴化镁(0.33当量，3ml，1.51mmol))。2-苯基-5-氟苄基溴化镁是由2-苯基-5-氟苄基溴按照通用方法5制备。通过离子交换色谱纯化随后通过自动柱色谱纯化(0-20％EtOAc/正庚烷，梯度)，得到29，其为黄色油，纯度为86％，其直接用于下步(1.58g回收物质)。MW 415.58；C28H33NO2。LCMS(6分钟方法)：m/z 434.5[M+H]+，RT 3.71分钟。
1-(4-氟[1，1’-联苯基]-2-基)-3-甲基-2-吗啉-2-基丁-2-醇盐酸盐(30)
30是由29(1.58g，3.63mmol)，氯甲酸α-氯乙基酯(1.57ml，3.63mmol)和聚合物支持的Hünig氏碱(2.04g，7.26mmol)在DCM(30ml)中按照通用方法3获得。该粗产物采用离子交换色谱、自动柱色谱(0-20％MeOH/DCM梯度，40g柱)和制备LCMS纯化。按照通用方法4转化为盐酸盐得到30，其为黄色固体(0.3g，22％)。MW 379.91；C21H26FNO2.HCl。1H NMR(CD3OD)δH 7.20-7.35(6H，m)，7.07-7.14(1H，m)，6.90(1H，td，2.5Hz，8.5Hz)，3.83(1H，d，br，10Hz)，3.56(2H，t，10Hz)，3.03-3.12(2H，m)，2.79-2.98(3H，m)，2.63(1H，t，11.5Hz)，1.55(1H，quintet，7Hz)，0.64(3H，d，7Hz)，0.51(3H，d，7Hz)。LCMS(12分钟方法)：m/z344.1[M-HCl+H]+，RT 5.14分钟。
实施例11H：1-{5-氟-2-(甲氧基)苯基}-4-甲基-2-吗啉-2-基-戊-2-醇盐酸盐(32)的制备
1-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-4-甲基-2-[4-(苯基甲基)吗啉-2-基]戊-2-醇(31)
Figure A20048003684102901
化合物31是由6(465mg，1.78mmol)和2-甲氧基-5-氟苄基溴化镁(3.92ml，1.96mmol，1.1eq)在干燥THF(10ml)中按照通用方法2获得。通过离子交换色谱纯化，随后通过自动柱色谱纯化(0-40％EtOAc/正庚烷梯度)得到31，其为油(448mg，83％纯度)。MW 401.53；C24H32FNO3。LCMS(6分钟方法)：m/z 402.2[M+H]+，RT 3.40分钟。
1-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-4-甲基-2-吗啉-2-基戊-2-醇盐酸盐(32)
32是由31(448mg，1.12mmol)，氯甲酸α-氯乙基酯(0.48ml，4.47mmol，4eq)和聚合物支持的Hünig氏碱(628g，2.23mmol，2eq)在DCM(10ml)中按照通用方法3获得。通过离子交换色谱纯化，随后通过制备LCMS纯化并且按照通用方法4转化为盐酸盐，得到32，其为白色固体(0.11g，32％)。MW 347.72；C17H26FNO2.HCl。1H NMR(CD3OD)δH 7.05-7.08(1H，m)，6.95-6.98(2H，m)，4.16(1H，dd，3Hz，12.5Hz)，3.75-3.86(4H，d，10.5Hz)，3.51(1H，d，12Hz)，3.25-3.29(1H，m)，3.07-3.20(2H，m)，2.94(2H，AB，14Hz)，1.86-1.9(1H，m)，1.53(1H，dd，5.5Hz，14.5Hz)，1.13(1H，dd，14.5Hz，5.5Hz)，0.94(3H，d，2.5Hz)，0.92(3H，d，2.5Hz)。LCMS(12分钟方法)：m/z 312.1[M-HCl+H]+，RT 4.61分钟。
实施例12H：1-[2-(乙氧基)苯基]-4-甲基-2-吗啉-2-基戊-2-醇(34a，34b)的制备
1-[2-(乙氧基)苯基]-4-甲基-2-[4-(苯基甲基)吗啉-2-基戊-2-醇(33)
Figure A20048003684102911
化合物33是由6(3.0g，11.5mmol)和2-乙氧基苄基溴化镁(得自Rieke-Metals)(0.25M溶液在乙醚中，50.5ml，12.6mmol)在无水THF(55ml)中按照通用方法2获得。将另外2当量的2-乙氧基苄基氯化镁(92ml，23mmol)在30分钟后加入。通过自动柱色谱纯化(0-25％EtOAc/正庚烷梯度)后得到33(3.21g)，其为无色油，纯度86％，它是非对映异构体的混合物。MW 397.56；C25H35NO3。LCMS(6分钟方法)：m/z 398.3[M+H]+，RT 3.42&3.60分钟。
1-[2-(乙基氧基)苯基]-4-甲基-2-吗啉-2-基戊-2-醇(34a，34b)
34a，34b是由33(3.20mg，8.06mmol)，氯甲酸α-氯乙基酯(3.48ml，32.2mmol)和聚合物支持的Hünig氏碱(4.53g，16.1mmol)在DCM(100ml)中按照通用方法3获得。通过离子交换色谱纯化，随后通过自动柱色谱(5-40％MeOH/DCM梯度)和制备LCMS(梯度)纯化得到34a，34b。手性制备色谱(庚烷∶EtOH∶DEA 60∶40∶0.2梯度，chiralcel-OD)得到第一洗脱的对映异构体34a(13mg)(RT 8.25分钟)，和第二洗脱的对映异构体34b(RT 10.17分钟)，其为无色油。MW307.44；C28H29NO3。1H NMR(CDCl3)δH 7.16-7.22(2H，m)，6.84-6.93(2H，m)，3.97-4.17(2H，m)，3.90(1H，dd，3Hz，11Hz)，3.53(1H，td，3Hz，11Hz)，3.37(1H，dd，2Hz，10Hz)，3.18(1H，d，12Hz)，3.04(1H，d，14Hz)，2.74-2.91(4H，m)，1.89(1H，septet，6Hz)，1.52(1H，dd，5.5Hz，14Hz)，1.44(3H，t，7Hz)，1.11(1H，dd，6Hz，14Hz)，0.93(3H，d，7Hz)，0.90(3H，d，7Hz)。LCMS(12分钟方法)：m/z 308.2[M-HCl+H]+，R.4.92分钟。
实施例13H：4-甲基-2-吗啉-2-基-1-{2[(三氟甲基)氧基]苯基}戊-2-醇盐酸盐(36)的制备
4-甲基-2-[4-(苯基甲基)吗啉-2-基]-1-2[三氟甲基)氧基]苯基}戊-2-醇(35)
Figure A20048003684102921
化合物35是由6(0.83g，3.19mmol)和商购(Fluorochem)2-三氟甲氧基苄基溴化镁(0.5M溶液在THF中，7.02ml，3.51mmol，1.1eq)在无水THF(21ml)中按照通用方法2获得。30分钟后加入附加当量(3.19ml，1.60mmol)的2-三氟甲氧基苄基溴化镁。通过离子交换色谱纯化得到35，其为黄色油(1.39g，99.5％)。MW 437.51；C17H24F3NO3。LCMS(6分钟方法)：m/z 438.1[M+H]+，3.70分钟。
4-甲基-2-吗啉-2-基-1-{2-[三氟甲基)氧基]苯基}戊-2-醇盐酸盐(36)
Figure A20048003684102922
36是由35(1.39g，3.18mmol)，氯甲酸α-氯乙基酯(1.37ml，12.7mmol，4eq)，和聚合物支持的Hünig氏碱(1.79g，6.36mmol，2eq)在DCM(25ml)中按照通用方法3获得。通过离子交换色谱纯化，随后通过制备LCMS(梯度)纯化并且按照通用方法4转化为盐酸盐得到36(0.16g，14％)，其为泡沫。MW 383.82；C16H24F3NO3.HCl。1H NMR(CD3OD)δH 7.43(1H，d，7Hz)，7.16-7.27(3H，m)，4.05(1H，dd，3Hz，13Hz)，3.58-3.74(2H，m)，3.35-3.40(1H，m)，3.23-3.14(1H，m)，2.97-3.10(3H，m)，2.76(1H，d，14Hz)，1.75(1H，septet，6.5Hz)，1.42(1H，dd，6Hz，14.5Hz)，0.98-1.11(1H，m)0.83(3H，d，6Hz)，0.81(3H，d，6Hz)。LCMS(12分钟方法)：m/z 348.4[M-HCl+H]+，RT 3.15分钟。
实施例14H：1-[1，1’-联苯基]-2-基-4-甲基-2-吗啉-2-基]戊-2-醇盐酸盐(38)的制备
2-(4-苄基-吗啉-2-基)-1-联苯-2-基-4-甲基-戊-2-醇(37a，37b)
Figure A20048003684102931
化合物37是由6(2.5g，9.56mmol)和2-苯基苄基溴化镁(0.25M溶液.，42.1ml，10.5mmol，1.1eq)在无水THF(21ml)中按照通用方法2获得。2-苯基苄基溴化镁是由商购(Aldrich)2-苯基苄基溴按照通用方法5制备。将附加3当量的2-苯基苄基溴化镁加入以促进该该反应达到完全。通过自动柱色谱(0-25％，EtOAc/正庚烷，梯度)纯化得到37(2.07g，50％)，其可用于下步无需进一步纯化。MW 429.61；C29H35NO2。FIA：m/z 430[M+H]+。
1-[1，1’-联苯基]-2-基-4-甲基-2-吗啉-2-基-戊-2-醇(3a，38b)
化合物38是由37(2.07g，4.81mmol)，氯甲酸α-氯乙基酯(2.08ml，19.3mmol)和聚合物支持的Hünig氏碱(2.7g，9.6mmol)在DCM(60ml)正按照通用方法3获得。通过离子交换色谱纯化，自MeOH/乙醚结晶得到38，其为白色固体(738mg，45％)。MW 339.48；C22H29NO2。1H NMR(CDCl3)δH 7.29-7.46(8H，m)，7.23-7.28(1H，m)，3.79-3.91(2H，m)，3.66(1H，dd，10.9Hz，1.7Hz)，3.18(2H，dd，12.8Hz，25.8Hz)，2.84-3.04(3H，m)，2.75(1H，t，11.5Hz)，1.56-1.68(1H，m)，1.22(1H，dd，5.65Hz，14.7Hz)，0.98(1H，dd，5.65Hz，14.7Hz)，0.81(3H，d，3.2Hz)，0.78(3H，d，3.0Hz)。LCMS(12分钟方法)：m/z 340.3[M+H]+，RT 5.62min。
2-[1，1’-联苯]-2-基甲基)-1-羟基-3-甲基丁基]吗啉-4-羧酸苯基甲基酯(cbz-38a，cbz-38b)
Figure A20048003684102941
在N2和室温下将氯甲酸苄酯(0.37ml，2.61mmol)加入38a，38b(738mg，2.17mmol)和NaHCO3(0.41g)在乙醚和水(24ml)的悬浮液中的搅拌混合物。1小时后该反应用冰水(15ml)猝灭并且用DCM稀释。分离两相，水相进一步用DCM萃取，合并的有机馏分用硫酸镁干燥，过滤和真空蒸发。分离的油采用自动柱色谱(0-30％EtOAc/正庚烷梯度)纯化，随后通过手性制备色谱纯化(庚烷∶EtOH∶DEA35∶65∶0.2梯度，chiracel AD-H)得到第一洗脱的对映异构体，cbz-38a(RT 2.61分钟)，和第二洗脱的对映异构体，cbz-38b(RT 2.99分钟)，两者为无色油。MW 473.62；C30H35NO4。LCMS(6分钟方法)：m/z456.3[M-H2O+H]+和496.2[M+Na]+；RT 5.34min。
1-[1，1’-联苯基]-2-基-4-甲基-2-吗啉-2-基戊-2-醇盐酸盐(38a)
Figure A20048003684102942
在室温和氮气下，将碳载钯(10％重量)(0.4g)加入cbz-38a(0.39g，0.84mmol)和甲酸铵(0.53g，8.4mmol)在乙醇(10ml)中的搅拌溶液内。将异相混合物加热回流30分钟，冷却至室温并且随后经硅藻土垫过量。将滤液真空浓缩，通过离子交换色谱纯化并且按照通用方法4随后转化为盐酸盐得到38a(0.25g，79％)，其为黄色固体。MW375.94；C22H29NO2.HCl。1H NMR(CD3OD)δH 7.48(1H，bs)，7.11-7.33(8H，m)，3.87(1H，bs)，3.37-3.57(2H，m)，3.25(1H，s)，2.77-3.10(5H，m)，1.54(1H，s，br)，1.07-1.19(1H，m)，0.93-1.00(1H，m)，0.72(3H，d，6Hz)，0.69(3H，d，6Hz)。LCMS(12分钟方法)：m/z 340.2[M+H]+，RT 5.30分钟。
实施例15H：1-(4-氟[1，1’-联苯基]-2-基)-4-甲基-2-吗啉-2-基戊-2-醇盐酸盐(40)
1-(4-氟[1，1’-联苯基]-2-基-4-甲基-2-[4-(苯基甲基)吗啉-2-基]戊-2-醇(39)
化合物39是由6(0.95g，3.65mmol)和2-苯基-5-氟苄基溴化镁(0.5M溶液在乙醚中，1.2eq)按照通用方法2获得。2-苯基-5-氟苄基溴化镁是由2-苯基-5-氟苄基溴按照通用方法5获得。随后室温下加入过量的2-苯基-5-氟苄基溴化镁，并且将该反应搅拌1小时。通过快速柱色谱纯化(EtOAc/环己烷50-50％，梯度)得到39，其为粘性油(1.31g，80％)。
MW 447.60；C29H34FNO2。LCMS：(6分钟方法)m/z 448[M+H]+，RT 3.88分钟。
1-(4-氟[1，1’-联苯]-2-基)-4-甲基-2-吗啉-2-基戊-2-醇盐酸盐(40)
Figure A20048003684102952
40是由39(1.31g，2.92mmol)，氯甲酸α-氯乙基酯(0.9ml)和固体支持的Hünig氏碱(1.64g)在无水DCM(30ml)中按照通用方法3获得。通过离子交换离子交换色谱纯化得到40的游离碱，其为粘性油(0.71g，62％)。进一步采用UV辅助的制备LCMS纯化后，按照通用方法4得到盐酸盐40(0.451g，39％)。MW 393.95；C22H28FNO2.HCl；
1H NMR(DMSO-d6)：9.16(1H，s)，8.98(1H，s)，7.44-7.32(4H，m)，7.23-7.06(4H，m)，3.83(1H，dd，12Hz，3Hz)，3.59-3.50(3H，m)，3.18(1H，d，12.5Hz)，3.08(1H，d，12.5Hz)，2.92-2.67(4H，m)，1.54-1.40(1H，m)，1.03(1H，dd，14.5Hz，5Hz)，0.88(1H，dd，14.5Hz，6.5Hz)，0.74(3H，d，6.5Hz)，0.67(3H，d，6.5Hz)；LCMS：(12分钟方法)m/z 358[M-HCl+H]+ RT 5.47分钟。
实施例16H：1-环戊基-2-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-1-吗啉-2-基乙醇盐酸盐(42)的制备
1-环戊基-2-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-1-[4-(苯基甲基)吗啉-2-基]乙醇(41)
化合物41是由7(0.7g，2.56mmol)和2-甲氧基-5-氟苄基溴化镁(5.63ml，2.82mmoll.leq)在无水THF(15ml)中按照通用方法2制备。加入另外当量的2-甲氧基-5-氟苄基溴化镁(8.49ml，4.25mmol)。通过离子交换色谱纯化得到41，其为黄色油(843mg，62％纯度)。
MW 413.54；C25H32FNO3。LCMS(6分钟方法)：m/z 414.2[M+H]+@；RT 4.11分钟。
1-环戊基-2-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-1-吗啉-2-基乙醇盐酸盐(42)
42的游离碱是由41(0.84g，2.04mmol)，氯甲酸α-氯乙基酯(0.88ml，8.16mmol，4eq)和聚合物支持的Hünig氏碱(1.15g，4.08mmol，2eq)在DCM(15ml)中按照通用方法3获得。通过离子交换色谱纯化，随后通过自动色谱(5-20％DCM/MeOH梯度)和制备LCMS纯化并且按照通用方法4转化为盐酸盐得到42，其为无色树胶(0.18g，14.1％)。
MW 359.82；C18H26FNO3.HCl。1H NMR(CD3OD)δH 7.11-7.14(1H，m)，6.95-6.97(2H，m)，4.07-4.15(1H，m)，3.67-3.75(2H，m)，3.43(1H，d，12Hz)，3.23(3H，s)，3.22(1H，d，12Hz)，2.92-3.10(4H，m)，2.13-2.19(1H，m)，1.42-1.73(8H，m).LCMS(12分钟方法)：m/z 324.1[M-HCl+H]+，RT 4.83分钟。
实施例17H：1-环戊基-2-[2-(乙氧基)苯基]-1-吗啉-2-基乙醇盐酸盐(44)的制备
1-环戊基-2-[2-(乙氧基)苯基]-1-[4-(苯基甲基)吗啉-2-基]乙醇(43)
Figure A20048003684102972
化合物43是由7(2.09g，7.68mmol)和2-乙氧基苄基溴化镁(购自Reike Metals)(0.25M溶液在乙醚中，1.1eq)按照通用方法2制备。通过制备LCMS纯化，随后通过制备LCMS纯化得到43，其为粘性油(0.691g，22％)。MW 409.57；C26H35NO3；LCMS：(6分钟方法)m/z 410[M+H]+，Rt 3.8min。
1-环戊基-2-[2-(乙氧基)苯基]-1-吗啉-2-基乙醇盐酸盐(44)
44的游离碱是由43(0.691g，1.69mmol)，氯甲酸α-氯乙基酯(0.80ml)和固体支持的Hünig氏碱(0.95g)在无水DCM中按照通用方法3获得。通过离子交换纯化并且按照通用方法4转化为其盐酸盐，得到44(0.39g，65％)。MW 355.91；C19H29NO3.HCl；1H NMR(CD3OD)：7.12-7.22(2H，m)，6.82-6.88(2H，m)，4.09-4.16(3H，m)，3.69-3.80(2H，m)，2.80-3.29(6H，m)，2.04-2.10(1H，m)，1.53-1.73(11H，m)；LCMS：(12分钟方法)m/z 320[M-HCl+H]+，Rt 5.03分钟。
实施例18H：1-环戊基-1-吗啉-2-基-2-{[2-(三氟甲基)氧基]苯基}乙醇盐酸盐(46)的制备
1-环戊基-2-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-1-[4-(苯基甲基)吗啉-2-基]乙醇(45)
化合物45是由7(0.6g，2.19mmol)和商购(Fluorochem)2-三氟甲氧基-苄基溴化镁(0.5M溶液在乙醚中，4.8ml，2.41，mmol，1.1eq)在无水THF(15ml)中按照通用方法2获得。加入另外2当量的2-三氟甲氧基-苄基溴化镁并且在0℃下搅拌2小时、通过离子交换色谱纯化后得到45(0.89g，90％)。MW 449.52；C25H30F3NO3。LCMS(6分钟方法)：m/z 450.2[M+H]+，RT，4.084分钟。
1-环戊基-1-吗啉-2-基-2-{2-[(三氟甲基)氧基]苯基}乙醇盐酸盐(46)
Figure A20048003684102991
46的游离碱是由45(886mg，1.97mmol)，氯甲酸α-氯乙基酯(0.85ml，7.9mmol，4eq)和聚合物支持的Hünig氏碱(1.11g，3.94mmol，2eq)在DCM(15ml)中按照通用方法3获得。通过离子交换色谱纯化，随后通过制备LCMS(梯度)纯化并且按照通用方法4转化为其盐酸盐得到46，其为胶(140mg，20％)。MW 359.36；C18H24F3NO3.HCl。
1H NMR(CD3OD)δH.7.48-7.50(1H，m)，7.14-7.25(3H，m)，3.97(1H，dd，2.3Hz，12.5Hz)，3.60-3.68(2H，m)，3.27-3.31(1H，m)，3.03(2H，AB，12.5Hz)，2.73-2.97(3H，m)，2.00-2.11(1H，m)，1.30-1.63(8H，m)。LCMS(12分钟方法)：m/z 360.14[M-HCl+H]+，R.5.14分钟。
实施例19H：2-[1，1’-联苯]-2-基-1-环戊基-1-吗啉-2-基乙醇盐酸盐(48)的制备
2-[1，1’-联苯基]-2-基-1-环戊基-1-[4-(苯基甲基)吗啉-2-基]乙醇(47a，47b)
化合物47是由7(1.27g，4.65mmol)和2-苯基苄基溴化镁(0.25M溶液在乙醚中，1.1eq)按照通用方法2获得。2-苯基苄基溴化镁是由商购(Aldrich)的2-苯基苄基溴按照通用方法5制备。通过快速柱色谱纯化(洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯/90/10[v/v])得到47a，47b，其为粘性油(1.75g)。47a，47b用于下步无需进一步纯化。MW 441.62；C30H35NO2。LCMS：(6分钟方法)m/z 442[M+H]+，RT 3.51分钟。
2-[1，1’-联苯基]-2-基-1-环戊基-1-吗啉-2-基乙醇盐酸盐(48a，48b)
Figure A20048003684103001
48a，48b的游离碱是由47a，47b(1.75g，3.95mmol)，固体支持的Hünig氏碱(2.22g)和氯甲酸α-氯乙基酯(1.62ml)在无水DCM(30ml)中按照通用方法3制备。通过离子交换色谱纯化，随后通过快速柱色谱纯化(洗脱剂：甲醇/DCM 1/99-20/80梯度)得到游离碱，其为粘性油(805mg，58％)，按照通用方法4将其转化为48a，48b。MW 387.95；
C23H29NO2.HCl。1H NMR(CD3OD)δH.7.66-7.40(1H，m)，7.19-7.47(8H，m)，3.92(1H，dd，13Hz，3.5Hz)，3.59-3.67(2H，m)，3.05-3.16(4H，m)，2.93(1H，td，13Hz，3.5Hz)，2.59(1H，t，12Hz)，1.98-1.88(1H，m)，1.55-1.19(8H，m)。LCMS(12分钟方法)：m/z 351[M-HCl+H]+，RT 5.68分钟。
实施例20H：1-环戊基-2-(4-氟[1，1’-联苯基]-2-基)-1-吗啉-2-基乙醇盐酸盐(50)的制备
1-环戊基-2-(4-氟-[1，1’-联苯基]-2-基)-1-[4-(苯基甲基)吗啉-2-基乙醇盐酸盐(49)
化合物49是由7(0.9g，3.19mmol)和2-苯基-5-氟苄基溴化镁(0.5M溶液在THF中，7.24ml，3.62mmol)在无水THF(20ml)中按照通用方法2获得。2-苯基-5-氟苄基溴化镁是由2-苯基-5-氟苄基溴按照通用方法5制备。30分钟后加入另外2-苯基-5-氟苄基溴化镁(0.3eq，2ml，0.99mmol)。通过离子交换色谱纯化，随后通过紫色柱色谱(0-20％EtOAc/正庚烷梯度，40g)得到49(1.26g，83％)，其为无色液体。MW 459.61；C30H34FNO2。LCMS(6分钟方法)：m/z 460.5[M+H]+，RT，3.98分钟。
1-环戊基-2-(4-氟[1，1’-联苯]-2-基)-1-吗啉-2-基乙醇盐酸盐(50)
Figure A20048003684103011
50的游离碱是由(1.26mg，2.73mmol)，氯甲酸α-氯乙基酯(1.18ml，10.9mmol)和聚合物支持的Hünig氏碱(1.54g，5.47mmol)在DCM(25ml)中按照通用方法3获得。通过离子交换色谱纯化，随后通过自动柱色谱纯化(0-20％MeOH/DCM梯度)并且转化为其盐酸盐得到50，其为黄色固体(0.23g，23％)。MW 405.94；C23H28FNO2.HCl。
1H NMR(CD3OD)δH 7.20-7.37(6H，m)，7.08-7.13(1H，m)，6.91(1H，td，3.5Hz，8.5Hz)，3.80(1H，dd，3.5Hz，13.0Hz)，3.42-3.54(2H，m)，2.99-3.06(2H，m)，2.93(2H，s)，2.83(1H，td，4.0Hz，12.5Hz)，2.53(1H，t，d 12.0Hz)，1.73-1.78(1H，m)，1.12-1.44(8H，m)。LCMS(12分钟方法)：m/z 370.2[M-HCl+H]+，RT 5.46分钟。
实施例21H：2-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-1-吗啉-2-基-1-四氢-2H-吡喃-4-基乙醇盐酸盐(52)的制备
2-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-1-[4-(苯基甲基)吗啉-2-基]-1-四氢-2H-吡喃-4-基乙醇(51)
化合物51是由8(0.6g，2.07mmol)和2-甲氧基-5-氟苄基溴化镁(4.6ml，2.28mmol，1.1eq)在无水THF(15ml)中按照通用方法2获得。加入另外2当量的2-甲氧基-5-氟苄基溴化镁并且升至室温，搅拌过夜。通过离子交换色谱纯化，通过自动色谱纯化(10-70％正庚烷/EtOAc梯度)得到51，其为无色油(375g，42％)。MW 429.54；C25H32FNO3。
LCMS(6分钟方法)：m/z 430.2[M+H]+，RT，3.12分钟。
2-[5-氟-2-甲氧基)苯基]-1-吗啉-2-基-1-四氢-2H-吡喃-4-基乙醇盐酸盐(52)
Figure A20048003684103021
52的游离碱是由51(0.31g，0.73mmol)，氯甲酸α-氯乙基酯(0.31ml，2.9mmol)和聚合物支持的Hünig氏碱(0.41g，1.45mmol)在DCM(7ml)中按照通用方法3获得。通过离子交换色谱纯化并且按照通用方法4转化为盐酸盐得到52，其为白色固体(0.19g，77％)。MW 375.82；
C18H26FNO4.HCl。1H NMR(CD3OD)δH 6.98-7.01(1H，m)，6.83-6.86(2H，m)，3.99(1H，dd，3.5Hz，13Hz)，3.82-3.87(2H，m)，3.63-3.73(5H，m)，3.12-3.33(4H，m)，2.91-3.02(2H，m)，2.81(2H，AB，14Hz)，1.31-1.73(5H，m)。LCMS(12分钟方法)：m/z 340.2[M-HCl+H]+，R，3.78分钟。
实施例22H：1-吗啉-2-基-1-四氢-2H-吡喃-4-基-2-{2-[(三氟甲基)氧基]苯基}乙醇盐酸盐(54)的制备
1-[4-(苯基甲基)吗啉-2-基]-1-1-四氢-2H-吡喃-4-基-2-{2-[(三氟甲基)氧基]苯基}乙醇(53)
Figure A20048003684103022
化合物53是由8(0.61g，2.11mmol)和商购(Fluorochem)2-三氟甲氧基苄基溴化镁(4.6ml，2.32mmol，1.1eq)在无水THF(15ml)中按照通用方法2获得。加入另外半当量的2-三氟甲氧基苄基溴化镁(4.22ml，2.11mmol)。通过离子交换色谱纯化得到53，其为油，纯度为88％(1.39g分离的物质)，其直接用于下步。MW 465.52；C25H30F3NO4。LCMS(6分钟方法)：m/z 466.2[M+H]+，RT 3.67分钟。
1-吗啉-2-基-1-四氢-2H-吡喃-4-基-2-{2-[(三氟甲基)氧基]苯基}乙醇盐酸盐(54)
54的游离碱得自53(0.27g，0.57mmol)、氯甲酸α-氯乙酯(0.25ml，2.30mmol，4eq)和聚合物-载体的Hünig氏碱(0.32g，1.15mmol，2eq)在DCM(5ml)中按照通用方法3。纯化通过离子交换色谱、随后通过制备LCMS(梯度)并且按照通用方法4转化为盐酸盐得到54，其为白色固体(82mg，17％)。MW 411.85；C18H24F3NO4.HCl。1H NMR(CD3OD)δH 7.45-7.487.16-7.27(3H3，m)3.98(1H，dd，4.0Hz，13Hz)，3.65-3.88(4H，m)，3.12-3.31(4H，m)，2.87-3.-01(4H，m)，1.30-1.68(5H，m).LCMS(12分钟方法)：m/z 376.1[M+H]+，RT 4.28min。
式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)和(IH)的化合物的药理学性能可以证实如下。根据下述闪烁近似分析试验的测定，上述优选例举的化合物对于去甲肾上腺素能转运蛋白具有小于1μm，更优选小于500nM的Ki。此外，根据下述闪烁近似分析试验的测定，上述优选例举的化合物相对于5-羟色胺和多巴胺转运蛋白而言以至少5的因数选择性抑制羟基肾上腺素转运蛋白。
表达人多巴胺、去甲肾上腺素和5-羟色胺转运蛋白的稳定细胞系的繁殖
标准分子克隆技术用于繁殖表达人多巴胺、去甲肾上腺素和5-羟色胺转运蛋白的稳定细胞系。利用聚合酶链反应(PCR)以分别分离和扩增来自适当cDNA文库的三个全长cDNAs。用下列公开的序列数据设计PCR的引物：
人多巴胺转运蛋白：GenBank M95167。参考：Vandenbergh DJ，Persico AM和Uhl GR。人多巴胺转运蛋白cDNA预报减少的糖基化，具有新的重复因子并且提供人种上二形的TaqI RFLPs。Molecular BrainResearch(1992)15卷，161-166页。
人去甲肾上腺素转运蛋白：GenBank M65105。参考：PacholczykT，Blakely，RD和Amara SG。可卡因-和抗抑郁-敏感性人去甲肾上腺素转运蛋白的克隆表达。Nature(1991)350卷，350-354页。
人5-羟色胺转运蛋白：GenBank L05568。参考：Ramamoorthy S，Bauman AL，Moore KR，Han H，Yang-Feng T，Chang AS，GanapathyV和Blakely RD。抗抑郁-和可卡因-敏感性人5-羟色胺转运蛋白：分子克隆，表达和染色体定位。Proceedings的National Academy of Sciences的USA(1993)90卷，2542-2546页。
用标准连接技术将PCR产物克隆到哺乳动物表达运载体中(例如，pcDNA3.1(Invitrogen))。利用市售脂转染试剂(Lipofect胺-Invitrogen)按照制造商的方案将构件随后用于稳定转染HEK293细胞。
测定试验配体对去甲肾上腺素转运蛋白的亲和性的闪烁近似分析试验
本发明使用的化合物是去甲肾上腺素再摄取抑制剂，并且在例如闪烁近似分析试验(例如，J.Gobel，D.L.Saussy和A.Goetz，JPlzarynacol.Toxicol.(1999)42：237-244)中具有优异的活性。所以，结合用编码人去甲肾上腺素转运蛋白结合蛋白的DNA转染的细胞系中的去甲肾上腺素再摄取位点的3H-尼索西汀可以用于测定配体对去甲肾上腺素转运蛋白的亲和力。
膜制剂：
将由大规模生产表达克隆人去甲肾上腺素转运蛋白的HEK-293细胞的细胞团在4体积50mM Tris-HCl中匀浆，其中含有300mM NaCl和5mM KCl，pH 7.4。匀浆离心2次(40,000g，10min，4℃)并且在首次涡旋后将沉淀团再悬浮在4体积含有上述试剂的Tris-HCl缓冲液内并且在第二次涡旋后悬浮在8体积中。将悬浮的匀浆离心(100g，10min，4℃)并且保持上清液并再次离心(40,000g，20min，4℃)。将沉淀团再次悬浮在含有上述试剂的Tris-HCl缓冲液内，该缓冲液还含有10％w/v蔗糖和1.1mM苯基甲基磺酰氯(PMSF)。膜制剂以等份(1ml)储存在-80℃下直至需要。膜制剂的蛋白浓度用双金鸡宁酸(BCA)蛋白分析试剂柱(得自Pierce)来测定。
[3H]-尼索西汀结合试验：
将96孔微量滴定平板的各孔设定为含有下列：
50μl 2nM[N-甲基-3H]-尼索西汀盐酸盐(70-87Ci/mmol，得自NENLife Science产物s)
75μl分析缓冲液(50mM Tris-Cl pH 7.4含有300mM NaCl和5mMKCl)
25μl试验化合物，分析缓冲液(总的结合)或10μM地昔帕明HCl(非特异性结合)
50μl麦胚凝集素涂层的聚(乙烯甲苯)(WGA PVT)SPA珠(Amersham Biosciences RPNQ0001)(10mg/ml)
50μl膜(0.2mg蛋白质/ml)
微量滴定平板在室温下培养10小时，之后在Trilux闪烁计数器中读数。结果用自动样条拟合程序(Multicalc，Packard，Milton Keynes，UK)分析得到各化合物的Ki值。
5-羟色胺结合试验
试验化合物与[3H]-西酞普仑对其在含膜的克隆人5-羟色胺转运蛋白上的结合位点的竞争性能已经用作试验化合物阻断5-羟色胺通过其特异转运蛋白摄取的性能的一个量度(Ramamoorthy，S.，Giovanetti，E.，Qian，Y.，Blakely，R.，(1998)J.Biol.Chem.273：2458)。
膜制剂：
膜制剂基本上类似于上述含膜的去甲肾上腺素转运蛋白。将膜制剂以等份(1ml)储存在-70℃下直至需要。膜制剂的蛋白质浓度利用BCA蛋白质分析试剂柱测定。
[3H]-西酞普仑结合试验：
将96孔微量滴定平板的各孔设定为含有下列：
50μl 2nM[3H]-西酞普仑(60-68Ci/mmol，AmershamBiosciences)
75μl分析缓冲液(50mM Tris-Cl pH 7.4含有150mM NaCl和5mMKCl)
25μl稀释化合物，分析缓冲液(总的结合)或100μM氟西汀(非特异性结合)
50μl WGA PVT SPA珠(40mg/ml)
50μl膜制剂(0.4mg蛋白质/ml)
微量滴定平板在室温下培养10小时，之后在Trilux闪烁计数器中读数。结果用自动样条拟合程序(Multicalc，Packard，Milton Keynes，UK)分析得到各化合物的Ki值。
多巴胺结合试验
试验化合物与[3H]-WIN35，428对其在含膜的克隆人多巴胺转运蛋白上的结合位点的竞争性能已经用作试验化合物阻断多巴胺通过其特异转运蛋白摄取的性能的一个量度(Ramamoorthy等1998上文)。
膜制剂：
基本上与上述含有克隆人5-羟色胺转运蛋白的膜相同。
[3H]-WIN35，428结合试验：
将96孔微量滴定平板的各孔设定为含有下列：
50μl 4nM[3H]-WIN35，428(84-87Ci/mmol，得自NEN Life Science产物s)
75μl分析缓冲液(50mM Tris-Cl pH 7.4含有150mM NaCl和5mMKCl)
25μl稀释化合物，分析缓冲液(总的结合)或100μM诺米芬新(非特异性结合)
50μl WGA PVT SPA珠(10mg/ml)
50μl膜制剂(0.2mg蛋白质/ml)
微量滴定平板在室温下培养120分钟，之后在Trilux闪烁计数器中读数。结果用自动样条拟合程序(Multicalc，Packard，Milton Keynes，UK)分析得到各化合物的Ki值。
酸稳定性
本发明化合物的酸稳定性是在溶液内在6个不同pH值(HCl 0.1N，pH2，pH4，pH6，pH7，和pH8)和40℃下于72小时的时间过程中测定。在研究开始和之后3、6和24小时时采集样本并且通过毛细管电泳分析。该研究中所用的原始样本含有0.8％的不需要的差向异构体作为内标。在研究不同时间点采集的样本在不需要差向异构体的百分比上未出现任何显著变化。该试验证实本发明的化合物在化学和构型上均在酸性条件下稳定。
化合物与人肝脏微粒体中的CYP2D6的相互作用的体外测定
细胞色素P450 2D6(CYP2D6)是哺乳动物酶，它常常与约30％药学化合物的代谢有关。而且，该酶具有遗传多态性，导致正常和不良两种代谢物在总体上的存在。CYP2D6在化合物的代谢中参与性降低(即化合物是CYP2D6的不良底物)是所期望的，从而降低对象与对象之间在化合物药动学上的变异性。另外，对CYP2D6具有低抑制效能的化合物是所期望的，从而避免是CYP2D6底物的联合给药药物的药物-药物间的相互作用。通过下列试验可以同时测试化合物作为该酶的底物和抑制剂。
CYP2D6底物试验：
原理：
该试验测定CYP2D6酶参与微粒体内化合物的总氧化代谢的程度。本发明的优选化合物表现出经CYP2D6途径小于75％的代谢作用。
在此体外试验中，在人肝脏微粒体(HLM)中的氧化代谢的程度是在奎尼丁的不存在和存在下培养30分钟后测定，奎尼丁是一种CYP2D6的特异性化学抑制剂。在抑制剂不存在和存在下代谢程度的差异表示出CYP2D6在化合物代谢中的参与作用。
材料和方法：
人肝脏微粒体(20名不同捐献者、混和性别的混合物)得自HumanBiologics(Scottsdale，AZ，USA)。奎尼丁和β-NADPH(β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸盐，还原自四钠盐)购自Sigma(St Louis，MO，USA)。所有其他试剂和溶剂是分析级的。新化学实体(NCE)的储备液是乙腈/水的混合物，该储备液达到乙腈的终浓度在培养中低于0.5％。
微粒体培养混合物(总体积0.1mL)在100mM磷酸钠缓冲液pH 7.4中含有NCE(4μM)、β-NADPH(1mM)、微粒体蛋白质(0.5mg/mL)和奎尼丁(0或2μM)。该混合物在37℃的振摇水浴内温育30分钟。该反应通过加入乙腈(75μL)中止。将样本涡旋并且通过离心除去变性蛋白质。上清液内NCE的量在加入内标后通过液体色谱/质谱分析(LC/MS)。在温育开始(t＝0)时也采集样本，并且按照类似方法分析。
NCE的分析通过液体色谱/质谱进行。将10μL的稀释样本(在流动相中20倍稀释)注射到Spherisorb CN柱，5μM和2.1mm×100mm(Waters corp.Milord，MA，USA)。由溶剂A/溶剂B30/70(v/v)的混合物组成的流动相经该柱泵入(Alliance 2795，Waters corp.Milford，MA，USA)流速为0.2ml/分钟。对于溶剂A和溶剂B，溶剂A和溶剂B分别是甲酸铵5.10-3M pH 4.5/甲醇以比例95/5(v/v)和10/90(v/v)混和的混合物。NCE和内标通过在正性电喷电离下操作的质谱ZMD或ZQ(Waters-Micromass corp，Machester，UK)监测其分子离子来定量分析。
与培养下奎尼丁不存在和存在条件下代谢程度相对比计算出CYP2D6参与作用的程度(CYP2D6参与的％)。
无抑制剂条件下代谢作用的程度(％)计算如下：
有抑制剂条件下代谢作用的程度(％)计算如下：
Figure A20048003684103082
其中NCE反应是LC/MS分析色谱中NCE的面积除以内标的面积，0时和30时对应于培养时间的0和30分钟。
CYP2D6参与作用的％计算如下：
CYP2D6抑制剂试验
原理：
CYP2D6抑制剂试验评估化合物抑制CYP2D6的潜在性。它通过与对照相比测量化合物对丁呋洛尔1’-羟化酶活性的抑制作用。丁呋洛尔的1’-羟基化是对CYP2D6特异的代谢反应。本发明的优选化合物对于CYP2D6活性表现出IC50大于6μM，IC50是化合物对CYP2D6活性产生50％抑制作用时的浓度。
材料和方法：
人肝脏微粒体(20名不同捐献者、混和性别的混合物)得自HumanBiologics(Scottsdale，AZ)。β-NADPH购自Sigma(St Louis，MO)。丁呋洛尔购自Ultrafine(Manchester，UK)。所有其他试剂和溶剂是分析级的。
微粒体培养混合物(总体积0.1mL)在100mM磷酸钠缓冲液pH 7.4中含有丁呋洛尔10μM、β-NADPH(2mM)、微粒体蛋白质(0.5mg/mL)和新化学实体(NCE)(0.5和25μM)。该混合物在37℃的振摇水浴内温育5分钟。该反应通过加入甲醇(75μL)中止。将样本涡旋并且通过离心除去变性蛋白质。通过与荧光检测器相连的液体色谱岑溪上清液。监测对照样本(0μM NCE)和在NCE存在下培养的样本中1’-羟基丁呋洛尔的形成。NCE的储备液是乙腈/水的混合物，该储备液达到乙腈的终浓度在培养中低于1.0％。
样本中1’羟基丁呋洛尔的测定是通过液体色谱和下述荧光检测法来完成。将25μl样本注射到Chromolith PerformanceRP-18e柱(100mm×4.6mm)(MerckKGAa，Darmstadt，德国)。流动相由溶剂A和溶剂B的混合物组成，溶剂A和溶剂B的比例感觉下列线性梯度成比例变化，将流动相以1ml/min的流速泵入通过柱子：
  时间(分钟)  溶剂A(％)  溶剂B(％)
  0  65  35
  2.0  65  35
  2.5  0  100
  5.5  0  100
  6.0  65  35
溶剂A和溶剂B是由0.02M磷酸二氢钾缓冲液pH 3/甲醇组成，对于溶剂A其比例为90/10(v/v)并且对于溶剂B是10/90(v/v)。运行时间为7.5分钟。1’-羟基丁呋洛尔的形成通过荧光检测法并且在λ252nm下消光和λ302nm下发射来监测。
NCE对于CYP2D6的IC50是通过测量在已知浓度NCE存在下与对照样本(无NCE)相比对1’-羟基丁呋洛尔的形成的抑制百分率来计算的。
1’-羟基丁呋洛尔的形成的抑制百分率计算如下：
Figure A20048003684103101
IC50由对1’-羟基丁呋洛尔的形成的百分抑制率计算如下(假定为竞争性抑制)：
如果抑制率在20％-80％内IC50测定被假定有效(Moody GC，Griffin SJ，Mather AN，McGinnity DF，Riley RJ.(1999)通过主要人肝脏细胞色素P450(CYP)酶催化的活性的全自动分析：人CYP抑制潜在性的评估.Xenobiotica 29(1)：53-75)。
去甲肾上腺素再摄取抑制剂在吗啡戒断大鼠热潮红模型中的作用
Simpkins等((1983)Life Sci.32：1957-1966)首先公开了大鼠中吗啡戒断作为热潮红的推定模型，它基于性甾族计算戒断的症状与鸦片戒断症状的高度相似性的观察结果。尽管不很严重，但与热潮红或雌激素缺乏有关的征兆和症状在大鼠中平行于吗啡依赖性大鼠中纳洛酮快速戒断产生的那些征兆和症状，包括：1)尾皮肤温度的升高；2)黄体激素的突涨；和3)心律的加快。这些反应分别和交感神经传出有关，它是热潮红的一个流行理论假说。所以，吗啡成瘾的人表现出戒断模式，这表示交感神经传出和包括热潮红的症状增加。
动物模型的一个关键要求条件在于它们模拟人体疾病这观察到的治疗功效。吗啡戒断热潮红模型，或者在其最初所述的形式中，或本文所述的改进形式中，对治疗人热潮红中常用的药物产生反应。这包括不同形式的雌激素(Simpkins等(1983)如上)，可乐定(未给出数据)，替勃龙(未给出数据)，和甲羟孕酮(未给出数据)。此外，模型对已知和诱发绝经后妇女热潮红有关的药物敏感，即，雷洛昔芬(Merchenthaler等(1998)Maturitas 30：307-316)。
在该实例中，采用Simpkins等(1983)原始方法的改进方法，使用卵巢切除的Sprague-Dawley大鼠。60天龄(或200-225grams)的动物接受卵巢切除，并且允许14天的休养期以确保手术恢复和内源性卵巢激素的清除。试验化合物给药(po或sc)在卵巢切除术后第14天以1ml/kg的体积开始。试验化合物的每天给药一次持续至试验结束时。在卵巢切除术后第15和17天，大鼠用异氟烷轻度麻醉并且将单一75mg吗啡(游离碱)团手术植入皮下。
在卵巢切除后第21天，末次施用试验化合物2小时后给动物施用氯胺酮(80mg/kg；IM)。引起麻醉后，大鼠随后置于单个有机玻璃笼内并且将温度敏感探针插入到尾底的背侧。在试验氯胺酮后30分钟开始温度监测，并且在1小时内每15秒进行记录。为了诱发吗啡戒断，开始温度监测后15分钟皮下施用1mg/kg纳洛酮。通常在纳洛酮注射后5分钟出现尾部皮肤温度的骤然升高，并且两个定量终点是：1)纳洛酮后15分钟的尾部皮肤温度，和2)纳洛酮测量期后45分钟的温度反应曲线下面积。
化合物皮下给药或者口服给药，给药的剂量如下表1所示。乙炔雌二醇经口服以0.3mg/kg给药作为阳性对照。测试选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂，地昔帕明，(R，S)-瑞波西汀，和(R)-硫代-尼索西汀(Gehlert等(1995)Life Sci.56(22)：1915-1920)。利用曲线测量下面积，各化合物诱导的反应计算为温度升高相对于吗啡对照的抑制百分率。乙炔雌二醇通常抑制70-90％的温度升高。和吗啡相比，在10mg/kg下，地昔帕明具有101％的抑制率，瑞波西汀(5mg/kg)具有94％的抑制率，和(R)-硫代尼索西汀(5mg/kg)具有101％的抑制率。
                           表1
  化合物   给药途径   剂量   相对于吗啡对照的％抑制率
  乙炔雌二醇   PO   0.3mg/kg   89，73，90
  地昔帕明   PO   10mg/kg   101％
  (R，S)-瑞波西汀   SC   5mg/kg   94％
  (R)-硫代尼索西汀   SC   5mg/kg   101％
测定选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂对于患有激素变化和热潮红的患者的作用的双盲、安慰剂对照研究
约20名被诊断患有激素变异和热潮红的患者接受选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂或安慰剂。各对象参与6个随机试验周期。在三个试验周期中，给各对象施用选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂，并且在其他三个试验周期内，给予安慰剂。试验化合物的功效通过参考免疫性能、试验规模、人员清单和所诊断疾病状况的消除来评估。
在药物治疗后，该研究的结果证实了选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂相对于安慰剂来说在治疗或预防热潮红中的有效性。
本发明由此得到说明，显然可以以许多方式进行说明。这变化不被视为脱离本发明的实质和范围，并且所有此类改进对于本领域技术人员是显然的并且包括在下列权利要求书的范围内。

Claims (3)

1.一种预防或治疗热潮红，血管舒缩症状，冲动控制障碍或全身性医学病症引起的人格变化的方法，包括给需要其的患者施用治疗有效量的选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂，其选自：
阿托新定或其药学可接受盐；
外消旋瑞波西汀或其药学可接受盐；
(S，S)瑞波西汀或其药学可接受盐；
式(I)的化合物：
其中X是C1-C4烷硫基，和Y是C1-C2烷基，或其药学可接受盐；
式(IA)的化合物：
Figure A2004800368410002C2
其中n是1，2或3；R1是C2-C10烷基，C2-C10链烯基，C3-C8环烷基或C4-C10环烷基烷基，其中任何环烷基部分中的一个C-C键任选地被O-C，S-C或C＝C键取代并且其中各基团任选地被1-7个卤素取代基取代和/或被1-3个分别独立选自羟基，氰基，C1-C4烷基，C1-C4烷硫基(任选地被1-3个卤素原子取代)和C1-C4烷氧基(任选地被1-3个卤素原子取代)的取代基取代；R2是H，C1-C4烷基(任选地被1-7个卤素原子取代)，C1-C4烷基-S(O)x-，其中x是0、1或2(任选地被1-7个卤素原子取代)，C1-C4烷氧基(任选地被1-7个卤素原子取代)，氰基，卤素，苯基(任选地被1-3个分别独立选自卤素，C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代)，苯氧基(任选地被1-3个分别独立选自卤素，C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代)或-CO2(C1-C4烷基)，或与R3一起构成另一苯环(任选地被1-3个取代基取代，该取代基分别独立选自卤素，C1-C4烷基和C1-C4烷氧基)；R3是H，C1-C4烷基(任选地被1-7个卤素原子取代)，C1-C4烷基-S(O)x-，其中x是0、1或2(任选地被1-7个卤素原子取代)，C1-C4烷氧基(任选地被1-7个卤素原子取代)，氰基，卤素，苯基(任选地被1-3个分别独立选自卤素，C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代)，苯氧基(任选地被1-3个分别独立选自卤素，C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代)或-CO2(C1-C4烷基)，或与R2或R4一起构成另一苯环(任选地被1-3个分别独立选自卤素，C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代)；R4是H，C1-C4烷基(任选地被1-7个卤素原子取代)，C1-C4烷基-S(O)x-，其中x是0、1或2(任选地被1-7个卤素原子取代)，C1-C4烷氧基(任选地被1-7个卤素原子取代)，氰基，卤素，苯基(任选地被1-3个分别独立选自卤素，C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代)，苯氧基(任选地被1-3个分别独立选自卤素，C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代)或-CO2(C1-C4烷基)，或与R3一起构成另一苯环(任选地被1-3个分别独立选自卤素，C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代)；R5是H，C1-C4烷基(任选地被1-7个卤素原子取代)，C1-C4烷氧基(任选地被1-7个卤素原子取代)或卤素；R6是H，C1-C4烷基(任选地被1-7个卤素原子取代)，C1-C4烷氧基(任选地被1-7个卤素原子取代)或卤素；R7是H或C1-C4烷基；R8是H或C1-C4烷基；R9是H，卤素，羟基，氰基，C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；和R10是H，卤素，羟基，氰基，C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；或其药学可接受盐，条件是不包括化合物N-乙基-N-苄基-4-哌啶胺；
式(IB)的化合物：
Figure A2004800368410004C1
其中Rx是H；Ry是H或C1-C4烷基；各Rz独立地是H或C1-C4烷基；X代表O；Y代表OH或OR；R是C1-C4烷基；Ar1是苯环或5-或6-元杂芳基环，其分别可以被1、2、3、4或5个取代基(取决于可取代位置的数目)取代，该取代基分别独立选自C1-C4烷基，O(C1-C4烷基)，S(C1-C4烷基)，卤素，羟基，吡啶基，苯硫基和任选地被1、2、3、4或5个分别独立选自卤素，C1-C4烷基或O(C1-C4烷基)的取代基取代的苯基；和Ar2是苯环或5-或6-元杂芳基环，其各自可以被1、2、3、4或5个取代基(取决于可取代位置的数目)取代，该取代基分别独立选自C1-C4烷基，O(C1-C4)烷基和卤素；其中上述各个C1-C4烷基任选地被一个或多个卤素原子取代；或其药学可接受盐；
式(IC)的化合物
其中：A是S或O；R是H；Ar是任选地被1、2、3、4或5个取代基取代的苯基，该取代基分别独立选自C1-C4烷基，O(C1-C4烷基)，S(C1-C4烷基)，卤素，羟基，CO2(C1-C4烷基)，吡啶基，苯硫基和任选地被1、2、3、4或5个取代基取代的苯基，该取代基分别独立选自卤素，C1-C4烷基，或O(C1-C4烷基)；X是任选地被1、2、3、4或5个取代基取代的苯基，该取代基分别独立选自卤素，C1-C4烷基或O(C1-C4烷基)；C1-C4烷基；C3-C6环烷基或CH2(C3-C6环烷基)；R’是H或C1-C4烷基；R1各自独立地是H或C1-C4烷基；其中各个上述C1-C4烷基任选地被一个或多个卤素原子取代；或其药学可接受盐；条件是，当A是O时，X是C1-C4烷基，C3-C6环烷基或CH2(C3-C6环烷基)；
式(ID)的化合物
Figure A2004800368410005C1
其中-X-是-C(R4R5)-，-O-或-S-；n是2或3；R1是H或C1-C4烷基；R3是H，卤素，C1-C4烷基，O(C1-C4烷基)，腈，苯基或取代的苯基；R4_和R5分别独立地选自H或C1-C4烷基；Ar-选自
其中R2a是H，卤素，甲基或乙基；R2b是H，卤素或甲基；R2c是H，卤素，甲基，三氟甲基，腈或甲氧基；R2d是H，卤素，甲基或乙基；R2e是H，卤素，甲基，三氟甲基，腈，或甲氧基；R2f是H或氟；-Y-是-O-，-S-或-N(R6)-；和R6是H或甲基；或其药学可接受盐；
式(IE)的化合物
Figure A2004800368410005C3
其中R1是C1-C6烷基(任选地被1，2或3个卤素取代基取代和/或被1个选自-S-(C1-C3烷基)，-O-(C1-C3烷基)(任选地被1，2或3个F原子取代)，-O-(C3-C6环烷基)，-SO2-(C1-C3烷基)，-CN，-COO-(C1-C2烷基)和-OH)；C2-C6链烯基；-(CH2)q-Ar2；或式(i)或(ii)的基团
Figure A2004800368410006C1
R2，R3和R4分别独立选自氢或C1-C2烷基；R5，R6，R7和R8在各种情况下独立地选自氢或C1-C2烷基；-X-是价键，-CH2-，-CH＝CH-，-O-，-S-或-SO2-；-Y-是价键，-CH2-或-O-；-Z是氢，-OH或-O-(C1-C3烷基)；p是0，1或2；q是0，1或2；r是0或1；s是0，1，2或3；t是0，1，2或3；Ar1是苯基，吡啶基，噻唑基，苯并苯硫基或萘基；其中该苯基，吡啶基或噻唑基可以被1，2或3个分别独立选自卤素，氰基，C1-C4烷基(任选地被1，2或3个F原子取代)，-O-(C1-C4烷基)(任选地被1，2或3个F原子取代)和-S-(C1-C4烷基)(任选地被1，2或3个F原子取代)的取代基取代和/或被1个选自吡啶基，吡唑，苯基(任选地被1，2或3个卤素取代基取代)和苯氧基(任选地被1，2或3个卤素取代基取代)的取代基取代；和其中该苯并苯硫基或萘基可以任选地被1，2或3个分别独立选自卤素，氰基，C1-C4烷基(任选地被1，2或3个F原子取代)，-O-(C1-C4烷基)(任选地被1，2或3个F原子取代)和-S-(C1-C4烷基)(任选地被1，2或3个F原子取代)的取代基取代；Ar2是萘基，吡啶基，噻唑基，呋喃基，苯硫基，苯并苯硫基或苯基，其中该萘基，吡啶基，噻唑基，呋喃基，苯硫基，苯并苯硫基或苯基可以被1、2或3个取代基取代，该取代基分别独立选自卤素，C1-C4烷基(任选地被1，2或3个F原子取代)和-O-(C1-C4烷基)(任选地被1，2或3个F原子取代)；或其药学可接受盐；条件是(a)式(i)的基团的环状部分必须含有至少三个碳原子并且不超过7个环原子；(b)当-X-是-CH＝CH-时，则式(i)的基团的环状部分必须含有至少5个碳原子；和(c)当-Z是-OH或-O-(C1-C3烷基)时，则-X-是-CH2-；和(d)当-Y-是-O-时则p不能是0；和(e)不包括化合物3-[(苯基甲基)-(3S)-3-吡咯烷基氨基]-丙腈；
式(IF)的化合物
其中
是式(a)或(b)的基团
Figure A2004800368410007C3
R1是C1-C6烷基(任选地被1，2或3个卤素取代基取代和/或被1个选自-S-(C1-C3烷基)，-O-(C1-C3烷基)(任选地被1，2或3个F原子取代)，-O-(C3-C6环烷基)，-SO2(C1-C3烷基)，-CN，-COO-(C1-C2烷基)和-OH的取代基取代)；C2-C6链烯基；-(CH2)q-Ar2；或式(i)或(ii)的基团
R2，R3和R4分别独立选自氢或C1-C2烷基；R5，R6，R7和R8在各种情况下独立地选自氢或C1-C2烷基；-X-是价键，-CH2-，-CH＝CH-，-O-，-S-或-SO2-；-Y-是价键，-CH2-或-O-；-Z是氢，-OH或-O-(C1-C3烷基)；p是0，1或2；q是0，1或2；r是0或1；s是0，1，2或3；t是0，1，2或3；Ar1是苯基，吡啶基，噻唑基，苯并苯硫基或萘基；其中该苯基，吡啶基或噻唑基可以被1，2或3个分别独立选自卤素，氰基，C1-C4烷基(任选地被1，2或3个F原子取代)，-O-(C1-C4烷基)(任选地被1，2或3个F原子取代)和-S-(C1-C4烷基)(任选地被1，2或3个F原子取代)的取代基取代和/或被1个选自吡啶基，吡唑，苯基(任选地被1，2或3个卤素取代基取代)，苄基和苯氧基(任选地被1，2或3个卤素取代基取代)的取代基取代；和其中该苯并苯硫基或萘基可以任选地被1，2或3个分别独立选自卤素，氰基，C1-C4烷基(任选地被1，2或3个F原子取代)，-O-(C1-C4烷基)(任选地被1，2或3个F原子取代)和-S-(C1-C4烷基)(任选被1，2或3个F原子取代)的取代基取代；Ar2是萘基，吡啶基，噻唑基，呋喃基，苯硫基，苯并苯硫基或苯基，其中该萘基，吡啶基，噻唑基，呋喃基，苯硫基，苯并苯硫基或苯基可以被1，2或3个分别独立选自卤素，C1-C4烷基(任选地被1，2或3个F原子取代)和-O-(C1-C4烷基)(任选地被1，2或3个F原子取代)的取代基取代；或其药学可接受盐；条件是(a)式(i)的基团的环状部分必须含有至少三个碳原子并且不超过7个环原子；(b)当-X-是-CH＝CH-时，则式(i)的基团的环状部分必须含有至少5个碳原子；和(c)当-Z是-OH或-O-(C1-C3烷基)时，则-X-是-CH2-；(d)当-Y-是-O-时，则p不能是0；
式(IG)的化合物
Figure A2004800368410009C1
其中-X-是-S-或-O-；各R独立地是选自H或C1-C4烷基；R1是H，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，-NR3R4，-CONR3R4，-COOR3或式(i)的基团
Figure A2004800368410009C2
R2是C1-C4烷基，苯基或被1，2或3个取代基取代的苯基，该取代基分别独立选自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，硝基，羟基，氰基，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，苄基，苄氧基，-NR6R7，-CONR6R7，COOR6，-SO2NR6R7和-SO2R6；R5选自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，羧基，硝基，羟基，氰基，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，苄基，苄氧基，-NR8R9，-CONR8R9，-SO2NR8R9和-SO2R8；R3，R4，R6，R7，R8和R9分别独立选自H或C1-C4烷基；和-Z-是价键，-CH2-或-O-；或其药学可接受盐和
式(IH)的化合物
其中，
X是OH，C1-C4烷氧基，NH2或NH(C1-C4烷基)；
Rx是H或C1-C4烷基；
Ry是H或C1-C4烷基；
各Rz基团独立地是H或C1-C4烷基，条件是不超过3个Rz基团可以是C1-C4烷基；
R1是C1-C6烷基(任选地被1，2或3个卤素原子取代和/或被1个选自C1-C4烷硫基(任选地被1，2或3个氟原子取代)，C1-C4烷氧基(任选地被1，2或3个氟原子取代)，C3-C6环烷氧基，C1-C4烷基磺酰基，氰基，-CO-O(C1-C2烷基)，-O-CO-(C1-C2烷基)和羟基的取代基取代)；C2-C6链烯基(任选地被1，2或3个卤素原子取代)；C3-C6环烷基(任选地被1，2或3个卤素原子取代和/或被1个选自C1-C4烷氧基和羟基的取代基取代)，其中环烷基部分中的一个C-C键任选地被O-C，S-C或C＝C键取代；C4-C7环烷基烷基(任选地被1，2或3个卤素原子取代和/或被1个选自C1-C4烷氧基和羟基的取代基取代)，其中环烷基部分中的一个C-C键任选地被O-C，S-C或C＝C键取代；或CH2Ar2；和Ar1和Ar2分别独立地是苯环或5-或6-元杂芳基环，其各自任选地被1，2或3个取代基(取决于可取代位置的数目)取代，该取代基分别独立地选自C1-C4烷基(任选地被1，2或3个卤素原子取代)，C1-C4烷氧基(任选地被1，2或3个卤素原子取代)，C1-C4烷硫基(任选地被1，2或3个卤素原子取代)，-CO-O(C1-C4烷基)，氰基，-NRR，-CONRR，卤素和羟基，和/或被1个取代基取代，该取代基选自吡啶基，苯硫基，苯基，苄基和苯氧基，其各自任选地被1，2或3个分别独立选自卤素，C1-C4烷基(任选地被1，2或3个卤素原子取代)，C1-C4烷氧基(任选地被1，2或3个卤素原子取代)，羧基，硝基，羟基，氰基，-NRR，-CONRR，SO2NRR和SO2R的取代基环取代)；和各R独立地是H或C1-C4烷基；或其药学可接受盐。
2.选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂在制备用于治疗热潮红，血管舒缩症状，冲动控制障碍，或全身性医学病症引起的人格变化的药物中的应用，其中该选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂选自：
阿托新定或其药学可接受盐；
外消旋瑞波西汀或其药学可接受盐；
(S，S)瑞波西汀或其药学可接受盐；
式(I)的化合物：
Figure A2004800368410011C1
其中X是C1-C4烷硫基，和Y是C1-C2烷基，或其药学可接受盐；
式(IA)的化合物：
其中n是1，2或3；R1是C2-C10烷基，C2-C10链烯基，C3-C8环烷基或C4-C10环烷基烷基，其中任何环烷基部分中的一个C-C键任选地被O-C，S-C或C＝C键取代并且其中各基团任选地被1-7个卤素取代基取代和/或被1-3个分别独立选自羟基，氰基，C1-C4烷基，C1-C4烷硫基(任选地被1-3个卤素原子取代)和C1-C4烷氧基(任选地被1-3个卤素原子取代)的取代基取代；R2是H，C1-C4烷基(任选地被1-7个卤素原子取代)，C1-C4烷基-S(O)x-，其中x是0、1或2(任选地被1-7个卤素原子取代)，C1-C4烷氧基(任选地被1-7个卤素原子取代)，氰基，卤素，苯基(任选地被1-3个分别独立选自卤素，C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代)，苯氧基(任选地被1-3个分别独立选自卤素，C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代)或-CO2(C1-C4烷基)，或与R3一起构成另一苯环(任选地被1-3个取代基取代，该取代基分别独立选自卤素，C1-C4烷基和C1-C4烷氧基)；R3是H，C1-C4烷基(任选地被1-7个卤素原子取代)，C1-C4烷基-S(O)x-，其中x是0、1或2(任选地被1-7个卤素原子取代)，C1-C4烷氧基(任选地被1-7个卤素原子取代)，氰基，卤素，苯基(任选地被1-3个分别独立选自卤素，C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代)，苯氧基(任选地被1-3个分别独立选自卤素，C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代)或-CO2(C1-C4烷基)，或与R2或R4一起构成另一苯环(任选地被1-3个分别独立选自卤素，C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代)；R4是H，C1-C4烷基(任选地被1-7个卤素原子取代)，C1-C4烷基-S(O)x-，其中x是0、1或2(任选地被1-7个卤素原子取代)，C1-C4烷氧基(任选地被1-7个卤素原子取代)，氰基，卤素，苯基(任选地被1-3个分别独立选自卤素，C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代)，苯氧基(任选地被1-3个分别独立选自卤素，C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代)或-CO2(C1-C4烷基)，或与R3一起构成另一苯环(任选地被1-3个分别独立选自卤素，C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代)；R5是H，C1-C4烷基(任选地被1-7个卤素原子取代)，C1-C4烷氧基(任选地被1-7个卤素原子取代)或卤素；R6是H，C1-C4烷基(任选地被1-7个卤素原子取代)，C1-C4烷氧基(任选地被1-7个卤素原子取代)或卤素；R7是H或C1-C4烷基；R8是H或C1-C4烷基；R9是H，卤素，羟基，氰基，C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；和R10是H，卤素，羟基，氰基，C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；或其药学可接受盐，条件是不包括化合物N-乙基-N-苄基-4-哌啶胺；
式(IB)的化合物：
Figure A2004800368410012C1
其中Rx是H；Ry是H或C1-C4烷基；各Rz独立地是H或C1-C4烷基；X代表O；Y代表OH或OR；R是C1-C4烷基；Ar1是苯环或5-或6-元杂芳基环，其分别可以被1、2、3、4或5个取代基(取决于可取代位置的数目)取代，该取代基分别独立选自C1-C4烷基，O(C1-C4烷基)，S(C1-C4烷基)，卤素，羟基，吡啶基，苯硫基和任选地被1、2、3、4或5个分别独立选自卤素，C1-C4烷基或O(C1-C4烷基)的取代基取代的苯基；和Ar2是苯环或5-或6-元杂芳基环，其各自可以被1、2、3、4或5个取代基(取决于可取代位置的数目)取代，该取代基分别独立选自C1-C4烷基，O(C1-C4)烷基和卤素；其中上述各个C1-C4烷基任选地被一个或多个卤素原子取代；或其药学可接受盐；
式(IC)的化合物
其中：A是S或O；R是H；Ar是任选地被1、2、3、4或5个取代基取代的苯基，该取代基分别独立选自C1-C4烷基，O(C1-C4烷基)，S(C1-C4烷基)，卤素，羟基，CO2(C1-C4烷基)，吡啶基，苯硫基和任选地被1、2、3、4或5个取代基取代的苯基，该取代基分别独立选自卤素，C1-C4烷基，或O(C1-C4烷基)；X是任选地被1、2、3、4或5个取代基取代的苯基，该取代基分别独立选自卤素，C1-C4烷基或O(C1-C4烷基)；C1-C4烷基；C3-C6环烷基或CH2(C3-C6环烷基)；R’是H或C1-C4烷基；R1各自独立地是H或C1-C4烷基；其中各个上述C1-C4烷基任选地被一个或多个卤素原子取代；或其药学可接受盐；条件是，当A是O时，X是C1-C4烷基，C3-C6环烷基或CH2(C3-C6环烷基)；
式(ID)的化合物
Figure A2004800368410013C2
其中-X-是-C(R4R5)-，-O-或-S-；n是2或3；R1是H或C1-C4烷基；R3是H，卤素，C1-C4烷基，O(C1-C4烷基)，腈，苯基或取代的苯基；R4和R5分别独立选自H或C1-C4烷基；Ar-选自
Figure A2004800368410014C1
其中R2a是H，卤素，甲基或乙基；R2b是H，卤素或甲基；R2c是H，卤素，甲基，三氟甲基，腈或甲氧基；R2d是H，卤素，甲基或乙基；R2e是H，卤素，甲基，三氟甲基，腈，或甲氧基；R2f是H或氟；-Y-是-O-，-S-或-N(R6)-；和R6是H或甲基；或其药学可接受盐；
式(IE)的化合物
Figure A2004800368410014C2
其中R1是C1-C6烷基(任选地被1，2或3个卤素取代基取代和/或被1个选自-S-(C1-C3烷基)，-O-(C1-C3烷基)(任选地被1，2或3个F原子取代)，-O-(C3-C6环烷基)，-SO2-(C1-C3烷基)，-CN，-COO-(C1-C2烷基)和-OH的取代基取代)；C2-C6链烯基；-(CH2)q-Ar2；或式(i)或(ii)的基团
Figure A2004800368410014C3
R2，R3和R4分别独立选自氢或C1-C2烷基；R5，R6，R7和R8在各种情况下独立地选自氢或C1-C2烷基；-X-是价键，-CH2-，-CH＝CH-，-O-，-S-或-SO2-；-Y-是价键，-CH2-或-O-；-Z是氢，-OH或-O-(C1-C3烷基)；p是0，1或2；q是0，1或2；r是0或1；s是0，1，2或3；t是0，1，2或3；Ar1是苯基，吡啶基，噻唑基，苯并苯硫基或萘基；其中该苯基，吡啶基或噻唑基可以被1，2或3个分别独立选自卤素，氰基，C1-C4烷基(任选地被1，2或3个F原子取代)，-O-(C1-C4烷基)(任选地被1，2或3个F原子取代)和-S-(C1-C4烷基)(任选地被1，2或3个F原子取代)的取代基取代和/或被1个选自吡啶基，吡唑，苯基(任选地被1，2或3卤素取代基取代)和苯氧基(任选地被1，2或3个卤素取代基取代)的取代基取代；和其中该苯并苯硫基或萘基可以任选地被1，2或3个分别独立选自卤素，氰基，C1-C4烷基(任选地被1，2或3个F原子取代)，-O-(C1-C4烷基)(任选地被1，2或3个F原子取代)和-S-(C1-C4烷基)(任选地被1，2或3个F原子取代)的取代基取代；Ar2是萘基，吡啶基，噻唑基，呋喃基，苯硫基，苯并苯硫基或苯基，其中该萘基，吡啶基，噻唑基，呋喃基，苯硫基，苯并苯硫基或苯基可以被1，2或3个取代基取代，该取代基分别独立选自卤素，C1-C4烷基(任选地被1，2或3个F原子取代)和-O-(C1-C4烷基)(任选地被1，2或3个F原子取代)；或其药学可接受盐；条件是(a)式(i)的基团的环状部分必须含有至少三个碳原子并且不超过7个环原子；(b)当-X-是-CH＝CH-时，则式(i)的基团的环状部分必须含有至少5个碳原子；和(c)当-Z是-OH或-O-(C1-C3烷基)时，则-X-是-CH2-；和(d)当-Y-是-O-时则p不能是0；和(e)不包括化合物3-[(苯基甲基)-(3S)-3-吡咯烷基氨基]-丙腈；
式(IF)的化合物
其中
是式(a)或(b)的基团
R1是C1-C6烷基(任选地被1，2或3个卤素取代基取代和/或被1个选自-S-(C1-C3烷基)，-O-(C1-C3烷基)(任选地被1，2或3个F原子取代)，-O-(C3-C6环烷基)，-SO2(C1-C3烷基)，-CN，-COO-(C1-C2烷基)和-OH的取代基取代)；C2-C6链烯基；-(CH2)q-Ar2；或式(i)或(ii)的基团
R2，R3和R4分别独立选自氢或C1-C2烷基；R5，R6，R7和R8在各种情况下独立地选自氢或C1-C2烷基；-X-是价键，-CH2-，-CH＝CH-，-O-，-S-或-SO2-；-Y-是价键，-CH2-或-O-；-Z是氢，-OH或-O-(C1-C3烷基)；p是0，1或2；q是0，1或2；r是0或1；s是0，1，2或3；t是0，1，2或3；Ar1是苯基，吡啶基，噻唑基，苯并苯硫基或萘基；其中该苯基，吡啶基或噻唑基可以被1，2或3个分别独立选自卤素，氰基，C1-C4烷基(任选地被1，2或3个F原子取代)，-O-(C1-C4烷基)(任选地被1，2或3个F原子取代)和-S-(C1-C4烷基)(任选地被1，2或3个F原子取代)的取代基取代和/或被1个选自吡啶基，吡唑，苯基(任选地被1，2或3个卤素取代基取代)，苄基和苯氧基(任选地被1，2或3个卤素取代基取代)的取代基取代；和其中该苯并苯硫基或萘基可以任选地被1，2或3个分别独立选自卤素，氰基，C1-C4烷基(任选被1，2或3个F原子取代)，-O-(C1-C4烷基)(任选被1，2或3个F原子取代)和-S-(C1-C4烷基)(任选被1，2或3个F原子取代)的取代基取代；Ar2是萘基，吡啶基，噻唑基，呋喃基，苯硫基，苯并苯硫基或苯基，其中该萘基，吡啶基，噻唑基，呋喃基，苯硫基，苯并苯硫基或苯基可以被1，2或3个分别独立选自卤素，C1-C4烷基(任选地被1，2或3个F原子取代)和-O-(C1-C4烷基)(任选地被1，2或3个F原子取代)的取代基取代；或其药学可接受盐；条件是(a)式(i)的基团的环状部分必须含有至少三个碳原子并且不超过7个环原子；(b)当-X-是-CH＝CH-时，则式(i)的基团的环状部分必须含有至少5个碳原子；和(c)当-Z是-OH或-O-(C1-C3烷基)时，则-X-是-CH2-；和(d)当-Y-是-O-时，则p不能是0；
式(IG)的化合物
Figure A2004800368410017C1
其中-X-是-S-或-O-；各R独立地选自H或C1-C4烷基；R1是H，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，-NR3R4，-CONR3R4，-COOR3或式(i)的基团
R2是C1-C4烷基，苯基或被1，2或3个取代基取代的苯基，该取代基分别独立选自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，硝基，羟基，氰基，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，苄基，苄氧基，-NR6R7，-CONR6R7，COOR6，-SO2NR6R7和-SO2R6；R5选自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，羧基，硝基，羟基，氰基，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，苄基，苄氧基，-NR8R9，-CONR8R9，-SO2NR8R9和-SO2R8；R3，R4，R6，R7，R8和R9分别独立选自H或C1-C4烷基；和-Z-是价键，-CH2-或-O-；或其药学可接受盐和
式(IH)的化合物
Figure A2004800368410018C1
其中，
X是OH，C1-C4烷氧基，NH2或NH(C1-C4烷基)；
Rx是H或C1-C4烷基；
Ry是H或C1-C4烷基；
各Rz基团独立地是H或C1-C4烷基，条件是不超过3个Rz基团可以是C1-C4烷基；
R1是C1-C6烷基(任选地被1，2或3个卤素原子取代和/或被1个选自C1-C4烷硫基(任选地被1，2或3个氟原子取代)，C1-C4烷氧基(任选地被1，2或3个氟原子取代)，C3-C6环烷氧基，C1-C4烷基磺酰基，氰基，-CO-O(C1-C2烷基)，-O-CO-(C1-C2烷基)和羟基的取代基取代)；C2-C6链烯基(任选地被1，2或3个卤素原子取代)；C3-C6环烷基(任选地被1，2或3个卤素原子取代和/或被1个选自C1-C4烷氧基和羟基的取代基取代)，其中环烷基部分中的一个C-C键任选地被O-C，S-C或C＝C键取代；C4-C7环烷基烷基(任选地被1，2或3个卤素原子取代和/或被1个选自C1-C4烷氧基和羟基的取代基取代)，其中环烷基部分中的一个C-C键任选地被O-C，S-C或C＝C键取代；或CH2Ar2；和Ar1和Ar2分别独立地是苯环或5-或6-元杂芳基环，其各自任选地被1，2或3个取代基(取决于可取代位置的数目)取代，该取代基分别独立选自C1-C4烷基(任选地被1，2或3个卤素原子取代)，C1-C4烷氧基(任选地被1，2或3个卤素原子取代)，C1-C4烷硫基(任选地被1，2或3个卤素原子取代)，-CO-O(C1-C4烷基)，氰基，-NRR，-CONRR，卤素和羟基，和/或被1个取代基取代，该取代基选自吡啶基，苯硫基，苯基，苄基和苯氧基，其各自任选地被1，2或3个分别独立选自卤素，C1-C4烷基(任选地被1，2或3个卤素原子取代)，C1-C4烷氧基(任选的被1，2或3个卤素原子取代)，羧基，硝基，羟基，氰基，-NRR，-CONRR，SO2NRR和SO2R的取代基环取代)；和各R独立地是H或C1-C4烷基；或其药学可接受盐。
3.权利要求1的方法或权利要求2的应用，其中该选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂是阿托新定盐酸盐。
CNA2004800368412A 2003-12-12 2004-12-01 热潮红、冲动控制障碍和全身性医学病症引起的人格变化的治疗 Pending CN1889940A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US52942803P 2003-12-12 2003-12-12
US60/529,428 2003-12-12

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1889940A true CN1889940A (zh) 2007-01-03

Family

ID=34710123

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2004800368412A Pending CN1889940A (zh) 2003-12-12 2004-12-01 热潮红、冲动控制障碍和全身性医学病症引起的人格变化的治疗

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20070015786A1 (zh)
EP (1) EP1729754B1 (zh)
JP (1) JP2007513945A (zh)
KR (1) KR20060121178A (zh)
CN (1) CN1889940A (zh)
AT (1) ATE399557T1 (zh)
CA (1) CA2548304A1 (zh)
DE (1) DE602004014823D1 (zh)
ES (1) ES2307071T3 (zh)
WO (1) WO2005060949A2 (zh)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI449692B (zh) 2005-05-13 2014-08-21 Otsuka Pharma Co Ltd 吡咯烷化合物（三）
HUE027865T2 (en) 2005-12-01 2016-11-28 Auspex Pharmaceuticals Inc Substituted phenyl ethylamines with serotonergic and / or norepinephrine activity
JP5219465B2 (ja) * 2006-11-10 2013-06-26 大塚製薬株式会社 医薬
EP3103790B1 (en) 2007-03-15 2018-05-09 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Substituted phenethylamine with serotoninergic and/or norepinephrinergic activity
ES2553891T3 (es) * 2007-06-04 2015-12-14 Intra-Cellular Therapies, Inc. Derivados de piridina como moduladores NET/SERT
JP2009286778A (ja) * 2008-04-30 2009-12-10 Sumitomo Chemical Co Ltd ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの製造方法およびその中間体
JP5405571B2 (ja) * 2008-07-24 2014-02-05 セラヴァンス， インコーポレーテッド ３−（フェノキシフェニルメチル）ピロリジン化合物
WO2010120910A1 (en) * 2009-04-15 2010-10-21 Theravance, Inc. 3-(phenoxypyrrolidin-3-yl-methyl)heteroaryl, 3-(phenylpyrrolidin-3-ylmethoxy)heteroaryl, and 3-(heteroarylpyrrolidin-3-ylmethoxy)heteroaryl compounds
CN102471258A (zh) * 2009-07-13 2012-05-23 施万制药 3-苯氧基甲基吡咯烷化合物
ES2495366T3 (es) 2009-07-21 2014-09-17 Theravance, Inc. Compuestos de 3-fenoximetilpirrolidina
WO2012051103A1 (en) 2010-10-11 2012-04-19 Theravance, Inc. Serotonin reuptake inhibitors
WO2012075239A1 (en) 2010-12-03 2012-06-07 Theravance, Inc. Serotonin reuptake inhibitors
CA2891122C (en) 2012-11-14 2021-07-20 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
EP2746255A1 (en) 2012-12-19 2014-06-25 Basf Se Substituted [1,2,4]triazole and imidazole compounds
EP2746264A1 (en) 2012-12-19 2014-06-25 Basf Se Substituted [1,2,4]triazole and imidazole compounds
WO2014095249A1 (en) 2012-12-19 2014-06-26 Basf Se Fungicidal imidazolyl and triazolyl compounds
EP2746257A1 (en) 2012-12-21 2014-06-25 Basf Se Substituted [1,2,4]triazole and imidazole compounds
EP2746258A1 (en) 2012-12-21 2014-06-25 Basf Se Substituted [1,2,4]triazole and imidazole compounds

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5281624A (en) * 1991-09-27 1994-01-25 Eli Lilly And Company N-alkyl-3-phenyl-3-(2-substituted phenoxy) propylamines and pharmaceutical use thereof
ES2246485T3 (es) * 1999-07-01 2006-02-16 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY LLC (s,s)-reboxetina para tratar la incontinencia.
EA200300567A1 (ru) * 2000-11-15 2004-10-28 Эли Лилли Энд Компани Лечение состояний тревоги
CZ20032380A3 (en) * 2001-03-06 2004-03-17 Eli Lilly And Company Inhibitor of monoamine uptake
EP1383495A1 (en) * 2001-03-29 2004-01-28 Eli Lilly And Company Duloxetine for treatment of hot flashes
WO2003037334A1 (en) * 2001-10-31 2003-05-08 Merck & Co., Inc. Method for treating or preventing symptoms of hormonal variation including hot flashes
PT1455770E (pt) * 2001-11-30 2007-09-06 Lilly Co Eli Uso de inibidores de reabsorção da norepinefrina para o tratamento dos transtornos de tiques.
HUP0402619A3 (en) * 2001-12-11 2008-04-28 Lilly Co Eli Use of norepinephrine reuptake inhibitors for the preparation of a medicament for treatment of cognitive failure
GB0219687D0 (en) * 2002-08-23 2002-10-02 Lilly Co Eli Benzyl morpholine derivatives
ATE413882T1 (de) * 2002-08-23 2008-11-15 Lilly Co Eli 2-(phenylthiomethyl)- morpholin-derivate zur verwendung als selektive norepinephrin- wiederaufnahme-inhibitoren
US20040152710A1 (en) * 2002-10-15 2004-08-05 Deecher Darlene Coleman Use of norepinephrine reuptake modulators for preventing and treating vasomotor symptoms
US7345096B2 (en) * 2002-10-15 2008-03-18 Wyeth Use of norepinephrine reuptake modulators for preventing and treating vasomotor symptoms
US20040180879A1 (en) * 2002-10-15 2004-09-16 Deecher Darlene Coleman Novel method of treating vasomotor symptoms
US20060079554A1 (en) * 2002-12-06 2006-04-13 Barry Peter C Inhibitors of monomine uptake
GB0319793D0 (en) * 2003-08-22 2003-09-24 Lilly Co Eli Pyridinylmorpholine derivatives
GB0326148D0 (en) * 2003-11-10 2003-12-17 Lilly Co Eli Morpholine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
WO2005060949A3 (en) 2005-09-09
KR20060121178A (ko) 2006-11-28
WO2005060949A2 (en) 2005-07-07
US20070015786A1 (en) 2007-01-18
ES2307071T3 (es) 2008-11-16
EP1729754B1 (en) 2008-07-02
JP2007513945A (ja) 2007-05-31
CA2548304A1 (en) 2005-07-07
ATE399557T1 (de) 2008-07-15
DE602004014823D1 (de) 2008-08-14
EP1729754A2 (en) 2006-12-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1889940A (zh) 热潮红、冲动控制障碍和全身性医学病症引起的人格变化的治疗
CN1242995C (zh) 化合物,它们的用途和制备方法
CN100339376C (zh) 含氮芳环衍生物
CN1165308C (zh) 用于减少呼吸抑制和缓减μ阿片样化合物的副作用的组合物和方法
CN1297550C (zh) 苯并呋喃衍生物及其制备和用途
CN1210521A (zh) 异喹啉衍生物及医药
CN1684957A (zh) 作为组蛋白脱乙酰酶抑制剂的取代的噻吩基－异羟肟酸
CN1599724A (zh) 咪唑－4－羧酰胺衍生物及其制备和用于治疗肥胖症的方法
CN1371374A (zh) 取代的杂环稠合γ－咔啉
CN101048412A (zh) 哌啶基氨基－噻吩并[2,3－d]嘧啶化合物
CN1173867A (zh) 吲哚基神经肽y受体拮抗剂
CN1742007A (zh) 甾族激素核受体的吲哚衍生物调控剂
CN1434712A (zh) 硝基化的和亚硝基化的环加氧酶－2抑制剂、组合物及其用途
CN1284948A (zh) 治疗活性化合物中的儿茶酚的吲唑生物等排物置换
CN1933830A (zh) 吲哚衍生物和其作为激酶抑制剂特别是ikk2抑制剂的用途
CN1930146A (zh) 哌啶基羰基－吡咯烷和它们作为黑皮质素激动剂的用途
CN1950089A (zh) 吗啉化合物
CN1396833A (zh) 整联蛋白表达抑制剂
CN1688549A (zh) 具有TGFβ抑制活性的化合物和含所述化合物的药用组合物
CN1173132A (zh) 二氢嘧啶类化合物及其用途
CN1950348A (zh) 治疗中枢神经系统障碍的取代的吗啉化合物
CN1787819A (zh) 治疗动脉粥样硬化、血脂异常及相关病症的方法和药物组合物
CN1934082A (zh) 有机化合物
CN1835924A (zh) 抑制香草素受体亚型1(vr1)受体的稠合化合物
CN101039904A (zh) 适于治疗对于多巴胺d3受体调节有反应的病症的杂环化合物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication