ES2553891T3 - Derivados de piridina como moduladores NET/SERT - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula** en forma libre o salina, en la que: Y es N; X y Z son CH o C(R); R es H, halo, NO2, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o -N(alquilo C0-6)(alquilo C0-6); y n es 0, 1 o 2.

Description

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DESCRIPCION
Derivados de piridina como moduladores NET/SERT
La presente invention reivindica prioridad desde la Solicitud Provisional de EE.UU. n.° 60/933.037, presentada el 4 de junio, 2007 y la Solicitud Provisional de EE.UU. n.° 61/033.720, presentada el 4 de marzo, 2002.
Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a nuevas N-metil piridinoxi fenilpropanaminas, sus composiciones farmaceuticas y su uso en metodos de tratamiento. En particular, la presente invencion se refiere a (R)-(-)-N-metil-3-piridinoxi sustituido-3-fenilpropaminas y su uso. Ademas, la presente invencion se refiere a compuestos y su uso en metodos terapeuticos que penetran la barrera hematoencefalica y regulan los transportadores de norepinefrina y serotonina ("NET/SERT”). En consecuencia, los compuestos y las composiciones de la presente invencion son utiles en el tratamiento de la depresion, los sfntomas vasomotores, por ejemplo sofocos y otras enfermedades o afecciones mediadas por los transportadores de norepinefrina ("NET”) y/o los transportadores de serotonina ("SERT”).
Antecedentes de la invencion
Sin desear quedar ligado a teorfa alguna, se cree que el NET, una protefna de 12 dominios que atraviesan la membrana, localizada presinapticamente en los terminales nerviosos noradrenergicos, juega un papel crftico en la regulation de la concentration de norepinefrina ("NE”) sinaptica a traves de la retoma de NE (R.D. Blakely et al., J. Exp. Biol., 196: 263-281 (1994); T. Pacholczyk et al., Nature, 350: 350-354 (1994); y S.G. Amara et al., Annu. Rev. Neurosci., 16: 73-93 (1993)). El NET es crftico para la retirada de la NE del espacio extracelular (J. Axelrod et al., Porg. Brain Res., 31: 21-32 (1969); H. Bonisch et al., Ann. N.Y. Acad. Sci., 733: 193-202 (1994)) y es una diana para las acciones de los farmacos antidepresivos (J.C. Nelso, Psychiatry, 46: 1301-1308 (1999) y H.J. Moller, J. Clin. Psychiatry, 61 (Sup. 6): 24-27 (2000)).
Muchos farmacos antidepresivos actuan uniendose a transportadores de serotonina ("SERT”) y/o a NET para aumentar los niveles de serotonina y norepinefrina en las sinapsis neuronales. Mientras que el papel de los SERT en la depresion se ha explorado mucho, el sistema de la nE solamente se ha propuesto recientemente que es importante en el tratamiento de la depresion. En el pasado, los compuestos antidepresivos tricfclicos ("TCA”) y los inhibidores de la monoamina oxidasa ("MAOI”) representaban los tratamientos principales para esta enfermedad. Tales farmacos tenfan la desventaja de su baja selectividad y la interaction con muchos otros tipos de receptores provocando efectos secundarios indeseados (A.J. Frazer, J. Clin. Psychiatry, 58 (Supp.6): 9-25 (1997)).
En un intento de proporcionar medicaciones mejoradas, se han desarrollado inhibidores selectivos de la retoma de serotonina ("SSRI”) tales como fluoxetina, nisoxetina, reboxetina y sus analogos (mostrados a continuation) para tratar la depresion.
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Algunos de estos compuestos son bastante eficaces en ciertas poblaciones de pacientes. Sin embargo, su uso se limita normalmente por los efectos secundarios, particularmente aquellos que se piensa que se median por sus propiedades anticolinergicas (R.Valentino et al., Ann. N.Y. Acad. Sci., 697: 171-187 (1993); R. Mongeau et al., Brain Res. Rev., 23: 145-195 (1997)). El no aumento sencillo o la disminucion de la actividad neuronal es probablemente la causa principal de la depresion. Puede ser que una disregulacion compleja del sistema Locus Ceruleo- Norepinefrina pueda jugar un papel importante en la depresion (K.J. Ressler et al., Biol. Psychiatry, 46: 1219-1233 (1999)). Estudios diferentes tuvieron diferencias significativas en los metabolitos de NE y en cambios en las poblaciones receptoras (D. Charney, J.Clin. Psychiatry, 59: 11-14 (1998); B. Leonard, J. Psychopharmacol., 11: s39- s47 (1997); A. Schatzberg et al., "Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress", p. 911-920 (1995)).
Ademas de la depresion, el papel del NET se ha implicado tambien recientemente en las disfunciones termorreguladoras tales como sintomas vasomotores, por ejemplo, sofocos experimentados por mujeres con menopausia inducida natural, quimica o quirurgicamente. Aunque la fisiologia de los sofocos todavia se entiende muy poco hoy en dia, los estudios han revelado una asociacion de niveles aumentados de norepinefrina en el hipotalamo preoptico en el cerebro con los sofocos. Tambien hay evidencias que apoyan el papel de la norepinefrina (NE) y la serotonina (5-HT) en la termorregulacion. Los compuestos que modulan los niveles de norepinefrina son por lo tanto utiles en el tratamiento de los sintomas vasomotores.
La disponibilidad de nuevas herramientas de obtencion de imagenes tales como los radioligandos de la tomografia por emision de positrones (“PET”) selectiva y/o de la tomografia computarizada por emision monofotonica (“SPECT”) para mapear sistemas transportadores especificos han avanzado significativamente el entendimiento del campo de la depresion y seran similarmente utiles en el entendimiento de otros trastornos mediados por NET/SERT tales como disforia, ansiedad, trastornos del sueno, trastornos de la motilidad gastrica, disfuncion sexual, traumatismo cerebral, perdida de memoria, trastornos del apetito, bulimia, obesidad, abuso de sustancias, alcoholismo, adiccion al tabaco, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno del panico, sindrome premenstrual, migrana, trastornos bipolares, fibromialgia y sintomas vasomotores, por ejemplo, sofocos, especialmente ansiedad y depresion. La PET y la SPECT hacen posible el estudio directo y la cuantificacion de los sistemas neurotransmisores en el cerebro humano y el mejor entendimiento de las enfermedades psiquiatricas. Estos radiotrazadores especificos de diana facilitan el desarrollo de agentes terapeuticos para la enfermedad depresiva, optimizar la dosificacion terapeutica y monitorizar la eficiencia del tratamiento. A pesar del reconocimiento de la alta importancia del NET como un sitio de accion de muchos farmacos antidepresivos antiguos (por ejemplo despiramina) y nuevos (por ejemplo reboxetina) en el cerebro e incluso aunque el NET se ha reconocido ademas en relacion con la fisiopatologia y el tratamiento de ADHD, abuso de sustancias y depresion, ha habido relativamente pocos intentos de desarrollar radiotrazadores para la formacion de imagenes de nEt in vivo en el sistema nervioso central (“SNC”), por PET o bien por SPECT (Wilson et al., Nuclear Medicine and Biology, 30: 85-92 (2003)).
Hake et al, Nucl. Med. Biol., 16: 771-774 (1989) informaron de la sintesis de [11C]nisoxetina que demostro solamente union especifica modesta en ratones. Kung et al., Eur. J. Nucl. Med. Molecular Imaging, 26: 844-853 (1999) sintetizaron un derivado yodado de tomoxetina que mostro un bajo grado de union saturable in vivo en cerebro de rata y una toma muy alta en el pulmon. Chumpradit et al., J. Med. Chem., 35: 4492-4497 (1992) y Koch et al., Neuropeychopharmacology 27: 949-959 (2002) demostraron in vitro que los derivados (R) de la fluoxetina tenian mayor afinidad a los sitios de toma de NE que los derivados (S) correspondientes. Stolin et al., Chirality, 7: 285-289 (1995) mostraron que el enantiomero (S,S) de la reboxetina es mas potente que su enantiomero (R,R) (IC50 3,6 nM y 85 nM respectivamente) inhibiendo la toma de NE en sinaptosomas hipotalamicos de rata. Ding et al., Synapse 50: 345-352 (2003) informaron de una evaluacion de los enantiomeros individuales del analogo metilo de reboxetina [11C]MRB como radioligandos de estudios de formacion de imagenes PET de sistemas NET en babuinos, tanto en cerebro como en organos perifericos. Sin embargo, los resultados no fueron optimos debido a la union no especifica in vivo. El trazador MRB tambien mostro una alta toma inesperada en el estriado, una region que contiene bajos niveles de NET y se sospecha alguna union a sitios distintos de NET. Van Dort et al., Nuclear Medicine and Biology, 24: 707-711 (1997) ha informado de la radiosintesis de [11C]desipramina pero no se han publicado todavia datos in vivo.
El documento GB2060622 desvela 3-aril-3-ariloxialquilaminas para usar como antidepresivos.
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Se mantiene una necesidad de un ligando NET/SERT con lipofilidad moderada y alta afinidad de union. Aunque la afinidad de la nisoxetina por el NET es alta, su lipofilidad tambien es indeseable a log P > 3,5.
Sumario de la invencion
La presente invencion se dirige a los compuestos de formula (I) y su uso como moduladores de NET/SERT, por ejemplo, inhibidores de NET/SERT:
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en forma libre o salina, por ejemplo, para el tratamiento de la depresion (incluyendo trastorno depresivo mayor, distimia, trastorno de ajuste con animo deprimido y depresion asociada al trastorno bipolar), disforia, ansiedad, trastornos del sueno, trastornos de la motilidad gastrica, disfuncion sexual, traumatismo cerebral, perdida de memoria, trastornos del apetito, bulimia, obesidad, abuso de sustancias, alcoholismo, adiccion al tabaco, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno del panico, sfndrome premenstrual, migrana, trastornos bipolares, fibromialgia y sfntomas de menopausia o andropausia inducidos natural, qufmica o quirurgicamente tales como sfntomas vasomotores, por ejemplo, sofocos. Los compuestos de Formula (I) son especialmente utiles para el tratamiento de ansiedad, depresion y sfntomas vasomotores, por ejemplo, sofocos.
Descripcion detallada de la invencion
Los compuestos de la presente invencion se representan por la formula (I):
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en forma libre o salina, en la que:
Y es N;
X y Z son CH o C(R);
R es H, halo, NO2, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o -N(alquilo Co-6)(alquilo C0-6); y n es 0, 1 o 2.
En un segundo aspecto los compuestos de la presente invencion se representan por la formula (I)
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en forma libre o salina, en la que:
X es N;
Y y Z son CH o C(R);
R es H, halo, NO2, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o -N(alquilo C0-6)(alquilo C0-6); y n es 1 o 2.
En una realizacion de este segundo aspecto, los compuestos de la presente invencion se representan por la Formula (I), en la que X es N; n es 1; y R es metilo.
Todavia en otra realizacion de este segundo aspecto, los compuestos de la presente invencion se representan por la Formula (I), en la que X es N; n es 1; y R es -NH(CH3).
En un tercer aspecto, los compuestos de la presente invencion se representan por la Formula (I), en la que Y es N.
En una realizacion de este tercer aspecto, los compuestos de la presente invencion se representan por la Formula (I), en la que Y es N; n es 1; y R es metilo.
En otra realizacion de este tercer aspecto, los compuestos de la presente invencion se representan por la Formula (I), en la que Y es N; y n es 0.
Todavia en otra realizacion de este tercer aspecto, los compuestos de la presente invencion se representan por la Formula (I), en la que Y es N; n es 1; y R es halo.
En una realizacion de este tercer aspecto, los compuestos de la presente invencion se representan por la Formula (I), en la que Y es N; n es 1; y R es -Nh(cH3).
En una realizacion de este tercer aspecto, los compuestos de la presente invencion se representan por la Formula (I), en la que Y es N; n es 2; y R es metilo y halo.
En una realizacion de este tercer aspecto, los compuestos de la presente invencion se representan por la Formula (I), en la que Y es N; n es 1; y R es NO2.
En un aspecto adicional, los compuestos de la presente invencion son sales de HCl de Formula (I), en la que Y es N.
En una realizacion de este aspecto adicional, los compuestos de la presente invencion son sales de HCl de Formula (I), en la que Y es N; n es 1; y R es metilo.
En otra realizacion de este aspecto adicional, los compuestos de la presente invencion son sales de HCl de Formula (I), en la que Y es N; y n es 0.
Todavia en otra realizacion de este aspecto adicional, los compuestos de la presente invencion son sales de HCl de Formula (I), en la que Y es N; n es 1; y R es halo.
En una realizacion de este aspecto adicional, los compuestos de la presente invencion son sales de HCl de Formula (I), en la que Y es N; n es 1; y R es -NH(CH3).
En una realizacion de este aspecto adicional, los compuestos de la presente invencion son sales de HCl de Formula (I), en la que Y es N; n es 2; y R es R es metilo y halo.
En una realizacion de este aspecto adicional, los compuestos de la presente invencion son sales de HCl de Formula (I), en la que Y es N; n es 1; y R es NO2.
En un aspecto adicional, los compuestos de la presente invencion son sales de HCl de Formula (I), en la que Z es N.
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En otro aspecto, los compuestos de la presente invencion pueden ser como sigue:
1.1. Formula (I), en la que X es N;
1.2. Formula (I), en la que Y es N;
1.3. Formula (I), en la que Y es N y los otros dos son C(R);
1.4. Formula (I) o cualquiera de 1.2, en la que n es 0;
1.5. Formula (I) o cualquiera de 1.1 - 1.2, en la que n es 1;
1.6. Formula (I) o cualquiera de 1.1 - 1.2, en la que n es 2;
1.7. Formula (I) o cualquiera de 1.1-1.6, en la que R es H, halo, NO2, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o -N(alquilo C0- 6)(alquilo C0-6);
1.8. Formula (I) o cualquiera de 1.1-1.7, en la que R es alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo);
1.9. Formula (I) o cualquiera de 1.1-1.8, en la que R es metilo;
1.10. Formula (I) o cualquiera de 1.1-1.9, en la que R es hidrogeno;
1.11. Formula (I) o cualquiera de 1.1-1.10, en la que R es -N(alquilo C0-6)(alquilo C0-6);
1.12. Formula (i) o cualquiera de 1.1-1.11, en la que R es -NH(CH3);
1.13. Formula (I) o cualquiera de 1.1-1.12, en la que R es halo;
1.14. Formula (I) o cualquiera de 1.1-1.13, en la que R es bromo;
1.15. Formula (I) o cualquiera de 1.1-1.13, en la que R es cloro;
1.16. Formula (I) o cualquiera de 1.1-1.13, en la que R es fluoro;
1.17. Formula (I) o cualquiera de 1.1-1.13, en la que R es yodo;
1.18. Formula (I) o cualquiera de 1.1-1.9 o 1.12-1.17, en la que R es independientemente metilo y/o halo (por ejemplo -4-metilo y -2-yodo sustituido);
1.19. Formula (I) o cualquiera de 1.1-1.7, en la que R es alcoxi C1-6;
1.20. Formula (I) o cualquiera de 1.1-1.7, en la que R es metoxi;
1.21. Formula (I) o cualquiera de 1.1-1.7, en la que R es NO2;
1.22. Formula (I) o cualquiera de 1.1-1.21, en la que el carbono quiral que lleva el grupo oxi (-O-) tiene una
configuracion absoluta (R);
1.23. Formula (I) o cualquiera de 1.1-1.21, en la que el carbono quiral que lleva el grupo oxi (-O-) tiene una configuracion absoluta (SW);
1.24. Formula (I) o cualquiera de 1.1-1.23, en la que dicho compuesto se enriquece enantiomericamente con un enantiomero (por ejemplo, en la que la configuracion absoluta del carbono quiral que lleva el grupo oxi (-O-) es predominantemente (R) o predominantemente (S)), por ejemplo, un compuesto que tiene mas de un 60 % de exceso enantiomerico (ee), preferentemente mas de un 75 % de ee, mas preferentemente, mas de un 85 % de ee, todavla mas preferentemente, mas de un 95 % de ee, mas preferentemente mas de un 98 % de ee de un enantiomero;
1.25. Formula (I) o cualquiera de 1.1-1.24, en la que dicho compuesto se enriquece enantiomericamente con el enantiomero (R), por ejemplo, un compuesto que tiene mas de un 60 % de ee, mas preferentemente mas de un 75 % de ee, todavla mas preferentemente, mas de un 85 % de ee, todavla mas preferentemente, mas de un 95 % de ee, mas preferentemente mas de un 98 % de ee del enantiomero (R);
1.26. Formula (I) o cualquiera de 1.1-1.24, en la que dicho compuesto se enriquece enantiomericamente con el enantiomero (S), por ejemplo, un compuesto que tiene mas de un 60 % de ee, mas preferentemente mas de un 75 % de ee, todavla mas preferentemente, mas de un 85 % de ee, todavla mas preferentemente, mas de un 95 % de ee, mas preferentemente mas de un 98 % de ee del enantiomero (S);
1.27. Formula (I) o cualquiera de 1.1-1.26, en la que dicho compuesto es una sal de HCl;
1.28. Cualquiera de las formulas anteriores en las que dichos compuestos tienen una Ki de menos de 10.000 nM, preferentemente menos de 2.000 nM, todavla mas preferentemente menos de 100 nM y mas preferentemente menos de 15 nM como se describe en el ensayo de union a norepinefrina a continuacion.
Por lo tanto, la invencion se dirige a un Compuesto de Formula (I), por ejemplo, 1.1-1.28, en forma libre o salina. En una realizacion preferida, los compuestos de la presente invencion se enriquecen con el enantiomero (R). Todavla en otra realizacion preferida, los compuestos de la presente invencion se enriquecen con el enantiomero (S). Todavla en otra realizacion preferida, los compuestos de Formula (I) se seleccionan de los Ejemplos 6, 7, 8, 12, 16 y 21, como se listan en la Tabla 1A, en forma libre o salina. En una realizacion particular, dicho compuesto esta en forma de sal de clorhidrato.
Como se usa en el presente documento, las abreviaturas en la memoria descriptiva son como sigue:
“NE” se refiere a norepinefrina.
“NET” se refiere a transportador o transportadores de norepinefrina.
“SERT” se refiere a transportador o transportadores de serotonina.
“NET/SERT” se refiere a transportadores de norepinefrina y/o de serotonina.
“NRI/SRI” se refiere a inhibidores de retoma de norepinefrina/serotonina.
“TCA” se refiere a antidepresivo o antidepresivos triclclicos.
“MAOI” se refiere a inhibidor o inhibidores de la monoamina oxidasa.
“SSRI” se refiere a inhibidor o inhibidores selectivos de retoma de serotonina.
“5-HT” se refiere a serotonina.
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“VMS” se refiere a sfntomas vasomotores.
“PET” se refiere a tomograffa por emision de positrones.
“SPECT” se refiere a tomograffa computarizada por emision de fotones. “ee” se refiere a exceso enantiomerico.
Se pretende que cuando “n es 2”, el Compuesto de Formula (I) se pretende que este di-sustituido en el grupo heteroarilo y R puede ser independiente entre si. R puede sustituirse tambien en cualquier lugar que sea posible en el anillo. Por ejemplo, en el que X es N; n es 2 y R es metilo o halo, los compuestos de Formula (I) pueden ser:
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El termino “alquilo” incluye grupos alguilo de cadena tanto lineal como ramificada. Las referencias a los grupos alquilo individuales tales como “propilo” son especfficas para la version de cadena lineal solamente y las referencias a los grupos alquilo de cadena ramificada individuales tales como “isopropilo” son especfficos para la version de cadena ramificada solamente. Por ejemplo, “alquilo Ci-6” incluye alquilo C1-4, alquilo C1-3, propilo, isopropilo y f-butilo. Una convencion similar se aplica a otros radicales, por ejemplo “fenilalquilo C1-6” incluye fenil alquilo C1-4, bencilo, 1- feniletilo y 2-feniletilo. “Alquilo C0” se refiere a un hidrogeno terminal donde el alquilo C0 es terminal y se refiere a un enlace directo cuando se esta uniendo el “alquilo C0” (enlazando). El termino “alquilo C0”, por ejemplo, se refiere a anadir “alquilo C0” al ambito de la definicion de “alquilo C1-6”. De esta manera, se entiende que los sustituyentes permitidos por “alquilo C1-6” se permitirfan en consecuencia para el “alquilo C1-6” dentro del ambito de “alquilo C0”.
El termino “halo” se refiere a fluoro, cloro, bromo y yodo.
Donde los sustituyentes opcionales se eligen de, por ejemplo, sustituyentes “1-5 independientes” de una lista de sustituyentes, ha de entenderse que esta definicion incluye todos los sustituyentes eligiendose de uno de los grupos especificados o eligiendose los sustituyentes de dos o mas de los grupos especificados en la lista. Donde un sustituyente se recita usando el nombre de la molecula (parental), se entiende que el sustituyente es el radical de tal parental molecular.
“Alcoxi C1-6” se refiere a alquilo -O-C1-6. Los ejemplos de “alcoxi C1-6” incluyen metoxi, etoxi y propoxi.
Los ejemplos de “-(alquilo C0-6)-N(alquilo C0-6)(alquilo C0-6)” incluyen metilamino, etilamino, di-W-metilamino, di-(W- etil)amino y W-etil-W-metilamino.
Una sal de un compuesto de la invencion es, por ejemplo, una sal de adicion acida de un compuesto de la invencion que es suficientemente basico, por ejemplo, una sal de adicion acida con, por ejemplo, un acido inorganico u organico, por ejemplo acido clorhfdrico, bromhfdrico, sulfurico, fosforico, trifluoroacetico, cftrico o maleico y que proporciona un cation fisiologicamente aceptable, por ejemplo una sal con metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o tris-(2-hidroxietil)amina. Ademas una sal de un compuesto de la invencion que es suficientemente acido una sal de metal alcalino, por ejemplo una sal de sodio o de potasio, una sal de metal
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alcalinoterreo, por ejemplo una sal de calcio o de magnesio, una sal de amonio o una sal con una base organica que proporciona un cation fisiologicamente aceptable, por ejemplo una sal con metilamina, dimetilamina, piperidina, morfolina o tris-(2-hidroxietil)amina. Los Compuestos de la Invencion pretenden usarse como productos farmaceuticos, por lo tanto se prefieren las sales farmaceuticamente aceptables. Las sales que son inadecuadas para usos farmaceuticos pueden ser utiles, por ejemplo, para el aislamiento o la purificacion de los Compuestos libres de la Invencion, por lo tanto se incluyen. En consecuencia, la presente invencion abarca nuevos Compuestos de Formula (I) en forma libre o salina, incluyendo sales que son adecuadas asf como sales que son inadecuadas para productos farmaceuticos.
Tambien ha de entenderse que ciertos compuestos de formula (I) pueden existir en formas solvatadas asf como sin solvatar como, por ejemplo, formas hidratadas. Ha de entenderse que la invencion abarca todas tales formas solvatadas que poseen actividad reguladora de NET.
Ademas, se entiende que los compuestos de formula (I) pueden existir en diversas formas estereoisometricas y en mezclas de tales formas. La presente invencion abarca todas tales formas y las mezclas de tales formas, enantiomeros y quirales. La frase forma “enantiomerica”, “enantiomericamente enriquecida” o “enantiomericamente pura” como se usa en la presente invencion significa enriquecida sustancialmente con un enantiomero, en el que la configuracion absoluta del carbono quiral que lleva el grupo oxi (-O-) es predominantemente (R) o predominantemente (S), por ejemplo, un compuesto que tiene mas de un 60 % de exceso enantiomerico (ee), preferentemente mas de un 75 % de ee, mas preferentemente, mas de un 85 % de ee, todavfa mas preferentemente, mas de un 95 % de ee, mas preferentemente mas de un 98 % de ee del enantiomero (R) o bien del (S). La frase “exceso enantiomerico” es un termino bien conocido y puede determinarse por un experto en la materia.
El carbono quiral que lleva el grupo oxi (-O-) que tiene una configuracion absoluta (R) o (S) se refiere a las siguientes configuraciones:
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Los valores particulares de grupos variables son como sigue. Tales valores pueden usarse donde sea apropiado con cualquiera de las definiciones, las reivindicaciones o las realizaciones definidas anteriormente en el presente documento o en lo sucesivo en el presente documento.
En otro aspecto, la presente invencion comprende compuestos, representados por la Formula (I) anterior, con las variables como se identifica:
(observese que de los compuestos identificados en la Tabla 1A a continuacion, ciertos compuestos ya no se abarcan por las reivindicaciones y se incluyen a modo de relevancia de fondo)
Tabla 1A.
Ejemplo
X Y Z R
1
N C C 4-Me
2
C N C 6-Me
3
C N C H
4
N C C H
5
C C N H
6
C N C 2-Br
7
C N C 2-NHMe
8
C N C 2-Cl
9
C N C 2-Me
10
C N C 2-NHMe
11
C N C 3-Cl
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C N C 4-Me, 2-I
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N C C 3-NHMe
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14
C N C 2-NO2
15
C N C 2-F
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C N C 2-I
17
C N C 4-Me
18
C N C 5-Cl
19
C N C 2-F
20
C N C 2F, 4-Me
21
C N C 2-OMe
en forma libre o salina.
En una realizacion preferida, los Compuestos de Formula (I) se seleccionan de los Ejemplos 6, 7, 8, 12, 16 y 21, como se listan en la Tabla 1A, en forma libre o salina. En otra realizacion preferida, los Ejemplos 6, 7, 8, 12, 16 y 21 se enriquecen con el enantiomero (R). Todavla en otra realizacion preferida, los Ejemplos 6, 7, 8, 12, 16 y 21 se enriquecen con el enantiomero (S). En una realizacion especialmente preferida, los Compuestos de Formula (I) se seleccionan del Ejemplo 6(R), 6(S), 12, 12(R), 16(R), 16(S) y 21 como se lista en la Tabla 1b, en forma libre o salina. Todavla en otra realizacion preferida, los compuestos de formula (I) estan en la forma de sal clorhldrica.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invencion se proporciona una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula (I), por ejemplo, cualquiera de las formulas 1.1-1.28 en forma libre o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente en el presente documento, en asociacion con un diluyente o un vehlculo farmaceuticamente aceptables.
La composicion puede estar en una forma adecuada para administracion oral, por ejemplo como un comprimido o una capsula, para inyeccion parenteral (incluyendo intravenosa, subcutanea, intramuscular, intravascular o infusion) como una solucion esteril, una suspension o una emulsion, para administracion topica como un unguento o una crema o para administracion rectal como un supositorio.
En general, las composiciones anteriores pueden prepararse de manera convencional usando excipientes convencionales.
El compuesto de formula (I) por ejemplo, cualquiera de las formulas 1.1-1.28 en forma libre o una sal farmaceuticamente aceptable se administrara normalmente a un animal de sangre caliente a una dosis unitaria dentro del intervalo 1-1000 mg/kg y esto proporciona normalmente una dosis terapeuticamente eficaz. Preferentemente se emplea una dosis diaria en el intervalo de 5-10 mg/kg. Sin embargo la dosis diaria se variara necesariamente dependiendo del huesped tratado, de la ruta particular de administracion y de la severidad de la enfermedad que se trata. En consecuencia la dosificacion optima puede determinarse por el medico que este tratando cualquier paciente particular.
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invencion, se proporciona un compuesto de formula (I), por ejemplo, cualquiera de las formulas 1.1-1.28 en forma libre o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para usar en un metodo de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
Los presentes inventores han encontrado que los compuestos definidos en la presente invencion o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, pueden penetrar la barrera hematocerebral y regular el NET y/o el SERT. En consecuencia, los compuestos de la presente invencion son utiles en el tratamiento de afecciones mediadas por NET/SERT, por ejemplo, disforia, depresion (incluyendo trastorno depresivo mayor, distimia, trastorno de ajuste con animo deprimido y depresion asociada al trastorno bipolar), ansiedad, trastornos del sueno, trastornos de la motilidad gastrica, disfuncion sexual, traumatismo cerebral, perdida de memoria, trastornos del apetito, bulimia, obesidad, abuso de sustancias, alcoholismo, adiccion al tabaco, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno del panico, slndrome premenstrual, migrana, trastornos bipolares, fibromialgia y slntomas menopausicos inducidos natural, qulmica o quirurgicamente tales como slntomas vasomotores, por ejemplo, sofocos, especialmente ansiedad, depresion y slntomas vasomotores. Por lo tanto, la invencion proporciona un compuesto de formula (I), por ejemplo, cualquiera de las formulas 1.1-1.28, en forma libre o de sal farmaceuticamente aceptable, para usar en un metodo para tratar una enfermedad o una afeccion mediada por NET o SERT. En una realizacion particular, la invencion proporciona los compuestos anteriormente mencionados para usar en un metodo para tratar una enfermedad o una afeccion mediada por NET o SERT como se describe en el presente documento, en la que dicha enfermedad o afeccion es ansiedad o depresion. En otra realizacion particular, la invencion proporciona los compuestos anteriormente mencionados para usar en un metodo para tratar una enfermedad o una afeccion mediada por NET y/o SERT como se describe en el presente documento, en el que dicha enfermedad o afeccion son slntomas vasomotores, por ejemplo, sofocos.
De esta manera de acuerdo con este aspecto de la invencion, se proporciona un compuesto de formula (I), por ejemplo, cualquiera de las formulas 1.1-1.28, en forma libre o una sal farmaceuticamente del mismo, como se define anteriormente en el presente documento para usar como un medicamento.
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De acuerdo con un aspecto adicional de la invencion, se proporciona el uso de un compuesto de formula (I), por ejemplo, cualquiera de las formulas 1.1-1.28, en forma libre o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente en el presente documento en la fabricacion de un medicamento para usar en la regulacion de NET/SERT en un animal de sangre caliente tal como un hombre.
De acuerdo con un aspecto de la invencion, se proporciona el uso de un compuesto de formula (I), por ejemplo, cualquiera de las formulas 1.1-1.28, en forma libre o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente en el presente documento en la fabricacion de un medicamento para usar en la produccion de un regulador de NET/SERT a traves de la barrera hematocerebral en un animal de sangre caliente tal como un hombre.
De acuerdo con una caracterlstica adicional de la invencion, se proporciona el uso de un compuesto de formula (I), por ejemplo, 1.1-1.28, en forma libre o salina, como se define anteriormente en el presente documento en la fabricacion de un medicamento para usar en el tratamiento de afecciones mediadas por NET/SERT, por ejemplo, disforia, depresion (incluyendo trastorno depresivo mayor, distimia, trastorno de ajuste con animo deprimido y depresion asociada al trastorno bipolar), ansiedad, trastornos del sueno, trastornos de la motilidad gastrica, disfuncion sexual, traumatismo cerebral, perdida de memoria, trastornos del apetito, bulimia, obesidad, abuso de sustancias, alcoholismo, adiccion al tabaco, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno del panico, slndrome premenstrual, migrana, trastornos bipolares, fibromialgia y slntomas menopausicos o andropausicos inducidos natural, qulmica o quirurgicamente tales como slntomas vasomotores, por ejemplo, sofocos, especialmente ansiedad, depresion y slntomas vasomotores, por ejemplo sofocos. En una realizacion preferida, la invencion proporciona el uso de un compuesto de formula (I), por ejemplo, cualquiera de formula 1.1-1.28, en forma libre o una sal farmaceuticamente aceptable, en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de la ansiedad o la depresion. En otra realizacion preferida, la invencion proporciona el uso de un compuesto de formula (I), por ejemplo, cualquiera de las formulas 1.1-1.28, en forma libre o una sal farmaceuticamente aceptable, en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de slntomas vasomotores, por ejemplo, sofocos.
De acuerdo con una caracterlstica adicional de la invencion, se proporciona una cantidad eficaz de un compuesto de formula (I), por ejemplo, cualquiera de las formulas 1.1-1.28, en forma libre o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para usar en un metodo para producir un efecto regulador en NET en un animal de sangre caliente, tal como un hombre, en necesidad de tal regulador de NET/SERT que comprende la administracion a dicho animal.
Ademas, los compuestos de esta invencion son utiles en el tratamiento, el control y la administracion de enfermedades caracterizadas por la mala regulacion de NET/SERT, especialmente en el cerebro - por ejemplo, depresion. En consecuencia, la presente invencion proporciona un compuesto de formula (I), por ejemplo, cualquiera de las formulas 1.1-1.28, en forma libre o una sal farmaceuticamente aceptable en un metodo de tratamiento de afecciones mediadas por NET/SERT, por ejemplo, disforia, depresion (incluyendo trastorno depresivo mayor, distimia, trastorno de ajuste con animo deprimido y depresion asociada al trastorno bipolar), ansiedad, trastornos del sueno, trastornos de la motilidad gastrica, disfuncion sexual, traumatismo cerebral, perdida de memoria, trastornos del apetito, bulimia, obesidad, abuso de sustancias, alcoholismo, adiccion al tabaco, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno del panico, slndrome premenstrual, migrana, trastornos bipolares, fibromialgia y slntomas menopausicos o andropausicos inducidos natural, qulmica o quirurgicamente tales como slntomas vasomotores, por ejemplo, sofocos, especialmente ansiedad, depresion y slntomas vasomotores o sofocos.
La presente invencion tambien proporciona una cantidad eficaz de un compuesto o una composicion de la presente invencion en forma libre o salina a un paciente humano o animal en necesidad del mismo para usar en un metodo de tratamiento de la enfermedad caracterizado por la regulacion disfuncional de NET/SERT, que comprende la administracion del mismo. En un aspecto adicional de la invencion se proporciona una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula (I), por ejemplo, cualquiera de las formulas 1.1-1.28, en forma libre o una sal farmaceuticamente aceptable, como se define anteriormente en el presente documento en asociacion con un diluyente o un vehlculo farmaceuticamente aceptable para usar en el tratamiento, el control y la gestion de las enfermedades caracterizadas por la mala regulacion de NET/SERT. En una realizacion particular, la invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula (I), en forma libre o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, 1.1-1.28, en una mezcla con un diluyente o un vehlculo farmaceuticamente aceptable para usar en el tratamiento, el control y la gestion de las enfermedades caracterizadas por la mala regulacion de NET/SERT en el cerebro.
En un aspecto adicional de la invencion, se proporciona un compuesto de formula (I), por ejemplo, cualquiera de las formulas 1.1-1.28, en forma libre o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente en el presente documento en asociacion con un diluyente o un vehlculo farmaceuticamente aceptable para usar en el tratamiento afecciones mediadas por NET/SERT, por ejemplo, disforia, depresion (incluyendo trastorno depresivo mayor, distimia, trastorno de ajuste con animo deprimido y depresion asociada al trastorno bipolar), ansiedad, trastornos del sueno, trastornos de la motilidad gastrica, disfuncion sexual, traumatismo cerebral, perdida de memoria, trastornos del apetito, bulimia, obesidad, abuso de sustancias, alcoholismo, adiccion al tabaco, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno del panico, slndrome premenstrual, migrana, trastornos bipolares, fibromialgia y
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slntomas menopausicos o andropausicos inducidos natural, qulmica o quirurgicamente tales como slntomas vasomotores, por ejemplo, sofocos, especialmente ansiedad, depresion y slntomas vasomotores, por ejemplo, sofocos.
El uso en metodos de tratamiento incluye administrar los compuestos de la presente invencion, en forma libre o salina, junto con otros compuestos terapeuticos para tratar afecciones mediadas por NET/SERT como se ha descrito anteriormente en el presente documento, por ejemplo, depresion. Tal tratamiento asociado puede lograrse por medio de la dosificacion simultanea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. Tales productos de combinacion emplean los compuestos de esta invencion dentro del intervalo de dosificacion descrito anteriormente en el presente documento y el otro agente farmaceuticamente activo dentro de su intervalo de dosificacion aprobado.
De acuerdo con una caracterlstica adicional de la invencion, se proporciona, una cantidad terapeuticamente eficaz de al menos un compuesto de Formula (I), por ejemplo, cualquiera de las formulas 1.1-1.28, en forma libre o una sal farmaceuticamente aceptable como se define anteriormente en el presente documento y opcionalmente en asociacion con un diluyente o un vehlculo farmaceuticamente aceptable para usar en un metodo para tratar, aliviar, prevenir o controlar los slntomas vasomotores, por ejemplo, sofocos, que comprenden administrar a un sujeto en necesidad del mismo.
La frase “slntomas vasomotores” incluye, pero no se limita a sofocos (rubores), insomnio, perturbaciones del sueno, trastornos del animo, irritabilidad, sudoracion excesiva, sudores nocturnos, fatiga y otros slntomas similares causados por disfuncion termorreguladora. El termino “sofoco” se refiere a una perturbacion episodica de la temperatura corporal que da lugar a slntomas que varlan desde una sensacion de calor, calor intenso en el cuerpo superior y la cara, rojez, sudoracion y a veces seguido de escalofrlos. El termino sofocos puede usarse intercambiablemente con slntomas vasomotores.
Los usos en los metodos de tratamiento para los slntomas vasomotores incluyen administrar los compuestos de la presente invencion, en forma libre o salina, por ejemplo, Compuesto de Formula (I) o cualquiera de las formulas 1.11.28, en forma libre o una sal farmaceuticamente aceptable, junto con otros compuestos terapeuticos para tratar afecciones mediadas por NET/SERT como se ha descrito anteriormente en el presente documento. Tal tratamiento asociado puede lograrse por medio de la dosificacion simultanea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. Tales productos de combinacion emplean los compuestos de esta invencion dentro del intervalo de dosificacion descrito anteriormente en el presente documento y el otro agente farmaceuticamente activo dentro de su intervalo de dosificacion aprobado.
Una cantidad “terapeuticamente eficaz” se refiere a una cantidad de compuestos (por ejemplo, Compuestos de Formula (I)) o composiciones a dosificaciones especlficas y durante una cantidad especlfica de tiempo, suficiente para tratar una enfermedad o una afeccion, por ejemplo, afecciones mediadas por NET/SERT, por ejemplo, disforia, depresion (incluyendo trastorno depresivo mayor, distimia, trastorno de ajuste con animo deprimido y depresion asociada al trastorno bipolar), ansiedad, trastornos del sueno, trastornos de la motilidad gastrica, disfuncion sexual, traumatismo cerebral, perdida de memoria, trastornos del apetito, bulimia, obesidad, abuso de sustancias, alcoholismo, adiccion al tabaco, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno del panico, slndrome premenstrual, migrana, trastornos bipolares, fibromialgia y slntomas menopausicos o andropausicos inducidos natural, qulmica o quirurgicamente tales como slntomas vasomotores, por ejemplo, sofocos, especialmente ansiedad, depresion y slntomas vasomotores, por ejemplo, sofocos. En los que la cantidad eficaz terapeutica se refiere a una cantidad en peso de los compuestos de la invencion, la cantidad de peso se basa en los compuestos en forma de base libre salvo que se indique de otra manera.
En otra realization, la invencion proporciona el uso de un compuesto de formula (I), por ejemplo, cualquiera de las formulas 1.1-1.28, en forma libre o salina, en la fabrication de un medicamento para tratar cualquier enfermedad o afeccion caracterizada por slntomas menopausicos o andropausicos inducidos natural, quirurgica o medicamente tales como slntomas vasomotores, por ejemplo, sofocos. En una realizacion adicional, la invencion proporciona el uso de un compuesto de formula (I), por ejemplo, cualquiera de las formulas 1.1-1.28, en forma libre o salina, en la fabricacion de un medicamento para tratar slntomas vasomotores, por ejemplo, sofocos.
En otra realizacion, la invencion proporciona de la misma una cantidad terapeuticamente eficaz de una composition de Formula (I), por ejemplo, cualquiera de las formulas 1.1-1.28, en forma libre o una sal farmaceuticamente aceptable, como se describe anteriormente en el presente documento para usar en un metodo para tratar, aliviar, prevenir o controlar slntomas vasomotores que comprende (a) administrar el compuesto a un sujeto en necesidad y (b) ademas administrar secuencial o simultaneamente, al menos otro antagonista del receptor adrenergicoa2.
Los antagonistas del receptor adrenergicoa2 utiles de la presente invencion incluyen, pero no se limitan a, atipamezol, diclorhidrato de 2-[2-(4-(2-metoxiphenil)piperazin-1-il)etil]-4,4-dimetil-1,3-(2H,4H)-isoquinolindiona (ARC 239 clorhidrato), maleato de 2-[(4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)metil]-2,3-dihidro-1-metil-1 H-isoindol (BRL 44408 maleato), BRL48962, BRL41992, SKF 104856, SKF 104078, MK912, clorhidrato de 2-(2-etil-2,3-dihidro-2- benzofuranil)-4,5-dihidro-1H-imidazol (clorhidrato de efaroxan), clorhidrato de 2-(1,4-benzodioxan-2-il)-2-imidazolina
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(clorhidrato de idazoxan), clorhidrato de 2-(1-etil-2-indazoil)metil-1,4-benzodioxan (clorhidrato de imiloxan), 17&alfa;- hidroxi-20&alfa;-yohimban-16p-acido carboxilico, clorhidrato de metilester (clorhidrato de rauwolscina), (8aR, 12aS, 13aS)-5,8, 8a, 9,10, 11,12, 12a, 13, clorhidrato de 13a-dechidro-3-metoxi-12-(etilsulfonil)-6H-isoquino[2,1- i][1,6]naftiridina (RS 79948 clorhidrato), clorhidrato de 2-(2,3-dihidro-2-metoxi-1,4-benzodioxin-2-il)-4,5-dihidro-1H- imidazol (RX 821002 clorhidrato), 8-[(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il)metil]-1-phenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4- ona (espiroxatrina), clorhidrato de metilester de acido 17a-hidroxiyohimban-16a-carboxilico, 2-[(2,3-dihidro-1,4- benzodioxin-2-il)metil]-1-etil-1H-imidazol y combinaciones y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
En una realizacion adicional, dicho antagonista del receptor adrenergicoa2 es un antagonista del receptor adrenergicoa2B seleccionado de un grupo que consiste en 2-(1-etil-2-imidazoil)metil-1,4-benzodioxan (imiloxan), 2- [(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il)metil]-1-etil-1H-imidazol, 2-[2-[4-(2-metoxifenil)-1-piperazinil]etil]-4,4-dimetil-1,3- (2H,4H)-isoquinolindiona (ARC 239) o una combination o una sal farmaceutica de los mismos.
Ademas de su uso en la medicina terapeutica, los compuestos de formula (I), por ejemplo, cualquiera de las formulas 1.1-1.28, en formas libre o sal farmaceuticamente aceptable tambien son utiles como herramientas farmacologicas en el desarrollo y la estandarizacion de los sistemas de ensayo in vitro e in vivo para la evaluation de los efectos de la regulation de NET o SERT, especialmente en el cerebro, como parte de la busqueda de nuevos agentes terapeuticos.
La frase “afecciones mediadas por NET/SERT” o “enfermedad caracterizada por la mala regulacion de NET/SERT” a las que se hace referencia en el presente documento incluyen pero no se limitan a una o mas de las siguientes enfermedades o afecciones: disforia, depresion (incluyendo trastorno depresivo mayor, distimia, trastorno de ajuste con animo deprimido y depresion asociada al trastorno bipolar), ansiedad, trastornos del sueno, trastornos de la motilidad gastrica, disfuncion sexual, traumatismo cerebral, perdida de memoria, trastornos del apetito, bulimia, obesidad, abuso de sustancias, alcoholismo, adiccion al tabaco, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno del panico, sindrome premenstrual, migrana, trastornos bipolares, fibromialgia y sintomas vasomotores, por ejemplo, sofocos. Por lo tanto, los metodos de la invention abarcan metodos para tratar estas enfermedades. En una realizacion preferida, la enfermedad o la afeccion de los metodos de la invencion es depresion o ansiedad. En otra realizacion preferida la enfermedad o la afeccion del metodo de la invencion son sintomas vasomotores, por ejemplo, sofocos.
El termino “sujeto” incluye un animal de sangre caliente, incluyendo la especie humana y pretende incluir tanto el genero masculino como el femenino salvo que se especifique de otra manera. El sujeto de acuerdo con la presente invencion para el tratamiento de sintomas vasomotores, por ejemplo, sofocos incluye no solamente mujeres de edad avanzada quienes han pasado por la menopausia (postmenopausicas), sino tambien mujeres pre- o peri- menopausicas en las que la menopausia puede inducirse natural, quimica y/o quirurgicamente (por ejemplo, aquellas que se han sometido a ooforectomia, histerectomia, quimioterapia, radiation de la pelvis o aquellas quienes han suprimido la production de estrogeno tales como aquellas quienes se han sometido al uso a largo plazo de corticosteroides o padecen el sindrome de Cushing o disgenesis gonadal). El termino sujeto de acuerdo con la presente invencion para el tratamiento de sintomas vasomotores, por ejemplo, sofocos tambien incluye hombres andropausicos.
La frase “pre-menopausica” o “menopausia prematura” significa antes de la menopausia. Tanto “menopausia prematura” como “menopausia artificial” pueden referirse a la menopausia que se da como un resultado de, por ejemplo, el fallo de los ovarios de causa desconocida que puede ocurrir antes de la edad de 40. Tambien puede asociarse al tabaco, vivir a alta altitud o un estado nutricional pobre. La menopausia artificial puede resultar de la ooforectomia, la quimioterapia, la radiacion de la pelvis o cualquier proceso que dane el suministro sanguineo de los ovarios.
El termino “peri-menopausico” significa durante la menopausia.
El termino “post-menopausico” significa despues de la menopausia.
El termino “andropausia” se refiere a la afeccion o el trastorno caracterizado por sintomas, que incluyen, pero no se limitan a la reduction en los numeros de las celulas de Leydig y un decline en la produccion de androgenos, que se da en hombres, generalmente despues de edad media. Los hombres andropausicos por lo tanto pueden experimentar sintomas que incluyen, pero no se limitan a fatiga, insomnios, sofocos y sudoracion. En consecuencia, la presente invencion tambien anticipa el uso de los compuestos de la presente invencion por hombres con andropausia inducida natural, quimica o quirurgicamente.
En los anteriores composition farmaceutica, proceso, metodo, uso y caracteristicas de fabrication de medicamento distintos, las realizaciones alternativas y preferidas de los compuestos de la invencion descritas en el presente documento tambien se aplican.
Ejemplos
La invencion se ilustrara ahora por los siguientes ejemplos no limitantes en que, salvo que se especifique de otra
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manera:
(i) las temperaturas se dan en grados Celsius (°C); las funciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente (“ta”) donde era una temperatura en el intervalo de 18-25 °C;
(ii) se secaron soluciones organicas sobre sulfato sodico anhidro; la evaporation del disolvente se lleva a cabo usando un evaporador rotatorio a presion reducida (600-4000 Pascales; 4,5-30 mmHg) con una temperatura de bano de hasta 60 °C;
(iii) en general, el avance de las reacciones se sigue por TLC y los tiempos de reaction se dan por ilustracion solamente;
(iv) los productos finales tenlan espectros y/o datos de espectro de masas de resonancia magnetica nuclear (RMN) de protones satisfactorios;
(v) los rendimientos se dan por ilustracion solamente y no son necesariamente aquellos que pueden obtenerse por desarrollo diligente del proceso; las preparaciones se repitieron si se requerla mas material;
(vi) cuando se dan, los datos de RMN estan en la forma de valores delta para protones de diagnostico mayor, dados en partes por millon (ppm) con respecto a tetrametilsilano (TMS) como un patron interno, determinados a 400 MHz usando perdeuterio dimetilsulfoxido (DMSO-d6) como disolvente salvo que se indique de otra manera;
(vii) los slmbolos qulmicos tienen sus significados habituales; se usan las unidades y los slmbolos del Sistema Internacional;
(viii) las relaciones de disolvente se dan en terminos de volumen:volumen (v/v); y
(ix) los espectros de masa se corrieron con una energla electronica de 70 electronvoltios en el modo de ionization qulmica (CI) usando una sonda de exposition directa; donde la ionizacion indicada se efectua por impacto electronico (EI), bombardeo rapido de atomos (FAB) o electropulverizacion (ESP); se dan los valores de m/z; generalmente, solo se informan los iones que indican la masa parental; y salvo que se especifique de otra manera, la masa ionica citada es [MH]+;
(x) donde una slntesis se describe como siendo analoga a aquella descrita en un ejemplo previo las cantidades usadas son los equivalentes en relation milimolar a aquellas usadas en el ejemplo previo;
(xi) se han usado las siguientes abreviaturas:
Cs2CO3
carbonato de cesio;
HOBt
1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-ol;
HPLC
cromatografla llquida de alto rendimiento;
MeOH
metanol;
NaHCO3
bicarbonato sodico;
BOP
hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio:
THF
tetrahidrofurano;
DMF
N,N-dimetilformamida;
EtOAc
acetato de etilo;
DIEA
N,N-diisopropiletilamina;
DCM
diclorometano;
DMSO
dimetilsulfoxido;
Me
metilo;
MeNC
acetonitrilo; y
(xii) “ISCO” se refiere a una cromatografla en columna ultrarrapida en fase normal usando 12 g y 40 g de cartuchos de gel de sllice preparados usados de acuerdo con las instrucciones del fabricante obtenidos de ISCO, Inc. (Lincoln, NE, EE.UU.).
Bioloaia
La union de NET se sometio a ensayo para determinar si los compuestos se unen especlficamente al NET en el prosencefalo de rata. El tejido del prosencefalo tiene una densidad moderada de NET y puede separarse con precision de otras estructuras cerebrales. El prosencefalo de rata se obtuvo fresco de cerebros de rata Sprague- Dawley (Granja Taconic, NY, EE.UU. El tejido se homogeneizo en 30 volumenes de tampon (Tris-HCl 50 mM, pH 7,4 que contiene NaCl 120 mM y KCl 5 KCl). Los homogenatos se centrifugaron a 10.000 rpm durante 15 min. Los sedimentos re-suspendidos se re-centrifugan y el procedimiento se repitio una vez mas. Los experimentos de union se realizaron en tubos de vidrio de 7 ml con un volumen final de 1,0 ml/tubo. Para las determinaciones de las constantes de inhibition, se mezclaron allcuotas de suspensiones de membranas (equivalentes a 3 mg en peso por tubo) con tampon y [3H]nisoxetina. Ademas, se anadieron ligandos NET de ensayo sin marcar en concentraciones que varlan de 10'3 a 10'2 (micro- a pico-molar). La incubation se llevo a cabo durante 60 min a ta y despues el estudio termino por la separation del radioligando libre del separado por filtration a traves de filtros de fibra de vidrio empapados previamente con polietilenimina al 1 %. Los filtros se procesaron y se ensayaron para radioactividad usando un contador de centelleo. Se hizo un grafico de media contada por minuto (CMP, n=3) frente a concentration de ligando de ensayo y se uso Prism (3.0cx, GraphPad) para determinar al constante de inhibicion del compuesto (IC50) y la afinidad de union (Ki).
El metodo se valido corriendo diez ensayos realizados evaluando la union de nisoxetina a NET usando membranas preparadas como anteriormente. La Kd de la nisoxetina en estas condiciones se determino que era 1,28 ± 0,23 nM
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(n=6) de esta manera, validando el ensayo.
Los compuestos de la presente invencion dieron como resultado afinidades de union que varlan de 10.000 nM a menos de 3 mM cuando se ensayaron en forma salina de HCl. Es ventajoso que la afinidad de union sea menos de 10.000 nM, incluso mas ventajosamente menos de 2.000 nM y todavla mas ventajosamente menos de 100 nM y mas ventajosamente menos de 15 nM.
Los compuestos de la invencion tambien inhiben la actividad del transportador de serotonina, con compuestos seleccionados que tienen una IC50 de ca. 5 x 10-8 m o menor.
La afinidad de union (Ki) para el transportador de norepinefrina humano puede medirse tambien usando un ensayo de union radio-marcado en el que los compuestos de la presente invencion se ensayan en celulas recombinantes/CHO en presencia de [3H]-nisoxetina como ligando y desipramina como compuestos de referencia no especlficos. Similarmente, el ensayo celular puede usarse en el que los compuestos de la presente invencion se ensayan en celulas SH-SY-5Y en presencia de [3H]-norepinefrina como ligando y protriptilina como compuestos de referencia no especlficos. En ambos metodos, diversos compuestos de la presente invencion muestran una afinidad de union de menos de 500 nM, en ejemplos particulares aproximadamente 500-50 nM.
EJEMPLOS
Los EJEMPLOS se hicieron siguiendo la ruta de reaccion subrayada en el Esquema 1 a continuation para hacer la base libre y la sal de HCl:
imagen10
Las condiciones y los reactivos para las etapas son como sigue: (a) DIAD, TPP, THF, 0 °C; (b) CH3NH2 acuoso al 40 %, 80 °C, 2h; (c) HCl 2 N en EtOAc.
Para una estereoconformacion particular, puede usarse como un ejemplo la siguiente realization especlfica del Esquema 1:
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imagen11
En esta realizacion, partiendo de (S)-(-)-3-cloro-1-fenilpropan-1-ol opticamente puro disponible en el mercado, utilizando condiciones de reaccion Mitsunobu suaves, se condenso con piridinoles sustituidos en presencia de azodicarboxilato de diisopropanilo (DIAD) y trifenilfosfina (TPP) (O. Mitsunobu, Synthesis, 1-30 (1981)). Las reacciones dieron como resultado la inversion completa del carbono bencilico quiral para dar los compuestos (R)- cloro quirales correspondientes (K. Yasushi et al., Nucl. Med. Biol., 31:147-153 (2004)). El tratamiento de compuestos cloro con exceso de metilamina acuosa al 40 % en alcohol etilico en presencia de cantidad catalitica de Nal a 130 °C en un matraz sellado produjo compuestos de metilamina. Las sales de clorhidrato se obtuvieron directamente anadiendo cloruro de hidrogeno 2N en acetato de etilo a los compuestos de metilamina. Similarmente, el enantiomero (S) de los compuestos anteriores puede prepararse usando el material de partida (R)-(-)-3-cloro-1- fenilpropan-1-ol en la reaccion de Mitsunobu como se analiza en el presente documento.
Los compuestos finales no eran estables cuando se expusieron al aire, especialmente cuando la muestra se disuelve en solucion, de tal manera que los productos se mantuvieron en el congelador en nitrogeno. Todos los compuestos se confirmaron por RMN1^, LC-MS y RMN13C. Los datos del EJEMPLO 6 (R)-(-)-NM-metil-3-(2-bromo- 3-piridinoxi)-3-fenilpropanamina fueron, por ejemplo, LC-MS, El (m/z): 321 (100 %, M+), 323 (98 %, (M+2)+). RMN1H (CD3OD), 400 Mhz), d(ppm): 7,95 (dd, J = 4,2, 1,8 Hz, 1H), 7,49 (m, 5H), 7,25 (m, 2H), 5,66 (dd, J = 4,0, 8,5 Hz, 1H), 3,32 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,49 (m, 1H), 2,38 (m, 1H). RMN13C (CDCl3, 100 MHz), d(ppm): 151,18, 145,85, 139,88, 133,08, 131,34, 131,06, 128,86, 126,41, 126,14, 83,01, 51,01, 39,13, 33,82.
Los EJEMPLOS se listan a continuacion en la Tabla 1B (el ej. 5 no se abarca mas por la invencion y se proporciona a modo de referencia antecedente):
Tabla 1B
Ejemplo
X Y Z R
1
N C C 4-Me
2
C N C 6-Me
3
C N C H
4
N C C H
5
C C N H
6
C N C 2-Br
7
C N C 2-NHMe
8 (R-)
C N C 2-Cl
9
C N C 2-Me
8 (S-)
C N C 2-Cl
10
C N C 2-NHMe
5
10
15
20
25
30
35
6 (S-)
C N C 2-Br
11
C N C 3-Cl
12
C N C 4-Me, 2-I
12 (R)
C N C 4-Me, 2-I
13
N C C 3-NHMe
6 (R-)
C N C 2-Br
14
C N C 2-NO2
15
C N C 2-F
16 (S-)
C N C 2-I
16 (R)
C N C 2-I
14 (S-)
C N C 2-NO2
17
C N C 4-Me
18
C N C 5-Cl
19
C N C 2-F
20
C N C 2F, 4-Me
21
C N C 2-OMe
EFECTOS DE LOS COMPUESTOS DE LA INVENCION EN LOS SINTOMAS VASOMOTORES
Modelo de rata ovariectomizada: La eficacia de los compuestos de la presente invencion para reducir los sofocos puede evaluarse de acuerdo con el procedimiento proporcionado en Maswood et al., Neuroendocrinology 84: 330338 (2006). Las ratas hembra ovariectomizadas se mantienen en un ciclo de luz/oscuridad de 12 horas. Se implanta un transmisor telemetrico en la region escapular dorsal de la rata y se inserta la punta de la sonda de tunel 2,5 cm por debajo de la base de la cola para medir la temperatura de la piel de la cola (TST). Para la medida de la temperatura corporal nuclear (CBT), se hace una incision de 3-4 cm de longitud en la llnea media del abdomen de las ratas a traves de la musculatura abdominal y se coloca un transmisor en la cavidad abdominal. Un vehlculo se administra subcutaneamente a la rata 0,5 h antes de la aparicion de la fase oscura y se monitoriza la TST continuamente durante 12 horas para establecer la llnea de base. Veinticuatro horas despues, el vehlculo o bien los compuestos de ensayo de la presente invencion se administran subcutaneamente. La TST se monitoriza durante 12 horas. Una temperatura media se calcula para cada punto de tiempo de 30 min. El cambio en la temperatura se calcula tomando la temperatura media para cada punto de tiempo de 30 min en el dla de dosificacion del compuesto menos la temperatura de llnea de base media global el dla de la dosificacion del vehlculo (temperatura media durante 12 horas).
Modelo de rata dependiente de morfina: La eficacia de los compuestos de la presente invencion para reducir los sofocos se evalua midiendo su capacidad de reducir el alza inducida por morfina en la TST. Las ratas ovariectomizadas se inyectan subcutaneamente con un vehlculo (agua esteril) una vez al dla durante 8 dlas. El dla 4, dos comprimidos de morfina de liberacion lenta se implantan subcutaneamente en la region escapular dorsal de las ratas para inducir dependencia a morfina. Los dlas 5 y 6, la extraccion de morfina se induce por la administracion subcutanea de 1,0 mg/kg de naloxona, un antagonista de opioides general. Los compuestos de la presente invencion o las combinaciones de los mismos se administran (1,0, 5, 10, 20, 40 mg/kg) a las ratas 1 hora antes de la inyeccion de naloxona. Se inyecta ketamina (40 mg/kg) despues del compuesto de ensayo para inducir la sedacion para evitar la fluctuacion de temperatura debida al estres asociada con la restriccion de su movimiento y union de la sonda termistora a sus colas. Todos los efectos relacionados con los farmacos se comparan con un grupo control de vehlculo que tambien recibe ketamina. La TST se monitorizo continuamente durante 35 minutos. La TST media medida 25, 30 y 35 minutos antes de la inyeccion de naloxona se usa para establecer una temperatura de llnea de base. La reduccion de los sofocos se determina evaluando las diferencias estadlsticas entre la temperatura de llnea de base y 15 minutos despues del tratamiento de naloxona cuando se observa que el cambio en la TST es maximo.
Usando el modelo de rata dependiente de morfina, los resultados indicaran que los compuestos de la presente invencion disminuyen los rubores inducidos por naloxona.

Claims (14)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de formula (I):
    5
    en forma libre o salina, en la que:
    imagen1
    Y es N;
    10 X y Z son CH o C(R);
    R es H, halo, NO2, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o -N(alquilo C0-6)(alquilo C0-6); y n es 0, 1 o 2.
    15
  2. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, seleccionado de un grupo que consiste en lo siguiente:
    imagen2
    en forma libre o salina.
    20
  3. 3. Un compuesto de formula (I):
    imagen3
    en forma libre o salina, en la que:
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    X es N;
    Y y Z son CH o C(R);
    R es H, halo, NO2, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o -N(alquilo C0-6)(alquilo C0-6); y n es 1 o 2.
  4. 4. El compuesto de la reivindicacion 3 en el que Y y Z son CH, R es bromo y n es 1.
  5. 5. El compuesto de la reivindicacion 3 en el que Y y Z son CH, R es yodo y n es 1.
  6. 6. Los compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicho compuesto se enriquece con el enantiomero (R) o (S) en mas de un 60 % de exceso enantiomerico.
  7. 7. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la sal del compuesto de Formula (I) es una sal de clorhidrato.
  8. 8. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para usar como un modulador de NET/SERT.
  9. 9. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicacion anterior para usar en el tratamiento de una enfermedad o una afeccion mediadas por NET/SERT.
  10. 10. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 9, en el que la enfermedad o la afeccion mediadas por NET y/o SERT se seleccionan de un grupo que consiste en disforia, depresion, ansiedad, trastornos del sueno, trastornos de la motilidad gastrica, disfuncion sexual, traumatismo cerebral, perdida de memoria, trastornos del apetito, bulimia, obesidad, abuso de sustancias, alcoholismo, adiccion al tabaco, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno del panico, slndrome premenstrual, migrana, trastornos bipolares, fibromialgia y slntomas vasomotores o sofocos.
  11. 11. Uso de un compuesto, en forma libre o de una sal farmaceuticamente aceptable, como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de cualquier enfermedad o trastorno mediados por NET y/o SERT.
  12. 12. Uso de acuerdo con la reivindicacion 11, en el que la enfermedad o el trastorno se seleccionan del grupo que consiste en disforia, depresion, ansiedad, trastornos del sueno, trastornos de la motilidad gastrica, disfuncion sexual, traumatismo cerebral, perdida de memoria, trastornos del apetito, bulimia, obesidad, abuso de sustancias, alcoholismo, adiccion al tabaco, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno del panico, slndrome premenstrual, migrana, trastornos bipolares, fibromialgia y slntomas vasomotores o sofocos.
  13. 13. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto, en forma libre o de una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en asociacion con un diluyente o un vehlculo farmaceuticamente aceptables.
  14. 14. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 13, para usar en el tratamiento, el control y la gestion de enfermedades caracterizada por que hay mala regulacion de los transportadores de norepinefrina.
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